KR100362620B1 - 알레르기성질환치료에유용한치환된피페리딘,이를포함하는약제학적조성물및이의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 히스타민 수용체 길항제 및 타키키닌 수용체 길항제로서 유용한, 하기 화학식 1의 신규 치환된 피페리딘 유도체 및 이의 입체이성체, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 이러한 길항제는 계절성 비염, 알레르기성 비염 및 정맥동염을 포함하여 알레르기성 질환 치료에 유용하다.
[화학식 1]
Description
본 발명은 신규 치환된 피페리딘 유도체(본원에서는 화학식 1의 화합물이라고 한다) 및 히스타민 수용체 길항제 및 타키키닌 수용체 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 이러한 길항제는 계절성 비염, 알레르기성 비염 및 정맥동염을 포함하여 본 발명에 기술되는 알레르기성 질환 치료에 유용하다.
유럽 특허원 제0 512 901호에는 치료학, 특히 뉴로키닌 시스템을 포함하는 병리학적 현상에 유용한 아미노 또는 아미드 그룹으로 치환된 방향족 유도체가 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 이들의 약리학적 활성, 예를 들면, 히스타민 수용체 길항 작용 및 타키키닌 수용체 길항 작용에 유용하다. 히스타민 반응의 길항 작용은 히스타민 수용체를 차단함으로써 유도될 수 있다. 타키키닌 반응의 길항 작용은 타키키닌 수용체를 차단함으로써 유도될 수 있다. 본 발명의 하나의 목적은 히스타민의 신규하고 유용한 길항제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 타키키닌의 신규하고 유용한 길항제를 제공하는 것이다. 본 발명의 구체적인 목적은 H1및 NK1길항 작용 둘 다를 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 다음 화학식 1의 신규 치환된 피페리딘 유도체 또는 입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
G1은 -CH2- 또는 -C(O)-이고,
G2는 -CH2- 또는 -C(O)-이고,
G3은 -CH2- 또는 -C(O)-이고,
m은 2 또는 3이고,
n은 0 또는 1이고,
q는 1 또는 2이고,
r은 0 또는 1이고,
로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼(여기서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개이고, R2는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 2개이다)이고,
로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼[여기서, R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -OCH2CO2R21(여기서, R21은 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개이고, R4는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 2개이다]이고,
X1및 X2는 하기 (A), (B) 또는 (C) 중의 하나로 정의되고;
(A) X1은 수소이고,
X2는
로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼{여기서, p는 1 또는 2이고, R5는 수소, 할로겐, CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개이고, R6은 수소, 할로겐, CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개이고, R7은 수소 또는 하이드록시이고, Ar3은
로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼[여기서, R8은 수소, 할로겐, CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -CO2R19(여기서, R19는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개이고, R9는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 2개이고, R10은 수소, -CH3및 -CH2OH로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R20은 수소, C1-C4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된다]이고, Z는 수소, C1-C4알킬, -(CH2)w-O-(CH2)t-Y, -(CH2)fA, -(CH2)uCO2R11, -(CH2)uC(O)NR12R13, -(CH2)gC(O)(CH2)hCH3, -(CH2)w-O-Ar4및 -CH2OCH2CH2Si(CH3)3[여기서, w는 2 내지 5의 정수이고, t는 1 내지 3의 정수이고, f는 2 또는 3이고, u는 1 내지 4의 정수이고, g는 1 내지 3의 정수이고, h는 0 내지 3의 정수이고, w는 2 내지 4의 정수이고, Y는 수소, -CH=CH2, -CH=C(CH3)2및 -CO2R14(여기서, R14는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 선택되고, A는 -NR17R18(여기서, R17은 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R18은 C1-C4알킬이다), 아세틸아미노 및 모르폴리노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R11은 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R12는 수소, C1-C4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R13은 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으
로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼(여기서, v는 1 내지 3의 정수이고, R15는 수소 및 -CO2R16(여기서, R16은 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 선택된다)이다]으로 구성된 그룹으로부터 선택된다}이고,
(B) X1은 하이드록시이고,
로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼(여기서, p, R5, Z 및 Ar3은 위에서 정의한 바와 동일하다)이고,
의 라디칼(여기서, R5및 R6은 위에서 정의한 바와 동일하다)이고,
X1과 Z1은 함께 X1및 Z1을 포함하는 탄소원자들 사이에 제2 결합을 형성하고,
단, G1-C(O)-이면 G2및 G3은 -CH2-이고, G2가 -C(O)-이면 G1및 G3은 -CH2-이고, G3이 -C(O)-이면 G1및 G2는 -CH2-이다.
당해 기술 분야의 숙련가들 중의 누군가에 의해 평가될 때, 화학식 1의 화합물은 존재하는 치환체의 특성에 따라서 입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명에서 화학식 1의 화합물중의 하나에 대한 참고는 특정 입체이성체 또는 입체이성체들의 혼합물을 포함한다. 상기한 화합물은 화학식 1의 화합물의 입체화학에 대하여 (+)- 및 (-)-의 명칭을 따른다. 치환된 3-아릴-3-[(피페리딘-1-일)-알킬]-피롤리딘 및 치환된 3-아릴메틸-3-[(피페리딘-1-일)-알킬]피롤리딘, 및 치환된 3-아릴-3-[(피페리딘-1-일)-알킬]-피페리딘 및 치환된 3-아릴메틸-3-[(피페리딘-1-일)-알킬]-피페리딘에서, 피롤리딘 또는 피페리딘의 3-위치가 비대칭이고, (+)- 또는 (-)-배위일 수 있거나, 이의 혼합물일 수 있다.
특정 입체이성체는 거울상이성체적으로 순수하거나 거울상이성체적으로 풍부한 출발 물질을 사용하여 입체특이성 합성으로 제조될 수 있다. 특정 입체이성체는 또한 문헌[참고: " Enantiomers, Racemates, and Resolutions" , J. Jacques, A. Collet, & S. H. Wilen, Wiley(1981)]에 기술된, 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면, 키랄성 고정상에서의 크로마토그래피, 효소 분해 또는 상기한 목적을 위해서 사용된 시약에 의해 형성된 부가염의 분별 재결정화로 분석되거나 회수될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이,
(a) 용어 " 할로겐" 은 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미하고;
(b) 용어 " C1-C6알킬" 은 탄소수 1 내지 6의 측쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 의미하고;
(c) 용어 " C1-C6알콕시" 는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 의미하고;
의미하고;
(e) "
"는 입체화학에서 정의되지 않은 결합을 의미하고;
(f) 실시예 및 제조예에서 사용된 바와 같이, 하기 용어는 다음과 같이 기술된 의미를 갖는다: "kg" 은 킬로그램을 의미하고, "g"은 그램을 의미하고, " mg" 은 밀리그램을 의미하고, " mol" 은 몰을 의미하고, " mmol" 은 밀리몰을 의미하고, " L" 은 리터를 의미하고, " mL" 는 밀리리터를 의미하고, "μL" 은 마이크로리터를 의미하고, "℃" 는 섭씨온도를 의미하고, "Rf" 는 보유 인자를 의미하고, " mp" 는 융점을 의미하고, "dec" 는 분해를 의미하고, " bp" 는 비점을 의미하고, "mm of Hg" 는 수은 밀리미터를 의미하고, " cm" 는 센티미터를 의미하고, "nm" 는 나노미터를 의미하고, "[α]D 20" 은 1데시미터 셀에서 수득되는 나트륨의 D라인의 20℃에서의 고유 회전도를 의미하고, "c" 는 농도 g/mL를 의미하고, " THF " 는 테트라하이드로푸란을 의미하고, " DMF" 는 디메틸포름아미드를 의미하고, "M" 은 몰을 의미하고, " mM" 은 밀리몰을 의미하고, " μM" 은 마이크로몰을 의미하고, " nM" 은 나노몰을 의미하고, " TLC" 는 박층 크로마토그래피를 의미하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, " HRMS" 는 고분해 질량 스펙트럼을 의미하고, " μCi" 는 마이크로큐리를 의미하고;
라디칼이 1 위치에 결합되고, R로 나타낸 치환체 또는 치환체들은 2, 3, 4, 5 또는 6 위치중 하나에 결합할 수 있음을 의미하고;
이것은 라디칼이 2 위치, 3 위치 또는 4 위치에 결합될 수 있음을 의미하고, 또한 라디칼이 2 위치에 결합되는 경우, R로 나타낸 치환체 또는 치환체들은 3, 4, 5 또는 6 위치중의 하나에 결합될 수 있고, 라디칼이 3 위치에 결합될 경우, R로나타낸 치환체 또는 치환체들은 2, 4, 5 또는 6 위치 중의 하나에 결합될 수 있고, 라디칼이 4 위치에 결합될 경우, R로 나타낸 치환체 또는 치환체들은 2, 3, 5 또는 6위치 중의 하나에 결합될 수 있음을 의미하고;
3 위치에 결합됨을 의미하고;
나프틸을 의미하고, 이는 라디칼이 1 위치 또는 2 위치에 결합될 수 있음을 의미하고, 또한 라디칼이 1 위치에 결합될 경우, R로 나타낸 치환체 또는 치환체들은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치 중의 하나에 결합될 수 있고, 라디칼이 2 위치에 결합될 경우, R로 나타낸 치환체 또는 치환체들은 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치 중의 하나에 결합될 수 있음을 의미하고;
(k) 용어 " 거울상이성체적 과량" 또는 " ee" 는 하나의 거울상이성체, E1이 2개의 거울상이성체의 혼합물, E1+E2에서 과량인 %를 의미하고, " (+)-" 는 플러스 거울상이성체를 의미하고 " (-)-" 는 마이너스 거울상이성체를 의미하며, {(E1-E2)÷(E1+E2)}x100%=ee로 나타낼 수 있고;
(1) 용어 " C1-C4알킬" 은 탄소수 1 내지 4의 포화된 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹을 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하고;
3 위치에 결합될 수 있음을 의미하고;
(p) 용어 " 약제학적으로 허용되는 이의 염" 은 산 부가염 또는 염기성 부가 염을 의미한다.
표현 " 약제학적으로 허용되는 산 부가염" 은 화학식 1의 염기 화합물 또는 이의 중간체의 무독성 유기 또는 무기 산 부가염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 및 산 금속염, 예를 들면 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예는 모노-, 디- 및 트리카복실산을 포함한다. 상기한 산의 예는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시-벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시-벤조산, p-톨루엔설폴산 및 설폰산, 예를 들면, 메탄 설폰산 및 2-하이드록시에탄 설폰산을 포함한다. 상기한 염은 수화된 형태 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기한 화합물의 산 부가염은 물 및 다수의 친수성 유기 용매에 용해되고, 이들의 유리 염기 형태에 비하여, 일반적으로 고융점을 나타낸다.
표현 " 약제학적으로 허용되는 염기성 부가염" 은 화학식 1의 화합물의 무독성 유기 또는 무기 염기성 부가염 또는 이의 중간체에 적용된다. 적합한 염을 형성하는 염기의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 및 수산화바륨; 암모니아, 및 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린을 포함한다.
화학식 1의 바람직한 양태는 다음과 같다:
(1) m이 2인 화합물이 바람직하고;
(2) G1이 -CH2-인 화합물이 바람직하고:
(3) G2가 -C(O)-인 화합물이 바람직하고;
(4) X1이 수소인 화합물이 바람직하고;
의 라디칼인 화합물이 바람직하고;
의 라디칼(여기서, p는 1이고, Ar3은 4-플루오로페닐, 피리드-2-일 또는 푸르-2-일이다)인 화합물이 보다 바람직하고;
의 라디칼인 화합물이 바람직하고;
의 라디칼(여기서, Z는 2-에톡시-에틸 또는 2-푸르-2-일메톡시-에틸이다)인 화합물이 보다 바람직하다.
화학식 1의 더욱 바람직한 양태는 화학식 1의 바람직한 양태 1 내지 8 중의 하나 이상을 요구하거나 또는 하기에 주어진 예를 참고함으로써 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명에 포함되는 화합물의 예는 다음과 같다. 이러한 예들은 화합물의 (+)-이성체와 (-)-이성체 둘 다와 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 목록은 단지 예시적이고, 아무튼 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다:
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-벤조일-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-벤조일-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-벤조일-3-[2-[4-(벤조티아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-벤조일-3-[2-[4-(벤조티아졸-2-카보닐)-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-(하이드록시-디페닐-메틸)-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-벤조일-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(나프트-2-일)-피롤리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘;
1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일]-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(4-t-부틸-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(피리딘-2-카보닐)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(티오펜-2-일)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-하이드록시-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[3-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-프로필]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[3-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-프로필]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-벤즈하이드릴리덴-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(2,3,4-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 ;
1-(2,4-디클로로-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(피리딘-3-일)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-모르폴린-4-일)에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-에톡시카보닐-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-카복시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-메톡시카보닐-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-카복시-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-카보메톡시-패닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-카복시-페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-알릴옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-(3,3-디메틸알릴옥시)-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3-클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘 ;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-퍼페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-2-옥소-피롤리딘 ;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피페리딘 ;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘 ;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메틸-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(피리딘-2-일)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-(2-카보메톡시-페녹시)-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-(2-카복시-페녹시)-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-옥소-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(N,N-디메틸아세트아미도)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-아세트아미도-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[3-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-프로필]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-벤조일-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(이미다졸-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐메틸-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-에톡시카보닐-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피페리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-카보메톡시-페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메톡시)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-알릴옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피페리딘;
1-(2,4-디클로로-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-2-옥소-피페리딘 ;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-피롤리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-피페리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메틸-페닐)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-옥소-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-3-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-(4-카보메톡시-페녹시)-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-(4-카복시-페녹시)-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(티엔-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(티엔-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(N-부틸아세트아미도)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-아세톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-옥소-펜틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[3-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-프로필]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(이미다졸-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-4-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-3-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(티엔-3-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-벤조일-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로메틸-페닐)-피롤리딘;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘 ;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(2,4-디클로로-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 ;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3-에틸 아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3-에틸 아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 ;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3-아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3-아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-벤질-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피페리딘 ;
1-벤질-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피페리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피페리딘 ;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐메틸-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘 ;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(2,4-디클로로-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸릴-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(3-에틸 아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3-에틸 아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-퍼롤리딘 ;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3-아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3-아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피페리딘 ;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피페리딘 ;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피페리딘 ;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐메틸-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-벤조일-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(2,4-디클로로-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 ;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3-에틸 아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3-에틸 아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3-아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3-아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플로오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피페리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피페리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피페리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐메틸-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-벤조일-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(2,4-디클로로-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3-에틸 아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3-에틸 아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 ;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3-아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3-아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피페리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피페리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피페리딘;
1-벤조일-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4- 디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘 ;
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 ;
1-(2,4-디클로로-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 ;
1-(3-에틸 아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3-에틸 아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘;
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(3-아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘;
1-(3-아세톡시-4,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 ;
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피페리딘 ;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피페리딘;
1-벤질-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피페리딘.
화학식 1의 화합물을 다음과 같은 합성과정에 의해 합성하여 본 발명의 중간체 또는 최종 화합물을 생성시킬 수 있다 :
● 반응식 A.1은 식 2의 알콜로부터 유도된 중간체의 알킬화에 의한 화학식 1의 화합물의 합성방법에 관한 것이다.
● 반응식 A.2는 식 2의 알콜로부터 유도된 알데히드의 환원적 아민화에 의한 화학식 1의 화합물의 합성방법에 관한 것이다.
● 반응식 B는 반응식 A.1 및 A.2에서의 출발 물질로서 사용되는, G3이 -CH2-인 식 2의 알콜의 합성방법에 관한 것이다.
● 반응식 C는 m이 2이고 q가 1이고 r이 0이고 G3이 -CH2-인 식 2의 알콜의 합성방법에 관한 것이며, 반응식 B에서 식 2의 알콜을 제조하는데 사용되는 식 8의 중간체의 합성방법에 관한 것이다.
● 반응식 D는 반응식 A.1 및 A.2에서의 출발 물질로서 사용되는, r이 1이고 G1이 -CH2-인 식 2의 알콜의 합성방법에 관한 것이다.
● 반응식 E는 반응식 A.1 및 A.2에서의 출발 물질로서 사용되는, r이 0이고 G1이 -CH2-인 식 2의 알콜의 합성방법에 관한 것이다.
이러한 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성과정은 반응식 A.1에 나타나 있다. 시약 및 출발 물질은 당해 분야의 통상의 기술을 갖는 사람이 용이하게 입수할 수 있다. 반응식 A.1에서, 별도의 언급이 없는 한, 모든 치환체는 위에서 정의한 바와 같다.
[반응식 A.1]
반응식 A.1의 단계 1에서, 식 2의 적합한 알콜의 하이드록시 그룹을 적합한 이탈 그룹으로 전환시켜 식 2a의 화합물을 수득한다. 식 2의 적합한 알콜은 입체 화학적 특성이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같고, m, n, q, r, G1,G2, G3, Ar1및 Ar2가 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 것이다. 또는, 식 2의 적합한 알콜은 분해된 후 입체화학적 특성이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 입체화학적 특성을 나타내고, m, n, q, r, G1, G2, G3, Ar1및 Ar2가 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 것일 수 있다. 식 2의 적합한 알콜은 또한 입체화학적 특성이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같고, m, n, q, r, G1, G2및 G3이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같고 탈보호시 Ar1및/또는 Ar2가 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 Ar1및/또는 Ar2를 나타내는 것일 수 있다. 또는, 식 2의 적합한 알콜은 또한 분해된 후 입체화학적 특성이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 입체화학적 특성을 나타내고, m, n, q, r, G1, G2및 G3이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같고, Ar1및/또는 Ar2가 탈보호시 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 Ar1및/또는 Ar2를 나타내는 것일 수 있다. 적합한 이탈 그룹, L1은 식 3의 피페리딘으로 치환되어 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있는 것이다. 적합한 이탈 그룹, L1은 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트 및 트리플루오로메탄설포네이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 하이드록시 그룹을 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트 및 트리플루오로메탄설포네이트와 같은 이탈 그룹으로 전환시키는 과정은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 충분히 인지되어 있다.
예를 들면, L1이 브로모인 화합물은 식 2의 적합한 알콜을 1.0 내지 1.5몰당량의 사브롬화탄소 및 1.0 내지 1.75몰당량의 트리페닐포스핀과 접촉시킴으로써 형성시킨다[참조 : P. J. Kocienski et al. JOC 42, 353-355(1977)]. 반응은 식 2의 알콜을 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 중에서 사브롬화탄소와 혼합한 다음 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 중의 트리페닐포스핀의 용액을 가함으로써 수행한다. 일반적으로, 반응은 -10℃ 내지 주위 온도에서 수행한다. 일반적으로, 5분 내지 24시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제할 수 있다.
L1이 브로모인 화합물은 식 2의 적합한 알콜을 약간 과몰량의 트리페닐포스핀 디브로마이드와 접촉시킴으로써 형성시킨다[참조 : R. F Borch et al. JACS 99, 1612-1619(1977)]. 반응은 식 2의 적합한 알콜을 예비 형성된 트리페닐포스핀 디브로마이드와 접촉시킴으로써 수행할 수 있다. 반응은 테트라하이드로푸란 및 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 5분 내지 24시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
또는, 예를 들면, L1이 메실레이트인 화합물은 식 2의 적합한 알콜을 과몰량의 메탄설포닐 클로라이드와 접촉시킴으로써 형성시킨다. 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠 또는 피리딘과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 일반적으로, 반응은 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 24시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
L1이 요오도인 식 2a의 화합물은 핀켈스타인(Finkelstein) 반응과 같은 교환 반응에 의해 L1이 메실레이트, 클로로 또는 브로모인 식 2a의 화합물로부터 제조될 수 있다.
예를 들면, L1이 메실레이트, 클로로 또는 브로모인 식 2a의 화합물을 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨과 같은 요오다이드 염 1.0 내지 10.0몰당량과 접촉시킨다. 반응은 아세톤, 부탄온, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 톨루엔 및 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 주변 온도 내지 용매의 환류 온도의 범위에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 24시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
반응식 A.1의 단계 2에서, 식 2a의 화합물은 식 3의 적합한 피페리딘 화합물 또는 이의 염과 반응하여 화학식 1의 보호된 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 제공한다.
식 3의 적합한 피페리딘 또는 이의 염은 X1및 X2가 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같거나 탈보호된 후 X1및 X2가 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 X1및 X2를 나타내는 것일 수 있다. 식 3의 적합한 피페리딘은 당해 분야에 널리 공지되어 충분히 인지되고 있으며, 국제 특허원(PCT) 제WO 92/06086호, 미국 특허 제4,908,372호(1990. 3. 13.), 미국 특허 제4,254,129호(1981. 3. 3.), 미국 특허 제4,254,130호(1981. 3. 3. ), 미국 특허 제4,285,958호(1981. 4 25.), 미국 특허 제4,550,116호(1985. 10. 29.) 및 유럽 특허원 제0 533 344호(공개일 : 1993. 3. 24.)에 기재되어 있다. X1및 Z1이 함께 X1및 Z1을 함유하는 탄소원자 사이에 제2의 결합을 형성하는 식 3의 적합한 피페리딘은 X1이 하이드록시인 상응하는 화합물을 당해 분야에 일반적으로 공지된 방법(예 : 강산 용액중에서 환류)에 의해 탈수시킴으로써 제조할 수 있다. 식 3의 적합한 피페리딘은 또한 문헌[참조 : G.D. Maynard et al., Bioorg. and Med. Chem. Lets., 3, 753-756(1993)]에 기재된 것과 같은 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 적합하게 보호된 4-피페리디논 또는 적합하게 보호된 이소니페코트산 유도체에 용이하게 입수되는 유기 금속 시약을 가함으로써 제조할 수 있다. 식 3의 적합한 피페리딘은 또한 용이하게 입수되는 출발 물질로부터 제조되거나 문헌[ 참조 : C. G. Wahlgren & A. W Addison. J. Heterocyclic Chem., 26, 541(1989), R. Iemura and H. Ohtka,Chem. Pharm. Bull., 37, 967-972(1989), K. Ito and G. Tsukamoto, J. Heterocyclic Chem., 24, 31(1987)]에 기재된 것과 같은 당해 분야에 유사하게 공지된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 널리 공지된 적합한 탈보호, 보호 및 알킬화를 식 3의 적합한 피페리딘의 형성에 필요한 순서 및 횟수로 수행함으로써 제조할 수 있다.
예를 들면, 식 2a의 화합물을 식 3의 적합한 피페리딘 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 화학식 1의 보호된 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 수득한다. 반응은 디옥산, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 아세톤, 아세톤/물 혼합물, 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/물 혼합물, 피리딘, 아세토니트릴, 톨루엔, 톨루엔/물 혼합물, 클로로벤젠 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매중에서 수행한다. 반응은 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기 1.0 내지 6.0몰당량의 존재하에 수행한다. 식 3의 적합한 피페리딘의 염이 사용되는 경우, 추가의 과몰량의 적합한 염기가 필요하다. 반응은 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 또는 테트라부틸 암모늄 요오다이드와 같은 요오다이드 염을 촉매량, 0.1 내지 0.5몰당량 가함으로써 촉진시킬 수 있다. 일반적으로, 반응은 주변 온도 내지 용매의 환류 온도의 범위에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
반응식 A.1의 임의 단계 3에서, Z가 수소인 화학식 1의 화합물 또는 화학식1의 보호된 화합물을 변형시켜 Z가 수소가 아닌 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 보호된 화합물을 수득한다. 또한, 반응식 A.1의 임의 단계 3에 의해, 화학식 1의 보호된 화합물을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다.
변형 반응은 아미드의 형성 및 벤조이미다졸 질소의 알킬화를 포함한다. 에스테르 및 산으로부터의 아미드의 형성은 당해 분야에 널리 공지되어 충분히 인지되어 있다. 적합한 알킬화제를 사용하는 벤조이미다졸 질소의 알킬화는 당해 분야에 널리 공지되어 충분히 인지되고 있다. 반응은 디옥산, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 적합한 알킬화제는 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 그룹 Z 또는 탈보호된 후 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 그룹 Z를 제공할 수 있는 보호된 그룹 Z를 전달하는 것이다. 반응은 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 트리에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, 칼륨 비스-(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기 1.0 내지 6.0몰당량의 존재하에 수행한다. 일반적으로, 반응은 주변 온도 내지 용매의 환류 온도의 범위에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다. 또는, Z가 수소이고 벤조이미다졸-2-카보닐을 갖는 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 보호된 화합물은 적합한 알콜을 사용하여 미쓰노부(Mitsunobu) 반응을 수행함으로써 일킬화시킬 수 있다. 적합한 알콜은 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 그룹 Z 또는 탈보호된 후 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 그룹 Z를 제공할 수 있는 보호된 그룹 Z를 전달하는 것이다.
문헌[참조 : Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기재되어 있는 바와 같은 적합한 보호 그룹을 사용하여, 하이드록시 보호 그룹을 제거하거나 에스테르를 가수분해하는 것과 같은, 탈보호 반응은 당해 분야에 널리 공지되어 충분히 인지되고 있다.
환원적 아미노화에 의해 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 과정은 반응식 A.2에 나타나 있다. 시약 및 출발 물질은 당해 기술 분야의 숙련인 이 용이하게 입수할 수 있다. 반응식 A.2에서, 별도의 언급이 없는 한, 모든 치환체는 위에서 정의한 바와 같다. Ar1이 피리딜인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서는, 반응식 A.2에 나타낸 바와 같은 환원적 아미노화가 바람직하다.
[반응식 A.2]
반응식 A.2의 단계 1에서, 식 2의 적합한 알콜을 산화시켜 식 2b의 알데히드를 수득한다. 식 2의 적합한 알콜은 반응식 A.1에 기재된 바와 같다.
예를 들면, 약 2몰당량의 디메틸 설폭사이드를 약 -60℃에서 디클로로메탄중의 옥살릴 클로라이드, 피리딘 삼산화황 착화합물 또는 트리플루오로아세트산 무수물의 용액에 적가한다. 첨가가 종결된 후, 반응물을 약 2분 동안 교반한다. 식 2의 알콜 1몰당량을 그대로 또는 디클로로메탄 중의 용액으로서 첨가한다. 첨가가 종결된 후 반응 혼합물을 5 내지 45분 동안 교반하고, 3 내지 5몰당량의 트리에틸아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 30분 내지 2시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하면서 교반한다. 생성물을 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
반응식 A.2의 단계 2에서, 식 2b의 화합물을 환원적 아미노화 반응으로 식 3의 적합한 피페리딘 또는 이의 염과 접촉시켜 화학식 1의 보호된 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 수득한다. 식 3의 적합한 피페리딘 또는 이의 염은 반응식 A.1에 정의된 바와 같다.
예를 들면, 식 2b의 화합물을 식 3의 적합한 피페리딘 화합물 또는 이의 염과 접촉시킨다. 반응은 수소화붕소나트륨 또는 수소화시아노붕소나트륨과 같은 적합한 환원제를 과몰량으로 사용하여 수행하며, 이때 수소화시아노붕소나트륨이 바람직하다. 반응은 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
반응식 A.2의 임의 단계 3에서, Z가 수소인 화학식 1의 화합물 또는 화학식1의 보호된 화합물을 변형시켜 Z가 수소가 아닌 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 보호된 화합물을 수득하고/하거나 반응식 A.1의 임의 단계 3에 기재된 바와 같이 화학식 1의 보호된 화합물을 탈보호시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다.
반응식 B는 반응식 A.1 및 A.2에서 출발 물질로 사용되는, G3이 -CH2-인 식 2의 알콜을 제조하는 일반적인 도식이다. 시약 및 출발 물질은 당해 기술분야의 숙련인들이 용이하게 입수할 수 있다. 반응식 B에서, 별도의 언급이 없는 한 모든 치환체는 전술한 바와 같다.
[반응식 B.1]
[반응식 B.2]
반응식 B의 단계 1에서, 식 5의 적합한 니트릴을 식 4의 적합하게 보호된 알콜을 사용하여 알킬화시켜 식 6의 ω-보호된-하이드록시알킬니트릴을 수득한다.
식 5의 적합한 니트릴은 r 및 Ar1이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같거나 Ar1이 탈보호된 후 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 Ar1을 제공하는 것이다. 식 4의 적합하게 보호된 알콜은 m이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같고 이탈 그룹, L2가 식 5의 적합한 니트릴로부터 유도된 음이온에 의해 치환될 수 있는 그룹이다. 적합한 이탈 그룹은 클로로, 브로모, 요오도 및 메실레이트를 포함하지만 이에 한정되지는 않으며, 클로로 및 브로모가 바람직하다. 문헌[참조 : Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기재된 것과 같은 적합한 하이드록시 보호 그룹, Pg1을 선정하여 사용하는 것은 당해 분야에 널리 공지되어 충분히 인지되고 있다. 테트라하이드로피란-2-일 및 t-부틸디메틸실릴을 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다.
예를 들면, 식 5의 적합한 니트릴을 식 4의 적합하게 보호된 알콜 1.0 내지 1.2몰당량과 접촉시킨다. 반응은 수소화나트륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 t-부톡사이드 및 리튬 디이소프로필아미드와 같은 적합한 염기 1몰당량의 존재하에 수행하며, 이때 수소화나트륨 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 바람직하다. 반응은 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
반응식 B의 단계 2에서, 식 6의 ω-보호된-하이드록시알킬-니트릴을 에틸 브로모아세테이트 또는 에틸 브로모프로피오네이트를 사용하여 알킬화시켜 식 7의 니트릴 에스테르 화합물을 수득한다.
예를 들면, 식 6의 ω-보호된-하이드록시알킬-니트릴을 에틸 브로모아세테이트 또는 에틸 브로모프로피오네이트 약 1몰당량과 접촉시킨다. 반응은 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 적합한 염기 약 1몰당량의 존재하에 수행한다. 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
반응식 B의 단계 3에서, 식 7의 니트릴 에스테르 화합물을 환원시키고 폐환 반응시켜 식 8의 옥소-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수득한다. 폐환은 환원 이후 자발적으로 일어나거나 중간체 아민의 분리 이후 별도의 단계에서 수행될 수 있다.
예를 들면, 식 7의 니트릴 에스테르 화합물을 라니 니켈 또는 산화백금과 같은 적합한 촉매의 존재하에 염화코발트(II) 6수화물 또는 수소의 존재하에 수소화 붕소나트륨과 같은 적합한 과량의 환원제와 접촉시킨다. Ar1이 티에닐인 식 7의 화합물을 위해서는, 염화코발트(II) 6수화물의 존재하의 수소화붕소나트륨이 바람직하다.
염화코발트의 존재하에 수소화붕소나트륨이 사용되는 경우, 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 일반적으로, 폐환 반응은 이러한 조건하에서 자발적으로 일어난다. 생성물을 수성 산에 의한 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
라니 니켈이 사용되는 경우, 반응은 에탄올/수성 수산화암모늄 또는 메탄올/수성 수산화암모늄과 같은 암모니아를 함유하는 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 주위 온도 내지 70℃의 온도에서 수행한다. 반응은 파르(Parr) 수소화장치와 같은, 가압하에 반응을 수행하도록 고안된 장치 중에서 15psi 내지 120psi의 압력에서 수소를 사용하여 수행한다. 일반적으로, 폐환 반응은 이러한 조건하에서 자발적으로 일어난다. 생성물은 여과 및 증발에 의해 촉매를 조심스럽게 제거함으로써 분리할 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
산화백금이 사용되는 경우, 반응은 에탄올, 메탄올, 클로로포름, 에탄올/클로로포름 혼합물 또는 메탄올/클로로포름 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 주위 온도 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 반응은 파르 수소화장치와 같은, 가압하에 반응을 수행하도록 고안된 장치 중에서 15psi 내지 120psi의 압력에서 수소를 사용하여 수행한다. 일반적으로, 아민 중간체는 이러한 조건하에서 수득되며, 여과 및 증발에 의해 촉매를 조심스럽게 제거함으로써 분리한다. 아민 중간체는 에탄올, 메탄올, 톨루엔 또는 클로로벤젠과 같은 적합한 용매 중에서 가열함으로써 폐환 반응시킨다. 반응은 일반적으로 50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 8 내지 48시간의 반응시간이 소요된다. 생성물은추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
반응식 B의 임의 단계 4에서, 식 8의 옥소-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 적합한 알킬화제, X-CH2-(CH2)n-Ar2로 알킬화시켜 식 9의 1-아릴알킬-옥소 화합물을 수득한다. 적합한 알킬화제, X-CH2-(CH2)n-Ar2는, X가 메탄설포닐, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, n이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같고, Ar2가 화학식 1의 화합물에서 목적하는 바와 같거나 탈보호된 후 화학식 1의 화합물에서 목적하는 바와 같은 Ar2를 제공하는 것이다.
예를 들면, 식 8의 옥소-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 적합한 알킬화제, X-CH2-(CH2)n-Ar21 내지 5몰당량과 접촉시킨다. 반응은 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡사이드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기의 존재하에 수행하며, 이때 수소화나트륨 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 바람직하다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
반응식 B의 단계 6에서, 식 9의 1-아릴알킬-옥소-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 탈보호시켜 G1이 -C(O)-인 식 2의 알콜을 수득한다. 문헌[참조 :Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기재되어 있는 바와 같은 적합한 보호 그룹을 사용하여 하이드록시 보호 그룹을 제거하는 것과 같은, 탈보호 반응은 당해 분야에 널리 공지되어 충분히 인지되고 있다.
반응식 B의 임의 단계 5에서, 식 8의 옥소-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 환원시켜 식 11의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수득한다.
예를 들면, 식 8의 옥소-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수소화리튬 알루미늄, 수소화알루미늄 또는 보란 디메틸 설파이드 착화합물과 같은 적합한 과량의 환원제와 접촉시킨다. 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 보란 또는 알루미늄 착화합물의 급냉, 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
반응식 B의 임의 단계 7에서, 식 11의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 적합한 아로일 산, 아로일 에스테르, 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합 무수물인 A-C(O)-(CH2)n-Ar2을 사용하여 아로일화시켜 식 12의 1-아로일-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수득한다. 적합한 아로일 산, 아로일 에스테르, 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합 무수물인 A-C(O)-(CH2)n-Ar2는, A가 수소 : O-하이드록시석신이미드 및 O-하이드록시벤조트리아졸과 같은 활성화된 에스테르 ; 클로로 및 브로모와 같은 활성화된 이탈 그룹 ; 무수물을 형성하는 아실 그룹 ; 또는 혼합 무수물이고, n이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같고 Ar2가 화학식 1의 생성물에서 목적하는 바와 같거나 탈보호된 후 화학식 1의 생성물에서 목적하는 바와 같은 Ar2를 제공하는 것이다.
예를 들면, 식 11의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 적합한 아로일 산, 아로일 에스테르, 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합 무수물인 A-C(O)-(CH2)n-Ar21 내지 1.5몰당량과 접촉시킨다. 반응은 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 피리딘과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 일반적으로, 반응은 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 6시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
반응식 B의 임의 단계 8에서, 식 11의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 적합한 알킬 할라이드, X3-CH2-(CH2)n-Ar2를 사용하여 알킬화시켜 식 13의 1-아릴 알킬-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수득한다. 적합한 알킬 할라이드, X3-CH2-(CH2)n-Ar2는, X3이 클로로 또는 브로모이고, n이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같고, Ar2가 화학식 1의 생성물에서 목적하는 바와 같거나 탈보호된 후 화학식 1의 생성물에서 목적하는 바와 같은 Ar2를 제공하는 것이다.
예를 들면, 식 11의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 적합한 알킬 할라이드, X3-CH2-(CH2)n-Ar21.0 내지 1.2몰당량과 접촉시킨다. 반응은 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란/물, 톨루엔, 톨루엔/물 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 탄산 나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 분리하여, 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 정제한다.
반응식 B의 임의 단계 9에서, 식 13의 1-아릴알킬-3-(ω-보호된-하이드록시 알킬) 화합물을 탈보호시켜 G1, G2및 G3이 -CH2-인 식 2의 알콜을 수득한다. 문헌[참조 : Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기재되어 있는 바와 같은 적합한 보호 그룹을 사용하여, 하이드록시 보호 그룹을 제거하는 것과 같은, 탈보호 반응은 당해 분야에 널리 공지되어 충분히 인지되고 있다.
반응식 B의 단계 10에서, 식 12의 1-아로일-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 탈보호시켜, G1이 -CH2-이고 G2가 -C(O)-이며 G3이 -CH2-인 식 2의 알콜을 수득한다.
반응식 C는 식 2의 알콜을 제조하는 반응식 B에서 사용되는 m이 2이고 r이 0이고 q가 1인 식 8의 중간체를 제조하고 반응식 A.1 및 A.2에서의 출발 물질로서사용되는, q가 1이고 r이 0이고 m이 2이고 G3이 -CH2-인 식 2의 알콜을 제조하기 위한 일반적인 도식이다. 시약 및 출발 물질은 당해 기술 분야의 숙련인들이 용이하게 입수할 수 있다. 반응식 C에서, 별도의 언급이 없는 한 모든 치환체는 위에서 정의한 바와 같다.
[반응식 C.1]
[반응식 C.2]
반응식 C의 단계 1에서, 식 5a의 적합한 아릴-아세토니트릴을 에틸 브로모아세테이트로 비스-알킬화시켜서 식 14의 니트릴 비스-에스테르 화합물을 수득한다. 식 5a의 적합한 아릴-아세토니트릴은, Ar1이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같거나 탈보호된 후 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 Ar1을 제공하는 것이다.
예를 들면, 식 5a의 적합한 아릴-아세토니트릴을 에틸 브로모아세테이트 2.0 내지 3.0몰당량과 접촉시킨다. 반응은 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 적합한 염기 약 2.0 내지 3.0몰당량의 존재하에 수행한다. 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 증류, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
반응식 C의 단계 2에서, 식 14의 니트릴 비스-에스테르 화합물을 환원 및 폐환반응시켜 식 15의 5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 수득한다.
예를 들면, 식 14의 니트릴 비스-에스테르 화합물을 반응식 B의 단계 3에서 교시한 바와 같이 라니 니켈 또는 산화백금과 같은 적합한 촉매의 존재하에, 염화 코발트(II) 6수화물 또는 수소의 존재하에, 수소화붕소나트륨과 같은 적합한 환원제와 접촉시킨다. Ar1이 티에닐인 식 14의 화합물을 제조하기 위해서는, 염화코발트(II) 6수화물의 존재하의 수소화붕소나트륨이 바람직하다.
반응식 C의 임의 단계 3에서, 식 15의 5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 가수분해하여 식 16의 5-옥소-3-아세트산 피롤리딘을 수득한다.
예를 들면, 식 15의 5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 적합한 가수분해제와 접촉시킨다. 반응은 물,테트라하이드로푸란/물 혼합물, 메탄올, 메탄올/물 혼합물 또는 에탄올/물 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
반응식 C의 단계 4에서, 식 16의 5-옥소-3-아세트산 피롤리딘을 환원시켜 식 17의 5-옥소-3-(2-하이드록시에틸) 피롤리딘을 수득한다.
예를 들면, 식 16의 5-옥소-3-아세트산 피롤리딘을 보란 디메틸 설파이드 착화합물과 같은 적합한 보란 시약과 접촉시킨다. 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 반응이 종결되면 1M 염산 용액과 같은 적합한 수성 산 용액을 조심스럽게 첨가함으로써 급냉시킨다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
또는, 식 16의 5-옥소-3-아세트산 피롤리딘을 환원시켜 혼합 무수물 중간체를 형성시키고, 이를 수소화붕소나트륨과 같은 적합한 온화한 환원제와 접촉시킨다.
예를 들면, 식 16의 5-옥소-3-아세트산 피롤리딘을 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 N-메틸모르폴린과 같은 적합한 염기 1.2 내지 1.7당량과 접촉시킨다. 반응 혼합물을 -50℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -25℃ 내지 -20℃의 온도로 냉각시킨 다음, 이소부틸 클로로포르메이트 1.2 내지 1.7당량을 가한다. 반응물을 30분 내지 3시간 동안 교반하여 혼합 무수물을 형성시킨다. 혼합 무수물이 완전히 형성되면, 수소화붕소나트륨을 가한다. 생성물을 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
반응식 C의 단계 5에서, 식 17의 5-옥소-3-(2-하이드록시에틸) 피롤리딘 화합물을 보호시켜, 식 2의 화합물을 제조하기 위한 반응식 B에서 사용되는, m이 2이고 r이 0이고 q가 1인 식 8의 5-옥소-3-(ω-보호된-하이드록시에틸) 피롤리딘 화합물을 수득한다. 문헌[참조 : Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기재되어 있는 바와 같은 적합한 보호 그룹의 선정 및 사용은 당해 분야에 널리 공지되어 충분히 인지되고 있다.
반응식 C의 임의 단계 6에서, 식 15의 5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 환원시켜, 반응식 B의 임의 단계 5에 교시되어 있는 식 18의 3-(ω-하이드록시 에틸)-피롤리딘을 수득한다.
반응식 C의 임의 단계 7에서, 식 18의 3-(ω-하이드록시에틸)피롤리딘을 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합 무수물인 A1-C(O)-(CH2)n-Ar2를 사용하여 아로일화시켜 식 2의 알콜을 수득한다. 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합 무수물인 A1-C(O)-(CH2)n-Ar2는, A1이 클로로 및 브로모와 같은 활성화 이탈 그룹, 또는 무수물 또는 혼합 무수물을 형성하는 아실 그룹이고 n이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같고 Ar2가 화학식 1의 생성물에서 목적하는 바와 같거나 탈보호된 후 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 Ar2를 제공하는 것이다.
예를 들면, 식 18의 3-(ω-하이드록시에틸)피롤리딘을 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합 무수물인 A1-C(O)-(CH2)n-Ar21 내지 1.1몰당량과 접촉시킨다. 반응은 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 N-메틸모르폴린, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 일반적으로, 반응은 -78℃ 내지 주변 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 24시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제할 수 있다.
또는, 예를 들면, 식 18의 3-(ω-하이드록시에틸)피롤리딘을 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 조건하에서, 적합한 아로일 할라이드, 아릴 무수물 또는 아릴 혼합 무수물인 A1-C(O)-(CH2)n-Ar21 내지 1.1몰당량과 접촉시킨다. 반응은 아세톤/물, 테트라하이드로푸란/물, 또는 에틸 아세테이트/물과 같은 적합한 용매 혼합물중에서 수행한다. 반응은 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 일반적으로, 반응은 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 15분 내지 24시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제할 수 있다.
반응식 C의 임의 단계 8에서, 식 15의 5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 적합한 알킬 할라이드, X4-CH2-(CH2)n-Ar2를 사용하여 알킬화시켜 식 19의 1-아릴 알킬-5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 수득한다. 적합한 알킬 할라이드, X4-CH2-(CH2)n-Ar2는, X4가 클로로, 브로모 또는 요오도이고, n이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같고, Ar2가 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 것이다.
예를 들면, 식 15의 5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 적합한 알킬 할라이드, X4-CH2-(CH2)n-Ar21.0 내지 1.2몰당량과 접촉시킨다. 반응은 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 수소화나트륨, 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 수행한다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제할 수 있다.
반응식 C의 단계 9에서, 식 19의 1-아릴알킬-5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 가수분해하여 식 20의 1-아릴알킬-5-옥소-3-아세트산 피롤리딘을 수득한다.
예를 들면, 식 19의 1-아릴알킬-5-옥소-3-아세트산 에스테르 피롤리딘을 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 적합한 가수분해제와 접촉시킨다. 반응은 물, 테트라하이드로푸란/물 혼합물, 메탄올, 메탄올/물 혼합물 또는 에탄올/물 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제할 수 있다.
반응식 C의 단계 10에서, 식 20의 1-아릴알킬-5-옥소-3-아세트산 피롤리딘을 상기 반응식 C의 단계 4에 교시되어 있는 바와 같이 환원시켜, r이 0이고 q가 1이며 m이 2이고 G1이 -C(O)-이며 G2및 G3이 -CH2-인 식 2의 알콜을 수득한다.
반응식 D는 반응식 A.1 및 A.2에서의 출발 물질로서 사용된 G1이 -CH2-인 식 2의 알콜을 제조하기 위한 합성과정이다. 반응식 D에서 사용되는 시약 및 출발 물질은 당해 분야의 숙련인이 용이하게 입수할 수 있다. 반응식 D에서, 별도의 언급이 없는 한, 모든 치환체는 위에서 정의한 바와 같다.
[반응식 D.1]
[반응식 D.2]
반응식 D의 단계 1에서, 식 21의 적합한 화합물을 적합한 알킬화제로 알킬화시켜 식 22의 1-아릴알킬-2-옥소 화합물을 수득한다. 식 21의 적합한 화합물은 q가화학식 1의 화합물에서 목적하는 바와 같은 것이다. 적합한 알킬화제, X-CH2-(CH2)n-Ar2는 반응식 B의 임의 단계 4에 정의된 바와 같다.
예를 들면, 식 21의 적합한 화합물을 적합한 알킬화제, X-CH2-(CH2)n-Ar21 내지 5몰당량과 접촉시킨다. 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡사이드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기의 존재하에 수행하며, 이때 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 바람직하다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 -78℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제할 수 있다.
반응식 D의 단계 2에서, 식 22의 1-아릴알킬-2-옥소 화합물을 적합한 아릴메틸화제로 아릴메틸화시켜, 식 23의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴메틸 화합물을 수득한다. 적합한 아릴메틸화제, X5-CH2-Ar1은 X5가 메탄설포닐, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, Ar1이 화학식 1의 생성물에서 목적하는 바와 같거나 탈보호된 후 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 Ar1을 제공하는 것이다. 적합한 아릴메틸화제의 예에는 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드, 3,4,5-트리메톡시벤질 메탄설포네이트, 4-플루오로벤질 브로마이드, 4-플루오로벤질 클로라이드, 3,4-디플루오로벤질 브로마이드, 3,4-디플루오로벤질 클로라이드, 4-메톡시벤질 클로라이드, 3,4-디메톡시벤질 브로마이드, 3,4-디메톡시벤질 클로라이드, 3,4-디클로로벤질 브로마이드, 3,4-디클로로벤질 클로라이드, 3-클로로벤질 브로마이드, 4-클로로벤질 클로라이드, 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 또는 2,4-디플루오로벤질 클로라이드 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
예를 들면, 식 22의 1-아릴알킬-2-옥소 화합물을 적합한 아릴메틸화제 1 내지 5몰당량과 접촉시킨다. 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기의 존재하에 수행한다. 반응은 일반적으로 0 내지 -78℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 여과, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 분리하고 정제할 수 있다.
반응식 D의 단계 3에서, 식 23의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴메틸 화합물을 적합한 보호된 알콜, Pg2O-(CH2)m-L3으로 알킬화하여 식 24의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴메틸-3-(ω-보호된 하이드록시알킬) 화합물을 수득한다.
적합한 보호된 알콜, Pg2O-(CH2)m-L3은 m이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같고, 이탈 그룹 L3이 식 23의 적합한 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴메틸 화합물로부터 유도되는 음이온으로 치환될 수 있는 것이다. 적합한 이탈 그룹 L3은 메탄설포닐, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 문헌[참고: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene]에 기술되어 있는 적합한 하이드록시 보호 그룹은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 충분히 인지되고 있다. 반응식 D에서, t-부틸디메틸실릴을 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다.
예를 들면, 식 23의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴메틸 화합물을 적합한 보호된 알콜, Pg2O-(CH2)m-L31.0 내지 1.2몰당량과 접촉시킨다. 반응은 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 적합한 염기 등몰량의 존재하에 수행한다. 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 수행한다. 반응은 일반적으로 -78 내지 0℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로 1내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 분리하고 정제할 수 있다.
반응식 D의 단계 4에서, 식 24의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 탈보호시켜서 r이 1이고 G3이 -C(O)-인 식 2의 알콜을 수득한다. 문헌[참고: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene]에 기재되어 있는 바와 같은 적합한 보호 그룹을 사용하여 하이드록시 보호 그룹을 제거하는 것과 같은 탈보호 반응은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 충분히 인지되고 있다.
반응식 D의 임의 단계 5에서, 식 24의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 환원시켜 식 25의 1-아릴알킬-3-아릴메틸-3-(ω-보호된 하이드록시알킬) 화합물을 수득한다.
반응은 반응식 B의 임의 단계 5에서 교시한 바와 같이 수행하여, 보호 그룹 Pg2를 제거할 수 있다. 보호 그룹 Pg2가 제거될 경우, 동일하거나 상이한 보호 그룹Pg2를 도입하거나, 또는, 이후의 단계는 탈보호된 하이드록시 화합물에 대해 수행할 수 있다.
반응식 D의 단계 6에서, 식 25의 적합한 1-아릴알킬-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 탈벤질화하여 식 26의 3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수득한다. 식 25의 적합한 1-아릴알킬-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물은 n이 0이고, Ar2가 페닐 또는 4-메톡시페닐이고, m, q 및 Ar1이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같거나 Ar1이 탈보호된 후에 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 Ar1을 제공하는 것이다.
예를 들면, 식 25의 적합한 1-아릴알킬-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수소화시킨다. 반응은 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올, 메탄올 또는 물 속에서 수행한다. 반응은 탄소상의 20% 수산화팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에 수행한다. 반응은 일반적으로 50 내지 0℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응 시간이 소요된다. 생성물을 여과, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 분리하고 정제할 수 있다.
반응식 D의 단계 7에서, 식 26의 3-아릴메틸 3-(ω-보호된 하이드록시알킬) 화합물을 반응식 B의 임의 단계 7에서 교시한 바와 같이 아로일화하여 식 27의 1-아로일-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을 수득한다.
반응식 D의 단계 8에서, 식 27의 1-아로일-3-아릴메틸-3-(ω-보호된-하이드록시알킬) 화합물을, 경우에 따라서, 탈보호하여 r이 1이고, G3이 -CH2-이고, G2가 -C(O)-인 식 2의 알콜을 수득한다. 문헌[참고: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene]에 기재되어 있는 적합한 보호 그룹을 사용하여 하이드록시 보호 그룹을 제거하는 것과 같은 탈보호 반응은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 충분히 인지되고 있다.
반응식 E는 반응식 A.1 및 A.2에서 출발물질로서 사용된, r이 0이고 G1이 -CH2-인 식 2의 알콜의 제조를 나타낸다. 시약 및 출발물질은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들이 쉽게 입수할 수 있다. 반응식 E에서, 모든 치환체는, 달리 언급하지 않는 한, 위에서 정의한 바와 동일하다.
[반응식 E.1]
[반응식 E.2]
반응식 E의 단계 1에서, 식 28의 적합한 메틸 아릴아세테이트를 식 29의 적합한 ω-시아노 알킬화제로 알킬화시켜 식 30의 시아노 에스테르를 수득한다.
식 28의 적합한 메틸 아릴아세테이트는 Ar1이 화학식 1에서 목적하는 바와 같거나 탈보호된 후에 화학식 1에서 목적하는 바와 같은 Ar1을 제공하는 것이다. 식 29의 적합한 ω-시아노 알킬화제는 q가 화학식 1에서 목적하는 바와 같고, L4가 클로로 또는 브로모인 것이다. 식 29의 적합한 ω-시아노 알킬화제의 예는 α-클로로아세토니트릴, α-브로모아세토니트릴, β-클로로프로피오니트릴 및 β -브로모프로피오니트릴을 포함한다.
예를 들면, 식 28의 적합한 메틸 아릴아세테이트는 식 29의 적합한 ω-시아노 알킬화제 0.8 내지 1.2몰당량과 접촉시킨다. 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 수행한다. 반응은 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기의 존재하에 수행한다. 일반적으로, 반응은 0℃ 내지 -78℃의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 1 내지 72시간의 반응시간이 소요된다. 생성물을 추출, 증발, 연마, 크로마토그래피 및 재결정화와 같은 당해 분야에 널리 공지된 기술에 의해 분리하고 정제한다.
반응식 E의 단계 2에서, 식 30의 시아노 에스테르를 반응식 B의 단계 3에서 교시한 바와 같이 환원시키고 폐환화하여 식 31의 2-옥소-3-아릴 화합물을 수득한다.
반응식 E의 단계 3에서, 식 31의 2-옥소-3-아릴 화합물을 반응식 D의 단계 1에서 교시한 바와 같은 적합한 알킬화제로 알킬화하여 식 32의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴 화합물을 수득한다.
반응식 E의 단계 4에서, 식 32의 1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴 화합물을 반응식 D의 단계 3에서 교시한 바와 같이, 적합한 보호된 알콜, Pg2O-(CH2)m-L3로 알킬화하여 식 33의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴 화합물을 수득한다.
반응식 E의 단계 5에서, 식 33의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-1-아릴알킬-2-옥소-3-아릴 화합물을 탈보호시켜서 r이 0이고, G3이 -C(O)-인 식 2의 알콜을 수득한다. 문헌[참고: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene]에 기술된 바와 같은 적합한 보호 그룹을 사용하여 하이드록시 보호 그룹을 제거하는 것과 같은 탈보호 반응은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 충분히 인지되고 있다.
반응식 E의 임의 단계 6에서, 식 33의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-1-아릴 알킬-2-옥소-3-아릴 화합물을 환원시켜서 식 34의 3-(ω-보호된 하이드록시알킬)-아릴알킬-3-아릴 화합물을 수득한다.
반응은 반응식 B의 임의 단계 5에서 교시한 바와 같이 수행하여, 보호 그룹 Pg2를 제거할 수 있다. 보호 그룹 Pg2가 제거될 경우, 동일하거나 상이한 보호 그룹 Pg2를 도입하거나, 또는, 이후의 단계는 탈보호된 하이드록시 화합물에 대해서 수행할 수 있다.
반응식 E의 단계 7에서, 식 34의 적합한 3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-1-아릴알킬-3-아릴 화합물을 반응식 D의 단계 6에서 교시한 바와 같이 탈벤질화하여 식35의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-3-아릴 화합물을 수득한다. 식 34의 적합한 3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-1-아릴알킬-3-아릴 화합물은 n이 0이고, Ar2가 페닐 또는 4-메톡시페닐이고, m, q 및 Ar1이 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같거나 Ar1이 탈보호된 후에 화학식 1의 최종 생성물에서 목적하는 바와 같은 Ar1을 제공하는 것이다.
반응식 E의 단계 8에서, 식 35의 3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-3-아릴 화합물을 반응식 B의 임의 단계 7에서 교시한 바와 같이 아로일화하여 식 36의 1-아로일-3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-3-아릴 화합물을 수득한다.
반응식 E의 단계 9에서, 식 36의 1-아로일-3-(ω-보호된-하이드록시알킬)-3-아릴 화합물을, 경우에 따라서, 탈보호하여 r이 1이고, G3이 -CH2-이고, G2가 -C(O)-인 식 2의 알콜을 수득한다. 문헌[참고: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene]에 기재되어 있는 적합한 보호 그룹을 사용하여 하이드록시 보호 그룹을 제거하는 것과 같은 탈보호 반응은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 충분히 인지되고 있다.
[실시예]
하기 실시예 및 제조방법은 화학식 1의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다. 이 실시예는 단지 예시적이고 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘
1.1 3-시아노-3-(3,4-디메톡시-페닐)-펜탄디온 디에틸 에스테르의 합성
3,4-디메톡시-페닐-아세토니트릴(20g, 113mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(100mL)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕에서 냉각시킨다. 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드(226mL, THF에서 1M, 226mmol)를 적가한다. 첨가가 완결된 후에, 반응 혼합물을 10℃로 가온하고 15분 동안 교반한다. 드라이 아이스/아세톤욕 속에서 냉각시키고, 에틸 브로모아세테이트(37.7g, 226mmol)를 적가한다. 에틸 브로모아세테이트의 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물에 분배시킨다. 유기층을 물 및 염화암모늄 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 33% 에틸 아세테이트/헥산인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 잔류 용매를 82℃에서 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득한다(Rf=0.37(실리카 겔, 33% 에틸 아세테이트/헥산)).
C18H23NO6에 대한 원소 분석:
계산치: C 61.88; H 6.64; N 4.01.
실측치: C 61.79: H 6.62: N 3.91.
1.2 3-(3,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(3,4-디메톡시-페닐)-펜탄디온 디에틸 에스테르(1.3g, 3.24mmol) 및 메탄올(50mL) 중의 염화코발트(II) 6수화물(1.54g, 6.48mmol)을 합한다. 빙욕으로 20℃ 이하의 온도를 유지하면서 수소화붕소나트륨(2.17g, 57mmol)을 조금씩 가한다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄과 1M 염산 용액에 분배시킨다. 수성 층을 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 20/1 에틸 아세테이트/메탄올인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 잔류 용매를 82℃에서 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.74(실리카 겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올): 융점: 116 내지 118℃].
C16H21NO5에 대한 원소 분석:
계산치: C 62.53; H 6.89; N 4.56.
실측치: C 62.52; H 6.85; N 4.50.
1.3 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
수소화알루미늄리튬(0.99g, 26.0mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(20mL)을 합한다. 용액으로서 무수 테트라하이드로푸란(40mL) 중의 [3-(3,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(2.0g, 6.5mmol)를 천천히 가한다. 첨가가 완결된 후, 가열 환류시킨다. 18시간 후에, 빙욕에서 냉각시킨다. 반응 혼합물의 온도가 20℃ 이상으로 상승되지 않을 정도의 속도로 물(1mL)을 적가한다. 10℃로 냉각시키고, 15% 수산화나트륨 용액(1.0mL)을 가한다. 물(3mL)을 가한다. 15분 후에, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다(Rf=0.68(실리카 겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올)). 하기와 같이 분석용 샘플을 제조한다: 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(0.51g, 2.02mmol) 및 테트라하이드로푸란(70mL) 중의 옥살산(0.18g, 2.00mmol)을 합한다. 18시간 후에, 여과하고 건조시킨다. 디에틸 에테르(100mL)로 연마하고, 여과하고, 81℃에서 진공하에 건조시켜 이의 옥살레이트 염으로서 표제 화합물을 수득한다(융점: 140 내지 142℃).
C14H21NO3·C2H2O4에 대한 원소 분석:
계산치: C 56.30; H 6.79; N 4.10.
실측치: C 56.15; H 6.76; N 4.13.
1.4.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(2.27g, 9.03mmol) 및 무수 디클로로메탄(100mL) 중의 N-메틸모르폴린(2.48ml, 22.6mmol)을 합한다. 반응 혼합물을 염-빙욕을 사용하여 -5℃로 냉각시킨다. 용액으로서 디클로로메탄(30mL) 중의 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드(2.2g, 9.5mmol)를 천천히 가한다. 주위 온도로 가온한다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 탄산칼륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 95% 디클로로메탄/메탄올인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 잔류물을 수득한다. 잔류물 및 디클로로메탄(100mL)을 합하고, 1M 염산 용액 및 탄산칼륨 포화 용액으로 3회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 20/1 에틸 아세테이트/메탄올인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득한다[Rf=0.14(실리카 겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올)]. 110℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 유리로서 수득한다(융점: 60 내지 62℃).
C24H31NO7에 대한 원소 분석:
계산치: C 64.70; H 7.01; N 3.14.
실측치: C 64.40; H 7.21; N 2.85.
1.4.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(5.34g, 21.23mmol) 및 에틸 아세테이트/물(4/1)(120mL) 중의 탄산나트륨(1.24g, 11.68mmol)을 합한다. 반응 혼합물을 염-빙욕을 사용하여 -5℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물의 온도가 0℃ 이상으로 상승하지 않을 정도의 속도로 용액으로서, 에틸 아세테이트(60mL) 중의 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드(5.14g, 22.3mmol)를 천천히 가한다. 반응 온도를 약 0℃로 유지시킨다. 18시간 후에, 유기층을 분리한다. 유기층을 1M 염산 수용액, 중탄산나트륨 포화 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 수성 층을 합하고 중탄산나트륨 포화용액으로 중화한다. 중화된 수성 층을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 또 다른 잔류물을 수득한다. 잔류물을 합하고 용출제가 10/1 디클로로메탄/메탄올인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 잔류물을 수득한다. 잔류물 및 디클로로메탄(100mL)을 합하고, 1M 염산 용액 및 탄산칼륨 포화 용액으로 3회 추출한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.23(실리카 겔, 10/1 에틸 아세테이트/메탄올)].
1.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(0.43g, 0.97mmol), 트리에틸아민(3.3mL, 2.4mmol) 및 무수 디클로로 메탄(30mL)을 합한다. 반응 혼합물을 염-빙욕을 사용하여 -5℃로 냉각한다. 반응 혼합물의 온도가 2℃ 이상으로 상승하지 않을 정도의 속도로 메탄설포닐 클로라이드(0.082mL, 1.06mmol)를 천천히 가한다. 주위 온도로 가온한다. 18시간 후에 얼음을 가하여 반응을 급냉시킨다. 유기층을 분리하고 1M 염산 용액으로 3회 추출하고 중탄산나트륨 포화용액으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.48(실리카 겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올)].
1.6.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.69g, 1.32mmol) 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘(0.49g, 1.42mmol), 및 테트라하이드로푸란/물(15/4)(30mL) 중의 중탄산나트륨(0.223g, 2.64mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 72시간 후에, 냉각시키고 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄 및 5% 중탄산나트륨 용액에 분배시킨다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 5/1 에틸 아세테이트/메탄올인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득한다. 오일을 디클로로메탄과 합하고 5%중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 82℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을수득한다[Rf=0.27(실리카 겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점: 80 내지 83℃].
C44H49FN4O7에 대한 원소 분석:
계산치: C 69.09; H 6.46; N 7.32.
실측치: C 68.82; H 6.44: N 7.42.
1.6.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.5g, 0.96mmol) 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘(0.49g, 1.44mmol), 및 아세토니트릴(5mL) 중의 디이소프로필에틸아민(0.33mL, 1.92mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 18시간 후에, 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 5% 중탄산나트륨 용액으로 2회 추출하고 물로 2회 추출하고 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 5/1 에틸 아세테이트/메탄올인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득한다. 오일을 디클로로메탄과 합하고 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 65℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.27(실리카 겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올)].
1.7 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 말레산 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘(0.32g, 0.418mmol) 및 테트라하이드로푸란(30mL) 중의 말레산(0.048g, 0.414mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 15분 후에 주위 온도로 냉각시킨다. 18시간후에, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디에틸 에테르(100mL)로 연마하여 고체를 수득한다. 여과하고 110℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(융점: 119 내지 122℃).
C44H49FN4O7·C4H4O4에 대한 원소 분석:
계산치: C 65.44; H 6.06; N 6.36.
실측치: C 65.08; H 6.20: N 6.30.
실시예2
1-벤조일-3-[2-4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘
2.1 1-벤조일-3-[3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(0.79g, 3.14mmol) 및 디클로로메탄(20mL)을 합한다. 트리에틸아민(10.8mL, 7.9mmol)을 가한다. 염-빙욕에서 냉각시킨다. 반응 혼합물의 온도가 0℃ 이상으로 상승되지 않을 정도의 속도로 트리메틸실릴 클로라이드(0.40mL, 3.14mmol)를 가한다. 1시간 후에, 디클로로메탄(10mL)을 가한다. 반응 혼합물의 온도가 0℃ 이상으로 상승되지 않을 정도의 속도로 벤조일 클로라이드(0.38mL, 3.3mmol)를 가한다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 1M 염산 용액 및 탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제 66% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고속 용출되는 잔류물을 수득하고[Rf=0.27(실리카 겔, 20:1 에틸 아세테이트/메탄올)] 에틸 아세테이트/메탄올(20:1)로 저속 용출 잔류물을 수득한다[Rf=0.26(실리카 겔, 20:1 에틸 아세테이트/메탄올)]. 고속 용출 잔류물, 디클로로메탄(100mL), 및 1M 염산 용액을 합하고 강하게 교반한다. 2일 후에, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이 잔류물을 위에서 수득한 저속 용출 잔류물과 합한다. 합한 잔류물을 용출제가 20:1 에틸 아세테이트/메탄올인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 잔류 용매를 82℃에서 제거하여 발포체로서 표제 화합물을 수득한다[융점: 42 내지 44℃: Rf=0.26(실리카 겔, 20:1 에틸 아세테이트/메탄올)].
C21H25NO4·0.2OH2O에 대한 원소 분석:
계산치: C 70.25; H 7.13; N 3.90.
실측치: C 69.95; H 7.27; N 3.81.
2.2. 1-벤조일-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-벤조일-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(0.58g, 1.63mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.56g, 4.89mmol)를 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.52(실리카 겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올)].
2.3 1-벤조일-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-벤조일-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.54g, 1.3mmol) 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘(0.46g, 1.4mmol), 및 테트라하이드로푸란/물(15/4)(30mL) 중의 중탄산나트륨(0.2g, 2.5mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 48시간 후에, 주위 온도로 냉각시킨다. 72시간 후에, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄/클로로포름 및 5% 중탄산나트륨 용액에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 5/1 에틸 아세테이트/메탄올인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고체를 수득한다. 고체를 디클로로메탄과 합하고 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 82℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.28(실리카 겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점: 88 내지 90℃].
C41H43FN4O4에 대한 원소 분석:
계산치: C 72.20; H 6.47; N 8.21.
실측치: C 71.96; H 6.38; N 8.17.
2.4 (+)-1-벤조일-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 및 (-)-1-벤조일-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘의 분해
(+/-)-1-벤조일-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘(15% 메탄올/펜탄 200μL 중의 2.0mg) 샘플을 1.5mL/분의 유속으로 15% 메탄올/펜탄으로 용출시키는 25cm x 4.6mm(10μm)의 CHIRALPAK AS HPLC 칼럼 상에 되풀이하여 주입한다. 분리된 거울상 이성체를 수집하고 진공하에 증발시킨다. 2.0mL/분의 유속으로 15% 메탄올/펜탄으로 용출시키는 25cm x 4.6mm(10μm)의 CHIRALPAK AS HPLC 칼럼을 사용하는 분석용 HPLC에 의한 분석은 고속 용출 이성체(체류 기간: 26.5분)는 95% ee로 수득되고 저속 용출 이성체(체류 기간: 33.0분)는 93% ee로 수득됨을 나타낸다.
실시예 3
1-벤조일-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘
3.1 1-벤조일-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-벤조일-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.48g, 1.1mmol) 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘(0.54g, 1.7mmol), 및 테트라하이드로푸란/물(15/4)(50mL) 중의 중탄산나트륨(0.235g, 2.22mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 72시간 후에, 주위 온도로 냉각시키고 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄 및 5% 중탄산나트륨 용액에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 5/1 에틸 아세테이트/메탄올인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고체를 수득한다. 고체를 디클로로메탄과 합하고 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 고체 잔류물을 수득한다. 잔류물을 82℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.32(실리카 겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점: 111 내지 114℃]. HRMS(FAB+): 계산치 663.334502. 실측치 663.334660.
실시예 4
1-벤조일-3-[2-[4-벤조티아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘
4.1 1-벤조일-3-[2-[4-(벤조티아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-벤조일-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.63g, 1.45mmol) 및 4-(벤조티아졸-2-일)-피페리딘(0.35g, 1.60mmol), 및 테트라하이드로푸란/물(15/4)(30mL) 중의 중탄산나트륨(0.24g, 2.9mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 48시간 후에, 주위 온도로 냉각시키고 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄 및 5% 중탄산나트륨 용액에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 5/1 에틸 아세테이트/메탄올인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고체를 수득한다. 고체를 디클로로메탄과 합하고 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 65℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.24(실리카 겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점: 60 내지 62℃].
C33H37N3O3S·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C 70.75; H 6.75; N 7.50.
실측치: C 70.79; H 6.70; N 7.39.
실시예 5
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘
5.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.70g, 1.3mmol) 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘(0.58g, 1.8mmol), 및 디메틸포름아미드(22mL) 중의 탄산칼륨(0.37g, 2.7mmol)을 합한다. 70 내지 75℃로 가열한다. 4일 후에, 냉각시키고, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시킨다. 유기층을 물 및 탄산칼륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 2/1 에틸 아세테이트/메탄올인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 발포체를 수득한다. 발포체를 디클로로메탄과 합하고 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.37(실리카 겔, 2/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점: 110 내지 120℃].
5.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 말레산 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘(0.52g, 0.69mmol) 및 테트라하이드로푸란(25mL) 중의 말레산(0.081g, 0.69mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 15분 후에, 주위 온도로 냉각시키고 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 디에틸 에테르(100mL)로 연마시켜 고체를 수득한다. 여과하고 82℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(융점: 125 내지 127℃). HRMS(FAB+): 계산치 753.366354. 실측치 753.364711.
실시예 6
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘
6.1 3-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
3,4-디클로로페닐아세토니트릴(30.0g, 0.161mol)을 사용하여 실시예 1.1의 방법으로 제조한다. 디에틸 에테르로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.28(실리카 겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산); 융점: 68 내지 69℃].
C16H17Cl2NO4에 대한 원소 분석:
계산치: C 53.65; H 4.78; N 3.91.
실측치: C 53.69: H 4.79; N 3.93.
6.2.1 [3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르(10g, 28mmol)를 사용하여 실시예 1.2의 방법으로 제조한다. 정제하기 위해 3% 메탄올/디클로로메탄에 이어 6% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
6.2.2 [3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르(32g, 89mmol) 및 에탄올(150mL)을 파르 병(Parr bottle)) 속에서 합한다. 라니 니켈(100g) 및 진한 암모니아 수용액(40mL)을 가한다. 50psi에서 24시간 동안 수소화시킨다. 셀라이트 패드(celite pad)를 통해 여과하고 고체를 에탄올로 세척한다. 여액을 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 용출제가 6% 메탄올/디클로로메탄인 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.34(실리카 겔, 6% 메탄올/디클로로메탄); 융점: 87 내지 90℃].
C14H15Cl2NO3에 대한 원소 분석:
계산치: C 53.18; H 4.78; N 4.43.
실측치: C 53.34; H 4.71: N 4.51.
6.3 [3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
수소화알루미늄리튬 용액(450mL, THF 중의 1M, 450mmol)을 빙/아세톤욕에서 -10℃로 냉각시킨다. THF(35mL)중의 황산 용액(12mL, 99.999%, 225.3mmol)을 적가한다(황산을 THF에 가할 경우와 황산/THF 용액을 수소화알루미늄리튬 용액에 가할 경우에도 주의 요함). 참가가 완결된 후에 1시간 동안 교반한다. 주위 온도로 가온하고 2시간 동안 교반한다. THF(70mL) 중의 [3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(23.2g, 73.4mmol) 용액을 적가한다. 45 내지 50℃로 36시간 동안 가열한다. 빙욕에서 냉각시킨다. THF/물 용액(1/1, 70mL)을 적가한다. 여과하고 여과 케이크를 THF 및 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 보유한다. 여과 케이크를 THF/물/15% 수산화나트륨 용액(1L/70mL/20mL)과 합하고 2시간 동안 강하게 교반한다. 여과하고 여액을 위에서 수득한 여액과 합한다. 합한 여액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.27(실리카 겔, 9:1:0.2, 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄); 융점. 91 내지 94℃].
C12H15Cl2NO에 대한 원소 분석:
계산치: C 55.40; H 5.81; N 5.38.
실측치: C 55.64; H 5.88; N 5.20.
6.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-[3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(288mg, 1.1mmol) 및 디클로로메탄(10mL) 중의 4-메틸모르폴린(0.25mL, 2.27mmol)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄(3mL) 중의 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드(250mg, 1.1mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 가온한다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 1M 염산 용액 및 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 50% 에틸 아세테이트/헥산에 이어 6% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.38 (실리카 겔, 6% 메탄올/디클로로메탄)].
6.5.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.65(실리카 겔, 6% 메탄올/디클로로메탄)].
6.5.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(200mg, 0.44mmol) 및 디클로로메탄(25mL) 중의 디이소프로필에틸아민(0.169mL, 0.968mmol)을 합한다. 빙욕에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.066g, 0.57mmol)를 적가한다. 2시간 후에, 1M 염산 용액 및 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.42(실리카 겔, 6% 메탄올/디클로로메탄); 융점: 64.0 내지 66.0℃].
6.6.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.26g, 0.488mmol) 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘(0.25g, 0.73mmol), 및 톨루엔/물(10/1)(5mL) 중의 탄산칼륨(0.20g, 1.46mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 3일 후에, 냉각시키고, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 10/1 에틸 아세테이트/메탄올인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.28(실리카 겔, 10/1 에틸 아세테이트/메탄올)].
6.6.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.48g, 1.41mmol), 디이소프로필에틸아민(0.24g, 1.9mmol), 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘(0.50g, 0.94mmol ) , 및 아세토니트릴(15mL)을 합한다. 가열 환류시킨다. 18시간 후에, 냉각시키고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 0.1% 진한 암모니아 수용액을 함유하는 12% 메탄올/에틸 아세테이트인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.35(실리카 겔, 0.1%진한 암모니아 수용액을 함유하는 12% 메탄올/에틸 아세테이트)].
6.6.3 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.50g, 0.94mmol), 디이소프로필에틸아민(0.24g, 1.9mmol), 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘(0.47g, 1.91mmol) 및 디옥산(7mL)을 합한다. 가열 환류시킨다. 14시간 후에, 냉각시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 0.1% 진한 암모니아 수용액을 함유하는 12% 메탄올/에틸 아세테이트인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.35(실리카 겔, 0.1% 진한 암모니아 수용액을 함유하는 12% 메탄올/에틸 아세테이트)].
6.6.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-(디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.50g, 0.94mmol), 디이소프로필에틸아민(0.24g, 1.9mmol), 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘(0.48g, 1.41mmol) 및 클로로벤젠(10mL)을 합한다. 가열 환류시킨다. 14시간 후에, 냉각시키고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 10% 메탄올/에틸 아세테이트인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
6.7.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 말레산 염의 합성
(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘(0.12g, 0.16mmol) 및 말레산(0.16mmol)을 사용하여 실시예 1.7의 방법으로 표제 화합물을 수득한다(융점: 167 내지 169℃).
C42H43Cl2FN4O5·C4H4O4에 대한 원소 분석:
계산치: C 62.09; H 5.32; N 6.30.
실측치: C 62.22; H 5.20; N 6.19.
6.7.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 황산 염의 합성
(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘(0.16g, 0.21mmol) 및 16/1 디에틸 에테르/디클로로메탄(170mL) 중의 황상(3방울)을 합한다. 18시간 후에, 여과하고 82℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(융점: 145 내지 150℃).
6.7.3 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 메탄설폰산 염의 합성
(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘(0.56g) 및 에틸아세테이트(10mL)를 합한다. 에틸 아세테이트(1.41mL) 중의 0.77M 메탄설폰산을 가한다. 5분 동안 완만하게 가열한다. 디에틸 에테르(40mL)를 가하고 1.5시간 동안 교반한다. 질소 블랭킷(blanket)하에 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 82℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(융점: 140 내지 143℃).
C42H43Cl2FN4O5· 1.4 CH3SO3H에 대한 원소 분석:
계산치: C 55.62; H 5.57; N 5.98.
실측치: C 55.32: H 5.84: N 5.90.
실시예 7
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘
7.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.20g, 0.38mmol) , 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘(0.15g, 0.46mmol) , 및 테트라하이드로푸란/물(3/1)(40mL) 중의 탄산칼륨(0.16g, 1.13mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 6일 후에, 냉각시키고 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배시킨다. 유기층을 1M 염산 용액, 5% 중탄산나트륨 용액 및 물로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 10/1 에틸 아세테이트/메탄올에 이어 2/1 에틸 아세테이트/메탄올로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.57(실리카 겔, 2/1 에틸 아세테이트/메탄올)].
7.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 옥살산 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘(0.11g, 0.14mmol) 및 테트라하이드로푸란(25mL) 중의 옥살산(0.013g, 0.14mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 1시간 후에, 주위 온도로 냉각시키고 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 디에틸 에테르(40mL)로 연마하고 18시간 동안 교반한다. 여과하고, 82℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(융점; 130 내지 150℃). HRMS(FAB+): 계산치 761.267280. 실측치 761.267480.
실시예 8
1-벤조일-3-[2-[4-(벤조티아졸-2-카보닐)-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘
8.1 1-벤조일-3-[2-[4-(벤조티아졸-2-카보닐)-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-벤조일-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.20g, 0.46mmol), 4-(벤조티아졸-2-카보닐)-피페리딘(0.11g, 0.46mmol), 및 테트라하이드로푸란/물(15/4)(30mL) 중의 탄산나트륨(0.098g, 0.92mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 4일 후에, 주위 온도로 냉각하고, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄과 5% 중탄산나트륨 용액에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제 10/1 에틸 아세테이트/메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 잔류물을 수득한다. 고체를 디클로로메탄과 합하고 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 82℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.21(실리카 겔, 10/1에틸 아세테이트/메탄올): 융점: 74 내지 76℃).
실시예 9
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-(하이드록시-디페닐-메틸)-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘
9.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-(하이드록시-디페닐-메틸)-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.50g, 0.96mmol) , 4-(하이드록시-디페닐-메틸)-피페리딘(0.39g, 1.44mmol), 및 디메틸포름아미드(30mL) 중의 탄산칼륨(0.60g, 4.34mmol)을 합한다. 80℃로 가열한다. 48시간 후에, 냉각시키고 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 유기층을 물과 탄산칼륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 5/1 에틸 아세테이트/메탄올로 용출시키는 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 발포체를 수득한다. 발포체를 디클로로메탄과 합하고, 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 65℃에서 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.21(실리카 겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점: 95 내지 97℃].
9.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-(하이드록시-디페닐-메틸)-피페리딘-1-일]-에틸]-3(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 말레산 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-[2-[4-(하이드록시-디페닐-메틸)-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘(0.33g, 0.48mmol) 및 말레산(0.055g, 0.47mmol)을 사용하여 실시예 1.7의 방법으로 고체를 수득한다. 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(융점: 169 내지 170℃).
C42H50N2O7·C4H4O4·0.4 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C 67.48; H 6.75; N 3.42.
실측치: C 67.46; H 6.74; N 3.36.
실시예 10
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘
10.1 3-시아노-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-펜탄디온 디에틸 에스테르의 합성
3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-페닐-아세토니트릴을 사용하여 실시예 1.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.32(실리카 겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)].
C17H19NO6에 대한 원소 분석:
계산치: C 61.25; H 5.75; N 4.20.
실측치: C 61.51; H 5.88; N 4.18.
10.2 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-펜탄디온 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.40(실리카 겔, 에틸 아세테이트); 융점: 120 내지 121℃].
C15H17NO5에 대한 원소 분석:
계산치: C 61.85; H 5.88; N 4.81.
실측치: C 61.60; H 5.89; N 4.72.
10.3 3-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다(융점: 112.0 내지 114.5℃) .
C13H17NO3에 대한 원소 분석:
계산치: C 66.36; H 7.28: N 5.95.
실측치: C 66.38; H 7.29; N 5.74.
10.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.4.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.34(실리카 겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점: 63 내지 65℃].
C23H27NO7에 대한 원소 분석:
계산치: C 64.32; H 6.34; N 3.26.
실측치: C 64.30; H 6.55; N 3.04.
10.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(0.5g, 1.2mmol), 디이소프로필에틸아민(0.33g, 2.6mmol) 및 디클로로메탄(15mL)을 합한다. 염-빙욕을 사용하여 -5℃로 냉각시킨다. 반응 온도를 0℃이하로 유지시키는 속도로 메탄설포닐 클로라이드(0.19g, 1.62mmol)를 적가한다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 1M 염산 용액에 이어 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.48(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
10.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.64g, 1.26mmol), 디이소프로필에틸아민(0.33g, 2.6mmol), 아세토니트릴(14mL) 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘(0.64g, 1.9mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 48시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제 10/1 에틸 아세테이트/메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 70℃에서 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.54(실리카 겔, 10/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점 : 94 내지 97℃].
10.7 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘 메탄설포네이트 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘(0.50g, 0.67mmol) 및 메탄설폰산(1.36mL, 에틸 아세테이트 중의 0.77M, 1.05mmol)을 사용하여 실시예 6.7.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다(융점: 129 내지 131℃).
C43H45FN4O7· 1.6 CH3SO3H · 2.2 H2O:
계산치: C 56.81: H 5.97; N 5.94.
실측치: C 56.84: H 5.88: N 6.02.
실시에 11
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
11.1.1 3-시아노-3-페닐-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
페닐-아세토니트릴(5.85g, 50.0mmol)을 사용하여 실시예 1.1의 방법으로 제조한다. 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 용출제로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.23(실리카 겔, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)].
11.1.2 3-시아노-3-페닐-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
페닐-아세토니트릴(5.85g, 50.0mmol) 및 테트라하이드로푸란(140mL)을 합한다. 약 5℃로 냉각시킨다. 나트름 비스-(트리메틸실릴)아미드(800mL, 테트라하이드로푸란 중의 1M, 800mmol) 용액을 적가한다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반한다. 상기 용액을 반응 혼합물의 온도가 약 20℃ 이상으로 상승되지 않을 정도의 속도로 카눌라(cannula)를 통해 테트라하이드로푸란(500mL) 중의 냉각된(-8℃) 에틸 브로모아세테이트 용액(84.5mL, 762mmol)으로 옮긴다. 주위 온도에서 교반한다. 18시간 후에, 디에틸 에테르(1.5L)로 희석시키고 염화암모늄 포화 수용액, 물, 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 벌브 대 벌브 증류법(bulb-to-bulb distillation)에 의해 증류시켜 표제 화합물을 수득한다(비점: 0.2mmHg에서 140 내지 150℃).
11.2.1 [3-페닐-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-페닐-펜탄디온산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6.2.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.60(실리카 겔, 6% 메탄올/디클로로메탄)].
11.2.2 [3-페닐-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-페닐-펜탄디온산 디에틸 에스테르(93g, 321mmol) 및 에탄올(400mL)을 2갤론 압력 반응기 속에서 합한다. 라니 니켈(280g)을 가한다. 50℃로 가열하고, 200psi의 수소를 충전시킨다. 15분 후에, 반응기의 증기를 배출시키고, 진한 암모니아 수용액(120mL)을 가한다. 반응기에 200psi의 수소를 충전시킨다. 7시간 후에, 반응기의 증기를 배출시키고, 18시간 동안 방치한다. 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 에탄올로 세척한다. 여액을 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물과 1/5 디에틸 에테르/헥산(500mL)을 합하고, -20℃로 냉각시킨다. 18시간 후에, 상층액을 따라내고, 1/5 디에틸 에테르/헥산(500mL)을 가하고, -20℃로 냉각시켜 고체를 수득한다. 여과하여 고체를 수집하고, 1/5 디에틸 에테르/헥산(500mL)으로 연마한다. 여과시키고, 디에틸 에테르(300mL)에 용해시키고, 헥산(700mL)을 가해 고체를 수득한다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
C14H17NO3에 대한 원소 분석:
계산치: C 68.00; H 6.93; N 5.66.
실측치: C 67.63; H 6.99; N 5.81.
11.3 3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
[3-페닐-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(8.7g, 35mmol)를 사용하여 실시예 1.3의 방법으로 제조하고, 디클로로메탄/디에틸 에스테르로부터 재결정화한 후에 표제 화합물을 수득한다[융점: 115.0 내지 117.0℃; Rf=0.03(실리카 겔, 6% 메탄올/디클로로메탄)].
C12H17NO에 대한 원소 분석:
계산치: C 75.36; H 8.96: N 7.32.
실측치: C 75.78; H 8.96; N 7.45.
11.4.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.4.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.38(실리카 겔, 6% 메탄올/디클로로메탄)].
11.4.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.4.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.05(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
11.5. 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(0.5g, 1.3mmol), 디이소프로필에틸아민(0.5mL, 2.9mmol) 및 무수 디클로로메탄(17mL)을 합한다. 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(201mg, 1.36mmol)를 가한다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산나트륨 포화용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.26(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
11.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.60g, 1.30mmol), 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘(0.66g, 1.95mmol), 및 클로로벤젠(8mL) 중의 디이소프로필에틸아민(0.453mL, 2.60mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 18시간 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 유기층을 물로 3회 추출하고 염화나트륨 포화 용액으로 1회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 10/1/0.1 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 수산화암모늄인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.15(실리카 겔, 10/1/0.1 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 수산화암모늄)].
11.7 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 말레산 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘(0.55g, 0.78mmol) 및 말레산(91mg, 0.79mmol)을 사용하여 실시예 1.7의 방법으로 표제 화합물을 수득한다(융점: 107 내지 109℃).
실시예 12
1-벤조일-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]에틸]-3-(나프트-2-일)-피롤리딘
12.1 3-시아노-3-(나프트-2-일)-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
2-나프틸아세토니트릴(1.67g, 10mmol)을 사용하여 실시예 1.1의 방법으로 잔류물을 수득한다. 잔류물을 5% 에틸 아세테이트/헥산에 이어 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
12.2 [3-(나프트-2-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(나프트-2-일)-펜탄디온산 디에틸 에스테르(3.2g, 9.5mmol)를 사용하여 실시예 6.2.2의 방법으로 잔류물을 수득한다. 잔류물을 30% 에틸 아세테이트/헥산에 이어 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
12.3 3-(나프트-2-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
[3-(나프트-2-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르(1.3g,4.25mmol)를 사용하여 실시예 1.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
12.4 1-벤조일-3-(나프트-2-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(나프트-2-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(0.12g, 0.5mmol) 및 디클로로메탄(10mL)을 합한다. 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 벤조일 클로라이드(0.06mL, 0.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.09mL, 0.50mmol)을 가한다. 4시간 후에, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M 염산 포화 용액, 중탄산나트륨 포화 용액, 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 35% 에틸 아세테이트/헥산에 이어 4% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
12.5 1-벤조일-3-(나프트-2-일)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-벤조일-3-(나프트-2-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(1.05g, 3.0mmol) 및 디클로로메탄(30mL) 중의 디이소프로필에틸아민(0.93mL, 4.0mmol)을 합한다. 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.28mL, 3.65mmol)를 가한다. 2시간 후에, 디이소프로필에틸아민(0.93mL, 4.0mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.28mL, 3.7mmol)를 가한다. 2시간 후에, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 1% 메탄올/디클로로메탄인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
12.6 1-벤조일-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(나프트-2-일)-피롤리딘의 합성
1-벤조일-3-(나프트-2-일)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(2mmol)을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 13
1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘
13.1 2-(3,4-디클로로-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)-부티로니트릴의 합성
수소화나트륨(1.4g, 59.2mol) 및 THF(25mL)를 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕에서 냉각시킨다. THF(60mL) 중의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴(10g, 53.8mmol) 용액을 가한다. 첨가가 완결된 후에, 주위 온도로 가온한다. 2.5시간 후에, 0℃로 냉각시킨다. THF(25mL) 중의 2-(2-브로모-에톡시)-테트라하이드로-피란(55mmol) 용액을 적가한다. 20℃로 가온하고 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄포화 용액에 부어 넣고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 5% 에틸 아세테이트/헥산에 이어 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
13.2 3-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)펜탄온산 에틸 에스테르의 합성
2-(3,4-디클로로-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)-부티로니트릴(10.8g, 34.6mmol) 및 THF(20mL)를 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕에서 -78℃로 냉각시킨다. 리튬 디이소프로필아미드 용액(27.2mL, 40.8mmol)을 30분간 적가한다. 30분 후에, 에틸 브로모아세테이트(4.2mL, 37.9mmol)를 가한다. 주위 온도로 가온하고, 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액과 디에틸 에테르에 분배시킨다. 물과 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/헥산에 이어 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
13.3 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)에틸)-피롤리딘-2-온의 합성
3-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)펜탄온산 에틸 에스테르(9.5g, 23.8mmol) 및 에탄올/진한 수성 수산화암모늄(190mL/38mL)을 합한다. 45psi에서 7시간 동안 파르 진탕기에서 라니 니켈(30g)상에서 수소화 시킨다. 여과하여 촉매를 제거한다. 여액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 30% 에틸 아세테이트/헥산에 이어 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
13.4 1-벤질-4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[2-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)에틸]-피롤리딘-2-온의 합성
3-(3,4-디클로로-페닐)-4-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)에틸)-피롤리딘-2-온(1.0g, 2.79mmol) 및 THF(10mL) 중의 수소화나트륨(80mg)을 합하고 기체 방출이 끝날 때까지 교반한다. 벤질 브로마이드(0.7mL, 5.89mmol)를 가한다. 7.5시간 후에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 염화암모늄 포화 용액에 분배시킨다. 유기 층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
13.5 1-벤질-4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온의 합성
1-벤질-4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[2-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)에틸]-피롤리딘-2-온(1.0g, 2.8mmol) 및 메탄올(6mL) 중의 p-톨루엔설폰산(200mg)을 합한다. 5시간 후에, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄에용해시키고 5% 중탄산나트륨 용액과 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 50% 에틸 아세테이트/헥산에 이어 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
13.6 1-벤질-4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘-2-온의 합성
1-벤질-4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온(779mg, 2.14mmol) 및 디클로로메탄(10mL) 중의 디이소프로필에틸아민(0.5mL, 2.87mmol)을 합한다. 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.2mL, 2.6mmol)를 가한다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 1M 염산 용액, 5% 중탄산나트륨 용액 및 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 50% 에틸 아세테이트/헥산에 이어 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리라 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
13.7 1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘의 합성
1-벤질-4-(3,4-디클로로-페닐)-4-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 14
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘
14.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-아세톡시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(4.5g, 9.9mmol) 및 디클로로메탄/피리딘(70mL, 6/1)을 합한다. 아세트산 무수물(1.04mL, 11.0mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(50mg, 0.41mmol)을 가한다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1M 염산 용액(2 × 200mL), 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 에틸 아세테이트인 실리라 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.38(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
C24H27Cl2NO6에 대한 원소 분석:
계산치: C 58.07; H 5.48; N 2.82.
실측치: C 57.67; H 5.46; N 2.84.
14.2 (+)-1(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-아세톡시-에틸)-피롤리딘의 분해
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-아세톡시-에틸)-피롤리딘(6.6g, 13.31mmol)과 디클로로메탄(100mL)을 합한다. 실리카 겔(32g)을 가한다. 슬러리를 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 인산 완충용액(800mL, 0.1M, pH=7.5, H3PO4(85%) 11.5g을 1L 탈이온수로 희석시킨 다음, 고체 수산화칼륨 펠렛으로 pH를 7.5로 조정하여 제조된 완충용액)에 현탁시켜 슬러리를 수득한다. 슬러리를 리파아제(13g, EC 3.1.1.3, VII형, 제조원: Candida cylindracea)로 처리한다. 반응을 용출제가 펜탄/에탄올/메탄올(80/15/5)인 CHIRALPAK AD 25cm x 0.46cm 칼럼상에서 1.0mL/분의 유속으로 HPLC에 의해 모니터링한다. 분석용 분취량을 다음과 같이 제조한다: 용액을 14000cm-1에서 10분 동안 원심분리하고, 상층액을 제거하고, 질소 스트림하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이 잔류물을 디클로로메탄(약 1mL)에 용해시키고 분석용 칼럼에 주입한다. 거울상 이성체 과량(ee)이 (+)-아세테이트에 대해 충족될 경우(>95% ee), 반응물을 여과한다. 고체를 디클로로메탄(8 × 500mL)으로 세척한다. 여액을 디클로로메탄(8 x 500mL)으로 추출한다. 고체를 용출제가 6% 메탄올/디클로로메탄인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 합한 용출액을 농축시키고, 진공하에 추출하여 잔류물을수득한다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 에틸 아세테이트인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.38(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
C24H27Cl2NO6·0.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C 57.14; H 5.59; N 2.78.
실측치: C 57.37: H 5.45; N 2.87.
[α]20= +36.4° (c=0.894, CHCl3).
14.3 (+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-아세톡시-에틸)-피롤리딘(670mg, 1.35mmol) 및 메탄올(15mL) 중의 수산화리튬 수용액(4.2mL, 1M)을 합한다. 3.5시간 후에, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 1M 염산 용액 및 중탄산나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 고도의 진공하에 18시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.11(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
14.4.1 (+)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산 염 및 (-)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산 염의 분해
3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(1.0g, 38.5mmol)과 부탄온을 합한다. 부탄온(80mL) 중의 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산 염(1.6g, 38.0mmol) 용액을 가한다. 가열 환류시킨다. 15분 후에, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 염-빙욕에서 추가로 냉각시킨다. 형성되는 고체를 여과하고 부탄온으로 세척한다. 고체를 물/메탄올로부터 재결정화하여 (+)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산 염을 수득한다[융점: 201 내지 204℃(분해)]. 펜탄/메탄올/트리에틸아민(80/10/0.1)이 1.0mL/분 유속으로 용출되는 CHIRALPAK AD 25cm x 0.46cm 칼럼을 사용하여 추출에 의해 수득된 유리 아민의 분석용 샘플을 HPLC에 의해 분석한 결과는 96%의 거울상이성체 과량(96% ee), (+)-거울상이성체의 체류시간 11.2분, (-)-거울상이성체의 체류시간 14.5분을 나타낸다.
14.4.2 (+)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산 염 및 (-)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산-염산 염의 분해
(R,R)-디-p-안이소일타르타르산(0.8g, 19mmol)과 물/메탄올(10mL)/(10mL) 중의 12M 염산 수용액(0.16mL, 19mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 메탄올(10mL)중의 3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 용액(1.0g, 38.5mmol)을 적가한다. 15분 후에, 주위 온도로 천천히 냉각시킨다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 (+)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산-염산 염을 수득한다[융점: 201 내지 204℃(분해)]. 실시예 14.1.1에 기술된 바와 같은 HPLC에 의한 분석은 97%의 거울상이성체 과량(97% ee)을 나타낸다.
14.5 (+)-1-(1,3,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
(+)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산 염(0.14g, 0.21mmol), 에틸 아세테이트(15mL), 아세토니트릴(6mL), 물(6mL) 및 중탄산나트륨(0.09g, 1.03mmol)을 합한다. 염-빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드(0.048g, 0.21mmol)를 가한다. 30분 후에, 주위 온도로 가온한다. 30분 후에 주위 온도에서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염화나트륨 포화 용액에 분배시킨다. 유기층을 1M 염산 용액에 이어 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.11(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
14.6 (+)-1-(1,3,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(1.351mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.14mL, 1.81mmol)를 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.27(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
14.7 (+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다(융점: 85 내지 92℃).
C42H43Cl2FN4O5에 대한 원소 분석:
계산치: C 65.20; H 5.60; N 7.24.
실측치: C 64.80; H 5.60: N 7.11.
실시예 15
1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일]-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘
15.1 1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일]-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 6.4의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.53(실리카 겔, 10% 메탄올/디클로로메탄)].
15.2 1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일]-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일]-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.68(실리카 겔, 10% 메탄올/디클로로메탄)].
15.3 1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일]-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-[3,5-비스-(트리플루오로메틸)-벤조일]-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16
1-(4-t-부틸-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘
16.1 1-(4-t-부틸-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
4-t-부틸-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 6.4의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
16.2 1-(4-t-부틸-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(4-t-부틸-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
16.3 1-(4-t-부틸-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(4-t-부틸-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17
1-(3,4,5-트리메톡시페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘
17.1 1-(3,4,5-트리메톡시페닐-아세틸)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3,4,5-트리메톡시페닐-아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 1.4.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
17.2 1-(3,4,5-트리메톡시-아세틸)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-아세틸)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
17.3 1-(3,4,5-트리메톡시페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-아세틸)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18
1-(피리딘-2-카보닐)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘
18.1 1-(피리딘-2-카보닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
2-피리딘카보닐 클로라이드 및 추가의 N-메틸모르폴린 1당량을 사용하여 실시예 1.4.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
18.2 1-(피리딘-2-카보닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(피리딘-2-카보닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
18.3 1-(피리딘-2-카보닐)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(피리딘-2-카보닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 19
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘
19.1 3-시아노-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-펜타디온산 디에틸 에스테르의 합성
3-트리플루오로메틸-페닐아세토니트릴을 사용하여 실시예 1.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
19.2 [3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
19.3 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
19.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.4.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
19.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
19.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 20
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘
20.1 3-시아노-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
4-트리플루오로메틸-페닐아세토니트릴을 사용하여 실시예 1.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.46(실리카 겔, 25%에틸 아세테이트/헥산)].
C17H18F3NO4에 대한 원소 분석:
계산치: C 57.14; H 5.08; N 3.92.
실측치: C 57.29; H 5.13; N 3.93.
20.2 [3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸에스테르의 합성
3-시아노-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.34(실리카 겔, 5 에틸 아세테이트); 융점: 104 내지 105.5℃].
C15H16F3NO3에 대한 원소 분석:
계산치: C 57.14; H 5.11; N 4.44.
실측치: C 57.15; H 5.10; N 4.40.
20.3 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
20.4.1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.4.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
20.4.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(0.791g, 3.06mmol) , 디이소프로필에틸아민(0.59mL, 3.37mmol) , 1-에틸-3-(3-디메틸아이노프로필)카보디이미드 염산염(0.65g, 3.0mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸수화물(0.56g, 3.37mmol) 및, 디클로로메탄(40mL) 중의 3,4,5-트리메톡시-벤조산(0.65g, 3.06mmol)을 합한다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 1M 염산 용액에 이어 5% 중탄산나트륨 용액으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 이어 20/1 에틸 아세테이트/메탄올로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고체를 수득한다. 고체를 디클로로메탄과 합하고, 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 고체 잔류물을 수득한다. 잔류물을 90℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.48(실리카 겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점: 55 내지 57℃].
C23H26F3NO5에 대한 원소 분석:
계산치: C 60.92; H 5.78; N 3.09.
실측치: C 60.58; H 5.84; N 3.07.
20.5.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
20.5.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(0.49g, 1.1mmol), 디이소프로필에틸아민(0.41mL, 2.4mmol) 및 디클로로메탄(15mL)을 합한다. 염-빙욕을 사용하여 -5℃로 냉각시킨다. 반응 온도가 0℃ 이하로 유지될 정도의 속도로 메탄설포닐 클로라이드(0.17g, 1.5mmol)를 적가한다. 2시간 후에, 1M 염산 용액에 이어 5% 중탄산나트륨 용액으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.63(실리카 겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점: 49 내지 55℃].
20.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 제조한 후에, 용출제가 10/1 에틸 아세테이트/메탄올인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 70℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.24(실리카 겔, 10/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점: 85 내지 88℃].
C43H44F4N4O5에 대한 원소 분석:
계산치: C 66.67; H 5.76; N 7.20.
실측치: C 66.83; H 5.74: N 7.25.
HRMS(FAB+): 계산치 773.332609. 실측치 773.328709.
실시에 21
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(티오펜-2-일)-피롤리딘
21.1 3-시아노-3-(티오펜-2-일)-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
2-티오펜아세토니트릴을 사용하여 실시예 1.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
21.2 [3-(티오펜-2-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(티오펜-2-일)-펜탄디온산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
21.3 3-(티오펜-2-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
[3-(티오펜-2-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
21.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(티오펜-2-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(티오펜-2-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.4.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
21.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(티오펜-2-일)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(티오펜-2-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
21.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(티오펜-2-일)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(티오펜-2-일)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 22
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-하이드록시-페닐)-피롤리딘
22.1 4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-페닐-아세토니트릴의 합성
t-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.460mmol), 이미다졸(0.600mmol) 및 DMF(125mL)를 합한다. 4-하이드록시페닐아세토니트릴(0.400mmol)을 가한다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 물과 염화나트륨 포화 용액으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
22.2 3-시아노-3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시)-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-페닐-아세토니트릴을 사용하여 실시예 1.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
22.3 [3-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
22.4 3-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
[3-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
22.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.4.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
22.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
22.7 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시)-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
22.8 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-하이드록시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-페닐)-피롤리딘(6mmol) 및 THF(20mL)를 합한다. 빙욕을 사용하여 냉각시킨다. 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF용액(7mL)을 적가한다. 30분 후에 진공하에 농축시켜 잔류물을수득한다. 디클로로메탄(50mL)과 잔류물을 합한다. 물(3 x 15mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 23
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[3-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-프로필]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘
23.1 2-(3,4-디클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)-펜탄니트릴의 합성
3,4-디클로로페닐아세토니트릴(50mmol) 및 2-(3-브로모-프로폭시)-테트라하이드로-피란(50mmol)을 사용하여 실시예 13.1의 방법에 따라 제조한다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
23.2 에틸-[3-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-6-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)]-헥사노에이트의 합성
2-(3,4-디클로로-페닐)-5-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)-펜탄니트릴 (34mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(38mmol)를 사용하여 실시예 13.2의 방법에 따라 제조한다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
23.3 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)-프로필]-피롤리딘-2-온의 합성
에틸-[3-시아노-3-(3,4-디클로로-페닐)-6-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)]-헥사노에이트(24mmol) 및 라니 니켈(30g)을 사용사여 실시예 13.3의 방법에 따라 제조한다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
23.4 4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)-프로필]-피롤리딘의 합성
4-(3,4-디클로로-페닐)-4-[3-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)-프로필]-피롤리딘-2-온(3mmol), 수소화알루미늄리튬(18mmol) 및 황산(99.999%)(9mmol)을 사용하여 실시예 6.3의 방법에 따라 제조한다. 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
23.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)-프로필]-피롤리딘의 합성
3-(3,4-디클로로-페닐)-3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)-프로필]-피롤리딘(2mmol) 및 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드(2mmol)를 사용하여 실시예 6.4의 방법에 따라 제조한다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을수득한다.
23.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-4-(3-하이드록시-프로필)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)-프로필]-피롤리딘(3mmol) 및 p-톨루엔설폰산(200mg)을 사용하여 실시예 13.5의 방법에 따라 제조한다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
23.7 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-4-(3-메탄설포닐-프로필)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-4-(3-하이드록시-프로필)-피롤리딘(5mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(6mmol)를 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
23.8 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[3-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-프로필]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-4-(3-메탄설포닐-프로필)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 24
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[3-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-프로필]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘
24.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)-프로필]-피롤리딘의 합성
3-(3,4-디클로로-페닐)-3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)-프로필]-피롤리딘(10mmol), 탄산칼륨(30mmol), 및 THF/H2O(4/1, 200mL) 중의 3,4,5-트리메톡시-벤질 브로마이드(10mmol)를 합한다. 가열 환류시키고, 16시간 동안 교반한다. 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출한다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
24.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-
피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-[3-(테트라하이드로-피란-2-일-옥시)-프로필]-피롤리딘(3mmol) 및 p-톨루엔설폰산(200mg)을 사용하여 실시예 13.5의 방법에 따라 제조한다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
24.3 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(3-브로모-프로필)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐)-4-(3-하이드록시-프로필)-피롤리딘(5mmol), 사브롬화탄소(6.3mmol) 및 디클로로메탄(8mL)을 합한다. 트리페닐포스핀(7.5mmol)을 적가한다. 1시간 후에, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.
24.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[3-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-프로필]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(3-브로모-프로필)-피롤리딘(5mmol)을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 25
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘
25.1 3-시아노-3-(2,4-디플루오로-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
2,4-디플루오로-페닐아세토니트릴을 사용하여 실시예 1.1의 방법으로 제조한 다음, 벌브-대-벌브 증류법에 의해 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.43(실리카 겔, 25%에틸 아세테이트/헥산): 비점: 0.60mmHg에서 190 내지 200℃].
C16H17F2NO4에 대한 원소 분석:
계산치: C 59.07; H5.27; N 4.31.
실측치: C 59.27; H 5.34: N 4.29.
25.2 [3-(2,4-디플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(2,4-디플루오로-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.46(실리카 겔, 에틸 아세테이트), 융점: 89.0 내지 91.0℃].
C14H15F2NO3에 대한 원소 분석:
계산치: C 59.36; H 5.34; N 4.94.
실측치: C 59.34: H 5.36: N 4.91.
25.3 3-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
[3-(2,4-디플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다(융점: 90 내지 100℃).
25.4.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.4.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
25.4.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.4.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.43(실리카 겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점: 58 내지 60℃].
C22H25F2NO5에 대한 원소 분석:
계산치: C 62.70; H 5.98; N 3.32.
실측치: C 62.53; H 6.06; N 3.42.
25.5.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
25.5.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 10.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.62(실리카 겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점: 43.0 내지 45.0℃].
25.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.46(실리카 겔, 10/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점: 84.0 내지 86.0℃].
C42H43F3N4O5·0.30 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C 67.50: H 5.89; N 7.51:
실측치: C 67.53; H 5.97; N 7.56.
제조예 1
3-이소프로폭시-페닐-아세틸 클로라이드의 합성
3-하이드록시-페닐아세트산(9.26g, 60.9mmol), 이소프로필 요오다이드(42.6g, 250mmol) 및 아세톤(80mL)을 합한다. 탄산칼륨(16.9g, 122mmol)을 적가한다. 기계적으로 강하게 교반하면서 가열 환류시킨다. 20시간 후에,주위 온도로 냉각시키고 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디에틸 에테르와 5% 수산화나트륨 용액에 분배시킨다. 유기층을 물과 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 액체를 수득한다. 벌브-대-벌브 증류로 3-이소프로폭시-페닐-아세트산 이소프로필 에스테르를 수득한다(비점: 0.2mmHg에서 125℃).
3-이소프로폭시-페닐-아세트산 이소프로필 에스테르(10.2g, 43.2mmol) 및 1/1 에탄올/물(80mL) 중의 수산화나트륨(2.08g, 51.8mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 18시간 후에, 진공하에 증류시켜 에탄올을 제거하고 1M 염산 수용액을 사용하여 pH 1로 산성화시킨다. 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물과 염화나트륨 포화 용액으로 3회 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 3-이소프로폭시-페닐-아세트산을 수득한다.
3-이소프로폭시-페닐-아세트산(0.5g, 2.6mmol)과 디클로로메탄(5mL)을 합한다. 염-빙욕을 사용하여 -5℃로 냉각시킨다. 디메틸포름아미드를 2방울 가한 다음, 옥살릴 클로라이드(0.34g, 2.7mmol)를 적가한다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 액체로서 수득한다.
실시예 26
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘
26.1 1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(0.53g, 2.3mmol) 및 에틸 아세테이트/물(9mL/2mL) 중의 탄산나트륨을 합한다. 가온하여 출발 물질을 용해시킨다. 염-빙욕을 사용하여 -5℃로 냉각시킨다. 강하게 교반하면서 에틸 아세테이트(2mL) 중의 3-이소프로폭시-페닐-아세틸 클로라이드 용액(0.5g, 2.4mmol)을 적가한다. 30분 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL)로 희석시키고 유기층을 1M 염산 용역, 5% 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 80℃에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.34(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
C24H29NO5에 대한 원소 분석:
계산치: C 70.05; H 7.10; N 3.40.
실측치: C 70.28; H 7.18: N 3.18.
26.2 1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.70(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
26.3 1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘의 합성
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.49(실리카 겔, 10% 메탄올/에틸 아세테이트); 융점: 73 내지 76℃].
C44H47FN4O5·0.38 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C 71.64; H 6.53; N 7.60.
실측치: C 71.50; H 6.49; N 8.28.
26.4 1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘메탄 설포네이트 염의 합성
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘(0.59g, 0.81mmol) 및 메탄설폰산 용액(0.12g, 1.58mL, 에틸 아세테이트 중의 0.77M, 1.21mmol)을 사용하여 실시예 6.7.3의 방법에 의해 표제 화합물을 수득한다(융점: 137 내지 140℃). HRMS(FAB+): 계산치 731.357113. 실측치 731.360874.
실시예 27
1-(2,3,4-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘
27.1.1. 1-(2,3,4-트리메톡시-벤조일)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 및 2,3,4-트리메톡시-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1.4.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.27(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
27.1.2 1-(2,3,4-트리메톡시-벤조일)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(0.33g, 1.4mmol), 탄산나트륨(0.80g, 0.76mmol) 및 4/1 테트라하이드로푸란/물(5mL)을 합한다. 염-빙욕을 사용하여 -5℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄(1mL) 중의 2,3,4-트리메톡시-벤조일 클로라이드 용액(1.5mmol)을 적가한다. 25분 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시키고, 1M 염산 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 5% 메탄올/에틸 아세테이트인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다(융점: 58 내지 62℃).
27.2 1-(2,3,4-트리메톡시-벤조일)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5일)-3-(2-메탄설포닐-에틸)피롤리딘의 합성
1-(2,3,4-트리메톡시-벤조일)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-하이드록시-에틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
27.3 1-(2,3,4-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘의 합성
1-(2,3,4-트리메톡시-벤조일)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.44g, 0.87mmol), 디이소프로필에틸아민(0.22g, 1.73mmol), 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘(0.45g, 1.3mmol) 및 클로로벤젠(7mL)을 합한다. 110℃로 가열한다. 6시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 물, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 1%의 진한 암모니아 수용액을 함유하는 7% 메탄올/에틸 아세테이트인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배시킨다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 56℃에서 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.07(실리카 겔, 에틸 아세테이트)] .
27.4 1-(2,3,4-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘 p-톨루엔설포네이트 염의 합성
1-(2,3,4-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘(0.40mmol) 및 5/1 디클로로메탄/메탄올(8mL) 중의 p-톨루엔설폰산(78mg, 0.40mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 10분 후에, 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고, 여과하고, 82℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득한다[융점: 125 내지 128℃(분해)].
C50H53FN4O10S· 1.69 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C 63.38; H 5.85; N 5.94.
실측치: C 63.12; H 5.97; N 5.89.
실시예 28
1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘
28.1 1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(0.41g, 1.61mmol)및 3,4,5-트리에톡시-벤조일 클로라이드(0.46g, 1.69mmol)를 사용하여 실시예 6.4의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[융점: 139 내지 141℃; Rf=0.31(실리카 겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올)].
C27H37NO7에 대한 원소 분석:
계산치: C 66.51; H 7.65; N 2.87.
실측치: C 66.43; H 7.67; N 2.69.
28.2 1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.34(실리카 겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올)].
28.3 1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.31g, 0.55mmol), 디이소프로필에틸아민(0.14g, 1.1mmol), 클로로벤젠(5mL) 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘(0.28g, 0.83mmol)을 합한다. 120℃로 가열한다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 물과 5% 중탄산나트륨 용액으로 2회 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 3/1 에틸 아세테이트/헥산에 이어 10/1/0.1 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.60(실리카 겔, 10/1/0.1 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수성 암모니아); 융점: 155 내지 160℃].
28.4 1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 말레산 염의 합성
1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘(0.08g, 0.1mmol) 및 말레산(0.011g, 0.1mmol)을 사용하여 실시예 1.7의 방법으로 표제 화합물을 수득한다(융점: 111 내지 113℃). HRMS(FAB+): 계산치 807.416084. 실측치 807.413304.
실시예 29
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(피리딘-3-일)-피롤리딘
29.1 3-시아노-3-(피리딘-3-일)-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
3-피리딘아세토니트릴을 사용하여 실시예 1.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
29.2 [3-(피리딘-3-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(피리딘-3-일)-펜탄디온산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
29.3 3-(피리딘-3-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
[3-(피리딘-3-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
29.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(피리딘-3-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(피리딘-3-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.4.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
29.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(피리딘-3-일)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(피리딘-3-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 1.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
29.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(피리딘-3-일)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(피리딘-3-일)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 30
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-벤즈하이드릴리덴-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘
30.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-벤즈하이드릴리덴-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-(디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘(0.32g, 0.6mmol), 디이소프로필에틸아민(0.15g, 1.20mmol) 및 4-벤즈하이드릴리덴-피페리딘(0.22g, 0.90mmol)을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 제조한다. 용출제가 5% 메탄올/에틸 아세테이트인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.40(실리카 겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올); 융점: 90 내지 94℃].
30.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-벤즈하이드릴리덴-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 말레산 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-벤즈하이드릴리덴-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘(0.31g, 0.45mmol) 및 말레산(0.052g, 0.45mmol)을 사용하여 실시예 1.7의 방법으로 표제 화합물을 수득한다(융점: 120 내지 122℃). HRMS(FAB+): 계산치 685.258408. 실측치: 685.259989.
제조예 2
4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘 하이드로요오다이드 염의 합성
피페리딘-4-카복실산(500g), 물(4.2L), t-부탄올(4L), 및 50% 수산화나트륨 수용액(386g)을 합한다. 디-t-부틸디카보네이트(930g)를 적가한다. 20시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 용적이 반이 되도록 농축시킨다. pH가 약 4로 될 때까지 10% 염산 수용액을 천천히 적가한다. 디에틸 에테르(3 × 4L)로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증기욕 상에서 약 4L의 용적으로 증발시킨다. 에틸 아세테이트(4L)를 가하고 증기욕 상에서 약 4L의 용적으로 증발시킨다. 여과하고, 증기욕 상에서 약 2L의 용적으로 계속 증발시킨다. 냉각시키고, 여과하여 1-(t-부톡시카보닐)-피페리딘-4-카복실산을 수득한다.
1-(t-부톡시카보닐)-피페리딘-4-카복실산(813.7g)과 디클로로메탄(6L)을 합한다. 카보닐디이미다졸(633.1g)을 적가한다. 1시간 후에, N-메틸-O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(380.5g)를 가한다. 56시간 후에, 반응 혼합물을 5% 염산 수용액 및 5% 중탄산나트륨 수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고,여과하고 진공하에 증발시켜 1-(t-부톡시카보닐)-피페리딘-4-(N-메틸-O-메틸)-하이드록삼산을 수득한다.
벤즈이미다졸(57.8g, 490mmol)과 디메틸포름아미드(570mL)를 합한다. 빙욕을 사용하여 약 20℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물의 온도가 약 20℃로 유지될 정도의 속도로 수소화나트륨(20.2g, 오일 중의 60%, 500mmol)을 적가한다. 수소화나트륨의 첨가가 완결된 후에 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물의 온도가 약 20℃ 이하로 유지될 정도의 속도로 디메틸포름아미드(60mL) 중의 2-(트리메틸실릴)에톡시 메틸 클로라이드 용액(60g, 360mmol)을 가한다. 18시간 후에, 물(50mL)을 적가한다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 물(2L)에 부어 넣는다. 디에틸 에테르로 반복적으로 추출한다. 유기층을 합하고 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 1-((2-트리메톡시실릴)에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸을 수득한다.
1-((2-트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸(91.2g, 367mmol)과 테트라하이드로푸란(500mL)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물의 온도가 약 -70℃로 유지될 정도의 속도로 n-부틸리튬 용액(146mL, 헥산 중의 2.5M, 367mmol)을 가한다. n-부틸리튬의 첨가가 완결된 후에 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(100mL) 중의 1-(t-부톡시카보닐)-피페리딘-4-(N-메틸-O-메틸)-하이드록삼산 용액(99.9g, 367mmol)을 가한다. 주위 온도로 가온한다. 18시간 후에, 염화암모늄 포화 수용액(100mL)을 적가한다.물(300mL)을 가하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 10% 에틸 아세톤/헥산인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 잔류물을 수득한다. 잔류물을 메탄올/물로부터 재결정화하여 (1-(t-부톡시카보닐)-4-(1-((2-트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘을 수득한다.
(1-(t-부톡시카보닐)-4-(1-((2-트리메틸실릴)에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘(20.0g, 43.5mmol)을 수성 요오드화수소산(48%, 140mL)에 적가한다. 첨가가 완결된 후에, 50℃로 가열한다. 1.5시간 후에, 주위 온도로 냉각시킨다. 2.5시간 후에, 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 디에틸 에테르(300mL) 및 이소프로판올(60mL)을 수성 층에 가하여 고체를 수득한다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조후에 표제 화합물을 수득한다.
C13H15N3O·2HI에 대한 원소 분석:
계산치: C 32.19; H 3.53; N 8.66.
실측치: C 32.34; H 3.37; N 8.48.
실시예 31
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘
31.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘 하이드로요오다이드 염을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.35(실리카 겔, 10% 메탄올/0.1% 진한 암모니아 수용액을 함유하는 에틸 아세테이트)].
31.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 메탄설포네이트 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘(4.0g)과 에틸 아세테이트(70mL)를 합한다. 에틸 아세테이트(50mL) 중의 메탄설폰산 용액(1.18g)을 가하여 고체를 수득한다. 고체를 여과하여 수집하고, 82℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(융점: 130 내지 140℃).
실시예 32
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-(모르폴린-4-일)-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘
32.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-(모르폴린-4-일)-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 메탄설포네이트 염(0.60g, 0.70mmol), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(0.156g, 0.84mmol), 아세톤(10mL) 중의 탄산칼륨(0.464g, 3.36mmol), 물(4mL) 및 디클로로메탄(5mL)을 합한다. 가열 환류시킨다. 24시간 후에, 추가의 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(0.100g)를 가하고, 계속해서 가열 환류시킨다. 20시간 후에, 주위 온도로 냉각시키고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 염화암모늄 포화 수용액, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 10/1/0.1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
32.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-(모르폴린-4-일)-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 메탄설포네이트 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-(모르폴린-4-일)-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘(0.4g)과 에틸 아세테이트(60mL) 중의 메탄설폰산을 합한다. 디에틸 에테르(180mL)를 가하고, 5℃로 냉각시켜 고체를 형성시킨다. 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(융점: 144 내지 149℃).
실시예 33
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘
33.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 메탄설포네이트 염(0.60g, 0.70mmol), 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(0.46g, 2.8mmol), 아세톤(12mL)과 물(4mL)중의 탄산칼륨(1.14g, 8.25mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 24시간 후에, 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 10/1/0.1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.58(실리카 겔, 10/1/0.1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄].
33.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 메탄설포네이트 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-IH-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘(0.072g)과 에틸 아세테이트(60mL) 중의 메탄설폰산(0.133g)을 합한다. 디에틸 에테르(180mL)를 가하고 5℃로 냉각시켜 고체를 형성시킨다. 고체를 여과하여 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(융점: 110 내지 115℃).
실시예 34
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-에톡시카보닐-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘
34.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-에톡시카보닐-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 메탄설포네이트 염(0.90g, 1.35mmol), 에틸 4-브로모부티레이트(1.06g, 5.4mmol), 및 13/1 아세톤/물(25mL) 중의 탄산칼륨(2.24g, 16.2mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 38시간 후에, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 회석시킨다. 염화암모늄 포화 수용액과 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 5/1/0.1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다(융점: 58 내지 65℃).
실시예 35
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-카복시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3, 4-디클로로-페닐)-피롤리딘
35.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-3-카복시-프로필(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3, 4-디클로로-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-에톡시카보닐-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3, 4-디클로로-페닐)-피롤리딘(0.32g, 0.41mmol)과 4/1 테트라하이드로푸란/물(20mL) 중의 수산화리튬 수화물(0.052g, 1.23mmol)을 합한다. 20시간 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 진공하에 증발시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거한다. 1M 염산 용액을 사용하여 pH 2로 산성화시키고 5℃로 냉각시켜 고체를 수득한다. 고체를 여과하여 수집한다. 고체를 디에틸 에테르(150mL)에 현탁시키고, 교반한다. 18시간 후에, 고체를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(융점: 125 내지 140℃).
C39H44Cl2N4O7·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: C 59.43; H 5.75; N 7.11.
실측치: C 59.55; H 5.81; N 6.94.
실시예 36
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
36.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘 하이드로요오다이드 염을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[융점: 108.0 내지 111.0℃; Rf=0.28(실리카 겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올)].
C35H40N4O5· 0.30 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C 69.82; H 6.80; N 9.30.
실측치: C 69.90; H 6.79; N 9.22.
실시예 37
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
37.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 33.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[융점: 84.0 내지 89.0℃; Rf=0.15(실리카 겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올)].
C41H45N5O5에 대한 원소 분석:
계산치: C 71.59: H 6.59; N 10.18.
실측치: C 71.34; H 6.72; N 10.17.
실시예 38
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-메톡시카보닐-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
38.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-메톡시카보닐-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘(1.0g, 1.69mmol) , 메틸(4-브로모메틸)벤조에이트(1.55g, 6.76mmol), 및 아세토니트릴(20mL) 중의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(2.06g, 13.52mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 72시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염화암모늄 포화 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 3회추출한다. 유기층을 Na2SO4는 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 5/1 에틸 아세테이트/메탄올인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 수득한다. 오일을 디클로로메탄과 합하고, 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 82℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다[융점: 92.0 내지 96.0℃; Rf=0.43(실리카 겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올)].
C44H48N4O7에 대한 원소 분석:
계산치: C 70.95 H 6.50; N 7.52.
실측치: C 70.78; H 6.56; N 7.48.
실시예 39
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-카복시-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
39.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-카복시-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 하이드로클로라이드 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-메톡시카보닐-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘(0.68g, 0.92mmol)과 4/1 테트라하이드로푸란/물(45mL) 중의 수산화리튬 수화물(0.12g, 2.75mmol)을 합한다. 72시간 후에, 반응 혼합물을 물로 회석시키고, 진공하에 증발시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거한다. 1M 염산 용액을 사용하여 pH 2로 산성화시켜 고체를 수득한다. 고체를 여과하여 수집한다. 고체를 디에틸 에테르(150mL)에 현탁시키고, 교반한다. 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(융점: 173.0 내지 190.0℃).
실시예 40
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
40.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘(0.81g, 1.36mmol), 2-클로로에틸 에틸 에테르(0.59g, 5,44mmol) 및 아세토니트릴(16mL)중의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.66g, 10.88mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 18시간 후에 주위 온도로 냉각시키고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 염화암모늄 포화 수용액, 5% 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 2회 추출한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 용출제가 1/5 메탄올/에틸 아세테이트인 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[융점: 65 내지 70℃; Rf=0.28(실리카 겔, 1/5 메탄올/에틸 아세테이트)].
C39H48N4O6· 0.7OH2O에 대한 원소분석:
계산치: C 68.74; H 7.31; N 8.22.
실측치: C 68.93; H 7.18; N 8.22.
40.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 메탄설포네이트 염의 합성
1-(3,4,5,-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘(0.49g, 0.73mmol)과 에틸 아세테이트(100mL)를 합한다. 에틸 아세테이트(2.38mL) 중의 메탄설폰산 용액(0.176g, 1.83mmol)을 가한다. 18시간 후에 디에틸 에테르(100mL)를 가하여 고체를 형성시킨다. 고체를 여과 수집하여 건조시켜서 표제 화합물을 수득한다(융점: 118.0 내지 120.0℃).
실시예 41
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
41.1.1 (+)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 (R,R)-디-p-안이소일타르타르 산-염산 염 및 (-)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산-염산 염의 분리
물/메탄올(13.6mL/13.6mL) 중의 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산(1.10g, 2.62mmol)을 합한다. 12M 염산 용액(0.217mL, 2.63mmol)을 가한다. 메탄올(13.6mL) 중의 3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(1.0g, 5.23mmol)의 뜨거운 용액을 가한다. 가열 환류시킨다. 30분 후에 주위 온도로 서서히 냉각시켜 고체를 수득한다.고체를 여과 수집하고 메탄올/물로 2회, 메탄올/2-부탄온으로 1회 및 에탄올로 1회 재결정화하여 (+)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산-염산 염을 수득한다. 아세톤/물 중의 탄산나트륨과 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 샘플을 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드로 전환시킨 후에, 펜탄/에탄올/메탄올/트리에틸아민(80/15/5/0.1)을 유속 1.5mL/분으로 용출시키는 CHIRALPAK AD(10μmx4.6cmx250cm) 칼럼을 사용하여 HPLC에서의 분석으로 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 (+)-이성체에 대하여 거울상이성체 과량이 98%(98%ee)이고, 체류 시간이 22.30분임을 알 수 있다.
41.1.2 (+)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산 염 및 (-)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산 염의 분리
에탄올(200mL)중의 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산(8.46g, 20.2mmol, 아세톤 소량 함유)에 에탄올(100mL) 중의 3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(5.0g, 20.2mmol)의 뜨거운 용액을 가한다. 완전히 가한 후에, 주위 온도로 서서히 냉각시켜서 고체를 수득한다. 고체를 여과 수집하고, 에탄올로부터 3회 재결정화하여 (+)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산 염을 수득한다(융점: 178.0 내지 179.0℃).
C12H17NO · C20H18O10에 대한 원소분석:
계산치: C 63.05; H 5.79; N 2.30.
실측치: C 62.72; H 5.80; N 2.33.
아세톤/물 중의 탄산나트륨과 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 샘플을 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드로 전환시킨 후에, 펜탄/에탄올/메탄올/트리에틸아민(80/15/5/0.1)을 1.5mL/min의 유속으로 용출시키는 CHIRALPAK AD(10μmx4.6cmx250cm) 칼럼을 사용하여 HPLC에서의 분석으로 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 (+)-이성체에 대하여 거울상이성체 과량이 99.9%(99.9%ee)이고, 체류 시간이 22.30분임을 알 수 있다.
정치시, 상기로부터 모액은 고체를 생성시킨다. 고체를 여과 수집하고, 에탄올로부터 2회 재결정화하여 (-)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산 염을 수득한다(융점: 175.0 내지 176.0℃).
C12H17NO ·C20H18O10· 0.8C3H6O에 대한 원소분석:
계산치: C 62.98; H 6.11; N 2.13.
실측치: C 62.86; H 5.94; N 2.33.
아세톤/물 중의 탄산나트륨과 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 샘플을 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드로 전환시킨 후에, 펜탄/에탄올/메탄올/트리에틸아민(80/15/5/0.1)을 1.5mL/분의 유속으로 용출시키는 CHIRALPAK AD(10μmx4.6cmx250cm) 칼럼을 사용하여 HPLC에서의 분석으로 3,4,5-트리메톡시벤즈아미드의 (-)-이성체에 대하여 거울상이성체 과량이 99.9%(99.9%ee)이고, 체류시간이 10.26분임을 알 수 있다.
41.2 (+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
(+)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 (R,R)-디-p-안이소일타르타르산 염(3.95g, 6.48mmol), 아세톤(20mL), 물(6mL) 및 탄산칼륨(2.70g, 19.5mmol)을 합한다. 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 30분 후에 아세톤(20mL) 중의 트리메톡시-벤조일 클로라이드(1.71g, 7.4mmol)의 용액을 적가한다. 주위 온도로 가온시킨다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 수용액에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.23(실리카 겔, 에틸 아세테이트)]. 펜탄/에탄올/메탄올/트리에틸아민(80/15/5/0.1)을 1.5mL/분의 유속으로 용출시키는 CHIRALPAK AD(10μmx4.6cmx250cm) 칼럼을 사용하는 HPLC 분석으로 (+)-이성체에 대하여 거울상이성체 과량이 98%(98%ee)이고, 체류 시간이 10.26분임을 알 수 있다.
41.3 (+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(2.21g, 5.51mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.7mL, 9.0mmol)를 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.47(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
41.4 (+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘 하이드로요오다이드 염을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
41.5 (+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 40.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 42
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-카보메톡시-페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘
42.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘 하이드로요오다이드 염을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[융점: 105.0 내지 115.0℃; Rf=0.17(실리카 겔, 1/5=메탄올/에틸 아세테이트)].
42.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-카보메톡시-페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 38.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[융점: 100.0 내지 104.0℃: Rf=0.11(실리카 겔, 5/1=에틸 아세테이트/메탄올)].
C46H52N4O9· 0.4OH2O에 대한 원소분석:
계산치: C 68.03; H 6.55; N 6.90.
실측치: C 68.21; H 6.55; N 7.08.
실시예 43
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-카복시-페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘
43.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-카복시-페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 하이드로클로라이드 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-카보메톡시-페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘(0.79g, 0.98mmol) 및 4/1 테트라하이드로푸란/물(45ml)중의 수산화리튬 수화물(0.12g, 2.95mmol)을 합한다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 진공하에 증발시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거한다. 1M 염산 용액을 사용하여 pH 2로 산성화하여 고체를 수득한다. 고체를 여과 수집한다. 고체를 디에틸 에테르(150mL)에 현탁시켜 교반한다. 고체를 여과 수집하여 디에틸 에테르에 재현탁시킨다. 고체를 여과 수집하여 82℃에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(융점: 190.0 내지 210.0℃).
제조예 3
1-(t-부톡시카보닐)-4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘의 합성
4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘 하이드로요오다이드 염(3.21g, 6.63mmol), 1M 중탄산나트륨 수용액(15mL) 및 t-부탄올(30mL)을 합한다. 디-t-부틸디카보네이트(1.65g, 7.54mmol)를 가한다. 20시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 대부분의 t-부탄올을 제거한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고 1M 염산 수용액, 1M 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.30(실리카 겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)].
제조예 4
4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘의 합성
1-(t-부톡시카보닐)-4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘(0.38g, 1.16mmol), 푸르푸릴 알콜(0.10mL, 1.16mmol) 및, 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 트리페닐포스핀(0.33g, 1.28mmol)을 합한다. 디에틸 아조디카복실레이트(0.20mL, 1.27mmol)를 가한다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜서 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제 5% 아세톤/디클로로메탄으로 크로마토그래피하여 1-(t-부톡시카보닐)-4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘을 수득한다.
빙욕에서 1-(t-부톡시카보닐)-4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘(0.38g, 0.97mmol)을 냉각시킨다. 차가운 트리플루오로아세트산(5mL)을 가하고, 혼합한다. 15분 후에, 디에틸 에테르를 가하고, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄과 중탄산나트륨 포화 수용액에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 44
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐 피롤리딘
44.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐 피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-(1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 제조하여 실리카 겔 상에서 용출제 80% 아세톤/헥산으로 크로마토그래피한 후에 표제 화합물을 수득한다[질량 스펙트럼 (CI/NH3) M+H=677].
제조예 5
4-(1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘의 합성
푸르푸릴 알콜(1mL, 11.6mmol)과 테트라하이드로푸란(20mL)을 합한다. 수소화나트륨(0.57g, 오일 중의 60%, 14mmol)을 적가한다. 기체 증발이 중단된 후에, 에틸 브로모아세테이트(1.3mL, 11.7mmol)를 가한다. 2.5시간 후에 주위 온도로 냉각시킨다. 18시간후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 수성 층을 분리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 층을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제 1% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 크로마토그래피하여 에틸 푸르-2-일메톡시아세테이트를 수득한다[Rf=0.62(실리카 겔, 5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)].
에틸 2-푸르-2-일메톡시아세테이트(1.2g, 6.5mmol)와 테트라하이드로푸란(10mL)을 합한다. 빙욕에서 냉각시킨다. 수소화알루미늄리튬 용액(8.0mL, THF 중에서 1.0M, 8.0mmol)을 적가한다. 2시간 후에, 물(0.3mL)을 가하고, 15%수산화나트륨 용액(0.3mL)을 가하고, 물(0.9mL)을 가한다. 격렬하게 교반한다. 15분 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제 2% 에틸아세테이트/디클로로메탄으로 크로마토그래피하여 푸르-2-일메틸 2-하이드록시에틸 에테르를 수득한다[Rf=0.22(실리카 겔, 5%아세톤/디클로로메탄)].
1-(t-부톡시카보닐)-4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘(1.71g, 5.2mmol), 푸르-2-일메틸 2-하이드록시에틸 에테르(0.74g, 5.2mmol), 및 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 트리페닐포스핀(0.31g, 6.4mmol)를 합한다. 디에틸 아조디카복실레이트(1.0mL, 6.35mmol)를 가한다. 21시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제 5% 아세톤/디클로로메탄으로 크로마토그래피하여 1-(t-부톡시카보닐)-4-(1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘을 수득한다[Rf=0.30(실리카 겔, 5% 아세톤/디클로로메탄)].
1-(t-부톡시카보닐)-4-(1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘(0.43g, 0.94mmol)과 디옥산(3mL)을 합한다. 디옥산 중의 염산 용액(4.0mL, 4M, 16mmol)을 가한다. 30분 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 수용액에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켜서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 45
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐 피롤리딘
45.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐 피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-(1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법에 의해 제조하여 실리카 겔 상에서 용출제 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 크로마토그래피한 후에 표제 화합물을 수득한다[질량 스펙트럼(CI/NH3) M++H=721].
제조예 6
4-(1-(2-알릴옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘의 합성
알릴 하이드록시에틸 에테르(1.02g, 10mmol), 디이소프로필에틸아민(4.0mL, 23mmol) 및 디클로로메탄(20mL)을 합한다. 빙욕에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(1.0mL, 13mmol)를 적가한다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 1M 염산 수용액,중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 알릴 메탄설포닐에틸 에테르를 수득한다[Rf=0.80(실리카 겔, 20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)].
1-(t-부톡시카보닐)-4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘(1.87g, 5.68mmol), 알릴 메탄설포닐에틸 에테르(1.83g, 10.1mmol), 및 아세톤(21mL)과 물(7mL) 중의 탄산칼륨(1.60g, 11.5mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 대부분의 아세톤을 제거한다. 농축된 반응혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제 15% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 크로마토그래피하여 1-(t-부톡시카보닐)-4-(1-(2-알릴옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘을 수득한다[Rf=0.48(실리카 겔, 20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)].
1-(t-부톡시카보닐)-4-(1-(2-알릴옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘(1.0mmol)과 디옥산(3mL)을 합한다. 디옥산 중의 염산 용액(4mL, 4M, 16mmol)을 가한다. 30분 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
제조예 7
4-(1-(2-알릴옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘의 합성
알릴 하이드록시에틸 에테르 및 1-(t-부톡시카보닐)-4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘을 사용하여 제조예 4의 방법에 의해 표제 화합물을 수득한다.
실시예 46
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-알릴옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐 피롤리딘
46.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-알릴옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐 피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-(1-(2-알릴옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
제조예 8
4-(1-(2-(3,3-디메틸알릴옥시)-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘의 합성
3-메틸-2-부텐-1-올을 사용하여 제조예 5의 방법에 의해 제조한다.
실시예 47
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐 피롤리딘
47.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐 피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 및 3-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 38.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 48
1-(2,4-디클로로-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조
[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘
48.1 1-(2,4-디클로로-벤조일)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘 및 2,4-디클로로-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 1.4.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.40(실리카 겔, 6/1 에틸 아세테이트/헥산); 융점: 65.0 내지 67.0℃].
C20H19Cl2NO4· 0.28H2O에 대한 원소분석:
계산치; C 58.12; H 4.77; N 3.39.
실측치: C 58.13; H 4.81; N 3.37.
48.2 1-(2,4-디클로로-벤조일)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(2,4-디클로로-벤조일)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.60(실리카 겔, 6/1 에틸 아세테이트/헥산)].
48.3 1-(2,4-디클로로-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘의 합성
1-(2,4-디클로로-벤조일)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 제조하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.46(실리카 겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올), 융점: 103.0 내지 106.0℃].
C40H37Cl2FN4O4에 대한 원소분석:
계산치: C 66.03; H 5.13; N 7.70.
실측치: C 65.87; H 5.16; N 7.44.
48.4 1-(2,4-디클로로-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘의 메탄설포네이트 염의 합성
1-(2,4-디클로로-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘 및 메탄설폰산을 사용하여 실시예 6.7.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다(융점: 150.0 내지 152.0℃).
C40H37Cl2FN4O4· 2CH3SO3H · 2.8H2O에 대한 원소분석 :
계산치: C 51.99; H 5.26; N 5.77.
실측치: C 52.07; H 4.86; N 5.57.
실시에 49
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3-클로로-페닐)-피롤리딘
49.1 3-시아노-3-(3-클로로-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
3-사이클로페닐아세토니트릴을 사용하여 실시예 11.1.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
C16H18ClNO4에 대한 원소분석:
계산치: C 59.35; H 5.55; N 4.33.
실측치: C 59.47; H 5.54; N 4.51.
49.2 3-(3-클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(3-클로로-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예6.2.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
49.3 3-(3-클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(3-클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.30(실리카 겔, 85/10/5 디클로로메탄/메탄올/아세트산)].
49.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-[3-(3-클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(3-클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(4.5g, 20mmol)과 아세톤(50mL)/물(50mL) 중의 중탄산나트륨(8.4g)을 합한다. 아세톤(50mL) 중의 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드 용액(4.6g, 19.9mmol)을 가한다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.46(실리카 겔, 6% 메탄올/디클로로메탄)].
49.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3-클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3-클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.47(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
49.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3-클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3-클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘 하이드로요오다이드 염을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
49.7 (3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3-클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3-클로로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 40.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 50
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-클로로-페닐)-피롤리딘
50.1 3-시아노-3-(4-클로로-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
4-클로로페닐아세토니트릴을 사용하여 실시예 11.1.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
C16H18ClNO4에 대한 원소분석:
계산치: C 59.35; H 5.55; N 4.33.
실측치: C 59.27; H 5.54; N 4.33.
50.2 3-(4-클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(4-클로로-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6.2.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
50.3 3-(4-클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(4-클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.30(실리카 겔, 85/10/5 디클로로메탄/메탄올/아세트산)].
50.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-[3-(4-클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(4-클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 49.4의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.42(실리카 겔, 6% 메탄올/디클로로메탄)].
50.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3-(4-클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.44(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
50.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘 하이드로요오다이드 염을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
50.7 (3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-클로로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 40.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 51
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3, 4-클로로-페닐)-피롤리딘
51.1 2-(3,4-디클로로-페닐)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-부티로니트릴의 합성
3,4-디클로로-페닐-아세토니트릴(10g, 53.8mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(50mL)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤 욕에서 냉각시킨다. 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드 용액(64.5mL, THF중에서 1M, 64.5mmol)을 적가한다. 2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-브로모에탄(15.43g, 64.5mmol)을 적가한다. 2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1-브로모에탄의 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한다. 12시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 층을 합하고, 1M 염산 용액으로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.42(실리카 겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산)].
51.2 에틸 4-시아노-4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(t-부틸디메틸실릴옥시)-헥사노에이트의 합성
2-(3,4-디클로로-페닐)-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-부티로니트릴(13.35g, 38.8mmol)과 무수 테트라하이드로푸란(50mL)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤 욕에서 냉각시킨다. 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드 용액(42.6mL, THF 중에서 1M, 42.6mmol)을 적가한다. 에틸 3-브로모프로피오네이트(7.71g, 4.26mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한다. 18시간 후에, 물을 가한다. 수성 층을 분리하여 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제 90% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.35(실리카 겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산)].
51.3 3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸)-6-옥소-피페리딘의 합성
에틸 4-시아노-4-(3,4-디클로로-페닐)-6-(t-부틸디메틸실릴옥시)-헥사노에이트(9.58g, 21.55mmol)와 메탄올(299ml) 중의 염화코발트(II) 6수화물(10.25g, 43.1mmol)을 합한다. 빙욕에서 냉각시키고, 메탄올(299mL) 중의 수소화붕소나트륨(8.15g, 215.5mmol)을 적가한다. 18시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 1M 염산 용액으로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출제 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.46(실리카 겔, 1/1 에틸아세테이트/헥산)].
51.4. 3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘의 합성
수소화리튬알루미늄 용액(42mL, THF 중에서 1M, 42.0mmol)을 합한다. 이소프로필 알콜/빙욕을 사용하여 약 -10℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(4mL)중의 황산 용액(1.15mL, 21.6mmol)을 반응 온도가 -10℃ 이상으로 상승하지 않도록 하는 속도로 서서히 가한다. 격렬하게 교반하여 주위 온도로 가온한다. 2시간 후에, 테트라하이드로푸란(12mL) 중의 3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸)-6-옥소-피페리딘 용액(5.56g, 13.85mmol)을 가한다. 가열 환류시킨다. 18시간 후에, 1/1 테트라하이드로푸란/물을 가한다. 1시간 후에, 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 여과 제거된 고체를 테트라하이드로푸란(400mL)에 현탁시킨다. 테트라하이드로푸란 현탁액에 물(20mL) 및 15% 수산화나트륨 수용액(8mL)을 가하고 격렬하게 교반한다. 2시간 후에, 여과한다. 여액을 합하고, 진공하에 농축시켜 수성 현탁액을 수득한다. 디클로로메탄으로 2화 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
51.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘의 합성
3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘(1.08g, 3.94mmol)과 1/1 에틸 아세테이트/물(50mL) 중의 탄산나트륨(0.21g, 2.00mmol)을 합한다. 반응혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드(0.83g, 3.58mmol)를 가한다. 주위 온도로 가온한다. 18시간 후에, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.5(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
C23H27Cl2NO5에 대한 원소분석:
계산치: C 58.97; H 5.81; N 2.99.
실측치: C 58.85; H 5.90; N 2.96.
51.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피페리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘(0.53g, 1.14mmol)과 무수 디클로로메탄(12ml) 중의 디이소프로필에틸아민(0.40mL, 22.3mmol)을 합한다. 반응 혼합물을 염-빙욕에서 -5℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.12mL, 1.5mmol)를 서서히 가한다. 3.5시간 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 1M 염산 및 중탄산나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
51.7 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-(2-메탄설포닐-에틸)-피페리딘 및 4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘 하이드로요오다이드 염을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
51.8 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘을 사용하여 실시예 40.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 52
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘
52.1 1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘의 합성
3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시에틸)-피페리딘(0.81g, 2.94mmol), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(0.51g, 2.67mmol) , 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.36g, 2.67mmol), 및 디클로로메탄(50ml)중의 3-이소프로폭시-페닐 아세트산(0.51g, 2.67mmol)을 합친다. 18시간 후, 반응 혼합물을 1M 염산으로 추출하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출시켜 잔류물을 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.53(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
52.2 1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-(3,4-디클로로-페닐)-(2-메탄설포닐-에틸)피페리딘의 합성
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘(0.3g, 0.668mmol), 디이소프로필에틸아민(0.26ml, 1.51mmol) 및 디클로로메탄(10ml)을 합한다. 염-빙욕을 사용하여 냉각시킨다. 염화메탄설포닐(0.11g, 1.51mmol)을 반응 온도가 0℃ 이상으로 상승하지 않는 속도로 적가한다. 2시간 후, 1M 염산 용액으로 2회 추출한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
52.3 1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘의 합성
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-(2-메탄설포닐-에틸)-피페리딘 및 4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘 하이드로요오다이드 염을 사용하여 실시예 51.6의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
52.4 1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘의 합성
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로페닐)-피페리딘을 사용하여 실시예 40.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
제조예 9
3,4,5-트리메톡시-벤질 메실레이트의 합성
3,4,5-트리메톡시 벤질 알콜(9.0g, 45.4mmol), 디이소프로필에틸아민(12.9g, 100mmol) 및 아세토니트릴(60ml)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(6.76g, 49.0mmol)를 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 층을 분리하고, 유기층을 1M 염산 용액으로 추출한 다음, 중탄산나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시에 53
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘
53.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-2-옥소-피롤리딘의 합성
2-피롤리디논(2.85g, 33.5mmol) 및 테트라하이드로푸란(70ml)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤 욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 칼륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 용액(67ml, 톨루엔 중에서 0.5M, 33.5mmol)을 가한다. 45분 후, 테트라하이드로푸란(60ml) 중의 3,4,5-트리메톡시벤질 메실레이트(8.8g, 32.02mmol) 용액을 가한다. 3,4,5-트리메톡시-벤질 메실레이트의 첨가를 완결한 후, 가열 환류시킨다. 18시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 물과 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 4회 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.35(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
53.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-2-옥소-피롤리딘(1.0g, 3.77mmol)과 테트라하이드로푸란(5ml)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤 욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드 용액(4.25ml, THF 중에서 1M, 4.52mmol)을 가한다. 30분 후, 테트라하이드로푸란(1ml) 중의 벤질 브로마이드(0.77g, 4.52mmol) 용액을 가한다. 벤질 브로마이드의 첨가를 완결한 후, 주위 온도로 서서히 가온한다. 15분 후, 물을 가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공중에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.69(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
53.3 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(페닐메틸)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘(1.0g, 2.81mmol)과 테트라하이드로푸란(10ml)을 합한다. 드라이 아스/아세톤 욕을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드 용액(3.09ml, THF중 1M, 3.09mmol)을 가한다. 30분 후, 테트라하이드로푸란(1ml) 중의 2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸 브로마이드(0.74g, 3.09mmol) 용액을 가한다. 2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸 브로마이드의 첨가를 완결한 후, 주위 온도로 서서히 가온한다. 2시간 후, 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 1/3 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.58 (실리카 겔, 1/3 에틸 아세테이트/헥산)].
53.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(페닐메틸)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2-옥소-피롤리딘(1.0g, 1.95mmol) 및 테트라하이드로푸란(5ml)을 합한다. 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시킨다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(3.90ml, THF 중에서 1M, 3.90mmol)을 가한다. 첨가를 완결한 후, 주위 온도로 가온한다. 1.5시간 후, 1M 염산 수용액(20ml)을 가한다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.27(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
53.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
53.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.42(실리카 겔, 30% 메탄올/에틸 아세테이트)].
53.7 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 메탄설포네이트 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘(0.19g, 0.26mmol)과 에틸 아세테이트(5ml)를 합한다. 에틸 아세테이트(1ml) 중의 메탄설폰산(0.6mmol) 용액을 가한다. 1시간 후, 주위 온도로 냉각시킨다. 12시간 후, 디에틸 에테르(25ml)를 가하여 고체를 수득한다. 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 54
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐메틸]-2-옥소-피롤리딘
54.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-2-옥소-피롤리딘 및 3,4-디클로로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 53.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.44(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
54.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3,4-디클로로페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 53.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.91(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
54.3 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 53.4의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.32(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
54.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.87(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
54.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.60(실리카 겔, 10% 메탄올/에틸 아세테이트)].
54.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 메탄설포네이트 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 53.7의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 55
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘
55.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-2-옥소-피롤리딘 및 3,4-디메톡시벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 53.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.34(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
55.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-3-(2-t-부틸디메틸시릴옥시-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 53.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.80(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
55.3 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 53.4의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.40(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
55.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.85(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
55.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-옥소 피롤리딘 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf=0.58(실리카 겔, 10% 메탄올/에틸 아세테이트)].
55.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 메탄설포네이트 염의 합성
실시예 53.7의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 56
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘
56.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐에틸)-피롤리딘 및 4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘 하이드로요오다이드 염을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
56.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 40.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 57
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘
57.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-2-옥소-피롤리딘 및 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 53.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.58(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
57.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 53.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.89(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
57.3 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 53.4의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.22(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
57.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.92(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
57.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.38(실리카 겔, 30% 메탄올/에틸 아세테이트)].
57.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 메탄설포네이트 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 53.7의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 58
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘
58.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-2-옥소-피롤리딘 및 2,4-디플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 53.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.30(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
58.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 53.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.89(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
58.3 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2-옥소-피롤리딘(0.59g, 1.08mmol)과 메탄올(10ml) 중의 불화암모늄(0.24g, 6.48mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 2시간 후, 주위 온도로 냉각시키고, 반응 혼합물을 염화나트륨 포화 용액(30ml)에 붓는다. 디클로로메탄으로 5회 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.55 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
58.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.91(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
58.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.38(실리카 겔, 20% 메탄올/에틸 아세테이트)].
58.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 메탄설포네이트 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 및 메탄설폰산을 사용하여 실시예 53.7의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 59
1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘
59.1 1-벤질-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-벤질-2-옥소-피롤리딘 및 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 53.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.46(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
59.2 1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 53.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.35(실리카 겔, 1/4 에틸 아세테이트/헥산)].
59.3 1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 53.4의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.40(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
59.4 1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.68(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
59.5 1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.31(실리카 겔, 30% 메탄올/에틸 아세테이트)] .
59.6 1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 메탄설포네이트 염의 합성
1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 53.7의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
C39H41FN4O2· 2 H4CO3S · 1.07 H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C 59.46; H 6.22; N 6.76;
실측치 : C 59.22; H 6.11; N 6.76.
실시예 60
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘
60.1 1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2-옥소-피롤리딘(1.19g, 2.81mmol) 및 테트라하이드로푸란(20ml)을 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 수소화알루미늄리튬 용액(2.81ml, THF 중에서 1M, 2.81mmol)을 적가한다. 적가를 완결한 후, 주위 온도로 가온한다. 2시간 후, 가열 환류시킨다. 1시간 후, 주위 온도로 냉각시키고, 물(0.11ml), 1M 수산화나트륨 용액(2.67ml) 및 물(0.32ml)을 가한다. 격렬하게 교반한다. 2시간 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.30(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
60.2 3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(0.72g, 2.45mmol)과 메탄올(20ml)을 합한다. 탄소상 20% 수산화팔라듐(0.231g)을 가한다. 파르 장치내에서 50psi의 최초 압력으로 수소화한다. 24시간 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척한다. 여액을 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.11(실리카 겔, 20% 에틸 아세테이트/메탄올)].
60.3 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 51.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.09(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
60.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.74(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
60.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-피롤리딘 및 4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘하이드로요오다이드 염을 사용하여실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
60.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 40.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 61
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-2-옥소-피롤리딘
61.1 메틸 3-시아노-2-페닐 프로피오네이트의 합성
메틸 페닐아세테이트(2.0g, 13.32mmol)와 테트라하이드로푸란(15ml)을 합한다. 드라이 아이스/아세톤욕중에서 냉각시킨다. 리튬 디이소프로필아미드 용액(6.66ml, THF 중에서 2M, 13.32mmol)을 적가한다. 1시간 후, α-브로모아세토니트릴(1.6g, 13.32mmol)을 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 벌브 대 벌브 증류시켜 표제 화합물을 수득한다[비점: 0.5mmHg에서 150℃; Rf= 0.72(실리카 겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)].
61.2 3-페닐-2-옥소-피롤리딘의 합성
메틸 3-시아노-2-페닐-프로피오네이트를 사용하여 실시예 6.2.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.20(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
61.3 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-페닐-2-옥소-피롤리딘의 합성
3-페닐-2-옥소 피롤리딘을 사용하여 실시예 53.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.24(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
61.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-3-페닐-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-페닐-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 53.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.66(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
61.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(2-하아드록시-에틸)-3-페닐-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-3-페닐-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 58.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.55(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
61.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-3-페닐-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(2-하이드록시-에틸)-3-페닐-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.74(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
61.7 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-3-페닐-2-옥소-피롤리딘 및 4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘 하이드로요오다이드 염을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
61.8 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 40.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 62
1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피페리딘
62.1 1-벤질-2-옥소-피페리딘의 합성
2-피페리디논 및 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 53.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.77(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
62.2 1-벤질-3-(페닐메틸)-2-옥소-피페리딘의 합성
1-벤질-2-옥소-피페리딘을 사용하여 실시예 53.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.55(실리카 겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)].
62.3 1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2-옥소-피페리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-2-옥소-피페리딘을 사용하여 실시예 53.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.92(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
62.4 1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피페리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-2-옥소-피페리딘을 사용하여 실시예 53.4의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.24(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
62.5 1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-옥소-피페리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피페리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.77 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
62.6 1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸)-3-(페닐메틸)-2-옥소-피페리딘의 합성
1-벤질-3-(페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-옥소-피페리딘 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.66 (실리카 겔, 10% 메탄올/에틸 아세테이트)].
실시예 63
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2--카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘
63.1 1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘의 합성
1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-(3,4-디클로로-페닐)-2-(메탄설포닐-에틸)-피페리딘 및 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.28 (실리카 겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올), 융점 : 70.0 내지 73.0℃].
제조예 10
4-(에틸 아세톡시)-3,5-디메톡시벤조산의 합성
4-하이드록시-3,5-디메톡시벤조산(2.0g, 12.6mmol)과 디클로로메탄(200ml)을 합한다. 디페닐 디아조메탄(2.67g)을 가한다. 1시간 후, 디페닐 디아조메탄의 추가 분량(1.2g)을 가한다. 1시간 후, 4-하이드록시-3,5-디메톡시벤조산(0.5g)을 가한다. 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 순차적으로 20% 에틸 아세테이트/헥산 및 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 디페닐메틸 4-하이드록시-3,5-디메톡시벤조에이트를 수득한다[Rf= 0.56(실리카 겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)].
디페닐메틸 4-하이드록시-3,5-디메톡시벤조에이트(12.6mmol)와 디메틸포름아미드(50ml)를 합한다. 빙욕중에서 냉각시킨다. 수소화나트륨(0.52g, 오일 중에서 60%)을 가한다. 2시간 후, 디메틸포름아미드(50ml)를 가한다. 에틸 브로모아세테이트(4ml, 36mmol)를 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르 및 염화암모늄 포화 수용액에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 물로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 디페닐메틸 4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시벤조 에이트를 수득한다[Rf= 0.22(실리카 겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)].
디페닐메틸 4-(에틸 아세톡시)-3,5-디메톡시벤조에이트(4.3g, 9.56mmol), 탄소상 5% 팔라듐(0.5g) 및 에탄올/에틸 아세테이트/디클로로메탄(200ml/15ml/15ml)을 합한다. 파르 장치속에서 55psi의 최초 압력에서 수소화한다. 16시간 후, 여과하고, 여액을 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.35(실리카 겔, 6% 메탄올/디클로로메탄)].
제조예 11
4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘의 합성
1-(t-부톡시카보닐)-4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘 및 2-클로로에틸 에틸 에테르를 사용하여 제조예 6의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 64
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
64.1 1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
4-(에틸 아세톡시)-3,5-디메톡시벤조산 및 3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 52.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
62.2 1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
64.3 1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-(1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 65
1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-(1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
65.1 1-(4-아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(4-에틸 아세톡시-3,5-디메톡시-벤조일)-3-[2-[4-(1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 39.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 66
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-(1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메틸-페닐)-피롤리딘
66.1 3-시아노-3-(3,4-디메틸-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
3,4-디메틸페닐아세토니트릴을 사용하여 실시예 11.1.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
C18H23NO4에 대한 원소 분석:
계산치 : C 68.12; H 7.30; N 4.41;
실측치 : C 68.11; H 7.24; N 5.18.
66.2 3-(3,4-디메틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(3,4-디메틸-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6.2.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
66.3 3-(3,4-디메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(3,4-디메틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.35(실리카 겔, 85/10/5 디클로로메탄/메탄올/아세트산)].
66.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-[3-(3,4-디메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(3,4-디메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 49.4의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.25(실리카 겔, 6% 메탄올/디클로로 메탄)].
66.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디메틸-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.44(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
66.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메틸-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디메틸-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-2-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 67
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘
67.1 3-시아노-3-(4-플루오로-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
4-플루오로페닐아세토니트릴을 사용하여 실시예 11.1.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
67.2 3-(4-플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(4-플루오로페닐)-텐탄디온산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6.2.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
67.3 3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(4-플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.10(실리카 겔, 90/10/10 디클로로메탄/메탄올/아세트산)].
67.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-[3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 49.4의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.41(실리카 겔, 6% 메탄올/디클로로메탄)].
67.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.31(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
67.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오르-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-플루오로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 68
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘
68.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-옥소-에틸)-피롤리딘의 합성
옥살릴 클로라이드(0.32g, 2.27mmol)와 디클로로메탄(6ml)을 합하고, -60℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄(1ml)중의 디메틸 설폭사이드(0.39g, 4.99mmol) 용액을, 온도를 -50℃ 미만으로 유지하면서 적가한다. 첨가를 완결한 후, 5분 동안 교반한다. 디클로로메탄(2ml) 중의 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(1.03g, 2.27mmol) 용액을 가하고, 15분 동안 교반한다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(11.3mmol)을 적가한다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 30분 동안 교반한다. 반응물을 물에 붓는다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.28(실리카 겔, 에틸 아세테이트): 융점: 45.0 내지 48.0℃].
C22H23Cl2NO5에 대한 원소분석:
계산치 : C 58.42; H 5.13; N 3.10.
실측치 : C 58.28; H 5.21; N 2.98.
68.2 (3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-옥소-에틸)-피롤리딘(0.107g, 0.24mmol) , [1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘(0.1g, 0.28mmol), 및 메탄올(5ml)중의 3Å 분자체(약 12g)를 합한다. 18시간 후, 실리카 겔(0.2g)을 가한다. 6시간 후, 수소화시아노붕소나트륨(0.15g, 2.4mmol)을 가하고, 불활성 대기하에 교반한다. 18시간 후, 2M 수산화나트륨 및 디클로로메탄의 용액을 가한다. 1시간 후, 여과하고, 여액중의 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.46(실리카 겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올)].
실시예 69
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(피리딘-2-일)-피롤리딘
69.1 3-시아노-3-(피리딘-2-일)-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
2-피리딘아세토니트릴을 사용하여 실시예 1.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[융점 86.5 내지 88.0℃; Rf= 0.46(실리카 겔, 1/2 에틸 아세테이트/헥산)].
C15H18N2O4에 대한 원소분석:
계산치 : C 62.06; H 6.25; N 9.65.
실측치 : C 62.23; H 6.27; N 9.66.
69.2 3-(피리딘-2-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(피리딘-2-일)-펜탄디온산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.31(실리카 겔, 20/1 에틸 아세테이트/메탄올)].
C13H16N2O3에 대한 원소분석:
계산치 : C 62.89; H 6.50; N 11.28.
실측치 : C 62.54; H 6.50; N 11.18.
69.3 3-(피리딘-2-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(피리딘-2-일)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[융점 : 50 내지 55℃].
69.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-[3-(피리딘-2-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(피리딘-2-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 20.4.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[융점 : 52.0 내지 55.0℃; Rf= 0.23(실리카 겔, 3% 메탄올/디클로로메탄)].
C21H26N2O5· 0.3OH2O에 대한 원소분석:
계산치 : C 64.37; H 6.84; N 7.15.
실측치 : C 64.71; H 6.87; N 7.05.
69.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3-피리딘-2-일)-3-(2-옥소-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-[3-(피리딘-2-일)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 68.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
69.6 (3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(피리딘-2-일)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(피리딘-2-일)-3-(2-옥소-에틸)-피롤리딘 및 4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘을 사용하여 실시예 68.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
제조예 12
메틸 2-(3-요오도프로폭시)-벤조에이트의 합성
살리실산(19.4g, 140.5mmol), 황산(20ml) 및 메탄올(100ml)을 합한다. 가열 환류시킨다. 18시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄에 붓는다. 층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 합하고 5% 중탄산나트륨 수용액으로 3회 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 메틸 살리실레이트를 수득한다[Rf= 0.60(실리카 겔, 1/10 에틸 아세테이트/헥산)].
메틸 살리실레이트(5.09g, 33.2mmol), 탄산나트륨(10.56g, 99.67mmol) 및 아세톤(200ml)중의 1,3-디요오도프로판(29.49g, 99.67mmol)을 합한다. 가열 환류시킨다. 18시간 후, 탄산나트륨(10.56g, 99.67mmol)을 가하고, 계속해서 가열 환류시킨다. 18시간 후, 1,3-디요오도프로판(29.49g, 99.67mmol)을 가하고, 계속해서 가열 환류시킨다. 18시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 1/10 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.29(실리카 겔, 1/10 에틸 아세테이트/헥산)].
실시예 70
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-(2-카보메톡시-페녹시)-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
70.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-(2-카보메톡시-페녹시)-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
메틸 2-(3-요오도프로폭시)-벤조에이트를 사용하여 실시예 38.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[융점 : 74.0 내지 80.0℃; Rf= 0.34(실리카 겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올)].
C46H52N4O8· 0.50 H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C 69.24; H 6.69; N 7.02.
실측치 : C 69.41; H 6.68; N 7.07.
실시예 71
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-(2-카보메톡시-페녹시)-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
71.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-(2-카보메톡시-페녹시)-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 염산 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-(2-카보메톡시-페녹시)-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 39.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[융점 : 140.0 내지 146.0℃].
실시예 72
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-옥소-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
72.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-옥소-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
클로로아세톤을 사용하여 실시예 38.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 73
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(N,N-디메틸아세트아미도)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
73.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(N,N-디메틸아세트아미도)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
N,N-디메틸 클로로아세트아미드를 사용하여 실시예 38.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 74
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-아세트아미도-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
74.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-아세트아미도-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
N-(2-클로로에틸)-아세트아미드를 사용하여 실시예 38.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 75
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘
75.1 3-시아노-3-(4-메톡시-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
4-메톡시페닐아세토니트릴(200g, 1.36mol)과 테트라하이드로푸란(500ml)을 합한다. 약 -5℃로 냉각시킨다. 나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 용액(2900ml, 테트라하이드로푸란 중에서 1M, 2.90mol)을 적가한다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물의 온도가 약 15℃ 이상 상승되지 않는 속도로 상기 용액을 캐뉼러를 통해 테트라하이드로푸란(1800ml) 중의 에틸 브로모아세테이트(459.9g)의 냉각(-12℃) 용액으로 옮긴다. 주위 온도에서 교반한다. 18시간 후, 디에틸 에테르로 희석시키고, 물, 10% 염산 용액 및 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 벌브 대 벌브 증류시켜 표제 화합물을 수득한다[비점 : 1.0mmHg에서 175 내지 185℃].
75.2 3-(4-메톡시-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의합성
3-시아노-3-(4-메톡시-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6.2.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
75.3 3-(4-메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(4-메톡시-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.35 (실리카 겔, 85/10/5 디클로로메탄/메탄올/아세트산)].
75.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-[3-(4-메톡시페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(4-메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 49.4의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.25(실리카 겔, 6% 메탄올/디클로로메탄)].
75.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-메톡시-페닐)-3-(2-메틸설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.44(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
75.6 (3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 76
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[3-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-프로필]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘
76.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-3-(3-t-부틸디메틸실릴옥시-프로필)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 및 3-t-부틸디메틸실릴옥시-프로필 브로마이드를 사용하여 실시예 53.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.52(실리카 겔, 1/4 에틸 아세테이트/헥산)].
76.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-3-(3-t-부틸디메틸실릴옥시-프로필)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 58.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.30(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
76.3 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-3-(3-메탄설포닐-프로필)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 10.5의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.71(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
76.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[3-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-프로필]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-3-(3-메탄설포닐-프로필)-2-옥소-피롤리딘 및 4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘 하이드로요오다이드 염을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.53(실리카 겔, 2/10/88 트리에틸아민/메탄올/에틸 아세테이트)].
76.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[3-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-프로필]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[3-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-프로필]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 40.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.53(실리카 겔, 2/10/88 트리에틸아민/메탄올/에틸 아세테이트)].
실시예 77
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘
77.1 3-시아노-3-(3,4-디플루오로-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르의 합성
3,4-디플루오로페닐아세토니트릴을 사용하여 실시예 11.1.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
77.2 3-(3,4-디플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르의 합성
3-시아노-3-(3,4-디플루오로-페닐)-펜탄디온산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 6.2.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
77.3 3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(3,4-디플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를사용하여 실시예 6.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.26(실리카 겔, 85/10/5 디클로로메탄/메탄올/아세트산)].
77.4 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 49.4의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.25(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
77.5 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.44(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
77.6 (3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 78
(-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
78.1 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘의 합성
(-)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘(R,R)-디-p-안이소일타르타르산 염을 사용하여 실시예 41.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.23(실리카 겔, 에틸 아세테이트)].
78.2 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘의 합성
(-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.5.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.47(실리카 겔, 에틸 아세테이트)] .
78.3 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
(-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-페닐-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-(1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘 하이드로요오다이드 염을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
78.4 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
(-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘을 사용하여 실시예 40.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 79
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘
79.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피페리딘(0.30g, 0.55mmol) , 디이소프로필에틸아민(0.19ml, 1.10mmol), 4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘(0.28g, 0.82mmol) 및 아세토니트릴(4ml)을 합한다. 가열 환류시킨다. 84시간 후, 냉각시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시킨다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 5/1 에틸 아세테이트/메탄올로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 잔류물을 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 5% 중탄산나트륨 용액으로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 건조 후에 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.45(실리카 겔, 5/1 에틸 아세테이트/메탄올)];
융점 : 93.0 내지 95.0℃.
C43H45Cl2N4O5에 대한 원소분석:
계산치 : C 65.56; H 5.76; N 7.11;
실측치 : C 65.84; H 5.86; N 7.17.
실시예 80
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(이미다졸-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
80.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(1-벤질-이미다졸-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 및 1-벤질-이미다졸-2-일메틸클로라이드 염산염을 사용하여 실시예 38.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
80.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(이미다졸-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐)-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(1-벤질-이미다졸-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘(5mmol) 및 메탄올(50ml)중의 탄소상 10% 팔라듐(1.5g)을 합한다. 무수 암모늄 포르메이트(25mmol)를 가한다. 가열 환류시킨다. 18시간 후, 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
제조예 13
4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸]-4-하이드록시-피페리딘
1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸(2.0g, 10.51mmol)과 테트라하이드로푸란(20ml)을 합한다. -78℃로 드라이 아이스/아세톤욕을 사용하여 냉각시킨다. 리튬 디이소프로필아미드 용액(4.62ml, 헥산 중에서 2.5M, 11.56mmol)을 적가한다. 1시간 후, 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 1-(t-부톡시카보닐)-피페리딘-4-온(2.09g, 10.51mmol)의 용액을 적가한다. 3시간에 걸쳐 주위 온도로 가온한다. 물을 가하고, 층을 분리한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공중에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 1-(t-부톡시카보닐)-4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸]-4-하이드록시-피페리딘을 수득한다[Rf= 0.25(실리카 겔, 1/1 에틸 아세테이트/헥산)].
1-(t-부톡시카보닐)-4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸]-4-하이드록시피페리딘(2.05g)을 빙욕으로 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(25ml)을 적가한다. 1시간 후, 디에틸 에테르(100ml)를 가하고, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 디클로로메탄과 5% 탄산칼륨 용액을 가한다. 격렬하게 교반한다. 3시간 후, 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, K2CO3로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.18 (실리카 겔, 2% 트리에틸아민/에틸 아세테이트)].
실시예 81
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘
81.1 (+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸]-4-하이드록시-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.32(실리카 겔, 10% 메탄올/에틸 아세테이트)].
C38H46Cl2N4O6· 0.80 H2O에 대한 원소분석
계산치 : C 62.77; H 6.40; N 7.70;
실측치 : C 62.43; H 6.57; N 7.58.
81.2 (+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 메탄설포네이트 염의 합성
(+)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 6.7.3의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 82
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘
82.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-(4-플루오로-페닐메틸)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘 및 4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
82.6 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 메탄설포네이트 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘을 사용하여 실시예 33.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 83
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디플로로-페닐)-피롤리딘
83.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3, 4-디클로로-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
83.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 메탄설포네이트 염의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 53.7의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 84
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-(3,3-디메틸알릴옥시)-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
84.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-(2-알릴옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘(0.62g, 1.0mmol), 2-(3,3-디메틸알릴옥시)-에탄올(0.14g, 1.0mmol), 및 테트라하이드로푸란(2ml)중의 트리페닐포스핀(0.33g, 1.27mmol)을 합한다. 디에틸 아조디카복실레이트(0.2mL, 1.27mmol)를 적가한다. 18시간 후, 진공하에 증발시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.35(실리카 겔, 10% 메탄올/에틸 아세테이트)].
실시예 85
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
85.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
5-메틸-2-하이드록시메틸-푸란을 사용하여 실시예 84.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 86
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(5-하이드록시메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘
86.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(5-메틸푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘(1mmol) 및 2,5-디(하이드록시메틸)푸란(10mmol)을 사용하여 실시예 84.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 87
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘
87.1 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-(4-메톡시-페닐)-3-(2-메탄설포닐-에틸)-피롤리딘 및 4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘 하이드로요오다이드 염을 사용하여 실시예 6.6.2의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.14(실리카 겔, 5/95/0.1 메탄올/디클로로메탄/진한 수산화암모늄); 융점: 105 내지 110℃].
87.2 1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘의 합성
1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 33.1의 방법으로 표제 화합물을 수득한다[Rf= 0.20(실리카 겔, 5/95/0.1 메탄올/디클로로메탄/진한 수산화암모늄)].
IgE항체 반응이 무해한 항원(예: 화분)에 대해 행해지는 경우, 즉시 과민반응이 일어날 수 있다. 당해 반응 동안에 일반적으로 약리학적 매개체(예: 히스타민)가 급성 염증 반응을 일으키는 IgE 증감된 유방 세포에 의해 후속 방출된다. 반응의 특성은, 반응이 일어나고 다음을 포함하는 알레르기성 질환을 일으키는 조직에 의해 측정된다: 알레르기성 비염, 계절성 비염, 정맥동염; 폐 질환(예: 천식 및 기침): 알레르기성 피부병(예: 두드러기, 혈관부종, 습진, 아토피성 피부염 및 접촉성 피부염); 위장 알레르기(예: 식품 또는 약물에 의해 발병된 것, 경련, 오심,구토 및 설사); 및 안과적 알레르기.
H1수용체의 활성화를 통해 효과를 나타내는 히스타민은 즉시 과민성에 포함되는 상기 반응의 중요한 매개체이다. 알레르기성 비염의 급성 상태에서 H1수용체 길항제는 코의 가려움, 콧물 및 이러한 상태와 관련된 재채기를 효과적으로 억제하는 것으로 나타난다. 그러나, H1수용체 길항제는 코의 울혈을 경감시키는 데에 덜 유효하다. 비염에서 알레르기성 항원에 대한 급성 반응은 염증화 점막이 항원 및 비특이성 자극원에 과민성으로 되는 동안 만성 염증성 반응이 자주 뒤따른다. H1수용체 길항제는 또한 반응이 만성 상태의 증상을 감소시키는 데에 효과적이지 못하다.
타키키닌은 또한 알레르기성 반응에 중요한 원인이고 히스타민 반응에 의해 나타나는 것과 다른 증상을 나타낸다. 이는 혈관 주변 및 코의 점막선내에 위치한 삼차신경원의 감각 신경이 자극원 또는 염증성 매개체(예: 히스타민)에 의해 자극시에 타키키닌을 방출하므로 일어난다. 타키키닌은 일반적 C-말단 서열, Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2를 공유하는 뉴로펩티드의 일종이다. 타키키닌은 말초 및 중추 신경계에 널리 분포되어 있으며, 여기서 3가지 이상의 수용체 유형에 결합된다. NK1, NK2및 NK3수용체는 각각 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)의 바람직한 결합 친화성에 의해 규정된다.
알레르기성 비염 환자는 비염 증상이 나타나는 경우 코에서 물질 P의 농도가더 높아진다고 나타난다[참조: Mosimann et al. J. Allerqy Clin. Jmmunol. 92, 95(1993), Takeyama et al., J. Pharm. Pharmacol. 46, 41 (1994); and Wantanabe et al., Ann. Otol. Rhinol. and Larynqol., 102, 16 (1993)]. 사람에 있어서 타키키닌의 국소 또는 정맥내 투여는 코막힘, 염증 세포의 점증원, 소선 분비 및 알레르기성 비염에서 미소혈관 누출을 유발한다. 물질 P에 의해 발생하는 코막힘은 NK1수용체 매개되는 것으로 밝혀졌다[참조 : Braunstein et al., Am. Rev. Respir. Dis., 144, 630 (1991); Devillier et al., Eur. Respir. J. 1, 356 (1988)]. 또한 후상 알레르기성 반응에서 일어나는 코의 자극성 및 과민성 같은 감각신경 매개 효과가 또한 타키키닌 방출로부터 일어난다[참조 : Anggard, Acta Otolaryngol. 113, 394(1993)]. 만성 캅사이신 투여 후에 코의 감각 신경으로부터 타키키닌의 고갈은 감염된 개인의 비염 증상을 개선시킨다[참조 : Lacroix et al., Clin. and Exper. Allerqy, 21, 595 (1991)].
H1수용체에 대한 히스타민 효과의 길항 작용은 알레르기성 질환(예: 비염)의 치료에 유용하다. 마찬가지로, 타키키닌, 특히 물질 P의 바람직한 수용체에 대한 효과의 길항작용은 알레르기성 질환과 동시에 일어나는 증상의 치료에 유용하다. 따라서, H1및 NK1수용체 둘다에서 친화성을 갖는 길항제의 강력한 잇점이 양 수용체를 통해 매개되는 알레르기성 질환의 임상적 발현을 감소 또는 방지한다.
본 발명은 화학식 1의 신규하고 유용한 히스타민 길항제 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 1의신규하고 유용한 타키키닌 길항제 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다. 특히, 본 발명은 양 H1및 NK1수용체 길항제인 화학식 1의 신규하고 유용한 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
다른 양태에서 본 발명은 알레르기성 질환, 구토, 기침 및 천식의 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에서 치료된다고 기술된 각종 질환 및 상태는 공지되어 있으며 당해 기술 분야의 전문가에 의해 인지되고 있다. 또한 당해 분야의 전문가는 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 사용하여 현재 질병으로 고통받는 환자를 치료하거나 질병으로 고통받는 환자를 예방 치료함으로써 관련 질환을 치료할 수 있음이 인지된다.
본원에서 사용된 용어 "환자"는 온혈 동물(예: 특정 알레르기성 질환으로 고통받는 포유동물)을 언급한다. 기니 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 말, 소, 양 및 사람이 상기 용어가 의미하는 범위의 동물의 예이다.
본원에서 사용된 화학식 1의 화합물의 "치료학적 유효량"이란 용어는 본원에 기술된 질병의 제어에 유효한 양을 의미한다. 용어 "제어"는 본원에 기술된 질병의 완화, 방해, 완치 또는 진행 중단이 될 수 있는 모든 과정을 언급하지만, 모든 질병 증상의 완전한 제거를 반드시 지시하지는 않고 질병의 예방학적 치료를 포함한다.
치료학적 유효량은 당해 기술 분야의 전문가로서 진단 주치의에 의해, 통상적인 기술을 사용하고 유사한 환경하에 수득된 결과를 관찰함으로써 쉽게 결정할 수 있다. 치료학적 유효량의 결정시에 다음을 포함하는 많은 인자가 진단 주치의에 의해 고려되지만 이로써 제한되지는 않는다: 포유동물의 종; 이의 크기, 연령 및 일반적 건강; 발병된 특정 질환; 질병의 발병 정도 또는 질병의 중증도; 개별 환자의 반응; 투여된 특정 화합물; 투여 양태; 투여된 제제의 생체내 유용성; 선택된 용량 섭생법; 병용 약제; 및 다른 관련 환경.
화학식 1의 화합물의 치료학적 유효량은 하루에 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 약 100mg(mg/kg/day)에서 변할 것으로 예상된다. 바람직한 양은 당해 기술 분야의 전문가에 의해 결정될 수 있다.
상기 질병으로 고통받는 환자의 치료에 있어서, 화학식 1의 화합물은 화합물을 유효량으로 생체내 유용하게 만드는 형태로 투여할 수 있으며, 이에는 경구, 흡입 및 비경구 경로가 포함된다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물은 경구, 에어로졸 또는 건조 분말의 흡입, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 코내, 직장내, 국소 투여할 수 있다. 경구 또는 흡입 투여가 알레르기성 질환의 치료에 일반적으로 바람직하다. 제형을 제조하는 당해 기술 분야의 전문가는 선택된 화합물의 특정한 특성, 치료되는 질병 또는 상태, 질병 또는 상태의 단계 및 다른 관련 환경에 따라 적합한 투여 형태 및 방식을 쉽게 선택할 수 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co.(1990)].
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 결합된 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있으며, 이의 비율 및 특성은 선택된 화합물의 용해성 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 수행에 의해 결정된다. 그 자체가 유효한 본 발명의 화합물은 안정성, 결정화의 편리성, 용해성 증가 등을 위해서 약제학적으로 허용되는 염(예: 산 부가염 또는 염기 부가염) 형태로 제형화되어 투여될 수 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로 또는 달리 결합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 약제학적 분야에 공지된 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고체, 반고체 또는 액상 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제가 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 경구, 흡입, 비경구 또는 국소용으로 적합하게 될 수 있으며, 환자에게 정제, 캡슐제, 에어로졸, 흡입제, 좌제, 액제, 현탁제 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할수 있다. 이는 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제로 타정할 수 있다. 경구로 치료학적 투여하기 위해서, 화합물은 부형제에 혼입시켜 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉 검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 제제는 4% 이상의 본 발명의 화합물, 활성 성분을 함유해야 하지만, 특정 형태에 따라 변할 수 있고 편리하게는 4 내지 약 70중량%의 단위일 수 있다. 조성물에 존재하는화합물의 양은 적합한 용량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따라 바람직한 조성물 및 제제는 당해 기술 분야의 전문가에 의해 결정될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한 하기 보조제중의 하나 이상을 함유할 수 있다: 결합제(예: 미세결정질 셀룰로스, 검 트라가간트 또는 젤라틴); 부형제(예: 전분 또는 락토스); 붕해제(예: 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등); 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스); 활탁제(예: 콜로이드성 이산화규소); 및 감미제(예: 슈크로스 또는 사카린) 또는 풍미제(예:페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향)를 첨가할 수 있다. 용량 단위 형태가 캡슐제인 경우, 상기 종류의 물질 외에 액상 담체(예:폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유)를 함유할 수 있다. 다른 용량 단위 형태는 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 각종 물질을, 예를 들어 제피로서 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 셀락 또는 장용 제피제로 제피될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 외에 감미제로서의 슈크로스와 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향을 함유할 수 있다. 이러한 각종 조성물의 제조에 사용되는 물질은 사용량에서 약제학적으로 순수하고 무독성이다.
비경구적으로 치료학적 투여하기 위해서 본 발명의 화합물은 용액 또는 현탁액에 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 0.1% 이상의 본 발명의 화합물을 함유해야 하지만, 0.1 내지 약 50중량%로 변할 수 있다. 이러한 조성물에 존재하는 화학식 1의 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되도록 하는 양이다. 바람직한 조성물 및 제제는 당해 기술 분야의 전문가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 에어로졸 또는 건조 분말에 의해서와 같이 흡입 투여할 수 있다. 액화 또는 압축 가스 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 제형을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 전달할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 흡입에 의해 투여하기 위한 제형은 단일상, 2상 또는 3상 시스템으로 운반할 수 있다. 각종 시스템이 화학식 1의 화합물을 에어로졸에 의해 투여하기 위해서 사용가능하다. 건조 분말 제형은 화학식 1의 화합물을 적합한 입자 크기로 펠릿화 또는 분쇄하거나 펠릿화 또는 분쇄된 화학식 1의 화합물을 적합한 담체 물질(예: 락토스 등)과 혼합하여 제조한다. 흡입에 의한 운반은 필요한 용기, 활성화기, 밸브, 소용기 등을 포함한다. 흡입 투여에 바람직한 에어로졸 및 건조 분말 제형은 당해 기술 분야의 전문가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 국소 투여될 수 있으며, 이 경우 담체는 용액, 연고 또는 겔 기제를 적합하게 포함할 수 있다. 기제는, 예를 들어 다음중의 하나 이상을 포함할 수 있다: 와셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 희석제(예: 물 및 알콜), 유화제 및 안정화제. 국소 제형은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적 염을 약 0.1 내지 약 10% w/v(단위용적당 중량)의 농도로 함유할 수 있다.
용제 또는 현탁제는 또한 하나 이상의 하기 보조제를 포함할 수 있다. 멸균 희석제(예: 주사용수, 염 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매); 항균제(예: 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤); 산화방지제(예: 아스코르브산 또는 아황산나트륨); 킬레이트제(예: 에틸렌 디아민테트라아세트산); 완충제(예: 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 긴장도 조절제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로스). 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 1회용 주사기 또는 다중용량 바이알에 봉입할 수 있다.
실시예 88
기니아 피그 회장에서의 히스타민(H1) 길항작용
당해 기술 분야의 전문가는 히스타민 매개된 평활근 수축을 억제하는 화합물의 능력을 평가함으로써 본 발명의 화합물이 H1수용체 길항제임을 결정할 수 있다. 체중이 200 내지 450g인 수컷 하틀리(Hartley) 기니아 피그를 CO2질식에 의해 희생시킨다. 길이 약 20cm의 회장 조각을 꺼내고 2cm조각으로 절단한다. 각각의 회장 조각을 37℃에서 티로드(Tyrode) 용액을 함유하는 기관욕에 놓고 95% O2/5% CO2로 계속 통기시킨다. 티로드 용액은 다음의 조성을 갖는다: NaCl 136.9mM, KCl 2.68nM, CaCl21.8mM, NaH2PO40.42mM, NaHCO311.9mM 및 덱스트로스 5.55mM. 수축은 등장 변환기(Grass FT03C)로 측정하고 다원기록기 및/또는 컴퓨터에 기록한다. 회장 조각에 1.0g의 장력을 부하하고 실험을 시작하기 전에 최소 30분 동안 평형화 한다. 비히클 또는 여러 농도의 시험 화합물로 조직을 예비 배양한 다음 히스타민으로 공격한다.
경쟁적 H1수용체 길항제는 최대 반응의 감소없이 오른쪽으로 히스타민 용량-반응 곡선을 평행 이동시킨다. 길항작용의 효능을 이동 정도에 의해 측정하고 오른쪽으로의 용량 반응 곡선의 2배 이동을 유발하는 길항제의 몰 농도의 음의 대수 함수인 pA2값으로 나타낸다. pA2값은 쉴드(Schild) 분석에 의해 계산한다[참조 : O. Arunlakshana and H. O. Schild, Br. J. Pharmacol Chemother. 14, 48-58(1985)]. 쉴드 분석으로 얻어진 선의 기울기가 1과 상당히 다르지 않은 경우, 이 화합물은 경쟁적 길항제로서 작용한다.
실시예 89
생체네에서 H1(또는 NK1) 길항작용의 평가
당해 기술 분야의 전문가는 기니아 피그에서 히스타민(또는 물질 P) 유도된 팽진의 형성을 억제하는 화합물의 능력을 평가함으로써 본 발명의 화합물이 생체내에서 즉시 과민성 반응을 매개함을 결정할 수 있다. 동물은 펜토바비톨로(복강내) 마취시킨다. 척추 피부를 면도하고 히스타민(또는 물질 P)을 면도 부위에 시험 화합물을 투여한 후 적합한 시간에 경피 투여한다. 투여 용량, 경로 및 시간은 실험 계획에 따라 변할 수 있다. 이러한 실험의 계획은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며 인지되고 있다. 경피 공격한 직후, 동물에게 10% 에반스(Evans) 블루 염료를 정맥내 주사하여 팽진을 육안으로 보이게 한다. 공격한지 적당한 시간 후, 동물을 CO2흡입에 의해 희생시킨다. 피부를 제거하고 각 팽진의 직경을 2개의 수직 방향으로 측정한다.
팽진 반응이 부종 반응의 지수로서 사용된다. 팽진 반응의 억제율은 약물 치료 그룹을 비히클 치료 그룹에 비교하여 계산한다. 용량-반응 억제 곡선의 선형 회귀를 이용하여 mg/kg으로 나타나는 ED50값을 측정한다.
실시예 90
NK1수용체에 결합된 요오드화 타키키닌의, 추정 길항제에 의한 길항 작용
당해 기술 분야의 전문가는 기니아 피그 폐에서 평가된 바와 같이 제안된 타키키닌 길항제의 NK1수용체 친화성을 측정할 수 있다[제조원: 미국 오하이오 클리블랜드 소재의 키스톤 바이올로지칼스(Keystone Biologicals)]. 조직 또는 세포를 50mM트리스-HCl 완충액(pH 7.4, 4℃)의 15용적중의 폴리트론으로 균질화하고 원심 분리시킨다. 펠릿을 트리스-HCl 완충액에 재현탁시키고 원심분리하고; 펠릿을 재현탁액으로 2회 세척한다. 최종 펠릿을 40mg/ml 배양 완충액의 농도로 재현탁시키고 사용 전에 실온에서 15분 이상 유지한다. 수용체 결합은, 50mM 트리스-HCl(실온에서 pH 7.4), 0.1%소의 혈청 알부민, 2mM MnCl2, 40μg/ml 바시트라신, 4μg/ml 류펩틴 및 키모스타틴, 1μM 티오르판 및 여러 용량의 추정 타키키닌 길항제를 함유하는 완충액 500μl의 최종 용량으로125I-Bolton Hunter Lys-3 표지된 물질 P의 0.1nM로 250μl 막 제제를 2배로 가하여 개시한다. 배양은 실온에서 90분 동안 수행한다: 결합은 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4, 4℃)의 첨가 및 진공하에 0.1% 폴리에틸렌이민을 사용하여 예비침지된 GF/B 필터를 통해 여과함으로써 종결된다. 필터 결합 방사능은 감마 계수기로 측정한다. 비특이적 결합은 1μM 물질 P의 존재하에 결합으로서 정의된다. 특이적 결합은 전체 결합에서 비특이적 결합을 빼서계산한다. 시험 화합물 또는 표준에 의한 요오드화 물질 P 결합의 경쟁은 이러한 최대경쟁의 비율로서 나타낸다. IC50값(수용체 결합의 50%를 억제하는데에 필요한 농도)은 각각의 시험 화합물에 대해 반복 커브 적합 프로그램[제조원: 미국 캘리포니아 샌 디에고 소재의 그래프래드 인플로트(GrapPAD Inplot)]을 사용하여 비선형 회귀에 의해 산출된다.
실시예 91
추정 길항제에 의한 생체 외 타키키닌-유도된 포스파티딜이노시톨(PI) 교체의 길항작용
당해 기술 분야의 전문가는 NK1수용체 길항제의 존재 및 부재하에 UC11 세포내의 물질 P-유도된 포스파티딜이노시톨(PI,이노시톨 포스페이트) 축적을 측정함으로써 NK1수용체 길항작용을 측정할 수 있다. 세포를 검정 2, 3일 전에 125,000개 세포/웰로 24-웰 플레이트에 씨딩한다. 검정 20 내지 24시간 전에 0.2μM 미오-[2-3H(N)][제조원: 아메리칸 라디오라벨드 케미칼스 인코포레이티드(American Radiolabeled Chemicals Inc.), 고유 활성: 20μCi/mmol] 0.5ml를 세포에 가한다. 배양된 세포를 5% CO2환경하에 37℃에서 유지시킨다. 검정하는 날, 배지를 흡인하고 세포를 박시트라신 40μg/ml, 루페핀 및 키모스테틴 각각 4μg/ml, 0.1% 소 혈청 알부민, 10μM 티오르판 및 10mM LiCl을 함유하는 RPMI-1640 배지에 배양한다. 15분 후, 시험 화합물 0.1ml 용적을 세포에 가한다. 다시 15분 후, 물질 P를 UC11 세포에 여러가지 농도로 가하여 반응을 개시한 다음 최종 용적 1ml로 5% CO2환경하에 37℃에서 60분 동안 배양한다. 반응을 종결시키기 위해 배지를 흡인하고 메탄올(0.1ml)을 각 웰에 가한다. 두 분획의 메탄올(0.5ml)을 웰에 가하여 세포를 클로로포름 내성 튜브에 수거한다. 클로로포름(1ml)을 각 튜브에 가한 다음, 이중 증류수(0.5ml)를 가한다. 시료를 15초 동안 진탕시키고 1700xg에서 10분 동안 원심분리한다. 수성(상부)상 분획(0.9ml)을 제거하고 이중 증류수(2ml)에 가한다. 혼합물을 진탕하고 50% Bio-Rad AG 1-X8(포르메이트 형, 100-200 메쉬) 교환 칼럼(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)에 넣는다. 칼럼을 1)이중 증류수 10ml, 2) 5mM 사붕산이나트륨/60mM 나트륨 포르메이트 5ml 및 3)1M 암모늄 포르메이트/0.1M 포름산 2ml의 순으로 세척한다. 세 번째 용출액을 수집하고 9ml 신틸레이션액에서 카운팅한다. 유기(하부)상 50μl 분획을 제거하고, 신틸레이션 바이알에서 건조시키고 7ml 신틸레이션액에서 카운팅한다.
유기상 분획 50μl(혼입된 전체[3H]이노시톨)중의 DPM에 대한 수성상 분획(전체 이노시톨 포스페이트)중의 DPM의 비를 각 시료에 대해 산출한다. 데이터는 기준 수준에 대한 효능제-유도된[3H]-이노시톨 포스페이트의 축적의 백분율로서 나타낸다. 시험 화합물 및/또는 표준물의 존재하의 비를 대조용 시료(즉, 비자극 효능제)의 비와 비교한다. 용량-반응 그래프를 작성하고 컴퓨터 프로그램을 사용하여 타키키닌-유도된 포스파티딜이노시톨 교체를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 데이터는 기준 수준에 대한 전체 이노시톨 포스페이트 축적의 자극 백분율로 나타내고 물질 P에 의해 생성된 최대 반응으로 정상화된다. 쉴드(Schild) 분석을용량 반응 곡선을 사용하여 수행하여 경쟁적 길항제 농도의 지시 값을 수득하고 이를 pA2로서 나타내는데, 이는 효능제 용량의 효과를 효능제의 그 용량에서 기대되는 효과의 반으로 감소시키는 길항제의 몰 농도의 음의 로그 값이다. 쉴드 분석에 의해 수득된 선들의 경사는 화합물이 경쟁적 길항제로서 작용하는 것(1)과 상당히 다르지는 않다.
실시예 92
생테 내 NK1길항 작용의 평가
당해 기술 분야의 전문가는 또한 기니아 피그 기관에서의 물질 P-유도된 혈장 단백질 유출을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가함으로써 본 발명의 화합물이 생체 내에서 NK1수용체 길항제임을 측정할 수 있다. 후모세관정맥으로부터 의 물질 P-유도된 단백질 유출은 기니아 피그 기관의 에반스 블루 염료의 축적을 측정함으로써 평가한다. 동물을 펜토바비톨로 마취시킨 다음, 에반스 블루 염료 (20mg/kg, 0.9% NaCl 용액 속에서 제조, 정맥내 투여)를 주사한다. 염료 투여 1분 후, 길항제를 투여(정맥내)한 다음, 물질 P(0.3nmole/kg, 정맥내)를 투여하고, 5분 후, 과량의 염료를 0.9% NaCl 용액 50ml로 심장내 관류시켜 순환기로부터 제거한다. 기관 및 제1 기관지를 제거하고 건조시킨 다음, 중량을 잰다. 50℃에서 24시간 동안 포름아미드중에서 조직을 추출한 후, 염료 정량을 분광광도적으로 (620nm) 수행한다. 값은 기초 환경(염료만 사용, 효능제 없음)에서 감한다. ED50(물질 P-유도된 혈장 단백질 유출을 50%까지 억제하는 화합물 용량)을 선상 회귀 분석으로 산출한다.
표 1은 본 발명의 대표적인 화합물의, H1수용체 길항작용의 효능을 나타내는 실시예 88의 방법에 의한 pA2값 및 NK1수용체 결합 친화성을 나타내는 실시예 90의 방법에 의한 IC50값을 기재한 것이다.
Claims (72)
- 화학식 1의 화합물 또는 입체이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 1
상기 화학식 1에서,G1은 -CH2- 또는 -C(O)-이고,G2는 -CH2- 또는 -C(O)-이고,G3은 -CH2- 또는 -C(O)-이고,m은 2 또는 3이고,n은 0또는 1이고,q는 1 또는 2이고,r은 0 또는 1이고,Ar1은
으로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼(여기서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개이고, R2는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 2개이다)이고,
으로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼[여기서, R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -OCH2CO2R21(여기서, R21은 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개이고,R4는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 2개이다]이고,X1및 X2는 하기 (A), (B) 또는 (C) 중의 하나로 정의되고;(A) X1은 수소이고,X2는
로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼{여기서, p는 1 또는 2이고, R5는 수소, 할로겐, CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개이고, R6은 수소, 할로겐, CF3, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개이고, R7은 수소 또는 하이드록시이고, Ar3은
로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼[여기서, R8은 수소, 할로겐, CF3, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 -CO2R19(여기서, R19는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개이고, R9는 수소, 할로겐, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 2개이고, R10은 수소, -CH3및 -CH2OH로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R20은 수소, C1-C4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택된다]이고, Z는 수소, C1-C4알킬, -(CH2)w-O-(CH2)t-Y, -(CH2)fA, -(CH2)uCO2R11, -(CH2)uC(O)NR12R13, -(CH2)gC(O)(CH2)hCH3, -(CH2)w-O-Ar4및 -CH2OCH2CH2Si(CH3)3[여기서, w는 2 내지 5의 정수이고, t는 1 내지 3의 정수이고, f는 2 또는 3이고, u는 1 내지 4의 정수이고, g는 1 내지 3의 정수이고, h는 0 내지 3의 정수이고, w는 2 내지 4의 정수이고, Y는 수소, -CH=CH2, -CH=C(CH3)2및 -CO2R14(여기서, R14는 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 선택되고, A는 -NR17R18(여기서, R17은 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R18은 C1-C4알킬이다), 아세틸아미노 및 모르폴리노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R11은 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R12는 수소, C1-C4알킬 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택되고, R13은 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로 부
그룹으로부터 선택된 라디칼(여기서, v는 1 내지 3의 정수이고, R15는 수소 및 -CO2R16(여기서, R16은 수소 및 C1-C4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다)로 구성된 그룹으로부터 선택된다)이다]으로 구성된 그룹으로부터 선택된다}이고,(B) X1은 하이드록시이고,X2는
로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼(여기서, p, R5, Z 및 Ar3은 위에서 정의한 바와 동일하다)이고,
R6은 위에서 정의한 바와 동일하다)이고, X1및 Z1은 함께 X1및 Z1을 포함하는 탄소 원자들 사이에 제2의 결합을 형성하고,단, G1이 -C(O)-이면 G2및 G3은 -CH2-이고,G2가 -C(O)-이면 G1및 G3은 -CH2-이고,G3이 -C(O)-이면 G1및 G2는 -CH2-이다. - 제1항에 있어서, m이 2인 화합물.
- 제2항에 있어서, G2가 -C(O)-인 화합물.
- 제3항에 있어서, X1이 수소인 화합물.
- .
- 제5항에 있어서, R5가 수소이고, p가 1이고, Ar3이 4-플루오로-페닐인 화합물.
- 제5항에 있어서, R5가 수소이고, p가 1이고, Ar3이 피리드-2-일인 화합물.
- 제5항에 있어서, R5가 수소이고, p가 1이고, Ar3이 푸르-2-일인 화합물.
-
화합물. - 제9항에 있어서, Z가 2-에톡시-에틸인 화합물.
- 제9항에 있어서, Z가 2-푸르-2-일메톡시-에틸인 화합물.
- 제3항에 있어서, X1이 하이드록시인 화합물.
- .
- 제13항에 있어서, R5가 수소이고, p가 1이고, Ar3이 4-플루오로-페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5,-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-벤조일-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-벤조일-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-벤조일-3-[2-[4-(벤조티아졸-2-일)-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-벤조일-3-[2-[4-(벤조티아졸-2-카보닐)-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서 , (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-3-[2-[4-(하이드록시-디페닐메틸)-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(2,3,4-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리에톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-벤즈하이드릴리덴-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-모르폴린-4-일)-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-에톡시카보닐-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-카복시-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-메톡시카보닐-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-카복시-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-카보메톡시-페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-카복시-페닐메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(푸르-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-푸르-2-일메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-알릴옥시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-(3,3-디메틸알릴옥시)-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(2,4-디클로로-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디메톡시-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(2,4-디플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-벤질-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3-이소프로폭시-페닐-아세틸)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-(2-카보메톡시-페녹시)-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(3-(2-카복시-페녹시)-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-페닐-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[3-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-프로필]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸]-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피페리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-3-[2-[4-[1-(피리드-2-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-플루오로-페닐메틸)-2-옥소-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(3,4-디클로로-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 제1항에 있어서, (+)- 또는 (-)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-3-[2-[4-[1H-벤조이미다졸-2-카보닐]-피페리딘-1-일]-에틸]-3-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘 또는 이의 혼합물인 화합물.
- 알레르기성 질환을 치료하기 위한 제1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제69항에 있어서, 제1항의 화합물을 하나 이상의 불활성 담체와의 혼합물 형태로 포함하는 약제학적 조성물.
- 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 화학식 3의 화합물과 반응시키고, 임의로 탈보호하고/하거나 개질시키고, 허용되는 산 또는 허용되는 염기와 추가로 반응시킴으로써 약제학적으로 허용되는 염을 임의로 제조함을 포함하는, 제1항에 따르는 화합물의 제조방법.[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식에서,X1, X2, G1, G2, G3, m, n, q, r, Ar1및 Ar2는 제1항에서 정의한 바와 같고,L1은 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트 및 트리플루오로메탄설포네이트로 구성된 그룹으로부터 선택된다. - 수소화붕소나트륨 및 수소화시아노붕소나트륨으로 구성된 그룹으로부터 선택된 환원제를 사용하는 환원성 아미노화 반응으로 화학식 2의 화합물 또는 이의 염을 화학식 4의 화합물과 반응시키고, 임의로 탈보호하고/하거나 개질시키고, 허용되는 산 또는 허용되는 염기와 추가로 반응시킴으로써 약제학적으로 허용되는 염을 임의로 제조함을 포함하는, 제1항에 따르는 화합물의 제조방법.화학식 2
[화학식 4]
상기 화학식에서,X1, X2, G1, G2, G3, m, n, q, r, Ar1및 Ar2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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