CN102458123A - 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了新型芳基、杂芳基和非芳族杂环取代的四氢异喹啉。这些化合物用于治疗各种神经和精神病症。本发明也描述了制备这些化合物的方法。

Description

芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途
本申请要求于2009年5月12日提交的美国临时专利申请No.61/177,464的权益，其据此通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及用于治疗各种神经和精神病症的化合物、组合物、方法和所述化合物在联合治疗中的用途。具体而言，本发明涉及此类化合物、组合物和方法，其中所述化合物是新型芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉衍生物。制备这些化合物的方法也描述于本发明中。
发明背景
单胺再摄取抑制剂通过结合一种或多种负责再摄取的转运体、即血清素转运体(SERT)、去甲肾上腺素转运体(NET)和多巴胺转运体(DAT)而提高血清素(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和/或多巴胺(DA)在脑中的细胞外水平，从而阻断神经递质从突触裂隙中的再摄取。单胺再摄取抑制剂是一类确定的药物，其已被证明具有用于治疗多种CNS病症、尤其是重度抑郁症(MDD)的效用。
自50年前引入三环类抗抑郁药(TCA)以来，具有大幅改善的安全性的单胺再摄取抑制剂已显著提高对抑郁的治疗。尽管TCA是非常有效的抗抑郁药，但是由于TCA与毒蕈碱、组胺和肾上腺素能受体的相互作用，故心血管、抗胆碱能和镇静的副作用是常见的。20世纪80年代，因为选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)具有高度改善的安全性，其被革命性引入以使更大的患者种群得以治疗。过去几十年，选择性阻断NE或DA的再摄取，或同时选择性阻断3种神经递质中的2种的再摄取的抑制剂已用于治疗CNS病症，包括抑郁、焦虑、强迫症(OCD)、注意力缺陷过动症(ADHD)、疼痛和尿失禁。关于单胺再摄取抑制剂的两篇代表性的最新综述(Liu和Molino，Annual Reports in Medicinal Chemistry，42：13(2007)；Walter，Drug Dev.Res.，65：97(2005))概述了单胺再摄取抑制剂领域的历史和最新进展。
最近，单胺再摄取抑制剂领域中的主要努力集中于改善抗抑郁功效，尽管30-40％的患者不响应于用目前可得的抗抑郁药的治疗。另外的主要目的是增强作用效果。目前的抗抑郁药在观察到临床功效之前通常需要2-6周的治疗。探讨强化治疗(DA再摄取抑制剂或双重NE/DA再摄取抑制剂与SSRI联合)的临床试验已在对单独SSRI治疗无效的抑郁症患者中产生改善的功效(Patkar等人，J.Clin.Psychopharmacol.，26：653(2006)；Zisook等人，Biol.Psychiat.，59：203(2006))。来自临床试验的改善的结果(例如这些)有助于证明集中于同时阻断5-HT、NE和DA的再摄取的抑制剂的开发是重要的。由于对更好的治疗抑郁和可能的新临床适应症的药物持续有需求，所以发现新型单胺再摄取抑制剂的努力持续不减。
目前用于治疗注意力缺陷过动症的哌甲酯已知对DAT的抑制具有选择性。并且，美国专利No.5,444,070公开了用于治疗帕金森病、药物成瘾或滥用(包括可卡因和苯异丙胺)的多巴胺再摄取选择性抑制剂。
也已经公开了选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)。美国专利No.6,352,986描述了与瑞波西汀一起治疗注意力缺陷过动症(ADHD)、成瘾病症和精神活性物质使用病症的方法。并且，阿托西汀
Figure BPA00001497428500021
目前作为用于ADHD的选择性NET再摄取抑制剂销售。
已显示选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)有效地用于治疗抑郁症。舍曲林、西酞普兰、依他普仑、帕罗西汀、氟西汀和氟伏沙明是众所周知的用于治疗诸如抑郁、强迫症和恐慌发作的一类病症的SSRI的实例。SSRI类疗法有若干已知的困难，包括发挥作用缓慢、不想要的副作用以及存在相当数量的对SSRI治疗没有反应的人群亚种。最近在新SSRI类的临床开发中的努力通过利用SSRI类的射精延迟副作用，已集中于治疗射精过早(PE)。尽管SSRI类已标签外用于治疗此类疾患，但是可将具有快速作用效果和快速清除率的SSRI优选用于按需治疗PE。报道达泊西汀(LY210448，6)(一种与具有较短半衰期的氟西汀结构上相关的SSRI)在临床试验中对中度至重度PE患者而言是有效且普遍良好耐受的治疗(Feret，Formulary，40：227(2005)；Pryor等人，Lancet，368：929(2006))。
DAT、NET和SERT再摄取选择性抑制剂也可以相互共同施用或者与其它药物共同施用。美国专利No.5,532,244公开了血清素再摄取抑制剂与血清素1A拮抗剂联合治疗强迫症、抑郁和肥胖症的应用。美国专利No 6,121,261公开了血清素或去甲肾上腺素再摄取抑制剂与神经激肽-1受体拮抗剂联合治疗ADHD的应用。美国专利No.4,843,071公开了去甲肾上腺素再摄取抑制剂与去甲肾上腺素前体联合在治疗肥胖症、药物滥用或发作性睡病中的应用。美国专利No.6,596,741公开了NE、DA或5-HT抑制剂与神经激肽-1受体拮抗剂或血清素-1A拮抗剂用于治疗各种疾患的应用。
使用同时抑制一种或多种神经递质的化合物也是有利的。欧洲专利No.EP 273658公开了双重NET和SERT再摄取抑制剂度洛西汀的抗抑郁特性。美国专利No.4,535,186公开了作为治疗抑郁症的NE和5-HT两者的再摄取抑制剂的文法拉辛。美国专利No.6,635,675公开了双重NE和5-HT再摄取抑制剂米那普仑治疗慢性疲劳综合征和纤维肌痛综合征的应用。另外，U.S.专利6,136,083公开了用于治疗抑郁的双重NE和5-HT再摄取抑制剂。还认识到此中没有特别提及的以不同比例抑制NE、DA和5-HT再摄取的化合物也是有利的。
由于第一种SNRI药物得以批准，所以文法拉辛已变成抑郁和焦虑症的首要选择。活性代谢物琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine)也处于用于治疗重度抑郁症的临床开发中。临床前研究也表明琥珀酸去甲文拉法辛可有效缓解与更年期有关的血管收缩症状(例如，热潮红和夜间盗汗)(Sorbera等人，Drugs of Future.，31：304(2006)；Albertazzi，J.Br.Menopause Soc.，12：7(2006))。报道琥珀酸去甲文拉法辛处于用于治疗纤维肌痛和神经性疼痛以及与更年期相关的血管收缩症状的临床开发中。
除治疗重度抑郁症之外，度洛西汀在美国还被批准为用于治疗疼痛的糖尿病性神经病的第一试剂。该药物在欧洲也已经用于女性应激尿失禁。2007年，度洛西汀在美国被批准用于治疗广泛性焦虑症。最近，度洛西汀被FDA批准用于治疗纤维肌痛。
米那普仑目前在除美国之外的数个国家中有效用作抗抑郁药。它也处于评估其在治疗纤维肌痛综合征中的潜在作用的临床开发中。
经过十年以上使用后，安非他酮被认为适于用作首要治疗的安全且有效的抗抑郁药。此外，它被批准用于戒烟和季节性情感障碍。它也被标签外使用以治疗由SSRI诱导的性功能障碍。安非他酮经常被称作非典型抗抑郁药。相比，它对单胺转运体的亲和性比其它单胺再摄取抑制剂低得多。安非他酮的作用机理仍不确定，但是可能与由于活性代谢物产生的对多巴胺和去甲肾上腺素再摄取转运体的抑制有关。在最近报道的临床试验中，在重度抑郁症患者中安非他酮缓释片(XL)的性耐受特性比具有类似的缓解率和医院性焦虑与抑郁(HAD)总评分的依他普仑显著更好(Clayton等人，J.Clin.Psychiatry，67：736(2006))。
用联合治疗或“三重抑制剂”，通过抑制所有三种单胺的再摄取来治疗疾病也可以具有临床益处。三重抑制剂被认为是第二代抗抑郁药(Liang和Richelson，Primary Psychiatry，15(4)：50(2008))。在抗抑郁治疗中包含多巴胺提高组分的基本原理，包括观察到的多巴胺能功能的不足，多巴胺激动剂与传统抗抑郁剂联合治疗的成功，以及由于长期抗抑郁剂施用而在多巴胺受体中提高的敏感性(Skolnick等人，Life Sciences，73：3175-3179(2003))。SSRI与去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂的联合治疗显示在具有难治性抑郁症的患者中更有效(Lam等人，J.Clin.Psychiatry，65(3)：337-340(2004))。使用安非他酮和SSRI或SNRI的组合的临床研究已显示在单独用SSRI、SNRI或安非他酮难以治愈的患者中对治疗MDD具有改善的功效(Zisook等人，Biol.Psychiat.，59：203(2006)；Papkostas，Depression and Anxiety，23：178-181(2006)；Trivedi等人，New Engl.J.Med.，354：1243(2006))。使用哌甲酯(具有直接释放和延长释放配方)的其它研究已显示作为难治性抑郁症的赋活剂(augmenting agent)是有效的(Patkar等人，J.Clin.Psychopharmacol.，26：653(2006)；Masand等人，Depression and Anxiety，7：89(1998))。此外，发现安非他酮-SR与SSRI或去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂的组合比单一疗法诱发更少的性功能障碍(Kennedy等人，J.Clin.Psychiatry，63(3)：181-186(2002))。这样，与其它混合型抑制剂(与DAT相比，对NET和SERT更具选择性)相比，期望抗DA再摄取(除NE和5-HT再摄取之外)的抑制活性提供更快速的抗抑郁作用发作。PCT国际公布No.WO03/101453和WO 97/30997公开了一类对所有三种单胺转运蛋白具有活性的化合物。并且，PCT国际专利公布No.WO 03/049736公开了一系列4-取代的哌啶类化合物，每种显示抗DA、NE和5-HT转运蛋白的类似活性。二环[2.2.1]庚烷(Axford等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，13：3277-3280(2003))和氮杂二环[3.1.0]己烷(Skolnick等人，Eur.J.Pharm.，461：99-104(2003))也被描述为三种单胺转运蛋白的三重抑制剂。已显示1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷在临床试验中对治疗抑郁有效(Beer等人，J.Clin.Pharmacol.，44：1360-1367(2004))。目前广泛使用的抗肥胖症西布曲明被认为通过抑制所有三种转运体DAT、SERT和NET起作用(Ryan，Pharmacotherapy of Obesity，245-266(2004))。
SNRI用于治疗纤维肌痛和糖尿病性神经病变的最新药物批准补充了此类药物在治疗神经性疼痛中的效用。此类药物待开发的其它更多未应用的区域包括性功能障碍，例如射精过早、肠道应激综合征、肥胖症、神经退行性疾病例如帕金森病、下肢不宁综合征和物质滥用与成瘾。
仍对阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的再摄取以及治疗各种神经和精神病症的化合物有较大需求。
本发明涉及实现该目标。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物或其氧化物、其可药用盐、其溶剂合物或其药物前体：
Figure BPA00001497428500051
其中：
标注*的碳原子为R或S构型；
R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C1-C6卤烷基或每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基；
R2为H、卤素、OR11、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选被以下基团取代1-3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R3为选自苯基、萘基、茚满基和茚基的芳基或选自以下基团的杂芳基：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异
Figure BPA00001497428500062
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-
Figure BPA00001497428500063
二唑基、1，3，4-
Figure BPA00001497428500064
二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure BPA00001497428500065
唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure BPA00001497428500066
唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]
Figure BPA00001497428500067
嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure BPA00001497428500068
唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]
Figure BPA00001497428500069
二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BPA000014974285000610
嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基；或选自以下基团的非芳族杂环：吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代
Figure BPA000014974285000611
唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基和四氢-2H-嗪基；其中所述芳基、杂芳基或非芳族杂环任选地被下面R14中定义的取代基取代1至4次；
R4、R5和R6以及R7各自独立地为H或选自以下基团：卤素、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选被以下基团取代1-3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R8为H、C1-C6烷基、卤素或OR11；
R9和R10各自独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被取代基取代1至3次，所述取代基在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和C1-C4烷氧基；
或R9和R10与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
R12为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
或R11和R12与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环，条件是R9和R10或R11和R12仅有一对与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R13为C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或苯基；
n是0、1或2；并且，
R14在每次出现时独立地为选自以下基团的取代基：卤素、NO2、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、Ar、CN、OR9和NR9R10。
附图简述
图1阐明晶型SA-1的实验和模拟的粉末X-射线衍射(PXRD)图(CuKαλ＝1.54178
Figure BPA00001497428500081
T＝室温)。
图2阐明晶型SA-1的差示扫描量热(DSC)图。
图3阐明晶型SA-1的热重分析(TGA)。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物或其氧化物、其可药用盐、其溶剂合物或其药物前体：
Figure BPA00001497428500082
其中：
标注*的碳原子为R或S构型；
R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C1-C6卤烷基或每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基；
R2为H、卤素、OR11、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R3为选自苯基、萘基、茚满基和茚基的芳基或选自以下基团的杂芳基：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure BPA00001497428500083
唑基、异
Figure BPA00001497428500084
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-二唑基、1，3，4-
Figure BPA00001497428500086
二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure BPA00001497428500091
唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure BPA00001497428500092
唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]
Figure BPA00001497428500093
嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure BPA00001497428500094
唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]
Figure BPA00001497428500095
二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BPA00001497428500096
嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基；或选自以下基团的非芳族杂环：吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基和四氢-2H-
Figure BPA00001497428500098
嗪基；其中所述芳基、杂芳基或非芳族杂环任选地被下面R14中定义的取代基取代1至4次；
R4、R5和R6以及R7各自独立地为H或选自以下基团：卤素、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R8为H、C1-C6烷基、卤素或OR11；
R9和R10各自独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被取代基取代1至3次，所述取代基在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和C1-C4烷氧基；
或R9和R10与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
R12为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
或R11和R12与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环，条件是R9和R10或R11和R12仅有一对与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R13为C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或苯基；
n是0、1或2；并且
R14在每次出现时独立地为选自以下基团的取代基：卤素、NO2、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、Ar、CN、OR9和NR9R10。
如上面和本发明整个说明书所用，下面的术语，除非另外指明，应当理解为具有下面的含义：
术语“烷基”意指其可在链上具有约1至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于直链烷基链上。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
术语“烯基”意指包含碳-碳双键且可在链上具有约2至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的烯基在链上具有2至约4个碳原子。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性链烯基链上。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。
术语“炔基”意指包含碳-碳叁键且可在链上具有约2至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选炔基在链上具有2至约4个碳原子。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性炔基链上。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
术语“芳基”意指6至约14个碳原子，优选6至约10个碳原子的单环或多环环系统。代表性芳基包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”意指约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中环系统中一个或更多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。在多环环系统的情况下，由于环系统被定义为“杂芳基”，所以仅有一个环必须是芳族的。优选的杂芳基包含约5至6个环原子。杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子任选氧化为相应的N-氧化物。代表性杂芳基包括吡啶基、2-氧代-吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure BPA00001497428500111
唑基、异
Figure BPA00001497428500112
唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、
Figure BPA00001497428500113
二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、2-氧代二氢引哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure BPA00001497428500114
唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure BPA00001497428500115
唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure BPA00001497428500117
唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]
Figure BPA00001497428500121
二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BPA00001497428500122
嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基等。
术语“非芳族杂环”意指含有3至10个原子、优选4至约7个碳原子的非芳族单环系统，其中环系统中的一个或多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。代表性非芳族杂环基团包括吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代
Figure BPA00001497428500123
唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基、四氢-2H-
Figure BPA00001497428500124
嗪基等.
术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基基团如本文所述。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
具有所示的邻近杂环上的氮的羟基的化合物可以以“酮”式存在。例如，3-(2-羟基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)丙酸可以以3-(2-氧代-2，3-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)丙酸存在。
术语“本发明化合物”及等价的表达，意欲包括如在上文中描述的通式(I)化合物，其表达包括前药、可药用盐和溶剂合物，例如水合物(当上下文许可时)。类似地，对于中间体而言，无论它们本身是否要求保护，意欲包括它们的盐和溶剂合物(当上下文许可时)。为清楚起见，当上下文许可时，具体实例有时在文中指明，但是这些实例是纯粹说明性的且当上下文许可时不打算排除其它的实例。
术语“环烷基”意指约3至约7个碳原子，优选约5至约7个碳原子的非芳族的单环或多环环系统。示例性单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。
术语“环烷基烷基”意指环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基如本文定义。示例性环烷基烷基包括环丙基甲基和环戊基甲基。
术语“偕-二烷基”意指取代亚甲基基团的两个氢原子的两个烷基基团。
术语“偕-二甲基”意指取代亚甲基基团的两个氢原子的两个甲基基团。
术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“卤烷基”意指被一个或多个卤素取代的支链和直链烷基，其中所述烷基基团如本文所述。
术语“卤代烷氧基”意指被至少一个卤素原子取代的C1-4烷氧基基团，其中所述烷氧基基团如本文所述。
术语原子的“取代的”或“取代”意指所指定原子上的一个或更多个氢由选自指定基团的取代基置换，条件是指定原子的正常价未被超过。
“未取代的”原子带有由它们的价数所限定的全部氢原子。当取代基为酮基(即＝O)时，那么所述原子上的2个氢原子被置换。或仅当取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物时，该组合才是允许的；“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健以经得住从反应混合物中分离为有用的纯度且可配制成有效治疗剂的化合物。
术语“可药用盐”表示本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐，和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。特别是，可以通过独立使纯化的游离碱形式的化合物与适宜的有机或无机酸反应，和将如此形成的盐分离，来制备酸加成盐。示例性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、naphthylate、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(lactiobionate)、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、异硫代硫酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐月桂基磺酸盐(quinateslaurylsulphonate)等(参见例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，66：1-9(1977)和Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，1985，第1418页，据此整体通过引用并入本文)。也可以通过独立进行使纯化的酸形式的化合物与适宜的有机或无机碱反应，和分离如此形成的盐，来制备碱加成盐。碱加成盐包括可药用的金属盐和胺盐。适宜的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝盐。钠和钾盐为优选。适宜的无机碱加成盐是由金属碱制备的，所述金属碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化锌。适宜的胺碱加成盐是由胺制备的，所述胺具有足够的碱性以形成稳定的盐，并且优选包括由于其药用的低毒性和可接受性而在医药化学中常用的那些胺，所述胺的实例包括氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸、二环己基胺等。
本文所用的术语“可药用的前药”表示可根据本发明使用的化合物的前药，以及，在可能的情况下，本发明化合物的两性离子形式，所述前药，在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低级动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比率相称，并对预期的使用是有效的。术语“前药”表示迅速在体内转化，例如通过在血液中水解，产生上式母体化合物的化合物。可以通过体内代谢裂解而迅速转化的官能团，形成与本发明化合物的羧基反应的一类基团。所述官能团包括，但不限于，如烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代的和取代的芳酰基(例如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、烷氧基羰基如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基和三乙基甲硅烷基)、与二羧酸形成的单酯(例如琥珀酰基)等这类的基团。由于本发明有用的化合物的可代谢裂解基团在体内容易被裂解，所以携带这样的基团的化合物可以作为前药。携带代谢可裂解基团的化合物具有可以表现出提高的生物利用度的优点，所述优点是由于存在代谢可裂解基团而给予母体化合物提高的溶解度和/或吸收率的结果。下列文献提供了前药的详尽论述：Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier(1985)；Methods inEnzymology，K.Widder等人编辑，Academic Press，42，第309-396(1985)；A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章；“Design and Applications of Prodrugs”第113-191页(1991)；Advanced Drug Delivery Reviews，H.Bundgard，8，第1-38页(1992)；Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；Nakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)；Higuchi等人，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”，A.C.S.Symposium Series的第14卷，以及Bioreversible载体in Drug Design，Edward B.Roche编辑，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press(1987)，上述文献通过引用整体并入本文。前药的实例包括但不限于，本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。
术语“治疗有效量”是指描述有效提高突触上的血清素、去甲肾上腺素或多巴胺水平从而产生所需治疗效果的本发明化合物的量。这样的量通常依若干因素变化，而所述变化是在已知本文提供的描述的普通技术人员能够确定和计算的范围内。这些因素包括，但不限于：特定的个体及其年龄、体重、身高、一般身体状况和医疗经历，所使用的特定化合物，化合物配制于其中的载体，所选择的化合物的施用途径，以及被治疗的病症的性质和严重性。
术语“药物组合物”意指包含式(I)化合物以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下可药用成分的组合物，包括：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或赋形剂，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。悬浮剂的实例包括乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物。通过多种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等，能够确保预防微生物的作用。最好包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，能够使注射剂型延长吸收。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇、它们的适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)、和注射有机酯例如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙。崩解剂的实例包括淀粉、藻酸和一些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石以及高分子量聚乙二醇。
术语“可药用”意指在合理的医疗判断范围内，适用于与人和低等动物细胞接触而没有过度的毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理的益处/风险比相应。
术语“可药用剂型”意指本发明化合物的剂型，包括例如片剂、糖锭剂、散剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂(包括混悬剂、喷雾剂、吸入片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂)以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。一般可在Remington’s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版中发现配制技术和制剂。
本发明的一个优选的实施方案为式(I)化合物，其中R1为H、C1-C6烷基或偕-二烷基，优选其中R1为H或偕-二甲基。
本发明的另一个优选的实施方案为式(I)化合物，其中R2为H、卤素、OR11、S(O)2R12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，更优选H或卤素。
本发明的另一个优选的实施方案为式(I)化合物，其中R3为任选取代的芳基、杂芳基或非芳族杂环基团。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物，其中R3是苯基或选自以下基团的杂芳基：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure BPA00001497428500161
唑基、异
Figure BPA00001497428500162
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-
Figure BPA00001497428500163
二唑基、1，3，4-
Figure BPA00001497428500164
二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure BPA00001497428500165
唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]
Figure BPA00001497428500167
嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure BPA00001497428500168
唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BPA000014974285001610
嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基；或选自以下基团的非芳族杂环：吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代
Figure BPA000014974285001611
唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基和四氢-2H-
Figure BPA000014974285001612
嗪基；其中所述苯基、杂芳基或非芳族杂环任选地被R14中所定义的取代基取代1至4次；
本发明的进一步更优选的实施方案为式(I)化合物，其中R3为1，2，4-
Figure BPA00001497428500171
二唑-3-基、3，5-二甲基异
Figure BPA00001497428500172
唑-4-基、1H-吡唑-3-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-(甲磺酰基)苯基、4-(甲磺酰基)苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲氧基)甲基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、(6-(羟基甲基)哒嗪-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-氨基吡嗪-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、6-氨基吡嗪-2-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基、3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基或[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基，其每一个任选地被R14中所定义的取代基取代1至4次。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物，其中R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、S(O)2R12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12和任选取代的C1-C6烷基。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物，其中R4为H、C1-C6烷基、OH、F、Cl、OH或OCH3，更优选为H或F。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物，其中R7是H。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物，其中R5和R6各自独立地选自：H、F、Cl、OH、OCH3和CH3，更优选为Cl。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物，其中R8为H、OH、CH3或F。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物，其中：
R1为H、C1-C6烷基或偕-二烷基；
R2为H、卤素、OR11、S(O)2R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
R3为芳基、杂芳基或非芳族杂环；
R4为H、F或Cl；并且
R5、R6和R7各自独立地为H、卤素、OR11、NR11R12、S(O)2R12、C(O)R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物，其中：
R1为H或偕-二甲基；
R2为H；
R3为苯基、吡啶基、2-氧代-吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure BPA00001497428500181
唑基、异
Figure BPA00001497428500182
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-
Figure BPA00001497428500183
二唑基、1，3，4-
Figure BPA00001497428500184
二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure BPA00001497428500186
唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]
Figure BPA00001497428500187
嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure BPA00001497428500188
唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]
Figure BPA00001497428500189
二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BPA000014974285001810
嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基或3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基；或选自以下基团的非芳族杂环：吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代
Figure BPA000014974285001811
唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基和四氢-2H-
Figure BPA000014974285001812
嗪基，其每一个任选地且独立地被R14中所定义的取代基取代1至4次；
R4为H或F；
R5和R6各自独立地为H、F、Cl、OH、OCH3或CH3；
R7为H或F；并且
R8为H、OH或F。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物，其中：
R1为H或偕-二甲基；
R2为H；
R3为1，2，4-
Figure BPA00001497428500191
二唑-3-基、1，2，3-噻二唑-4-基、3，5-二甲基异
Figure BPA00001497428500192
唑-4-基、1H-吡唑-3-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-(甲磺酰基)苯基、4-(甲磺酰基)苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氨基吡啶基、3-氨基吡啶基、4-氨基吡啶基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲氧基)甲基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、(6-(羟基甲基)哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-氨基吡嗪-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、6-氨基吡嗪-2-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、2-氧代吡咯烷-1-基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基、3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基或氧代
Figure BPA00001497428500193
唑烷-3-基；
R4为H或F；
R5和R6各自独立地为H、F、Cl或CH3；
R7为H；并且
R8为H。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物或其氧化物、其可药用盐、其溶剂合物或其药物前体，其中：
R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C1-C6卤烷基或每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基；
R2为H、卤素、OR11、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R3为选自苯基、萘基、茚满基和茚基的芳基或选自以下基团的杂芳基：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure BPA00001497428500201
唑基、异
Figure BPA00001497428500202
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-
Figure BPA00001497428500203
二唑基、1，3，4-
Figure BPA00001497428500204
二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure BPA00001497428500205
唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure BPA00001497428500206
唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]
Figure BPA00001497428500207
嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure BPA00001497428500208
唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]
Figure BPA00001497428500209
二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基；或选自以下基团的非芳族杂环：吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代
Figure BPA000014974285002011
唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基和四氢-2H-
Figure BPA000014974285002012
嗪基；其中所述芳基、杂芳基或非芳族杂环任选地被下面R14中所定义的取代基取代1至4次；
R4选自：H、卤素、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、SOR12、S(O)2R12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R5和R6以及R7各自独立地为H或选自以下基团：卤素、OR11、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R8为H、卤素或OR11；
R9和R10各自独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被取代基取代1至3次，所述取代基在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和C1-C4烷氧基；
或R9和R10与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
R12为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
或R11和R12与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环，条件是R9和R10或R11和R12仅有一对与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R13为C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或苯基；
n是0、1或2；并且
R14在每次出现时独立地为选自以下基团的取代基：卤素、NO2、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、Ar、CN、OR9和NR9R10；
条件是当R3为苯基或单环芳族杂环(吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure BPA00001497428500221
唑基、异
Figure BPA00001497428500222
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-
Figure BPA00001497428500223
二唑基、1，3，4-
Figure BPA00001497428500224
二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基或四唑基)时，R14不可能为被NR9R10取代的C1-C6烷基。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物或其氧化物、其可药用盐、其溶剂合物或其药物前体，其中：
R1为每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基；
R2为H、卤素、OR11、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R3为选自苯基、萘基、茚满基和茚基的芳基或选自以下基团的杂芳基：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异
Figure BPA00001497428500226
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure BPA00001497428500229
唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure BPA000014974285002210
唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]
Figure BPA00001497428500231
嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure BPA00001497428500232
唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]
Figure BPA00001497428500233
二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BPA00001497428500234
嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基；或选自以下基团的非芳族杂环：吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代
Figure BPA00001497428500235
唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基和四氢-2H-
Figure BPA00001497428500236
嗪基；其中所述芳基、杂芳基或非芳族杂环任选地被下面R14中所定义的取代基取代1至4次；
R4、R5和R6以及R7各自独立地为H或选自以下基团：卤素、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R8为H、卤素或OR11；
R9和R10各自独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被取代基取代1至3次，所述取代基在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和C1-C4烷氧基；
或R9和R10与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7
环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
R12为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7
环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
或R11和R12与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环，条件是R9和R10或R11和R12仅有一对与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R13为C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或苯基；
n是0、1或2；并且
R14在每次出现时独立地为选自以下基团的取代基：卤素、NO2、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、Ar、CN、OR9和NR9R10。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物或其氧化物、其可药用盐、其溶剂合物或其药物前体，其中：
R1为H、C1-C4烷基或每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基；
R2为H、卤素、OR11、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R3为任选被取代R14的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基或[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基；
R4为H、F、Cl、Me、CN、OR11、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R5、R6和R7各自独立地为H或选自以下基团：卤素、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R8为H、卤素、OR11或C1-C4烷基；
R9和R10各自独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被取代基取代1至3次，所述取代基在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和C1-C4烷氧基；
或R9和R10与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
R12为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
或R11和R12与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环，条件是R9和R10或R11和R12仅有一对与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R13为C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或苯基；
n是0、1或2；并且，
R14在每次出现时独立地为选自以下基团的取代基：卤素、NO2、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、Ar、CN、OR9和NR9R10。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物或其氧化物、其可药用盐、其溶剂合物或其药物前体，其中：
R1为H、甲基或偕-二甲基；
R2为H、F、Cl、CN、Me、CF3、CF2H、OMe、OCF3、OCF2H或OH；
R3为任选被R14取代的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基-6-基，
R4为H、F、Cl、CN、Me、CF3、CF2H、OMe、OCF3、OCF2H或OH；
R5至R7独立地为H、F、Cl、CN、Me、CF3、CF2H、OMe、OCF3、OCF2H或OH；并且
R8为H或甲基。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物，条件是R3不为[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基。本发明的又一个优选的实施方案为式(I)化合物，条件是当R1、R2、R4、R5和R8为H，且R6和R7为Cl，R3不为[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基。
在本发明的另一个更优选的实施方案中，式(I)化合物为(+)-立体异构体。
在本发明的另一个更优选的实施方案中，式(I)化合物为(-)-立体异构体。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物，其中标注*的碳原子为R构型。
本发明的另一个更优选的实施方案为式(I)化合物，其中标注*的碳原子为S构型。
在本发明的另一个优选的实施方案中，式(I)化合物为(S)(+)-立体异构体。
在本发明的又一个优选的实施方案中，式(I)化合物为(R)(-)-立体异构体。
本发明的另一个优选的实施方案为式(I)的立体异构化合物的化合物，其中*为S或R构型。
在这些实施方案内，在任意一个R1-R8上特别优选的取代基的选择不影响任意一个R1-R8其它取代基的选择。即，本文提供的优选化合物在任何位置上具有任意的优选取代基。例如，如上文所述，R1优选为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C1-C6卤烷基或每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基；R1选择为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C1-C6卤烷基或每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基中的任意一个，不限制R2特别选择H、卤素、OR11、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基中的任意一个。相当于，对于R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C1-C6卤烷基或每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基中的任意一个，R2为H、卤素、OR11、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基中的任意一个。
描述具有表1中的下述取代基的本发明的最优选化合物，其中*标注的碳原子为R或S构型。
表1
Figure BPA00001497428500281
即，本文提供的特定优选化合物包括但不限于：
4-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苄腈；
7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-对甲苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6-(4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N-甲基哒嗪-3-胺；
4-(4-氯苯基)-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6-(4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺；
4-(4-氯苯基)-7-(6-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氯苯基)-1-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氯苯基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6-(4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺；
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苄腈；
3-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苄腈；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
1-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6-(4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二甲基异唑；
4-(4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺；
5-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡嗪-2-胺；
6-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡嗪-2-胺；
4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-(4-氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺；
4-(4-氯苯基)-1，1-二甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(8-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2(3H)-酮；
或其氧化物、其可药用盐、其溶剂化物或其前体药物。
本发明化合物的单一对映体、任何对映体混合物(包括外消旋混合物)或非对映体(分离的以及以任何混合物形式)也包括在本发明范围内。
本发明的范围也包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明也包括式(I)化合物，其中一个或多个原子(例如C或H)被该原子的相应的放射性同位素(例如，C被14C替换，且H被3H替换)或该原子的稳定同位素(例如，C被13C替换或H被2H替换)替换。此类化合物具有多种潜在用途，例如，作为在确定潜在药物与结合到神经递质蛋白的能力的标准品和试剂。此外，在稳定同位素的情况下，此类化合物可具有有利修饰式(I)化合物的生物学性质(例如，药理学和/或药动学)的潜力。涉及选择掺入放射性同位素到化合物中的合适位点的细节是本领域技术人员已知的。
本发明的另一方面为药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物和可药用载体。
本发明的另一方面涉及治疗由血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的有效性降低引起的或依赖于血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的有效性降低的病症的方法。该方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。本发明的方法能够治疗受各种神经和精神病症折磨的受治疗者，所述神经和精神病症包括但不限于：注意力缺陷过动症(ADHD)、认知损害、焦虑症、广泛性焦虑症(GAD)、惊恐症、双相型障碍或躁狂抑郁或躁狂-抑郁症、强迫症(OCD)、创伤后应激病症(PTSD)、急性应激病症、社交恐怖、单纯型恐怖症、经前焦虑症(PMDD)、社交焦虑症(SAD)、重度抑郁症(MDD)、产后抑郁、心境恶劣、伴随阿尔茨海默病的抑郁、帕金森病或精神病、核上性麻痹、进食障碍、肥胖症、神经性厌食症、神经性贪食症、暴食症、糖尿病、局部缺血病、疼痛、物质滥用病症、化学物质依赖性、尼古丁成瘾、可卡因成瘾、苯丙胺成瘾、酒精成瘾、Lesch-Nyhan综合征、神经退行性疾病、帕金森病、晚期黄体期综合征或昏睡病、精神症状、愤怒、排斥敏感性、运动障碍、锥体束外综合征、Tic病症、下肢不宁综合征(RLS)、迟发性运动障碍、核上性麻痹、睡眠相关进食障碍(SRED)、夜间进食综合征(NES)、应激尿失禁(SUI)、偏头痛、神经性疼痛、糖尿病性神经病变、下腰痛、纤维肌痛综合征(FS)、骨关节炎、关节炎、慢性疲劳综合征(CFS)、性功能障碍、射精过早、男性性无能、温度调节性病症(例如，与更年期有关的热潮红)和肠道应激综合征(IBS)。
本文提供的化合物特别用于治疗这些和其它病症，至少部分是因为它们选择性结合确定神经化学物质的运载蛋白的亲和性大于选择性结合其它神经化学物质的运载蛋白的能力。
在本发明的另一实施方案中，上述方法还涉及施用治疗有效量的血清素1A受体拮抗剂或其可药用盐。适合的血清素1A受体拮抗剂包括WAY 100135和螺哌隆。在Abou-Gharbia等人的美国专利No.4,988,814中，公开了作为对血清素1A受体具有亲和性的WAY 100135(N-(叔丁基)-3-[a-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-苯基丙酰胺)，所述文献据此通过引用整体并入本文。同时，Cliffe等人，J Med Chem 36：1509-10(1993)(其据此通过引用整体并入本文)显示该化合物为血清素1A拮抗剂。螺哌隆(8-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸-4-酮)是众所周知的化合物并且公开于美国专利No.3,155,669和3,155,670中，所述文献据此通过引用整体并入本文。Middlemiss等人，Neurosc andBiobehav Rev.16：75-82(1992)中描述螺哌隆作为血清素1A拮抗剂的活性，所述文献据此通过引用整体并入本文。
在本发明的另一实施方案中，上述方法还涉及施用治疗有效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其可药用盐。可在本发明中与式(I)化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂在下列文献中被充分描述：例如美国专利No.5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,496,833和5,637,699；PCT国际专利公布No.WO 90/05525、90/05729、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702和97/49710；以及U.K.专利申请No.2 266 529、2 268 931、2269 170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293168、2 293 169和2 302689；欧洲专利公布No.EP 0 360 390、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558 156、0 577394、0 585 913、0 590 152、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 394 989、0 428 434、0 429 366、0 430771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0 714 891、0 723959、0 733 632和0 776 893，所述文献据此通过引用整体并入本文。在以上提及的专利和出版物中充分描述了这类化合物的制备。
在本发明的另一实施方案中，上述方法还涉及施用治疗有效量的去甲肾上腺素前体或其可药用盐。适合的去甲肾上腺素前体包括L-酪氨酸和L-苯丙氨酸。
本发明的另一实施方案为在需要其的患者中抑制突触去甲肾上腺素摄取的方法。该方法涉及施用治疗有效抑制量的式(I)化合物。
本发明的另一实施方案为在需要其的患者中抑制突触血清素摄取的方法。该方法涉及施用治疗有效抑制量的式(I)化合物。
本发明的另一实施方案为在需要其的患者中抑制突触多巴胺摄取的方法。该方法涉及施用治疗有效抑制量的式(I)化合物。
本发明的另一实施方案为本文所述的治疗方法，在该方法中使用式(I)化合物的(+)-立体异构体。
本发明的另一实施方案为本文所述的治疗方法，在该方法中使用式(I)化合物的(-)-立体异构体。
本发明的另一实施方案为试剂盒，其包含式(I)化合物和至少一种选自以下化合物的化合物：血清素1A受体拮抗剂化合物、选择性神经激肽-1受体拮抗剂化合物和去甲肾上腺素前体化合物。
本发明的另一实施方案涉及在需要其的患者中治疗以上提及的实施方案中所涉及的病症的方法。该方法包括通过施用治疗有效抑制量的作为双重作用的血清素和去甲肾上腺素摄取抑制剂起作用的式(I)化合物，抑制突触血清素和去甲肾上腺素摄取。
本发明的另一实施方案涉及在需要其的患者中治疗以上提及的实施方案中所涉及的病症的方法。该方法包括通过施用治疗有效抑制量的作为双重作用的血清素和多巴胺摄取抑制剂起作用的式(I)化合物，抑制突触血清素和多巴胺。
本发明的另一实施方案涉及在需要其的患者中治疗以上提及的实施方案中所涉及的病症的方法。该方法包括通过施用治疗有效抑制量的作为双重作用的多巴胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂起作用的式(I)化合物，抑制突触多巴胺和去甲肾上腺素摄取。
本发明的另一实施方案涉及在需要其的患者中治疗以上提及的实施方案中所涉及的病症的方法。该方法包括通过施用治疗有效抑制量的作为三重作用的去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取抑制剂起作用的式(I)化合物，抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取。
本发明的另一实施方案涉及用于在哺乳动物中抑制血清素摄取的方法。该方法包括给需要增加血清素神经传递的哺乳动物施用药学有效量的式(I)化合物。
本发明的另一实施方案涉及用于在哺乳动物中抑制多巴胺摄取的方法。该方法包括给需要增加多巴胺神经传递的哺乳动物施用药学有效量的式(I)化合物。
本发明的另一实施方案涉及用于在哺乳动物中抑制去甲肾上腺素摄取的方法。该方法包括给需要增加去甲肾上腺素神经传递的哺乳动物施用药学有效量的式(I)化合物。
本发明的另一实施方案涉及抑制人们吸烟的要求的方法。该方法包括给需要这种抑制作用的人施用降低吸烟要求的有效剂量的式(I)化合物。
本发明的另一实施方案涉及抑制人们消费酒精的要求的方法。该方法包括给需要这种抑制作用的人施用降低消费酒精要求的有效剂量的式(I)化合物。
本发明的另一实施方案涉及用于制备式(I)的产物化合物的方法。该方法包括在有效生产产物化合物的条件下用酸处理式(II)的第一中间化合物：
适合的酸包括但不限于，硫酸、甲磺酸、磷酸和L-酒石酸。
应意识到，为清楚起见，在独立的实施方案的内容中描述的本发明的一些特征，也可以单一实施方案组合形式来提供。相反，为简洁起见，在单一实施方案的内容中描述的本发明的多种特征，也可分开或以任何适宜的亚组合形式提供。
如本文描述的那样或通过已知方法的应用或改进，即通过以前使用的或文献中描述的方法，可制备本发明的化合物，例如起始原料、中间体或产物。
通过已知方法的应用或改进，即通过此前使用的或在文献例如那些由R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH出版商，New York(1989)(其据此通过引用整体并入本文)中描述的方法，可制备本发明有用的化合物。
在大约室温至回流的温度下，优选在升高的温度下，在惰性溶剂例如二氯甲烷中，优选通过与过酸例如在乙酸中的过氧乙酸或间-氯过苯甲酸反应，可将包含含有一个或更多个氮环原子的基团的式(I)化合物转化为相应的化合物，其中所述基团的一个或更多个氮环原子氧化为N-氧化物。
在上文描述的反应中，保护活性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基是必要的，其中这些活性官能团是最终产物中所要求的，以避免它们不合乎需要地参与反应。按照标准实践可使用常规保护基团，例如参见(例如，Wuts等人，Protective Groups in Organic Chemistry(第4版)，Wiley(2006)和McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press(1973)，其据此通过引用整体并入)。
本发明的式(I)的新型四氢异喹啉再摄取抑制剂可由下面概述的一般流程(流程1)制备。式(II)的甲基取代的N-苄基胺可购自商业来源或可选地，在有机合成领域技术人员熟知的多种条件下由简单的还原氨基化方案获得(Larock，Comprehensive Organic Transformations，Wiley-VCH出版商，New York(1989)，其据此通过引用整体并入)。此外，本领域技术人员将熟悉在Larock，Comprehensive Organic Transformations，Wiley-VCH出版商，New York(1989)中所述的苄胺合成的方法。
流程1
Figure BPA00001497428500361
用式(III)的卤化物(溴化物或氯化物)处理式(II)的胺产生式(IV)的烷基化产物。烷基化反应可在多种有机合成领域技术人员所熟悉的条件下进行。典型的溶剂包括乙腈、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和包括乙醇在内的低级烷基。反应可在0℃至最高可达所使用溶剂的沸点的温度范围内成功地进行。经标准层析法和光谱法常规测定反应进程。伴随加入非亲核有机碱，例如(但不限于)吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺，任选进行烷基化反应。
式(III)的前述中间体可购自商业来源或通过用常用的溴化剂(例如但不限于溴、NBS或四丁基三溴化铵)处理式(IX)的任选取代的酮(这种处理容易提供所需的式(III)溴代苯乙酮)来制备
Figure BPA00001497428500371
这些反应在室温或低于室温的反应温度下、最适合在乙酸或二氯甲烷中用甲醇(用作三溴化物试剂的共溶剂)进行。该方法的另一实施方案将包括式(III)的氯苯乙酮化合物的用途。
式(IX)的酮可得自商业来源或经由数种熟知的方法容易得到，所述方法包括用两化学计算当量的甲基锂处理相应的芳族羧酸中间体(Jorgenson，Organic Reactions，18：1(1970)，其据此通过引用整体并入本文)。可选地，可用烷基-Grignard(例如，MeMgBr)或烷基锂(例如，MeLi)亲核试剂处理相应的芳族醛，随后在多种有机合成领域技术人员所熟悉的条件下氧化为相应酮(参见，例如，Larock，Comprehensive OrganicTransformations，Wiley-VCH出版商(1989)，其据此通过引用整体并入)。
用包括例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、氢化二异丁基铝和氢化铝锂在内的多种还原剂把式(IV)化合物还原为式(V)的仲醇。可在室温或最高可达所使用溶剂的回流点的升高的温度下，在1小时至3天的时间内进行还原。如果使用硼烷，其可作为复合物使用，例如(但不限于)硼烷-二甲硫醚复合物、硼烷-哌啶复合物、硼烷-四氢呋喃复合物。本领域技术人员应理解需要还原剂与反应条件的最适组合或可在Larock，Comprehensive Organic Transformations，Wiley-VCH出版面(1989)(其据此通过引用整体并入本文)的教科书中寻找指导原则。
通过用强酸处理，可将式(V)化合物环合为本发明的式(VI)的四氢异喹啉化合物。合适的酸包括但不限于浓硫酸、多磷酸、甲磺酸、三氟乙酸和伊顿试剂(五氧化二磷/甲磺酸)。可在不存在或任选存在共溶剂例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷下进行反应。可在0℃至最高可达所使用溶剂的回流点范围内的温度下进行环合。杂环化学领域技术人员应易于理解这些条件或可参考Mondeshka，Il Farmaco，49：475-480(1994)和Venkov，Synthesis，253-255(1990)(所述文献据此通过引用整体并入本文)的教义。一般在卤化溶剂如二氯甲烷中，通过用强Lewis酸例如三氯化铝处理式(V)化合物也可完成环合。本领域技术人员熟悉由Kaiser，J Med Chem，27：28-35(1984)和Wyrick，J Med Chem，24：1013-1015(1981)(所述文献据此通过引用整体并入本文)描述的条件。
式(VI，Y＝OMe)化合物可通过脱甲基方法被转化为式(VI，Y＝OH)化合物，所述方法例如但不限于在水性HBr中在有或没有有机溶剂例如乙酸的情况下加热回流或者在低温下在二氯甲烷中用BBr3处理。本领域技术人员将理解，脱甲基试剂和反应条件的最佳组合或可在Wuts等人，Protective Groups in Organic Chemistry(第4版)，由Wiley(2006)出版(其据此通过引用整体并入本文)的教科书中寻找指导原则。
式(VI，Y＝OH)化合物可通过在碱例如吡啶存在下、在卤化溶剂例如二氯甲烷中与三氟甲磺酸化试剂例如三氟甲磺酸酐反应被转化为式(VI；OSO2CF3)化合物。可通过在惰性溶剂中、在金属催化剂存在下、在有或没有碱的情况下用具有式Z-R3的芳基或杂芳基硼酸或芳基或杂芳基硼酸酯处理式(VI；Y＝Br，OSO2CF3)化合物以得到四氢异喹啉式(VII)化合物，从而本发明的式(VII)化合物制备，其中Z相当于B(OH)2或B(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb为低级烷基，即C1-C6烷基或Ra和Rb连在一起为低级亚烷基，即，C2-C12亚烷基)。金属催化剂包括但不限于，Cu、Pd或Ni(例如，Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2和NiCl2(PPh3)2)的盐或膦复合物。碱可包括但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(优选甲醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(优选二异丙基酰胺锂)、碱金属双(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)或芳胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括但不限于乙腈、二烷基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二
Figure BPA00001497428500381
烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲基亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)或卤代烷烃(优选二氯甲烷)。优选的反应温度的范围为室温至所用溶剂的沸点。反应可在常规玻璃器皿或很多商业可得的平行合成器单元之一中进行。非商业可得的硼酸或硼酸酯可获自相应的任选取代的芳基卤化物，如由Gao，Tetrahedron，50：979-988(1994)(其据此通过引用整体并入本文)所述。本领域技术人员也应理解，可在分开或连续的步骤中将式(VI，Y＝Br，OSO2CF3)化合物转化为相应的硼酸或硼酸盐酯，随后用芳基或杂芳基卤化物或三氟甲磺酸盐R3-X(X＝Cl、Br、I、OSO2CF3)处理，如由Baudoin，J Org Chem，67：1199-1207(2002)(其据此整体并入)教导。
式(I)化合物可通过由Koreeda和Luengo，J.Org.Chem.49：2081-2082(1984)(其据此整体并入)教导的N-脱甲基方法获得。因此，可在质子清除剂例如但不限于N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(称为“质子海绵”)存在下、在卤化溶剂例如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中、在0℃至最高可达所用溶剂的沸点的温度范围内用氯甲酸1-氯乙酯处理式(VII)化合物。可将所得氨基甲酸酯中间体在低级烷基醇溶剂例如甲醇中加热以得到目标式(I)化合物。
可选地，式(VI，Y＝OMe、OSO2CF3、Br、B(ORa)(ORb))的化合物可通过前述方法被N-脱甲基化以产生式(VIII)化合物，式(VIII)化合物然后可通过前述方法被转化为式(I)化合物。可需要式(VIII)的四氢异喹啉的氮的保护。典型的保护基团的实例为Boc、F-Moc和2-硝基苯磺酰基。
式(I)化合物的可选合成将用下面式(X)化合物开始。
Figure BPA00001497428500391
式(X)化合物可购自商业来源或按照Larock，Comprehensive OrganicTransformations，Wiley-VCH出版商，New York(1989)的教义(其为有机合成领域技术人员所熟知且据此通过引用整体并入)制备。式(X)化合物可通过先前对于式(II)化合物转化为式(VII)化合物所述的方法类似的方法被转化为式(I)化合物。式(IV)化合物可用C1-C4烷基锂试剂或C1-C4烷基格式试剂处理。然后使用前述方法，可将所得叔醇转化为式(VI)化合物(其中R8是相应的C1-C4烷基)，然后转化为式(I)化合物(其中R8是相应的C1-C4烷基)。
制备本发明化合物的另一方法由实施例2的可选合成示例，如流程2中所述。
流程2
Figure BPA00001497428500401
3-甲酰基苯基硼酸与6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的Suzuki偶联得到3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苯甲醛。该醛经历还原性氨基化以得到2-(3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙醇，后者然后经受磺酸介导的环化以提供7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
制备本发明的L-酒石酸盐的合成路线描述于流程3中。
流程3
式(I)化合物可通过用本领域技术人员熟知的手性盐环化以对映体富集的(R)和(S)形式获得或可选地，可通过使用商业可得的手性柱的手性HPLC来分离。
应理解，根据本发明的化合物可包含不对称中心。这些不对称中心可独立地为R或S构型，且此类化合物能够在偏光计中旋转偏振光的平面。如果化合物引起所述偏振光平面逆时针方向旋转，该化合物被称作是所述化合物的(-)立体异构体。如果化合物引起所述偏振光平面顺时针方向旋转，该化合物被称作是化合物的(+)立体异构体。对本领域技术人员显而易见地是一些本发明有用的化合物也可呈现几何异构。应理解本发明包括上文中式(I)化合物的各几何异构体和立体异构体以及包括外消旋混合物在内的混合物。通过应用或改进已知方法，例如层析技术和重结晶技术，从它们的混合物能够分离这样的异构体，或从它们的中间体的合适的异构体可分别制备它们。
通过本领域普通技术人员熟知的多种方法，例如使用其中掺入一种或更多种放射性同位素的起始原料，可合成本发明的放射性标记化合物。其中稳定的放射性同位素例如碳-14、氚、碘-121或另一种放射性同位素已用合成方法引入的本发明化合物是可用于鉴定脑或中枢神经系统的区域(所述区域受牵涉去甲肾上腺素、多巴胺或血清素转运体及其摄取机理的病症影响)的诊断剂。
本发明提供包含本文所述的化合物的组合物，尤其包括包含治疗有效量的化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明另一个目的是提供具有多种活性成分(含有或不含有载体)的试剂盒，该活性成分可一起有效地用于进行本发明新的联合疗法。
本发明的另一个目的是提供新的药物组合物，其本身及用于有益的联合疗法中是有效的，因为它包含多种其可用于本发明的活性成分。
本发明也提供组合有两种或更多种用于治疗所述疾病的活性成分的试剂盒或单一包装。试剂盒可提供(单独或与可药用稀释剂或载体结合的)式(I)化合物和另外选自血清素1A受体拮抗剂、选择性神经激肽-1受体拮抗剂和去甲肾上腺素前体的活性成分(单独或与稀释剂或载体结合)。
在实践中，本发明化合物通常可非胃肠外、静脉内、皮下、肌内、结肠、鼻内、腹膜内、直肠或口服施用。
可以以允许通过最适宜的途径给药的形式提供本发明产物且本发明也涉及包含至少一种本发明产物的药物组合物，它们适宜于人或兽用医疗。按照常规方法，使用一种或更多种可药用佐剂或赋形剂，可制备这些组合物。佐剂尤其包括稀释剂、灭菌水介质和多种非毒性有机溶剂。组合物可以片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、水溶液剂或混悬剂、注射溶液剂、酏剂或糖浆剂的形式提供，且能够包含一种或更多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂或稳定剂以得到可药用制剂的试剂。
通常按照产物的溶解度和化学性质、施用的具体方式和药学实践中观察到的有利条件，确定溶媒的选择和溶媒中活性物质的含量。例如，赋形剂如乳糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和崩解剂如淀粉、藻酸和一些复合硅酸盐与润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉结合可用于制备片剂。为制备胶囊剂，使用乳糖和高分子量聚乙二醇是有利的。当使用水混悬剂时，它们可包含乳化剂或便利于悬浮的试剂。也可使用稀释剂如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或它们的混合物。
对非胃肠外施用而言，可使用本发明产物在植物油例如芝麻油、花生油或橄榄油、或水-有机溶液如水和丙二醇、注射有机酯如油酸乙酯以及可药用盐的灭菌水溶液中的乳剂、混悬剂或溶液剂。本发明产物的盐的溶液特别用于经肌内或皮下注射施用。水溶液剂，也包含盐在纯蒸馏水中的溶液，可被用于静脉内施用，条件是它们的pH被适当地调节，即用足够量的葡萄糖或氯化钠小心地缓冲并使其等渗且它们可经加热、辐照或微滤灭菌。
通过常规方法可制备包含本发明化合物的适宜的组合物。例如，本发明化合物可溶于或悬浮于适宜的用于雾化器或混悬液或溶液气溶胶的载体中，或可吸收或吸附到合适的用于干燥粉末吸入器的固体载体上。
用于直肠施用的固体组合物包括按已知方法配制的栓剂且包含至少一种式(I)化合物。
活性成分在本发明组合物中的百分比可以变化，它应构成一定比例以达到合适的剂量是必要的。很明显，在大约同一时间内可施用几个单位剂型。所使用的剂量将由医师确定，并依所需治疗作用、施用途径和治疗持续时间及患者的疾病而定。在成人中，剂量通常为每天吸入约0.01至约100，优选约0.01至约10mg/kg体重，每天口服给予约0.01至约100，优选0.1至70，更特别0.1至10mg/kg体重和每天静脉内施用约0.01至约50，优选0.01至约10mg/kg体重。在每种具体情况下，根据受治疗者各自的因素，例如年龄、体重、一般健康状态和其它能够影响药用产物效力的特征，将确定这些剂量。
必要时本发明产物可反复施用以达到所需的治疗作用。一些患者可迅速应答于较高或较低剂量且可发现低得多的足够维持剂量。对其它的患者而言，按照每位具体患者的生理需要，以每天1-4个剂量的频率对长期治疗是必要的。通常，活性产物可每天口服施用1-4次。对其它的患者而言，不言而喻，每天开出不多于1或2个剂量将是必要的。
本发明提供抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取的化合物，因此被认为用于治疗由血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的有效性降低引起的或依赖于血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的有效性降低的病症。尽管式(I)化合物抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取，但是在任何单独化合物中，这些抑制作用可在相同或各种不同的浓度或剂量下证明。结果，在突触去甲肾上腺素摄取可被基本上抑制但突触血清素摄取或多巴胺摄取基本上未被抑制的剂量下，一些式(I)化合物在治疗这样的病症中也是有用的，反之亦然。并且，在突触多巴胺摄取可被基本上抑制但突触去甲肾上腺素或血清素摄取基本上未被抑制的剂量下，一些式(I)化合物在治疗这样的病症中也是有用的，反之亦然。并且相反，在突触血清素摄取可被基本上抑制但突触去甲肾上腺素或多巴胺摄取基本上未被抑制的剂量下，一些式(I)化合物在治疗这样的病症中是有用的，反之亦然。在突触去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取基本上受到抑制的剂量下，其它的式(I)化合物在治疗这样的病症中是有用的。
本发明提供其中这些化合物对血清素和去甲肾上腺素摄取的抑制效应在类似或甚至相同的浓度下发生同时对多巴胺摄取的抑制效应在完全不同的浓度或剂量下发生的化合物。结果，在突触血清素和去甲肾上腺素摄取可被基本上抑制但突触多巴胺摄取基本上未被抑制的剂量下，一些式(I)化合物可在治疗这样的病症中是有用的，反之亦然。
本发明提供其中这些化合物对血清素和多巴胺摄取的抑制效应在类似或甚至相同的浓度下发生同时对去甲肾上腺素摄取的抑制效应在完全不同的浓度或剂量下发生的化合物。结果，在突触血清素和多巴胺摄取可被基本上抑制但突触去甲肾上腺素摄取基本上未被抑制的剂量下，一些式(I)化合物可在治疗这样的病症中是有用的，反之亦然。
本发明提供其中这些化合物对去甲肾上腺素和多巴胺摄取的抑制效应在类似或甚至相同的浓度下发生同时对血清素摄取的抑制效应在完全不同的浓度或剂量下发生的化合物。结果，在突触去甲肾上腺素和多巴胺摄取可被基本上抑制但突触血清素摄取基本上未被抑制的剂量下，一些式(I)化合物可在治疗这样的病症中是有用的，反之亦然。
本发明提供对去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取摄取的抑制效应在类似或甚至相同的浓度下发生的化合物。结果，在突触去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取都可被基本上抑制的剂量下，一些式(I)化合物可在治疗这样的病症中是有用的。
通过使用本领域普通技术人员熟知且理解的标准测定和技术，容易确定测试化合物抑制突触去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取的浓度或剂量。例如，大鼠中特定剂量的抑制程度可通过Dudley，J Pharmacol ExpTher，217：834-840(1981)(其据此通过引用整体并入本文)的方法来确定。
治疗有效抑制剂量是基本上有效抑制突触去甲肾上腺素摄取、突触多巴胺摄取或突触血清素摄取或抑制去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取中的两种或多种的突触摄取的剂量。通过使用常规范围发现的技术和上述测试系统中所得的类似结果，本领域技术人员能够容易确定治疗有效抑制剂量。
相对于可用于治疗相似病症的其它化合物，本发明化合物提供特别有益的治疗指数。不打算受到理论的限制，确信这是由于(至少部分由于)一些化合物对一种或两种神经递质转运体具有较高的结合亲和性，例如它们对去甲肾上腺素转运蛋白(“NET”)的选择性超过对其它神经化学物质的转运蛋白例如多巴胺转运蛋白(“DAT”)和血清素转运蛋白(“SERT”)的选择性。
本发明的其它化合物可显示对SERT的选择性超过其它神经物质的转运体例如DAT和NET的选择性。
本发明的另外其它化合物可显示对DAT的选择性超过其它神经物质的转运体例如SERT和NET的选择性。
本发明的另外其它化合物可显示对NET的选择性超过其它神经物质的转运体例如SERT和DAT的选择性。
本发明的其它化合物可显示对SERT和NET的选择性超过其它神经物质的转运体例如DAT的选择性。
本发明的其它化合物可显示对SERT和DAT的选择性超过其它神经物质的转运体例如NET的选择性。
本发明的其它化合物可显示对NET和DAT的选择性超过其它神经物质的转运体例如SERT的选择性。
最终其它化合物对NET、DAT和SERT具有几乎相同的亲和性。
通过普通技术人员熟知的多种方法证实结合亲和性，包括(但不限于)在以下实施例部分中描述的那些方法。简言之，例如，将来自表达所述转运蛋白的细胞，例如HEK293E细胞的包含蛋白的提取物与该蛋白质的放射性标记配体一起孵育。在其它的蛋白配体例如本发明的化合物存在下，所述放射性配体与蛋白的结合是可逆的；所述可逆性如以下描述的那样，提供测量化合物对所述蛋白结合亲和性的方法(IC50或Ki)。化合物较高的IC50/Ki值表明与具有较低的IC50/Ki值的化合物相比，所述化合物对蛋白具有较低的结合亲和性；相反，较低的IC50/Ki值表明较高的结合亲和性。
因此，化合物对蛋白的选择性差异由以下事实说明，化合物对蛋白的选择性越高，对蛋白的IC50/Ki越低，化合物对蛋白的选择性越低，对蛋白的IC50/Ki越高。因此，化合物对蛋白A比对蛋白B的IC50/Ki值比值越高，化合物对后者比对前者的选择性越大(对化合物前者具有较高的IC50/Ki值而后者具有较低的IC50/Ki值)。如通过它们对结合于NET比对结合于其它转运蛋白例如DAT和SERT的Ki比值指明的那样，由于它们对去甲肾上腺素转运蛋白的选择性，治疗使用期间在此提供的化合物诱发更少的副作用。如通过经实验方法确定的IC50/Ki值的比率反映，本文提供的化合物具有宽范围的对去甲肾上腺素、多巴胺和血清素转运体的选择特性。
本发明的所选化合物(“单重作用转运体再摄取抑制剂”)对生物胺转运体NET、DAT或SERT的每一种具有有效的结合亲和性。例如，本发明的所选化合物对NET具有有效(NET IC50/Ki＜200nM)且选择性的结合亲和性。本发明的其它所选化合物对SERT具有有效(SERT IC50/Ki＜200nM)且选择性的结合亲和性。本发明的其它所选化合物对DAT具有有效(DAT IC50/Ki＜200nM)且选择性的结合亲和性。
本发明的所选化合物(“双重作用转运体再摄取抑制剂”)对生物胺转运蛋白NET、DAT或SERT中的两种具有有效的结合亲和性。例如，本发明的所选化合物对NET和SERT具有有效的(NET & SERT IC50/Ki值＜200nM)且选择性的结合亲和性。本发明的其它所选化合物对SERT和DAT具有有效((NET & DAT IC50/Ki值＜200nM)且选择性的结合亲和性。本发明的其它所选化合物对DAT和SERT具有有效(DAT & SERTIC50/Ki值＜200nM)且选择性的结合亲和性。
本发明的所选化合物(“三重作用转运体再摄取抑制剂”)同时对所有三种生物胺转运蛋白NET、DAT或SERT具有有效的结合亲和性。例如，本发明的所选化合物对NET、DAT和SERT具有有效的(NET、DAT和SERT IC50/Ki值＜200nM)的结合亲和性。
化合物对三种转运蛋白SERT、DAT和NET的体外亲和性通过本领域普通技术人员熟知的方法(包括但不限于下面实施例部分所述的那些方法)来证实。
因此，化合物对蛋白的体外选择性的差异由以下事实说明，化合物对转运蛋白具有较高的选择性，则对蛋白的占有率值％(或实施例部分所用的[3H]配体化合物的抑制％)较高；化合物对该蛋白具有较低的选择性，则对蛋白的占有率值％(或实施例部分所用的[3H]配体化合物的抑制％)较低。如通过经实验方法确定的占有率值％反映，本文提供的化合物具有宽范围的对去甲肾上腺素、多巴胺和血清素转运体的选择特性。
本发明的所选化合物当通过各种途径(例如但不限于口服、静脉内、皮下、腹膜内和肌内)以药学上可行的剂量施用时，对生物胺转运体NET、DAT或SERT中的一种、两种或所有三种具有统计上显著的占有率值％。
本发明的所选化合物当通过各种途径(例如但不限于口服、静脉内、皮下、腹膜内和肌内)以药学上可行的剂量施用时，对生物胺转运体NET、DAT或SERT中的一种、两种或所有三种具有10％-100％的占有率值％。在优选的实施方案中，本发明化合物对生物胺转运体NET、DAT或SERT中的一种、两种或所有三种具有40％-100％占有率值。
实施例
实施例1-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-对甲苯基-1，2，3，4-四氢喹啉，L-酒石酸盐的制备
步骤A：向(3-溴-苄基)-甲基-胺(3.0g，15.0mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液加入二异丙基乙胺(5.2mL，30.0mmol)。将反应混合物冷却至0℃，在10分钟内用2-溴-1-对甲苯基-乙酮(3.19g，15.0mmol)分批处理。将反应混合物升温至室温，搅拌4小时。将反应混合物用水洗涤(3×)，经硫酸钠干燥，过滤，将溶剂蒸发以得到2-((3-溴苄基)(甲基)氨基)-1-对甲苯乙酮(4.89g，98％)，为粘稠的橙色油：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(br s，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28-723(m，3H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.63(s，2H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)。
步骤B：在10分钟内将硼氢化钠(646mg，17.1mmol)加至冰冷的来自步骤A的产物(4.89g，15.0mmol)在甲醇(85mL)中。将反应混合物升温至室温，再继续搅拌2小时。在减压下除去溶剂，将残余物用水稀释，用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，提供2-((3-溴苄基)(甲基)氨基)-1-对甲苯乙醇(4.58g，93％)，为橙色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.40(d，J＝5.8Hz，1H)，7.25-7.13(m，6H)，4.72(dd，J＝10.0，3.7Hz，1H)，3.86(br s，1H)，3.68(d，J＝13.4Hz，1H)，3.49(d，J＝13.2Hz，1H)，2.62-2.47(m，2H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)。
步骤C：在40℃、将甲磺酸(30mL，480mmol)经加料漏斗滴加至来自步骤B的产物(4.58g，8.57mmol)在1，2-二氯乙烷(80mL)中的混合物。添加结束后，将反应混合物在40℃再加热1小时。将冷却的反应混合物倒入冰中，用浓氢氧化铵加至碱性，为pH 9。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(4×)。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过柱层析法(120g二氧化硅；90∶10己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-溴-2-甲基-4-对甲苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.05g，40％)。通过手性HPLC(ChiralpakAD，含有0.1％二乙胺的95∶5庚烷/异丙醇)分离该产物。获得(+)对映体(430mg，41％)，为澄清油状物：[α]25 d+11.9°(0.2，甲醇)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(d，J＝7.9Hz，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，2H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.70(d，J＝15.0Hz，1H)，3.56(d，J＝15.0Hz，1H)，3.01-2.98(m，1H)，2.53-2.49(m，1H)，2.40(s，3H)，2.32(s，3H)。
步骤D：将来自步骤C的产物((+)-对映体)(430mg，1.36mmol)、双戊酰二硼(380mg，1.50mmol)和KOAc(400mg，4.08mmol)的混合物用氩气脱气。向该混合物中加入PdCl2(dppf)(67mg，0.082mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后加热回流6小时。通过薄层层析法分析完成后，将冷却的物质用水稀释，分离有机层。将水层用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-对甲苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，为褐色油状物，其用于步骤E而不需进一步纯化：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(d，J＝7.7Hz，1H)，4.38(brs，1H)，3.94-3.91(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.16-3.14(m，1H)，2.61(s，3H)，2.52(s，1H)，2.32(s，3H)，1.33(s，6H)，1.25(s，6H)。
步骤E：将来自步骤D的粗产物(490mg，1.35mmol)、3-氯-6-甲基-哒嗪(217mg，1.69mmol)和碳酸铯(1.32g，4.05mmol)在DMF(15mL)和水(3mL)中的混合物用氩气脱气。向该混合物加入PdCl2(dppf)(66mg，0.08mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后加热回流5小时。通过薄层层析法分析完成后，将冷却的物质滤过硅藻土床，用水洗涤(3×)。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过半制备型HPLC(95∶5乙腈/水梯度，在40分钟内)纯化后，将该物质用碳酸氢钠游离碱化，得到2-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-对甲苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉(95mg，21％)，为浅黄色固体；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.71-7.68，(m，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13-7.09(m，4H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，4.30(t，J＝7.6Hz，1H)，3.87(d，J＝15.0Hz，1H)，3.70(d，J＝14.9Hz，1H)，3.08-3.05(m，1H)，2.74(s，3H)，2.59(t，J＝9.4Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.33(s，3H)。
步骤F：在0℃、向上述步骤E的产物(270mg，0.820mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液滴加质子海绵(184mg，0.860mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(234mg，1.64mmol)。将所得混合物在回流下加热20小时，将混合物真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱层析法(100％二氯甲烷至100％二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵90∶8∶2)纯化，得到所需中间体，其溶于甲醇(5.0mL)中，回流2小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(50mL)和二氯甲烷(2×50mL)分配，经硫酸钠干燥，真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱层析法(100％二氯甲烷至100％二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵80∶18∶2)纯化，得到7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-对甲苯基-1，2，3，4-四氢喹啉(60mg，23％)，为橙色液体。向新获得的四氢异喹啉(35mg，0.11mmol)在甲醇(2mL)中的溶液加入L-酒石酸(16.8mg，0.11mmol)，然后缓慢加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，得到7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-对甲苯基-1，2，3，4-四氢喹啉，L-酒石酸盐(98.1％AUC HPLC)，为浅褐色固体：1H NMR(D2O 300MHz)δ8.14(d，J＝9.5Hz，1H)，7.86(d，J＝9.5Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.28(d，J＝9.5Hz，2H)，7.14-7.20(m，3H)，4.56-4.77(m，4H)，4.54(s，2H)，3.86(dd，J＝6.5，4.5Hz，1H)，3.54(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，2.74(s，3H)，2.34(s，3H)；ESI MSm/z316[M+H]+；[α]23 D+6.9°(c 0.09，甲醇)]。
实施例2-(+)-6-(4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N-甲基哒嗪-3-胺，L-酒石酸盐的制备
步骤A：在0℃、在氮气氛下向(+)-7-溴-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(184mg，0.58mmol，根据实施例1的步骤A至步骤C中所述的类似方法从2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮和1-(3-溴苯基)-N-甲基甲胺开始)和质子海绵(123mg，0.58mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混合物加入氯甲酸1-氯乙酯(0.50mL，4.60mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后升温至室温过夜。将混合物用1N HCl的乙醚(10mL)溶液淬灭，在减压下浓缩，得到中间体氨基甲酸2-氯乙酯。将中间体溶解于甲醇中，在70℃加热3小时，然后在减压下浓缩至4mL体积。在搅拌下将溶液用二碳酸二叔丁酯(252mg，1.16mmol)和2N NaOH(3mL)处理过夜，然后在乙酸乙酯(20mL)与盐水之间分配。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗产物，其通过快速柱层析法(90∶5至80∶20己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-溴-4-(4-氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(112mg，48％)，为白色半固体：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.33(s，1H)，7.25(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，6.98-6.93(m，4H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，4.95-4.44(m，2H)，4.09-4.07(m，1H)，3.90-3.82(m，1H)，3.87(br s，1H)，3.64(br d，J＝8.7Hz，1H)，1.44(br s，3H)，1.25(br s，6H)；ESI MSm/z 306[M-C5H9O2+H]+。
步骤B：向7-溴-4-(4-氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(110mg，0.27mmol)在DMSO(2mL)中的溶液加入双戊酰二硼(76mg，0.30mmol)、醋酸钾(80mg，0.81mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11mg，0.01mmol)。将反应烧瓶用氮气净化，在85℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，加入6-氯哒嗪-3-基亚胺基二碳酸二叔丁酯(116mg，0.35mmol)、碳酸铯(265mg，0.81mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11mg，0.01mmol)和水(0.3mL)。将反应烧瓶用氮气净化，在85℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩，通过快速柱层析法(80∶20至50∶50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-(6-(双(叔丁氧基羰基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(4-氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯，其直接通过用二氯甲烷(2mL)中的三氟乙酸(2mL)处理1小时而脱保护。将残余物真空浓缩，在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到粗产物，其通过快速柱层析法(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)纯化，得到6-(4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N-甲基哒嗪-3-胺(38mg，44％)：ESI MS m/z 321[M+H]+。
步骤C：向(+)-6-(4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N-甲基哒嗪-3-胺(38mg，0.12mmol)在甲醇(3.6mL)中的溶液加入L-酒石酸(18mg，0.12mmol)。将混合物超声处理2分钟，用水(20mL)稀释，冻干，得到相应的酒石酸盐(61mg，86％，AUC HPLC 97.9％)，为白色固体。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ7.85(s，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.3Hz，1.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.7Hz，5.4Hz，2H)，7.13(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝9.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，4.65-4.49(m，3H)，4.42(s，2H)，3.78(dd，J＝12.8Hz，6.0Hz，1H)，3.45(dd，J＝12.5Hz，11.1Hz，1H)；ESI MS m/z 321[M+H]+。C19H17FN4·1.5C4H6O6·2.7H2O的分析计算值：C，50.54；H，5.33；N，9.43。实测值C，50.50；H，4.96；N，9.23。
实施例3-(+)-6-(4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N-甲基哒嗪-3-胺，L-酒石酸盐的制备
步骤A：按照实施例1的步骤A至步骤D中所述的类似方法从2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮开始制备(+)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
向4-(4-氟苯基)-2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.13g，3.08mmol)和6-氯哒嗪-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(751mg，3.08mmol)在DMF(15mL)和水(3mL)中的混合物加入碳酸铯(4.01g，12.3mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(50mg，0.06mmol)。将反应烧瓶抽成真空，用氮气反填充。在85℃加热反应混合物4小时后，将其冷却至室温，然后在乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到粗产物，通过快速柱层析法纯化，得到6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.24g，90％)，为橙色/褐色泡沫状物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.12(d，J＝9.5Hz，1H)，7.88(d，J＝1.5Hz，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.19(dd，J＝8.8Hz，5.0Hz，2H)，7.01-6.97(m，3H)，4.30((brs，1H)，3.82(d，J＝14.5Hz，1H)，3.71(d，J＝14.5Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.08-3.05(m，1H)，2.59(dd，J＝11.5Hz，8.0Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.56(s，9H)；ESI MS m/z 449[M+H]+。
步骤B：在0℃、在氮气氛下向来自步骤A的产物(428mg，0.96mmol)和质子海绵(102mg，0.50mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混合物加入氯甲酸1-氯乙酯(208μL，1.91mmol)。将反应混合物升温至室温，持续一个周末，真空浓缩。中间体氨基甲酸2-氯乙酯通过快速柱层析法(二氯甲烷)纯化，在甲醇中回流3小时。将所得溶液在减压下浓缩，用二氯甲烷(5mL)中的三氟乙酸(5mL)处理1小时。真空浓缩后，将残余物在二氯甲烷(30mL)与2N氢氧化钠水溶液(10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗物质，其通过快速柱层析法(90∶10至50∶50乙酸乙酯/乙酸乙酯∶甲醇∶氢氧化铵)纯化，得到6-(4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N-甲基哒嗪-3-胺(65mg，20％)，为无色油状物：[α]D＝+18.0°(0.05，甲醇)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(d，J＝1.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.1Hz，1.8Hz，1H)，7.58(d，J＝9.6Hz，1H)，7.12-7.06(m，2H)，7.03-6.95(m，2H)，6.99(t，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝9.3Hz，1H)，4.95(d，J＝5.1Hz，1H)，4.26-4.09(m，2H)，3.42(dd，J＝12.9Hz，5.1Hz，1H)，3.11-3.05(m，4H)，1.96(br s，2H)；ESI MS m/z335[M+H]+。
步骤C：向6-(4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N-甲基哒嗪-3-胺(64mg，0.19mmol)在甲醇(2mL)和水(2mL)中的溶液加入L-酒石酸(29mg，0.19mmol)。将混合物超声处理，用水稀释(12mL)，冻干，得到相应的L-酒石酸盐((+)-对映体)(97mg，87％，AUC HPLC 97.9％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.87(s，1H)，7.76(d，J＝9.6Hz，2H)，7.33-7.28(m，1H)，7.30(dd，J＝8.7Hz，5.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝9.3Hz，1H)，4.65-4.54(m，3H)，4.42(s，2H)，3.78(dd，J＝12.6Hz，5.7Hz，1H)，3.45(t，J＝11.1Hz，1H)，3.01(s，3H)；ESI MS m/z 335[M+H]+。C20H19FN4·1.4C4H6O6·2H2O的分析计算值：C，52.96；H，5.45；N，9.65。实测值C，53.13；H，5.47；N，9.70。
实施例4-(+)-4-(4-氯苯基)-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢喹啉，L-酒石酸盐的制备
步骤A：按照实施例1的步骤A至步骤E中所述的类似方法从2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮和1-(3-溴苯基)-N-甲基甲胺开始制备(+)-4-(4-氯苯基)-2-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉制备。
在0℃、向4-(4-氯苯基)-2-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(69mg，0.17mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液滴加质子海绵(37mg，0.17mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(56μL，0.51mmol)。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后加热回流1.5小时。真空浓缩混合物后，将粗中间体溶于甲醇(5.0mL)中，加热回流1小时。真空浓缩后，通过使用90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵作为洗脱剂的制备型薄层层析法纯化所得的粗产物，得到4-(4-氯苯基)-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(22mg，33％)，为浅黄色油状物：[α]23 D+7.5°(c 0.08，甲醇)。向新获得的四氢异喹啉(20mg，0.051mmol)在乙腈(1mL)中的溶液加入L-酒石酸(8mg，0.051mmol)，然后缓慢加入水(4mL)。将所得溶液冻干2天，得到相应的L-酒石酸盐(＞99％AUC HPLC)，为灰白色固体：1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.03(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，4.65-4.53(m，3H)，4.42(s，2H)，3.80-3.76(m，1H)，3.47-3.43(m，1H)；ESI MS m/z 390[M+H]+。
实施例5-(+)-6-(4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺，L-酒石酸盐的制备
步骤A：向冰冷的(+)-7-溴-4-(4-氯苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(400mg，1.2mmol)(其是按照实施例1的步骤A至步骤C中所述的类似方法从2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮和1-(3-溴苯基)-N-甲基甲胺开始而制备的)和质子海绵(N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺，77mg，0.4mmol)在1，2-二氯乙烷(6mL)中的溶液滴加氯甲酸1-氯乙酯(0.16mL，1.4mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后加热回流3小时。加入另外的氯甲酸1-氯乙酯(0.16mL，1.4mmol)和质子海绵(77mg，0.4mmol)。将混合物加热回流2天，然后冷却至室温，浓缩。将残余物溶解于甲醇(10mL)中，加热回流1.5小时。将混合物冷却至室温，浓缩，将残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中。加入二碳酸二叔丁酯(314mg，1.4mmol)，将混合物搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯与盐水之间分配。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过柱层析法(己烷至1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-溴-4-(4-氯苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(360mg，71％)，为黄褐色固体(旋转异构体混合物)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(br s，1H)，7.30-7.22(m，3H)，7.05-6.93(m，2H)，6.82-6.78(m，1H)，5.00-4.38(m，2H)，4.08(brs，1H)，3.98-3.50(m，2H)，1.49-1.16(m，9H)；ESI MS m/z 322[M+H-Boc]+。
步骤B：将保护的溴四氢异喹啉(360mg，0.85mmol)、双戊酰二硼(239mg，0.94mmol)和醋酸钾(255mg，2.6mmol)在DMSO(5mL)中的混合物用氩气脱气，然后加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(29mg，0.04mmol)。将混合物再次脱气，然后加热至50℃达2小时。将混合物在水与乙酸乙酯(3×)之间分配，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至褐色油状物，其不经纯化即直接用于下一反应。
将上述硼酸酯(400mg，0.85mmol)、碳酸铯(1.2g，3.4mmol)和双-Boc保护的6-氯-N，N-哒嗪-3-胺(421mg，1.3mmol)在DMF(5mL)和水(1mL)中的溶液用氩气脱气，加入双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(29mg，0.04mmol)，将混合物再次脱气，然后在室温搅拌过夜。将混合物在水与乙酸乙酯(3×)之间分配。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过柱层析法(己烷至1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到偶联的四氢异喹啉(225mg，41％)产物，为灰白色固体。向该四氢异喹啉(240mg，0.38mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入三氟乙酸(5mL)，然后将混合物在室温搅拌3小时。浓缩混合物，将残余物在饱和碳酸氢钠与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。将残余物通过半制备型HPLC纯化，得到脱保护的四氢异喹啉(82mg，64％)，为黄色油状物。
将上述四氢异喹啉(44mg，0.13mmol)和L-酒石酸(18mg，0.13mmol)在MeOH中的悬液超声处理5分钟，然后浓缩。将残余物溶解于乙腈和水中，然后冻干过夜，得到(+)-6-(4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺，L-酒石酸盐(34mg，23％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.85(d，J＝1.5Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.30-7.28(m，2H)，6.85-6.83(m，2H)，6.49(s，2H)，4.38-4.35(m，2H)，4.29-4.26(m，1H)，4.07(s，1.4H)，3.53(dd，J＝12.5，5.5Hz，1H)，3.22(dd，J＝12.0，9.5Hz，1H)；ESI MS m/z 337[M+H]+。
实施例6-4-(4-氯-苯基)-7-(6-氯-哒嗪-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉的制备
步骤A：向3-溴苯乙酮(8.21g，40mmol)和乙酸铵(30.8g，0.4mol)在甲醇(100mL)中的混合物加入氰基硼氢化钠(1.76g，28mmol)。将反应混合物在室温搅拌3天，然后加入浓HCl直至pH＜2。将所得氯化铵沉淀过滤，用水洗涤。将滤液在减压下浓缩。向残余物加入水(100mL)。将所得沉淀通过过滤收集，用水洗涤，在60℃真空干燥，得到3.1g白色固体，其含有1∶1.2比率的苄基胺(所需产物)和二苄基胺的混合物。用固体KOH将滤液调节至pH＞10，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。将合并的萃取液经硫酸钠干燥，浓缩，提供1-(3-溴苯基)乙胺(4.65g，58％)，为白色固体：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(t，J＝1.7Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，
Figure BPA00001497428500551
J＝7.7Hz，1H)，4.09(q，J＝6.6Hz，1H)，1.37(d，J＝6.6Hz，3H)。ESI MS m/z＝200[M+H]+。
步骤B：向冰冷的来自步骤A的产物(4.6g，23mmol)和二异丙基乙胺(4.46g，34.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物加入2-溴-4’-氯苯乙酮(5.48g，23mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用二氯甲烷(100mL)稀释。将混合物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。快速层析法(硅胶，20至40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到2-(1-(3-溴苯基)乙基氨基)-1-(4-氯苯基)乙酮(6.0g，74％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(dd，J＝6.7，2.0Hz，2H)，7.52t，J＝1.7Hz，1H)，7.43-7.37(m，3H)，7.29-7.17(m，2H)，
Figure BPA00001497428500552
J＝1.4Hz，2H)，3.80(q，J＝6.6Hz，1H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)。ESI MS m/z＝352[M+H]+。
步骤C：向冰冷的来自步骤B的产物(5.97g，16.9mmol)在甲醇(90mL)中的溶液加入硼氢化钠(703mg，18.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将残余物在二氯甲烷和水之间分配。水溶液用二氯甲烷萃取(2×)。将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，提供所需醇(5.98g，99％粗收率)：ESI MS m/z＝354[M+H]+。粗产物用于下一步骤而不需进一步纯化。
步骤D：向冰冷的来自步骤C的粗产物(5.98g，16.9mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液滴加浓硫酸(4.2mL)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，通过加入饱和碳酸氢钠调节pH＞8。将有机层分离，水相用二氯甲烷萃取(2×)。将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析法(硅胶，0至4％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到为单一非对映体的7-溴-4-(4-氯苯基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.19g，21％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ
Figure BPA00001497428500553
J＝1.8Hz，1H)，7.28-7.24(m，2H)，
Figure BPA00001497428500554
J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.03-6.98(m，2H)，
Figure BPA00001497428500561
J＝8.3Hz，1H)，4.19(q，J＝6.6Hz，1H)，
Figure BPA00001497428500562
J＝8.1，5.7Hz，1H)，
Figure BPA00001497428500563
J＝12.9，5.5Hz，1H)，J＝12.9，8.4Hz，1H)，1.49(d，J＝6.7Hz，3H)。ESI MS m/z＝336[M+H]+。
步骤E：将双戊酰二硼(531mg，2.09mmol)加至来自步骤D的产物(640mg，1.90mmol)和醋酸钾(559mg，5.70mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的混合物。将反应混合物用氩气脱气。加入PdCl2(dppf)(CH2Cl2)(78mg，0.095mmol)，将反应混合物在80℃搅拌1小时，冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到所需硼酸盐(880mg，＞99％粗收率)。ESI MS m/z＝384[M+H]+。将粗产物用于下一步骤而不经纯化。
步骤F：将3，6-二氯哒嗪(350mg，2.28mmol)加至来自步骤E的粗产物(880mg，1.90mmol)和碳酸钠(604mg，5.70mmol)在二甲基酰胺(10mL)和水(2.5mL)中的混合物。将反应混合物用氩气脱气。加入PdCl2(dppf)(CH2Cl2)(93mg，0.114mmol)，将反应混合物在80℃搅拌2小时，冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析法(硅胶，0％至5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到4-(4-氯-苯基)-7-(6-氯-哒嗪-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(490mg，3步收率为70％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.00(d，J＝1.1Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.08-7.05(m，2H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，4.33(q，J＝6.6Hz，1H)，4.20-4.17(m，1H)，3.49(dd，J＝12.8，5.5Hz，1H)，3.02(dd，J＝12.8，8.4Hz，1H)，1.58(d，J＝6.7Hz，3H)。ESI MS m/z＝370[M+H]+。
实施例7-4-(4-氯-苯基)-7-(哒嗪-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉的制备
步骤A：向来自实施例6的步骤F的产物(190mg，0.51mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加入肼(1mL，20.6mmol)和10％Pd/C(100mg)。将反应混合物回流加热1小时。然后将混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤硅藻土床。浓缩滤液，通过柱层析法(硅胶，1％至5％MeOH/CH2Cl2)纯化，提供4-(4-氯-苯基)-7-(哒嗪-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(99mg，57％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.15(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝1.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.6，4.9Hz，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.08-7.05(m，2H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，4.35-4.33(m，1H)，4.19(dd，J＝7.9，5.8Hz，1H)，3.49(dd，J＝12.8，5.5Hz，1H)，3.02(dd，J＝12.8，8.3Hz，1H)，1.59(d，J＝6.7Hz，3H)。ESI MS m/z＝336[M+H]+。
实施例8-4-(4-氯-苯基)-7-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉的制备
步骤A：向来自实施例6的步骤B的产物(240mg，0.648mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入甲醇钠(25wt％于甲醇中，2mL)。将反应混合物加热回流1小时。在减压下除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释(50mL)。将溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱层析法(硅胶，0％至5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到4-(4-氯-苯基)-7-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(171mg，72％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.99(s，1H)，7.76(d，J＝9.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.08-7.03(m，3H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，4.32(q，J＝6.7Hz，1H)，4.19(s，3H)，4.19-4.15(m，1H)，3.49(dd，J＝12.8，5.5Hz，1H)，3.02(dd，J＝12.8，8.4Hz，1H)，1.58(d，J＝6.7Hz，3H)。ESIMS m/z＝366[M+H]+。
实施例9-(+)-和(-)-4-(3，4-二氯苯基)-7-(吡嗪-3-基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉的制备
步骤A：在磁力搅拌下将氯化铯(III)七水合物(29.8g，80mmol)在145℃真空干燥过夜。加入四氢呋喃(160mL)，将白色悬液在室温搅拌2小时，然后用干冰/丙酮浴冷却。向干冰/丙酮浴冷却的溶液加入甲基锂(16M于乙醚中，50mL，80mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入3-溴苄腈(3.68g，20mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将所得反应混合物在70至60℃搅拌5小时。在40℃、加入浓氢氧化铵(50mL)。将混合物升温至室温，滤过硅藻土。硅藻土层用二氯甲烷洗涤。滤液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到1，1-二甲基-3’-溴苄基胺(4.33g，粗收率＞99％)，为澄清油状物，其用于下一步骤而不需进一步纯化：ESI MS m/z 214[M+H]+。
步骤B：向冰冷的来自上述步骤A的1，1-二甲基-3’-溴苄基胺(3.82g，17.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液加入二异丙基乙胺(3.45g，26.7mmol)和2-溴-3’，4’-二氯苯乙酮(2.44g，8.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌2天。将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱层析法(10至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2-(2-(3-溴苯基)丙-2-基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(1.37g，2步收率为38％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.92(d，J＝2.0Hz，2H)，7.67(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.58(t，J＝1.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.20(t，J＝7.9Hz，1H)，3.83(s，2H)，1.51(s，6H)。
步骤C；在0℃、向来自上述步骤B的酮(1.37g，3.41mmol)在甲醇(40mL)中的溶液加入硼氢化钠(133mg，3.5mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后在减压下除去溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷中。将所得溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到所需醇(1.35g，粗产率为98％)。粗产物用于下一步骤而不需进一步纯化：ESI MS m/z 404[M+H]+。
步骤D：向冰冷的上述步骤C的醇(1.35g，3.35mmol)在二氯甲烷(80mL)中滴加浓硫酸(8mL)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后缓慢加至冰冷的饱和碳酸氢钠。将有机层分离，将水层用二氯甲烷萃取(2×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱层析法(20至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7-溴-4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(113mg，9％)：1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，3.95(t，J＝5.2Hz，1H)，3.38(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H)，3.03(dd，J＝13.5，5.6Hz，1H)，1.52(s，3H)，1.47(s，3H)；ESI MS m/z 386[M+H]+。
步骤E：向上述步骤D的产物(113mg，0.293mmol)、双戊酰二硼(82mg，0.323mmol)和醋酸钾(87g，0.88mmol)中混合物加入二甲基亚砜(4mL)。将所得溶液用氩气净化10分钟，然后加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(24mg，0.029mmol)。将反应混合物再用氩气脱气5分钟，将在80℃加热1小时。然后将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到所需硼酸酯(190mg，粗品)，其用于下一步骤而不需进一步纯化：ESIMS m/z 432[M+H]+。
步骤F：将3-氯哒嗪(51mg，0.44mmol)加至来自步骤E的硼酸酯(0.293mmol，粗)和碳酸铯(287mg，0.88mmol)在DMF(3mL)和水(0.4mL)中混合物。将反应混合物用氩气脱气。加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(24mg，0.029mmol)，将反应混合物在90℃搅拌2小时，冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过快速柱层析法(2至5％甲醇/二氯甲烷)、然后通过制备型HPLC纯化，得到4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(37mg，2步收率为33％)：1HNMR(CDCl3，500MHz)δ9.16(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.16(d，J＝1.7Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.6，4.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，4.10(t，J＝5.2Hz，1H)，3.46(dd，J＝13.4，5.0Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.4，5.6Hz，1H)，1.63(s，3H)，1.58(s，3H)；ESI MS m/z 384[M+H]+。
步骤G：来自步骤F的产物(28mg)通过制备型手性HPLC(ChiralCelOD柱，使用85∶15∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)纯化，得到(+)-对映体([α]25 D+33.0°(c 0.20，甲醇))和(-)-对映体([α]25 D-38.0°(c 0.20，甲醇))。
实施例10-(+)-和(-)-4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：在0℃、向2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(5.1g，18.96mmol)在甲醇(50mL)中的溶液加入硼氢化钠(2.1g，56.98mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。使用2M氢氧化钠溶液将pH调节至12，然后在减压下除去溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷中。将所得溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-(3，4-二氯苯基)环氧乙烷(1.79g，粗产率为50％)。将粗产物用于下一步骤而不需进一步纯化：1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，3.81(dd，J＝4.0，2.5Hz，1H)，3.14(dd，J＝5.5，4.0Hz，1H)，2.73(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)；ESI MSm/z189[M]+。
步骤B：将在实施例9的步骤A中制备的1，1-二甲基-3’-溴苄基胺(1.18g，5.51mmol)和来自步骤A的环氧化物(0.95g，5.02mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在90℃加热17小时。将混合物在减压下浓缩。粗产物通过快速柱层析法(0至100％己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到2-(2-(3-溴苯基)丙-2-基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙醇(1.46g，72％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45-7.34(m，4H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，4.54(dd，J＝3.5，8.5Hz，1H)，3.49(s，1H)，2.65(dd，J＝12.5，3.5Hz，1H)；2.35(dd，J＝12.5，8.5Hz，1H)，1.58(s，1H)，1.47(s，3H)，1.46(s，3H)；ESI MS m/z 404[M+H]+。
步骤C：向冰冷的上述步骤B的醇(920mg，2.49mmo1)在二氯甲烷(60mL)中的溶液滴加浓硫酸(6mL)。将反应混合物在0℃搅拌5小时，然后缓慢加至冰冷的饱和碳酸氢钠。将有机层分离，将水层用二氯甲烷萃取(2×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。粗产物通过快速柱层析法(10至40％己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到7-溴-4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(431mg，33％)：1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，3.96(t，J＝5.5Hz，1H)，3.38(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H)，3.03(dd，J＝13.5，5.5Hz，1H)，1.51(s，3H)，1.47(s，4H)；ESI MS m/z 386[M+H]+。
步骤D：向来自步骤C的产物(535mg，1.39mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的溶液加入双戊酰二硼(423mg，1.67mmol)和醋酸钾(409mg，4.17mmol)。将所得溶液用氩气净化10分钟，然后加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(114mg，0.14mmol)。将反应混合物用氩气进一步除氧5分钟，将在80℃加热2小时。然后将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到硼酸酯(557mg，crude)，其用于下一步骤而不需进一步纯化：ESI MS m/z 433[M+H]+。
步骤E：将3-三氟甲基-6-氯哒嗪(470mg，2.57mmol)加至来自步骤D的硼酸酯(557mg，1.28mmol)、DMF(20mL)中的碳酸铯(1.26g，3.87mmol)和水(4mL)的混合物。将反应混合物用氩气除氧。加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(105mg，0.128mmol)，将反应混合物在90℃搅拌1.5小时，冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过快速柱层析法(0至50％90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/二氯甲烷中的浓氢氧化铵)纯化，得到所需三氟甲基哒嗪基四氢-异喹啉产物(338mg，2步收率为58％)：1HNMR(CDCl3，300MHz)1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5，2.0Hz，1H)，4.13(t，J＝5.5Hz，1H)，3.45(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.5，5.5Hz，1H)，1.66(s，1H)，1.57(s，3H)，1.55(s，3H)；ESI MS m/z 453[M+H]+。
步骤F：来自步骤E的三氟甲基哒嗪基四氢-异喹啉(153mg)通过制备型手性HPLC(Chiralcel OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙胺作为洗脱剂)，得到(-)-对映体([α]25 D-51.0°(c 0.10，甲醇))和(+)-对映体([α]25 D+33.2°(c 0.10，甲醇))。
实施例11-4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，L-酒石酸盐的制备
步骤A：向3-甲氧基苯甲醛(180g，1.32mol)在甲醇(1L)中的溶液加入40％甲胺水溶液(113mL，1.31mol)，然后在0℃下搅拌1小时。在0℃分批加入硼氢化钠(75g，1.98mol)，将反应混合物搅拌1小时。将溶液浓缩至更小的体积，然后用水稀释(200mL)，将所得溶液用二氯甲烷萃取(3×500mL)。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到为澄清油状物的粗制N-甲基苄基胺(220g，定量)，其用于下一步骤而不需进一步纯化：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ.7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.88(m，2H)，6.81-6.78(m，1H)，3.80(s，3H)，3.73(s，2H)，2.45(s，3H)，2.07(宽单峰，1H)。
步骤B：向来自步骤A的上述胺(6.2g，41.00mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液加入3，4-二氯溴苯乙酮(10.0g，37.3mmol)，将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后加入三乙胺(5.20mL，37.31mmol)，然后在0℃搅拌1小时。将反应混合物用水稀释(100mL)，然后用另外的二氯甲烷萃取(3×75mL)。将合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到为浅黄色油状物的1-(3，4-二氯苯基)-2-((3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙酮(15.08g)，其用于下一步骤而不需进一步纯化：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.5；2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.0；2.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.66(s，2H)，3.60(s，2H)，2.33(s，3H)。
步骤C：在0℃、向来自步骤B的酮(～37mmol)在甲醇(150mL)中的溶液分批加入硼氢化钠(2.11g，55.79mmol)。首先将反应混合物搅拌2小时，然后用水稀释(100mL)，用二氯甲烷萃取(3×300mL)。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩至干，得到为黄色油状物的粗制醇(14.14g)，其不需进一步纯化而用于下一步骤：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(dd，J＝8.0；2.0Hz，1H)，6.90-6.81(m，3H)，4.70-4.65(m，1H)，3.81(s，3H)，3.70(d，J＝13.0Hz，1H)，3.50(d，J＝13.0Hz，1H)，2.54-2.49(m，2H)，2.32(s，3H)。
步骤D：向来自步骤C的醇(～37mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液加入浓硫酸(12mL，235mol)，将混合物在0℃搅拌28小时。通过加入6N NaOH溶液淬灭反应直至pH～9。水相用另外的二氯甲烷萃取(3×)。合并的有机萃取液用盐水洗涤(3×)，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱法(1∶1∶1：至1∶1∶2二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)纯化残余物以提供4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7.0g，3步收率为59％)，为浅黄色油状物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.5；2.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.5；3.0hz，1H)，6.61(d，J＝2.5Hz，1H)，4.16-4.11(m，1H)，3.77(s，3H)，3.67-3.59(m，2H)，2.92(dd，J＝11.5；5.5Hz，1H)，2.55(dd，J＝11.5；7.0Hz，1H)，2.39(s，3H)。还分离出不希望的5-甲氧基异构体(1.20g，3步收率为10％)。
步骤E：来自上述步骤D的外消旋体4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7.0g)通过制备型手性HPLC(CHIRALPAK AD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/2-丙醇/二乙胺作为洗脱剂)拆分，得到为无色油状物的(+)-对映体([α]25 D+31.9°(c 0.49，甲醇))(3.68g)和为无色油状物的(-)-对映体(3.99g)。
步骤F：将(+)-4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.68g，11.42mmol)在乙酸(20mL)和48％氢溴酸水溶液(50mL)的混合物中的溶液回流8小时。用氢氧化钠浓缩水溶液和碳酸氢钠饱和水溶液碱化冰冷反应混合物直至pH达到约8-9，用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到为黄色固体的粗制醇(2.6g)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.0；2.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.5Hz，1H)，6.49(宽单峰，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.60(d，J＝15.0Hz，1H)，3.56(d，J＝15.0Hz，1H)，2.96(dd，J＝11.5；5.7Hz，1H)，2.52(dd，J＝11.5，8.0Hz，1H)，2.39(s，3H)。
步骤G：在78℃、向来自上述步骤F的苯酚(2.1g，6.81mmol)和吡啶(0.72mL，8.85mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液加入三氟甲磺酸酐(1.37mL，8.14mmol)。将反应升温至0℃，搅拌1小时。将反应混合物用水稀释(20mL)，用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到为黄色油状物的粗制三氟甲磺酸盐。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03-6.98(m，3H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.19-4.15(m，1H)，3.68(s，2H)，2.96(dd，J＝11.7；5.5Hz，1H)，2.60(dd，J＝11.7，7.5Hz，1H)，2.42(s，3H)。
步骤H：用氩气给来自上述步骤G的三氟甲磺酸盐(～6.8mmol)、双戊酰二硼(2.07g，8.15mmol)和乙酸钾(2.05g，20.8mmol)在二甲基亚砜(35mL)中的混合物脱气。向混合物加入二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(0.40g，0.55mmol)。用氩气给所得混合物脱气，然后在85℃加热2小时。用乙酸乙酯(150mL)稀释冷反应混合物。用水(2×40mL)、盐水(1×40mL)洗涤所得混合物，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。纯化快速层析柱(洗脱剂，1∶1∶1至1∶1∶2二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)得到所需硼酸酯(2.6g，2步收率为91％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，4.23(t，J＝6.5Hz，1H)，3.71(d，J＝15.0Hz，1H)，3.67(d，J＝15.0Hz，1H)，2.98(dd，J＝11.4，5.3Hz，1H)，2.56(dd，J＝11.4，7.5Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.33(s，12H)。
步骤I：在0℃、向来自步骤F的硼酸酯(2.6g，6.22mmol)和质子海绵(2.6g，12.1mmol)在二氯乙烷(80mL)中的溶液加入氯甲酸1-氯乙酯(2.4mL，22.1mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后回流40分钟，真空浓缩。将残余物滤过硅胶短柱(洗脱剂，1∶1∶1二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)，将滤液真空浓缩。用甲醇(160mL)稀释残余物，加热回流1小时，真空浓缩，得到4-(3，4-二氯苯基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，为褐色泡沫状物。
步骤J：将来自步骤I的产物(～6.2mmol)、(Boc)20(3.60g，16.4mmol)、三乙胺(1.5mL，10.7mmol)和DMAP(0.26g，2.20mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液在室温搅拌4小时。通过加入水(50mL)淬灭反应，用另外的二氯甲烷萃取水相(2×100mL)。将合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速柱层析法(洗脱剂，47.5∶47.5∶5至1∶1∶1二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)纯化得到boc-保护的四氢异喹啉(1.82g，3步收率为58％)，为白色泡沫状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.95(d，J＝7.0Hz，1H)，6.97-6.93和6.83-6.78(m，1H)，5.01-4.95和4.48-4.43(m，1H)，4.56-4.52(m，1H)，3.95(s，1H)，3.83-3.44(m，2H)，1.43和1.26(2s，9H)，1.33(s，12H)。
步骤K：干燥烧瓶中装入上述步骤J的产物(0.3g，0.59mmol)、3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(0.17g，0.97mmol)、碳酸铯(0.48g，1.47mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(43mg，0.058mmol)。使烧瓶充满氩气，然后加入DMF(10mL)和水(2mL)，之后进行短时间超声处理。将反应混合物加热至80℃达2小时。用水(40mL)稀释冷反应混合物，用二氯甲烷萃取水层(3×)。将合并的有机相真空浓缩。通过快速柱层析法(洗脱剂，47.5∶47.5∶5至45∶45∶10二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)纯化，得到Boc-保护的4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.30g，97％)，为黄褐色固体。
步骤L：将Boc-保护的4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.29g，0.55mmol)和浓盐酸(1.5mL)在乙醇中的溶液在室温搅拌2.5小时。通过过滤分离沉淀，用冷乙醇和己烷洗涤，然后真空干燥以得到HCl盐形式的原料。将固体和滤液合并，真空浓缩，将残余物溶解于TFA(～10mL)和二氯甲烷(20mL)的混合中。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(40mL)中，用碳酸氢钠饱和水溶液处理直到pH～9。用二氯甲烷萃取水相(2×40mL)。萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过快速柱层析法(洗脱剂：98∶1.8∶0.2至96∶3.6∶0.4至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/氯化铵)纯化，得到4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(192mg，82％)，为白色固体，[[α]25 D+35.3°(c 0.15，甲醇)]。
步骤M：向来自步骤L的4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(176mg，0.41mmol)在甲醇和水的混合物中的溶液加入L-酒石酸(62mg，0.41mmol)。将由此获得的溶液冷冻，并冻干过夜，得到相应的L-酒石酸盐(196mg，81％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.39(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.05(dd，J＝8.5；2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.5；2.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，4.66-4.61(m，2H)，4.55(d，J＝16.0Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.80(dd，J＝12.5；6.0Hz，1H)，3.49-3.42(m，1H)。ESI MS m/z 424[M+H]+。C20H14Cl2F3N3·C4H6O6·H2O的分析计算值：C，48.66；H，3.74；N，7.09。实测值：C，48.67；H，3.7；N，6.89。
实施例12-4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，L-酒石酸盐的制备
步骤A：干燥烧瓶中装入来自实施例11的步骤J的硼酸酯(0.3g，0.59mmol)、3-氯-6-(二氟甲氧基)哒嗪(0.16g，0.97mmol)、碳酸铯(0.48g，1.47mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(43mg，0.058mmol)。使烧瓶充满氩气，然后加入DMF(10mL)和水(2mL)，之后进行短时间超声处理。将反应混合物加热至80℃达1小时。用水(40mL)稀释冷反应混合物，用二氯甲烷萃取水层(3×)。将合并的有机相真空浓缩。通过快速柱层析法(洗脱剂，47.5∶47.5∶5至45∶45∶10二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)纯化，得到Boc-保护的4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(286mg，93％)，为白色泡沫状物。
步骤B：将Boc-保护的4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(286mg，0.54mmol)和浓盐酸(1.5mL)在乙醇(6mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩至干。由此获得的糖浆用二氯甲烷(20mL)稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液(～20mL)处理直至pH8-9。用另外的二氯甲烷萃取水相(3×40mL)，有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过快速柱层析法(洗脱剂，98∶1.8∶0.2至95∶4.5∶0.5至90∶9∶10二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)和制备型HPLC纯化，得到4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(129mg，56％)，为浅黄色固体，[[α]25 D+7.8°(c 0.11，甲醇)]。
步骤C：向上述步骤B的产物(97mg，0.23mmol)在甲醇和水的混合物中的溶液加入L-酒石酸(34mg，0.23mmol)。将由此得到的溶液冷冻，并冻干过夜，得到4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，L-酒石酸盐(115mg，87％，AUC HPLC＞99％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.23(d，J＝9.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.75(t，J＝72.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.22(dd，J＝8.0；2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，4.61-4.54(m，2H)，4.49(d.J＝16.0Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.76(dd，J＝12.5；6.0Hz，1H)，3.46-3.40(m，1H)。ESI MS m/z 422[M+H]+。C20H15Cl2F2N3O·C4H6O6的分析计算值：C，50.37；H，3.70；N，7.34。实测值：C，50.66；H 3.88；N，7.36。
实施例13-4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-氨基哒嗪-3-基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：将3-氨基-6-氯哒嗪(420mg，3.23mmol)加至在实施例10的步骤D中制备的4-(3，4-二氯苯基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(700mg，1.68mmol)、DMF(50mL)中的碳酸铯(1.58g，4.85mmol)和水(10mL)的混合物。将反应混合物用氩气除氧。加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(66mg，0.081mmol)，将反应混合物在90℃搅拌1小时，冷却，用水稀释，用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过快速柱层析法(0至100％90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/二氯甲烷中的浓氢氧化铵溶液)纯化，得到4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-氨基哒嗪-3-基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(387mg，2步收率为60％)：1HNMR(CDCl3，500MHz)1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98-6.90(m，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.07(t，J＝5.5Hz，1H)，3.45(dd，J＝13.0，5.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.0，5.5Hz，1H)，1.64(s，3H)，1.60(s，3H)；ESI MS m/z399[M+H]+。
实施例14-2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苄腈，三氟乙酸盐的制备
步骤A：将在实施例11的步骤G中制备的三氟甲磺酸4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯(100mg，0.23mmol)、2-氰基苯基硼酸(51mg，0.35mmol)和碳酸铯(225mg，0.69mmol)在水(1mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物用氩气脱气，然后加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(8mg，0.01mmol)。将混合物再次脱气，然后加热至90℃达3小时。将混合物在水与乙酸乙酯(3×)之间分配，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过制备型薄层色谱法(1∶4己烷/乙酸乙酯)部分纯化，得到2-(4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苄腈(57mg，63％)，为褐色固体：ESI MS m/z 393，395[M+H]+。
步骤B：向冰冷的2-(4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苄腈(57mg，0.14mmol)和N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(30mg，0.14mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液滴加氯甲酸1-氯乙酯(0.03mL，0.28mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后升温至室温过夜。在0℃加入另外的N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(30mg，0.14mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.03mL，0.28mmol)，将混合物搅拌15分钟，然后加热回流2小时。将混合物冷却至室温，浓缩，滤过二氧化硅凝胶柱(1∶1∶1己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷)。浓缩滤液，将残余物溶解于甲醇(10mL)中，加热回流1小时。将混合物冷却，浓缩，通过半制备型HPLC纯化、然后冻干，得到2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苄腈，三氟乙酸盐(18mg，26％)，为褐色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.85(dd，J＝7.7，0.7Hz，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.60-7.48(m，6H)，7.25(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，4.64(d，J＝16.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝10.7，6.2Hz，1H)，4.54(d，J＝15.7Hz，1H)，3.84(dd，J＝12.7，6.1Hz，1H)，3.54(dd，J＝12.6，10.9Hz，1H)；ESI MS m/z 379[M+H]+。
实施例15-3-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苄腈，三氟乙酸盐的制备
实施例14的步骤A和B的方法之后，三氟甲磺酸4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯(100mg，0.23mmol)、3-氰基苯基硼酸(51mg，0.35mmol)、碳酸铯(225mg，0.69mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(8mg，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和水(1mL)中的混合物通过用N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(52mg，0.24mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.08mL，0.72mmol)N-脱甲基化，得到3-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苄腈，三氟乙酸盐(38mg，33％，2步)，为灰白色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.01(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97-7.95(m，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.60(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，4.65-4.52(m，3H)，3.83(dd，J＝12.6，6.1Hz，1H)，3.51(dd，J＝12.6，10.8Hz，1H)；ESI MS m/z 379[M+H]+。
实施例16-4-(3，4-二氯苯基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，三氟乙酸盐的制备
步骤A：将来自实施例11的步骤G的三氟甲磺酸4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯(300mg，0.68mmol)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(176mg，0.88mmol)、溴化钾(243mg，2.04mmol)和氢氧化钾(114mg，2.04mmol)在甲苯(7mL)中的混合物用氩气脱气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(35mg，0.03mmol)。将混合物再次脱气，然后加热至80℃达3小时。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)稀释，滤过二氧化硅柱。将滤液浓缩，将残余物通过柱层析法(己烷至乙酸乙酯)部分纯化，得到4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(72mg，24％)，为灰白色固体：ESI MS m/z 446[M+H]+。
步骤B：向冰冷的4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(70mg，0.16mmol)和N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(69mg，0.32mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液滴加氯甲酸1-氯乙酯(0.07mL，0.64mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后加热回流2小时。将混合物冷却至室温，浓缩，滤过二氧化硅凝胶柱(1∶1∶1己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷)。将滤液浓缩，将残余物溶解于甲醇(10mL)中，加热回流1小时。将混合物冷却，浓缩，通过半制备型HPLC纯化，冻干，得到4-(3，4-二氯苯基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，三氟乙酸盐(58mg，66％)，为白色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.04(dd，J＝85Hz，2H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.64(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.2Hz，1H)，4.68-4.53(m，3H)，3.83(dd，J＝12.6，6.1Hz，1H)，3.52(dd，J＝12.5，10，8Hz，1H)，3.15(s，3H)；ESI MS m/z432[M+H]+。
实施例17-1-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡啶-2(1H)-酮，L-酒石酸盐的制备
步骤A：向7-溴-4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(500mg，1.35mmol)(其按照实施例1的步骤A至步骤C中所述的类似方法从2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮和1-(3-溴苯基)-N-甲基甲胺开始制备)、吡啶-2-醇(154mg，1.62mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(58μL，0.54mmol)和磷酸钾(572mg，2.69mmol)在1，4-二
Figure BPA00001497428500691
烷(5mL)中的溶液加入碘化铜(1)(51mg，0.27mmol)。将混合物用氩气脱气，然后加热至110℃达17小时。将反应混合物用水稀释(20mL)，用二氯甲烷萃取(2×25mL)。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残渣通过柱层析法(二氯甲烷至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)部分纯化，得到1-(4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡啶-2(1H)-酮(37mg，7％)：ESI MS m/z 385[M+H]+。
步骤B：使用类似于实施例29的步骤B中的方法的方法将1-(4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡啶-2(1H)-酮脱甲基。获得所需的游离碱，并且使用类似于实施例2的步骤C中的方法的方法(除了CH3CN代替MeOH用作溶剂)获得1-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡啶-2(1H)-酮，L-酒石酸盐(18mg，50％)，为白色粉末：1HNMR(CD3OD，500MHz)δ7.64-7.59(m，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.35(s，1H)，7.28-7.23(m，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝9.0，1H)，6.50-6.48(m，1H)，4.55-4.52(m，2H)，4.42-4.40(m，3.3H)，3.75-3.74(m，1H)，3.44-3.41(m，1H)；ESI MS m/z 371[M+H]+。
实施例18-2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3(2H)-酮，L-酒石酸盐的制备
步骤A：使用类似于实施例17的步骤A中的方法的方法将7-溴-4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉与哒嗪-3(2H)-酮偶联。获得为灰白色泡沫状物的2-(4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3(2H)-酮，收率为23％：ESI MS m/z 386[M+H]+。
步骤B：使用类似于实施例29的步骤B中的方法的方法将2-(4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3(2H)-酮脱甲基。获得所需的游离碱，并且使用类似于实施例2的步骤C中的方法的方法(除了CH3CN代替MeOH用作溶剂)获得2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3(2H)-酮，L-酒石酸盐(48mg，50％)，为白色粉末：1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.05-8.03(m，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.50-7.44(m，3H)，7.23(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.5，1.5Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，4.56-4.53(m，2H)，4.44-4.41(m，3.1H)，3.77-3.73(m，1H)，3.44-3.40(m，1H)；ESI MS m/z 372[M+H]+。
实施例19-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：将4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(500mg，1.1mmol)(其根据实施例26的步骤F中的方法制备)、5-溴吡啶(0.21mL，2.2mmol)和碳酸铯(1.08mg，3.3mmol)在水(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物用氩气脱气，然后加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(44mg，0.06mmol)。将混合物再次脱气，然后加热至90℃达2.5小时。将混合物在水与乙酸乙酯(3×)之间分配，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过柱层析法(9∶1己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯，然后90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)部分纯化，得到4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-7-(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(282mg，65％)，为褐色油状物：ESI MS m/z 387，389[M+H]+。
步骤B：向冰冷的4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-7-(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(282mg，0.73mmol)和N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(313mg，1.46mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液滴加氯甲酸1-氯乙酯(0.32mL，1.46mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后加热回流2小时。将混合物冷却至室温，浓缩，滤过二氧化硅凝胶柱(1∶1∶1己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷)。将滤液浓缩，将残余物溶解于甲醇(10mL)中，加热回流1小时。冷却混合物，浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中和，然后通过柱层析法(二氯甲烷至90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到为黄色油状物的4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(13mg，5％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.72(d，J＝4.7Hz，1H)，7.77-7.75(m，3H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27-7.24(m，2H)，6.99(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.68(d，J＝11.9Hz，1H)，4.21-4.07(m，3H)，3.41(dd，J＝12.9，5.3Hz，1H)，3.05(dd，J＝12.9，6.4Hz，1H)；ESI MSm/z373[M+H]+。
实施例20-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
按照实施例19的步骤A和步骤B的方法，4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(500mg，1.1mmol)、3-氯-6-甲基哒嗪(282mg，2.2mmol)、碳酸铯(1.08mg，3.3mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(44mg，0.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(3mL)中的混合物通过用N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(471mg，2.2mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.48mL，4.4mmol)脱甲基化，得到4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(15mg，3％，2步)，为绿色固体：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.42-7.35(m，3H)，7.00(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，6.70(d，J＝12.0Hz，1H)，4.23-4.09(m，3H)，3.42(dd，J＝12.9，5.3Hz，1H)，3.06(dd，J＝12.9，6.7Hz，1H)，2.77(s，3H)；ESIMS m/z 388，390[M+H]+。
实施例21-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，三氟乙酸盐的制备
按照实施例19的步骤A和步骤B中的方法，4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(500mg，1.1mmol)、3-氯-6-甲氧基哒嗪(318mg，2.2mmol)、碳酸铯(1.08g，3.3mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(44mg，0.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(3mL)中的混合物通过用N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(26mg，0.12mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.04mL，0.36mmol)脱甲基化，用半制备型HPLC纯化，然后冻干后，得到4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，三氟乙酸盐(33mg，6％，2步)，为白色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.95(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，7.86(d，J＝7.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28-7.25(m，2H)，6.82(d，J＝11.6Hz，1H)，4.63-4.53(m，3H)，4.16(s，3H)，3.83(dd，J＝12.5，6.2Hz，1H)，3.55-3.50(m，1H)；ESI MS m/z 404[M+H]+。
实施例22-6-(4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3(2H)-酮，三氟乙酸盐的制备
将4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，三氟乙酸盐(20mg，0.04mmol，实施例21的步骤B的产物)和氢溴酸(水溶液，48％)的混合物加热回流1小时。将混合物冷却至室温浓缩。残余物通过半制备型HPLC纯化，然后冻干，得到46-(4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3(2H)-酮，三氟乙酸盐(16mg，80％)，为白色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.84(dd，J＝9.9，2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝9.9Hz，1H)，6.78(d，J＝11.7Hz，1H)，4.67-4.49(m，3H)，3.81(dd，J＝12.6，6.0Hz，1H)，3.50(dd，J＝11.3，11.3Hz，1H)；ESI MS m/z 390[M+H]+。
实施例23-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
按照实施例19的步骤A和步骤B中的方法，4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(500mg，1.1mmol)、1-溴-3-(甲基磺酰基)苯(517mg，2.2mmol)、碳酸铯(1.08g，3.3mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(44mg，0.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(3mL)中的混合物通过用N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(240mg，1.12mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.31mL，2.8mmol)脱甲基，用制备型HPLC纯化，然后通过制备型薄层层析法(90∶10∶1乙醚/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(38mg，15％)，为无色油状物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.10(s，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.71(d，J＝11.0Hz，1H)，4.20-4.09(m，3H)，3.43(dd，J＝13.0，5.5Hz，1H)，3.10(s，3H)，3.07(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，2.04(br s，1H)；ESIMS m/z 450[M+H]+。
实施例24-4-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺的制备
步骤A：向冰冷的三氟甲磺酸4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯(1.0g，2.3mmol)和N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(493mg，2.3mmol)在1，2-二氯乙烷(25mL)中的溶液滴加氯甲酸1-氯乙酯(0.75mL，6.9mmol)。将混合物加热回流1小时。将混合物冷却至室温，浓缩，滤过二氧化硅凝胶柱(1∶1∶1己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷)。将滤液浓缩，将残余物溶解于甲醇(50mL)中，然后加热回流1小时。将混合物冷却，浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中和，然后通过柱层析法(己烷至乙酸乙酯)纯化，得到三氟甲磺酸4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯(455mg，46％)，为褐色油状物：ESI MS m/z 426[M+H]+。
步骤B：将三氟甲磺酸4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯(225mg，0.53mmol)、4-氨基甲酰基苯基硼酸(132mg，0.8mmol)和碳酸铯(521mg，1.6mmol)在水(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物用氩气脱气，然后加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(22mg，0.03mmol)。将混合物再次脱气，然后加热至90℃达2小时。将混合物在水与乙酸乙酯(3×)之间分配，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过半制备型HPLC纯化，然后冻干，得到4-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺(19mg，7％)，为黄色油状物：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，4.67-4.53(m，3H)，3.82(dd，J＝12.6，6.1Hz，1H)，3.51(dd，J＝12.5，10.9Hz，1H)；ESI MS m/z 397[M+H]+。
实施例25-4-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二甲基异
Figure BPA00001497428500731
唑的制备
按照实施例24中的方法，三氟甲磺酸4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯(225mg，0.53mmol)、3，5-二甲基异
Figure BPA00001497428500732
唑-4-基硼酸(114mg，0.8mmol)、碳酸铯(521mg，1.6mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(22mg，0.03mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(2mL)中的混合物得到4-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二甲基异
Figure BPA00001497428500733
唑(95mg，48％)，为褐色油状物：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.13-7.08(m，3H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，4.24-4.05(m，3H)，3.39(dd，J＝12.9，5.7Hz，1H)，3.01(dd，J＝12.9，8.3Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.24(s，3H)；ESI MS m/z 373[M+H]+。
实施例26-4-(4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺，L-酒石酸盐的制备
步骤A：向1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(0.9g，5.39mmol)在乙醇(8.0mL)中的溶液加入碳酸钾(0.6g，4.48mmol)和2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(1.2g，4.48mmol)。将反应溶液在室温搅拌2.5小时，然后在0℃向其分批加入硼氢化钠(0.2g，5.83mmol)。将反应混合物搅拌过夜，同时升温至室温。将反应溶液真空浓缩。将所得浆液用水淬灭，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤(2×200mL)，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱层析法(1∶1至1∶9己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(3，4-二氯苯基)-2-((4-氟-3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙醇(1.9g)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.39(d，J＝3.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.05-7.01(m，1H)，6.91(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.81-6.78(m，1H)，4.69(t，J＝7.0Hz，1H)，3.98(br.s，1H)，3.90(s，3H)，3.67(d，J＝13.5Hz，1H)，3.47(d，J＝13.0Hz，1H)，2.50(d，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)；ESI MS m/z 358[M+H]+。
步骤B：向来自上述步骤A的醇(1.1g，2.93mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液加入浓硫酸(1.5mL，0.56mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌2小时。在0℃、通过加入氢氧化钠水溶液(2N)淬灭反应溶液，将水相用另外的二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过快速柱层析法(7∶3至1∶9己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.0g，98％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝2.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.65(d，J＝9.0Hz，1H)，6.55(d，J＝12.0Hz，1H)，4.09(t，J＝7.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.60(s，2H)，2.92(dd，J＝12.0，5.5Hz，1H)，2.53(dd，J＝11.5，7.5Hz，1H)，2.41(s，3H)；ESI MS m/z 340[M+H]+。
步骤C：来自上述步骤B的外消旋体7-甲氧基四氢异喹啉(8.5g)通过制备型手性HPLC(CHIRALPAK AD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)分离，得到(+)对映体(4.0g)和(-)对映体(4.0g)。
步骤D：向来自上述步骤C的(+)7-甲氧基四氢异喹啉(3.4g，11.70mmol)在氢溴酸(90mL，48％水溶液)中的溶液加入乙酸(48mL)。在氮气下、将反应溶液在110℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将所得溶液用碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠水溶液干燥，在减压下浓缩，得到所需苯酚(3.6g，粗品)，其用于下一步骤而不需进一步纯化：1H NMR(MeOD，500MHz)δ7.44(d，J＝7.0Hz，1H)，7.33(d，J＝1.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.46(d，J＝12.0Hz，1H)，4.19(t，J＝7.0Hz，1H)，3.67-3.53(m，2H)，3.01(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.52(dd，J＝12.0，9.0Hz，1H)，2.40(s，3H)；ESIMS m/z 326[M+H]+。
步骤E：在0℃、向来自上述步骤D的苯酚(2.5g，7.79mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入吡啶(0.8mL，10.12mmol)，然后缓慢滴加三氟甲磺酸酐(1.4mL，8.18mmol)。将所得反应溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机萃取液，用二氯甲烷萃取水层(3×)。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到所需三氟甲磺酸盐(3.5g)，为黄色油状物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.39(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝6.0，2.0Hz，1H)，6.75(d，J＝10.0Hz，1H)，4.14(t，J＝6.5Hz，1H)，3.61(s，2H)，2.95(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H)，2.43(s，3H)。
步骤F：向上述步骤E中的三氟甲磺酸盐(3.5g，7.57mmol)、双戊酰二硼(2.3g，9.09mmol)和醋酸钾(2.2g，22.72mmol)的混合物中加入DMSO(100.0mL)。将反应混合物用氩气净化10分钟，然后加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.5g，0.61mmol)。将反应混合物再用氩气脱气5分钟，然后在80℃加热过夜。然后将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱层析法(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化，得到所需硼酸酯(0.1g，3％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.27(s，1H)，7.00(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.56-6.51(m，1H)，4.19(t，J＝6.5Hz，1H)，3.69-3.53(m，2H)，2.96(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.53(dd，J＝11.5，7.5Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.35(s，12H)。
步骤G：将4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.0gmg，2.3mmol)、4-溴苯甲酰胺(690mg，3.45mmol)和碳酸铯(2.25g，6.9mmol)在水(6mL)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物用氩气脱气，然后加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(88mg，0.12mmol)。将混合物再次脱气，然后加热至90℃达2小时。将混合物在水与乙酸乙酯(3×)之间分配，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过柱层析法(7∶3己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯，然后乙酸乙酯至90∶9∶1乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到4-(4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺(423mg，43％)，为褐色固体：ESI MS m/z 429[M+H]+。
步骤H：将4-(4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺(490mg，1.1mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.2g，0.65mmol)和4-二甲基氨基吡啶(13mg，0.11mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过柱层析法(己烷至1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到双-Boc保护的4-(4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺(59mg，76％)，为浅黄色油状物：ESI MS m/z 628[M+H]+。
步骤I：向冰冷的双-Boc保护的4-(4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺(515mg，0.82mmol)和N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(527mg，2.46mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液滴加氯甲酸1-氯乙酯(0.27mL，2.46mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后加热至40℃达2小时。将混合物浓缩，滤过二氧化硅凝胶柱(1∶1∶1己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷)。将滤液浓缩，将残余物溶解于甲醇(5mL)中，加热回流1小时，然后浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)中，搅拌2小时，浓缩，通过半制备型HPLC纯化，用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中和，得到4-(4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺，为灰白色固体(95mg，28％)。冻干4-(4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺(20mg，0.05mmol)和L-酒石酸(7mg，0.05mmol)在乙腈和水中的混合物，得到4-(4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺，L-酒石酸盐(29mg，100％)：1HNMR(CD3OD，500MHz)δ7.96(dd，J＝6.5，2.0Hz，2H)，7.67-7.65(m，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.73(d，J＝11.5Hz，1H)，4.58-4.44(m，3H)，4.43(s，2.6H)，3.80-3.75(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)；ESI MS m/z415[M+H]+。
实施例27-5-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡嗪-2-胺，三氟乙酸盐的制备
步骤A：向冰冷的4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.46g，10.7mmol，在实施例11的步骤D中制备)和N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(2.3g，10.7mmol)在1，2-二氯乙烷(70mL)中的溶液滴加氯甲酸1-氯乙酯(2.4mL，21.4mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后加热回流1小时。将混合物冷却至室温，浓缩，然后滤过二氧化硅凝胶柱(1∶1∶1己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷)。将滤液浓缩，将残余物溶解于甲醇(100mL)中，加热回流1小时。冷却混合物，浓缩，将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中和，得到4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.65g，80％)，为褐色油状物：1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(d，J＝2Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.3，2Hz，1H)，9.71-6.67(m，3H)，4.07-4.00(m，2H)，3.91(m，1H)，3.72(s，3H)，3.22(dd，J＝12.5，5.3Hz，1H)，2.92(dd，J＝12.5，6.5Hz，1H)。
步骤B：向冰冷的4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.65g，8.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.8mL，10.3mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液缓慢加入2-硝基苯-1-磺酰基氯(2.1g，9.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将混合物搅拌2小时，然后用水淬灭。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过柱层析法(己烷至乙酸乙酯)纯化，得到4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-2-(2-硝基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.39g，80％)，为黄色固体：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.80(dd，J＝8，1.3Hz，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.58(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.3，2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝2.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.77(d，J＝16.0Hz，1H)，4.56(d，J＝16.0Hz，1H)，4.18(dd，J＝4.9，4.9Hz，1H)，3.82(dd，J＝13.2，4.5Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.63(dd，J＝13.1，5.5Hz，1H)。
步骤C：向78℃的4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-2-(2-硝基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.39g，6.88mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液滴加三溴化硼(3.25mL，34.4mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后升温至0℃达1小时。将混合物用水缓慢淬灭，然后将水层用二氯甲烷萃取(2×)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-硝基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇(3.25g，98％)，为黄色固体：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.80(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.58(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02(d，J＝2Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.3，2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68-6.65(m，2H)，4.88(s，1H)，4.74(d，J＝16.2Hz，1H)，4.53(d，J＝16.1Hz，1H)，4.16(dd，J＝4.9，4.9Hz，1H)，3.83(dd，J＝13.2，4.5Hz，1H)，3.62(dd，J＝13.1，5.5Hz，1H)。
步骤D：向20℃的4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-硝基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇(2.0g，4.18mmol)和吡啶(0.37mL，4.6mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液滴加三氟甲磺酸酐(0.77mL，4.6mmol)。将混合物搅拌3小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过柱层析法(己烷至1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到三氟甲磺酸4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-硝基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯(2.03g，80％)，为灰白色固体：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.86(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，4.80(d，J＝16.5Hz，1H)，4.64(d，J＝16.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝5.2，5.2Hz，1H)，3.90(dd，J＝13.3，4.7Hz，1H)，3.62(dd J＝13.4，62Hz，1H)。
步骤E：将三氟甲磺酸4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-硝基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯(2.0g，3.27mmol)、双戊酰二硼(914mg，3.6mmol)和醋酸钾(963mg，9.81mmol)在二甲基亚砜(15mL)中的混合物用氩气脱气，然后加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(131mg，0.16mmol)。将混合物再次脱气，然后加热至80℃达2.5小时。将混合物在水与乙酸乙酯(3×)之间分配，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-硝基苯基磺酰基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，为褐色油状物，其不经纯化即可使用：ESI MS m/z 589[M+H]+。
步骤F：将4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-硝基苯基磺酰基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(300mg，0.51mmol)、5-溴吡嗪-2-胺(174mg，1.0mmol)和碳酸铯(490mg，1.5mmol)在水(1.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物用氩气脱气，然后加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(24mg，0.03mmol)。将混合物再次脱气，然后加热至90℃达3小时。将混合物在水与乙酸乙酯(3×)之间分配，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过柱层析法(9∶1己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯)部分纯化，得到5-(4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-硝基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡嗪-2-胺(40mg，14％)，为黄色油状物：ESI MS m/z 556[M+H]+。
步骤G：将5-(4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-硝基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡嗪-2-胺(40mg，0.07mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和乙醇(2mL)中。加入硫代苯酚(0.04mL，0.35mmol)和碳酸钾(77mg，0.56mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤浓缩。将残余物通过半制备型HPLC纯化两次，然后冻干，得到5-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡嗪-2-胺，三氟乙酸盐(14mg，40％)，为黄色固体：1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.36(s，1H)，8.16(s，1H)，7.84(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.23-7.21(m，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，4.64-4.50(m，3H)，3.81(dd，J＝12.5，6.0Hz，1H)，3.52-3.47(m，1H)；ESI MS m/z 371[M+H]+。
实施例28-6-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡嗪-2-胺，三氟乙酸盐的制备
按照实施例27的步骤F和步骤G中的方法，4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-硝基苯基磺酰基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(300mg，0.51mmol)、6-氯吡嗪-2-胺(129mg，1.0mmol)、碳酸铯(490mg，1.5mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(24mg，0.03mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(1.5mL)中的混合物通过用硫代苯酚(0.02mL，0.2mmol)和碳酸钾(44mg，0.32mmol)脱保护，得到6-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡嗪-2-胺，三氟乙酸盐(9mg，2步收率为5％)，为黄色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.22(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，4.66-4.51(m，3H)，3.82(dd，J＝12.7，6.3Hz，1H)，3.54-3.49(m，1H)；ESI MS m/z 371，373[M+H]+。
实施例29-(+)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，L-酒石酸盐的制备
步骤A：将(+)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(350mg，0.80mmol，在实施例26的步骤F中制备)、3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(176mg，0.96mmol)和碳酸铯(786mg，2.41mmol)在水(0.8mL)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物用氩气脱气，然后加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(33mg，0.04mmol)。将混合物再次脱气，然后加热至90℃达2.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过柱层析法(二氯甲烷至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)部分纯化，得到(+)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(373mg，28％)，为褐色油状物：ESI MS m/z 456[M+H]+。
步骤B：向(+)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(320mg，0.70mmol)和N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(299mg，0.70mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液滴加氯甲酸1-氯乙酯(0.15mL，1.4mmol)。将混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用1N HCl(10mL)、水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。向残余物中加入甲醇(15mL)，将混合物加热回流。1小时后，将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(30mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过柱层析法(二氯甲烷至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)和制备型TLC(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)纯化。向所得物质在乙腈(1.5mL)中的溶液加入水(5mL)中的L-酒石酸(9.2mg，0.06mmol)。将所得溶液冻干，得到(+)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，L-酒石酸盐(47mg，11％)，为白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.32(d，J＝8.5Hz，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，8.07(d，J＝7.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝1.5Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.85(d，J＝11.5Hz，1H)，4.59-4.48(m，3H)，4.41(s，1.8H)，3.77-3.71(m，1H)，3.40-3.38(m，1H)；ESI MS m/z 442[M+H]+。
实施例30-4-(4-(4-氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐的制备
步骤A：将三氟甲磺酸4-(4-氯苯基)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯(695mg，1.64mmol)(其使用实施例26的步骤A至步骤E中所述的类似方法从2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮开始制备)、4-氨基甲酰基苯基硼酸(406mg，2.46mmol)和碳酸铯(1.6mg，4.92mmol)在水(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物用氩气脱气，然后加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(59mg，0.08mmol)。将混合物再次脱气，然后加热至90℃达2小时。将混合物在水与乙酸乙酯(3×)之间分配，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过制备型HPLC、然后制备型薄层层析法(90∶10∶1乙醚/甲醇/浓氢氧化铵)纯化，得到4-(4-(4-氯苯基)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺(204mg，32％)，为灰白色固体：ESI MS m/z 395[M+H]+。
步骤B：将4-(4-(4-氯苯基)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺(50mg，0.13mmol)、二碳酸二叔丁酯(142mg，0.65mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1mg，0.01mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。通过制备型薄层层析法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到双-Boc保护的4-(4-(4-氯苯基)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺(59mg，76％)，为浅黄色油状物：ESI MS m/z 596[M+H]+。
步骤C：向冰冷的双-Boc保护的4-(4-(4-氯苯基)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺(59mg，0.10mmol)和N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(64mg，0.30mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的溶液滴加氯甲酸1-氯乙酯(0.03mL，0.30mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后加热至40℃达1小时。将混合物浓缩，滤过二氧化硅凝胶柱(1∶1∶1己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷)。将滤液浓缩，将残余物溶解于甲醇(5mL)中，加热回流30分钟，然后浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中，搅拌2小时，浓缩，通过半制备型HPLC纯化，然后冻干，得到4-(4-(4-氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐(12mg，24％)，为灰白色固体：1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.96(dd，J＝6.5，1.5Hz，2H)，7.65(dd，J＝8.0，1.5Hz，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝6.5，2.0Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.0，2.0Hz，2H)，6.73(d，J＝11.5Hz，1H)，4.61-4.50(m，3H)，3.83-3.79(m，1H)，3.51-3.46(m，1H)；ESI MSm/z 381[M+H]+。
实施例31-(+)-4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉，L-酒石酸盐的制备
步骤A：使用类似于实施例29的步骤A中的方法的方法将(+)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与3-氯-6-(二氟甲氧基)哒嗪偶联。获得(+)-4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，收率为66％，为褐色油状物：ESI MS m/z 454[M+H]+。
步骤B：使用类似于实施例29的步骤B中的方法的方法将(+)-4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉脱甲基。获得所需的游离碱，并且使用类似于实施例2的步骤C中的方法的方法获得(+)-4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉，L-酒石酸盐(70mg，24％)，为白色粉末：1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.13(dd，J＝9.5，1.5Hz，1H)，7.89(dJ＝7.5Hz，1H)，7.77(t，J＝72Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝1.5Hz，1H)，7.47(d，J＝9.5Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝11.5Hz，1H)，4.62-4.51(m，3H)，4.43(s，2.25H)，3.80-3.76(m，1H)，3.45-3.41(m，1H)；ESI MS m/z 440[M+H]+。
实施例32-(+)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：使用类似于实施例29的步骤A中的方法的方法将(+)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与2-氯吡嗪偶联。获得(+)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，收率为47％，为褐色油状物：ESI MS m/z 388[M+H]+。
步骤B：使用类似于实施例29的步骤B中的方法的方法将(+)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉脱甲基，得到(+)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(15mg，7％)，为黄色残余物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.07(s，1H)，8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28-7.27(m，2H)，7.02(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.72(d，J＝11.5Hz，1H)，4.30-4.28(m，3H)，3.56-3.53(m，1H)，3.13-3.08(m，1H)；ESI MS m/z 374[M+H]+。
实施例33-4-(3，4-二氯苯基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，酒石酸盐的制备
步骤A：将来自实施例11的步骤H的4-(3，4-二氯苯基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(332mg，0.66mmol)、3，6-二氯哒嗪(149mg，0.90mmol)、碳酸铯(860mg，2.64mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(27mg，0.03mmol)的混合物溶解于DMF(2.5mL)和水(0.5mL)中。将反应烧瓶用氮气净化，加热至80℃达6小时。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩，通过快速柱层析法(80∶20至20∶80己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-(6-氯哒嗪-3-基)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(259mg，79％)，为褐色固体：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.95-7.70(m，1H)，7.81(d，2H)，7.58(d，1H)，7.36(d，1H)，7.19(s，1H)，7.12(d，1H)，7.02-6.85(m，1H)，5.12-4.55(m，2H)，4.20-4.15(m，1H)，4.07-3.85(m，1H)，3.78-3.66(m，1H)，1.45(s，3H)，1.24(s，6H)；ESI MS m/z 490[M+H]+。
步骤B：向7-(6-氯哒嗪-3-基)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(259mg，0.52mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加入10％钯碳(80mg)和水合肼(128mL，2.60mmol)。在氮气氛下、将反应混合物在75℃加热1小时。加入另外量的水合肼(128mL，2.60mmol)，将反应混合物在75℃加热3小时，另外加入10％钯碳(80mg)，将加热持续另外的2小时。将反应混合物滤过硅藻土柱，真空浓缩滤液。将残余物溶解于二氯甲烷(5mL)中，在室温用三氟乙酸(10mL)处理1小时。真空浓缩后，将残余物在二氯甲烷(50mL)与2N氢氧化钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到粗产物，其通过快速柱层析法((95∶5至50∶50乙酸乙酯/乙酸乙酯∶甲醇∶氢氧化铵，80∶18∶2v/v)纯化，得到4-(3，4-二氯苯基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(144mg，77％)：[α]D＝+19.2°(0.06，甲醇)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.15(dd，J＝5.0Hz，1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝1.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.5Hz，1.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.3Hz，2.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.3Hz，2.0Hz，1H)，4.15-4.11(m，3H)，3.44(dd，J＝12.8Hz，5.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.0Hz，6.0Hz，1H)，1.95(br s，1H)；ESI MS m/z 356[M+H]+。
步骤C：向4-(3，4-二氯苯基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(135mg，0.38mmol)在甲醇(2.5mL)中的溶液加入L-酒石酸(57mg，0.38mmol)。将混合物超声处理5分钟，用水稀释(15mL)，冻干，得到相应的L-酒石酸盐(96mg，45％，AUC HPLC 98.6％)，为白色固体。1HNMR(CD3OD，500MHz)δ9.16(dd，J＝5.0Hz，1.5Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.8Hz，1.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.95(dd，J＝8.0Hz，1.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝9.0Hz，5.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，4.65-4.54(m，3H)，4.43-4.41(m，2H)，3.81(dd，J＝12.3Hz，5.5Hz，1H)，3.47(t，J＝12.5Hz，1H)；ESI MS m/z 356[M+H]+。C19H15Cl2N3·1.2C4H6O6·1.5H2O的分析计算值：C，50.74；H，4.51；N，7.46。实测值C 50.64，H，4.36；N 7.47。
实施例34-6-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺，酒石酸盐的制备
使用实施例11的步骤K至步骤L中所述的类似方法从4-(3，4-二氯苯基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯和6-氯哒嗪-3-胺开始，制备甲醇(3mL)中的6-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺(64mg，0.19mmol)。制备L-酒石酸盐，为白色固体。1H NMR(CD3CO2D，300MHz)δ7.87(s，1H)，7.76(d，J＝9.6Hz，2H)，7.33-7.28(m，1H)，7.30(dd，J＝8.7Hz，5.4Hz，1H)，7.13(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝9.3Hz，1H)，4.65-4.54(m，3H)，4.42(s，2H)，3.78(dd，J＝12.6Hz，5.7Hz，1H)，3.45(t，J＝11.1Hz，1H)，3.01(s，3H)；ESI MS m/z 371[M+H]+。C19H16Cl2N4·1.2C4H6O6·1.75H2O的分析计算值：C，49.04；H，4.62；N，9.61；实测值C 49.07，H，4.65；N 9.45。
实施例35-(+)-和(-)-4-(4-氯苯基)-7-(6-三氟甲基-吡嗪-3-基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉的制备
步骤A：使用实施例9的步骤A至步骤E中所述的类似方法从2-(3-溴苯基)丙-2-胺和2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮开始，，制备4-(4-氯苯基)-1，1-二甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。将3-三氟甲基-6-氯哒嗪(95mg，0.52mmol)加至上述硼酸酯(285mg，0.43mmol)和碳酸铯(423mg，1.30mmol)在DMF(5mL)和水(0.65mL)中的混合物。将反应混合物用氩气脱气。加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(35mg，0.043mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌达1.5小时，冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过快速柱层析法[3％甲醇(包含10％浓氢氧化铵)/二氯甲烷]纯化得到4-(4-氯苯基)-1，1-二甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(140mg，2步收率为78％)：1H NMR(CDCl3，300MHz)1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.23(d，J＝1.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.9Hz，1H)，7.87(d，J＝8.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.07-7.02(m，3H)，4.13(t，J＝5.3Hz，1H)，3.45(dd，J＝3.5，5.0Hz，1H)，3.12(dd，J＝13.5，5.8Hz，1H)，1.62(s，3H)，1.58(s，3H)；ESI MS m/z418[M+H]+。
步骤B：来自步骤A的外消旋体4-(4-氯苯基)-1，1-二甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(153mg)通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)分离，得到(-)-对映体([α]25 D-41.4°(c 0.22，甲醇))和(+)-对映体([α]25 D+41.4°(c 0.21，甲醇))。
实施例36-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，L-酒石酸盐的制备
步骤A：向3-甲氧基苯甲醛(180g，1.32mol)在甲醇(1L)中的溶液加入40％甲胺水溶液(113mL，1.31mol)，然后在0℃搅拌1小时。在0℃分批加入硼氢化钠(75g，1.98mol)，将反应混合物搅拌1小时。将溶液浓缩至较小体积，然后用水稀释(200mL)，将所得溶液用二氯甲烷萃取(3×500mL)。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩以得到粗制N-甲基苄基胺(220g，定量)，为透明油状物，其用于下一步骤而不需进一步纯化：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.88(m，2H)，6.81-6.78(m，1H)，3.80(s，3H)，3.73(s，2H)，2.45(s，3H)，2.07(broad s，1H)。
步骤B：向来自步骤A的上述胺(6.2g，41.00mmol)在二氯甲烷(100mL)中加入3，4-二氯溴苯乙酮(10.0g，37.3mmol)，将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后加入三乙胺(5.20mL，37.31mmol)，然后在0℃搅拌1小时。将反应混合物用水稀释(100mL)，然后将水相用另外的二氯甲烷萃取(3×75mL)。将合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到1-(3，4-二氯苯基)-2-((3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙酮(15.08g)，为浅黄色油状物，其用于下一步骤而不需进一步纯化：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.5；2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.0；2.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.66(s，2H)，3.60(s，2H)，2.33(s，3H)。
步骤C：在0℃、向来自步骤B的酮(～37mmol)在甲醇(150mL)中的溶液分批加入硼氢化钠(2.11g，55.79mmol)。将反应混合物首先搅拌2小时，然后用水稀释(100mL)，用二氯甲烷萃取(3×300mL)。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩至干，得到粗制醇(14.14g)，为黄色油状物，其用于下一步骤而不需进一步纯化：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.16(dd，J＝8.0；2.0Hz，1H)，6.90-6.81(m，3H)，4.70-4.65(m，1H)，3.81(s，3H)，3.70(d，J＝13.0Hz，1H)，3.50(d，J＝13.0Hz，1H)，2.54-2.49(m，2H)，2.32(s，3H)。
步骤D：向来自步骤C的醇(～37mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液加入浓硫酸(12mL，235mol)，将混合物在0℃搅拌28小时。通过加入6N NaOH溶液直至pH～9来淬灭反应。将水相用另外的二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水(3×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速层析法(1∶1∶1至1∶1∶2二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7.0g，3步收率为59％)，为浅黄色油状物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.5；2.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.5；3.0hz，1H)，6.61(d，J＝2.5Hz，1H)，4.16-4.11(m，1H)，3.77(s，3H)，3.67-3.59(m，2H)，2.92(dd，J＝11.5；5.5Hz，1H)，2.55(dd，J＝11.5；7.0Hz，1H)，2.39(s，3H)。还分离出不想要的5-甲氧基异构体(1.20g，3步收率为10％)。
步骤E：来自步骤D的外消旋体4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7.0g)通过制备型手性HPLC(CHIRALPAK AD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/2-丙醇/二乙胺作为洗脱剂)分离，得到为无色油状物的(+)-对映体([α]25 D+31.9°(c 0.49，甲醇))(3.68g)和为无色油状物的(-)-对映体(3.99g)。
步骤F：将(+)-4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.68g，11.42mmol)在乙酸(20mL)和48％氢溴酸水溶液(50mL)的混合物中的溶液回流8小时。将冰冷的反应混合物用浓氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液碱化，直至pH达到约8-9，然后用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粗制醇(2.6g)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.0；2.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.5Hz，1H)，6.49(broad s，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.60(d，J＝15.0Hz，1H)，3.56(d，J＝15.0Hz，1H)，2.96(dd，J＝11.5；5.7Hz，1H)，2.52(dd，J＝11.5，8.0Hz，1H)，2.39(s，3H)。
步骤G：在78℃、向来自上述步骤F的苯酚(2.1g，6.81mmol)和吡啶(0.72mL，8.85mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液加入三氟甲磺酸酐(1.37mL，8.14mmol)。将反应升温至0℃，搅拌1小时。将反应混合物用水稀释(20mL)，用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗制三氟甲磺酸盐，为黄色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03-6.98(m，3H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，4.19-4.15(m，1H)，3.68(s，2H)，2.96(dd，J＝11.7；5.5Hz，1H)，2.60(dd，J＝11.7，7.5Hz，1H)，2.42(s，3H)。
步骤H：将上述步骤G的三氟甲磺酸盐(～6.8mmol)、双戊酰二硼(2.07g，8.15mmol)和醋酸钾(2.05g，20.8mmol)在二甲基亚砜(35mL)中的混合物用氩气脱气。向该混合物加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(0.40g，0.55mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后加热至85℃达2小时。将冷反应混合物用乙酸乙酯稀释(150mL)。将所得溶液用水(2×40mL)、盐水(1×40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过快速柱层析法(洗脱剂，1∶1∶1至1∶1∶2二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)纯化，得到所需硼酸酯(2.6g，2步收率为91％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，4.23(t，J＝6.5Hz，1H)，3.71(d，J＝15.0Hz，1H)，3.67(d，J＝15.0Hz，1H)，2.98(dd，J＝11.4，5.3Hz，1H)，2.56(dd，J＝11.4，7.5Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.33(s，12H)。
步骤I：在0℃、向来自步骤F的硼酸酯(2.6g，6.22mmol)和质子海绵(2.6g，12.1mmol)在二氯乙烷(80mL)中的溶液加入氯甲酸1-氯乙酯(2.4mL，22.1mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后回流40分钟，真空浓缩。将残余物滤过二氧化硅凝胶短柱(洗脱剂，1∶1∶1二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)，真空浓缩滤液。将残余物用甲醇稀释(160mL)，加热回流1小时，真空浓缩，得到4-(3，4-二氯苯基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，为褐色泡沫状物。
步骤J：将来自步骤I的产物(～6.2mmol)、(Boc)2O(3.60g，16.4mmol)、三乙胺(1.5mL，10.7mmol)和DMAP(0.26g，2.20mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液在室温搅拌4小时。通过加入水(50mL)淬灭反应，然后将水相用另外的二氯甲烷萃取(2×100mL)。将合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过快速柱层析法(洗脱剂，47.5∶47.5∶5至1∶1∶1二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)纯化，得到Boc-保护的四氢异喹啉(1.82g，2步收率为58％)，为泡沫状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.95(d，J＝7.0Hz，1H)，6.97-6.93和6.83-6.78(m，1H)，5.01-4.95和4.48-4.43(m，1H)，4.56-4.52(m，1H)，3.95(s，1H)，3.83-3.44(m，2H)，1.43和1.26(2s，9H)，1.33(s，12H)。
步骤K：干燥烧瓶中装入来自步骤J的硼酸酯(0.8g，1.59mmol)、6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(0.35g，1.78mmol)、碳酸铯(0.97g，2.98mmol)和二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(87mg，0.12mmol)。使烧瓶充满氩气，然后加入DMF(20mL)和水(4mL)，之后进行短时间超声处理。将反应混合物加热至80℃达1小时。用水(20mL)稀释冷反应混合物，用二氯甲烷萃取水层(3×60mL)。将合并的有机相真空浓缩。通过快速柱层析法(洗脱剂，1∶1∶1至1∶1∶2二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)纯化得到Boc-保护的7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.86g，定量)，为白色泡沫状物。
步骤L：将Boc-保护的7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.85g，1.72mmol)和浓盐酸(4.0mL)在乙醇(10mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩至干。将残余物溶解于二氯甲烷(14mL)和TFA(10mL)的混合物中，在室温搅拌1小时，然后真空浓缩。由此得到的糖浆用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液处理直到pH 8-9。将水相用另外的二氯甲烷萃取(3×)，将有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.59g，87％)，为白色泡沫状物。
步骤M：向来自步骤B的产物(0.59g，1.49mmol)在乙醇中的溶液加入L-酒石酸(0.22g，1.49mmol)。过滤浆液。用乙醇漂洗滤饼，干燥，得到7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，L-酒石酸盐(0.49g，59％，AUC HPLC＞99％)为白色固体。[[α]25 D+9.0°(c 0.11，甲醇)]。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.09(s，1H)，8.53(s，1H)，8.02(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，4.65-4.57(m，2H)，4.52(d，J＝16.0Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.79(dd，J＝12.5，6.0Hz，1H)，3.44(t，J＝12.5Hz，1H)。ESI MS m/z 395[M+H]+。C21H16Cl2N4·C4H6O6·0.5H2O的分析计算值：C，54.16；H，4.18；N，10.11.实测值：C，54.07；H 3.92；N，9.97。
按照对于合成(+)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，L-酒石酸盐([α]24 D-6.0°(c 0.10，甲醇))所述的类似步骤，使用(-)-4-(3，4-二氯苯基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉制备(-)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的L-酒石酸盐。
实施例37-实施例36的备选合成
步骤A：来自实施例36步骤G的三氟甲磺酸盐(9.5g，21.6mmol)和双戊酰二硼(6.6g，25.9mmol)在二甲基亚砜(200mL)中的溶液加入乙酸钾(6.4g，64.8mmol)。用氩气给溶液脱气5分钟，然后向其加入二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(1.6g，2.2mmol)。用氩气给反应混合物脱气5分钟，在80℃加热1小时，然后冷却至室温。向该溶液加入6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶(4.8g，23.8mmol)和碳酸铯水溶液(21.1g，64.8mmol于87mL水中)。用氩气给所得溶液脱气，然后向其加入二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(0.8g，1.1mmol)。用氩气给反应混合物脱气，在80℃加热1小时。在反应期间形成深色粘性油状物。深色上清液流出，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×)，经硫酸钠干燥，真空浓缩。将剩下的油状物溶解于二氯甲烷中，将所得溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。通过快速柱层析法(100％乙酸乙酯至92∶7.2∶0.8乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵)纯化合并的粗产物，得到7-([1，2，4]三唑并[1，5-α]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7.7g，87％，AUC HPLC97.6％)，为褐色泡沫状物：1H NMR(500MHz，CDCl3δ8.77(s，1H)，8.37(s，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39-7.32(m，4H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，4.26(t，J＝6.5Hz，1H)，3.75(app s，2H)，3.01(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.64(dd，J＝11.5，6.5Hz，1H)，2.46(s，3H)。
步骤B：在0℃、向来自上述步骤A的7-([1，2，4]三唑并[1，5-α]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7.2g，17.6mmol)在1，2-二氯乙烷(180mL)中的溶液加入质子海绵(3.8g，17.6mmol)，然后加入氯甲酸1-氯乙酯(2.3mL，21.1mmol)。添加后，将反应溶液在0℃搅拌20分钟，在室温搅拌14小时。将另外的氯甲酸1-氯乙酯(0.5mL，4.6mmol)加入反应溶液。将反应溶液搅拌另外3小时，然后将其冷却至0℃，用盐酸水溶液洗涤(1N)。在酸洗涤期间沉淀形成。将有机萃取液分离，经硫酸钠干燥，真空浓缩。通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷至95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)所得残余物，得到两批部分纯化的氨基甲酸盐中间体，将其溶解于甲醇中，回流1小时。真空浓缩反应溶液，通过快速柱色谱法(乙酸乙酯至88∶10.2∶0.8乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵)和制备型薄层色谱法(乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵90∶9∶1)联用纯化所得粗产物，得到所需的去-甲基四氢异喹啉(3.8g，54％；AUC HPLC 98.7％)，为浅粉红色泡沫状物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.78-8.77(m，1H)，8.37(s，1H)，7.83(dd，J＝9.5，1.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.05-7.00(m，2H)，4.24(d，J＝16.5Hz，1H)，4.17(d，J＝16.5Hz，1H)，4.13-4.11(m，1H)，3.44(dd，J＝12.5，5.0Hz，1H)，3.11(dd，J＝13.0，6.0Hz，1H)。
步骤C：向来自上述步骤B的去-甲基四氢异喹啉(3.75g，9.48mmol)在乙醇(80mL)中的溶液加入活性碳(3.0g)，在室温搅拌30分钟。通过过滤除去碳，将所得滤液真空浓缩。将所生成的油状物溶解于乙醇(60mL)中，加入L-酒石酸(1.44g，9.5mmol)在乙醇(20mL)中的溶液。之后，立即形成白色沉淀。将浆液在室温搅拌10分钟，过滤。将所得滤饼在热乙醇(70℃)中搅拌3小时，过滤。将所得滤饼在50-60℃真空干燥40小时，得到(+)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-α]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉L-酒石酸盐(3.7g，73％；AUC HPLC 99.4％，250nm)，为灰白色固体[α]23 D+16.8°(c 0.13，甲醇)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.09(s，1H)，8.53(s，1H)，8.02(dd，J＝9.0；2.0Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.0；2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，4.65-4.57(m，2H)，4.52(d，J＝16.0Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.79(dd，J＝12.5；6.0Hz，1H)，3.44(t，J＝12.5Hz.1H)。ESI MS m/z 395[M+H]+C21H16Cl2N4·C4H6O6·0.5H2O的分析计算值：C，54.16；H，4.18；N，10.11.实测值：C，53.96；H 3.98；N，9.94。
实施例38-实施例36(盐酸盐)的备选合成
步骤A：向1L圆底烧瓶加入2-氨基-5-溴吡啶(100g，578mmol)、DMF-DMA(101mL，751mmol)和2-丙醇(200mL)。将混合物加热回流3小时，得到澄清深色溶液。然后将其冷却至50℃，加入盐酸羟胺(52.2g，751mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜，得到黄色悬浮液。通过过滤收集沉淀。浓缩黑色滤液，将残余物在EtOH(20mL)中搅拌20分钟。通过过滤收集固体。将合并的固体在烘箱中干燥，得到N-(5-溴哌啶-2-基)-N′-羟基甲脒，为沙色固体(94g，75％收率)。
步骤B：将N-(5-溴哌啶-2-基)-N′-羟基甲脒溶解于THF(1L)中。在10℃、向该溶液缓慢加入三氟乙酸酐(106mL，751mmol)以将反应温度控制在20℃以下。添加结束后，将混合物升温至室温，搅拌2小时。反应结束后，用Na2CO3水溶液淬灭以调节pH＞7。在减压下除去有机溶剂，然后用DCM萃取产物(4×300mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩至干。将残余物在乙醚中搅拌(100mL)，通过过滤收集产物6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，为灰白色固体(50g，58％收率)。
步骤C：向3-甲酰基苯基硼酸(21.41g，143mmol)、6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(28.27g，143mmol)在DMSO(600mL)和水(50mL)中的混合物加入Pd(dppf)Cl2(5.83g，7.14mmol)和Cs2CO3(116g，357mmol)。添加后使反应温度达到45℃。HPLC显示，原料在15分钟后消耗完。反应用水稀释(400mL)。通过过滤收集深色沉淀，溶解于DCM(300mL)中，用盐水洗涤(200mL)。用DCM(100mL)反萃取水层。将合并的有机层滤过硅藻土柱，浓缩滤液，得到黑色固体混合物。将产物在甲醇中重结晶，得到3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)苯甲醛(27.4g，123mmol，86％收率)，为浅灰色固体：m/z＝224.0[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.74(t，J＝7.68Hz，1H)，7.91-8.02(m，2H)，8.11(dd，J＝9.19，1.89Hz，1H)，8.17(d，J＝7.81Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.57(s，1H)，9.45(s，1H)，10.11(s，1H)。
步骤D：将α-溴-3，4’-二氯乙酰苯(26.7g，100mmol)、六亚甲基四胺(HMTA)(13.97g，100mmol)和NaI(0.5g)的混合物在室温搅拌过夜。HPLC分析表明原料的消耗。通过过滤收集铵中间体，为白色固体，用丙酮洗涤，干燥(36g，89％收率)。
向中间体(36g，88mmol)在EtOH(500mL)中的溶液加入12NHCl(75mL，0.9mol)。将混合物在76℃搅拌过夜，然后冷却至温度。通过过滤获得产物2-氨基-1-(3，4-二氯苯基)乙酮盐酸盐，为结晶固体(20.2g，95％收率)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 4.62(s，2H)，7.79-7.94(m，1H)，7.98(dd，J＝8.56，2.01Hz，1H)，8.26(d，J＝2.01Hz，1H)，8.48(s，3H)。
步骤E：在0℃、向2-氨基-1-(3，4-二氯苯基)乙酮盐酸盐(50g，208mmol)在MeOH(200mL)中的溶液缓慢加入硼氢化钠(7.86g，208mmol)。HPLC表明10分钟后100％耗尽。在室温、向3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)苯甲醛(46.4g，208mmol)在DCM/MeOH(180mL/50mL)中的溶液一次性加入先前溶液。将混合溶液在RT搅拌2h，然后加入硼氢化钠(7.86g，208mmol)。HPLC表明10分钟后100％耗尽。去除大部分溶剂，将残余物溶解于DCM/NH4OH(4N)(1L/1L)中。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩至～250mL。DCM溶液中的产物2-(3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙醇用于下一步骤而不需进一步纯化(HPLC面积92％)：m/z＝413.1[M+1]；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.72(dd，J＝12.21，8.69Hz，1H)，2.96(dd，J＝12.34，3.53Hz，1H)，3.85-3.98(m，2H)，4.69(dd，J＝8.56，3.53Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.31，1.76Hz，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.43-7.56(m，4H)，7.72-7.88(m，2H)，8.36(s，1H)，8.78(s，1H)。
步骤F：用冰浴将3L圆底烧瓶中的浓硫酸(500g，5.0mol)的溶液冷却至0℃。向烧瓶滴加2-(3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙醇(79g，0.191mol)在DCM(250mL)中的溶液。在30分钟内结束添加，将反应温度控制在10-20℃的范围下。在添加期间用氮气驱散DCM。蒸发DCM有助于降低反应温度。将混合物溶液在RT搅拌过夜。HPLC表明原料没有剩余。7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉与5-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的HPLC面积比为75∶25。将反应混合物冷却至0℃。将异丙醇(2L)缓慢加至溶液中，维持温度为＜0℃。通过过滤获得固体(所需异构体纯度为92％)。然后将固体溶解于AcOEt(1L)中，用NH4OH将pH调节至10。将水层用EtOAc萃取两次。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩。将残余物溶解于EtOH(250mL)，然后加入1.1eq的甲磺酸(20.20g，0.21mol)，将溶液搅拌过夜。过滤所得的沉淀甲磺酸盐(98％纯度)。将其溶解于水中，用NH4OH将pH调节至10，然后用AcOEt萃取两次。用水洗涤合并的萃取液，经Na2SO4干燥。去除溶剂后，获得无定形的7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(40.8g，54％收率)：m/z＝395.0[M+1]；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 3.05(dd，J＝12.00，8.00Hz，1H)，3.40(dd，J＝12.00，4.00Hz，1H)，4.05-4.25(m，3H)，6.96(m，2H)，7.25-7.35(m，4H)，7.70-7.80(m，2H)，8.32(s，1H)，8.74(s，1H)。
步骤G：向7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(25.2g，63.8mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(13.91g，63.8mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后加入AcOEt(500mL)。将溶液用盐水和水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥。去除溶剂后，通过从MeOH重结晶获得固体外消旋-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(30.6g，61.8mmol，97％收率)；m/z＝495.1[M+1]；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.30(s，9H)，3.60-4.15(m，3H)，4.40-5.10(m，2H)，6.84-7.05(m，2H)，7.13(d，J＝1.51Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.78(dd，J＝8.31，1.77Hz，2H)，8.31(s，1H)，8.72(s，1H)。
步骤H：经Chiralpak AS-H柱手性SFC分离(3x25cm，5μm；洗脱剂：CO2/(MeOH/TEA＝100/0.2(v/v))＝75/25；220nm)获得(+)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(99.7％ee)。
步骤I：向来自步骤H的(+)-对映体的(32.41g，65.43mmol)在DCM(150mL)中的溶液加入盐酸-EtOH溶液(2.5N，250mL)和EtOH500mL。将反应混合物在70℃搅拌2h。去除溶剂后，将残余物在1000mlAcOEt中再回流1h。过滤后获得产物(+)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(27.4g，97％收率)，干燥。m/z＝395.1[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.70(m，2H)，4.40-4.65(m，3H)，6.90(d，7.80Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，2Hz，1H)，7.68(m，4H)，8.58(s，1H)，9.38(s，1H)，9.8(bs，2H)。
实施例39-(+)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉，L-酒石酸盐的制备
步骤A：向1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(0.9g，5.39mmol)在乙醇(8.0mL)中的溶液加入碳酸钾(0.6g，4.48mmol)和2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(1.2g，4.48mmol)。将反应溶液在室温搅拌2.5小时，然后在0℃分批加入硼氢化钠(0.2g，5.83mmol)。将反应混合物搅拌过夜，同时升温至室温。将反应溶液真空浓缩。将所得浆液用水淬灭，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤(2×200mL)，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱层析法(1∶1至1∶9己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(3，4-二氯苯基)-2-((4-氟-3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙醇(1.9g)：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.39(d，J＝3.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.05-7.01(m，1H)，6.91(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.81-6.78(m，1H)，4.69(t，J＝7.0Hz，1H)，3.98(br.s，1H)，3.90(s，3H)，3.67(d，J＝13.5Hz，1H)，3.47(d，J＝13.0Hz，1H)，2.50(d，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)；ESI MS m/z 358[M+H]+。
步骤B：将来自上述步骤A的醇(1.1g，2.93mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液加入浓硫酸(1.5mL，0.56mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌2小时。在0℃通过加入氢氧化钠水溶液(2N)淬灭反应溶液，将水相用另外的二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过快速柱层析法(7∶3至1∶9己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.0g，98％)：1H NMR(500MHz，CDCl3δ7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝2.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.65(d，J＝9.0Hz，1H)，6.55(d，J＝12.0Hz，1H)，4.09(t，J＝7.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.60(s，2H)，2.92(dd，J＝12.0，5.5Hz，1H)，2.53(dd，J＝11.5，7.5Hz，1H)，2.41(s，3H)；ESI MS m/z 340[M+H]+。
步骤C：将来自上述步骤B的外消旋体7-甲氧基四氢异喹啉(8.5g)通过制备型手性HPLC(CHIRALPAK AD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)分离，得到(+)对映体(4.0g)和(-)对映体(4.0g)。
步骤D：向来自上述步骤C的(+)7-甲氧基四氢异喹啉(3.4g，11.70mmol)在氢溴酸(90mL，48％水溶液)中的溶液加入乙酸(48mL)。在氮气下将反应溶液在110℃搅拌过夜，在减压下浓缩。将所得溶液用碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠水溶液干燥，在减压下浓缩，得到所需苯酚(3.6g，粗品)，其用于下一步骤而不需进一步纯化：1HNMR(MeOD，500MHz)δ7.44(d，J＝7.0Hz，1H)，7.33(d，J＝1.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.46(d，J＝12.0Hz，1H)，4.19(t，J＝7.0Hz，1H)，3.67-3.53(m，2H)，3.01(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.52(dd，J＝12.0，9.0Hz，1H)，2.40(s，3H)；ESIMS m/z 326[M+H]+。
步骤E：在0℃、向来自上述步骤D的苯酚(2.5g，7.79mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入吡啶(0.8mL，10.12mmol)，然后缓慢滴加三氟甲磺酸酐(1.4mL，8.18mmol)。将所得反应溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将有机萃取液分离，用二氯甲烷萃取水相(3×)。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到所需三氟甲磺酸盐(3.5g)，为黄色油状物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.39(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝6.0，2.0Hz，1H)，6.75(d，J＝10.0Hz，1H)，4.14(t，J＝6.5Hz，1H)，3.61(s，2H)，2.95(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H)，2.43(s，3H)。
步骤F：向上述步骤E的三氟甲磺酸盐(3.5g，7.57mmol)、双戊酰二硼(2.3g，9.09mmol)和醋酸钾(2.2g，22.72mmol)的混合物加入DMSO(100.0mL)。将反应溶液用氩气净化10分钟，然后加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.5g，0.61mmol)。将反应混合物再用氩气脱气5分钟，在80℃加热过夜。然后将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将所获得的粗产物通过快速柱层析法(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氨水)纯化，得到4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.1g，3％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.27(s，1H)，7.00(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.56-6.51(m，1H)，4.19(t，J＝6.5Hz，1H)，3.69-3.53(m，2H)，2.96(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.53(dd，J＝11.5，7.5Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.35(s，12H)。
步骤G：将来自步骤F的硼酸酯(350mg，0.80mmol在步骤F中制备)、6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(191mg，0.96mmol)和碳酸铯(786mg，2.41mmol)在水(0.8mL)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物用氩气脱气，然后加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(33mg，0.040mmol)。将混合物再次脱气，然后加热至90℃达2.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(30mL)，用水(2×)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过柱层析法(二氯甲烷至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)部分纯化，得到(+)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，收率为54％，为褐色油状物：ESI MS m/z 428[M+H]+。
步骤H：向(+)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(160mg，0.37mmol)和N1，N1，N8，N8-四甲基萘-1，8-二胺(160mg，0.37mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液滴加氯甲酸1-氯乙酯(0.082mL，0.75mmol)。将混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N HCl、水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。向残余物中加入甲醇(15mL)，将混合物加热回流。1小时后，将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(30mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过柱层析法(二氯甲烷至90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)和制备型TLC(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)纯化。向所得物质(10mg，0.024mmol)在乙腈(1.5mL)中的溶液加入水(2mL)中的L-酒石酸(3.6mg，0.024mmol)。将所得溶液冻干，得到(+)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉，L-酒石酸盐(19mg，9％，AUC HPLC＞99％)，为白色粉末：1H NMR(CD3OD，500MHz)
Figure BPA00001497428500961
9.03(s，1H)，8.47(s，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87(d，J＝9.5Hz，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，6.80(d，J＝11.5Hz，1H)，4.56-4.46(m，3H)，4.43(s，2.3H)，3.78-3.73(m，1H)，3.41-3.38(m，1H)；ESI MS m/z 413[M+H]+；[α]24D+21.2°(c 0.11，甲醇)。
实施例40-4-(3，4-二氯苯基)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
步骤A：在磁力搅拌下将氯化铯(III)七水合物(29.8g，80mmol)在145℃真空干燥过夜。加入四氢呋喃(160mL)，将白色悬液在室温搅拌2小时，然后用干冰/丙酮浴冷却。向干冰/丙酮浴冷却的溶液加入甲基锂(1.6M于乙醚中，50mL，80mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入3-溴苄腈(3.68g，20mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将所得反应混合物在70至60℃搅拌5小时。在40℃、加入浓氢氧化铵(50mL)。将混合物升温至室温，滤过硅藻土。硅藻土床用二氯甲烷洗涤。滤液用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到1，1-二甲基-3’-溴苄基胺(4.33g，粗产率＞99％)，为澄清油状物，其用于下一步骤而不需进一步纯化：ESI MS m/z 214[M+H]+。
步骤B：在0℃、向2-溴-1-(3，4-二氯苯基)乙酮(5.1g，18.96mmol)在甲醇(50mL)中的溶液加入硼氢化钠(2.1g，56.98mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。使用2M氢氧化钠溶液将pH调节至12，然后在减压下除去溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷中。将所得溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-(3，4-二氯苯基)环氧乙烷(1.79g，粗产率为50％)。将粗产物用于下一步骤而不需进一步纯化：1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，3.81(dd，J＝4.0，2.5Hz，1H)，3.14(dd，J＝5.5，4.0Hz，1H)，2.73(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)；ESI MS m/z 189[M]+。
步骤C：将在步骤A中制备的1，1-二甲基-3’-溴苄基胺(1.18g，5.51mmol)以及来自步骤B的环氧化物(0.95g，5.02mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在90℃加热17小时。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱层析法(0至100％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到2-(2-(3-溴苯基)丙-2-基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙醇(1.46g，72％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45-7.34(m，4H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，4.54(dd，J＝3.5，8.5Hz，1H)，3.49(s，1H)，2.65(dd，J＝12.5，3.5Hz，1H)；2.35(dd，J＝12.5，8.5Hz，1H)，1.58(s，1H)，1.47(s，3H)，1.46(s，3H)；ESI MS m/z 404[M+H]+。
步骤D：冰冷的来自上述步骤C的醇(920mg，2.49mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液滴加浓硫酸(6mL)。将反应混合物在0℃搅拌5小时，然后缓慢加入冷冰的饱和碳酸氢钠。将有机层分离，用二氯甲烷萃取水层(2×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱层析法(10至40％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到7-溴-4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(431mg，33％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，3.96(t，J＝5.5Hz，1H)，3.38(dd，J＝13.5，5.0Hz，1H)，3.03(dd，J＝13.5，5.5Hz，1H)，1.51(s，3H)，1.47(s，4H)；ESI MS m/z 386[M+H]+。
步骤E：向来自上述步骤D的产物(535mg，1.39mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的溶液加入双戊酰二硼(423mg，1.67mmol)和醋酸钾(409mg，4.17mmol)。将所得溶液用氩气净化10分钟，然后加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(114mg，0.14mmol)。将反应溶液用氩气进一步除氧5分钟，将在80℃加热2小时。然后将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到4-(3，4-二氯苯基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(557mg，粗品)，其用于下一步骤而不需进一步纯化：ESI MS m/z 433[M+H]+。
步骤F：将6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(600mg，3.03mmol)加至来自步骤E的硼酸酯(873mg，1.68mmol)、碳酸铯(1.97g，6.06mmol)在DMF(60mL)和水(12mL)中的混合物。将反应混合物用氩气除氧。加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(82mg，0.10mmol)，将反应混合物在90℃搅拌1小时，冷却，用水稀释，用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩。通过快速柱层析法(0至100％90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/二氯甲烷中的浓氢氧化铵溶液)纯化，得到所需4-(3，4-二氯苯基)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(431mg，2步收率为50％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.79(s，1H)，8.38(s，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，)，7.21(d，J＝1.5Hz，1H)，6.99-692(m，2H)，4.08(t，J＝5.5Hz，1H)，3.45(dd，J＝13.5，5.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.5，5.5Hz，1H)，1.68(s，3H)，1.60(s，1H)，1.57(s，3H)；ESI MS m/z 423[M+H]+。
实施例41-初步结合测定
膜的制备
从T-175烧瓶中收集表达hSERT、hDAT或hNET蛋白质的重组HEK-293细胞，如下。从烧瓶去除培养基，用不含Ca和Mg的HBSS漂洗细胞。然后将细胞在10mM Tris-Cl、pH 7.5、5mM EDTA中孵育5-10分钟，然后根据需要通过移液和刮掉的组合将细胞升高。将细胞悬液收集到离心瓶中，用Polytron匀浆器匀浆化30秒。在4℃将悬液以32,000×g离心30分钟。滗析上清液，将丸状物在50mM Tris-Cl、pH 7.5、1mM EDTA中重悬浮且匀浆化10秒。然后在4℃将悬液以32,000×g再次离心30分钟。滗析上清液，将丸状物重悬浮于50mM Tris-Cl、pH 7.5、1mM EDTA中，短暂匀浆化。进行Bradford测定(Bio-rad)，用50mM Tris-Cl、pH 7.5、1mM EDTA将膜制品稀释成2mg/ml。制备等份试样，然后冷冻，存储于-80℃下。
SERT放射性配体结合测定
将化合物以100倍所需最高测定浓度的浓度溶解于100％DMSO中，以1∶3在100％DMSO中连续稀释，将0.4μl/孔的每种溶液分配至Nunc聚丙烯圆底384-孔板。用0.4μl/孔的1mM溶解于DMSO中的氟西汀定义100％抑制。将20μl/孔的2×膜制品(15μg/ml于50mM Tris-Cl、pH 7.5、120mM NaCl、5mM KCl中)和20μl/孔的2×放射性配体溶液(520pM[125I]RTI-55于50mM Tris-Cl、pH 7.5、120mM NaCl、5mM KCl中)加至每孔，将反应在室温孵育1小时。然后将测定板的内容物转移至Millipore MultiscreenHTS GF/B滤板，该滤板用0.5％PEI预处理至少1小时。将板真空过滤，用冷却至4℃的100μl/孔50mM Tris-Cl、pH 7.5、120mM NaCl、5mM KCl进行7次洗涤。少于90秒内结束过滤和洗涤。将板空气干燥过夜，加入12μl/孔的MicroScint闪烁液，将板在Trilux中计数。
DAT放射性配体结合测定
将化合物以100倍所需最高测定浓度的浓度溶解于100％DMSO中，以1∶3在100％DMSO中连续稀释，将0.4μl/孔的每种溶液分配至Nunc聚丙烯圆底384-孔板。用0.4μl/孔的1mM溶解于DMSO中的GBR-12935定义100％抑制。将20μl/孔的2×膜制品(12.5μg/ml于30mM磷酸盐缓冲液，pH 7.9，4℃)和20μl/孔的2×放射性配体溶液(250pM[125I]RTI-55于30mM磷酸盐缓冲液、pH 7.9，4℃)加至每孔，将反应在室温孵育1小时。然后将测定板的内容物转移至Millipore MultiscreenHTSGF/B滤板，该滤板用0.5％PEI预处理至少1小时。将板真空过滤，用冷却至4℃的100μl/孔50mM Tris-Cl、pH 7.5、120mM NaCl、5mM KCl进行7次洗涤。少于90秒内结束过滤和洗涤。将板空气干燥过夜，加入12μl/孔的MicroScint闪烁液，将板在Trilux中计数。
NET放射性配体结合测定
将化合物以100倍所需最高测定浓度的浓度溶解于100％DMSO中，以1∶3在100％DMSO中连续稀释，将1.0μl/孔的每种溶液分配至Nunc聚丙烯圆底384-孔板。用1.0μl/孔的10mM溶解于DMSO中的地昔帕明定义100％抑制。将50μl/孔的2×膜制品(0.4mg/ml于50mM磷酸盐缓冲液，pH 7.5，120mM NaCl，5mM KCl中)和50μl/孔的2×放射性配体溶液(4nM[3H]尼索西汀于50mM Tris-Cl、pH 7.5、120mM NaCl、5mM KCl中)加至每孔，将反应在室温孵育1小时。然后将测定板的内容物转移至Millipore MultiscreenHTS GF/B滤板，该滤板用0.5％PEI预处理至少1小时。将板真空过滤，用冷却至4℃的100μl/孔50mM Tris-Cl、pH 75、120mM NaCl、5mM KCl进行7次洗涤。少于90秒内结束过滤和洗涤。将板空气干燥过夜，加入12μl/孔的MicroScint闪烁液，将板在Trilux中计数。
数据分析
使用在每个板上进行的定义0％(仅DMSO)和100％(选择性抑制剂)抑制的对照孔将原始数据标准化至抑制％。每个板以一式三份运行，并且由此产生的浓度响应曲线使用四参数剂量响应方程，Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))来拟合，以便测定每种化合物的IC50值。对于每种测定所选的放射性配体浓度对应于通过对于每种测定的饱和结合分析测定的Kd浓度。
实施例42-占有率测定
脑组织收集和转运蛋白占有率评价的一般程序如下简述。小鼠通过在CO2中窒息被处死，大鼠通过断头被处死，并且狗通过安乐液的IV注射被处死。对于小鼠和大鼠，从头盖骨除去脑之后，前脑组织(除去脑干和小脑)用于SERT、NET和DAT占有率评价。在狗中，切割纹状体以用于测定DAT占有率，并且剩余前脑组织(不含纹状体、脑干和小脑)用于SERT和NET占有率评价。将脑组织冷冻于冰冷异戊烷中，存储于-80℃直至匀浆化。
将脑组织解冻，然后使用polytron匀浆器(Kinematica)匀浆化。将样品等分试样立即冷冻，存储于-80℃。使用Coomassie蛋白质测定试剂盒(Pierce)测定每种样品的蛋白质含量。
用于占有率评价的离体结合的那天，将冷冻样品等分试样解冻，用针匀浆化，在表1概述的测定条件下孵育用于SERT、NET和DAT结合的100μg组织。孵育后，通过添加冰冷测定缓冲液终止反应，使用FPXLR-196滤器通过Brandel Cell Harvester快速过滤。用冰冷孵育缓冲液洗涤滤器两次，按到澄清板中，然后添加每孔200μl闪烁液。使用Wallac Microbeta液体闪烁计数器测定放射性配体。
表2.血清素、去甲肾上腺素和多巴胺转运蛋白占有率的离体结合测定条件
Figure BPA00001497428501011
特异性结合通过从每个样品的总结合的值减去非特异性结合的值来计算。占有率％被计算为(1-所处理药物的特异性结合/所处理赋形剂的特异性结合)×100％。对于体内占有率EC50(产生50％占有率的化合物的总血浆浓度)的评估，使用根据下述方程的非线性回归将占有率值对血浆浓度的图拟合至单位点结合模型：％占有率＝Emax*C/(EC50+C)，其中Emax是最大特异性结合，C是药物浓度，且EC50是50％结合位点占有率所需的总血浆浓度。使用GraphPad Prism 3.00版(GraphPad Software，San Diego，Calif.)进行非线性回归。
结果示于下表3中：
表3.IC50和占有率数据
Figure BPA00001497428501021
实施例43-体内行为测定
对于所有试验
根据Bristol-Myers Squibb Company动物委员会的指导方针和Guidefor Care and Use of Laboratory Animals，Institute of Animal LaboratoryResources，1996(其据此通过引用整体并入)养护所有动物。研究方案由Bristol-Myers Squibb Company Institutional Animal Care and UseCommittee批准。
小鼠悬尾测定
将雄性Swiss Webster小鼠以每笼3-4只饲养于保持12小时光照/黑暗循环的恒温(21-23℃)和恒湿(50±10％)室中。在整个研究期间动物可随意饮水和摄食。在测试当天，将它们放入测试室内并让其适应环境1小时。开始测试，将尾部系一根带子，然后将该带子系于消音室天花板上的挂钩。使用Med Associates软件自动记录不动状态。在测试前，将化合物以固定的预处理间隔快速施用。
在小鼠悬尾研究中实施例36-(+)-对映体的最小有效剂量是10mg/kg。
大鼠强迫游泳测定
将雄性Sprague Dawley大鼠成对饲养于保持12小时光照/黑暗循环的恒温(21-23℃)和恒湿(50±10％)室中。在整个研究期间动物可随意饮水和摄食。在开始实验前的两天，触摸每只动物2分钟。在测试第一天，将大鼠置于游泳池(高46cm×直径21cm，装满24-26℃30cm水的Pyrex圆筒)中15分钟(预游期)。15分钟预游期结束时，将大鼠干燥并放回它们的饲养笼内。在接下来24小时内第二次测试游泳之前的3个时间点(23.5、5和1小时)施用化合物。这项游泳测试持续时间为5分钟，并对动物行为进行录像以及对活动行为(不动状态、游泳、攀爬)进行评分。在5分钟测试期期间每5秒钟结束时，按下列之一对大鼠行为进行评分：不动状态(大鼠在水中保持漂浮而不挣扎，并且仅仅做出那些需要保持其头部露出水面的动作)、游泳(大鼠做出超出了仅仅需要保持其头部露出水面动作的主动游泳动作，例如在圆筒内来回绕)或攀爬(大鼠用其前爪在水面上下做主动运动，通常是向着圆筒壁)。化合物仅仅通过事先预设的编码来识别，并且在整个实验过程中(包括在对录像带进行评分时)实验者保持盲态。
大鼠和小鼠运动行为
将两个种类的动物根据上述条件饲养。测试装置包括配备Digiscan活动监测仪(其检测8条红外线的阻断)的Plexiglas室。以5分钟间隔记录水平活动，总共持续60分钟，并且表示为覆盖的总行程(单位为cm)。在测试前，以固定的预处理间隔快速施用化合物。
实施例44-(S)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉L-酒石酸盐(L-酒石酸盐)的单晶的制备
在加热下、于小瓶中将(S)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉L-酒石酸盐(20mg)溶解于甲醇(8mL)。然后将蒸馏水(2mL)加至上述澄清溶液。将所得溶液盖上塞子，放置于室温。在空气中缓慢蒸发数天后，得到(S)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉L-酒石酸盐的针状晶体。
实施例45-(S)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉单盐酸盐单异丙醇钠一水合物的单晶(HCl盐；晶型SA-1)的制备
在搅拌下、于小瓶中将(S)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉单-HCl盐(20mg)溶解于异丙醇(10mL)中。然后将蒸馏水(2mL)加至上述澄清溶液中。将所得溶液盖上塞，放置于室温。在空气中缓慢蒸发数天后，获得(S)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉单-HCl盐单异丙醇盐的长针晶体。
实施例46-(S)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉单盐酸盐的单晶(HCl盐；晶型N-2)的制备
在搅拌下、于小瓶中将(S)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉单-HCl盐(20mg)溶解于甲醇(8mL)中。然后将蒸馏水(2mL)加至上述澄清溶液。将所得溶液盖上塞，放置于室温。在空气中缓慢蒸发数天后，得到(S)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉单-HCl盐的针状单晶。
实施例47-X-射线晶体学的单晶分析
分别在225K和室温下、在装备有石墨-单色化Cu Kα辐射(λ＝1.54178
Figure BPA00001497428501041
)的SMART CCD衍射仪上收集(S)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉L-酒石酸盐(L-酒石酸盐)和(S)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉单盐酸盐(HCl盐；晶型N-2)晶体的数据。在室温下、在装备有石墨-单色化Cu Kα辐射(λ＝1.54178
Figure BPA00001497428501051
)的X8-ApexII衍射仪上收集数据(S)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉单盐酸盐单异丙醇盐一水合物(HCl盐；晶型SA-1)的数据(APEX-II1.0-28，Data Collection Software for Bruker CCD devices.Bruker AXSInc.，Madison，Wisconsin，US.SAINT PLUS，Processing Software forBrukerCCD devices，Bruker AXS Inc.，Madison，Wisconsin，US)。使用整个数据集测定最终晶胞参数。
通过直接法解出所有结构，并且通过全矩阵最小二乘法技术使用SHELXTL软件包(Sheldrick，GM.1997，SHELXTL.StructureDetermination Programs.Version 5.10，Bruker AXS，Madison，Wisconsin，USA.)修正。在修正中被最小化的函数为∑w(|Fo|-|Fc|)2。R被定义为∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|，而Rw＝[∑w(|Fo|-|Fc|)2/∑w|Fo|2]1/2，其中w为以实测强度中的误差为基础的适当的权重函数。在修正的所有阶段检测了差值傅里叶图。L-酒石酸盐形式中，侧苯基环上的一个氯原子在两个位置上无序，每个位置各为50％占有率。酒石酸分子也是无序的，因而不能被很好地塑造模型。由于无序，不能鉴定甲醇分子的数目。用各向异性热位移参数修正所有非氢原子。与氢键合相关的氢原子位于最终差值傅里叶图上，而根据具有标准键长和键角的几何学计算其它氢原子的位置。它们是指定的各向同性温度因子，并且包括在具有固定参数的结构因子计算中。
L-酒石酸盐形式的晶体数据示于表4中并且分级原子坐标列于表5中。晶型SA-1的晶体数据示于表6中并且分级原子坐标列于表7中。晶型N-2的晶体数据示于表8中并且分级原子坐标列于表9中。本领域技术人员应理解，坐标的轻微变化是可能的并且被认为在本公开的范围之内。
表4.L-酒石酸盐形式的晶体数据
Figure BPA00001497428501061
表5.L-酒石酸盐形式的原子坐标
L-酒石酸盐形式的原子坐标(×104)和等价各向同性位移参数
Figure BPA00001497428501071
U(eq)被定义为正交化Uij张量迹线的三分之一。
Figure BPA00001497428501081
Figure BPA00001497428501091
表6.HCl盐：晶型SA-1的晶体数据
Figure BPA00001497428501092
表7.HCl盐：晶型SA-1的原子坐标
晶型SA-1的原子坐标(×104)和等价各向同性位移参数
Figure BPA00001497428501101
U(eq)被定义为正交化Uij张量迹线的三分之一。
表8.HCl盐：晶型N-2的晶体数据
表9.HCl盐：晶型N-2的原子坐标
晶型N-2的原子坐标(×104)和等价各向同性位移参数
Figure BPA00001497428501131
U(eq)被定义为正交化Uij张量迹线的三分之一。
Figure BPA00001497428501132
Figure BPA00001497428501141
Figure BPA00001497428501151
实施例48-晶型SA-1和N-2的粉末X-射线衍射
使用Bruker C2 GADDS获得X-射线粉末衍射(PXRD)。辐射为CuKα(40KV，40MA)。样品-检测器距离为15cm。将粉末样品放置于直径为1mm或以下的密封玻璃毛细管中；在数据收集期间使毛细管旋转。收集3≤20≤35°的数据，其中样品暴露时间为至少1000秒。整合所得的二维衍射弧以产生传统1维PXRD。由单晶数据计算的PXRD图和模拟图的结果示于图1中。
表10列出了描述晶型SA-1((S)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉单盐酸盐单异丙醇盐单水合物)和晶型N-2((S)-7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]哌啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉单盐酸盐)的特征PXRD峰。具体来说，表10示出基于用具有旋转毛细管的衍射仪(cuKα)在经NIST或其它适合的标准校准的2θ下收集的高品质图，在室温时的特征衍射峰位置(20±0.1°)。
表10
  晶型SA-1   晶型N-2
  5.8   8.3
  8.1   8.9
  9.1   10.9
  10.8   14.2
  11.7   14.7
  13.0   16.7
  13.3   17.3
  14.5   18.0
  15.1   18.4
  15.4   18.8
  16.2   20.2
  16.8   21.9
实施例49-晶型SA-1的差示扫描量热法
差示扫描量热法(DSC)实验在TA InstrumentsTM model Q1000或2920中进行。将样品(约2-6mg)在带有钉洞的气密式铝盘中称重，精确记录，记录至百分之一毫克，然后转移至DSC中。用氮气以50mL/min净化仪器。在室温至300℃之间以10℃/min加热速率收集数据。绘制吸热峰向下的曲线图。结果示于图2中。
实施例50-晶型SA-1的热重量分析
结果示于图3中。
尽管已在本文详细地描绘且阐述了优选的实施方案，但是相关领域技术人员应明白，在不背离本发明的精神下可进行各种修饰、添加、替换等等并且因此这些修饰、添加、替换被认为在所附权利要求中所界定的本发明的范围之内。

Claims (74)

1.式(I)化合物或其氧化物、其可药用盐、其溶剂合物或其药物前体：
Figure FPA00001497428400011
其中：
标注*的碳原子为R或S构型；
R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C1-C6卤烷基或每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基；
R2为H、卤素、OR11、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R3为选自苯基、萘基、茚满基和茚基的芳基或选自以下基团的杂芳基：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异
Figure FPA00001497428400013
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-
Figure FPA00001497428400014
二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure FPA00001497428400017
唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]
Figure FPA00001497428400021
嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure FPA00001497428400022
唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]
Figure FPA00001497428400023
二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure FPA00001497428400024
嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基；或选自以下基团的非芳族杂环：吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代
Figure FPA00001497428400025
唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基和四氢-2H-
Figure FPA00001497428400026
嗪基；其中所述芳基、杂芳基或非芳族杂环任选地被下面R14中所定义的取代基取代1至4次；
R4、R5和R6以及R7各自独立地为H或选自以下基团：卤素、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R8为H、C1-C6烷基、卤素或OR11；
R9和R10各自独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被取代基取代1至3次，所述取代基在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和C1-C4烷氧基；
或R9和R10与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
R12为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
或R11和R12与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环，条件是R9和R10或R11和R12仅有一对与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R13为C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或苯基；
n是0、1或2；并且
R14在每次出现时独立地为选自以下基团的取代基：卤素、NO2、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、Ar、CN、OR9和NR9R10。
2.权利要求1的化合物，其中R1为H、C1-C6烷基或每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为H或偕-二甲基。
4.权利要求1的化合物，其中R2为H、卤素、OR11、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R2为H或F。
6.权利要求1的化合物，其中R3为任选被R14中所定义的取代基取代1至4次的苯基。
7.权利要求1的化合物，其中R3为选自以下基团的杂芳基：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure FPA00001497428400031
唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-
Figure FPA00001497428400033
二唑基、1，3，4-
Figure FPA00001497428400034
二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure FPA00001497428400041
唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure FPA00001497428400042
唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]
Figure FPA00001497428400043
嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure FPA00001497428400044
唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]
Figure FPA00001497428400045
二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基，其每一个任选地且独立地被R14中所定义的取代基取代1至4次。
8.权利要求7的化合物，其中R3为1，2，4-
Figure FPA00001497428400047
二唑-3-基、3，5-二甲基异
Figure FPA00001497428400048
唑-4-基、1H-吡唑-3-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-(甲磺酰基)苯基、4-(甲磺酰基)苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲氧基)甲基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、(6-(羟基甲基)哒嗪-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-氨基吡嗪-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、6-氨基吡嗪-2-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基、3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基或[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基。
9.权利要求1的化合物，其中R3为选自以下基团的非芳族杂环：吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代
Figure FPA00001497428400051
唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基和四氢-2H-
Figure FPA00001497428400052
嗪基，其每一个任选地且独立地被R14中所定义的取代基取代1至4次。
10.权利要求1的化合物，其中R4为H、Cl、F、CH3、OH或OCH3。
11.权利要求1的化合物，其中R4为H或F。
12.权利要求1的化合物，其中R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基。
13.权利要求12的化合物，其中R7为H。
14.权利要求13的化合物，其中R5和R6各自为H、F、Cl、OH、OCH3或CH3。
15.权利要求14的化合物，其中R5和R6各自为Cl。
16.权利要求1的化合物，其中R8为H、OH、CH3或F。
17.权利要求1的化合物，其中：
R1为H、C1-C6烷基或每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基；
R2为H、卤素、OR11、S(O)2R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
R3为芳基、杂芳基或非芳族杂环；
R4为H、F或C1；并且
R5、R6和R7各自独立地为H、卤素、OR11、NR11R12、S(O)2R12、C(O)R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
18.权利要求1的化合物，其中：
R1为H或偕-二甲基；
R2为H；
R3是苯基或选自以下基团的杂芳基：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure FPA00001497428400053
唑基、异
Figure FPA00001497428400054
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-
Figure FPA00001497428400055
二唑基、1，3，4-
Figure FPA00001497428400056
二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure FPA00001497428400057
唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure FPA00001497428400058
唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]
Figure FPA00001497428400061
嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure FPA00001497428400062
唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]
Figure FPA00001497428400063
二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure FPA00001497428400064
嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基；或选自以下基团的非芳族杂环：吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代-氮杂环庚烷基、2-氧代
Figure FPA00001497428400065
唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基和四氢-2H-
Figure FPA00001497428400066
嗪基；其中所述苯基、杂芳基或非芳族杂环任选地被下面R14中所定义的取代基取代1至4次；
R4为H或F；
R5和R6各自独立地为H、F、Cl、OH、OMe或Me；
R7为H或F；并且
R8为H、OH或F。
19.权利要求1的化合物，其中：
R1为H或偕-二甲基；
R2为H；
R3为1，2，4-
Figure FPA00001497428400067
二唑-3-基、1，2，3-噻二唑-4-基、3，5-二甲基异
Figure FPA00001497428400068
唑-4-基、1H-吡唑-3-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-(甲磺酰基)苯基、4-(甲磺酰基)苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氨基吡啶基、3-氨基吡啶基、4-氨基吡啶基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲氧基)甲基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、(6-(羟基甲基)哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-氨基吡嗪-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、6-氨基吡嗪-2-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、2-氧代吡咯烷-1-基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基、3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基或氧代
Figure FPA00001497428400071
唑烷-3-基；
R4为H或F；
R5和R6各自独立地为H、F、Cl或CH3；
R7为H；并且
R8为H。
20.根据权利要求1的化合物，其选自：
4-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苄腈；
7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-对甲苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6-(4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N-甲基哒嗪-3-胺；
4-(4-氯苯基)-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6-(4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺；
4-(4-氯苯基)-7-(6-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氯苯基)-1-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-氯苯基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苄腈；
3-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苄腈；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
1-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡啶-2(1H)-酮；
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6-(4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3，5-二甲基异
Figure FPA00001497428400081
唑；
4-(4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺；
5-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡嗪-2-胺；
6-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)吡嗪-2-胺；
4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-([1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺；
4-(4-氯苯基)-1，1-二甲基-7-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(4-(4-氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺；
6-(4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)哒嗪-3-胺；
7-([1，2，4]三唑并[1，5-α]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-3-基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉；
及其氧化物、其可药用盐、其溶剂合物或其药物前体。
21.一种药物组合物，其包含可药用载体和治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
22.一种治疗由去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的有效性降低引起的或依赖于去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的有效性降低的病症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐。
23.式(I)化合物或其氧化物、其可药用盐、其溶剂合物或其药物前体：
Figure FPA00001497428400091
其中：
标注*的碳原子为R或S构型；
R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C1-C6卤烷基或每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基；
R2为H、卤素、OR11、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R3为选自苯基、萘基、茚满基和茚基的芳基或选自选自以下单环芳族杂环的杂芳基：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure FPA00001497428400092
唑基、异
Figure FPA00001497428400093
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-
Figure FPA00001497428400094
二唑基、1，3，4-
Figure FPA00001497428400095
二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基和四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure FPA00001497428400097
唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]
Figure FPA00001497428400101
嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]
Figure FPA00001497428400103
二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure FPA00001497428400104
嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基；或选自以下基团的非芳族杂环：吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基和四氢-2H-
Figure FPA00001497428400106
嗪基；其中所述芳基、杂芳基或非芳族杂环任选地被下面R14中所定义的取代基取代1至4次；
R4选自：H、卤素、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、SOR12、S(O)2R12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R5和R6以及R7各自独立地为H或选自以下基团：卤素、OR11、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R8为H、C1-C6烷基、卤素或OR11；
R9和R10各自独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被取代基取代1至3次，所述取代基在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和C1-C4烷氧基；
或R9和R10与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
R12为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
或R11和R12与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环，条件是R9和R10或R11和R12仅有一对与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R13为C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或苯基；
n是0、1或2；并且
R14在每次出现时独立地为选自以下基团的取代基：卤素、NO2、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、Ar、CN、OR9和NR9R10；
条件是当R3为苯基或单环芳族杂环时，R14不可能为被NR9R10取代的C1-C6烷基。
24.权利要求23的化合物，其中R1为C1-C6烷基或偕-二烷基。
25.权利要求24的化合物，其中R1为偕-二甲基。
26.权利要求23的化合物，其中R2为H、卤素、OR11、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
27.权利要求26的化合物，其中R2为H或F。
28.权利要求23的化合物，其中R3为任选被R14中所定义的取代基取代1至4次的苯基。
29.权利要求23的化合物，其中R3为选自以下基团的杂芳基：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure FPA00001497428400121
唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-
Figure FPA00001497428400123
二唑基、1，3，4-
Figure FPA00001497428400124
二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure FPA00001497428400125
唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure FPA00001497428400126
唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]
Figure FPA00001497428400127
嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure FPA00001497428400128
唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure FPA000014974284001210
嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基，其每一个任选地且独立地被R14中所定义的取代基取代1至4次。
30.权利要求29的化合物，其中R3为1，2，4-二唑-3-基、3，5-二甲基异唑-4-基、1H-吡唑-3-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-(甲磺酰基)苯基、4-(甲磺酰基)苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲氧基)甲基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、(6-(羟基甲基)哒嗪-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-氨基吡嗪-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、6-氨基吡嗪-2-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基、3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基或[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基。
31.权利要求23的化合物，其中R3为选自以下基团的非芳族杂环：吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代
Figure FPA00001497428400131
唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基和四氢-2H-
Figure FPA00001497428400132
嗪基，其每一个任选地且独立地被R14中所定义的取代基取代1至4次。
32.权利要求23的化合物，其中R4为H、Cl、F或CH3。
33.权利要求32的化合物，其中R4为H或F。
34.权利要求23的化合物，其中R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR11、NR11C(O)R12、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基。
35.权利要求34的化合物，其中R7为H。
36.权利要求35的化合物，其中R5和R6各自为H、F、Cl、OH、OCH3或CH3。
37.权利要求36的化合物，其中R5和R6各自为C1。
38.权利要求23的化合物，其中R8为H、OH、CH3或F。
39.权利要求23的化合物，其中：
R1为C1-C6烷基或每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基；
R2为H、卤素、OR11、S(O)2R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
R3为芳基、杂芳基或非芳族杂环；
R4为H、F或Cl；并且
R5、R6和R7各自独立地为H、卤素、OR11、S(O)2R12、C(O)R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
40.一种药物组合物，其包含可药用载体和治疗有效量的根据权利要求23的化合物。
41.一种治疗由去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的有效性降低引起的或依赖于去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的有效性降低的病症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求23的化合物或其可药用盐。
42.式(I)化合物或其氧化物、其可药用盐、其溶剂合物或其药物前体：
其中：
标注*的碳原子为R或S构型；
R1为每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基；
R2为H、卤素、OR11、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R3为选自苯基、萘基、茚满基和茚基的芳基或选自以下基团的杂芳基：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure FPA00001497428400142
唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-
Figure FPA00001497428400144
二唑基、1，3，4-
Figure FPA00001497428400145
二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure FPA00001497428400151
唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]
Figure FPA00001497428400153
嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure FPA00001497428400154
唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]
Figure FPA00001497428400155
二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure FPA00001497428400156
嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基；或选自以下基团的非芳族杂环：吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代
Figure FPA00001497428400157
唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基和四氢-2H-
Figure FPA00001497428400158
嗪基；其中所述芳基、杂芳基或非芳族杂环任选地被下面R14中所定义的取代基取代1至4次；
R4、R5和R6以及R7各自独立地为H或选自以下基团：卤素、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R8为H、C1-C6烷基、卤素或OR11；
R9和R10各自独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被取代基取代1至3次，所述取代基在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和C1-C4烷氧基；
或R9和R10与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
R12为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
或R11和R12与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环，条件是R9和R10或R11和R12仅有一对与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R13为C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或苯基；
n是0、1或2；并且
R14在每次出现时独立地为选自以下基团的取代基：卤素、NO2、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、Ar、CN、OR9和NR9R10。
43.权利要求42的化合物，其中R1为偕-二甲基。
44.权利要求42的化合物，其中R2为H、卤素、OR11、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
45.权利要求44的化合物，其中R2为H或F。
46.权利要求42的化合物，其中R3为任选被R14中所定义的取代基取代1至4次的苯基。
47.权利要求42的化合物，其中R3为选自以下基团的杂芳基：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure FPA00001497428400171
唑基、异
Figure FPA00001497428400172
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure FPA00001497428400175
唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure FPA00001497428400176
唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]
Figure FPA00001497428400177
嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure FPA00001497428400178
唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure FPA000014974284001710
嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基，其每一个任选地且独立地被R14中所定义的取代基取代1至4次。
48.权利要求47的化合物，其中R3为1，2，4-二唑-3-基、3，5-二甲基异
Figure FPA000014974284001712
唑-4-基、1H-吡唑-3-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-(甲磺酰基)苯基、4-(甲磺酰基)苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲氧基)甲基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、(6-(羟基甲基)哒嗪-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-氨基吡嗪-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、6-氨基吡嗪-2-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基、3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基或[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基。
49.权利要求42的化合物，其中R3为选自以下基团的非芳族杂环：吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基和四氢-2H-
Figure FPA00001497428400182
嗪基，其每一个任选地且独立地被R14中所定义的取代基取代1至4次。
50.权利要求42的化合物，其中R4为H、Cl、F、CH3、OH或OCH3。
51.权利要求50的化合物，其中R4为H或F。
52.权利要求42的化合物，其中R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基。
53.权利要求52的化合物，其中R7为H。
54.权利要求53的化合物，其中R5和R6各自为H、F、Cl、OH、OCH3或CH3。
55.权利要求54的化合物，其中R5和R6各自为Cl。
56.权利要求42的化合物，其中R8为H、OH、CH3或F。
57.权利要求42的化合物，其中：
R1为每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基；
R2为H、卤素、OR11、S(O)2R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
R3为芳基、杂芳基或非芳族杂环；
R4为H、F或Cl；并且
R5、R6和R7各自独立地为H、卤素、OR11、NR11R12、S(O)2R12、C(O)R12、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
58.权利要求42的化合物，其中：
R1为偕-二甲基；
R2为H；
R3是苯基或选自以下基团的杂芳基：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure FPA00001497428400183
唑基、异
Figure FPA00001497428400184
唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-二唑基、1，3，4-
Figure FPA00001497428400192
二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure FPA00001497428400193
唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]
Figure FPA00001497428400195
嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]
Figure FPA00001497428400196
唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]
Figure FPA00001497428400197
二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure FPA00001497428400198
嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基；或选自以下基团的非芳族杂环：吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代-氮杂环庚烷基、2-氧代
Figure FPA00001497428400199
唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基和四氢-2H-
Figure FPA000014974284001910
嗪基；其中所述苯基、杂芳基或非芳族杂环任选地被下面R14中所定义的取代基取代1至4次；
R4为H或F；
R5和R6各自独立地为H、F、Cl、OH、OMe或Me；
R7为H或F；并且
R8为H、OH或F。
59.权利要求42的化合物，其中：
R1为偕-二甲基；
R2为H；
R3为1，2，4-
Figure FPA000014974284001911
二唑-3-基、1，2，3-噻二唑-4-基、3，5-二甲基异
Figure FPA000014974284001912
唑-4-基、1H-吡唑-3-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-(甲磺酰基)苯基、4-(甲磺酰基)苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氨基吡啶基、3-氨基吡啶基、4-氨基吡啶基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-(三氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲基)哒嗪-3-基、6-(二氟甲氧基)甲基)哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、(6-(羟基甲基)哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-氨基吡嗪-2-基、5-氨基吡嗪-2-基、6-氨基吡嗪-2-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、2-氧代吡咯烷-1-基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基、6-氧代哒嗪-1(6H)-基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基、3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-5-基、3-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪基或氧代
Figure FPA00001497428400201
唑烷-3-基；
R4为H或F；
R5和R6各自独立地为H、F、Cl或CH3；
R7为H；并且
R8为H。
60.一种药物组合物，其包含可药用载体和治疗有效量的根据权利要求42的化合物。
61.一种治疗由去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的有效性降低引起的或依赖于去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的有效性降低的病症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求42的化合物或其可药用盐。
62.式(I)化合物或其氧化物、其可药用盐、其溶剂合物或其药物前体：
Figure FPA00001497428400202
其中：
标注*的碳原子为R或S构型；
R1为H、C1-C4烷基或每个烷基均为C1-C4的偕-二烷基；
R2为H、卤素、OR11、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R3为任选被R14取代的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基或[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基；
R4为H、F、Cl、Me、CN、OR11、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R5、R6和R7各自独立地为H或选自以下基团：卤素、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、CN、OR9、NR9R10和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、CN、OR9或NR9R10；
R8为H、卤素、OR11或C1-C4烷基；
R9和R10各自独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被取代基取代1至3次，所述取代基在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基和C1-C4烷氧基；
或R9和R10与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R11为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C(O)R13、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
R12为H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4烷氧基；
或R11和R12与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环，条件是R9和R10或R11和R12仅有一对与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
R13为C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或苯基；
n是0、1或2；并且，
R14在每次出现时独立地为选自以下基团的取代基：卤素、NO2、OR11、NR11R12、NR11C(O)R12、NR11C(O)2R12、NR11C(O)NR12R13、S(O)nR12、CN、C(O)R12、C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自以下基团：C1-C3烷基、卤素、Ar、CN、OR9和NR9R10。
63.权利要求62的化合物，其中R1为H、甲基或偕-二甲基。
64.权利要求62的化合物，其中R2为H、F、Cl、CN、Me、CF3、CF2H、OMe、OCF3、OCF2H或OH。
65.权利要求62的化合物，其中R3为任选被R14取代的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基-6-基。
66.权利要求62的化合物，其中R4为H、F、Cl、CN、Me、CF3、CF2H、OMe、OCF3、OCF2H或OH。
67.权利要求62的化合物，其中R5至R7独立地为H、F、Cl、CN、Me、CF3、CF2H、OMe、OCF3、OCF2H或OH。
68.权利要求62的化合物，其中R8为H。
69.一种药物组合物，其包含可药用载体和治疗有效量的根据权利要求62的化合物。
70.一种治疗由去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的有效性降低引起的或依赖于去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的有效性降低的病症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求62的化合物或其可药用盐。
71.式(I)化合物或其氧化物、其可药用盐、其溶剂合物或其药物前体：
Figure FPA00001497428400231
其中：
标注*的碳原子为R或S构型；
R1为H、甲基或偕-二甲基；
R2为H、F、Cl、CN、Me、CF3、CF2H、OMe、OCF3、OCF2H或OH；
R3为任选地被R14取代的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基-6-基，
R4为H、F、C1、CN、Me、CF3、CF2H、OMe、OCF3、OCF2H或OH；
R5至R7独立地为H、F、Cl、CN、Me、CF3、CF2H、OMe、OCF3、OCF2H或OH；并且
R8为H或甲基。
72.根据权利要求71的化合物，其选自：
7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-6-氟-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
7-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-4-(3，4-二氯苯基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(8-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(3，4-二氯苯基)-7-(2-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2(3H)-酮；
及其氧化物、其可药用盐、其溶剂合物或其药物前体。
73.一种药物组合物，其包含可药用载体和治疗有效量的根据权利要求71的化合物。
74.一种治疗由去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的有效性降低引起的或依赖于去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的有效性降低的病症的方法，所述方法包括：向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求71的化合物或其可药用盐。
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