JP2000500772A - アレルギー性疾患の治療に有用な新規な置換４―（１ｈ―ベンズイミダゾール―２―イル）〔１，４〕ジアゼパン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒスタミン受容体拮抗剤およびタキキニン受容体拮抗剤として有用な下記式（１）：

Description

【発明の詳細な説明】 アレルギー性疾患の治療に有用な新規な置換４−(１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン類 本発明は、新規な置換４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン誘導体（本発明では式（１）の化合物と称する）およびヒスタミン受 容体拮抗剤およびタキキニン受容体拮抗剤としてのその使用に関する。このよう な拮抗剤は喘息；気管支炎；炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性結腸 炎；アレルギー性鼻炎、例えば季節性鼻炎および副鼻腔炎；アレルギー症；およ び嘔吐の治療に有用である。 本発明の化合物は、ヒスタミン受容体拮抗作用およびタキキニン受容体拮抗作 用のような薬理活性において有用である。ヒスタミン応答の拮抗作用は、ヒスタ ミン受容体のブロッキングを介して発現する。タキキニン応答の拮抗作用はタキ キニン受容体のブロッキングを介して発現する。 本発明の一つの目的は、新規で有用なヒスタミン拮抗剤を提供することである 。本発明の別の目的は、新規で有用なタキキニン拮抗剤を提供することである。 特に本発明の目的は、ヒスタミンとタキキニンの受容体の両方に対する拮抗作用 を示す化合物である。 本発明は下記式： 〔式中、 ｍは２または３であり； ｎは０または１であり； ｑは１または２であり； ｒは０または１であり； G₁は-CH₂-または-C(O)-であり； G₂は-CH₂-、-CH(CH₃)-または-C(O)-であり； G₃は-CH₂-または-C(O)-であり； Ar₁は下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、 R₁は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF₃、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキ シよりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり； R₂は水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよりなる群から各 々独立して選択される１〜２個の置換基であり； Ar₂は下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、 ｚは１または２であり； R₂₀は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよ りなる群から各々独立して選択される１〜２個の置換基であり； R₃は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-OCF₃、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキシ 、-(CH₂)_dS(O)_bR₂₂、-(CH₂)_eCN、-O(CH₂)_cCO₂R₂₃、-NH₂、-NHC(O)CH₃、-NHSO₂CH₃ よりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり、ここでｃは １〜５の整数であり；ｂは０、１または２であり；ｄは０または１であり；ｅは ０または１であり；R₂₂はC₁-C₄アルキルであり；そしてR₂₃は水素またはC₁-C₄ア ルキルであり； R₂₁は水素または、下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、 ｆは０または１であり； R₂₅は水素または-CH₃であり； R₂₄は水素、C₁-C₄アルキル、-CF₃、フェニル、S(O)_xR₂₆およびCH₂N(CH₃)₂より なる群から選択され、その際ｘは０、１または２であり；R₂₆はC₁-C₄アルキルで あり； R₄は水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよりなる群 から各々独立して選択される１〜２個の置換基であり； R₅は水素、C₁-C₄アルキル、-(CH₂)_w-O-(CH₂)_tCO₂R₈、-(CH₂)_jCN、-(CH₂)_uCO₂R₆ 、-(CH₂)_uC(O)NR₁₆R₁₇、-(CH₂)_uC(O)CH₃、-(C_H2)_pAr₃、-(CH₂)_w-O-R₇、-CH₂CH= CHCF₃、-(CH₂)₂CH=CH₂、-CH₂CH=CH₂、-CH₂CH=CHCH₃、-CH₂CH=CHC_H2CH₃、-CH₂CH= C(CH₃)₂、および-(CH₂)_gS(O)_kR₁₉よりなる群から選択され； ここで、 ｗは２〜５の整数であり； ｔは１〜３の整数であり； ｊは１〜５の整数であり； ｕは１〜５の整数であり； ｐは１〜４の整数であり； ｇは２または３であり； ｋは０、１または２であり； R₈は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₆は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₁₆は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₁₇は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₁₉はC_1-C₄アルキルまたは下記式： の基であり； Ar₃は下記の基： よりなる群から選択される基であり； その際、 R₉は水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキシおよび-CO₂R₁₃ よりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり、ここでR₁₃は 水素およびC₁-C₄アルキルよりなる群から選択され； R₁₀は水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC_1-C₆アルコキシよりなる群から 各々独立して選択される１〜２個の置換基であり； R₁₁は水素、-CH₃および-CH₂OHよりなる群から選択され； R₁₂は水素、C₁-C₄アルキルおよびベンジルよりなる群から選択され； R₁₈は水素、ハロゲン、-CH₃および-CH₂OHよりなる群から選択され； R₇は水素、C₁-C₄アルキル、-(CH₂)_y-CF₃、-CH₂CNまたは下記の基： よりなる群から選択される基であり； ｖは１〜３の整数であり； ｙは０〜２の整数であり； R₁₄は水素、ハロゲン、C₁-C₄アルキルおよび-CO₂R₁₅よりなる群から選択され 、ここでR₁₅は水素またはC₁-C₄アルキルであるが； ただし、G₁が-C(O)-である場合は、G₂は-CH₂-または-CH(CH₃)-のいずれかであ り、そしてG₃は-CH₂-であり； 更に、G₂が-C(O)-である場合は、G₁は-CH₂であり、そしてG₃は-CH₂-であり； 更にまた、G₃が-C(O)-である場合は、G₁は-CH₂-であり、そしてG₂は-CH₂-また は-CH(CH₃)-のいずれかである〕を有する新規な置換４−(１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン誘導体またはその立体異性体または製薬上許 容しうる塩を提供する。 当業者には分るように、式（１）を有する化合物は存在する置換基の性質によ り立体異性体として存在してよい。式（１）の化合物の１種を本明細書において 指す場合は、特定の立体異性体または立体異性体の混合物の何れかを含むものと する。特に記載する場合は、化合物は、式（１）で表される化合物の立体化学に 関して(＋)および(−)−または(Ｒ)−および(Ｓ)−または(Ｅ)−および−(Ｚ)− の標示に従うものとする。具体的には、置換３−アリール−３−((１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)アルキル)ピロリジン、 置換３−アリールメチル−３−((１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル)アルキル)ピロリジン、置換３−アリール−３−((１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)アルキル)ピペリ ジン、および置換３−アリールメチル−３−((１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)アルキル)ピペリジンの場合はピロリジンま たはピペリジンの３位が不斉であり、(Ｒ)−または(Ｓ)−型であってもよいか、 またはその混合型であってもよい。特にG₂が-CH(CH₃)- である式(１)の化合物はメチル基を有する炭素において不斉であり、(Ｒ)−また は(Ｓ)−型であるか、またはその混合型であってよい。特にR₅が-CH₂CH=CHCF₃、 -CH₂CH=CHCH₃および-CH₂CH=CHCH₂CH₃である式(１)の化合物は立体異性体として 存在してよく、(Ｅ)−または(Ｚ)−型であるか、またはその混合型であってもよ い。 特定の立体異性体は、エナンチオマーおよび幾何異性体として純粋な、または エナンチオマーまたは幾何異性体が増量された出発物質を用いて立体特異的合成 により調製できる。出発物質または生成物のいずれかの特定の立体異性体はまた 、キラル固定相上のクロマトグラフィー、酵素的分割または目的に応じた試薬に より形成した付加塩の分別再結晶のような当業者によく知られた方法により分割 回収できる。特定の立体異性体の分割および回収のための有用な方法は当該技術 分野で知られており、Stereochemistry of Organic Compounds，E.L．Eliel and S.H．Wilen，Wiley（1994）およびEnantiomers，Racemates，and Resolutions ，J．Jacques，A．Collet and S.H．Wilen，Wiley（1981）に記載されている。 当業者には分かるように、式（１）の化合物の幾つかは互変異性体として存在 する。式（１）の化合物の互変異性体の１種を本明細書において指す場合は、各 互変異性体およびその混合物を含むものとする。 本明細書において、 a) 「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素 原子を指し； b) 「C₁-C₆アルキル」という用語は１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖または直 鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロ ヘキシル等を指し； c) 「C₁-C₆アルコキシ」という用語は１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分 枝鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、 イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘ キソキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ等を指し； d) 表示-C(O)-または-(O)C-は下記式： のカルボニル基を指し； f) 実施例および調製例において使用する場合、「kg」はキログラム、「ｇ」 はグラム、「mg」はミリグラム、「μg」はマイクログラム、「mol」はモル、「 mmol」はミリモル、「nmol」はナノモル、「Ｌ」はリットル、「mL」または「ml 」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「℃」は摂氏、「R_f」は保持 率、「mp」は融点、「dec」は分解、「bp」は沸点、「mmHg」は水銀柱ミリメー トルで示した圧力、「cm」はセンチメートル、「nm」ナノメートル、「〔α〕_D ^{2 0} 」は１デシメートルのセル内で得られる20℃におけるナトリウム」Ｄ線の比旋 光度、「ｃ」はｇ／mlの濃度、「THF」はテトラヒドロフラン、「DMF」はジメチ ルホルムアミド、「塩水」とは飽和塩化ナトリウム水溶液、「Ｍ」はモル、「mM 」はミリモル、「μM」はマイクロモル、「nM」はナノモル、「psi」はポンド／ 平方インチ、「TLC」は薄層クロマトグラフィー、「HPLC」は高速液体クロマト グラフィー、「HRMS」は高分解質量スペクトル、「lb」はポンド、「gal」はガ ロン、「L.O.D.」は乾燥減量、「μCi」はマイクロキューリー、「i.p.」は腹腔 内、「i.v.」は静脈内；そして「DPM」は分当たり崩壊数を指し； g) 表示 はフェニルまたは置換フェニルを指し、この基は１位で結合し、そしてＲで示さ れる置換基は２、３、４、５または６位のいずれかで結合することができるもの と解釈し； h) 表示 はピリジン、置換ピリジン、ピリジルまたは置換ピリジルを指すものとし、この 基は２位、３位または４位のいずれかで結合できるものとし、そして更に、基が ２位で結合している場合は、Ｒで示される置換基は３、４、５または６位のいず れかで結合でき、基が３位で結合している場合は、Ｒで示される置換基は２、４ 、５または６位のいずれかで結合でき、そして基が４位で結合している場合は、 Ｒで示される置換基は２、３、５または６位のいずれかで結合できるものとし； i) 表示 はチオフェンまたはチエニルを指し、そしてこの基は２または３位で結合してい るものとし； j) 表示 はナフタレン、置換ナフタレン、ナフチルまたは置換ナフチルを指すものとし、 この基は１位または２位のいずれかで結合できるものと解釈し、そして更に、基 が１位で結合している場合は、Ｒで示される置換基は２、３、４、５、６、７ま たは８位のいずれかで結合でき、基が２位で結合している場合は、Ｒで示される 置換基は１、３、４、５、６、７または８位のいずれかで結合できるものとし； k) 「エナンチオマー過剰」または「ee」とは一方のエナンチオマーE1が２種の エナンチオマーE1＋E2の混合物中で過剰である、｛(E1−E2)／(E1＋E2)｝×100 ％＝ee のような百分率を指し； l) 「C₁-C₄アルキル」という用語は１〜４個の炭素原子を含有する飽和の直鎖 または分枝鎖のアルキル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含し； m) 表示-CO₂Rおよび-C(O)ORは下記式： の基を指し； n) 表示-C(O)NRRは下記式： の基を指し； o) 表示 はフランまたはフリルを指し、この基は２位または３位で結合しており； r) 「製薬上許容しうる塩」とは酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを指す。 「製薬上許容しうる酸付加塩」という表現は、式（１）の塩基化合物またはそ の中間体の任意の非毒性の有機または無機の酸付加塩に用いられる。適当な塩を 形成する代表的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、並びに、酸 金属塩、例えば、オルトリン酸１水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムが包含 される。適当な塩を形成する代表的な有機酸は、モノ−、ジ−およびトリカルボ ン酸が包含される。このような酸の例としては、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピ ルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒ ドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイヒ酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息 香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、並びに、スルホン酸類、例えばメタンスルホン 酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。このような塩は含水塩または 実質的に無水の形態のいずれかで存在できる。一般的に、これらの化合物の酸付 加塩は水および種々の親水性有機溶媒に可溶であり、その遊離塩形態と比較して 、一般的により高い融点を示す。 「製薬上許容しうる塩基付加塩」とは、式（１）の化合物またはその中間体の 任意の非毒性の有機または無機の塩基付加塩に用いられる。適当な 塩を形成する代表的な塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物 、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムの 水酸化物；アンモニアおよび脂肪族、脂環族または芳香族の有機アミン類、例え ばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンが包含され る。 式（１）の好ましい態様を以下に示す。 1) ｑが１である化合物が好ましく； 2) ｒが０である化合物が好ましく； 3) ｍが２である化合物が好ましく； 4) G₁が-CH₂-である化合物が好ましく； 5) G₂が-C(O)-である化合物が好ましく； 6) R₅が-(CH₂)_w-O-R₇である化合物が好ましく； 7) R₅が-(CH₂)_p-Ar₃である化合物が好ましい。 式（１）の更に好ましい態様は式（１）の好ましい態様１〜７の１つ以上を要 件とするかまたは後述する実施例を参照することにより選択できる。 本発明に含まれる化合物の例には以下のものが包含される。これらの例は、適 宜、化合物およびその混合物の特定の立体異性体およびジアステレオマーを包含 する。ここに列挙するものは例示のためのものであって、本発明の範囲を限定す るものではない。 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（３−クロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（ピリド−２−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（1−（２−シア ノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（４−オ キソペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３− （3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３− フェニルピロリジン； １−（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−（２−（４−（ １−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン ； １−（3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンゾイル）−３−（２−（４−（ １−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン ； １−（２−（４−カルボキシプロピル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ ル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３− （3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル） −３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェ ニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェ ニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン ； １−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジ ン； １−（２−メトキシ−５−（５−メチルスルホニルテトラゾール−１−イル） ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エ チル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール− １−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（５−N,N−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−テトラ ゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル） エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェ ニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（3,5−ジメチル−４Ｈ−トリアゾール−１−イル ）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3 ,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−メチルチオベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（３−メトキシ−4,5−メチレンジオキシベンゾイル）−３−（２−（４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル ）ピロリジン； １−（３−メトキシ−4,5−エチレンジオキシベンゾイル）−３−（２−（４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジ ン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（４−シ アノブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（４−（ １Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル） ピロリジン； １−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−（２−（４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジ ン； １−（３−メトキシ−５−メチルスルホンアミドベンゾイル）−３−（２−（ ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリ ジン； １−（α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エ チル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（メチルチオメチル）ベンゾイル）−３−（２−（ ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4-ジクロロフ ェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（シアノメチル）ベンゾイル）−３−（２−（４− （１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4 〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジ ン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−フルオロベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ ２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン−１−イルエチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−アセトアミドベンゾイル）−３−（２−（４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソ ピロリジン； １−（α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エ チル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−ヒ ドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−ヒ ドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（2 ,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピ ロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエト キシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエト キシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（2 ,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（2 ,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ ２−プロピルオキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4 〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ ２−プロピルオキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4 〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジ ン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−オ キソブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−シ アノエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−シ アノエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3 ,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フ ェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−シ アノエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−シ アノエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−メ チルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エ チルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−フ ェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−メ チルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エ チルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−フ ェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−トリアゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−トリアゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル） ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−トリアゾール−１−イル）エチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−トリアゾール−１−イル）エチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−トリアゾール−１− イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−トリアゾール−１− イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−トリアゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−トリアゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル） ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１− イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２− イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル） ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１− イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１− イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル） ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−フ ェノキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−フ ェノキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３ −（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３ −フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−フ ェノキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−フ ェノキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ フル−２−イルメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ フル−２−イルメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4-ジクロロフェニル）ピロリ ジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３− （3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３− フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ） エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ） エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ フル−２−イルメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン ； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ フル−２−イルメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン ； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（フル− ２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（フル− ２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３ −（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（フル−２−イルメチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル ）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（フル− ２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(フル−２ −イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−ヒ ドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−ヒ ドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピ ロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）− ３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）− ３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジ ン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−ヒ ドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−ヒ ドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−メ チルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−メ チルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン ； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4− ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エ チル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エ チル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−メ チルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−メ チルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ピリド −２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ピリド −２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロ フェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フ ェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）− ３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）− ３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ピリド −２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ピリド −２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ピリド −３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ピリド −３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ピリド −４−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ピリド −４−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−メ チルフル−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン ； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（５−メ チルフル−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（フル− ３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（フル− ３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（チエン −２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（チエン −２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（チエン −３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（チ エン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−メチル− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−メチル− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル ）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−エチル− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−エチル− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル ）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェ ニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4 −ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロ リジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピ リド−２−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピ リド−３−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリ ド−４−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ブト− ２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ブト− ２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン ； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−(ブト−２−エン−１−イル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ブト− ２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（ブト−２−エン−１−イル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ブト− ２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ブト− ２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン−１−イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ブト− ２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ブト− ２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ブト− ２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−２−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ブト− ２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（ブト− ２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（３−メ チルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4-ジメトキシフェニル）ピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（３−メ チルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジ ン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（３−メチルブト−２−エン−１− イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（３−メ チルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（３−メチルブト−２−エン−１− イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（３ −メチルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4-ジメチルフェニル）ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（３−メ チルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン ； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（３−メ チルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジ ン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（３−メ チルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（３−メ チルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−２−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（３−メ チルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（３−メ チルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（2 ,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル) ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（2 ,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピ ロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエト キシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（2 ,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエト キシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（2 ,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピ ロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（2 ,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２ −（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニ ル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（2 ,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル） ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（2 ,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−２−イル）ピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（2 ,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（2 ,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）ピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジ ン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジ ン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン ； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジ ン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−２−イル）ピロ リジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ トリフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ シアノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（シアノメトキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ シアノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−（シアノメトキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル ）−３−フェニルピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ シアノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ シアノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ シアノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ シアノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ シアノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ シアノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチ ル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（１−ア リル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−アリル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4 −ジクロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチ ル）−３−フェニルピロリジン； １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−アリル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリ ジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチ ル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチ ル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチ ル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチ ル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチ ル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン； １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチ ル）−３−（ピリド−４−イル）ピロリジン。 式（１）の化合物は本発明の中間体または最終化合物を製造するための以下の 合成方法を用いて合成してよい。 ・ 反応スキームＡ.１は構造２のアルコールから誘導した中間体のアルキル化 による式（１）の化合物の合成に関する。 ・ 反応スキームＡ.２は構造２のアルコールから誘導したアルデヒドの還元的 アミノ化による式（１）の化合物の合成に関する。 ・ 反応スキームＡ.３は構造40のアルコールから誘導した中間体のアロイル化 またはアルキル化による式（１）の化合物の合成に関する。 ・ 反応スキームＢは反応スキームＡ.１およびＡ.２における出発物質として使 用するG₃が-CH₂-である構造２のアルコールおよび反応スキームＡ.３における構 造40のアルコールを調製するために使用する構造11の中間体の合成に関する。 ・ 反応スキームＣはｍが２、ｑが１、ｒが０、G₃が-CH₂-である構造２のアル コールの合成に関し、また、反応スキームＢにおける構造２のアルコールの調製 に使用する構造８の中間体および反応スキームA.3における構造40のアルコール を調製するために使用する構造18の中間体の合成に関する。 ・ 反応スキームＤはスキームＡ.１およびＡ.２における出発物質として用する ｒが１でありG₁が-CH₂-である構造２のアルコールおよび反応スキームＡ.３にお ける構造40のアルコールを調製するために使用する構造26の中間体の合成に関す る。 ・ 反応スキームＥはスキームＡ.１およびＡ.２における出発物質として使用す るｒが０でありG₁が-CH₂-である構造２のアルコールおよび反応スキームＡ.３に おける構造40のアルコールを調製するために使用する構造35の中間体の合成に関 する。 式（１）のこれらの化合物を調製するための一般的な合成方法は反応スキーム Ａ.１に記載されている。試薬および出発物質は当業者が容易に入手できるもの である。反応スキームＡ.１においては特に記載しない限り、全ての置換基は前 に定義したとおりである。 反応スキームＡ.１ 反応スキームＡ.１の工程においては構造２の適当なアルコールのヒドロキシ 基を適切な脱離基に変換して構造2aの化合物を得る。 構造２の適切なアルコールは立体構造が式（１）の最終生成物において所望さ れ、そしてｍ、ｎ、ｑ、ｒ、G₁、G₂、G₃、Ar₁およびAr₂が式（１）の最終生成物 において所望されるものである。あるいは、構造２の適切なアルコールは、立体 構造が分割後に式（１）の最終生成物において望まし い立体構造を与えるものであり、そしてｍ、ｎ、ｑ、ｒ、G₁、G₂、G₃、Ar₁およ びAr₂が式（１）の最終生成物において所望されるものである。構造２の適切な アルコールはまた、立体構造が式（１）の最終生成物において所望され；そして ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、G₁、G₂およびG₃が式（１）の最終生成物において所望され；そ してAr₁および／またはAr₂が脱保護により式（１）の最終生成物において所望さ れるAr₁および／またはAr₂となるものである。あるいは、構造２の適切なアルコ ールはまた、立体構造が分割後に式（１）の最終生成物において望ましい立体構 造を与えるものであり；そしてｍ、ｎ、ｑ、ｒ、G₁、G₂およびG₃が式（１）の最 終生成物において所望され；そしてAr₁および／またはAr₂が脱保護により式（１ ）の最終生成物において所望されるAr₁および／またはAr₂となるものである。構 造２の適切なアルコールは本明細書および1994年11月24日公開の国際特許出願（ PCT）No．WO 94／26735号に記載のように調製することができる。 適切な脱離基L₁は構造３の４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパンにより置き換えられて式（１）の化合物を与えることができるも のである。適切な脱離基L₁には、これらに限定されるものではないが、例えば、 クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ト リフルオロメタンスルホネート等が包含される。ヒドロキシ基からクロロ、ブロ モ、ヨード、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネートおよびトリフルオ ロメタンスルホネートのような脱離基への変換は当業者にはよく知られている。 例えば、L₁がブロモである化合物は、構造２の適当なアルコールを、４臭化炭 素1.0〜1.5モル等量およびトリフェニルホスフィン1.0〜1.75モル等量と接触さ せることにより生成される(P.J．Kocienski等、J．Org．Chem．42，353-355，(1 977))。反応は構造２のアルコールをジクロロメタンまたはクロロホルムのよう な適当な溶媒中４臭化炭素と混合し、次にジクロロメタンまたはクロロホルムの ような適当な溶媒中のトリフェニルホ スフィンの溶液を添加することにより行う。一般的に反応は−10℃〜周囲温度で 行う。一般的に反応は５分〜24時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、ク ロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・ 精製できる。 L₁がブロモである化合物はまた、構造２の適切なアルコールをわずかに過剰な モル量のトリフェニルホスフィンジブロミドと接触させることにより生成される (R.F．Borch等、J．Am．Chem．Soc.，99，1612-1619(1977))。反応は構造２の適 切なアルコールを予め形成したトリフェニルホスフィンジブロミドと接触させる ことにより行ってよい。反応は、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの ような適当な溶媒中で行う。反応はピリジンのような適当な塩基の存在下に行う 。一般的に、反応は０〜50℃の温度で行う。一般的に、反応は５分〜24時間を要 する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような 当業者によく知られた方法により単離・精製することができる。 あるいはまた、例えば、L₁がメシレートのような化合物は構造２の適切なアル コールをモル過剰量のメタンスルホニルクロリドと接触させることにより形成す る。反応はアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼ ンまたはピリジンのような適当な溶媒中で行う。反応はトリエチルアミン、ジイ ソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような適当な塩基の存在下に行う。一 般的に反応は−20〜50℃の温度で行う。一般的に反応は１時間〜24時間を要する 。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当業 者によく知られた方法により単離・精製することができる。 L₁がヨードである構造2aの化合物は、L₁がメシレート、クロロまたはブロモで ある構造2aの化合物から、Finkelstein反応のような交換反応により調製できる 。 例えば、L₁メシレート、クロロまたはブロモである構造2aの化合物を ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムのようなヨウ化物塩の1.0〜10.0モル等 量と接触させる。反応はアセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン、テトラヒド ロフラン／水混合物、トルエンおよびアセトニトリルのような適当な溶媒中行う 。一般的に、反応は周囲温度〜溶媒還流温度で行う。一般的に、反応は１時間〜 24時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結 晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製することができる。 反応スキームＡ.１、工程２において、構造2aの化合物は構造３の適切な４−( １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン化合物またはその塩と 反応して、式（１）の保護された化合物または式（１）の化合物を生成する。 構造３の適切な４−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパ ンまたはその塩は、R₄およびR₅が式（１）の最終生成物において所望されるもの であるか、またはR₅が脱保護および／または修飾の後に式（１）の最終生成物に おいて所望されるR₅となるものである。構造３の適切な４−(１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパンは当業者にはよく知られている。構造３ の適切な４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンは、J ．Med．Chem．29，1178-1183(1986)およびChem．Pharm．Bull.，37，962-966(19 89)に記載されている方法のような当該技術分野でよく知られた方法により；そ してこれらの方法や本明細書に記載した方法と類似の方法により、構造３の適切 な４−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパンの形成のため に必要な順序と回数で、適当な脱保護、保護およびアルキル化、および修飾、た とえばエステルの還元を当該技術分野でよく知られたとおり実施することにより 調製してよい。 例えば、構造2aの化合物を構造３の適切な４−(１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル)〔1,4〕ジアゼパン化合物またはその塩と接触させ、式(１) の保護された化合物または式（１）の化合物を得る。反応は、ジオキサン、テト ラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水混合物、アセトン、アセトン／水混合 物、酢酸エチル、酢酸エチル／水混合物、ピリジン、アセトニトリル、トルエン 、トルエン／水混合物、クロロベンゼンまたはジメチルホルムアミドのような適 当な溶媒中で行うが、アセトニトリルが好ましい。反応は、炭酸ナトリウム、重 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン またはジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基1.0〜6.0モル等量の存在 下に行うが、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。構造３の適切な４−(１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパンの塩を使用する場合は、 塩から遊離した酸を吸収するためにモル過剰量の適当な塩基を必要とする場合が ある。反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムまたはテトラブチルアンモニウ ムヨーダイドのようなヨウ化物塩の触媒量、0.1〜0.5モル等量を添加することに より促進してよい。反応は一般的に、周囲温度〜溶媒還流温度で行う。一般的に 、反応は１〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィ ーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製できる。 反応スキームＡ.１、任意の工程３において、R₅が水素である式（１）の化合 物または式（１）の保護された化合物を修飾してR₅が水素ではない式（１）の化 合物または式（１）の保護された化合物とする。反応スキームＡ.１、任意の工 程３においては更に、式（１）の保護された化合物を脱保護して式（１）の化合 物とする操作も含まれる。 修飾反応にはアミドの形成およびベンズイミダゾール窒素のアルキル化が含ま れる。エステルおよび酸からのアミドの形成は当該技術分野ではよく知られてい る。適当なアルキル化剤を用いたベンズイミダゾール窒素のアルキル化は当該技 術分野でよく知られている。ベンズイミダゾール窒素のアルキル化にはα，β− 不飽和親電子物質を用いたマイケル付加が含ま れる。適当なアルキル化剤は、基R₅を式（１）の最終生成物で所望されるように 、または脱保護後にR₅を生じる保護された基R₅を式（１）の最終生成物で所望さ れるように変換するものである。 例えば、R₅が水素である式（１）の化合物を適当なアルキル化剤と接触させる 。適当なアルキル化剤は基R₅を式（１）の最終生成物で所望されるものに変換す る物質である。適当なアルキル化剤の例としては、これらに限定されるものでは ないが、４−フルオロベンジルブロミド、４−フルオロベンジルクロリド、２− （クロロメチル）フラン、３−(クロロメチル)フラン、２−（ブロモメチル）チ オフェン、３−（クロロメチル）チオフェン、２−（クロロメチル）ピリジン、 ３−（クロロメチル）ピリジン、４−（クロロメチル）ピリジン、２−クロロエ チルエチルエーテル、２−クロロエチルメチルエーテル、ベンジルクロリド、４ −メトキシベンジルクロリド、５−（エトキシカルボニル）−２−（クロロメチ ル）フラン、エチルクロロアセテート、ｔ−ブチルブロモアセテート、メチルブ ロモアセテート、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化イソプ ロピル、臭化ブチル、２−イソプロピルオキシエチルクロリド、２−フェノキシ エチルクロリド、２−（４−フルオロフェノキシ）エチルブロミド、３−（４− フルオロフェノキシ）プロピルブロミド、メチル２−（クロロメチル）ベンゾエ ート、メチル３−（クロロメチル）ベンゾエート、メチル４−（クロロメチル） ベンゾエート、エチル２−（クロロメチル）ベンゾエート、プロピル２−（クロ ロメチル）ベンゾエート、N,N−ジメチル−４−（クロロメチル）ベンズアミド 、ヨードアセトアミド、アリルクロリド、アリルブロミド、(E)−１−クロロブ タ−２−エン、(Z)−１−クロロブト−２−エン、１−クロロ−３−メチルブト −２−エン、２−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチルクロリド、２−トリフ ルオロメトキシエチルクロリド、１−クロロ−4,4,4−トリフルオロブト−２− エン、(E)−１−クロロペント−２−エン、(Z)−１−クロロペント−２−エン、 アク リロニトリル、メチルアクリレート、ｔ−ブチルアクリレート、メチルビニルス ルホン、エチルビニルスルホン、フェニルビニルスルホン等が挙げられる。反応 はジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水混合物、アセトン またはアセトニトリルのような適当な溶媒中で行う反応は水素化ナトリウム、水 素化カリウム、ｓ−ブチルリチウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕 ウンデク−７−エン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドま たはジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基1.0〜6.0モル等量の存在下 に行うが、アルキル化剤がアルキルハライドである場合は水素化カリウムが好ま しく、アルキル化剤がマイケル受容体である場合はｓ−ブチルリチウムが好まし い。反応は一般的に−78℃〜溶媒還流温度の温度で行う。一般的に反応には１〜 72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結 晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製できる。 T．GreeneのProtective Groups in Organic Synthesisに記載されているよう な適当な保護基を用いたヒドロキシ保護基の除去またはエステルの加水分解のよ うな脱保護反応は当該技術分野でよく知られている。 還元的アミノ化により式（１）の化合物を調製するための一般的な合成方法を 反応スキームＡ.２に示す。試薬および出発物質は当業者が容易に入手できるも のである。スキームＡ.２においては特段の記載がない限り、全ての置換基は前 に定義したとおりである。Ar₁がピリド−２−イルである式(１)の化合物の調製 のためには、反応スキームＡ.２に記載した還元的アミノ化が好ましい。 反応スキームＡ.２ 反応スキームＡ.２の工程１では、構造２の適切なアルコールをSwernの方法に より酸化して構造２ｂのアルデヒドとする(A.J．Mancuso等、J．Org．Chem.，43 2480-2482(1978)，C.M．Amon，J．Org．Chem.，52，4851-4855(1987)およびT.T ．Tidwell，Synthesis，857-870(1990))。構造２の適切なアルコールは反応スキ ームＡ.１の工程１に記載するものである。 例えば、ジメチルスルホキシド約２モル等量を約−60℃でジクロロメタン中の オキサリルクロリド、ピリジン３酸化イオウコンプレックスまたは無水トリフル オロ酢酸の溶液に滴加する。添加終了後、反応混合物を約２分間撹拌する。モル 過剰量の構造２のアルコールを未希釈のまま、またはジクロロメタン中の溶液と して添加する。添加終了後、反応混合物を５〜45分間撹拌し、次に、約３〜５モ ル等量のトリエチルアミンを添加する。反応混合物を30分〜２時間かけて撹拌し ながら周囲温度に戻す。生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結 晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製できる。 反応スキームＡ.２の工程２では、構造２ｂの化合物を還元的アミノ化におい て構造３の適切な４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パンまたはその塩と接触させ、式（１）の保護された化合物または式（１）の化 合物を得る。構造３の適切な４−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4 〕ジアゼパンまたはその塩は反応スキームＡ.１に記載するとおりである。 例えば、構造２ｂの化合物を構造３の適切な４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン化合物またはその塩と接触させる。反応はナト リウムボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドのような適当 な還元剤のモル過剰量を用いて行うが、ナトリウムシアノボロハイドライドが好 ましい。第２アミンおよびアルデヒドを用いた還元的アミノ化は当該技術分野で よく知られている。反応はエタノール、メタノール、ジクロロメタンまたはジメ チルホルムアミドのような適当な溶媒中で行う。一般的に、反応は０℃〜50℃の 温度で行う。一般的に反応には１〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、ク ロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・ 精製できる。 反応スキームＡ.２の任意の工程３においては、R₅が水素である式（１）の化 合物または式（１）の保護された化合物を修飾してR₅が水素ではない 式（１）の化合物または式（１）の保護された化合物とし、そして／または式( １)の保護された化合物を反応スキームＡ.１の任意の工程３に記載のとおり脱保 護して式（１）の化合物とする。 G₁およびG₃が-CH₂-であるような式(１)の化合物の調製のための一般的な合成 方法を反応スキームＡ.３に示す。試薬および出発物質は当業者が容易に入手で きるものである。スキームＡ.３においては、全ての置換基は特段の記載がない 限り、前に定義したとおりである。 反応スキームＡ.３ 反応スキームＡ.３(続き) 反応スキームＡ.３の工程１では、構造40の適切なアルコールのヒドロキシ基 を反応スキームＡ.１の工程１に記載のとおり適切な脱離基に変換して構造40ａ の化合物とする。 反応スキームＡ.３の工程１では、構造40の適切なアルコールは立体構造が式 （１）の最終生成物で所望されるものであり、そしてｍ、ｑ、ｒおよびAr₁が式 （１）の最終生成物で所望されるとおりでありG₁およびG₃が-CH₂-であるもので ある。あるいは、構造40の適切なアルコールは立体構造が分割後に式（１）の最 終生成物で所望される立体構造となり、そしてｍ、ｑ、ｒおよびAr₁が式(１)の 最終生成物で所望されるとおりであり、G₁およびG₃が-CH₂-であるものである。 構造40の適切なアルコールはまた、立体構造が式（１）の最終生成物で所望され るものであり；ｍ、ｑおよびｒが式(１)の最終生成物で所望されるとおりであり 、G₁およびG₃が-CH₂- であり；そしてAr₁が脱保護により式（１）の最終生成物で所望されるAr₁となる ものである。あるいは、構造40の適切なアルコールはまた、立体構造が分割後に 式（１）の最終生成物で所望される立体構造となり；ｍ、ｑおよびｒが式（１） の最終生成物で所望されるとおりであり、G₁およびG₃が-CH₂-であり；そしてAr₁ が脱保護により式（１）の最終生成物で所望されるAr₁となるものである。 構造40の適切なアルコールは、ヒドロキシ保護基の除去されている構造11の化 合物（反応スキームＢ）、構造26の化合物（反応スキームＤ）および構図35の化 合物（反応スキームＥ）；そして構造18の化合物（反応スキームＣ）のピロリジ ンまたはピペリジンの窒素を保護することにより調製できる。T．GreeneのProte cting Groups in Organic Synthesisに記載されているもののような適切なアミ ン保護基、Pg₃は当該技術分野でよく知られている。反応スキームＡ.３において 、ベンゾイル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルのようなベン ズアミドおよびカーバメート保護基の使用が好ましい。反応スキームＡ.３では ベンゾイルのようなベンズアミド保護基を使用するのがより好ましい。 反応スキームＡ.３の工程２においては、構造40ａの化合物を反応スキームＡ. １の工程２に記載のとおり構造３の適切な４−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル)〔1,4〕ジアゼパン化合物と反応させて、構造41の保護された化合物とす る。構造３の適切な４−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼ パンは反応スキームＡ.１に記載するとおりである。 反応スキームＡ.３の工程３においては、式41の保護された化合物を脱保護し て構造42の化合物とする。T．GreeneのProtecting Groups in Organic Synthesi sに記載されているようなアミン保護基の除去のような脱保護反応は当該技術分 野でよく知られている。 反応スキームＡ.３の工程４では、構造42の化合物をアロイル化または アルキル化してG₁およびG₃が-CH₂-である式（１）の化合物または式（１）の保 護された化合物とする。アロイル化は上記した反応スキームＢの任意の工程７で 記載したとおりに行う。アルキル化反応は上記した反応スキームＢの任意の工程 ８で記載した通りに行い、反応スキームＡ.２の工程２に記載の還元的アミノ化 により行うことができる。アミンのアロイル化およびアルキル化は当該技術分野 でよく知られている。 反応スキームＡ.３の任意の工程５においては、R₅が水素である式（１）の化 合物または式（１）の保護された化合物を修飾してR₅が水素ではない式（１）の 化合物または式（１）の保護された化合物とすることができ、そして／または、 式（１）の保護された化合物を反応スキームＡ.１の任意の工程３に記載のとお り脱保護して式（１）の化合物とする。 反応スキームＢは、反応スキームＡ.１およびＡ.２の出発物質として用いるG₃ が-CH₂-である構造２のアルコールを調製するため、および、反応スキームＡ.３ の出発物質として用いる構造11のアミンを調製するための一般的なスキームであ る。試薬および出発物質は当業者が容易に入手できるものである。反応スキーム Ｂにおいては、全ての置換基は特段の記載がない限り、前に定義したとおりであ る。 反応スキームＢ 反応スキームＢ(続き) 反応スキームＢの工程１においては、構造５の適切なニトリルを構造４の適切 な保護されたアルコールでアルキル化して、構造６のω−保護ヒドロキシアルキ ルニトリルとする。 構造５の適切なニトリルはｒおよびAr₁が式(１)の最終生成物で所望されるも のであるか、またはAr₁が脱保護後に式(１)の最終生成物で所望されるAr₁となる ものである。構造４の適切なアルコールは、ｍが式(１)の最終生成物で所望され るものであり、脱離基L₂が構造５の適切なニトリルから誘導されたアニオンによ り置き換えられることのできるものである。適当な脱離基の例には、これらに限 定されるものではないが、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメシレートが包含され るが、ヨードおよびブロモが好ましい。T．GreeneのProtecting Groups in Orga nic Synthesisに記載さ れているような適切なヒドロキシ保護基、Pg₁は当該技術分野でよく知られてい る。テトラヒドロピラン−２−イルおよびｔ−ブチルジメチルシリルの使用が一 般的に好ましい。 例えば、構造５の適切なニトリルを構造４の適切な保護されたアルコールの1. 0〜1.2モル等量に接触させる。反応は水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリ メチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキシドおよびリチウムジイソプロピル アミドのような適当な塩基等モル量の存在下行うが、水素化ナトリウムおよびナ トリウムビス（トリメチルシリル）アミドが好ましい。反応はジメチルホルムア ミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で行う。反応は一般的に−78℃〜 ０℃の温度で行う。一般的に反応には１〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸 発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法 により単離・精製できる。 反応スキームＢの工程２では、構造６のω保護ヒドロキシアルキルニトリルを エチルブロモアセテートまたはエチル３−ブロモプロピオネートでアルキル化し て構造７のニトリルエステル化合物とする。 例えば、構造６のω保護ヒドロキシアルキルニトリルをほぼモル等量のエチル ブロモアセテートまたはエチルブロモプロピオネートと接触させる。反応はほぼ モル等量の、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソ プロピルアミドのような適当な塩基の存在下に行う。反応はテトラヒドロフラン のような適当な溶媒中で行う。反応は一般的に−78℃〜０℃の温度で行う。一般 的に反応には１〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラ フィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製できる 。 反応スキームＢの工程３では、構造７のニトリルエステル化合物を還元環化し て構造８のオキソ−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物とする。環化は 還元の後に自然にさせるか、または中間体アミン単離後に別 工程として行ってよい。 例えば、構造７のニトリルエステル化合物を、塩化コバルト(II)６水塩の存在 下でナトリウムボロハイドライド、または、ラニーニッケルまたは酸化白金のよ うな適当な触媒の存在下で水素のような適切な還元剤の過剰量と接触させる。Ar₁ がチエニルである構造７の化合物の場合は、塩化コバルト(II)６水塩の存在下 でのナトリウムボロハイドライドが好ましい。 塩化コバルトの存在下でナトリウムボロハイドライドを使用する場合は、反応 はメタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中で行う。反応は一般的に０ ℃〜50℃の温度で行う。一般的に、反応には１〜72時間を要する。一般的に環化 は上記条件下で自然に起こる。生成物は、水性の酸による抽出、蒸発、磨砕、ク ロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・ 精製できる。 ラニーニッケルを使用する場合は、反応はエタノール／水酸化アンモニウム水 溶液またはメタノール／水酸化アンモニウム水溶液のようなアンモニアを含有す る適当な溶媒中で行う。反応は一般的に周囲温度〜70℃の温度で行う。反応はPa rr水素化装置のような加圧下に反応を行うために設計された装置中15psi〜120ps iの圧力の水素を用いて行う。一般的に、環化は上記条件下で自然に起こる。生 成物は慎重に触媒を濾去し蒸発させることにより単離できる。生成物は抽出、蒸 発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶により精製できる。 酸化白金を用いる場合は、反応は、エタノール、メタノール、クロロホルム、 エタノール／クロロホルム混合物、またはメタノール／クロロホルム混合物のよ うな適当な溶媒中行う。反応は一般的に周囲温度〜50℃の温度で行う。反応はPa rr水素化装置のような加圧下に反応を行うために設計された装置中15psi〜120ps iの圧力の水素を用いて行う。一般的に、アミン中間体は上記条件下で得られ、 慎重に触媒を濾去し蒸発させることにより単離する。アミン中間体はエタノール 、メタノール、トルエンまたはク ロロベンゼンのような適当な溶媒中加熱することにより環化する。反応は一般的 に50℃〜溶媒還流温度で行う。一般的に反応には８〜48時間を要する。生成物は 抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶により精製できる。 反応スキームＢの任意の工程４では、構造８のオキソ−３−（ω−保護ヒドロ キシアルキル）化合物を適切なアルキル化剤X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂でアルキル化し、 構造９の１−アリールアルキルーオキソ化合物とする。適切なアルキル化剤X-CH₂ -(CH₂)_n-Ar₂はＸがメタンスルホニル、クロロ、ブロモ、またはヨードであり； ｎが式（１）の最終生成物で所望されるものであり、そしてAr₂が式（１）で所 望されるものであるか、または脱保護後に式（１）で所望されるAr₂となるもの である。 例えば、構造８のオキソ−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を適切 なアルキル化剤X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂の１〜５モル等量と接触させる。反応はテトラ ヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような適当 な溶媒中で行う。反応は水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのような 塩基の存在下で行うが、水素化ナトリウムおよびカリウムビス（トリメチルシリ ル）アミドが好ましい。反応は一般的に０℃〜50℃の温度で行う。一般的に、反 応には１〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィー および再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製できる。 反応スキームＢの工程６では、構造９の１−アリールアルキル−オキソ−３− （ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を脱保護してG₁が-C(O)-である構造２の アルコールとする。T．GreeneのProtecting Groups in Organic Synthesisに記 載されているような適切な保護基を用いたヒドロキシ保護基の除去のような脱保 護反応は当該技術分野でよく知られている。 反応スキームＢの任意の工程５では、構造８のオキソ−３−（ω−保護ヒドロ キシアルキル）化合物を還元して構造11の３−（ω−保護ヒドロキシアルキル） 化合物とする。 例えば、構造８のオキソ−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物をリチ ウムアルミナムハイドライド、水素化アルミニウムまたはボランジメチルスルフ ィドコンプレックスのような適当な還元剤の過剰量と接触させる。反応はテトラ ヒドロフラン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル混合 物、または、テトラヒドロフラン／メチルｔ−ブチルエーテル混合物のような適 当な溶媒中行う。反応は一般的に０℃〜溶媒還流温度で行う。一般的に、反応に は１〜72時間を要する。生成物は、ボランまたはアルミニウムコンプレックスの クエンチング、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当 業者によく知られた方法により単離・精製できる。 反応スキームＢの任意の工程７において、構造11の３−（ω−保護ヒドロキシ アルキル）化合物を適切なアリール酸、アリールエステル、アリールハライド、 アリール無水物またはアリール無水混合物A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂と反応させて構造1 2の１−アリール−３−(ω−保護ヒドロキシアルキル)化合物とする。適切なア リール酸、アリールエステル、アロイルハライド、アリール無水物またはアリー ル無水混合物Λ-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂は、Ａがヒドロキシル；活性エステル、例えば Ｏ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；活性脱離 基、例えばクロロ、ブロモ；または無水物形成基；または無水混合物であり、ｎ が式（１）の最終生成物で所望されるものであり、そしてAr₂が式(１)で所望さ れるもの、または脱保護に式（１）で所望されるAr₂となるものである。 例えば、構造11の３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を適切なアリー ル酸、アリールエステル、アリールハライド、アロイル無水物また はアリール無水混合物A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂の１〜1.5モル等量と接触させる。反応 はジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ ドまたはピリジンのような適当な溶媒中で行う。反応は炭酸ナトリウム、重炭酸 ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチル アミンまたはピリジンのような塩基の存在下に行う。反応は一般的に−20℃〜50 ℃の温度で行う。一般的に、反応には１〜６時間を要する。生成物は、抽出、蒸 発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法 により単離・精製できる。 反応スキームＢの任意の工程８では、構造11の３−(ω−保護ヒドロキシアル キル)化合物を適切なアルキルハライド、X₃-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂と反応させて構造13 の１−アリールアルキル−３−(ω−保護ヒドロキシアルキル)化合物とする。適 切なアルキルハライド、X₃-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂は、X₃がクロロまたはブロモであり 、ｎが式（１）の最終生成物で所望されるものであり、そしてAr₂が式(１)で所 望されるもの、または脱保護後に式(１)で所望されるAr₂となるものである。 例えば、構造11の３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を適切なアルキ ルハライド、X_3-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂の1.0〜1.2モル等量と接触させる。反応はテト ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン ／水、トルエン、トルエン／水、またはジメチルホルムアミドのような適当な溶 媒中行う。反応は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチ ルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下に 行う。反応は一般的に０℃〜溶媒還流温度で行う。一般的に、反応には１〜72時 間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶の ような当業者によく知られた方法により単離・精製できる。 反応スキームＢの工程９では、構造13の１−アリールアルキル−３−（ω−保 護ヒドロキシアルキル）化合物を脱保護してG₁、G₂およびG₃が -CH₂-である構造２のアルコールとする。T．GreeneのProtecting Groups in Org anic Synthesisに記載されているような適当な保護基を用いたヒドロキシ保護基 の除去のような脱保護反応は当該技術分野でよく知られている。 反応スキームＢの工程10では、構造12の１−アリール−３−(ω−保護ヒドロ キシアルキル)化合物を脱保護してG₁が-CH₂-であり、G₂が-C(O)-であり、そして G₃が-CH₂-である構造２のアルコールとする。 反応スキームＣは構造２のアルコールを調製するための反応スキームＢで用い るｍが２であり、ｒが０であり、ｑが１である構造８の中間体の調製のため；お よび、反応スキームＡ.１およびＡ.２の出発物質として用いるｑが１であり、ｒ が０であり、ｍが２であり、そしてG₃が-CH₂-である構造２のアルコールの調製 のため、そして反応スキームA.3における出発物質として用いる構造18の中間体 の調製のための一般的スキームである。試薬および出発物質は当業者が容易に入 手できるものである。反応スキームＣにおいては、全ての置換基は、特段の記載 がない限り、前に定義したとおりである。 反応スキームＣ 反応スキームＣ(続き) 反応スキームＣの工程１においては、構造５ａの適切なアリールアセトニトリ ルをエチルブロモアセテートでビスアルキル化して構造14のニトリルビスエステ ル化合物とする。構造５ａの適切なアリールアセトニトリルはAr₁が式(１)の最 終生成物で所望されるものであるか、または脱保護後に式(１)の最終生成物で所 望されるAr₁となるものである。 例えば、構造５ａの適切なアリールアセトニトリルをエチルブロモアセテート 2.0〜3.0モル等量と接触させる。反応はナトリウムビス（トリメチルシリル）ア ミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩 基約2.0〜3.0モル等量の存在下に行う。反応はテトラヒドロフランのような適当 な溶媒中で行う。反応は一般的に−78℃〜０℃の温度で行う。一般的に反応には １〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、蒸留、クロマトグラフィー および再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製できる。 反応スキームＣの工程２では、構造14のニトリルビスエステル化合物を還元環 化して構造15の５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンとする。 例えば、構造14のニトリルビスエステル化合物を、反応スキームＢの工程３で 記載したように、塩化コバルト（II）６水塩の存在下でナトリウムボロハイドラ イド、または、ラニーニッケルまたは酸化白金のような適当な触媒の存在下で水 素のような、適当な還元剤と接触させる。Ar₁がチエニルである構造14の化合物 の場合は、塩化コバルト（II）６水塩の存在下のナトリウムボロハイドライドが 好ましい。 反応スキームＣの任意の工程３においては、構造15の５−オキソ−３−酢酸エ ステルピロリジンを加水分解して構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンとす る。 例えば、構造15のオキソ−３−酢酸エステルピロリジンを水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのような適当な加水分解剤と接触させる。 反応は水、テトラヒドロフラン／水混合物、メタノール、メタノール／水混合物 またはエタノール／水混合物のような適当な溶媒中行う。反応は一般的に０℃〜 溶媒還流温度で行う。一般的に、反応には１〜72時間を要する。生成物は、抽出 、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた 方法により単離・精製できる。 反応スキームＣの工程４では、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンを還 元して構造17の５−オキソ−３−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンとする 。 例えば、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンをボランジメチルス ルフィドコンプレックスのような適当なホー素試薬と接触させる。反応はテトラ ヒドロフランのような適当な溶媒中で行う。反応は一般的に０℃〜溶媒還流温度 で行う。反応終了時に１Ｍ塩酸溶液のような適当な酸水溶液を慎重に添加するこ とにより反応混合物をクエンチする。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグ ラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製でき る。 あるいは、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンは、無水混合物中間体の 形成、および、無水混合物中間体とナトリウムボロハイドライドのような適当な 穏やかな還元剤との接触により還元できる。 例えば、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンをテトラヒドロフランまた はジエチルエーテルのような適当な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンのような適当 な塩基の1.2〜1.7等量と接触させる。反応混合物を−50〜０℃、好ましくは−25 ℃〜−20℃に冷却した後、イソブチルクロロホルメートの1.2〜1.7等量を添加す る。反応混合物を30分〜３時間撹拌し、混合無水物を形成させる。混合無水物の 形成の終了後、ナトリウムボロハイドライドを添加する。生成物は、抽出、蒸発 、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単 離・精製できる。 反応スキームＣの工程５においては、構造17の５−オキソ−３−（２−ヒドロ キシエチル）−ピロリジンを保護して、構造２の化合物の調製のために反応スキ ームＢで用いた、ｍが２であり、ｒが０であり、そしてｑが１である構造８の５ −オキソ−３−（ω−保護ヒドロキシエチル）ピロリジンとする。T．GreeneのP rotecting Groups in Organic Synthesisに記載されているような適当な保護基 の選択および使用は当該技術分野でよく知られている。 反応スキームＣの任意の工程６においては、構造15の５−オキソ−３−酢酸エ ステルピロリジンを反応スキームＢの任意の工程５に記載のとおり還元して構造 18の３−（ω−ヒドロキシエチル）ピロリジンとする。 反応スキームＣの工程７においては、構造18の３−（ω−ヒドロキシエチル） ピロリジンを適切なアロイルハライド、アリール無水物またはアリール無水混合 物A₁-C(O)−(CH₂)_n-Ar₂を用いてアロイル化して構造２のアルコールとする。適 切なアロイルハライド、アリール無水物またはアリール無水混合物A₁-C(O)-(CH₂ )_n-Ar₂は、A₁がクロロ、ブロモまたは無水物または混合無水物を形成する基のよ うな活性脱離基であり、ｎが式（１）の最終生成物で所望されるものであり、そ してAr₂は式（１）で所望されるものであるか、または脱保護後に式（１）で所 望されるAr₂となるものである。 例えば、構造18の３−（ω−ヒドロキシエチル）ピロリジンを適切なアロイル ハライド、アリール無水物またはアリール無水混合物A₁-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂の１〜 1.1モル等量と接触させる。反応はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセ トン、酢酸エチル、またはジエチルエーテルのような適当な溶媒中で行う。反応 は、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピ ルエチルアミン、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に 行う。反応は一般的に−78℃〜周囲温度で行う。一般的に反応には１〜24時間を 要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のよう な当業者によく知られた方法で単離・精製できる。 あるいはまた、例えば、構造18の３−（ω−ヒドロキシエチル）ピロリジンを 適切なアロイルハライド、アリール無水物またはアリール無水混合物A₁-C(O)-(C H₂)_n-Ar₂の１〜1.1モル等量と、Schotten-Baumann条件下に接触させる。反応は アセトン／水、テトラヒドロフラン／水、または酢酸エチル／水のような適当な 混合溶媒中行う。反応は、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、 または炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に行う。反応は一般的に−20℃〜50 ℃の温度で行う。一般的に反応には15分〜24時間を要する。生成物は、抽出、蒸 発、磨砕、クロマトグラフ ィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法で単離・精製できる。 反応スキームＣの任意の工程８では、構造15の５−オキソ−３−酢酸エステル ピロリジンを適切なアルキルハライド、X₄-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂でアルキル化して構 造19の１−アリールアルキル−５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンとする 。適切なアルキルハライド、X₄-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂は、X₄がクロロ、ブロモまたは ヨードであり；ｎが式（１）の最終生成物で所望されるものであり、そしてAr₂ が式(１)で所望されるもの、または脱保護後に式（１）で所望されるAr₂となる ものである。 例えば、構造15の５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンを適切なアルキル ハライド、X₄-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂の1.0〜1.2モル等量と接触させる。反応はテトラ ヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、またはジメチルホルム アミドのような適当な溶媒中で行う。反応は水素化ナトリウム、ナトリウムビス （トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下に 行う。反応は一般的に０℃〜50℃の温度で行う。一般的に、反応には１〜72時間 を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のよ うな当業者によく知られた方法で単離・精製できる。 反応スキームＣの工程９では、構造19の１−アリールアルキル−５−オキソ− ３−酢酸エステルピロリジンを加水分解して、構造20の１−アリールアルキル− ５−オキソ−３−酢酸ピロリジンとする。 例えば、構造19の１−アリールアルキル−５−オキソ−３−酢酸エステルピロ リジンを水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムのような適 当な加水分解剤と接触させる。反応は水、テトラヒドロフラン／水混合物、メタ ノール、メタノール／水混合物、またはエタノール／水混合物のような適当な溶 媒中で行う。反応は一般的に、０℃〜溶媒還流温度で行う。一般的に反応には１ 〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸 発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法 で単離・精製できる。 反応スキームＣの工程10では、構造20の１−アリールアルキル−５−オキソ− ３−酢酸ピロリジンを上記反応スキームＣの工程４で記載したとおり還元して、 ｒが０であり、ｑが１であり、ｍが２であり、G₁が-C(O)-であり、そしてG₂およ びG₃が-CH₂-である構造２のアルコールとする。 反応スキームＤは反応スキームＡ.１およびＡ.２の出発物質として使用するG₁ が-CH₂-の構造２のアルコールを調製するための合成方法を示す。反応スキーム Ｄの試薬および出発物質は当業者が容易に入手できるものである。反応スキーム Ｄにおいては、全ての置換基は、特段の記載がない限り、前に定義したとおりで ある。 反応スキームＤ 反応スキームＤ(続き) 反応スキームＤの工程１においては、構造21の適切な化合物を、適切なアルキ ル化剤でアルキル化して構造22の１−アリールアルキル−２−オキソ化合物とす る。構造21の適切な化合物は、ｑが式（１）で所望されるも のである。適切なアルキル化剤、X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂は反応スキームＢの任意の工 程４に定義するものである。 例えば、構造21の適切な化合物を適切なアルキル化剤、X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂の１ 〜５モル等量と接触させる。反応はテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で 行う。反応は水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムビス（トリ メチルシリル）アミドのような塩基の存在下に行うが、カリウムビス（トリメチ ルシリル）アミドが好ましい。反応は一般的に−78℃〜溶媒還流温度で行う。一 般的に反応には１〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグ ラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法により単離・精製でき る。 反応スキームＤの工程２では、構造22の１−アリールアルキル−２−オキソ化 合物を適切なアリールメチル化剤でアリールメチル化して構造23の１−アリール アルキル−２−オキソ−３−アリールメチル化合物とする。適切なアリールメチ ル化剤、X₅-CH₂-Ar₁は、X₅がメタンスルホニル、クロロ、ブロモまたはヨードで あり、そしてAr₁が式(１)で所望されるものであるか、または脱保護後に式(１) で所望されるAr₁となるものである。適切なアリールメチル化剤の例としては、 これらに限定されるものではないが、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド、3, 4,5−トリメトキシベンジルメタンスルホネート、４−フルオロベンジルブロミ ド、４−フルオロベンジルクロリド、3,4−ジフルオロベンジルブロミド、3,4− ジフルオロベンジルクロリド、４−メトキシベンジルクロリド、3,4−ジメトキ シベンジルブロミド、3,4−ジメトキシベンジルクロリド、3,4−ジクロロベンジ ルブロミド、3,4−ジクロロベンジルクロリド、３−クロロベンジルブロミド、 ４−クロロベンジルクロリド、2,4−ジフルオロベンジルブロミド、2,4−ジフル オロベンジルクロリド、２−（ブロモメチル）チオフェン、２ −（クロロメチル）ピリジン、３−（クロロメチル）ピリジン、４−（クロロメ チル）ピリジン、１−（クロロメチル）ナフタレン、２−（クロロメチル）ナフ タレン等が包含される。 例えば、構造22の１−アリールアルキル−２−オキソ化合物を適切なアリール メチル化剤１〜５モル等量と接触させる。反応はテトラヒドロフランのような適 当な溶媒中で行う。反応はｓ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムビスおよび リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下に行う。反応は 一般的に０℃〜−78℃の温度で行う。一般的に反応には１〜72時間を要する。生 成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者に よく知られた方法で単離・精製できる。 反応スキームＤの工程３では、構造23の１−アリールアルキル−２−オキソ− ３−アリールメチル化合物を適切な保護されたアルコールPg₂O-(CH₂)_m-L₃でアル キル化して、構造24の１−アリールアルキル−２−オキソ−３−アリールメチル −３−（ω一保護ヒドロキシアルキル）化合物とする。 適切な保護されたアルコールPg₂O-(CH₂)_m-L₃はｍが式（１）の最終生成物で所 望されるものであり、脱離基L₃は構造23の適切な１−アリールアルキル−２−オ キソ−３−アリールメチル化合物から誘導されたアニオンにより置き換えられる 基であるものである。適当な脱離基L₃の例はこれらに限定されるものではないが 、メタンスルホニル、クロロ、ブロモおよびヨードである。T．GreeneのProtect ing Groups in Organic Synthesisに記載されているような適当なヒドロキシ保 護基は当該技術分野でよく知られている。反応スキームＤではｔ−ブチルジメチ ルシリルの使用が一般的に好ましい。 例えば、構造23の１−アリールアルキル−２−オキソ−３−アリールメチル化 合物を適切な保護されたアルコールPg₂O-(CH₂)_m-L₃の1.0〜1.2モル等量と接触さ せる。反応はｓ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムおよびリチウムビス（ト リメチルシリル）アミドのような適当な塩基の等モル量の存在下に行う。反応は 一般的にテトラヒドロフランのような溶媒中で行う。反応は一般的に−78℃〜０ ℃の温度で行う。一般的に反応には１〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発 、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法で 単離・精製できる。 反応スキームＤの工程４では、構造24の１−アリールアルキル−２−オキソ− ３−アリールメチル−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を脱保護して ｒが１であり、G₃が-C(O)-である構造２のアルコールとする。T．GreeneのProte cting Groups in Organic Synthesisに記載されているような適当な保護基を用 いたヒドロキシ保護基の除去のような脱保護反応は当該技術分野でよく知られて いる。 反応スキームＤの任意の工程５では、構造24の１−アリールアルキル−２−オ キソ−３−アリールメチル−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を還元 して構造25の１−アリールアルキル−３−アリールメチル−３−（ω−保護ヒド ロキシアルキル）化合物とする。 この反応は、反応スキームＢの任意の工程５に記載のとおり行うが、保護基Pg₂ が除去される場合がある。保護基Pg₂が除去される場合は、同じかまたは別の保 護基Pg₂を導入するか、あるいは、未保護ヒドロキシ化合物に対してその後の工 程を行ってよい。 反応スキームＤの工程６では、構造25の適切な１−アリールアルキル−３−ア リールメチル−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を脱ベンジル化して 構造26の３−アリールメチル−３−（ω−保護ヒドロキシア ルキル）化合物とする。構造25の適切な１−アリールアルキル−３−アリールメ チル−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物は、ｎが０であり、Ar₂がフ ェニルまたは４−メトキシフェニルであり；そしてｍ、ｑおよびAr₁が式（１） の最終生成物で所望されるか、またはAr₁が脱保護後に式（１）の最終生成物で 所望されるAr₁となるものである。 例えば、構造25の適切な１−アリールアルキル−３−アリールメチル−３−（ ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を水素化する。反応はエタノール、メタノ ールまたは水のような適当な溶媒中で行う。反応は20％水酸化パラジウム／炭素 のような適当な触媒の存在下に行う。反応は大気圧〜約100psiの圧力下で行う。 反応を大気圧より高い圧力下に行う場合は、Parr装置やオートクレーブのような 適当な耐圧装置内で反応を行う。反応は一般的に50℃〜０℃の温度で行う。一般 的に反応には１〜72時間を要する。生成物は、濾過、蒸発、磨砕、クロマトグラ フィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法で単離・精製できる。 反応スキームＤの工程７においては、構造26の３−アリールメチル−３−（ω −保護ヒドロキシアルキル）化合物を反応スキームＢの任意の工程７で記載した とおりアロイル化して、構造27の１−アロイル−３−アリールメチル−３−（ω −保護ヒドロキシアルキル）化合物とする。 反応スキームＤの工程８においては、所望により、構造27の１−アロイル−３ −アリールメチル−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を脱保護してｒ が１であり、G₃が-CH₂-であり、そしてG₂が-C(O)-である構造２のアルコールと する。T．GreeneのProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されている ような適当な保護基を用いたヒドロキシ保護基の除去のような脱保護反応は当該 技術分野でよく知られている。 反応スキームＥは、反応スキームＡ.１およびＡ.２における出発物質として使 用されるｒが０であり、G₁が-CH₂-である構造２のアルコールの調製を記載する ものである。試薬および出発物質は当業者が容易に入手できるものである。反応 スキームＥにおいては、全ての置換基は、特に記載がない限り、前に定義したと おりである。 反応スキームＥ 反応スキームＥ(続き) 反応スキームＥの工程１では、構造28の適切なメチルアリールアセテートを構 造29の適切なω−シアノアルキル化剤でアルキル化して構造30のシアノエステル とする。 構造28の適切なメチルアリールアセテートはAr₁が式(１)において所望 されるものであるか、または脱保護後に、式(１)において所望されるAr₁となる ものである。構造29の適切なω−シアノアルキル化剤はｑが式(１)所望されるも のであり、そしてL₄がクロロまたはブロモであるものである。構造29の適切なω −シアノアルキル化剤の例は、α−クロロアセトニトリル、α−ブロモアセトニ トリル、アクリロニトリル、β−クロロプロピオニトリル、およびβ−ブロモプ ロピオニトリルである。 例えば、構造28の適切なメチルアリールアセテートを構造29の適切なω−シア ノアルキル化剤の0.8〜1.2モル等量と接触させる。反応はテトラヒドロフランの ような適当な溶媒中で行う。反応は水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチ ルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基 の存在下に行う。反応は一般的に０℃〜−78℃の温度で行う。一般的に反応には １〜72時間を要する。生成物は、抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび 再結晶のような当業者によく知られた方法で単離・精製できる。 反応スキームＥの工程２においては、構造30のシアノエステルを、反応スキー ムＢの工程３に記載のとおり還元・環化して構造31の２−オキソ−３−アリール 化合物とする。 反応スキームＥの工程３では、構造31の２−オキソ−３−アリール化合物を、 反応スキームＤの工程１に記載のとおり適切なアルキル化剤でアルキル化して、 構造32の１−アリールアルキル−２−オキソ−３−アリール化合物とする。 反応スキームＥの工程４においては、構造32の１−アリールアルキル−２−オ キソ−３−アリール化合物を反応スキームＤの工程３に記載のとおり、適切な保 護されたアルコール、Pg₂O-(CH₂)_m-L₃でアルキル化して、構造33の３−（ω−保 護ヒドロキシアルキル）−１−アリールアルキル−２−オキソ−３−アリール化 合物とする。 反応スキームＥの工程５においては、構造33の３−（ω−保護ヒドロキ シアルキル）−１−アリールアルキル−２−オキソ−３−アリール化合物を脱保 護してｒが０であり、そしてG₃が-C(O)-である構造２のアルコールとする。T．G reeneのProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されているような適当 な保護基を用いたヒドロキシ保護基の除去のような脱保護反応は当該技術分野で よく知られている。 反応スキームＥの任意の工程６においては、構造33の３−（ω−保護ヒドロキ シアルキル）−１−アリールアルキル−２−オキソ−３−アリール化合物を還元 して構造34の３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）−１−アリールアルキル−３ −アリール化合物とする。 この反応は反応スキームＢの任意の工程５に記載のとおり行うが、保護基Pg₂ が除去される場合がある。保護基Pg₂が除去される場合は、同じかまたは別の保 護基Pg₂を導入するか、あるいは、未保護ヒドロキシ化合物に対してその後の工 程を行ってよい。 反応スキームＥの工程７においては、構造34の適切な３−（ω−保護ヒドロキ シアルキル）−１−アリールアルキル−３−アリール化合物を反応スキームＤの 工程６に記載のとおり脱ベンジル化して構造35の３−（ω−保護ヒドロキシアル キル）−３−アリール化合物とする。構造34の適切な３−（ω−保護ヒドロキシ アルキル）−１−アリールアルキル−３−アリール化合物は、ｎが０であり、そ してAr₂がフェニルまたは４−メトキシフェニルであり；そしてｍ、ｑおよびAr₁ が式(１)の最終生成物で所望されるものであるか、またはAr₁は脱保護後に式(１ )の最終生成物で所望されるAr₁となるものである。 反応スキームＥの工程８では、構造35の３−（ω−保護ヒドロキシアルキル） −３−アリール化合物を反応スキームＢの任意の工程７に記載のとおりアロイル 化して構造36の１−アロイル−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）−３−アリ ール化合物とする。 反応スキームＥの工程９では、所望により、構造36の１−アロイル−３ −（ω−保護ヒドロキシアルキル）−３−アリール化合物を脱保護してｒが０で あり、G₃が-CH₂-であり、そしてG₂が-C(O)-である構造２のアルコールとする。T ．GreeneのProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されているような適 当な保護基を用いたヒドロキシ保護基の除去のような脱保護反応は当該技術分野 でよく知られている。 以下の実施例および調製例は、式（１）の化合物の典型的な合成を示すもので ある。これらの例は説明を目的としており、本発明の範囲を限定するものでは決 してない。 調製例 1.1 ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパン Iemura等のL．Med．Chem.，29 1178-1183(1986)に記載の方法に従って、１− クロロ−２−ニトロベンゼン(69.0ｇ，440ミリモル)および２−アミノエチルエ チルエーテル(102.5ｇ，1.15モル)を合わせ、還流下に加熱した。18時間後、冷 却し、酢酸エチル(400ml)で反応混合物を希釈した。塩水で抽出した。有機層をN a₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ残留物を得た。残留物をジクロロメ タンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付しＮ−（２−エトキ シエチル）−２−ニトロアニリンを得た。 Ｎ−（２−エトキシエチル）−２−ニトロアニリン(85.4ｇ，406ミリモル)と エタノール（300ml）を合わせた。水(60ml)中の水酸化ナトリウム（６ｇ）の溶 液を添加した。還流下に加熱した。加熱を止め、反応を還流下に維持できるよう な速度で金属亜鉛(106ｇ，1.62モル)を少しずつ添加した。金属亜鉛添加終了後 、30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、水で洗浄した。濾液を酢酸エチルで３ 回抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残 留物を得た。残留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付し、１−（２−エ トキシエチル）−1,2−フェニレンジアミンを得た。 １−（２−エトキシエチル）−1,2−フェニレンジアミン（55.4ｇ，307ミリモ ル）を尿素（37.5ｇ，624ミリモル）と合わせた。150℃に加熱した。５時間後、 周囲温度に冷却し、撹拌した。18時間後、反応混合物を酢酸エチルと水との間に 分配した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、 １Ｍ塩酸水溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発さ せ、残留物を得た。残留物をジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、２−ヒドロキシ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾールを得た。 ２−ヒドロキシ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール(3 6.4ｇ，177ミリモル)とオキシ塩化リン（72ml）を合わせ、還流した。30分後、 周囲温度に冷却し、反応混合物を粉砕氷上に注加した。50％水酸化ナトリウム水 溶液を用いてpHを約９とした。酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、塩 水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物 を得た。残留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲルのクロマトグラフィーに 付し、２−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを 得た。 ２−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（12.2 ｇ，54.2ミリモル）と〔1,4〕ジアゼパン(11.34ｇ，113ミリモル)、1,8−ジアザ ビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（９ml）およびピリジン（90ml）を合わ せた。還流下に加熱し、18時間後、周囲温度に冷却し、真空下に蒸発させ残留物 を得た。残留物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。 層を分離させ、水層を２回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄で乾 燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を順次30％メタノール ／酢酸エチル、次いで２％濃アンモニア水／メタノールを溶離剤とするシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.26（シリカゲル、 ２％濃アンモニ ア水／メタノール）。 別法として、２−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール（15.56ｇ，69.3ミリモル）および〔1,4〕ジアゼパン(13.39ｇ，138.7ミ リモル)、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン(12.34ml，83.1ミ リモル)およびピリジン（20ml）を合わせた。還流下に加熱した。18時間後、周 囲温度に冷却し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を１Ｍ水酸化ナトリ ウム水溶液とジクロロメタンとの間に分配した。層を分離させ、水層を２回ジク ロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、次 いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残 留物を得た。残留物を２％濃アンモニア水／メタノールを溶離剤とするシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.26（シリカゲル、 ２％濃アンモニア水／メタノール）。 調製例 1.2 ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパン ２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール(21.4ｇ，138.4ミリモル)とジメチル ホルムアミド（200ml）を合わせた。水素化ナトリウム(24.0ｇ、油中60％、153. 3ミリモル)を少しずつ添加した。15分後、２−クロロエチルエチルエーテル（21 .9ｇ，201.5ミリモル）を添加した。60℃に加熱した。18時間後、反応混合物を 冷却し、酢酸エチルで希釈した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、次いで塩水 で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得 た。残留物を順次10％酢酸エチル／ヘキサン次いで30％酢酸エチル／ヘキサンを 溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２−クロロ−１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。R_f＝0.74(シリカゲル 、７／３ 酢酸エチル／ヘキサン)。 ２−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（22.3 ｇ，99.4ミリモル）、１−メチル〔1,4〕ジアゼパン（19ml，152.8ミリモル）お よびトリエチルアミン（75ml）を合わせた。70℃に加熱した。18時間後、１−メ チル〔1,4〕ジアゼパン（10ml）を添加し、引き続き還流下に加熱した。96時間 後、周囲温度に冷却し、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。層を分 離させ、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層 をMgSO₄で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を順次50 ％酢酸エチル／ヘキサン次いで10％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とする シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１−メチル−４−(１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパンを得た 。R_f＝0.52（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水、90／ 10／0.1）。 １−メチル−４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン（1.79ｇ，5.9ミリモル）とエチルクロロホルメ ート（0.75ml，7.8ミリモル）をトルエン(20ml)中で合わせた。80℃に加熱した 。２時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。重炭酸ナトリウム飽 和水溶液で抽出し、有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ１−エ トキシカルボニル−４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパンを得た。R_f＝0.87（シリカゲル、ジクロロメ タン／メタノール、90／10）。 １−エトキシカルボニル−４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル〔1,4〕ジアゼパン(17.2ｇ，47.6ミリモル)と水酸化カ リウム（40.7ｇ，725ミリモル）をエチレングリコール(150ml)中で合わせた。還 流下に加熱した。５時間後、反応混合物を冷却し、水(500ml)で希釈した。ジク ロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン層 を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄ で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。R_f=0.25（シリカゲ ル、ジクロロメタン／メタノール、90／10）。 調製例 ２ ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩 ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン（1.30ｇ）、48％ヨウ化水素酸(10ml)、エタノール(10ml)お よびジエチルエーテル（80ml）を合わせ、撹拌した。30分後、ジエチルエーテル （800ml）を添加し、引き続き撹拌して固体を得た。固体を収集し、真空下に乾 燥し、標題化合物を得た。融点：156〜163℃。 別法として、４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル)〔1,4〕ジアゼパン(18.42ｇ，63.9ミリモル)、57％ヨウ化水素酸(8. 30ml)、エタノール（80ml）を合わせ、撹拌した。2.5時間後、冷却して固体とし た。固体を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、標題化合物を 得た。 実施例 １ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン 1.1 ３−シアノ−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタン二酸ジエチ ルエステルの合成 3,4−ジメトキシフェニルアセトニトリル（20ｇ，113ミリモル）および無水テ トラヒドロフラン(100ml)を合わせた。ドライアイス／アセトンバス中で冷却し た。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(226ml，THFF中１Ｍ，22 6ミリモル)を滴加した。添加終了後、反応混合物を10℃まで加温し、15分間撹拌 した。ドライアイス／アセトンバス中で冷却し、エチルブロモアセテート(37.7 ｇ，226ミリモル)を滴加した。エチルブロモアセテートの添加終了後、反応混合 物を周囲温度まで加温した。18時間後、反応混合物をジエチルエーテルと水との 間に分配した。有機層を水および塩化アンモニウム飽和水溶液で抽出した。有機 層を分離し、MgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留 物を33％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付した。残留する溶媒を82℃で真空下に除去し、標題化合物を得た。R_f＝0. 37（シリカゲル、33％酢酸エチル／ヘキサン）。 元素分析値：C₁₈H₂₃NO₆ 計算値: C 61.88; H 6.64; N 4.01 測定値: C 61.79; H 6.62; N 3.91 1.2 （３−（3,4−ジメトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステルの合成 メタノール（50ml）中３−シアノ−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタン 二酸ジエチルエステル(1.3ｇ，3.24ミリモル)および塩化コバルト（II）六水塩 （1.54g，6.48ミリモル）を合わせた。氷浴で温度を20℃かそれ以下に維持しな がら、ナトリウムボロハイドライド（2.17ｇ，57ミリモル）を数回に分けて加え た。添加終了後、反応混合物を18時間周囲温度で放置した。反応混合物を真空下 に蒸発させて、残留物を得た。残留物をジクロロメタンと１Ｍ塩酸溶液との間に 分配した。水層を数回ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾 燥し、濾過し、真空下に濃 縮して、残留物を得た。残留物を20／１ 酢酸エチル／メタノールを溶離剤とす るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。残留溶媒を82℃で真空下に除去 し、標題化合物を得た。R_f＝0.74(シリカゲル、５／１ 酢酸エチル／メタノール )。融点：116〜118℃。 元素分析値：C₁₆H₂₁NO₅ 計算値: C 62.53; H 6.89; N 4.56 測定値: C 62.52; H 6.85; N 4.50 1.3 （３−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジンの合成 リチウムアルミニウムハイドライド（0.99ｇ，26.0ミリモル）および無水テト ラヒドロフラン（20ml）を合わせた。無水テトラヒドロフラン（40ml）中の溶液 として（３−(3,4−ジメトキシフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステル（2.0ｇ，6.5ミリモル）をゆっくり添加した。添加終了後、 還流下に加熱した。18時間後、氷浴中で冷却した。反応混合物の温度が約20℃を 超えないような速度で水（１ml）を滴加した。10℃まで冷却し、15％水酸化ナト リウム溶液（1.0ml）を添加した。水（３ml）を添加した。15分後、反応混合物 を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、標題化合物を得た。R_f＝0.68（シリカゲル、 ５／１ 酢酸エチル／メタノール）。 以下のとおり分析用試料を調製した。３−（3,4-ジメトキシフェニル）−３− （２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（0.51ｇ，2.02ミリモル）およびシュウ酸 （0.18ｇ，2.00ミリモル）をテトラヒドロフラン（70ml）中で合わせた。18時間 後、濾過し、乾燥した。ジエチルエーテル(100ml)で磨砕し、濾過し、真空下81 ℃で乾燥して、オキサレート塩として標題化合物を得た。融点：140〜142℃。 元素分析値：C₁₄H₂₁NO₃・C₂H₂O₄ 計算値: C 56.30; H 6.79; N 4.10 測定値: C 56.15; H 6.76; N 4.13 1.4.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジメトキ シフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン （2.27ｇ，9.30ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（2.48ml，22.6ミリモル ）を無水ジクロロメタン（100ml）中で合わせた。塩氷浴で−５℃に冷却した。 ジクロロメタン(30ml)中の溶液として3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド （2.2ｇ，9.5ミリモル）をゆっくり添加した。周囲温度まで加温した。18時間後 反応混合物を炭酸カリウム飽和溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾 過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を95％ジクロロメタン／メタノー ルを溶離剤としたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。残留物とジクロ ロメタン(100ml)を合わせ、３回１Ｍ塩酸溶液および炭酸カリウム飽和溶液で抽 出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。 残留物を20／１ 酢酸エチル／メタノールを溶離剤としたシリカゲル上のクロマ トグラフィーに付し、油状物を得た。R_f＝0.14(シリカゲル、20／１ 酢酸エチル ／メタノール)。110℃で真空下に乾燥し、ガラス状物として標題化合物を得た。 融点：60〜62℃。 元素分析値：C₂₄H₃₁NO₇ 計算値: C 64.70; H 7.01; N 3.14 測定値: C 64.40; H 7.21; N 2.85 1.4.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジメトキ シフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ン（5.34ｇ，21.2ミリモル）および炭酸ナトリウム（1.24ｇ，11.7ミリモル）を 酢酸エチル／水（４／１）(120ml)中で合わせた。反応混合物を塩氷浴で−５℃ に冷却した。反応混合物の温度が０℃を超えないような 速度で酢酸エチル(60ml)中の溶液として3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリ ド（5.14ｇ，22.3ミリモル）を添加した。反応混合物の温度を約０℃に維持した 。18時間後、有機層を分離した。有機層を２回１Ｍ塩酸水溶液、重炭酸ナトリウ ム飽和溶液、水および塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に 乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。水層を合わせ重炭酸ナトリウ ム飽和溶液で中和した。中和された水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を合わせ10 ／１ ジクロロメタン／メタノールを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラ フィーに付し、残留物を得た。残留物およびジクロロメタン(100ml)を合わせ、 ３回１Ｍ塩酸溶液および炭酸カリウム飽和溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に 乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物を得た。R_f＝0.23（シリカゲル、 10／１ 酢酸エチル／メタノール）。 1.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジメトキシ フェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジ ンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル） −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（0.43ｇ，0.97ミリモル）、トリエ チルアミン（3.3ml，2.4ミリモル）および無水ジクロロメタン（30ml）を合わせ た。反応混合物を塩氷浴で−５℃に冷却した。反応混合物の温度が２℃を超えな いような速度でメタンスルホニルクロリド(0.082ml，1.06ミリモル)をゆっくり 添加した。周囲温度に加温した。18時間後、反応混合物に氷を添加してクエンチ ングした。有機層を分離し、３回１Ｍ塩酸溶液で、そして２回重炭酸ナトリウム 飽和溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標 題化合物を得た。R_f＝0.48（シリカゲル、20／１ 酢酸エチル／メタノール）。 1.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメトキシ フェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジメトキシフェニル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.86ｇ，1.64ミリモ ル）、４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン（0.57ｇ，1.97ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（0.25ｇ ，1.64ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0.42ｇ，3.3ミリモル） をアセトニトリル(９ml）中で合わせた。還流下に加熱した。３日後、冷却し、 反応混合物を酢酸エチルで希釈した。塩化アンモニウム飽和水溶液で３回、重炭 酸ナトリウム飽和水溶液で２回、次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾 燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を１／１ 酢酸エチル／ メタノールを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、70℃で真 空下に乾燥した後、標題化合物を得た。融点：45〜50℃。 元素分析値：C₄₀H₅₃N₅O₇0.9 H₂O 計算値: C 65.56; H 7.55; N 9.56 測定値: C 65.57; H 7.38; N 9.63 1.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4-ジメトキシ フェニル）ピロリジンフマル酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン（0.29ｇ，0.40ミ リモル）、フマル酸（0.14g，1.21ミリモル）および酢酸エチル(100ml)を合わせ た。還流下に加熱した。18時間後、周囲温度 に冷却し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を撹拌しながらジエチルエ ーテル(100ml)で磨砕し、固体を得た。固体を濾取し、65℃で真空下に乾燥し、 標題化合物を得た。融点：90〜100℃。 元素分析値：C₄₀H₅₃N₅O₇・2 C₄H₄O₄・1.6 H₂O 計算値: C 59.03; H 6.62; N 7.17 測定値: C 59.18; H 6.43; N 7.18 実施例 ２ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン 2.1.1 ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチ ルエステルの合成 3,4−ジクロロフェニルアセトニトリル（30.0ｇ，0.161モル）を用いて実施例 1.1の方法により調製した。ジエチルエーテルから再結晶させることにより精製 し、標題化合物を得た。R_f＝0.28（シリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン）。 融点：68〜69℃。 元素分析値：C₁₆H₁₇Cl₂NO₄ 計算値: C 53.65; H 4.78; N 3.91 測定値: C 53.69; H 4.79; N 3.93 2.1.2 ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチ ルエステルの合成 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド(480 lb，THF中１Ｍ)の溶液を約 −10℃に冷却し、撹拌した。反応混合物の温度が約10℃を超えないような速度で メチルｔ−ブチルエーテル中の3,4−ジクロロフェニルアセトニトリルの溶液（3 4.5重量％、溶液125 lb）を添加した。エチルブロモアセテート(94 lb)およびメ チルｔ−ブチルエーテル（約125 lb）を合わせ、約−18℃に冷却し、次に上記調 製した溶液を60〜90分かけて添加した。クロマトグラフィーにより反応の終了を 確認した後、水（18 gal）を添加した。pHが約４となるまで12Ｍ塩酸水溶液を添 加した。pHが３未満に低下した場合は、水酸化ナトリウムの20％水溶液を用いて 約４までpHを上げた。層を分離させ、有機層を塩水で抽出した。約40℃で真空下 に蒸発させ、残留物を得た。残留物とイソプロパノール(約45 lb)を合わせ、約4 0℃で真空下に蒸発させ、残留物を得た。イソプロパノール（190 lb）を添加し 、約35℃に加温し、次に約−10℃に冷却して固体とした。濾過して固体を集め、 冷イソプロパノールで洗浄し、遠心分離してイソプロパノールを含有する湿潤ケ ーキとして標題化合物を得た。 2.2.1 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル(10 ｇ，28ミリモル)を用いて実施例1.2の方法により調製した。順次３％メタノール ／ジクロロメタン次いで６％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカ ゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。 2.2.2 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル(32 ｇ，89ミリモル)およびエタノール（150ml）をParr容器中で合わせた。ラニーニ ッケル(100ｇ)および濃アンモニア水（40ml）を添加した。 24時間50psiで水素化した。セライトパッドで濾過し、固体をエタノールで洗浄 した。真空下に濾液を蒸発させ、残留物を得た。６％メタノール／ジクロロメタ ンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た 。R_f＝0.34(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。融点：87〜90℃。 元素分析値：C₁₄H₁₅Cl₂NO₃ 計算値: C 53.18; H 4.78; N 4.43 測定値: C 53.34; H 4.71; N 4.51 2.2.3 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステルの合成 ラニーニッケル（24 lb）と濃アンモニア水（19 lb）を合わせた。３−シアノ −３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル(15 lb）および エタノール（117 lb）の溶液を圧力反応器中に添加した。35℃200psiで水素化し た。20時間後、冷却、脱気、窒素パージして濾過した。固体をエタノールで洗浄 した。濾液を真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチルに溶解する ことにより結晶化させ、溶液をヘプタンで磨砕して固体を得た。固体を収集し、 標題化合物を得た。 元素分析値：C₁₄H₁₅Cl₂NO₃ 計算値: C 53.18; H 4.78; N 4.43 測定値: C 53.18; H 4.72; N 4.46 2.2.4 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル（6 .7kg，イソプロパノール含有湿潤ケーキ、約３％L.O.D.）および３Ｃエタノール （52kg）を圧力反応器中で合わせた。水中ラニーニッケル（17.5kg、活性触媒約 11kg）および濃アンモニア水（8.7kg）を添加した。35℃200psiで水素化した。 反応終了後、冷却、脱気、窒素パージした。フ ィルターバッグで濾過し、エタノールで洗浄し、次に0.2ミクロンのカートリッ ジフィルターで濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液を真空下に蒸発させ 、標題化合物を得た。 2.2.5 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステルの合成 ラニーニッケル(２回水で、２回エタノールで洗浄、3.6kg)、３−シアノ−３ −(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル（1260ｇ，3.51モル ）、エタノール（９Ｌ）および濃アンモニア水溶液（1.6Ｌ）をガロンのオート クレーブ中で合わせた。55psiで水素化した。20時間後、脱気し、窒素パージし 、濾過した。固体をエタノール（約１Ｌ）で洗浄した。濾液を真空下に蒸発させ 、残留物を得た。残留物と酢酸エチル(10Ｌ)を合わせ、２回水(１Ｌ)で、次いで 塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、残留 物を得た。残留物を酢酸エチル（約1.8Ｌ）およびヘプタン（約7.2Ｌ）から結晶 化させ、固体を得た。固体を収集し、標題化合物を得た。融点：98〜99℃。 2.3 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジンの合成 リチウムアルミニウムハイドライドの溶液(450ml，THF中１Ｍ，450ミリモル) を氷／アセトンバス中−10℃に冷却した。THF（35ml）中の硫酸(12ml，99.999％ ，225.3ミリモル)の溶液を滴加した。（THFに硫酸を添加する際、および、リチ ウムアルミニウムハイドライド溶液に硫酸／THF溶液を添加する際には注意を要 する）。添加終了後、１時間撹拌した。周囲温度に加温し、２時間撹拌した。TH F（70ml）中の（３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステル（23.2ｇ，73.4ミリモル）の溶液を滴加した。36時間 45〜50℃に加熱した。アイスバス中で冷却した。THF／水(１／１，70ml）の溶液 を滴加した。濾過し、フィルターケーキをTHFおよびジクロロメタンで洗浄し、 濾液を確保した。 フィルターケーキをTHF／水／15％水酸化ナトリウム溶液(１Ｌ／70mL/20mL)と合 わせ、２時間激しく撹拌した。濾過し、濾液を上記確保した濾液と合わせた。合 わせた濾液を真空下に濃縮し、残留物を得た。残留物をジクロロメタンに溶解し 、MgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物をジエチ ルエーテルから再結晶させて標題化合物を得た。R_f＝0.27(シリカゲル、９：１ ：0.2；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム)。融点：91〜94℃。 元素分析値：C₁₂H₁₅Cl₂NO 計算値: C 55.40; H 5.81; N 5.38 測定値: C 55.64; H 5.88; N 5.20 2.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−（3,4−ジクロロ フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（2 88mg，1.1ミリモル）および４−メチルモルホリン（0.25ml，2.27ミリモル）を ジクロロメタン（10ml）中で合わせた。ドライアイス／アセトンバス中−78℃に 冷却した。ジクロロメタン（３ml）中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリ ド（250ml，1.1ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を０℃に加温した。１ 時間後、１Ｍ塩酸溶液、および５％重炭酸ナトリウム溶液で反応混合物を抽出し た。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留 物を順次50％酢酸エチル／ヘキサン、次いで６％メタノール／ジクロロメタンを 溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f ＝0.38（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。 2.5.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロ フェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリ ジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用いて実施例1.5の方法によ り調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.65(シリカゲル、６％メタノール／ジクロ ロメタン)。 2.5.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロ フェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリ ジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（200mg，0.44ミリモル）およびN,N− ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL，0.97ミリモル)をジクロロメタン（25ml） 中合わせた。氷浴中に冷却した。メタンスルホニルクロリド（0.066ｇ，0.57ミ リモル）を滴加した。２時間後、１Ｍ塩酸溶液および５％重炭酸ナトリウム溶液 で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物 を得た。R_f＝0.42（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。融点：64 .0〜66.0℃。 2.6 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4-ジクロロフ ェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび４−（１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン を用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 ３ １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 3.1.1 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステルの合 成 フェニルアセトニトリル(5.85ｇ，50.0ミリモル)を用いて実施例1.1の方法に より調製した。ヘキサン中20％酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマ トグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。R_f＝0.23（シリカゲル、ヘキ サン中20％酢酸エチル）。 3.1.2 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステルの合 成 フェニルアセトニトリル（5.85ｇ，50.0ミリモル）およびテトラヒドロフラン (140ml)を合わせた。約５℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル） アミドの溶液（800ml，テトラヒドロフラン中１Ｍ、800ミリモル）を滴加した。 添加終了後、反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。上記溶液をカ ニューレを用いてテトラヒドロフラン（500ml）中のエチルブロモアセテート（8 4.5ml，762ミリモル）の冷溶液（−８℃）に反応混合物の温度が約20℃を超えな い速度で移した。周囲温度で撹拌した。18時間後ジエチルエーテル(1.5Ｌ)で希 釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液、次いで水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶 液で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を 得た。残留物をバルブ−トゥーバルブ蒸留により蒸留して標題化合物を得た。沸 点：0.2mmHgで140〜150℃。 3.1.3 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステルの合 成 フェニルアセトニトリル（175.5ｇ，1.5ミリモル）およびテトラヒドロフラン （1.95Ｌ）を合わせた。約０℃に冷却した。約15分かけて、ナトリウムビス(ト リメチルシリル)アミドの溶液(3.2Ｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ、3.2モル)を 滴加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。上記 溶液を約45分かけてテトラヒドロフラン（1.95Ｌ）中のエチルブロモアセテート （510ｇ，3.05モル）の冷(約−20℃)溶液に移した。周囲温度に加温し、撹拌し た。18時間後、ジエチルエーテル(３Ｌ)および水（1.5Ｌ）で希釈した。２回塩 化アンモニウム飽和水溶液（2.25Ｌ）次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上 に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物をバルブトゥーバル ブ蒸留により蒸留して標記化合物を得た。沸点：30mmHgで180〜190℃。 元素分析値：C₁₆H₁₉NO₄ 計算値: C 66.43; H 6.62; N 4.48 測定値: C 66.34; H 6.57; N 4.82 3.2.1 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル エステルの合成 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステルを用いて実施例2.2. 2の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.60（シリカゲル、６％メタノ ール／ジクロロメタン）。 3.2.2 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル エステルの合成 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステル(93ｇ，321ミリモル )およびエタノール(400ml)を２ガロンの圧力反応器中で合わせた。ラニーニッケ ル(280ｇ)を添加した。50℃に加熱し、水素圧200psiとした。15分後、脱気し、 濃アンモニア水溶液(120ml)を添加した。反応器の圧力を水素200psiとした。７ 時間後脱気し、18時間放置した。セライトパッド で濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液を真空下に蒸発させ、残留物を得 た。残留物と１／５ ジエチルエーテル／ヘキサン（500ml）を合わせ、−20℃に 冷却した。18時間後、傾瀉し、１／５ ジエチルエーテル／ヘキサン(500ml)を添 加し、−20℃に冷却して固体を得た。濾過して固体を集め、１／５ ジエチルエ ーテル／ヘキサン（500ml）で磨砕した。濾過し、ジエチルエーテル（300ml）で 溶解し、ヘキサン（700ml）を添加し、固体を得た。濾過して固体を集め、標題 化合物を得た。 元素分析値：C₁₄H₁₇NO₃ 計算値: C 68.00; H 6.93; N 5.66 測定値: C 67.63; H 6.99; N 5.81 3.2.3 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル エステルの合成 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステル（396.6ｇ，1.37ミ リモル）およびエタノール(４Ｌ)、および濃アンモニア水(530ml)を２ガロンの オートクレーブ中で合わせた。ラニーニッケル(410ｇ)を添加した。24℃に加熱 し、水素圧205psiとした。26時間後、反応器を脱気し、窒素パージした。反応混 合物をセライトパッドで濾過し、固体をエタノール（1.5Ｌ）で洗浄した。濾液 を真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。 3.2.4 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル エステルの合成 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステル(243ｇ，0.84モル) およびエタノール(2.5Ｌ)、濃アンモニア水溶液(325ml)およびラニーニッケル(2 50ｇ，３回水で予備洗浄)を２ガロンのオートクレーブ中で合わせた。水素圧200 psiとした。50℃に加熱した。24時間後、反応器を脱気し、窒素パージした。反 応混合物をセライトパッドで濾過し、固体をエタノール（１Ｌ）で洗浄した。濾 液を真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。 3.3.1 ３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（8. 7ｇ，35ミリモル）を用いて、実施例1.3の方法により調製し、ジクロロメタン／ ジエチルエーテルから再結晶させ、標題化合物を得た。融点：115.0〜117.0℃； R_f＝0.03（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。 元素分析値：C₁₂H₁₇NO 計算値: C 75.36; H 8.96; N 7.32 測定値: C 75.78; H 8.96; N 7.45 3.3.2 ３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（30 1ｇ，1.25モル）およびテトラヒドロフラン（3.5Ｌ）を合わせた。５℃に冷却し た。テトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムハイドライドの溶液（3.9Ｌ ，１Ｍ，3.9モル）を約45分かけてゆっくり少しずつ加えた。添加終了後、60℃ に加熱した。18時間後、氷浴中で冷却した。反応混合物の温度が20℃を超えない ような速度で、水／テトラヒドロフラン１／１（1.95Ｌ）を滴加した。反応混合 物をテトラヒドロフラン(2.25Ｌ)で希釈し、撹拌した。1.5時間後、反応混合物 を濾過した。ジエチルエーテル（３Ｌ）中に固体を懸濁し、濾過した。濾液を合 わせ、真空下に濃縮し、残留物を得た。残留物とジクロロメタン(４Ｌ)を合わせ 、３回水(１Ｌ)で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮 して固体を得た。固体をジエチルエーテル(0.3Ｌ)で磨砕し、濾過して集め、ジ エチルエーテルで洗浄し、乾燥して標題化合物を得た。R_f＝0.12（シリカゲル、 ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水、９／１／0.1）。 3.3.3 ３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（17 1ｇ，0.69モル）およびテトラヒドロフラン(２Ｌ)を合わせた。約 ５℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムハイドライドの 溶液（2.24Ｌ，１Ｍ，2.24モル）を約15分かけてゆっくり少しずつ加えた。添加 終了後、約60℃に加熱した。18時間後、氷浴中で冷却した。酒石酸カリウムナト リウムの飽和水溶液(208mL)を添加することによりゆっくりクエンチングした。 クエンチング終了後、Na₂SO₄(100ｇ)およびセライト(150ｇ)を添加し、撹拌した 。３時間後、応混合物をテトラヒドロフラン（２Ｌ）で希釈し、濾過した。固体 をジエチルエーテル（２Ｌ）に懸濁し、濾過した。濾液を合わせ、真空下に濃縮 し、標題化合物を得た。融点：106〜110℃。R_f＝0.12（シリカゲル、ジクロロメ タン／メタノール／濃アンモニア水、９／１／0.1）。 3.4.1 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２ −ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用いて実施例1.4. 1の方法により標題化合物を得た。R_f＝0.38(シリカゲル、６％メタノール／ジク ロロメタン)。 3.4.2 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２ −ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用いて実施例1.4. 2の方法により標題化合物を得た。R_f＝0.05(シリカゲル、酢酸エチル)。 3.5 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２− メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキ シエチル）ピロリジン（0.5ｇ，1.3ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（ 0.5ml，2.9ミリモル）および無水ジクロロメタン（17ml）を合わせた。氷浴で０ ℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（201mg，1.36ミリモル）を添加した 。２時間後、ジクロロメタンで反応混合物を希 釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾 過し、真空下に濃縮して標題化合物を得た。R_f＝0.26（シリカゲル、酢酸エチル ）。 3.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン の合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−（２−メタンス ルホニルオキシエチル）ピロリジン（1.0ｇ，2.2ミリモル）および４−（１−（ ２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン（0.72ｇ，2.2ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0.75ml，4.4 ミリモル）をアセトニトリル（70ml）中で合わせた。還流下に加熱した。72時間 後、反応混合物を冷却しジクロロメタン（700ml）中に注ぎ込んだ。２回水で、 次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して 残留物を得た。残留物を25％メタノール／0.6％濃アンモニア水／酢酸エチルを 溶離剤とするショートカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標題化合物 を得た。R_f＝0.38（シリカゲル、25％メタノール／0.6％濃アンモニア水／酢酸 エチル）。 3.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン メタンスルホン酸塩の合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（1.45ｇ）と酢酸エチル（40ml）を 合わせた。酢酸エチル（５ml）中のメタンスルホン酸 (0.42ｇ，8.7ミリモル)の溶液を滴下した。18時間後、ジエチルエーテル(100ml) を添加した。溶媒を傾瀉し、ジエチルエーテルを添加した。再度溶媒を傾瀉し、 ジエチルエーテルを添加し、真空下に蒸発させ固体を得た。固体を真空下56℃で 乾燥し、標題化合物を得た。融点：68〜85℃。 実施例 ４ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成 4.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）−３−（２−オキソエチル）ピロリジンの合成 オキサリルクロリド（0.32ｇ，2.5ミリモル）とジクロロメタン(６ml)を合わ せ、−60℃に冷却した。ジクロロメタン（１ml）中のジメチルスルホキシド(0.3 9ｇ，5.0ミリモル)の溶液を滴下し、その間、温度を−50℃以下に維持した。添 加終了後、５分間撹拌した。ジクロロメタン（２ml）中の１−（3,4,5−トリメ トキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ エチル）ピロリジン（1.03ｇ，2.3ミリモル）の溶液を添加し、撹拌した。15分 後、反応混合物を−78℃に冷却し、トリエチルアミン（15.6ml，11.3ミリモル） を滴加した。反応混合物を周囲温度に加温し、30分間撹拌した。反応混合物を水 に注ぎこんだ。３回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾 燥し、濾過し、 真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに付し、真空下90℃で乾燥させた後、標題化合物を得 た。融点：45〜48℃。R_f＝0.28（シリカゲル、酢酸エチル）。 4.2 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−オキソエチル）ピロリジン（0.51ｇ，1.13ミリモル）、４−（１−（ ２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン（0.40ｇ，1.36ミリモル）、およびシリカゲル（約２ｇ）をメタノール（24 ml）中で合わせ、撹拌した。３日後、ナトリウムシアノボロハイドライド（0.71 ｇ，11.3ミリモル）および３Åモレキュラーシーブ（約12ｇ）を添加し、不活性 雰囲気下に撹拌した。18時間後、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液およびジクロロメタ ンを添加し、撹拌した。18時間後、濾過し、濾液の層を分離させ、有機層を塩水 で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残留物を 得た。残留物を１／１ 酢酸エチル／メタノールを溶離剤とするシリカゲル上の クロマトグラフィーに付し、真空下82℃で乾燥させた後、標題化合物を得た。融 点：55〜65℃。R_f＝0.36（シリカゲル、１／１酢酸エチル／メタノール）。 元素分析値：C₃₈H₄₇Cl₂N₅O₅ 計算値: C 62.98; H 6.54; N 9.66 測定値: C 62.65; H 6.65; N 9.51 実施例 ５ (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼ パン−１−イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン5.1.1 (Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエ チル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(Ｒ) −３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル) ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の分割 ３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（1 .0ｇ，38.5ミリモル）とブタノンを合わせた。ブタノン(80ml)中の（R,R）−ジ −ｐ−アニソイル酒石酸（1.6ｇ，38.0ミリモル）の溶液を添加した。還流下に 加熱した。15分後周囲温度に冷却し、次に塩添加氷浴中更に冷却した。形成した 固体を濾過し、ブタノンで洗浄した。固体を水／メタノールから再結晶させ、( Ｓ)−（−）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。融点：201〜204℃(分解 )。〔α〕_D ²⁰＝−18.9°（ｃ＝0.60，ジメチルスルホキシド）。単結晶のＸ線回 折分析により(Ｓ)型が確認された。抽出により得られた遊離アミンの分析用試料 につき、CHIRALPAK AD 25cm×0.46cmカラムを用い、ペンタン／メタノール／ト リエチルアミン（80／10／0.1）を溶離剤とし、流量1.0ml／分で行ったHPLC分析 によれば、エナンチオマー過剰96％（96％ee）であり、(Ｓ)型異性体の保持時間 11.2分、(Ｒ)型異性体の保持時間14.5分であった。 5.1.2 (Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエ チル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および (Ｒ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエ チル)ピロリジン塩酸塩の分割 （R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（0.8ｇ，19ミリモル）と12Ｍ塩酸水溶液 （0.16ml，19ミリモル）を水／メタノール（10ml）／（10ml）中で合わせた。還 流下に加熱した。メタノール（10ml）中の３−(3,4−ジクロロフェニル)−３− （２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(1.0ｇ，38.5ミリモル)の溶液を滴加した 。15分後、ゆっくり周囲温度に冷却した。形成した固体を濾過し、水で洗浄して 、(Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジ ン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸を得た。融点：201〜204℃（分解）、実 施例5.1.1に記載のとおりHPLC分析したところ、エナンチオマー過剰97％（97％e e）であった。 5.1.3 (Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエ チル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の合成 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸 エチルエステル（40 lb）およびテトラヒドロフラン(260 lb)を合わせた。容器 を窒素パージした。ボランジメチルスルフィド複合体の溶液(38 lb，テトラヒド ロフラン中２Ｍ溶液)を添加した。還流下に加熱した。60時間後、内部温度が約7 0℃となるまで蒸留し、次に、メタノール（650 lb）を用いてゆっくり反応をク エンチングした。水（650 lb）を添加した。メタンスルホン酸(16 lb)を添加し た。還流下に加熱し、残留液を除去し、残存するテトラヒドロフランの大部分を 除去した。メタノール（約18gal）および（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（ 32 lb）を合わせ。還流下に加熱し、上記残留物の入った容器に移した。結晶種 を添加し、ゆっくり10℃まで冷却して、固体を得た。固体を収集し、メタノール （145gal）および水（145gal）を合わせた。還流下に加熱した。１時間後、ゆっ くり10℃ まで冷却し、固体とした。固体を収集し、乾燥し、標題化合物を得た。 5.1.4 (Ｓ)−３−（3,4,5−トリエトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジ クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの 分割単離 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（4.5ｇ，9.9ミリモル）とジクロロメ タン／ピリジン(70ml，６／１)を合わせた。無水酢酸(1.04ml，11.0ミリモル)お よび４−ジメチルアミノピリジン（50ml，0.41ミリモル）を添加した。２時間後 、反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を得た。残留物を酢酸エチルに溶解し、 １Ｍ塩酸溶液(２×200ml)、重炭酸ナトリウム飽和溶液、および塩化ナトリウム 飽和溶液で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残 留物を得た。残留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付し、１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）−３−（２−アセトキシエチル）ピロリジンを得た。R_f＝0.38（シリカ ゲル、酢酸エチル）。 元素分析値：C₂₄H₂₇Cl₂NO₆ 計算値: C 58.07; H 5.48; N 2.82 測定値: C 57.67; H 5.46; N 2.84 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−アセトキシエチル）ピロリジン（6.6ｇ，13.3ミリモル）をジクロロ メタン（100ml）と合わせた。シリカゲル（32ｇ）を添加した。スラリーを真空 下に濃縮し、残留物を得た。残留物をリン酸塩緩衝液(800ml，0.1Ｍ，pH7.5，緩 衝液はH₃PO₄(85％)11.5ｇを脱イオン水で１Ｌに希釈し、粒状の水酸化カリウム でpH7.5に調節することにより調製した)に懸濁し、スラリーとした。スラリーを リパーゼ（13ｇ，EC 3.1.1.3，VII型，Candida cylindracea由来）で処理した。 CHIRALPAK AD 25cm×0.46cmカラ ムを用い、ペンタン／エタノール／メタノール（85／15／５）を溶離剤とし、流 量1.0ml／分のHPLCにより反応をモニタリングした。分析用試料は以下のとおり 調製した。溶液を10分間14000cm^-1で遠心分離し、上澄みを取り、窒素気流下に 濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（約１ml）に溶解し、分析カラムに注 入した。(＋)−アセテートにつきエナンチオマー過剰（ee）が十分（＞95％ee） となった時点で反応混合物を濾過した。固体をジクロロメタン（８×500ml）で 洗浄した。濾液をジクロロメタン(８×500ml)で抽出した。固体を６％メタノー ル／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した 。溶出液と抽出液を合わせたものを真空下に濃縮し、残留物を得た。残留物をジ クロロメタンに溶解し、MgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を 得た。残留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付し、(＋)−１−（3,4,5−トリエトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）−３−（２−アセトキシエチル）ピロリジンを得た。R_f＝0.38（シリカ ゲル、酢酸エチル）。 元素分析値：C₂₄H₂₇Cl₂NO₆・0.5 H₂O 計算値: C 57.14; H 5.59; N 2.78 測定値: C 57.37; H 5.45; N 2.87 〔α〕_D ²⁰＝＋36.4°（ｃ＝0.894，クロロホルム） (＋)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）−３−（２−アセトキシエチル）ピロリジン(670mg，1.35ミリモル)を水酸 化リチウム水溶液（4.2ml，１Ｍ）とメタノール(15ml)中で合わせた。3.5時間後 、真空下に濃縮し、残留物を得た。残留物をジクロロメタンに溶解し、１Ｍ塩酸 溶液および重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、 濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を18時間高真空下に乾燥し、( Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル ）−３−(２−ヒドロキシ エチル)ピロリジンを得た。R_f＝0.11（シリカゲル、酢酸エチル）。 5.2.1 (Ｓ)−(＋)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4 −ジクロロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ンの合成 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(0.14ｇ，0.21ミリモル)、酢酸エチ ル（15ml）、アセトニトリル（６ml）、水（６ml）および重炭酸ナトリウム（0. 09ｇ，1.03ミリモル）を合わせた。塩添加氷浴中０℃に冷却した。3,4,5−トリ メトキシベンゾイルクロリド（0.048ｇ，0.21ミリモル）を添加した。30分後、 周囲温度に加温した。周囲温度30分の後、反応混合物を酢酸エチルと塩水との間 に分配した。有機層を１Ｍ塩酸溶液、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽 出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物を 得た。R_f＝0.11（シリカゲル、酢酸エチル）。〔α〕_D ²⁰＝＋61.7°（ｃ＝1.01 ，メタノール）。 5.2.2 (Ｓ)−(＋)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4 −ジクロロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ンの合成 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(6.0ｇ，8.84ミリモル)、アセトン (40ml)、水（40ml）、水酸化ナトリウム（0.335ｇ，8.87ミリモル）および重炭 酸ナトリウム（3.73ｇ，8.87ミリモル）を合わせた。約０℃に冷却した。アセト ン(12ml)中3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド（2.2g，9.7ミリモル）の溶 液を約15分かけて添加した。３時間後、反応混合物を酢酸エチルと塩水との間に 分配した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウム飽和溶液、１ Ｍ塩酸溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空 下に蒸発させて標題化合物を得た。R_f＝0.11（シリカゲル、酢酸エチル）。 5.3 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジク ロロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロ リジンの合成 (Ｓ)−(＋)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロ フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(1.351ミリモル)および メタンスルホニルクロリド（0.14ml，1.81ミリモル）を用いて実施例2.5.2の方 法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.27(シリカゲル、酢酸エチル)。 5.4.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル）−３−（3,4 −ジクロロフェニル）ピロリジンの合成 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパンを用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 5.4.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル）−３−（3,4 −ジクロロフェニル）ピロリジンの合成 3,4,5−トリメトキシ安息香酸(3.5kg，16.5モル)と1,2−ジメトキシエタン（1 4.2kg）およびジメチルホルムアミド（４ｇ）を合わせた。氷浴で冷却した。反 応混合物の温度が約19℃を超えないようにして約50分かけてオキサリルクロリド (2.99ｇ，23.5ミリモル)を添加した。20時間後、25℃真空下に濃縮し、蒸留液約 3.7kgを除去し、3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリドの溶液を得た。 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩（9.05kg，13.3モル）、炭酸カリ ウム（6.42kg）をアセトン（27.2kg）中で合わせた。約５℃に冷却し、水(8.3ga l)を添加した。約３℃に冷却し、約25分かけて、3,4,5−トリメトキシベンゾイ ルクロリドの溶液(14.0kg，1,2−ジメトキシエタン中26.9％、16.3モル）をゆっ くり添加した。反応終了後、25℃に加温した。反応混合物をトルエン(36.35kg) で希釈した。層を分離させ、有機層を水（２gal）および３Ｍ塩酸水溶液(２ｇ) よりなる溶液、次いで塩水で抽出した。有機層を約５ガロンとなるまで真空下に 濃縮した。トルエン（18.2kg）を添加し、再度、約５ガロンとなるまで真空下に 濃縮した。トルエン(36.15kg)を添加し、約−３℃に冷却した。Ｎ−メチルモル ホリン（6.85kg，67.7モル）、次いでメタンスルホニルクロリド（3.40kg，29.7 ミリモル）を添加した。反応終了後、水（4.8gal）を添加し、約25℃に加温した 。層を分離させ、有機層を３Ｍ塩酸水溶液（18.1kg）で抽出した。層を分離させ 、(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル) −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの溶液を得た。 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの上記溶液、炭酸 カリウム（4.07kg，29.5モル）、４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン(12.0モル)および水（3.3gal ）を合わせた。約70℃に加熱した。反応終了後、反応混合物をメチルエチルケト ン（18.1kg）で希釈し、15分間撹拌した後、層を分離させた。有機層を水（3.4g al）で抽出し、真空下に濃縮して標題化合物を得た。 実施例 ６ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−（3,4−ジメチルフェニル）ピロリジン 6.1.1 ３−シアノ−３−（3,4−ジメチルフェニル）ペンタン二酸ジエチ ルエステルの合成 3,4−ジメチルフェニルアセトニトリル(50.0ミリモル)とテトラヒドロフラン( 140ml)を合わせた。約５℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミ ドの溶液（800ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、800ミリモル）を滴加した。添加 終了後、反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。上記溶液を、反応 混合物の温度が20℃を超えない速度でテトラヒドロフラン(500ml)中のエチルブ ロモアセテート(84.5ml、762ミリモル)の冷（−８℃）溶液中にカニューレを用 いて移した。周囲温度で撹拌した。18時間後、ジエチルエーテル(1.5Ｌ)で希釈 し、塩化アンモニウム飽和水溶液、次いで水、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶 液で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合 物を得た。 6.1.2 ３−シアノ−３−（3,4−ジメチルフェニル）ペンタン二酸ジエチ ルエステルの合成 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(732ml、テトラヒドロフラ ン中１Ｍ、723ミリモル)を氷浴中０℃に冷却した。約1.5時間かけてテトラヒド ロフラン（130ml）中の3,4−ジメチルフェニルアセトニトリ ル（50.0ml）の浴室を添加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度に加温し、 撹拌した。２時間後、上記溶液を、テトラヒドロフラン(250ml)中のエチルブロ モアセテート（126ｇ、757ミリモル）の冷(−50℃)溶液中にカニューレを用いて 移した。移し終えた後、反応混合物を周囲温度まで戻した。18時間後、ジエチル エーテル(500ml)で希釈し、水、１Ｍ塩酸溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、 次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して 残留物を得た。残留物をジエチルエーテルから再結晶させて固体として標題化合 物を得た。 6.2.1 ３−（3,4−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イ ル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジメチルフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステルを 用いて実施例2.2.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 6.2.2 ３−（3,4−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イ ル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジメチルフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル（5 6ｇ、177ミリモル）およびエタノール（500ml）をParr溶液中合わせた。ラニー ニッケル（50ｇ）および濃アンモニア水溶液（85ml）を添加した。48時間50℃10 0psiで水素化した。セライトパッドで濾過し、固体をエタノールで洗浄した。真 空下に濾液を蒸発させ、残留物を得た。残留物を６％メタノール／ジクロロメタ ンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た 。 6.3 ３−（3,4−ジメチルフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピ ロリジンの合成 ３−(3,4−ジメチルフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチ ルエステルを用いて実施例2.3の方法により調製し、ジクロロメタン／ジエチル エーテルから再結晶させて、標題化合物を得た。R_f＝0.35（シリカゲル、85／10 ／５ ジクロロメタン／メタノール／酢酸）。 6.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−(3,4−ジメチルフ ェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（3,4−ジメチルフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（2 0ミリモル）および重炭酸ナトリウム（8.4ｇ）をアセトン（50ml）／水（50ml） 中で合わせた。アセトン(50ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド（4 .6ｇ、19.9ミリモル）の溶液を添加した。３時間後、反応混合物を３回酢酸エチ ルで抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合 物を得た。R_f＝0.25（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。 6.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−(3,4−ジメチルフ ェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの 合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−（3,4−ジメチルフェニル） −３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調 製して、標題化合物を得た。R_f＝0.44（シリカゲル、酢酸エチル）。 6.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−(3,4-ジメチルフェ ニル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(3,4−ジメチルフェニル)−３ −(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび４−(１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパンを用い て実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 ７ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン−１−イル）エチル）−３−（３−クロロフェニル）ピロリジン 7.1 ３−シアノ−３−(３−クロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエス テルの合成 ３−クロロフェニルアセトニトリルを用いて実施例6.1.1の方法により調製し 、標題化合物を得た。 元素分析値：C₁₆H₁₈ClNO₄ 計算値：C 59.35; H 5.55; N 4.33 測定値：C 59.47; H 5.54; N 4.51 7.2 （３−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（３−クロロフェニル）ペンタン二酸ジエチルエステルを用 いて実施例2.2.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 7.3 ３−（３−クロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリ ジンの合成 （３−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチ ルエステルを用いて実施例1.3の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.3 0(シリカゲル、85／10／５ ジクロロメタン／メタノール／酢酸)。 7.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−（３−クロロフェ ニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（３−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ン（4.5ｇ、20ミリモル）と重炭酸ナトリウム（8.4ｇ）をアセトン(50ml)／水（ 50ml）中で合わせた。アセトン(50ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロ リド（4.6ｇ、19.9ミリモル）の溶液を添加した。３時間後、反応混合物を３回 酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して 標題化合物を得た。R_f＝0.46（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン） 。 7.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−(３−(３−クロロフェニ ル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−(３−(３−クロロフェニル)−３− (２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いて実施例2.5.2に記載の方法で調製し 、標題化合物を得た。R_f＝0.47(シリカゲル、酢酸エチル)。 7.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（３−クロロフェニ ル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−(３−(３−クロロフェニル)−３− （２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.82ｇ、1.65ミリモル）、 ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（1.04ｇ、1.91ミリモル）およびジイソプロピ ルエチルアミン(1.3ml、7.43ミリモル)をアセトニトリル（50ml）中で合わせた 。還流下に加熱した。２日後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル(300ml)で希釈 した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。Na₂SO₄上に乾燥し 、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を濃アンモニア水溶液（20 ml／３Ｌ）含有24％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 7.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（３−クロロフェニ ル）ピロリジンフマル酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−（３−クロロフェニル）ピロリジン（0.76ｇ）とフマル酸 （0.31ｇ、2.68ミリモル）をメタノール（30ml）中で合わせた。酢酸エチル(100 ml)を添加し、撹拌した。３日後、真空下に蒸発させ残留物を得た。残留物をジ エチルエーテル(200ml)と合わせ、撹拌した。18時間後、傾瀉し、ジエチルエー テルを添加し、撹拌した。６日後、傾瀉し、形成した固体を収集し、真空下に乾 燥し、標題化合物を得た。融点66〜78℃。 調製例 ３ ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸 塩 〔1,4〕ジアゼパン（33.9ｇ、340ミリモル）と水（250ml）を合わせた。メチ ルオレンジを添加し、指示薬が赤色を呈するまで３Ｍ塩酸水溶液でpHを調節した 。まず酢酸ナトリウム水溶液、次いで水酸化ナトリウム水溶液を使用してpHを維 持しながら、約2.5時間かけてエチルクロロホルメート(38ml、400ミリモル)を滴 加した。滴加終了後、水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを８とし、３回ジエチ ルエーテルで抽出した。有機抽出液を捨て、水層を炭酸カリウムで飽和させた。 ３回ジエチルエーテルで抽出した。２回目の抽出で得られた有機層を合わせ、Na₂ SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、１−エトキシカルボニル〔1,4〕 ジアゼパンを得た。 １−エトキシカルボニル〔1,4〕ジアゼパン（36.6ｇ、212ミリモル）と２−ク ロロベンズイミダゾール（18.0ｇ、106ミリモル）を合わせた。130℃に加熱した 。４時間後、周囲温度に冷却し、熱メタノールを添加して反 応混合物を溶解した。メタノール溶液をジクロロメタン（700ml）と水(500ml)中 の水酸化ナトリウム（20ｇ）の溶液との間に分配した。層を分離させ、水層を３ 回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、塩水で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥 し、濾過し、真空下に蒸発させ、固体を得た。固体を酢酸エチル(100ml)で磨砕 し、０℃に冷却した。固体を濾取し、真空下に乾燥し、１−エトキシカルボニル −４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンを得た。 １−エトキシカルボニル−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン（16.7ｇ、58ミリモル）と48％臭化水素酸水溶液（80ml）を合わ せた。還流下に加熱した。３時間後、周囲温度に冷却し、エタノール(700ml)を 添加し、０℃に冷却して、固体を得た。固体を48％ヨウ化水素酸水溶液（80ml） および水(150ml)と合わせた。スチームバス上に加熱した。約１時間後、周囲温 度に冷却し、エタノール(500ml)で希釈し、ジエチルエーテル（８Ｌ）に添加し 、固体とした。固体を濾取し、真空下に乾燥し、標題化合物を得た。融点＞290 ℃。 実施例 ８ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピ ロリジン 8.1.1 (＋)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン （R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−フェニル −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン塩酸塩の分割 (R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（1.10ｇ、2.62ミリモル）と水／メタノー ル（13.6ml／13.6ml）を合わせた。12Ｍ塩酸溶液(0.217ml、2.63ミリモル)を添 加した。メタノール（13.6ml）中の３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル ）ピロリジン(1.0ｇ、5.23ミリモル)の熱溶液を添加した。還流下に加熱した。3 0分後、ゆっくり周囲温度まで冷却し、固体とした。固体を濾取し、その固体を ２回メタノール／水から、１回メタノール／２−ブタノンから、そして、１回エ タノールから再結晶させ、（−）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル) ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸を得た。アセトン／水中の炭酸 ナトリウムおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリドを用いて試料を3,4,5 −トリメトキシベンズアミドに変換した後、CHIRALPAK AD（10μm×4.6cm×250c m）カラムを用い、ペンタン／エタノール／メタノール／トリエチルアミン（80 ／15／５／0.1）を溶離剤とし、流量1.5ml／分で行ったHPLC分析によれば、98％ のエナンチオマー過剰（98％ ee）が確認され、保持時間は(R,R)−ジ−ｐ−アニ ソイル酒石酸塩の（−）−異性体から調製した異性体の3,4,5−トリメトキシベ ンズアミドについては22.30分であった。 8.1.2 (＋)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン (R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および（−）−３−フェニ ル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ− アニソイル酒石酸塩の分割 エタノール（100ml）中の３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン（5.0ｇ、20.2ミリモル）の熱溶液をエタノール（200ml）中の少量のアセ トンを含有する（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（8.46ｇ、20.2ミリモル） の還流溶液に添加した。添加終了後、ゆっくり周囲温度に冷却し、固体とした。 固体を濾取し、この固体を３回エタノールから再結晶させ、(−)−３−フェニル −（３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。融点178.0〜179.0℃。 元素分析値：C₁₂H₁₇NO・C₂₀H₁₈O₁₀ 計算値：C 63.05; H 5.79; N 2.30 測定値：C 62.72; H 5.80; N 2.33 アセトン／水中の炭酸ナトリウムおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリ ドを用いて試料を3,4,5−トリメトキシベンズアミドに変換した後、CHIRALPAK A D（10μm×4.6cm×250cm）カラムを用い、ペンタン／エタノール／メタノール／ トリエチルアミン（80／15／５／0.1）を溶離剤とし、流量1.5ml／分で行ったHP LC分析によれば、99.9％のエナンチオマー過剰（99.9％ ee）が確認され、保持 時間は（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の(−)−異性体から調製した3,4,5 −トリメトキシベンズアミドについては22.30分であった。 上記母液を放置したところ固体が得られた。固体を濾取し、２回エタノールか ら再結晶させ、（＋）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。融点175.0〜176.0℃。 元素分析値：C₁₂H₁₇NO・C₂₀H₁₈O₁₀・0.8C₃H₆O 計算値：C 62.98; H 6.11; N 2.13 測定値：C 62.86; H 5.94; N 2.33 アセトン／水中の炭酸ナトリウムおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリ ドを用いて試料を3,4,5−トリメトキシベンズアミドに変換した後、CHIRALPAK A D（10μm×4.6cm×250cm）カラムを用い、ペンタン／エタノール／メタノール／ トリエチルアミン（80／15／５／0.1）を溶離剤とし、流量1.5ml／分で行ったHP LC分析によれば、99.9％のエナンチオマー過剰（99.9％ ee）が確認され、保持 時間は（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の(＋)−異性体から調製した3,4,5 −トリメトキシベンズアミドについては10.26分であった。 8.1.3 (＋)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン (R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および（−）−３−フェニ ル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ− アニソイル酒石酸塩の分割 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(99.2ｇ、659ミリモ ル)およびエタノール（2.5Ｌ）を合わせた。還流下に加熱した。エタノール（5. 07Ｌ）中の（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(212ｇ、507ミリモル)の還流溶 液を添加した。添加終了後、撹拌しながらゆっくり周囲温度まで冷却し、油状物 を得た。油状物を還流エタノール(595mL)に溶解し、エタノール（1.1Ｌ）中の（ R.R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（49.2ｇ）の還流溶液を添加した。撹拌しな がら周囲温度に冷却し、固体を得た。固体を濾取し、エタノール(3.2Ｌ)から再 結晶させ、第２の固体を得た。第２の固体を濾取し、エタノール(2.6Ｌ)から再 結晶させ、(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R ）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の結晶種を添加し、（−）−３−フェニル−３ −(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩（1 21ｇ）を得た。 8.1.4 （＋）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン （R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および（−）−３−フェニ ル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ− アニソイル酒石酸塩の分割 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（101ｇ、530ミリモ ル）およびエタノール（1.92Ｌ）を合わせた。還流下に加熱した。エタノール（ 3.9Ｌ）中の（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(107ｇ、410ミリモル)の還流溶 液を添加した。還流を継続した。10分後、ゆっくり周囲温度まで冷却し、結晶種 を添加した。18時間後、形成した固体を濾取し、エタノール（200ml）で洗浄し た。エタノールから２度再結晶させ、 (−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)− （ｃ＝1.02、メタノール）。 8.2.1 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２ −ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 (−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ −ｐ−アニソイル酒石酸塩（3.95ｇ、6.48ミリモル）およびアセトン（20ml）、 水（６ml）および炭酸カリウム（2.70ｇ、19.5ミリモル）を合わせた。氷浴中０ ℃に冷却した。30分後、アセトン(20ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルク ロリド(1.71ｇ、7.4ミリモル)の溶液を滴加した。周囲温度まで加温した。18時 間後、反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間に分配した 。有機層を分離し、塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空 下に蒸発させて標題化合物を得た。R_f＝0.23（シリカゲル、酢酸エチル）。CHIR ALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)カラムを用い、ペンタン／エタノール／メタノ ール／トリエチルアミン（80／15／５／0.1）を溶離剤とし、流量1.5ml／分で行 ったHPLC分析によれば、98％のエナンチオマー過剰(98％ ee)が確認され、保持 時間は22.30分であった。 8.2.2 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２ −ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 (−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ −ｐ−アニソイル酒石酸塩（56.0ｇ、92.1ミリモル）、酢酸エチル(２Ｌ)中の炭 酸ナトリウム（19.5ｇ、184ミリモル）および水（２Ｌ）を合わせた。氷浴中約 ０℃に冷却した。30分後、3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド（21.2ｇ、9 2.1ミリモル）を少しずつゆっくり滴加した。添加終了後、周囲温度に加温した 。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｍ塩酸水溶液、次いで塩 水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上 に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物を得た。 8.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−（２ −メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）（2.21ｇ、5.51ミ リモル）およびメタンスルホニルクロリド（0.7ml、9.0ミリモル）を用いて実施 例2.5.2の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.47（シリカゲル、酢酸 エチル）。 8.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エ チル）−３−フェニル−ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジン(5.0ｇ、10.7ミリモル)、４−（１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（5.76ｇ、12.2ミ リモル）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（16ミリモル）をアセトニト リル（100ml）中で合わせた。還流下に加熱した。20時間後、周囲温度に冷却し 、酢酸エチルで希釈し、水(500ml)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)を合わ せたもので抽出した。有機層を塩水で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空 下に蒸発させて、残留物を得た。残留物を、濃アンモニア水（20ml／３Ｌ）を含 有する25％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラ フィーに付し、56℃真空下に乾燥させた後、標題化合物を得た。融点；99〜107 ℃。R_f＝0.27（シリカゲル、30％メタノール／酢酸エチル）。 実施例 ９ １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン−１−イル）エチル）−３−フェニル−ピロリジン 9.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジン（（−）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）(5.5ｇ、 11.9ミリモル)、４−（１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（7.0ｇ、12.9ミリモル）および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.0ml、51.4ミリモル)をアセトニトリル（100 ml）中で合わせた。還流下に加熱した。18時間後、周囲温度に冷却し、反応混合 物を酢酸エチル（400ml）で希釈した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩 水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物 を得た。残留物を濃アンモニア水（20ml／３Ｌ）を含有する25％メタノール／ジ クロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成 物含有画分を合わせ、残留物を得た。残留物をジクロロメタンに溶解し、濾過し た。濾液を真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。融点43〜48℃。 9.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル−ピロリジ ンフマル酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.47ｇ）とフマル酸(0.17ｇ)をメタ ノール（約20ml）中で合わせた。酢酸エチル(100ml)を添加し、撹拌した。18時 間後、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、 標題化合物を得た。融点82〜94℃。 9.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン マレイン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.47ｇ）とマレイン酸（0.17ｇ）を メタノール(15ml)中で合わせた。酢酸エチル(100ml)を添加し、撹拌した。18時 間後、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、 標題化合物を得た。融点69〜79℃。 9.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 塩酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.61ｇ）とメタノール（20ml）を合 わせた。メタノール中の塩酸の溶液(0.035ml、４Ｍ、1.4ミリモル)を添加し、撹 拌した。10分後、真空下に蒸発させ、残留物を 得た。残留物をメタノール(約５ml)に溶解し、ジエチルエーテル(200ml)で希釈 し、固体を得た。３時間撹拌し、固体を沈降させ、溶媒を傾瀉した。ジエチルエ ーテルを添加し、固体を濾取し、乾燥した後、標題化合物を得た。融点137〜142 ℃（収縮）、145〜149℃。 実施例 10 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−フェニルピロリジン 10.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２ −ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 (＋)−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ −アニソイル酒石酸塩を用いて実施例8.2の方法により調製し標題化合物を得た 。R_f＝0.23（シリカゲル、酢酸エチル）。 10.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２ −メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（（＋）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例2.5 .2の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.47（シリカゲル、酢酸エチル ）。 10.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび４−（１−(２−エトキシエチル)−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩を用い て実施例9.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 11 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−(４−クロロフェニル)ピロリジン 11.1.1 ３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）ペンタン二酸ジエチル エステルの合成 ４−クロロフェニルアセトニトリル(50.0ミリモル)およびテトラヒドロフラン (140ml)を合わせた。約５℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリル)ア ミドの溶液（800ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、800ミリモル）を滴加した。添 加終了後、反応混合物を周囲温度に加温し１時間撹拌した。上記溶液を、反応混 合物の温度が約20℃を超えないような速度でテトラヒドロフラン（500ml）中の エチルブロモアセテート（84.5ml、762ミリモル）の冷(−８℃)溶液にカニュー レを用いて移した。周囲温度で撹拌した。18時間後、ジエチルエーテル(1.5Ｌ) で希釈し、塩化アンモニウム 飽和水溶液、次いで水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層を MgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物を得た。 元素分析値：C₁₆H₁₈ClNO₄ 計算値：C 59.35; H 5.60; N 4.33 測定値：C 59.27; H 5.54; N 4.33 11.1.2 ３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）ペンタン二酸ジエチル エステルの合成 ４−クロロフェニルアセトニトリル（60.65ｇ、400ミリモル)を用いて実施例6 .1.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 11.2.1 （３−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イ ル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）ペンタン二酸ジエチルエステルを用 いて実施例2.2.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 11.2.2 （３−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イ ル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（４−クロロフェニル）ペンタン二酸ジエチルエステルを用 いて実施例6.2.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 11.3 ３−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジンの合成 （３−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチ ルエステルを用いて実施例2.3の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.3 0(シリカゲル、85％／10／５ ジクロロメタン／メタノール／酢酸)。 11.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−(４−クロロフェ ニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（20 ミリモル）と重炭酸ナトリウム（8.4ｇ）をアセトン（50ml）／水 (50ml)中で合わせた。アセトン（50ml）中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルク ロリド(4.6ｇ、19.9ミリモル)の溶液を添加した。３時間後、反応混合物を酢酸 エチルで３回抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して 標題化合物を得た。R_f＝0.42（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン） 。 11.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(４−クロロフェニ ル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（４−クロロフェニル）−３ −(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製し 、標題化合物を得た。R_f＝0.44（シリカゲル、酢酸エチル）。 11.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−(４−クロロフェニ ル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（４−クロロフェニル）−３ −（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（1.0ｇ、2.0ミリモル）、 ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（1.2ｇ、2.2ミリモル）およびジイソプロピル エチルアミン（1.4ml、8.1ミリモル）をアセトニトリル（60ml）中で合わせた。 還流下に加熱した。20時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。３ 回重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾 燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を濃アンモニア水20ml／ ３Ｌを含有する25％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.49（シリカゲル、30％メタノ ール／酢酸エチル）。 11.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−(４−クロロフェニ ル)ピロリジンフマル酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル）ピロリジン（0.79ｇ）およびフマ ル酸（0.31ｇ、2.7ミリモル）をメタノール(145ml)中で合わせた。酢酸エチル(1 50ml)を添加し、撹拌した。18時間後、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留 物をジエチルエーテルで磨砕し、固体を得た。溶媒を傾瀉し、真空下に蒸発させ た後、固体を収集し、標題化合物を得た。融点74〜81℃。 実施例 12 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピペリジン 12.1 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ)ブチロニトリルの合成 3,4−ジクロロフェニルアセトニトリル(10ｇ、53.8ミリモル)と無水テトラヒ ドロフラン（50ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバス中に冷却した。リ チウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(64.5ml、THF 中１Ｍ、64.5ミリモル)を滴加した。２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） −１−ブロモエタン（15.43ｇ、64.5ミリモル）を滴加した。２−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）−１−ブロモエタン添加終了後、反応混合物を周囲温度 に加温した。12時間後、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。水層を ２回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ塩酸溶液で抽出し、Na₂SO₄上 に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を10％酢酸エチル／ ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物 を得た。R_f＝0.42（シリカゲル、10％酢酸エチル／ヘキサン）。 12.2 エチル４−シアノ−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−（ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ）ヘキサノエートの合成 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ブ チロニトリル(13.35ｇ、38.8ミリモル)と無水テトラヒドロフラン（50ml）を合 わせた。ドライアイス／アセトンバス中に冷却した。リチウムビス（トリメチル シリル）アミドの溶液(42.6ml、THF中１Ｍ、42.6ミリモル)を滴加した。エチル ３−ブロモプロピオネート（7.71ｇ、42.6ミリモル）を滴加した。反応混合物を 周囲温度に加温した。18時間後、水を添加した。水層を分離し、３回酢酸エチル で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残 留物を得た。残留物を90％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上の クロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.35（シリカゲル、10％酢 酸エチル／ヘキサン）。 12.3 ３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ)エチル）−６−オキソピペリジンの合成 エチル４−シアノ−４−（3,4−ジクロロフェニル）−６−(ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ)ヘキサノエート(9.58ｇ、21.55ミリモル)および塩化コバルト（ II）六水塩（10.25ｇ、43.1ミリモル）をメタノール（200 ml）中で合わせた。氷浴中で冷却し、ナトリウムボロハイドライド(8.15ｇ、215 .5ミリモル)を少しずつ添加した。18時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、残 留物を得た。残留物をジクロロメタンに溶解し、１Ｍ塩酸溶液で抽出した。有機 層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を１／ １ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付し、標題化合物を得た。R_f＝0.46（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサ ン）。 12.4 ３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピ ペリジンの合成 リチウムアルミニウムハイドライドの溶液(42ml、THF中１Ｍ、42.0ミリモル) を合わせた。イソプロピルアルコール／氷浴を用いて約−10℃に冷却した。反応 温度が−10℃を超えないような速度でテトラヒドロフラン（４ml）中の硫酸（1. 15ml、21.6ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。激しく撹拌し、周囲温度に加 温した。２時間後、テトラヒドロフラン（12ml）中の３−（3,4−ジクロロフェ ニル）−３−（２−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル）−６−オキソピ ペリジン(5.56ｇ、13.85ミリモル)の溶液を添加した。還流下に加熱した。18時 間後、１／１ テトラヒドロフラン／水を添加した。１時間後、濾過し、ジクロ ロメタンで洗浄した。濾取した固体をテトラヒドロフラン（400ml）に懸濁した 。テトラヒドロフラン懸濁液に水（20ml）および15％水酸化ナトリウム水溶液（ ８ml）を添加し、激しく撹拌した。２時間後、濾過した。濾液を合わせ、真空下 に濃縮し、水性懸濁液を得た。ジクロロメタンで２回抽出した。有機層をNa₂SO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物を得た。 12.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンの合成 ３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン（1 .08ｇ、3.94ミリモル）および炭酸ナトリウム（0.21ｇ、2.00ミリ モル）を１／１ 酢酸エチル／水(50ml)中合わせた。氷浴で反応混合物を０℃に 冷却した。3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド(0.83ｇ、3.58ミリモル)を 添加した。周囲温度に加温した。18時間後、層を分離させ、水層を３回酢酸エチ ルで抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を 得た。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 R_f＝0.5（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 元素分析値：C₂₃H₂₇Cl₂NO₅ 計算値：C 58.97; H 5.81; N 2.99 測定値：C 58.85; H 5.90; N 2.96 12.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（0.61ｇ、1.3ミリモル）およびN,N− ジイソブロピルエチルアミン(0.37ｇ、2.86ミリモル)を無水ジクロロメタン（12 ml）中で合わせた。反応混合物を氷浴で０℃に冷却した。ゆっくりメタンスルホ ニルクロリド(0.19ｇ、1.7ミリモル)を添加した。3.5時間後、反応混合物をジク ロロメタンで希釈し、１Ｍ塩酸および重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出した。有 機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物を得た。R_f＝0. 60（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 12.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）ピペリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン（0.71ｇ、1.32ミ リモル）および４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン（0.38ｇ、1.32ミリモル）およびジイソプロピ ルエチルアミン(0.37ｇ、2.9ミリモル)をアセトニトリル（15ml）中で合わせた 。還流下に加熱した。36時間後、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水 溶液との間に分配した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して 残留物を得た。残留物を15％メタノール／２％トリエチルアミン／酢酸エチルを 溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 元素分析値：C₃₉H₄₉Cl₂N₅O₅ 計算値：C 63.40; H 6.68; N 9.48 測定値：C 63.68; H 6.69; N 9.57 調製例 ４ 3,4,5−トリメトキシベンジルメシレートの合成 3,4,5−トリメトキシベンジルアルコール（9.0ｇ、45.4ミリモル）、N,N−ジ イソプロピルエチルアミン（12.9ｇ、100ミリモル）およびアセトニトリル（60m l）を合わせた。氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（6.76ｇ、49.0 ミリモル）を添加した。２時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し た。層を分離させ、有機層を１Ｍ塩酸溶液、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液で 抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物 を得た。 実施例 13 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−(２−エトキシ エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル)−３−(フェニルメチル)−２−オキソピロリジン 13.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−２−オキソピロリジンの 合成 ２−ピロリジノン（2.85ｇ、33.5ミリモル）およびテトラヒドロフラン（70ml ）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷却した。カリウ ムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（67ml、トルエン中0.5Ｍ、33.5ミリ モル）を添加した。45分後、テトラヒドロフラン（60ml）中の3,4,5−トリメト キシベンジルメシレート（8.8ｇ、32ミリモル）の溶液を添加した。3,4,5−トリ メトキシベンジルメシレートの添加終了後、還流下に加熱した。18時間後、反応 混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を分離し、４回酢酸エ チルで抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物 を得た。残留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィー に付し、標題化合物を得た。R_f＝0.35（シリカゲル、酢酸エチル）。 13.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(フェニルメチル)− ２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−２−オキソピロリジン（1.0ｇ、3.77 ミリモル）およびテトラヒドロフラン（５ml）を合わせた。ドライアイス／アセ トンバスを用いて−78℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド の溶液(4.25ml、THF中１Ｍ、4.52ミリモル)を添加した。30分後、テトラヒドロ フラン（１ml）中のベンジルブロミド（0.77ｇ、4.52ミリモル）の溶液を添加し た。ベンジルブロミドの添加終了後、周囲 温度までゆっくり加温した。15分後、水を添加し、３回ジクロロメタンで抽出し た。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得 た。残留物を１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.69（シリカゲル、１／１ 酢 酸エチル／ヘキサン）。 13.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(フェニルメチル)− ３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オ キソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(フェニルメチル)−２−オキソ ピロリジン（1.0ｇ、2.81ミリモル）およびテトラヒドロフラン(10ml)を合わせ た。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷却した。リチウムビス（ト リメチルシリル）アミドの溶液（3.09ml、THF中１Ｍ、3.09ミリモル）を添加し た。30分後、テトラヒドロフラン（１ml）中の２−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）エチルブロミド（0.74ｇ、3.09ミリモル）の溶液を添加した。２−（ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）エチルブロミドの添加終了後、周囲温度までゆ っくり加温した。２時間後、水を添加し、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた 有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を １／３ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.58（シリカゲル、１／３ 酢酸エチル／ヘ キサン）。 13.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(フェニルメチル)− ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(フェニルメチル)−３−（２− ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジン（1.0ｇ、1 .95ミリモル）およびテトラヒドロフラン(５ml)を合わせた。氷浴を用いて０℃ に冷却した。テトラブチルアンモニウムフロリドの溶液 (3.90ml、THF中１Ｍ、3.90ミリモル)を添加した。添加終了後、周囲温度に加温 した。1.5時間後、１Ｍ塩酸水溶液(20ml)を添加した。３回酢酸エチルで抽出し た。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得 た。残留物を１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.27(シリカゲル、１／１ 酢酸 エチル／ヘキサン)。 13.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(フェニルメチル)− ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジ ンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(フェニルメチル)−３−(２−ヒ ドロキシエチル)−２−オキソピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製 し、標題化合物を得た。 13.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（４−（１−(２−エ トキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−（フェニルメチル）−２−オ キソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(フェニルメチル)−３−（２− メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジンおよび４−(１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン を用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 14 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキシ エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン 14.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニ ルメチル)−２−オキソピロリジンの合成 ４−フルオロベンジルブロミドを用いて実施例13.2の方法により調製し、標題 化合物を得た。R_f＝0.58（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 14.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニ ルメチル)−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ ル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −２−オキソピロリジンを用いて実施例13.3の方法により調製し、標題化合物を 得た。R_f＝0.89（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 14.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニ ルメチル)−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジ ンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリ ジンを用いて実施例13.4の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.22（シ リカゲル、酢酸エチル）。 14.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニ ルメチル)−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オ キソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジンを用いて実施例2.5.2 の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.92(シリカゲル、酢酸エチル)。 14.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−(４−フルオロフェ ニルメチル)−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジン（0.34ｇ 、0.63ミリモル）および４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（0.35ｇ、0.63ミリモ ル）およびジイソプロピルエチルアミン（0.33ｇ、2.5ミリモル）をアセトニト リル(10ml)中で合わせた。還流下に加熱した。12時間後、反応混合物を冷却し、 ジクロロメタンと塩化アンモニラウム飽和水溶液との間に分配した。層を分離さ せ、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥 し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を２％トリエチルアミン／ ５％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル短カラム上のクロマトグ ラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.39（シリカゲル、２％トリエチルア ミン／10％メタノール／酢酸エチル）。 14.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−(２−エ トキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチ ル）−２−オキソピロリジン塩酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリ ジン（0.35ｇ、0.51ミリモル）およびメタノール（20ml）を合わせた。ジオキサ ン中の塩酸の溶液（0.26ｇ、４Ｍ、1.02ミリモル）を添加した。18時間後、反応 混合物を真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジエチルエーテル(100ml) で磨砕し、撹拌し、固体を得た。３時間後、上澄みを傾瀉し、ジエチルエーテル を添加し、撹拌した。反復して上澄みを傾瀉し、ジエチルエーテルを添加した。 上澄みを傾瀉し、真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。融点191〜194℃。 実施例 15 １−ベンジル−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（フ ェニルメチル）−２−オキソピロリジン 15.1 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジンの 合成 １−ベンジル−２−オキソピロリジンおよびベンジルブロミドを用いて実施例 13.2の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.46（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 15.2 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−（２−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−２−オキソピロリジンを用いて実施 例13.3の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.35（シリカ ゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサン）。 15.3 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエ チル）−２−オキソピロリジンの合成 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジンを用いて実施例13.4の方法により 調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.40（シリカゲル、酢酸エチル）。 15.4 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−（２−メタンスルホ ニルオキシエチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−(２−ヒドロキシエチル)−２− オキソピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題化合物を得た 。R_f＝0.68（シリカゲル、酢酸エチル）。 15.5 １−ベンジル（３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−(フェニルメチル)−２−オキソピロリジンの 合成 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−（２−メタンスルホニルオキシ エチル）−２−オキソピロリジンおよび４−（１−（２−エトキシエチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンを用いて実施例1.6の方 法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 16 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−（フェニルメチル）ピロリジン16.1 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエ チル）ピロリジンの合成 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジン（1.19ｇ、2.81ミリモル）とテト ラヒドロフラン（20ml）を合わせた。氷浴中に冷却した。リチウムアルミニウム ハイドライドの溶液(2.81ml、THF中１Ｍ、2.81ミリモル)を滴加した。添加終了 後、周囲温度に加温した。２時間後、還流下に加熱した。１時間後、周囲温度に 冷却し、慎重に水（0.11ml）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（2.67ml）および水（ 0.32ml）を添加した。激しく撹拌した。２時間後、セライトで濾過し、ジクロロ メタンで洗浄した。濾液をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物 を得た。残留物を、酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.34（シリカゲル、２％トリエチルアミン／ 30％メタノール／酢酸エチル）。 16.2 ３−（フェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ンの合成 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリ ジン（0.72ｇ、2.45ミリモル）とメタノール（20ml）を合わせた。20％Pd／Ｃ（ 0.231ｇ）を添加した。初期圧力50psiでParr装置中水素化した。24時間後、セラ イトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下に蒸発させ標題化合物を得 た。R_f＝0.01（シリカゲル、２％トリエチルア ミン／メタノール）。 16.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（フェニルメチル） −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（フェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(3.94ミ リモル)と炭酸ナトリウム（0.21ｇ、2.00ミリモル）を１／１ 酢酸エチル／水（ 50ml）中で合わせた。反応混合物を氷浴で０℃に冷却した。3,4,5−トリメトキ シベンゾイルクロリド(0.83ｇ、3.58ミリモル)を添加した。周囲温度に加温した 。18時間後、層を分離させ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。合した有機層を Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチ ルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た 。R_f＝0.09（シリカゲル、酢酸エチル）。 16.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（フェニルメチル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(フェニルメチル)−３−(２− ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題化 合物を得た。R_f＝0.54（シリカゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサン）。 16.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル） エチル）−３−（フェニルメチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（フェニルメチル）−３−（ ２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンを用い て実施例1.6の方法により調製した。 実施例 17 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン17.1 ３−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）ペンタン二酸ジエチル エステルの合成 ４−メトキシフェニルアセトニトリル(200ｇ、1.36モル)とテトラヒドロフラ ン（500ml）を合わせた。約−５℃に冷却した。ナトリウムビス(トリメチルシリ ル)アミドの溶液（2900ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、2.90モル）を滴加した 。添加終了後、反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。上記溶液を、 反応混合物の温度が約15℃を超えないような速度で、テトラヒドロフラン(1800m l)中のエチルブロモアセテート(459.9ｇ)の冷（−12℃）溶液にカニューレを用 いて移した。周囲温度で撹拌した。18時間後、ジエチルエーテルで希釈し、水、 10％塩酸溶液、および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層をMgSO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物をバルブトゥーバ ルブ蒸留により蒸留し、標題化合物を得た。沸点：1.0mmHgで175〜185℃ 17.2 （３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イ ル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）ペンタン二酸ジエチルエステルを 用いて実施例2.2.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 17.3 ３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピ ロリジンの合成 （３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エ チルエステルを用いて実施例2.3の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0 .35(シリカゲル、85／10／５／ ジクロロメタン／メタノール／酢酸)。 17.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(４−メトキシフェ ニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（ 20ミリモル）および重炭酸ナトリウム（8.4ｇ）をアセトン（50ml）／水（50ml ）中で合わせた。アセトン(50ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド （4.6ｇ、19.9ミリモル）の溶液を添加した。３時間後、反応混合物を３回酢酸 エチルで抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題 化合物を得た。R_f＝0.25（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。 17.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(４−メトキシフェ ニル)−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの 合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(４−メトキシフェニル)−３−( ２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標 題化合物を得た。R_f＝0.44（シリカゲル、酢酸エチル）。 17.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−(４−メトキシフェ ニル)ピロリジンの合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(４−メトキシフェニル)−３− （２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.94ｇ、1.90ミリモル）、 ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパン（0.52ｇ、1.80ミリモル）およびジイ ソプロピルエチルアミン（0.7ml、4.0ミリモル）をアセトニトリル(30ml)中で合 わせた。還流下に加熱した。18時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル(300ml )で希釈した。３回１％重炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で抽出した。有機 層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を濃水 酸化アンモニウム（20ml／３Ｌ）含有25％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とす るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を真空下に蒸発 させ、残留物を得た。残留物をジクロロメタンに溶解し、濾過し、真空下に蒸発 させ、標題化合物を得た。R_f＝0.20（シリカゲル、20％メタノール／酢酸エチル ）。 17.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−(４−メトキシフェ ニル)ピロリジンフマル酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン（0.53ｇ）と酢酸エ チル（50ml）を合わせた。メタノール（５ml）中のフマル酸（0.17ｇ）の溶液を 添加した。ジエチルエーテル(200ml)を添加し、撹拌した。18時間後、真空下に 蒸発させ、残留物を得た。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、撹拌し、固体を 得た。溶媒を傾瀉し、ジエチルエーテルを添加し、撹拌した。18時間後、溶媒を 傾瀉し、真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。 実施例 18 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（３−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）プロピル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン 18.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(４−フルオロフェ ニルメチル)−３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピ ル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(４−フルオロフェニルメチル )−２−オキソピロリジンおよび３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル ヨーダイドを用いて実施例13.3の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0. 52(シリカゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサン)を得た。 18.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(４−フルオロフェ ニルメチル)−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピロ リジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−２−オキソピロリジ ン（1.08ミリモル）とフッ化アンモニウム（0.24ｇ、6.48ミリモル）をメタノー ル（10ml）中で合わせた。還流下に加熱した。２時間後、周囲温度に冷却し、反 応混合物を塩水（30ml）に注ぎこんだ。ジクロロメタンで５回抽出した。合した 有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を 酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合 物を得た。R_f＝0.30（シリカゲル、酢酸エチル）。 18.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(４−フルオロフェ ニルメチル)−３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２ −オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピロリジン(2.6ミリモル)とジ クロロメタン（15ml）を合わせた。塩添加氷浴を用いて−５℃に冷却した。反応 温度が０℃未満に維持されるような速度でメタンスルホニルクロリド（0.19ｇ、 1.62ミリモル）を滴加した。１時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸溶液、次いで、５ ％重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空 下に蒸発させて標題化合物を得た。R_f＝0.71（シリカゲル、酢酸エチル）。 18.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（３−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）プロピル）−３−(４−フルオロフ ェニルメチル)−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−フルオロフェニルメチル) −３−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−２−オキソピロリジンおよび ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパンを用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f ＝0.39（シリカゲル、２％トリエチルアミン／20％メタノール／酢酸エチル）。 実施例 19 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン 19.1.1 ３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）ペンタン二酸ジエチ ルエステルの合成 ４−フルオロフェニルアセトニトリルを用いて実施例17.1の方法により調製し 、標題化合物を得た。 19.1.2 ３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）ペンタン二酸ジエチ ルエステルの合成 ４−フルオロフェニルアセトニトリルを用いて実施例6.1.2の方法により調製 し、ジエチルエーテルから再結晶させて、標題化合物を得た。 19.2 （３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イ ル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）ペンタン二酸ジエチルエステルを 用いて実施例2.2.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 19.3 ３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピ ロリジンの合成 （３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エ チルエステルを用いて実施例2.3の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0 .10(シリカゲル、90／10／10 ジクロロメタン／メタノール／酢酸エチル)。 19.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(４−フルオロフェ ニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ ジン（4.0ｇ、19ミリモル）と重炭酸ナトリウム（8.0ｇ、95ミリモル）をアセト ン（50ml）および水（50ml）中で合わせた。アセトン（50ml）中の3,4,5−トリ メトキシベンゾイルクロリド（4.4ｇ、19.0ミリモル）の溶液を添加した。３時 間後、反応混合物を３回酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾 過し、真空下に濃縮して標題化合物を得た。R_f＝0.41（シリカゲル、６％メタノ ール／ジクロロメタン）。 19.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(４−フルオロフェ ニル)−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの 合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(４−フルオロフェニル)−３−( ２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標 題化合物を得た。R_f＝0.31（シリカゲル、酢酸エチル）。 19.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−(４−フルオロフェ ニル)ピロリジンの合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(４−フルオロフェニル)−３− （２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン(0.62ｇ、1.4ミリモル)およ び４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン（0.5ｇ、1.7ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン( 0.39ｇ、3.0ミリモル)をアセトニトリル(10ml)中で合わせた。還流下に加熱した 。２日後、冷却し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を２％トリエチル アミン／20％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに付し、残留物を得た。残留物をジクロロメタンに溶解し、塩水で抽出 し、有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、標題化合物を得た 。R_f＝0.36（シリカゲル、２％トリエチルアミン／30％メタノール／酢酸エチル ）。 19.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−(４−フルオロフェ ニル)ピロリジンマレイン酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン（0.41ｇ）とマレイ ン酸（0.12ｇ、1.03ミリモル）を酢酸エチル（５ml）中で合わせ、還流下に加熱 した。１時間後、周囲温度に冷却した。18時間後、真空下に蒸発させ、残留物を 得た。残留物をジエチルエーテル(15ml)で磨砕し、撹拌し、固体を得た。固体を 濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 20 １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エ チル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン 20.1 １−（２−メトキシベンジル）−２−オキソピロリジンの合成 ２−メトキシベンジルクロリドを用いて実施例13.1の方法により調製し、標題 化合物を得た。R_f＝0.55（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 20.2 １−（２−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチ ル）−２−オキソピロリジンの合成 ４−フルオロベンジルブロミドを用いて実施例13.2の方法により調製し、標題 化合物を得た。R_f＝0.54（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 20.3 １−（２−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチ ル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）− ２−オキソピロリジンの合成 １−（２−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２− オキソピロリジンを用いて実施例13.3の方法により調製し、標題化合物を得た。 R_f＝0.89（シリカゲル）、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン)。 20.4 １−(２−メトキシベンジル)−３−(４−フルオロフェニルメチル) −３−(２−ヒドロキシエチル)−２−オキソピロリジンの合成 １−（２−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−３− （２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジンを 用いて実施例18.2の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.28（シリカゲ ル、酢酸エチル）。 20.5 １−（２−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチ ル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピ ロリジン １−（２−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−３− （２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法 により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.45（シリカゲル、１／４ 酢酸エチル ／ヘキサン）。 20.6 １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチ ル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（２−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−３− （２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジンおよび４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパンを用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 21 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキシ エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル）−３−フェニル−２−オキソピロリジン 21.1 メチル３−シアノ−２−フェニルプロピオネートの合成 メチルフェニルアセテート（2.0ｇ、13.3ミリモル）とテトラヒドロフラン（1 5ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバス上で冷却した。リチウムジイソ プロピルアミドの溶液(6.66ml、THF中１Ｍ、13.32ミリモル)を滴加した。１時間 後、α−ブロモアセトニトリル（1.6ｇ、13.3ミリモル）を添加した。２時間後 、反応混合物を周囲温度まで加温し、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配 した。水層を分離し、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に 乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物をバルブトゥーバルブ 蒸留により蒸留して標題化合物を得た。沸点；0.5mmHgで150℃；R_f＝0.72（シリ カゲル、25％酢酸エチル／ヘキサン）。 21.2 ３−フェニル−２−オキソピロリジンの合成 メチル３−シアノ−２−フェニルプロピオネートを用いて実施例2.2.2の方法 により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.20（シリカゲル、酢酸エチル）。 21.3 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−フェニル−２−オキソ ピロリジンの合成 ３−フェニル−２−オキソピロリジンを用いて実施例13.1の方法により調製し 、標題化合物を得た。R_f＝0.24(シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン)。 21.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ)エチル）−３−フェニル−２−オキソピロリ ジンの合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−フェニル−２−オキソピロリジン を用いて実施例13.3の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.66（シリカ ゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 21.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−ヒドロキシエチ ル)−３−フェニル−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ)エチル）−３−フェニル−２−オキソピロリジンを用いて実施例18.2 の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.55（シリカゲル、酢酸エチル） 。 21.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−メタンスルホニ ルオキシエチル)−３−フェニル−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３ −フェニル−２−オキソピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製し、 標題化合物を得た。R_f＝0.74（シリカゲル、酢酸エチル）。 21.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル）−３−フェニル−２−オキ ソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−メタンスルホニルオキシエ チル)−３−フェニル−２−オキソピロリジンおよび４−(１−(２−エトキシエ チル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパンを用いて実施 例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 22 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン 22.1.1 ３−シアノ−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ペンタン二酸ジエ チルエステルの合成 3,4−ジフルオロフェニルアセトニトリルを用いて実施例3.1.2の方法により調 製し、標題化合物を得た。 22.1.2 ３−シアノ−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ペンタン二酸ジエ チルエステルの合成 3,4−ジフルオロフェニルアセトニトリルを用いて実施例6.1.2の方法により調 製し、標題化合物を得た。 22.2.1 ３−(3,4−ジフルオロフェニル)−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル を用いて実施例2.2.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 22.2.2 ３−(3,4−ジフルオロフェニル)−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル （106ｇ、326ミリモル）、エタノール（３Ｌ）、濃アンモニア水溶液（160ml） およびラニーニッケル（100ｇ）を合わせた。オートクレーブ中約50℃200psiで 水素化した。22時間後、セライトで濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液 を真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕し、 標題化合物を得た。 22.3 ３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジンの合成 (３−(3,4−ジフルオロフェニル)−５−オキソピロリジン−２−イル)酢酸エ チルエステルを用いて実施例2.3の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0 .26(シリカゲル、85／10／５ ジクロロメタン／メタノール／酢酸エチル)。 22.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−（3,4−ジフルオ ロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン を用いて実施例7.4の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.25（シリカ ゲル、酢酸エチル）。 22.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−（3,4−ジフルオ ロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリ ジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル） −３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調 製し、標題化合物を得た。R_f＝0.44（シリカゲル、酢酸エチ ル）。 22.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロ フェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.37ｇ、1.6ミリモ ル）、４−（１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（0.43ｇ、0.8ミリモル）およびジイソプロ ピルエチルアミン(0.41ｇ、3.2ミリモル)をアセトニトリル（10ml）中で合わせ た。還流下に加熱した。12時間後、冷却し、真空下に濃縮して残留物を得た。残 留物を２％トリエチルアミン／10％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.36（シリカゲ ル、２％トリエチルアミン／10％メタノール／酢酸エチル）。 22.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4-ジフルオロ フェニル）ピロリジンフマル酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン（0.57ｇ）とフマ ル酸（0.19ｇ、1.64ミリモル）を酢酸エチル（20ml）中で合わせ、還流下に加熱 した。２時間後、周囲温度に冷却し、撹拌し、固体を得た。18時間後、溶媒を傾 瀉し、反復して、ジエチルエーテルを添加し、撹拌し、傾瀉した。固体を濾取し 、真空下に乾燥させた後、標題化合物を得た。 調製例 ４ ４−メトキシベンジルメシレートの合成 ４−メトキシベンジルアルコール（45.4ミリモル）、ジイソプロピルエチルア ミン（12.9ｇ、100ミリモル）およびアセトニトリル(60ml)を合わせた。氷浴上 で冷却した。メタンスルホニルクロリド（6.76、49.0ミリモル）を添加した。２ 時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離させ、有機層 を１Ｍ塩酸溶液、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物を得た。 実施例 23 １−3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキシエ チル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル） エチル）−３−（４−メトキシフェニルメチル）−２−オキソピロリジン23.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ)エチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−ヨード−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエタンを用いて実施例13.3 の方法により調製し、標題化合物を得た。 23.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−メトキシフェニ ルメチル)−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ ル）−２−オキソピロリジンの合成 ４−メトキシベンジルメシレートおよび１−(3,4,5−トリメトキシベンジル) −３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリ ジンを用いて実施例13.3の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.15（シ リカゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサン）。 23.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−メトキシフェニ ルメチル)−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジ ンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−メトキシフェニルメチル) −３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリ ジンを用いて実施例18.2の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.33（シ リカゲル、酢酸エチル）。 23.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−メトキシフェニ ルメチル)−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オ キソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−メトキシフェニルメチル) −３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジンを用いて実施例2.5.2 の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.53(シリカゲル、酢酸エチル)。 23.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−メトキシフェ ニルメチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−メトキシフェニルメチル) −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジンおよび４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパンを用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 24 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−（４−（１−(２−エトキシ エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル)−３−(フェニルメチル)−５−オキソピロリジン 24.1 ２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−フ ェニプロピオニトリルの合成 ３−フェニルプロピオニトリル（2.0ｇ、15.25ミリモル）とテトラヒドロフラ ン（15ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷却した 。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（16.0ml、THF中１Ｍ、16.0 ミリモル）を添加した。１時間後、２−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ルヨーダイド（4.58ｇ、16.0ミリモル）を添加した。２−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）エチルヨーダイドの添加終了後、約７時間かけて周囲温度までゆ っくり加温した。水を添加し、２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂ SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を５％酢酸エ チル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題 化合物を得た。R_f＝0.50（シリカゲル、10％酢酸エチル／ヘキサン）。 24.2 ２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−ア リル−３−フェニルプロピオニトリルの合成 ２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−フェニルプロ ピオニトリル（1.32ｇ、4.55ミリモル）とテトラヒドロフラン（８ ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷却した。リチ ウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液(9.1ml、THF中１Ｍ、9.1ミリモル) を添加した。30分後、ヘキサメチルホスホラミド（0.25ml）およびアリルブロミ ド(1.10ｇ、9.1ミリモル)を添加した。ゆっくり周囲温度に加温した。12時間後 、水を添加し、層を分離させた。水層を３回酢酸エチルで抽出した。有機層を合 わせ、１Ｍ塩酸水溶液で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し 、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤 とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.83 （シリカゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサン）。 24.3 ２−（２−ヒドロキシエチル）−２−カルボメチルオキシメチル− ３−フェニルプロピオニトリルの合成 ２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−アリル−３− フェニルプロピオニトリル（1.19ｇ）およびジクロロメタン(25ml)および水（25 ml）を合わせた。テトラブチルアンモニウムブロミド（0.01ｇ）および酢酸(8.0 ml)を添加した。２時間かけて少しずつ過マンガン酸カリウム（2.24ｇ）を添加 した。18時間後、亜硫酸ナトリウムを添加して沈殿した二酸化マンガンを溶解し た。層を分離させ、１Ｍ塩酸水溶液を用いて水層のpHを約２に調節した。水層を ３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、 真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離 剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、４−シアノ−４−フェニル メチル−δ−バレロラクトンを得た。 ４−シアノ−４−フェニルメチル−δ−バレロラクトン（0.52ｇ）、メタノー ル（20ml）および硫酸（２滴）を合わせた。還流下に加熱した。２日後、重炭酸 ナトリウム（約１ｇ）を添加し、撹拌し、濾過し、真空下に蒸発させ、標題化合 物を得た。R_f＝0.28（シリカゲル、酢酸エチル）。 24.4 ２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−カ ルボメチルオキシメチル−３−フェニルプロピオニトリルの合成 ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（2.5ミリモル）、イミダゾール(５ミリモ ル)およびジメチルホルムアミド（５ml）を合わせた。氷浴中０℃に冷却した。 ジメチルホルムアミド（５ml）中の２−（２−ヒドロキシエチル）−２−カルボ メチルオキシメチル−３−フェニルプロピオニトリル（0.54ｇ、2.28ミリモル） の溶液を添加した。周囲温度に加温した。12時間後、反応混合物をヘキサン（10 0ml）および酢酸エチル(10ml)で希釈した。１Ｍ塩酸水溶液および５％重炭酸ナ トリウム水溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮 して残留物を得た。残留物を１／４ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.65(シリカゲ ル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン)。 24.5 ３−（２−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル）−３−(フ ェニルメチル)−５−オキソピロリジンの合成 ２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−カルボメチル オキシメチル−３−フェニルプロピオニトリル（0.26ｇ、0.72ミリモル）および 10％濃アンモニア水／エタノール（20ml）をParr容器中合わせた。水およびエタ ノールて洗浄した後、ラニーニッケル（2.21ｇ）を添加した。24時間50psiで水 素化した。セライトバッドで濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液を真空 下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジクロロメタンと水との間に分配した。 水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し 、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶 離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝ 0.11（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 24.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ)エチル）−３−（フェニルメチル）−５−オ キソピロリジンの合成 ３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−（フェニルメ チル）−５−オキソピロリジン（0.13ｇ、0.38ミリモル）とテトラヒドロフラン （２ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷却した。 カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(0.76ml、トルエン中0.5Ｍ、0.38 ミリモル)を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（１ml）中の3,4,5−トリメ トキシベンジルクロリド(0.08ｇ、0.38ミリモル)の溶液を添加した。周囲温度に 加温し、テトラブチルアンモニウムブロミド（0.01ｇ）を添加した。還流下に加 熱した。12時間後、反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。水 層を分離し、２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、 濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を１／４ 酢酸エチル／ヘキサ ンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た 。R_f＝0.43（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 24.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−ヒドロキシエチ ル)−３−（フェニルメチル）−５−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−(ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ)エチル）−３−（フェニルメチル）−５−オキソピロリジンを用いて 実施例18.2の方法により調節し、標題化合物を得た。 24.8 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−メタンスルホニ ルオキシエチル)−３−（フェニルメチル）−５−オキソピロリジ ンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３ −(フェニルメチル)−５−オキソピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により 調節し、標題化合物を得た。R_f＝0.42（シリカゲル、酢酸エチル）。 24.9 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（フェニルメチル） −５−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−メタンスルホニルオキシエ チル)−３−（フェニルメチル）−５−オキソピロリジンおよび４−（１−(２− エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンを 用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 25 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキシ エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル）−３−（４−トリフルオロメチル）フェニルメチル）−２−オキソピ ロリジン 25.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−トリフルオロメ チル)フェニルメチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−２−オキソピロリジン(1.76ｇ、6.63 ミリモル)とテトラヒドロフラン（10ml）を合わせた。ドライアイス／アセトン バスを用いて−78℃に冷却した。ｓ−ブチルリチウムの溶液(5.10ml、ヘキサン 中1.3Ｍ、6.63ミリモル)を滴加した。45分後、テトラヒドロフラン（５ml）中の ４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド （1.58ｇ、6.63ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。５時間後、水（10ml）を 添加し、周囲温度に加温した。層を分離させ、水層を３回酢酸エチルで抽出した 。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得 た。残留物を１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.35（シリカゲル、１／１ 酢 酸エチル／ヘキサン）。 25.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−トリフルオロメ チル)フェニルメチル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）エチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−(４−トリフルオロメチル)フェニ ルメチル）−２−オキソピロリジン（1.55ｇ、3.66ミリモル）とテトラヒドロフ ラン（10ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷却し た。ｓ−ブチルリチウムの溶液（3.1ml、ヘキサン中1.3Ｍ、4.0ミリモル）を添 加した。30分後、テトラヒドロフラン（１ml）中の１−ヨード−２−（ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ）エタン（1.15ｇ、4.0ミリモル）の溶液を添加した。 ２時間後、周囲温度に加温した。12時間後、水（５ml）を添加した。層を分離さ せ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾 過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を１／４ 酢酸エチル／ヘキサ ンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た 。R_f＝0.79（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 25.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−トリフルオロメ チル)フェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オ キソピロリジンの合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−(４−トリフルオロメチル)フェニ ルメチル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オ キソピロリジン（0.6ｇ、1.0ミリモル）およびフッ化アンモ ニウム（0.23ｇ、6.2ミリモル）を用いて実施例18.2の方法により調製し、標題 化合物を得た。R_f＝0.35（シリカゲル、酢酸エチル）。 25.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(４−トリフルオロメ チル)フェニルメチル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチ ル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（４−(トリフルオロメチル)フ ェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン(0.46 ｇ、0.99ミリモル)を用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題化合物を得た 。R_f＝0.67（シリカゲル、酢酸エチル）。 25.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（(４−トリフルオ ロメチル)フェニルメチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（４−(トリフルオロメチル)フ ェニルメチル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロ リジン（0.54ｇ、0.99ミリモル）、４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（0.54ｇ、0 .99ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0.5ｇ、3.94ミリモル）およ びアセトニトリル(10ml)を合わせた。還流下に加熱した。12時間後、周囲温度に 冷却し、ジクロロメタンで希釈し、２回水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥 し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を0.5％濃アンモニア水 溶液／５％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラ フィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.34(シリカゲル、0.5％濃アンモニア水 溶液／５％メタノール／酢酸エチル)。 実施例 26 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン26.1.1 （＋）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩およ び（−）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−(２−ヒドロ キシエチル)ピロリジン塩酸塩の分割 （R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（0.93ｇ、2.2ミリモル）と12Ｍ塩酸水溶 液（0.19mL、2.28ミリモル）を水／メタノール（10ml）／（10ml）中で合わせた 。還流下に加熱した。メタノール（10ml）中の３−(3,4−ジフルオロフェニル) −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（1.0ｇ、4.4ミリモル）の溶液を滴 加した。15分後、ゆっくり周囲温度に冷却した。形成した固体を濾取し、水で洗 浄し、(−)−３−（3,4-ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニ 抽出により得られた遊離アミンの分析用試料につき、CHIRALPAK AD 25cm×0.46c mカラムを用い、ペンタン／メタノール／トリエチルアミン(80,／10／0.1)を溶 離剤とし、流量1.0ml／分で行ったHPLC分析によれば、97.8％のエナンチオマー 過剰（97.8％ ee）が確認され、保持時間は、（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石 酸塩の(−)−異性体から調製した3,4,5−トリ メトキシベンズアミドについては19.0分であり、(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒 石酸塩の(＋)−異性体から調製した3,4,5−トリメトキシベンズアミドについて1 2.5分であった。 26.1.2 （＋）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩およ び（−）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロ キシエチル）ピロリジン塩酸塩の分割 （R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（6.6ｇ、15.8ミリモル）と水／メタノー ル（70ml）／（70ml）を合わせた。還流下に加熱した。12Ｍの塩酸水溶液（1.31 ml、15.7ミリモル）を添加した。メタノール（70ml）中の３−（3,4−ジフルオ ロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（7.15ｇ、31.5ミリモ ル）の溶液を滴加した。15分後、僅かに冷却し、(−)−３−（3,4−ジフルオロ フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソ イル酒石酸塩の結晶種を添加し、次にゆっくり周囲温度に冷却した。形成した固 体を濾過した。遅く溶出する異性体を多く含む濾液を確保しておいた。熱エタノ ール(100ml)に固体を合わせ、濾過し、溶液を約600mlの容量まで減量し、ゆっく り周囲温度まで冷却し、固体を得た。固体を濾取し、82℃真空下に乾燥し、（− ）−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。3,4,5−トリメトキシベンズア ミド誘導体の分析用試料につき、CHIRALPAK AD 25cm×0.46cmカラムを用い、ペ ンタン／エタノール／メタノール／トリエチルアミン（80／15／５／0.1）を溶 離剤とし、流量1.0ml／分で行ったHPLC分析によれば、99％より高いエナンチオ マー過剰（＞99％ ee）が確認された。 26.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロ フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 （−）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチ ル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を用いて実施例5.2.2の方法 により調製した。 26.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロ フェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジ ンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル） −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（(−)−３−（3,4−ジフルオロフ ェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソ イル酒石酸塩から調製)を用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題化合物を 得た。 26.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロ フェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（（−）−３−（3,4 −ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）− ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例1.6の方法により調製し 、標題化合物を得た。 実施例 27 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル）−２−オキソピロリジン 27.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−２−オキソピロリジン（1.0ｇ、3.77 ミリモル）とテトラヒドロフラン（５ml）を合わせた。ドライアイス／アセトン バスを用いて−78℃を冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶 液（4.25ml、THF中１Ｍ、4.52ミリモル）を添加した。30分後、テトラヒドロフ ラン（１ml）中の１−ヨード−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエタン（4. 52ml）の溶液を添加した。１−ヨード−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ タンの添加終了後、ゆっくり周囲温度に加温した。15分後、水を添加し、３回ジ クロロメタンで抽出した。合した有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に 濃縮して残留物を得た。残留物を１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とする シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.48（シリ カゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 27.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（3,4−ジフルオロフ ェニルメチル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） エチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−(２−(ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ)エチル)−２−オキソピロリジン(0.7ｇ、1.66ミリモル)とテトラヒド ロフラン（10ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷 却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの 溶液(1.66ml、THF中１Ｍ、1.66ミリモル)を添加した。30分後、テトラヒドロフ ラン（１ml）中の3,4−ジフルオロベンジルブロミド(0.34ｇ、1.66ミリモル)の 溶液を添加した。3,4−ジフルオロベンジルブロミドの添加終了後、ゆっくり周 囲温度に加温した。12時間後、水を添加し、３回酢酸エチルで抽出した。合わせ た有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物 を１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.48（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ ヘキサン）。 27.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（3,4−ジフルオロフ ェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロ リジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（3,4−ジフルオロフェニルメチ ル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピ ロリジン（0.55ｇ、1.05ミリモル）およびフッ化アンモニウム（0.23ｇ、6.33ミ リモル）を用いて実施例18.2の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.41 (シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン。 27.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（3,4−ジフルオロフ ェニルメチル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２ −オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（3,4−ジフルオロフェニルメチ ル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジンを用いて実施例2. 5.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 27.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロ フェニルメチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（3,4−ジフルオロフェニ ルメチル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジ ン（0.47ｇ、0.91ミリモル）、４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（0.49ｇ、0.91 ミリモル）およびジイソプロピルアミン（0.47ｇ、3.62ミリモル）をアセトニト リル（10ml）中で合わせた。還流下に加熱した。12時間後、周囲温度に冷却し、 ジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和 水溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残 留物を得た。残留物を２％トリエチルアミン／５％メタノール／酢酸エチルを溶 離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝ 0.39（シリカゲル、２％トリエチルアミン／５％メタノール／酢酸エチル）。 27.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロ フェニルメチル）−２−オキソピロリジン塩酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−(3,4−ジフルオロフェニルメチル)−２−オキソピロリ ジン（0.52ｇ、0.74ミリモル）とメタノール（25ml）を合わせた。ジオキサン中 の塩酸の溶液（0.37ml、４Ｍ、1.47ミリモル）を添加した。18時間後、真空下に 蒸発させ残留物を得た。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、撹拌し、固体を得 た。溶媒を傾瀉し、ジエチルエーテルを添加した。傾瀉し、蒸発により固体を収 集し、乾燥して、標題化合物を得た。融点184〜188℃。 実施例 28 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−シア ノエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 28.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−（４−(１− （２−シアノエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェ ニルピロリジン((−)−３−フェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）(0.05ｇ、0.09ミリモル)とテ トラヒドロフラン（４ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて− 78℃に冷却した。ｓ−ブチルリチウムの溶液(0.08ml、1.3Ｍ、0.10ミリモル)を 滴加した。ｓ−ブチルリチウム添加終了後、反応混合物を周囲温度に加温した。 アクリロニトリル（0.005ｇ、0.10ミリモル）を添加し反応混合物を還流下に加 熱した。12時間後、冷却し、アクリロニトリル(0.01ｇ、0.20ミリモル)を添加し 、反応混合物を還流下に加熱した。12時間後、冷却し、水を添加し、層を分離さ せ、水層を２回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾 過し、真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物を0.5％濃アンモニア水溶液／ ３％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.47(シリカゲル、0.5％濃アンモニア水溶 液／３％メタノール／ジクロロメタン)。 調製例 ５ ２−メチルスルホニルエチルメシレートの合成 ２−メチルスルホニルエタノール（7.7ｇ、62ミリモル）とジクロロメタン（5 0ml）を合わせた。氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（7.81ｇ、68. 2ミリモル）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン(8.0ｇ、62ミリモル)を添 加した。ジイソプロピルエチルアミンを添加終了後、周囲温度に加温した。12時 間後、水を添加し、層を分離させた。有機層を抽出し、重炭酸ナトリウム飽和水 溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留 物を得た。融点55〜57℃。 実施例 29 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２−メチル スルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 29.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− (２−メチルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピ ロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン（（−）−３−フェニル−（３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）（0.05ｇ、0.09ミリモル） とテトラヒドロフラン（５ml）を合わせた。ド ライアイス／アセトンバスを用いて−78℃に冷却した。ｓ−ブチルリチウムの溶 液(0.15ml、1.3Ｍ、0.19ミリモル)を滴加した。ｓ−ブチルリチウム添加終了後 、テトラヒドロフラン（２ml）中の２−メチルスルホニルエチルメシレート（0. 02ｇ、0.10ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を還流下に加熱した。12時 間後、冷却し、ｓ−ブチルリチウム（0.10ml）および２−メチルスルホニルエチ ルメシレート（0.02ｇ、0.10ミリモル）を再度添加し、反応混合物を還流下に加 熱した。12時間後、冷却し、水を添加し、層を分離させ、水層を２回酢酸エチル で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、 残留物を得た。残留物を0.5％濃アンモニア水溶液／５％メタノール／ジクロロ メタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を 得た。R_f＝0.38(シリカゲル、0.5％濃アンモニア水溶液／５％メタノール／ジク ロロメタン）。 実施例 30 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２−エチル スルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン30.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エチルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピ ロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン（（−）−３−フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）（0.6ｇ、1.0ミリモル）と テトラヒドロフラン（10ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて −78℃に冷却した。ｓ−ブチルリチウムの溶液(1.26ml、1.3Ｍ、1.64ミリモル) を滴加した。ｓ−ブチルリチウム添加終了後、テトラヒドロフラン(２ml)中のエ チルビニルスルホン(0.37ｇ、3,08ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を還 流下に加熱し、ゴム栓で密封した。18時間後、冷却し、エチルビニルスルホン（ 0.37ｇ、3.08ミリモル）を添加し、再度、反応混合物を還流下に加熱した。６時 間後、冷却し、水を添加し、層を分離させ、水層を２回酢酸エチルで抽出した。 有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た 。残留物を0.2％濃アンモニア水溶液／５％メタノール／ジクロロメタンを溶離 剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 30.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エチルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピ ロリジン塩酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エチ ルスルホニルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.49ｇ、0.70ミリモル）と メタノール（10ml）を合わせた。ジオキサン中の塩酸の溶液(0.52ml、４Ｍ、2.0 9ミリモル)を添加した。2.5時間後、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物 をジエチルエーテルで磨砕し、撹拌して固体を得た。反復して傾瀉し、ジエチル エーテルを添加し、固体を濾取 し、乾燥して標題化合物を得た。 実施例 31 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−フェ ニルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 31.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェ ニルピロリジン（（−）−３−フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）（0.63ｇ、1.07ミリモ ル）とテトラヒドロフラン（10ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバスを 用いて−78℃に冷却した。ｓ−ブチルリチウムの溶液(1.23ml、1.3Ｍ、1.61ミリ モル)を滴加した。ｓ−ブチルリチウム添加終了後、フェニルビニルスルホン（0 .36ｇ、2.14ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を還流下に加熱した。12 時間後、冷却し、フェニルビニルスルホン（0.36ｇ、2.14ミリモル）を添加し、 再度、反応混合物を還流下に加熱した。３時間後、冷却し、フェニルビニルスル ホン(0.36ｇ、2.14ミリモル)を添加し、再度反応混合物を還流下に加熱した。2. 5時 間後、冷却し、水を添加し、層を分離させ、水層を２回酢酸エチルで抽出した。 有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た 。残留物を0.5％濃アンモニア水溶液／５％メタノール／ジクロロメタンを溶離 剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに父子、標題化合物を得た。 31.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン塩酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−フ ェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン(0.40ｇ、0.53ミリモ ル)とメタノール（10ml）を合わせた。ジオキサン中の塩酸の溶液(0.4ml、４Ｍ 、1.6ミリモル)を添加した。2.5時間後、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残 留物をジエチルエーテルで磨砕し、撹拌し、固体とした。繰り返し傾瀉し、ジエ チルエーテルを添加し、固体を濾取し、乾燥して、標題化合物を得た。 実施例 32 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−（ピリド−２−イル）ピロリジン32.1 ３−シアノ−３−（ピリド−２−イル）ペンタン二酸ジエチルエス テルの合成 ２−ピリジンアセトニトリルを用いて実施例1.1の方法により調製し、標題化 合物を得た。融点；86.5〜88.0℃。R_f＝0.46(シリカゲル、１／２ 酢酸エチル／ ヘキサン)。 元素分析値：C₁₅H₁₈N₂O₄ 計算値：C 62.06; H 6.25; N 9.65 測定値：C 62.23; H 6.27; N 9.66 32.2 （３−（ピリド−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（ピリド−２−イル）ペンタン二酸ジエチルエステルを用い て実施例1.2の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.31(シリカゲル、20 ／１ 酢酸エチル／メタノール)。 元素分析値：C₂₇H₁₆N₂O₃ 計算値：C 62.89; H 6.50; N 11.28 測定値：C 62.54; H 6.50; N 11.18 32.3 ３−（ピリド−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ ジンの合成 ３−（ピリド−２−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエ ステルを用いて実施例1.3の方法により調製し、標題化合物を得た。融点；50〜5 5℃ 32.4 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(ピリド−２−イル) −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（ピリド−２−イル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いて 実施例1.4.1の方法により調製し、標題化合物を得た。融点；52.0〜55.0℃：R_f ＝0.23（シリカゲル、３％メタノール／ジクロロメタン）。 元素分析値：C₂₁H₂₆N₂O₅・0.30H₂O 計算値：C 64.37; H 6.84; N 7.15 測定値：C 64.71; H 6.87; N 7.05 32.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（３−（ピリド−２ −イル）−３−（２−オキソエチル）ピロリジンの合成 オキサリルクロリド（0.11ｇ、0.83ミリモル）をジクロロメタン(２ml)と合わ せ、−60℃に冷却した。温度を−50℃未満に維持しながらジクロロメタン（0.12 ml）中のジメチルスルホキシド（0.13ｇ、1.65ミリモル）の溶液を滴加した。添 加終了後、10分間撹拌した。ジクロロメタン（1.5ml）中の１−（3,4,5−トリメ トキシベンゾイル）−（３−（ピリド−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチ ル）ピロリジン（0.92ｇ、0.75ミリモル）の溶液を添加し、１時間撹拌した。反 応混合物を−78℃に冷却し、トリエチルアミン（3.75ミリモル）を滴加した。反 応混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎこんだ。 この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Na₂SO₄上に乾燥し、 濾過し、真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物をシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに付し、標題化合物を得た。 32.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−２−イル） ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(ピリド−２−イル)−３−（ ２−オキソエチル）ピロリジン（0.29ｇ、0.75ミリモル）、４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン（0 .26ｇ、0.91ミリモル）、シリカゲル（約２ｇ）および３Åのモレキュラーシー ブ（約２ｇ）をメタノール（16ml）中で合わせた。18時間後、ナトリウムシアノ ボロハイドライド（0.47ｇ、7.5ミリモル）を添加し、撹拌した。７日後、２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液およびジク ロロメタンを添加した。１時間後、濾過し、濾液の層を分離させ、有機層をNa₂S O₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残留物をえた。残留物を１／１ メ タノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し 、標題化合物を得た。融点40〜42℃。 元素分析値：C₃₇H₄₈N₆O₅・0.75H₂O 計算値：C 66.30; H 7.44; N 12.54 測定値：C 66.33; H 7.50; N 12.49 実施例 33 （＋）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン 33.1 （＋）−３−（４−フルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエ チル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−) −３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の分割 ３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（ 32ml）およびブタノン（400ml）を合わせた。ブタノン(80ml)中の(R,R)−ジ−ｐ −アニソイル酒石酸（32ミリモル）の溶液を添加した。還流下に加熱した。15分 後、周囲温度に冷却し、真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物とブタノン（ 1000ml）およびメタノール(430ml)を合わせ、 加熱した。メタノール(約100ml)を添加した。ゆっくり周囲温度に冷却し、固体 を形成させた。18時間後、固体を濾取した。固体をブタノン／メタノール（80ml ／80ml）から再結晶させ、（−）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（２− ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソ −トリメトキシベンズアミド誘導体の分析用試料につき、CHIRALPAK AD 25cm×0 .46cmカラムを用い、ペンタン／エタノール／メタノール／トリエチルアミン（8 0／15／10／0.1）を溶離剤とし、流量1.0ml／分で行ったHPLC分析によれば、99. 6％のエナンチオマー余剰(99.6％ ee)が確認され（−）−３−（４−フルオロフ ェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソ イル酒石酸塩から調製した3,4,5−トリメトキシベンズアミドは保持時間23.0分 を示し、（＋）−３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル ）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製した3,4,5−トリメ トキシベンズアミドは保持時間15.4分を示した。 33.2.1 （＋）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（４−フ ルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの 合成 (−)−３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ ジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を用いて実施例8.2.1の方法により調 製し、標題化合物を得た。 33.2.2 （＋）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（４−フ ルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの 合成 (−)−３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ ジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩（5.0ｇ、8.0ミリモル）と炭酸ナト リウム（3.39ｇ、32ミリモル）を酢酸エチル／水（41／125ml） 中で合わせた。氷浴中冷却し、酢酸エチル(60ml)中の3,4,5−トリメトキシベン ゾイルクロリド(1.94ｇ、8.4ミリモル)の溶液を添加した。２時間後、周囲温度 に加温した。18時間後、層を分離させ、有機層を２回１Ｍ塩酸水溶液、２回重炭 酸ナトリウム飽和水溶液、水、次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥 し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を１／20メタノール／酢酸 エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、乾燥後、標題 化合物を得た。融点；55〜60℃。R_f （1.04、クロロホルム）。 33.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（４−フルオロフェ ニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの 合成 (＋)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（４−フルオロフェニ ル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法に より調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.47（シリカゲル、１／20メタノール／酢 酸エチル）。 33.4 （＋）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フル オロフェニル）ピロリジンの合成 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−（４−フルオロフェニル）−３ −（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（（＋）−１−(3,4,5−ト リメトキシベンゾイル)−３−（４−フルオロフェニル）−３−(２−ヒドロキシ エチル)ピロリジンから調製）(0.86ｇ、1.8ミリモル)、ジイソプロピルエチルア ミン（1.5ml）および４−（１−(２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（1.0ｇ、1.86ミリモル）を アセトニトリル(50ml)中で合わせた。 還流下に加熱した。２日後、反応混合物を酢酸エチル（250ml）で希釈し、重炭 酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空 下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を濃アンモニア水（20ml／３Ｌ）含有25％ メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付 し、標題化合物を得た。R_f＝0.30（シリカゲル、40％メタノール／酢酸エチル） 。 33.5 （＋）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フル オロフェニル）ピロリジン塩酸塩の合成 （＋）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン（0.75 ｇ）とメタノール（20ml）を合わせた。ジオキサン中の塩酸の溶液(1.5ml、４Ｍ 、６ミリモル)を添加した。24時間後、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留 物をメタノール（約５ml）に溶解し、ジエチルエーテル(200ml)を添加し、撹拌 し、固体を得た。溶媒を傾瀉し、ジエチルエーテルを添加し、撹拌した。溶媒を 傾瀉し、固体を収集し、真空 ホルム）。 実施例 34 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル）ピロリジン34.1.1 ３−シアノ−３−（ピリド−３−イル）ペンタン二酸ジエチルエ ステルの合成 ３−ピリジンアセトニリトルを用いて実施例3.1.2の方法により調製し、標題 化合物を得た。 34.1.2 ３−シアノ−３−（ピリド−３−イル）ペンタン二酸ジエチルエ ステルの合成 ３−ピリジンアセトニリトル(25ｇ、212ミリモル)をテトラヒドロフラン(200m l)と合わせた。ドライアイス／アセトンバスを用いて約−70℃に冷却した。反応 温度を約−68℃以下に維持しながらナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド の溶液（435ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、435ミリモル）を滴加した。添加終 了後、反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。上記溶液を、反応混合 物の温度が約15℃を超えないような速度で、テトラヒドロフラン（500ml）中の エチルブロモアセテート(84.5ml、762ミリモル)の冷(−５℃)溶液にカニューレ を用いて移した。周囲温度で撹拌した。18時間後、塩化アンモニウムの飽和水溶 液でクエンチングし、真空下に蒸発させて、テトラヒドロフランの大部分を除去 した。蒸発させた反応混合物を２回ジエチルエーテルで抽出した。有機層をMgSO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を１／１ 酢酸エ チル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題 化合物を得た。 34.2.1 （３−（ピリド−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（ピリド−３−イル）ペンタン二酸ジエチルエステルを用い て実施例1.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 34.2.2 （３−（ピリド−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（ピリド−３−イル）ペンタン二酸ジエチルエステル（50ｇ 、172ミリモル）と塩化コバルト(II)６水塩(81.8ｇ、344ミリモル)をメタノール (500ml)中で合わせた。氷浴で温度を20℃以下に維持しながら、ナトリウムボロ ハイドライド（65.1ｇ、1.72モル）を少しずつ添加した。添加終了後、反応混合 物を周囲温度に放置した。18時間後、反応混合物を真空下に蒸発させ、残留物を 得た。塩化アンモニウムおよび0.5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加することに より反応混合物をクエンチングした。クエンチングした反応混合物のpHを１Ｍ塩 酸溶液で約８に調節した。セライトで濾過し、水性の濾液を２回ジクロロメタン で抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、残 留物を得た。残留物をジクロロメタン／メタノール 10／１を溶離剤とするシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 34.3.1 ３−（ピリド−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジンの合成 （３−（ピリド−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル エステルを用いて実施例1.3の方法により調製し、標題化合物を得た。 34.3.2 ３−（ピリド−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジンの合成 リチウムアルミニウムハイドライド（4.0ｇ、105ミリモル）と無水テトラヒド ロフラン（200ml）を合わせた。無水テトラヒドロフラン（100ml）中の（３−（ ピリド−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢 酸エチルエステル（13.0ｇ、52.4ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。添加終 了後、還流下に加熱した。４時間後、氷浴で冷却した。反応混合物の温度が20℃ を超えないような速度で水（４ml）を滴加した。10℃に冷却し、２Ｍの水酸化ナ トリウム水溶液（4.0ml）を添加した。水(16ml)を添加し、撹拌した。16時間後 、反応混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、水層を得た。ジクロロメタンで 抽出し、水層を凍結乾燥し、残留物を得た。残留物とジクロロメタンおよぴメタ ノールを合わせた。濾過し、濾液を真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。 34.3.3 ３−（ピリド−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジンの合成 リチウムアルミニウムハイドライド（2.65ｇ、70ミリモル）と３−（ピリド− ３−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（7.2ｇ、3 5ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（100ml）中で合わせた。還流下に加熱し た。12時間後、反応混合物を冷却し、リチウムアルミニウムハイドライド（2.65 ｇ、70ミリモル）を添加した。20時間後、氷浴で冷却した。反応混合物の温度が 20℃を超えないような速度で水（８ml）を滴加した。10℃に冷却し、２Ｍの水酸 化ナトリウム水溶液(8.0ml)を滴加した。水（16ml）を添加し、撹拌した。１時 間後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで抽出した。水層を蒸発させ残留物 を得た。残留物とジクロロメタンを合わせ、セライトで濾過し、濾液を真空下蒸 発させ、標題化合物を得た。 34.4 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(ピリド−３−イル) −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（ピリド−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用い て実施例7.4の方法により調製し、ジクロロメタン／メタノール ５／１を溶離剤 とするシリカゲル上のクロマトグラフィーの後、標題化合物を得た。 34.5 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(ピリド−３−イル) −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(ピリド−３−イル)−３−（ ２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（0.45ｇ、1.16ミリモル）をジクロロメタン （６ml）と合わせた。氷浴で冷却した。メタンスルホニルクロリド（0.015ml、1 .15ミリモル）およびトリエチルアミン(0.032ml、1.6ミリモル)を添加した。１ 時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩水で抽出した。層を分離させ 、水層を２回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄上に乾燥し、 濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物を得た。 34.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル）−３−(ピリド−３−イル) ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(ピリド−３−イル)−３−（ ２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.54ｇ、1.16ミリモル）、４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン（0.95ｇ、1.74ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0 .81ml、4.64ミリモル）をアセトニトリル(16ml)中で合わせた。還流下に加熱し た。24時間後、真空下に蒸発させ、ジクロロメタンで希釈し、塩水で抽出した。 有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物 を６／１／0.5 メタノール／酢酸エチル／濃アンモニア水を溶離剤とするシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.27（シリカゲル 、６／１／0.5 メタノール／酢酸エチル／濃アンモニア水）。 実施例 35 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２− ピリド−３−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 35.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリ ジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン(（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン （R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製)(0.8ｇ、1.37ミリモル)とテト ラヒドロフラン（50ml）を合わせた。氷浴を用いて０℃に冷却した。水素化カリ ウム（82.5mg、2.06ミリモル）を添加した。１時間後、２−ピコリルクロリド(1 75mg、1.37ミリモル)を添加した。２−ピコリルクロリドはジクロロメタン中の 重炭酸ナトリウム過剰量による処理、濾過、および真空下の蒸発により２−ピコ リルクロリド塩酸塩から得た。周囲温度に戻した。18時間後、水素化カリウム（ 82.5mg、2.06ミリモル）、２−ピコリルクロリド（87mg、0.68ミリモル）および モルホリン（0.1ml）を添加した。18時間後、−78℃に冷却し、メタノール（５m l）次いで水（15ml）でクエンチングした。周囲温度に加温し、真空下に蒸発さ せ、メタノールの大部分を除去した。ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を 合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物 を得た。残留物を0.1％濃アンモニア水溶液／10％メタノール／ジクロロメタン を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 R_f＝0.30(シリカゲル、0.1％濃アンモニア水溶液／10％メタノール／ジクロロメ タン)。 35.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリ ジン塩酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(ピリド− ２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン(0.3ｇ、0.43ミリモル)とジクロ ロメタン（15ml）を合わせた。ジオキサン中の塩酸の溶液（0.22ml、４Ｍ、0.86 ミリモル）を添加した。３時間後、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を ジエチルエーテルで磨砕して固体とし、固体を濾取し、乾燥して標題化合物を得 た。 実施例 36 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(チエン−２ −イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 36.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （チエン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリ ジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン (R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）および２−（ブロモエチル）チ オフェン(J．Am．Chem．Soc.，71，1201-1204(1949))を用いて実施例35.1の方法 により調製し、標題化合物を得た。 実施例 37 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(フル−３− イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジン37.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１− （フル−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン((−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R, R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製)および３−(クロロメチル)フラン(J ．Am．Chem．Soc.，72，2195-2199(1950)) を用いて実施例35.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 38 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(フル−２− イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 38.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン((−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R, R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製)および２−(クロロメチル)フラン（T ．Reichstein等、Ber.，63 749-754(1930)）を用いて実施例35.1の方法により調 製し、標題化合物を得た。 実施例 39 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−オキソ ブチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル）−３−フェニルピロリジン 39.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１− (２−オキソブチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン((−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R, R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製)および１−ブロモ−ブタン−２−オ ンを用いて実施例35.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 40 （＋）−１−（2,3,4−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 40.1 １−（2,3,4−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２ −ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 2,3,4−トリメトキシベンゾイルクロリド(10ミリモル)と３−フェニル−３− （２−ヒドロキシエチル）ピロリジン((−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジンR,R−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から抽出することにより 調製)（2.1ｇ、9.2ミリモル）をアセトン（70ml）中で合わせた。水（25ml）お よび炭酸カリウム（1.93ｇ、14ミリモル）を添加した。反応混合物を酢酸エチル で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に 乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。 40.2 １−（2,3,4−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２ −メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 １−（2,3,4−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン((−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジンR,R−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製)（1.01ｇ、2.6ミリモル）を 用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 40.3 １−（2,3,4−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1.4〕ジアゼパン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン の合成 １−（2,3,4−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび４−（１−（２−エトキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩を用 いて実施例7.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 ６ ４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン １−エトキシカルボニル−４−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4 〕ジアゼパン（10ミリモル）と水素化ナトリウム（10ミリモル）をジメチルホル ムアミド（20ml）中で合わせた。ガスの発生が終止した後、エチル５−クロロメ チル−２−フロエート（10ミリモル）を添加し、撹拌した。３日後、真空下に蒸 発させ、残留物を得た。残留物と酢酸エチルを合わせた。水および塩水で抽出し た。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、１−エトキシカル ボニル−４−（１−（５−エトキシカルボニル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンを得た。 １−エトキシカルボニル−４−（１−（５−エトキシカルボニル）フル−２− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン（５ ミリモル）とリチウムアルミニウムハイドライド(５ミリモル)をテトラヒドロフ ラン中で合わせた。還流下に加熱した。12時間後、冷却し、10％塩化アンモニウ ム水溶液で反応混合物を慎重にクエンチングした。反応混合物を酢酸エチルで抽 出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、１−エトキシ カルボニル−４−（１−(５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル)−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンを得た。 １−エトキシカルボニル−４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イル メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン（４ミリ モル）と水酸化ナトリウム（８ミリモル）をイソプロパノール（20ml）中で合わ せた。還流下に加熱した。２日後、反応混合物を真空下に蒸発させ、残留物を得 た。残留物と酢酸エチルを合わせた。水および塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。 別法として、２−クロロベンズイミダゾール（20ミリモル）と水素化ナトリウ ム（20ミリモル）をジメチルホルムアミド（30ml）中で合わせた。 ガスの発生が終止した後、エチル５−クロロメチル−２−フロエート（20ミリモ ル）を添加し、撹拌した。１日後、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物と 酢酸エチルを合わせた。水および塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、 濾過し、真空下に蒸発させ、１−（５−（エトキシカルボニル）フル−２−イル メチル）−２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。 １−（５−エトキシカルボニル）フル−２−イルメチル）−２−クロロ−１Ｈ −ベンズイミダゾール（10ミリモル）、〔1,4〕ジアゼパン（10ミリモル）およ び1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（1.8ml）をピリジン（20m l）中で合わせた。還流下に加熱した。２日後、真空下に蒸発させ、残留物を得 た。残留物と酢酸エチルを合わせた。水および塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、４−（１−（５−エトキシカルボニル ）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパンを得た。 ４−（１−（５−エトキシカルボニル）フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン（10ミリモル）とリチウムアル ミニウムハイドライド（10ミリモル）をテトラヒドロフラン中で合わせた。還流 下に加熱した。12時間後、冷却し、水(0.4ml)、15％水酸化ナトリウム水溶液（0 .4ml）および水(1.2ml)で反応混合物を慎重にクエンチングした。濾過し、濾液 を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発さ せ、標題化合物を得た。 別法として、４−（１−（５−エトキシカルボニル）フル−２−イルメチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン（1.0ｇ、2.7ミリ モル）とテトラヒドロフラン(10ml)を合わせた。テトラヒドロフラン中のリチウ ムアルミニウムハイドライドの溶液（2.7ml、１Ｍ、2.7ミリモル）を添加した。 18時間後、ガスの発生を終止するまでGlauber塩(Na₂SO₄・10H₂O)をゆっくり少し ずつ添加することによりクエンチング した。ジクロロメタン（20ml）およびセライトを添加し、撹拌した。濾過し、真 空下に蒸発させ、標題化合物を得た。 実施例 41 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−(４−(１−(５−ヒドロキ シメチルフル−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4 〕ジアゼパン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン 41.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）− ３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(２−メタンスルホニルオキシ エチル)−３−フェニルピロリジン（（−）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）および４ −（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンを用いて実施例1.6の方法により調製し、 メタノールを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に、標題化合 物を得た。R_f＝0.41（シリカゲル、メタノール）。 41.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（５− ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン塩酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(５−ヒド ロキシメチルフル−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.47ｇ、0 .68ミリモル）とメタノール（10ml）を合わせた。ジオキサン中塩酸の溶液（0.1 7ml、４Ｍ、0.68ミリモル）を添加した。18時間後、真空下に蒸発させ、残留物 を得た。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、固体を得た。繰り返し溶媒を傾瀉 し、ジエチルエーテルを添加した。固体を濾取し、標題化合物を得た。 実施例 42 １−（2,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−フェニルピロリジン 42.1 １−（2,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２ −ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(1.8ミリモル)と炭 酸ナトリウム（0.76ｇ、7.2ミリモル）を酢酸エチル／水(10ml／10ml)中で合わ せた。撹拌しながら酢酸エチル（１ml）中の2,4,5−トリメトキシベンゾイルク ロリド（1.1ｇ、1.8ミリモル）の溶液を添加した。18時間後、層を分離させ、水 層を２回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、 真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物を ９／１ 酢酸エチル／エタノールを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付し、標題化合物を得た。 42.2 １−（2,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２ −メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 １−（2,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（0.33ｇ、0.81ミリモル）を用いて実施例2.5.2の方法によ り調製し、標題化合物を得た。 42.3 １−（2,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン の合成 １−（2,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび４−（１−（２−エトキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩を用 いて実施例7.6の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.42(シリカゲル、 ９／１／０／１ ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水)。 調製例 ７ ４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン塩酸塩 ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン（5.10ｇ、1.8ミリモル）と48％臭化水素酸（25ml）を合わせ た。還流下に加熱した。18時間後、水で希釈し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を 用いてpHを12とした。ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物とメタノール（ 50ml）を合わせた。ジオキサン中の塩酸の溶液(5.0ml、４Ｍ、20ミリモル)を添 加した。真空下に蒸発させ、残留物 を得た。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、固体を得た。固体を濾取し、標題 化合物を得た。 実施例 43 （＋）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２ −ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 43.1 （＋）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４ −（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジン((−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシ エチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製)（0.3ｇ、1.2 ミリモル）、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン塩酸塩(0.52ｇ、1.12ミリモル)、ヨウ化カリウ ム(0.2ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン（0.4ｇ、４ミリモル）をアセトニ トリル（20ml）中で合わせた。還流下に加熱した。18時間後、冷却し、反応混合 物を酢酸エチルで希釈した。３回重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液で、次いで塩 水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、残留物 を得た。残留物を40％メタノール／酢酸エチル／１％濃アンモニア水溶液で溶離 剤と するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、真空下70℃で乾燥させた ノール）。R_f＝0.23（シリカゲル、40％メタノール／酢酸エチル）。 調製例 ８ ４−（１−（２−シアノメチルオキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩 ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン（5.95ｇ、20.6ミリモル）と48％臭化水素酸(50ml)を合わせ た。還流下に加熱した。3.5時間後、反応混合物を冷却し、水(250ml)中の水酸化 ナトリウム（23ｇ、0.57ミリモル）の溶液で希釈した。３回ジクロロメタンで抽 出した。水層、ジクロロメタン(200ml)および塩化ナトリウム（50ｇ）を合わせ 、撹拌した。18時間後、層を分離させ、全ての有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥 し、濾過し、真空下に蒸発させ、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンを得た。 ４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン（1.30ｇ、5.0ミリモル）、テトラヒドロフラン（40ml）お よび水（10ml）を合わせた。テトラヒドロフラン（15ml）中のジ−ｔ−ブチルジ カーボネート(1.09ｇ、5.0ミリモル)の溶液を滴加した。18時間後、反応混合物 を真空下に濃縮し、テトラヒドロフランの大部分を除去し、濃縮した反応混合物 とジクロロメタンを合わせた。層を分離させ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空 下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上 のクロマトグラフィーに付し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（ ２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパンを得た。R_f＝0.25（シリカゲル、酢酸エチル）。 別法として、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン（4.9ｇ、18.8ミリモル）とジクロロメタン（ 120ml）を合わせた。ジクロロメタン(20ml)中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート （4.31ｇ、19.7ミリモル）の溶液を滴加した。72時間後、反応混合物を真空下に 濃縮し、残留物を得た。残留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、放置した後、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ １−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4 〕ジアゼパンを得た。融点108〜112℃。R_f＝0.25(シリカゲル、酢酸エチル)。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン（1.7ｇ、4.7ミリモル ）、テトラヒドロフラン（70ml）およびジメチルホルムアミド（８ml）を合わせ た。氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム(0.28ｇ、油中60％、7.0ミリモル)を 撹拌しながら添加した。３時間後、周囲温度に加温した。30分後、再度氷浴中で 冷却し、ブロモアセトニトリル（1.12ｇ、9.36ミリモル）を添加した。周囲温度 に加温した。18時間後、再度氷浴中に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５ ml）、次いで水（５ml）を添加した。反応混合物を真空下に濃縮し、テトラヒド ロフランの大部分を除去し、ジクロロメタン（150ml）で希釈した。３回水で抽 出し、有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。 残留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−シアノメチルオキシエチル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンを得た。R_f＝0.3 8（シリカゲル、酢酸エチル）。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−シアノメチルオキシエチ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン（0.36ｇ、0.9 1ミリモル）、ジクロロメタン（15ml）およびメタノール （５ml）を合わせた。氷浴中に冷却し、ヨウ化水素酸（0.25ml、57％、1.86ミリ モル）を添加した。周囲温度に加温した。５時間後、反応混合物を真空下に濃縮 し、残留物を得た。残留物をジエチルエーテル（40ml）と合わせ、撹拌した。18 時間後、溶媒を傾瀉し、ジエチルエーテルを添加し、撹拌し、固体を得た。固体 を濾取し、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 44 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−シアノ メトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル−３−フェニルピロリジン44.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−シアノメチルオキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル−３−フェニルピ ロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジン((−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシ エチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製)（0.62ｇ、1.3 4ミリモル）、４−（１−（２−シアノメチルオキシエチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン塩酸塩（0.67ｇ、1.22ミリモル）お よびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.8ml、4.6ミリモル）をアセトニトリ ル（15ml）中で合わせた。還流下に加熱した。40時間後、冷却し、反応混合物を 酢酸エチルで希釈した。重 炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し 、濾過し、真空下に濃縮して、残留物を得た。残留物を５％メタノール／ジクロ ロメタン／１％濃アンモニア水溶液を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラ フィーに付し、乾燥させた後、標題化合物を得た。R_f＝0.20（シリカゲル、５％ メタノール／ジクロロメタン／１％濃アンモニア水溶液）。 44.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−シアノメチルオキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン塩酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−シア ノメチルオキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン(0.31ｇ、0.46ミリモル)と ジクロロメタン（15ml）を合わせた。氷浴中に冷却し、ジオキサン中の塩酸の溶 液（0.23ml、４Ｍ、0.94ミリモル）を添加した。周囲温度に加温した。18時間後 、反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を得た。残留物をジエチルエーテル（15 0ml）と合わせ、撹拌した。18時間後、溶媒を傾瀉し、ジエチルエーテルを添加 し、撹拌して固体を得た。固体を濾取し、乾燥し、標題化合物を得た。融点134 〜148℃。 調製例 ９ ４−（１−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩 ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素 酸塩（6.5ｇ、25.4ミリモル）、テトラヒドロフラン（130ml）および水（40ml） を合わせた。重炭酸ナトリウム（4.26ｇ、50.7ミリモル）を添加し、氷浴中で冷 却した。テトラヒドロフラン（20ml）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（5.54 ｇ、25.4ミリモル）の溶液を滴加した。周囲温度 に加温した。18時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、テトラヒドロフランの大 部分を除去し、濃縮した反応混合物をジクロロメタンと合わせた。水、次いで塩 水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、１−（ ｔ−ブトキシカルボニル）−４−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4 〕ジアゼパンを得た。融点225〜226℃。R_f＝0.28（シリカゲル、５％メタノール ／ジクロロメタン／１％アンモニア飽和水溶液）。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン（1.10ｇ、3.5ミリモル）とテトラヒドロフラン（45ml） およびジメチルホルムアミド（５ml）を合わせた。氷浴中に冷却し、水素化ナト リウム（0.21ｇ、油中60％、5.22ミリモル）を添加した。１時間後、５−クロロ ペンタン−２−オン、エチレンケタール（0.79ml、5.22ミリモル）およびテトラ −ｎ−ブチルアンモニウムブロミド(112mg、0.35ミリモル)を添加し、周囲温度 に加温した。還流下に加熱した。18時間後、冷却し、水素化ナトリウム(0.1ｇ) および５−クロロペンタン−２−オン、エチレンケタール（0.50ml）を添加し、 再度還流下に加熱した。24時間後、ドライアイス／アセトンバスで冷却し、塩化 アンモニウム飽和水溶液を添加した。周囲温度に加温し、反応混合物を重炭酸ナ トリウム飽和水溶液で希釈した。真空下に濃縮し、テトラヒドロフランの大部分 を除去し、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、次いで塩水で抽出 し、有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残 留物を５％メタノール／ジクロロメタン／0.1％アンモニア飽和水溶液を溶離剤 とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−４−（１−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン、エチレンケタールを得た。R_f＝0.47（シリカゲル、５ ％メタノール／ジクロロメタン／0.1％アンモニア飽和水溶液）。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（４−オキソペンチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン、エチレンケタール（0.9 ｇ、2.0ミリモル）とジクロロメタン（20ml）を合わせた。氷浴中に冷却し、ヨ ウ化水素酸（0.53ml、57％、4.05ミリモル）を添加した。周囲温度に加温した。 0.5時間後、水（0.5ml）を添加し、還流下に加熱した。18時間後、周囲温度に冷 却し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物とメタノール（45ml）を合わせ 、ジエチルエーテル(250ml)を撹拌しながら添加し、固体とした。30分後、固体 を濾取し、乾燥した後、標題化合物を得た。 元素分析値：C₁₇H₂₄N₄O・2HI 計算値：C 36.71; H 4.71; N 10.07 測定値：C 36.94; H 4.47; N 9.84 実施例 45 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(４−オキソ ペンチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−フェニルピロリジン45.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１− （４−オキソペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−２−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メ タンスルホニルオキシエチル)ピロリジン((−)−３−フェニル−３−(２−ヒド ロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製)（0.40 ｇ、0.72ミリモル）、４−（１−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（0.30ｇ、0.65ミリモル ）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.52ml、3.02ミリモル）をアセト ニトリル（10ml）中で合わせた。還流下に加熱した。24時間後、冷却し、反応混 合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液との間に分配した。有機層 を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂S O₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、残留物を得た。残留物を10％メタノ ール／ジクロロメタン／0.1％濃アンモニア水溶液を溶離剤とするシリカゲル上 のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.45（シリカゲル、10％ メタノール／ジクロロメタン／0.1濃アンモニア水溶液）。 45.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１− （４−オキソペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン 塩酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(４−オキ ソペンチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジン(0.34ｇ、0.5ミリモル)とジクロロメ タン（５ml）を合わせた。氷浴中に冷却し、ジオキサン中の塩酸の溶液(0.15ml 、４Ｍ、0.6ミリモル)を添加した。周囲温度に加温した。20分後、ジエチルエー テル（80ml）を添加し、撹拌し、固体を得た。固体を濾取し、乾燥し、標題化合 物を得た。融点95〜112℃。 調製例 10 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン １−エトキシカルボニル〔1,4〕ジアゼパン(18.0ｇ、104ミリモル)と２−クロ ロベンズイミダゾール(7.93ｇ、52ミリモル)を合わせた。130℃に加熱した。４ 時間後、周囲温度に冷却し、熱メタノールを添加し、反応混合物を溶解した。重 炭酸ナトリウム飽和水溶液(150ml)を添加し、真空下に濃縮し、メタノールの大 部分を除去した。水性の反応混合物と95／５ ジエチルエーテル／酢酸エチルを 合わせた。水層を分離し、３回ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を 合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物 を酢酸エチル(100ml)で磨砕し、固体を得た。10％メタノール／ジクロロメタン ／0.1％濃アンモニア水を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーによ り残留物を得た。残留物を９／１ ジエチルエーテル／酢酸エチルで磨砕し、固 体を得た。固体を濾取し、真空下に乾燥し、１−エトキシカルボニル−４−(１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパンを得た。融点161〜162℃ 。 １−エトキシカルボニル−４−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4 〕ジアゼパン（5.22ｇ、18.1ミリモル）と48％臭化水素酸水溶液（25ml）を合わ せた。還流下に加熱した。４時間後、周囲温度に冷却し、真空下に濃縮し、残留 物を得た。残留物とエタノール(150ml)を合わせた。真空下に蒸発させて約75ml とし、冷却して固体を得た。固体を濾取し、エタノール、次いでジエチルエーテ ルで洗浄し、真空下に乾燥し、４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパン臭化水素酸塩を得た。 元素分析値：C₁₂H₁₆N₄・2HBr 計算値：C 38.12; H 4.80; N 14.82 測定値：C 38.17; H 4.84; N 14.60 ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン臭化水素酸 塩(5.2ｇ、13.8ミリモル)、４／１ テトラヒドロフラン／水（100ml）および重 炭酸ナトリウム（3.47ｇ、41.3ミリモル）を合わせた。ジ−ｔ− ブチルジカーボネート(3.3ｇ、15.1ミリモル)を添加した。18時間後、反応混合 物を真空下に濃縮し、テトラヒドロフランの大部分を除去し、濃縮した反応混合 物を５％メタノール／ジクロロメタンと合わせた。水で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥 し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチルを溶離剤と するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。融点225〜2 26℃。R_f＝0.28（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン／0.1％濃アン モニア水）。 実施例 46 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−ピリド−４−イル）ピロリジン 46.1.1 ３−シアノ−３−（ピリド−４−イル）ペンタン二酸ジエチルエ ステルの合成 ４−ピリジンアセトニトリルを用いて実施例34.1.2の方法により調製し、酢酸 エチル／ヘキサン １／１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーの 後に、標題化合物を得た。 46.2 （３−（ピリド−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル） 酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（ピリド−４−イル）ペンタン二酸ジエチルエステルを用い て実施例34.2.2の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.46（シリカゲル 、８％メタノール／ジクロロメタン）。 46.3 ３−（ピリド−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ ジンの合成 ３−（ピリド−４−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエ ステルを用いて実施例34.3.3の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.23 （シリカゲル、15％メタノール／ジクロロメタン）。 46.4 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(ピリド−４−イル) −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（ピリド−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用い て実施例7.4の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.42(シリカゲル、８ ％メタノール／ジクロロメタン)。 46.5 １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(ピリド−４−イル) −３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(ピリド−４−イル)−３−（ ２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（0.32ｇ、0.83ミリモル）とN,N−ジイソプ ロピルエチルアミン(0.46ml、2.64ミリモル)をジクロロメタン（50ml）中で合わ せた。氷浴中に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.096ml、1.24ミリモル) を滴加した。１時間後、周囲温度に加温した。再度氷浴中で冷却し、N,N-ジイソ ブロピルエチルアミン(0.23ml、1.32ミリモル)次いでメタンスルホニルクロリド (0.096ml、1.24ミリモル)を添加した。１時間後、ジクロロメタンで反応混合物 を希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し 、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物を得た。R_f＝0.24（シリカゲル、５％ メタノール／ジクロロメタン／0.1％濃アンモニア水）。 46.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−(ピリド−４−イル) ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−(ピリド−４−イル)−３−（ ２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.90ｇ、1.65ミリモル）、４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1, 4〕ジアゼパン（0.49ｇ、0.83ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（2 .1ml、11.6ミリモル）をアセトニトリル（14ml）中で合わせた。還流下に加熱し た。48時間後、炭酸ナトリウムを添加し、撹拌した。１時間後、反応混合物をジ クロロメタンで希釈し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を、 順次、10％メタノール／ジクロロメタン／0.1％濃アンモニア水次いで、50％メ タノール／ジクロロメタン／0.1％濃アンモニア水を溶離剤とするシリカゲル上 のクロマトグラフィーに付し、残留物を得た。残留物をジクロロメタンに溶解し 、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に 蒸発させ、標題化合物を得た。R_f＝0.39（シリカゲル、10％メタノール／ジクロ ロメタン／0.1％濃アンモニア水）。 46.7 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル）−３−(ピリド−４−イル) ピロリジン塩酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−ピリド−４−イル）ピロリジン（0.36ｇ、0.51ミリモル） とジクロロメタン（50ml）を合わせた。ジオキサン中の塩酸の溶液(0.128ml、４ Ｍ、0.51ミリモル)を添加した。２時間後、真空下に蒸発させ、残留物を得た。 残留物をジクロロメタン（５ml）と合わせ、ジエチルエーテル(200ml)を添加し 、固体を得た。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標題化合物 を得た。融点85〜95℃。 調製例 11 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイルクロリド ２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸(21.5ｇ、117ミリモル)、炭酸カリウム （162.3ｇ、1.174モル）およびヨウ化メチル(136.8ｇ、96.4ミリモル)をアセト ン(500ml)中で合わせた。還流下に加熱した。18時間後、反応混合物を周囲温度 に冷却し、ヨウ化メチル(136.8ｇ、96.4ミリモル)を添加した。再度、還流下に 加熱した。56時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄 し、濾液を真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物をエタノールから再結晶さ せて第２の残留物を得た。第２の残留物とクロロホルム(約100ml)を合わせ、濾 過し、濾液を真空下に蒸発させて、メチル２−メトキシ−５−ニトロベンゾエー トを得た。R_f＝0.38（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン １／１）。 メチル２−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（13.3ｇ、63ミリモル）とメタ ノールを合わせた。５％Pd／Ｃ(0.66ｇ)を添加した。50psiで圧力装置中水素化 した。17時間後、セライトで濾過して触媒を除き、濾液を真空下に蒸発させて残 留物を得た。残留物をジクロロメタンと合わせ、水で抽出した。有機層をNa₂SO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させてメチル２−メトキシ−５−アミノベン ゾエートを得た。R_f＝0.18（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール １／１）。 元素分析値：C₉H₁₁NO₃ 計算値：C 59.66; H 6.12; N 7.73 測定値：C 59.44; H 6.04; N 7.62 メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエート(3.94ｇ、21.7ミリモル)とトリ エチルオルトホルメート（12.8ｇ、86.7ミリモル）を氷酢酸(20ml)中で合わせた 。20時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、エタノールを除去した。氷酢酸（20 ml）およびナトリウムアジド(5.64ｇ、86.7ミリモル)を添加した。70℃に加熱し た。１時間後、氷酢酸（10ml）を添加し、継続 して70℃に加熱した。更に１時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水(500ml )で希釈した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥してメチル２−メトキシ−５− （１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエートを得た。 メチル２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート（ 2.86ｇ、12.2ミリモル）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（13.43ml、13.43ミリモ ル）をメタノール／水(100ml、５：１ vol／vol)中で合わせた。還流下に加熱し た。４時間後、真空下に濃縮し、メタノールの大部分を除去し、水（50ml）を添 加し、１Ｍ塩酸水溶液でpHを約４に合わせた。真空下に蒸発させると固体が得ら れ、得られた固体を水中のスラリーとし、濾過し、乾燥して２−メトキシ−５− （１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸とした。 別法として、メチル２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベ ンゾエート（13.3ｇ、56.8ミリモル）とメタノール(150ml)を合わせた。１Ｍ水 酸化ナトリウム水溶液（62.5ml、62.5ミリモル）を添加した。還流下に加熱した 。30分後、メタノール（50ml）および水（50ml）を添加し、継続して還流下に加 熱した。１時間後、真空下に濃縮し、溶媒の大部分を除去した。１Ｍ塩酸水溶液 でpHを約１〜２とし、固体を得た。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して２−メ トキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸を得た。 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸(1.2ｇ、5.5 ミリモル)とジクロロメタン(40ml)を合わせた。オキサリルクロリド（0.72ml、8 .25ミリモル）次いでジメチルホルムアミド（３滴）を滴加した。４時間後、真 空下に蒸発させて乾燥し標題化合物を得た。 実施例 47 １−(２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル)−３− （２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジン47.1 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベン ゾイル）−３−フェニル（３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ンの合成 (−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ −ｐ−アニソイル酒石酸塩（6.72ｇ、11.0ミリモル）および重炭酸ナトリウム（ 4.87ｇ、58ミリモル）をアセトン／水（50ml／50ml）に添加した。氷浴中冷却し た。アセトン（100ml）中の２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル )ベンゾイルクロリド(1.66ｇ、9.9ミリモル)の溶液を添加した。30分後、周囲温 度に加温した。60時間後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈した。 濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上 に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物を順次酢酸エチル 、３％メタノール／酢酸エチル、次に５％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とす るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.48（５ ％メタノール／ジクロロメタン）。 47.2 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベン ゾイル）−３−フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキシエチ ル）ピロリジンの合成 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（2.6ｇ、 6.50ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（0.8ml、10.4ミリモル）を用 いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.20（シリカゲ ル、酢酸エチル）。 47.3 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベン ゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル） エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.92ｇ 、1.95ミリモル）、４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩(1.6ｇ、2.9ミリモル)および N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2ml、12.6ミリモル)をアセトニトリル（36 ml）中で合わせた。還流下に加熱した。22時間後、冷却し、残留物を重炭酸ナト リウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、重炭酸ナト リウム飽和水溶液、ついで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し 、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジクロロメタン／メタノール／濃 アンモニア水90／10／0.1を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付し、標題化合物を得た。 47.4 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベン ゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル） エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩の合成 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン （1.11ｇ、1.67ミリモル）とジクロロメタン（10ml）を 合わせた。氷浴中で冷却した。ジオキサン中の塩酸の溶液(１ml、４Ｍ、40ミリ モル)を添加した。周囲温度に加温した。ジエチルエーテル(200ml)を添加し、撹 拌し、固体を得た。１時間後、固体を濾取し、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 48 １−（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン 48.1.1 １−(3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル)−３−フェ ニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(0.50ｇ、2.7ミリモ ル)（(−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）− ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）とジクロロメタン（25ml）を合わせた。 3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸（0.55ｇ、2.78ミリモル）、１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.4ｇ、2.9ミリモル）および１−エチル− ３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(0.56ｇ、2.9ミリモ ル)を添加した。18時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナト リウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し 、真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物をメタノール／ジクロロメタン／濃 アンモニア水 １／10／0.1を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付し、 標題化合物を得た。R_f＝0.74（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン／濃ア ンモニア水 １／10／0.1）。 48.2 １−（3,5−ジメトキシ−４−メタンスルホニルオキシベンゾイル） −３−フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロ リジンの合成 １−(3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２ −ヒドロキシエチル)ピロリジン（0.95ｇ、2.6ミリモル）とトリエチルアミン（ 1.0ml、7.7ミリモル）をジクロロメタン（15ml）中で合わせた。反応混合物を塩 添加氷浴で−５℃に冷却した。ゆっくりメタンスルホニルクロリド(0.45ml、5.8 ミリモル)を添加した。周囲温度に加温した。18時間後、氷を添加して反応をク エンチングした。有機層を分離し、１Ｍ塩酸水溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物を得た。 48.3 １−（3,5−ジメトキシ−４−メタンスルホニルオキシベンゾイル） −３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジンの合成 １−(3,5−ジメトキシ−４−メタンスルホニルオキシベンゾイル)−３−フェ ニル−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジン(0.77ｇ、1.46ミリ モル)、４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩(1.0ｇ、1.8ミリモル)およびN,N−ジイ ソプロピルエチルアミン（0.76ｇ、4.4ミリモル）をアセトニトリル（36ml）中 で合わせた。還流下に加熱した。16時間後、冷却し、真空下に蒸発させ、残留物 を得た。残留物をジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水 ６／１／0.1を 溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 48.4 １−（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−(２− （４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジン塩酸塩の合成 １−(3,5−ジメトキシ−４−メタンスルホニルオキシベンゾイル)−３−（２ −（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.5ｇ、 0.5ミリモル）とメタノール（４ml）を合わせた。炭酸カリウム（0.5ｇ）を添加 した。18時間後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ml）を添加し、ジクロロメタ ンで抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を 得た。残留物をジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水 ６／１／0.1を溶 離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、残留物を得た。残留物を ジクロロメタン（４ml）と合わせた。ジオキサン中の塩酸の溶液（0.12ml、４Ｍ 、0.48ミリモル）を添加した。周囲温度に加温した。１時間後、真空下に蒸発さ せ、残留物を得た。ジエチルエーテルで磨砕し、固体を得た。１時間後、固体を 濾取し、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 49 １−（3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンゾイル）−３−（２−(４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン 49.1 １−(3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンゾイル)−３−フェニ ル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（0.50ｇ、2.7ミリ モル）（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R )−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）とジクロロメタン(25ml)を合わせた 。3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸（0.55ｇ、2.78ミリモル）、１− ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.4ｇ、2.9ミリモル）および１−エチル −３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(0.56ｇ、2.9ミリ モル)を添加した。18時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナ トリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過 し、真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物をメタノール／ジクロロメタン／ 濃アンモニア水 １／10／0.1を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィー に付し、標題化合物を得た。 49.2 １−（3,4−ジメトキシ−４−メタンスルホニルオキシベンゾイル） −３−フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロ リジンの合成 １−(3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンゾイル)−３−フェニル−３−（ ２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(0.95ｇ、2.6ミリモル)とトリエチルアミン （1.0ml、7.7ミリモル）をジクロロメタン（15ml）中で合わせた。反応混合物を 塩添加氷浴で−５℃に冷却した。ゆっくりメタンスルホニルクロリド(0.45ml、5 .8ミリモル)を添加した。周囲温度に加温した。18時間後、氷を添加して反応を クエンチングした。有機層を分離し、１Ｍ塩酸水溶液で抽出した。有機層をNa₂S O₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合物を得た。 49.3 １−（3,4−ジメトキシ−５−メタンスルホニルオキシベンゾイル） −３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4−ジメトキシ−５−メタンスルホニルオキシベンゾイル）−３−フ ェニル−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.77ｇ、1.46 ミリモル）、４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（1.0ｇ、1.8ミリモル）およびN,N −ジイソプロピルエチルアミン(0.76ｇ、4.4ミリモル)をアセトニトリル（36ml ）中で合わせた。還流下に加熱した。16時間後、冷却し、真空下に蒸発させ、残 留物を得た。残留物をジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水 ６／１／0 .1を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た 。 49.4 １−（3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンゾイル）−３−（２− （４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジン塩酸塩の合成 １−(3,4−ジメトキシ−５−メタンスルホニルオキシベンゾイル）−３−（２ −（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.5ｇ、 0.5ミリモル）とメタノール（４ml）を合わせた。炭酸カリウム（0.5ｇ）を添加 した。18時間後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ml）を添加し、ジクロロメタ ンで抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を 得た。残留物をジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水 ６／１／0.1を溶 離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、残留物を得た。残留物を ジクロロメタン（４ml）と合わせた。ジオキサン中の塩酸の溶液（0.12ml、４Ｍ 、0.48ミリモル）を添加した。周囲温度に加温した。１時間後、真空下に蒸発さ せ、残留物を得た。ジエチルエーテルで磨砕し、固体を得た。１時間後、固体を 濾取し、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 50 １−（２−（４−カルボキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−１ −イル）ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３ −フェニルピロリジン 50.1 １−（２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベ ンゾイル）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ ジンの合成 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン((−)−３−フェニル −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石 酸塩から調製）（2.0ｇ、5.1ミリモル）と無水ジクロロメタン（100ml）を合わ せた。氷浴中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（17.8ml、１Ｍ、17.8ミリモル） を添加し、撹拌した。２時間後、反応混合物を氷水に注ぎこみ、激しく撹拌した 。18時間後、層を分離させ、有機層を水で抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽 和させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過 し、真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物を５％メタノール／ジクロロメタ ン／0.5％濃アンモニア水を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付し、残留物を得た。残留物とトルエン／メタノールを合わせた。真空下に蒸発 させ、得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、濾過し、蒸発させ、ジクロロ メタンと合わせ、再度蒸発させて残存するトルエンを除き、標題化合物を得た。 融点；86〜96℃。R_f＝0.37（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン／0. 5％濃アンモニア水）。 50.2 １−（２−（３−カルボエトキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ− テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−フェニル−３−（２ −ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 １−（２−ヒドロキシ−５−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（0.19ｇ、0.5ミリモ ル）とジメチルホルムアミド（５ml）を合わせた。炭酸カリウム（82mg、0.6ミ リモル）および１−ブロモ−３−カルボエトキシプロパン(0.21ml、0.29ｇ、1.5 ミリモル)を添加した。100℃で加熱した。2.5時間後、周囲温度に冷却した。18 時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｍ塩酸水溶液、次いで塩水で 抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残留物を得 た。残留物を５％メタノール／ジクロロメタン／0.5％濃アンモニア水を溶離剤 とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.28 （シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン／0.5％濃アンモニア水）。 50.3 １−（２−（３−カルボエトキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ− テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−フェニル−３−（２ −メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（２−（３−カルボエトキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピ ロリジン（0.15ｇ、0.3ミリモル）とジクロロメタン（５ml）を合わせた。氷浴 中で冷却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.12ml、86.5mg、0.67ミリ モル）およびメタンスルホニルクロリド（0.035ml、52mg、0.46ミリモル）を添 加した。２時間後、反応混合物をジクロロメタ ンで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液、水、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し た。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物を得た 。R_f＝（0.23（シリカゲル、酢酸エチル）。 50.4 １−（２−（３−カルボエトキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ− テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン の合成 １−（２−（３−カルボエトキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキ シエチル）ピロリジン（0.17ｇ、0.3ミリモル）、N,N−ジイソプロピルエチルア ミン（0.24ml、175mg、1.35ミリモル）および４−(１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕シアゼパンヨウ化水素酸塩（0. 33ｇ、0.6ミリモル）をアセトニトリル（５ml）中で合わせた。還流下に加熱し た。22時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽 和水溶液次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に 蒸発させ、残留物を得た。残留物を順次10％メタノール／ジクロロメタン／0.5 ％濃アンモニア水、次いでメタノールを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに付し、乾燥後、標題化合物を得た。R_f＝0.10（シリカゲル、５％メタ ノール／ジクロロメタン／0.5％濃アンモニア水／酢酸エチル）。 50.5 １−（２−（３−カルボキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ−テト ラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンリチウ ム塩の合成 １−（２−（３−カルボエトキシプロピルオキシ）−５−１Ｈ−テトラ ゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル） エチル）−３−フェニルピロリジン（0.185ｇ、0.24ミリモル）と水酸化リチウ ム水和物（23mg、0.97ミリモル）をテトラヒドロフラン／水３／１（５ml）中で 合わせた。２時間後、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジクロロメタ ンで磨砕した。ジクロロメタンを蒸発させ、乾燥後、標題化合物を得た。 50.6 １−（２−（３−カルボキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ−テト ラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩 の合成 １−（２−（３−カルボキシプロピルオキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール− １−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジンリチウム塩（0.18ｇ、0.24ミリモル）とジクロロメタ ン（５ml）を合わせた。ジオキサン中の塩酸の溶液（0.18ml、４Ｍ、0.72ミリモ ル）を添加した。メタノール（５ml）を添加し、真空下に蒸発させて残留物を得 た。残留物をメタノール（約５ml）に溶解し、10％メタノール／ジエチルエーテ ル（90ml）を添加して固体を形成した。溶媒を傾瀉し、ジエチルエーテル（90ml ）を添加し、撹拌した。30分後、固体を濾取し、真空下110℃で乾燥し、標題化 合物を得た。融点155〜175℃。 調製例 12.1 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（（−）−３−フェ ニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル 酒石酸塩から調製）（20ｇ、32.8ミリモル）と重炭酸ナトリウム（16.5ｇ、197 ミリモル）をアセトン／水（160ml／80ml）中で合わせた。ベンジルクロロホル メート（4.7ml、32.8ミリモル）を滴加した。16時間後、反応混合物を真空下に 蒸発させ、残留物を得た。残留物をジクロロメタンと合わせ、水、次いで塩水で 抽出し、残留物を得た。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ て残留物を得た。残留物を、１％濃アンモニウ水含有メタノール／ジクロロメタ ン １／７を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１−カル ボベンジルオキシ−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを 得た。 １−カルボベンジルオキシ−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロ リジン（9.6ｇ、29.6ミリモル）とトリエチルアミン（8.2ml、59.2ミリモル）を ジクロロメタン（150ml）中で合わせた。氷浴中で冷却した。メタンスルホニル クロリド（2.5ml 32.6ミリモル）を添加した。16時間後、反応混合物をジクロロ メタンで希釈し、塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下 に蒸発させて残留物を得た。残留物を、１％濃アンモニア水含有メタノール／ジ クロロメタン １／10を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し 、１−カルボベンジルオキシ−３−フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキ シエチル）ピロリジンを得た。 １−カルボベンジルオキシ−３−フェニル−（３−（２−メタンスルホニルオ キシエチル）ピロリジン（10.2ｇ、25.3ミリモル）、(1.34ｇ、2.5ミリモル)、 ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（16.5ｇ、30.4ミリモル）およびN,N-ジイソプ ロピルエチルアミン（18ml、101ミリモル）をアセトニトリル(300ml)中で合わせ た。還流下に加熱した。18時間後、真空 下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を１％濃アンモニア水含有メタノール／ジ クロロメタン １／６を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し 、１−カルボベンジルオキシ−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチ ル）−３−フェニルピロリジンを得た。 別法として、１−カルボベンジルオキシ−３−フェニル−３−（２−メタンス ルホニルオキシエチル）ピロリジン（5.7ｇ、14.1ミリモル）、４−（１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ンヨウ化水素酸塩（7.52ｇ、213.8ミリモル）およびN,N−ジイソプロピルエチル アミン（9.6ml、55ミリモル）をアセトニトリル(200ml)中で合わせた。還流下に 加熱した。18時間後、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物とジクロロメタ ンを合わせた。２回重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機 層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物を順 次、酢酸エチル、次いで５％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付し、１−カルボベンジルオキシ−３−（２−（ ４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンを得た。R_f＝0.3 8（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン）。 １−カルボベンジルオキシ−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチ ル）−３−フェニルピロリジン（3.78ｇ、6.35ミリモル）と水酸化カリウム（1. 07ｇ、19.0ミリモル）をイソプロパノール（150ml）中で合わせた。還流下に加 熱した。66時間後、反応混合物を冷却し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残 留物をジクロロメタン（300ml）で希釈し、塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上 に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物を順次、10％メタ ノール／ジクロロメタン／0.1％ 濃アンモニア水／メタノール、次いで５％濃アンモニア水／メタノールを溶離剤 とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、残留物を得た。残留物とジク ロロメタンを合わせ、濾過し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、Na₂SO₄上 に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて、３−（２−（４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジンを得た。 別法として、１−カルボベンジルオキシ−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（1.23ｇ、2.06ミリモル）とエタノ ール（20ml）を合わせた。10％Pd／Ｃ(0.2ｇ)および水酸化パラジウム（0.2ｇ） を添加した。50psiで加圧容器中水素化した。72時間後、触媒を濾去し、真空下 に蒸発させ、残留物を得た。残留物とジクロロメタン(50ml)を合わせた。ジオキ サン中の塩酸の溶液（1.01ml、４Ｍ、4.0ミリモル）を添加し、撹拌した。３時 間後、ジエチルエーテル(180ml)を添加し、固体を得た。固体を濾取し、乾燥し 、３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン塩酸塩を得た。融点117〜126℃。 調製例 12.2 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン （−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチルピロリジン（R,R）−ジ −ｐ−アニソイル酒石酸塩（11.1ｇ、18.3ミリモル）とアセトン／水（１／１、 200ml）を合わせた。氷浴中約０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム（10.6ｇ、217.6 ミリモル）を添加した。周囲温度に加温し、アセトン(10 ml)中のベンゾイルクロリド（4.2ｇ、365ミリモル）の溶液をゆっくり添加した 。18時間後、濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈した。希釈した濾液を重炭酸ナト リウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し 、真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物をジクロロメタン／メタノール 95 ／５を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１−ベンゾイル −３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを得た。R_f＝0.81（ シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール 95／５）。 １−ベンゾイル−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを 用いて実施例2.5.2の方法により１−ベンゾイル−３−フェニル−３−（２−（ メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンを調製した。 １−ベンゾイル−３−フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル） ピロリジンを用いて実施例8.4の方法により１−ベンゾイル−３−（２−（４− （１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4 〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンを調製した。 １−ベンゾイル−３−フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル） ピロリジン（7.22ｇ、12.76ミリモル）をエチレングリコール（200ml）と合わせ た。水酸化カリウム(5.13ｇ、91.4ミリモル)およびヒドラジン水和物(4.4ml、90 .7ミリモル)を添加した。還流下に加熱した。18時間後、反応混合物を水で希釈 し、３回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、塩水で抽出した。MgSO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を順次、メタノ ール／ジクロロメタン／濃アンモニア水 50／50／0.5、メタノール／ジクロロメ タン／濃アンモニア水 75／25／0.75次いでメタノール／濃アンモニア水 100／1 .0を溶離剤とスルシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分 を合わせ、真空下に蒸発させ、ジクロロメタンと合わせ、２回水で抽出し、MgSO₄ 上に 乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。R_f＝0.38（シリカゲル 、メタノール／ジクロロメタン／濃アンモニア水 10／90／0.1）。 調製例 12.3 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン((−)−３−フェニ ル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒 石酸塩から調製)（20ｇ、32.8ミリモル）と水酸化ナトリウム(2.8ｇ、70ミリモ ル)をテトラヒドロフラン／水（120ml／120ml）中で合わせた。テトラヒドロフ ラン（60ml）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（32.8ミリモル）を滴加した。 16時間後、反応混合物を真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジクロロメ タンと合わせ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、次いで塩水で抽出した。有機 層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて１−（ｔ−ブトキシカルボ ニル）−３−フェニル−３ 0.932、クロロホルム）。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチ ル）ピロリジンを用いて調製例12.1の方法により１−（ｔ−ブトキシカルボニル ）−３−フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンを調 製した。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニル−３−（２−メタンスルホニ ルオキシエチル）ピロリジンおよび４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩を用いて調 製例12.1の方法により１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−（４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジンを調製し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−(２−（４−(１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジンを得た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル）−３−フェニルピロリジン(5.0ｇ)とジクロロメタン（50ml）を合わ せた。ジオキサン中の塩酸の溶液（10ml、４Ｍ、40ミリモル）を添加した。８時 間後、真空下に蒸発させ、３−(２−(４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル)−３− フェニルピロリジン塩酸塩を得た。 調製例 13 ２−メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸 ２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（Tetrahedron、23、4041-4045(1967)記載 の方法で調製）（3.7ｇ、20ミリモル）とナトリウムチオメトキシド(2.8ｇ、40 ミリモル)をメタノール（60ml）中で合わせた。還流下に加熱した。24時間後、 反応混合物を冷却し、１Ｍ塩酸水溶液でpHを約２とした。反応混合物を酢酸エチ ルで抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて、２− メチルチオ−５−ニトロ安息香酸を得た。R_f＝0.₅（シリカゲル、10％メタノー ル／ジクロロメタン）。 ２−メチルチオ−５−ニトロ安息香酸（3.2ｇ、15ミリモル）、N,N-ジイソプ ロピルエチルアミン（17.0ml，100ミリモル）およびヨウ化メチル（12.45ml、20 0ミリモル）をアセトニトリル（50ml）中で合わせた。18時間後、反応混合物を 酢酸エチルで希釈し、塩水で抽出し、有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空 下に蒸発させて残留物を得た。残留物を20％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とす るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メチルチオ−５−ニト ロベンゾエートを得た。R_f＝0.58 （シリカゲル、30％酢酸エチル／ヘキサン）。 メチル２−メチルチオ−５−ニトロベンゾエート（2.9ｇ、 12.7ミリモル）を 氷酢酸（100ml）と合わせた。90℃に加熱した。鉄粉(５ｇ)および水（20ml）を 約10分間かけて添加した。30分後、反応混合物を熱時濾過し、水（500ml）で希 釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過 し、真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物を20％酢酸エチル／ヘキサンを溶 離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メチルチオ− ５−アミノベンゾエートを得た。R_f＝0.51（シリカゲル、30％酢酸エチル／ヘキ サン）。 メチル２−メチルチオ−５−アミノベンゾエート（2.18g、11.1ミリモル）と トリエチルオルトホルメート（7.4ml、44.3ミリモル）を氷酢酸(20ml)中で合わ せた。黄色固体形成後、氷酢酸（40ml）を添加した。50分後、ナトリウムアジド （2.9ｇ、44.3ミリモル）を添加した。70℃に加熱した。２時間後、反応混合物 を周囲温度に冷却し、撹拌した。56時間後、氷浴中で冷却し、水(400ml)で希釈 して、固体を得た。１時間後、固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、メチル２ −メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエートを得た。R_f ＝0.90（シリカゲル、10％メタノール／酢酸エチル）。 メチル２−メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート （0.5ｇ、2.0ミリモル）と水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（20ml、20ミリモル） をメタノール（20ml）中で合わせた。２時間後、１Ｍ塩酸水溶液でpHを約２とし 、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し て標題化合物を得た。R_f＝0.70（シリカゲル、10％メタノール／85％クロロホル ム／５％酢酸）。 実施例 51 １−（２−メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニ ル−ピロリジン 51.1 １−（２−メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベ ンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル） エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン塩酸塩（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（ R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）（0.53ｇ、1.0ミリモル）とジク ロロメタン(10ml)を合わせた。２−メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１ −イル）安息香酸（0.24ｇ、1.0ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル水和物（0.16ｇ、1.2ミリモル）、N,N−ジイソブロピルエチルアミン(0.34ml 、2.0ミリモル)および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ ジイミド塩酸塩（0.23ｇ、1.2ミリモル）を添加した。18時間後、反応混合物を 酢酸エチルで希釈し、塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真 空下に蒸発させて残留物を得た。残留物を順次、酢酸エチル、２％メタノール／ 酢酸エチル、次いで８％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上の クロマトグラフィーに付し、残留物を得た。残留物をジクロロメタンと合わせ、 塩水、２回塩化アンモニウム飽和水溶液、次いで重炭酸ナトリウム飽 和水溶液で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて 、標題化合物を得た。R_f＝0.34（シリカゲル、10％メタノール／酢酸エチル）。 51.2 １−（２−メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベ ンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル） エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩の合成 １−（２−メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル） −３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン（0.35ｇ、0.52ミリモル）とジクロロメタン（20ml）を合わせた。ジオキサン 中の塩酸の溶液（0.26ml、４Ｍ、1.04ミリモル）を添加した。１時間後、真空下 に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジエチルエーテル（50ml）と合わせ、撹拌 し、固体を得た。18時間後、固体を濾取し、乾燥後、標題化合物を得た。 調製例 14 ２−メチルスルホニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸 ２−メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸(0.68ｇ、0 .29ミリモル)、30％過酸化水素（３ml）および氷酢酸（20ml）を合わせた。２時 間後、100℃に加熱した。２時間後、周囲温度に冷却し、水(250ml)を添加して固 体を形成した。固体を濾取し、乾燥し、標題化合物を得た。R_f＝0.21（シリカゲ ル、10％メタノール／85％ジクロロメタン／５％酢酸）。 実施例 52 １−（２−メチルスルホニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）− ３−フェニルピロリジン 52.1 １−（２−メチルスルホニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ ル）ベゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン塩酸塩（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（ R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）（0.53ｇ、1.0ミリモル）とジク ロロメタン(10ml)を合わせた。２−メチルスルホニル−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）安息香酸(0.27ｇ、1.0ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール水和物(0.16ｇ、1.2ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.34 ml、2.0ミリモル）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ ルボジイミド塩酸塩（0.23ｇ、1.2ミリモル）を添加した。18時間後、反応混合 物を酢酸エチルで希釈し、塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し 、真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物を順次、２％メタノール／酢酸エチ ル、次いで５％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマト グラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.41（シリカゲル、10％メタノール ／酢酸エチル）。 52.2 １−（２−メチルスルホニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ ル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩の合成 １−（２−メチルスルホニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾ イル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピ ロリジン(0.59ｇ、0.83ミリモル)とジクロロメタン(20ml)を合わせた。ジオキサ ン中の塩酸の溶液(0.415ml、４Ｍ、1.66ミリモル)を添加し、撹拌した。１時間 後、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、撹 拌し、固体を得た。18時間後、固体を濾取し、乾燥し、標題化合物を得た。 調製例 17 ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル ）安息香酸 メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエート(1.8ｇ、10ミリモル)とピリジ ン（0.88ml、11ミリモル）をテトラヒドロフラン（10ml）中で合わせた。氷浴中 で冷却した。無水トリフルオロ酢酸（1.56ml、11ミリモル）を添加した。周囲温 度に加温した。２時間後、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有 機層を分離し、塩水で抽出し、MgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて メチル２−メトキシ−５−トリフルオロアセチルアミドベンゾエートを得た。 メチル２−メトキシ−５−トリフルオロアセチルアミドベンゾエート（3.1ｇ 、15ミリモル）、トリフェニルホスフィン（5.2ｇ、20ミリモル）および四塩化 炭素（30ml）をテトラヒドロフラン（30ml）中で合わせた。還流下に加熱した。 18時間後、四塩化炭素(100ml)を添加し、継続して還流下に加熱した。18時間後 、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を 30％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル短カラム上のクロマトグラ フィーに付し、メチル２−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチル−２−クロ ロイミノベンゾエートを得た。 メチル２−メトキシ−５−（２−トリフルオロメチル−２−クロロイミノベン ゾエート（3.4ｇ、12ミリモル）とナトリウムアジド(3.12ｇ、48ミリモル)を氷 酢酸（60ml）中で合わせた。70℃に加熱した。３時間後、反応混合物を氷浴中冷 却し、水(800ml)を添加し、撹拌して固体を得た。１時間後、固体を濾取し、乾 燥して、メチル２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾ ール−１−イル）ベンゾエートを得た。R_f＝0.58（シリカゲル、30％酢酸エチル ／トルエン）。 メチル２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール −１−イル）ベンゾエート（1.46ｇ、5.27ミリモル）と水酸化ナトリウム水溶液 （20ml、２Ｍ、40ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（20ml／10ml） 中で合わせた。２時間後、１Ｍ塩酸水溶液を用いて反応混合物のpHを約２とした 。反応混合物を酢酸エチル、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層 をMgSO₄上に乾燥し、濾取し、真空下に蒸発させて標題化合物を得た。R_f＝0.55 （シリカゲル、85％クロロホルム／10％メタノール／５％酢酸）。 実施例 54 １−（２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール−１ −イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）− ３−フェニルピロリジン54.1 １−（２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テト ラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−ヒ ドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン塩酸塩（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R ,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）および２−メトキシ−５−（５− トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸を用いて実施例 51.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 18 ２−メトキシ−５−（５−N,N−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−テトラゾール− １−イル）安息香酸 メチル２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート（ 0.12ｇ、0.5ミリモル）とEschenmoser塩(N,N-ジメチルメチレンアンモニウムヨ ーダイド)（0.28ｇ、1.5ミリモル）を酢酸（５ml）中で合わせた。還流下に加熱 した。８時間後、真空下に蒸発させ、メチル２−メトキシ−５−（５−N,N−ジ メチルアミノメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエートを得た。R_f ＝0.30（シリカゲル、酢酸エチル）。 実施例 55 １−（２−メトキシ−５−（５−N,N−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−テト ラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル）−３−フェニルピロリジン 55.1 １−（２−メトキシ−５−（５−N,N−ジメチルアミノメチル−１Ｈ −テトラゾール）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−(５−N,N−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−テトラゾール− １−イル)安息香酸および３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジン塩酸塩（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキ シエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）を用い て実施例51.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 19 ２−メチルスルフィニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸 ２−メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸(0.50ｇ、2 .0ミリモル)、ピリジン（20ml）および水（20ml）を合わせた。氷浴中で冷却し た。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（0.75ｇ、２ミリモル）およ ぴテトラヒドロフラン（20ml）を添加した。周囲温度に 加温した。１時間後、水（１ml）中の重亜硫酸ナトリウム（１ｇ）の溶液を添加 した。反応混合物を酢酸エチル、ついでジクロロメタンで抽出した。有機層を合 わせ、MgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残留物、標題化合物を得 た。残留物を酢酸エチル、次いで10％メタノール／酢酸エチルを順次溶離剤とす るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メチルスルフィニル− ５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエートを得た。 メチル２−メチルスルフィニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベン ゾエート（0.46ｇ、1.73ミリモル）と水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（30ml、30 ミリモル）をメタノール（10ml）およびテトラヒドロフラン（10ml）中で合わせ た。１時間後、１Ｍ塩酸水溶液でpHを約２とし、酢酸エチル、次いでジクロロメ タンで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し て標題化合物を得た。R_f＝0.15（シリカゲル、10％メタノール／85％ジクロロメ タン／５％酢酸）。 実施例 56 １−（２−メチルスルフィニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾ イル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピ ロリジン 56.1 １−（２−メチルスルフィニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１− イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン塩酸塩（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（ R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）（0.46ｇ、1.0ミリモル）とジク ロロメタン(20ml)を合わせた。２−メチルスルフィニル−５−(１Ｈ−テトラゾ ール−１−イル)安息香酸（0.32ｇ、1.3ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリ アゾール水和物(0.2ｇ、1.5ミリモル)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ プロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.29ｇ、1.5ミリモル）およびN,N-ジイソプ ロピルエチルアミン（0.34ml、２ミリモル）を添加した。18時間後、反応混合物 を酢酸エチルで希釈し、塩水で抽出し、有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真 空下に濃縮し、残留物を得た。残留物を順次酢酸エチル、次いで10％メタノール ／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化 合物を得た。 56.2 １−（２−メチルスルフィニル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１− イル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エ チル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩の合成 １−（２−メチルスルフィニル−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾ イル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピ ロリジン（0.34ｇ、0.49ミリモル）を用いて実施例53.2の方法により調製し、標 題化合物を得た。 調製例 20 ２−クロロ−3,4,5−トリメトキシ安息香酸 メチル２−アミノ−3,4,5−トリメトキシベンゾエート（4.8ｇ、20ミリモル） とジクロロメタン（20ml）を合わせた。氷浴中に冷却した。ジオキサン中の塩酸 の溶液（10ml、４Ｍ、40ミリモル）を添加した。ポリエチレングリコール200（2 0ml）次いで亜硝酸ナトリウム（2.76ｇ、40ミリモル）を添加した。10分後、塩 化銅（Ｉ）（3.96ｇ、40ミリモル）を添加した。周囲温度に加温した。18時間後 、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液、次いで塩 水で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物 、標題加工物を得た。残留物を順次ヘキサン、次いで５％酢酸エチル／ヘキサン を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−クロロ− 3,4,5−トリメトキシベンゾエートを得た。R_f＝0.7(シリカゲル、20％酢酸エチ ル／トルエン)。 メチル２−クロロ−3,4,5−トリメトキシベンゾエート(2.0ｇ、7.8ミリモル) と水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（100ml、100ミリモル）をメタノール（50ml） 中で合わせた。６時間後、１Ｍ塩酸水溶液でpHを約２とし、ジクロロメタンで抽 出した。合わせた有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、標題化 合物を得た。R_f＝0.81（シリカゲル、10％メタノール／85クロロホルム／５％酢 酸）。 実施例 57 １−（２−クロロ−3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 57.1 １−（２−クロロ−3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２− （４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジンの合成 ２−クロロ−3,4,5−トリメトキシ安息香酸および３−（２−（４−(１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（(−)−３−フェニル− ３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩 から調製）を用いて実施例56.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 21 ２−メトキシ−５−メチルチオ安息香酸 J．Organometallic Chem.，132，321（1977）の方法に従って、４−メトキシ チオアニソール（6.2ml、45.3ミリモル）とテトラヒドロフラン(90ml)を合わせ た。氷浴中に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（20ml、2.5Ｍ、50ミリモル ）を滴加した。2.5時間後、反応混合物を新しく粉砕したドライアイスに注ぎこ んだ。ジエチルエーテルを添加し、ドライアイスを消失させた。反応混合物をジ エチルエーテル、水、および0.5Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（50ml）で希釈した 。層を分離させ、水層をジエチルエーテルで抽出した。水層を12Ｍ塩酸水溶液（ 約90ml）で酸性化した。酸性化した水層を３回酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ ル抽出液を合わせ、塩 水で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて標題化合物を得た 。 実施例 58 １−（２−メトキシ−５−メチルチオベンゾイル）−３−（２−(４−（１−（ ２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 58.1 １−（２−メトキシ−５−メチルチオベンゾイル）−３−(２−(４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル)−３−フェニルピ ロリジンの合成 ２−メトキシ−５−メチルチオ安息香酸および３−（２−（４−（１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（(−)−３−フェニル− ３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩 から調製）を用いて実施例56.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 22 ２−メトキシ−５−メチルスルフィニル安息香酸 ２−メトキシ−５−メチルチオ安息香酸（6.82ｇ、34.4ミリモル）とメタノー ル（65ml）を合わせた。氷浴中に冷却した。チオニルクロリド（2.8ml、38ミリ モル）をゆっくり滴加した。周囲温度に加温した。18時間後、 真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を25％ヘキサン／ジクロロメタンを溶 離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５ −メチルチオベンゾエートを得た。R_f＝0.06（シリカゲル、65％ヘキサン／ジク ロロメタン）。 別法として、メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエート（1.0ｇ、5.6ミリ モル）と12Ｍ塩酸水溶液（1.2ｇ）を合わせ、氷浴で冷却した。水(３ml)中の亜 硝酸ナトリウム（0.37ｇ、5.3ミリモル）の溶液を添加した。1.5時間後、エチル キサント酸ナトリウム塩（0.76ｇ、6.3ミリモル）および炭酸ナトリウム(0.67ｇ 、6.3ミリモル)を添加した。２時間後、真空下に蒸発させ、亜硫酸ナトリウム(0 .69ｇ、2.7ミリモル)および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（10ml）を添加した。 ４時間後、ジメチルスルフェートを添加し、還流下に加熱した。24時間後、周囲 温度に冷却し、12Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離 し、塩水で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得 た。残留物を酢酸エチル／ヘキサン ２／１を溶離剤とするシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５−メチルチオベンゾエートを得 た。 元素分析値：C₉H₁₂O₃S 計算値：C 54.53; H 5.08 測定値：C 54.64; H 4.95 メチル２−メトキシ−５−メチルチオベンゾエート(3.0ｇ、14.1ミリモル)、 ピリジン（10ml）および水（10ml）を合わせた。氷浴中で冷却した。フェニルト リメチルアンモニウムトリブロミド（5.84ｇ、15.5ミリモル）を少しずつ添加し た。30分後、周囲温度に加温した。３時間後、水(４ml)中の重亜硫酸ナトリウム (1.6ｇ)の溶液を添加した。10分後、12Ｍ塩酸水溶液（11ml）および水を添加し た。反応混合物を４回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄 し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真 空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル 上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５−メチルスルフィニル ベンゾエート：融点；64〜66℃を得た。 元素分析値：C₉H₁₂O₄S 計算値：C 52.62; H 5.30 測定値：C 52.51; H 5.37 メチル２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンゾエート（2.37ｇ、12.0ミ リモル）と１Ｍ水酸化カリウム水溶液（13ml、13ミリモル）を合わせた。還流下 に加熱した。２時間後周囲温度に加温し、１Ｍ塩酸水溶液（14.5ml、14.5ミリモ ル）でpHを約２とした。真空下に蒸発させ、固体を得た。固体とジクロロメタン を合わせ、撹拌した。溶媒を傾瀉し、更にジクロロメタンを添加した。再度傾瀉 し、最初の傾瀉物と合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、標 題化合物を得た。 実施例 59 １−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンゾイル）−３−（２−（４− （１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4 〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 59.1 １−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンゾイル）−３− （２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３− フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−メチルスルフィニル安息香酸および３−（２−（４−(１ −（２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩((−)−３−フェ ニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル 酒石酸塩から調製)を用いて実施例56.1の方法により調製し、10％メタノール／ ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に、標題 化合物を得た。 調製例 23 ２−メトキシ−５−メチルスルホニル安息香酸 メチル２−メトキシ−５−メチルチオベンゾエート(1.30ｇ、6.1ミリモル)と ジクロロメタン(50ml)を合わせた。氷浴中に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（ 5.28ｇ、50％、1.53ミリモル）を添加した。10分後、周囲温度に加温した。18時 間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液次 いで塩水で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃 縮して残留物を得た。残留物を５％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤とする シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、残留物を得た。残留物とジクロロメ タンを合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液次いで塩水で抽出し、MgSO₄上に乾 燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチル／ヘキサン から結晶化させ、メチル２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾエート：融 点；113〜115℃を得た。 メチル２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾエート(2.24ｇ、9.2ミリモ ル)と１Ｍ水酸化カリウム水溶液（10ml、10ミリモル）を合わせた。還流下に加 熱した。２時間後、熱時濾過し、氷浴中で冷却し、１Ｍ塩酸水溶液（11ml）を滴 加して酸性化し、固体を形成させた。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、標題 化合物を得た。 実施例 60 １−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル）−３−(２−(４−(１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン 60.1 １−(２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル)−３−（２ −（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェ ニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−メチルスルホニル安息香酸および３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩((−)−３−フェ ニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル 酒石酸塩から調製）を用いて実施例56.1の方法により調製し、標題化合物を得た 。 60.2 １−(２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル)−３−（２ −（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェ ニルピロリジン塩酸塩の合成 １−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンゾイル）−３−（２−（４− （１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4 〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.45ｇ、0.66ミ リモル）とメタノール（10ml）を合わせた。ジオキサン 中の塩酸の溶液（0.34ml、４Ｍ、1.36ミリモル）を添加した。18時間後、真空下 に蒸発させ、残留物を得た。メタノール（２ml）を添加し、次に激しく撹拌しな がらジエチルエーテルを添加し、固体を得た。傾瀉し、固体を収集し、乾燥して 、標題化合物を得た。 調製例 24 ３−メトキシ−4,5−メチレンジオキシ安息香酸 メチル３−メトキシ−4,5−ジヒドロキシベンゾエート（0.93ｇ、4.6ミリモル ）と炭酸カリウム（3.2ｇ、23.4ミリモル）をアセトン(25ml)およびジメチルホ ルムアミド（25ml）中で合わせた。ジョードメタン（6.3ｇ、23.3ミリモル）を 添加した。還流下に加熱した。24時間後氷浴中で冷却し、１Ｍ塩酸水溶液（35ml ）で酸性化し、２回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で抽出した。 有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮してメチル３−メトキシ−4,5 −メチレンジオキシベンゾエートを得た。 メチル３−メトキシ−4,5−メチレンジオキシベンゾエート(0.84ｇ、4.0ミリ モル)とテトラヒドロフラン（25ml）を合わせた。水酸化リチウムの１Ｍ水溶液 （8.0ml、8.0ミリモル）を添加した。還流下に加熱した。４時間後、反応混合物 を冷却し、真空下に濃縮してテトラヒドロフランの大部分を除いた。酢酸エチル で抽出した。氷浴中に冷却し、６Ｍ塩酸水溶液て水層を酸性化し、固体を形成さ せた。固体を濾取し、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 61 １−（３−メトキシ−4,5−メチレンジオキシベンゾイル）−３−（２−（４−( １−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン61.1 １−（３−メトキシ−4,5−メチレンジオキシベンゾイル）−３− （２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３− フェニルピロリジンの合成 ３−メトキシ−4,5−メチレンジオキシ安息香酸および３−（２−（４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩((−)−３−フ ェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイ ル酒石酸塩から調製）を用いて実施例56.1の方法により調製し、標題化合物を得 た。 調製例 25 ３−メトキシ−4,5-エチレンジオキシ安息香酸 メチル３−メトキシ−4,5−ジヒドロキシベンゾエート(0.5ｇ、2.5ミリモル) と炭酸カリウム（1.74ｇ、12.65ミリモル）をアセトン(25ml)中で合わせた。ジ ブロモエタン(2.37ｇ、12.65ミリモル)を添加した。還流下に加熱した。24時間 後、氷浴中で冷却し、１Ｍ塩酸水溶液（35ml）で酸性化し、水（25ml）を添加し 、３回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で抽出した。MgSO₄上に乾 燥し、濾過し、真空下に濃縮してメチル−３−メトキシ−4,5−エチレンジオキ シベンゾエートを得た。 メチル３−メトキシ−4,5−エチレンジオキシベンゾエート(0.46ｇ、2.0ミリ モル)をテトラヒドロフラン（15ml）と合わせた。水酸化リチウム の１Ｍ水溶液（2.5ml、2.5ミリモル）を添加した。還流下に加熱した。15時間後 、反応混合物を冷却し、真空下に濃縮し、テトラヒドロフランの大部分を除いた 。氷浴中に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、固体を形成させた。固体を濾取 し、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 62 １−（３−メトキシ−4,5−エチレンジオキシベンゾイル）−３−（２−（４− （１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4 〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 62.1 １−（３−メトキシ−4,5−エチレンジオキシベンゾイル）−３− （２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３− フェニルピロリジンの合成 ３−メトキシ−4,5−エチレンジオキシ安息香酸および３−（２−（４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩((−)−３−フ ェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイ ル酒石酸塩から調製)を用いて実施例56.1の方法により調製し、標題化合物を得 た。 実施例 63 １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フ ェニルピロリジン63.1 １−ベンゾイル−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピ ロリジンの合成 (−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ −ｐ−アニソイル酒石酸塩（11.1ｇ、18.3ミリモル）とアセトン／水(１／１、2 00ml)を合わせた。氷浴中約０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム（10.6ｇ、217.6ミ リモル）を添加した。周囲温度に加温し、アセトン(10ml)中のベンゾイルクリド （4.2ｇ、365ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。18時間後、濾過し、濾液を 酢酸エチルで希釈した。希釈した濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩 水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて、残留 物を得た。残留物を、ジクロロメタン／メタノール 95／５を溶離剤とするシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.81（シリカゲ ル、ジクロロメタン／メタノール 95／５）。 63.2 １−ベンゾイル−３−フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキ シエチル）ピロリジンの合成 １−ベンゾイル−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを 用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 63.3 １−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−ベンゾイル−３−フェニル−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピ ロリジンを用いて実施例8.4の方法により調製し、標題化合物を得 た。 調製例 26 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ベンゾイルクロリ ド ５−ホルミルサルチル酸（5.0ｇ、30.1ミリモル）、炭酸カリウム(16.6ｇ、12 0.4ミリモル)およびヨウ化メチル（34.06ｇ、240ミリモル）をアセトン（20ml） 中で合わせた。還流下に加熱した。12時間後、冷却し、５回酢酸エチルで抽出し た。有機層を合わせ、塩水で抽出した。MgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃 縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチル／ヘキサン １／１を溶離剤とするシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５−ホルミルベ ンゾエートを得た。R_f＝0.44（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 メチル２−メトキシ−５−ホルミルベンゾエート(0.1ｇ、0.5ミリモル)とテト ラヒドロフラン（２ml）を合わせた。氷浴中に冷却した。ボランテトラヒドロフ ラン複合体の溶液（0.17ml）、テトラヒドロフラン中１Ｍ、0.17ミリモル)を添 加した。1.5時間後、再度、ボランテトラヒドロフラン複合体の溶液(0.17ml、テ トラヒドロフラン中１Ｍ、0.17ミリモル)を添加した。２時間後、１Ｍ塩酸水溶 液（２ml）を添加し、撹拌した。15分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。 層を分離させ、水層を３回酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層をNa₂ SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて、メチル２−メトキシ−５−ヒド ロキシメチルベンゾエートを得た。R_f＝0.32（シリカゲル、酢酸エチル）。 メチル２−メトキシ−５−ヒドロキシメチルベンゾエート(1.34ｇ、6.8ミリモ ル)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン（1.4ml）をジクロロメタン（25ml）中 で合わせた。氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（0.56ml）を滴加し た。30分後、周囲温度に加温した。２時間後、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ塩 酸水溶液および５％重炭酸ナトリウム溶液で抽 出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮してメチル２−メト キシ−５−クロロメチルベンゾエートを得た。R_f＝0.64（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 テトラゾール（0.45ｇ、6.42ミリモル）とジメチルホルムアミド(６ml)を合わ せた。氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム(0.26ｇ、油中60％、6.5ミリモル)を 添加した。30分後．周囲温度に加温した。ジメチルホルムアミド（10ml）中のメ チル２−メトキシ−５−クロロメチルベンゾエート(1.13ｇ、4.12ミリモル)の溶 液を添加した。75℃に加熱した。5.5時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの 間に分配した。有機層を水で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮 して残留物を得た。残留物を７／３ ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５−（１Ｈ−テト ラゾール−１−イルメチル）ベンゾエートを得た。R_f＝0.67(シリカゲル、酢酸 エチル)。 メチル２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ベンゾエ ート（0.45ｇ、1.73ミリモル）とメタノール／テトラヒドロフラン（１／１、10 ml）を合わせた。水酸化リチウムの１Ｍ水溶液（5.8ml、5.8ミリモル）を添加し た。４時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を10％クエ ン酸水溶液で酸性化し、４回酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合わせ、有機 層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて、２−メトキシ−５−(１ Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル)安息香酸を得た。R_f＝0.60（シリカゲル、 １／１ メタノール／ジクロロメタン）。 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）安息香酸（0.35 ｇ、1.5ミリモル）をジクロロメタン（25ml）と合わせた。オキサリルクロリド （0.21ml、2.3ミリモル）次いでジメチルホルムアミド（５滴）を滴加した。４ 時間後、真空下に蒸発させ、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 64 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ベンゾイル ）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリ ジン64.1 １−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル) ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン((R,R)− ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製)(0.69ｇ、1.49ミリモル)と重炭酸ナトリ ウム（0.93ｇ、11.07ミリモル）をアセトン／水（１／１、40ml）中で合わせた 。氷浴中で冷却した。アセトン（25ml）中の２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラ ゾール−１−イルメチル）ベンゾイルクロリド（0.38ｇ、1.49ミリモル）の溶液 を添加した。18時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２回重炭酸ナトリウ ム飽和水溶液次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空 下に濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチル、次いでメタノール／ジクロロ メタン／濃アンモニア水 10／90／0.1を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグ ラ フィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.82（シリカゲル、メタノール／ジクロ ロメタン／濃アンモニア水 10／90／0.1）。 64.2 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル） ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩の合成 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロ リジン（0.35ｇ、0.52ミリモル）とジクロロメタン（10ml）を合わせた。氷浴中 に冷却し、ジオキサン中の塩酸の溶液（0.26ml、４Ｍ、1.04ミリモル）を添加し た。15分後、真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。 調製例 27 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゾイルクロリ ド トリアゾール（0.72ｇ、10.4ミリモル）とジメチルホルムアミド(６ml)を合わ せた。氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（0.42ｇ、油中60％、10.4ミリモル） を添加した。30分後、周囲温度に加温した。ジメチルホルムアミド（６ml）中の メチル２−メトキシ−５−クロロメチルベンゾエート（1.85ｇ、6.74ミリモル） の溶液を添加した。75℃に加熱した。３時間後、反応混合物を水と酢酸エチルと の間に分配した。有機層を水で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃 縮して残留物を得た。残留物を0.5％濃アンモニア水含有95／５ ジクロロメタン ／メタノールを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル ２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゾエートを得 た。R_f＝0.１（シリカゲル、１／１ ヘキサン／酢酸エチル）。 メチル２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゾエ ート（1.14ｇ、4.61ミリモル）とメタノール／テトラヒドロフラン（１／１、30 ml）を合わせた。水酸化リチウムの１Ｍ水溶液（15ml、15ミリモル）を添加した 。４時間後、10％クエン酸水溶液で反応混合物を酸性化し、水を添加し、２回酢 酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸 発させ、２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾール−１−イルメチル）安息香酸 を得た。R_f＝0.09（シリカゲル、酢酸エチル）。 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾール−１−イルメチル）安息香酸（0.22 ｇ、0.94ミリモル）とジクロロメタン（50ml）を合わせた。オキサリルクロリド （0.14ml、1.6ミリモル）、次いでジメチルホルムアミド（５滴）を滴加した。 ４時間後、真空下に蒸発させ、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 65 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゾイル ）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリ ジン 65.1 １−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−トリアゾール−１−イルメチル) ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ン(0.48ｇ、1.04ミリモル)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.35ml）および ２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゾイルクロリ ド（0.22ｇ、0.94ミリモル）をテトラヒドロフラン（50ml）中で合わせた。18時 間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで 塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物 を得た。残留物をメタノール／ジクロロメタン／濃アンモニア水 10／90／0.5を 溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し標題化合物を得た。R_f＝ 0.68（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン／濃アンモニア水 10／90／0.1 ）。 65.2 １−（２−メトキシ−５−(１Ｈ−トリアゾール−１−イルメチル) ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩の合成 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロ リジン（0.28ｇ、0.49ミリモル）を用いて実施例64.2の方法により調製し、標題 化合物を得た。 調製例 28 ４−（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−（ヒドロキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン（1.0ｇ、 2.77ミリモル）、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.79ｇ、6.1ミリモル）お よびジクロロメタン（10ml）を合わせた。氷浴中に冷却した。メタンスルホニル クロリド(0.41ｇ、3.6ミリモル)を滴加した。１時間後、周囲温度に加温し、反 応混合物をジクロロメタンで希釈した。１Ｍ塩酸水溶液、および３回重炭酸ナト リウム飽和水溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃 縮し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−メタンスルホニルオ キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンを得 た。R_f＝0.58（シリカゲル、酢酸エチル）。 イミダゾール（0.08ｇ、1.2ミリモル）とジメチルホルムアミド（２ml）を合 わせた。氷浴中に冷却し、水素化ナトリウム(0.04ｇ、油中60％、1.2ミリモル) を滴加した。30分後、周囲温度に加温した。ジメチルホルムアミド（２ml）中の １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−メタンスルホニルオキシエ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン（0.35ｇ、0 .80ミリモル）の溶液を添加した。75℃に加熱した。12時間後、反応混合物を水 とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を２回水で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥 し、濾過し、真空下に濃縮し、残留物を得た。残留物を５％メタノール／ジクロ ロメタン／0.5％濃アンモニア水を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−（１Ｈ−イミ ダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4 〕ジアゼパンを得た。R_f＝0.44（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン ／0.5％濃アンモニア水）。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−(１−（２−（１Ｈ−イミダゾール− １−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン （0.22ｇ、0.54ミリモル）、57％ヨウ化水素酸（0.25ml、1.13ミリモル）、メタ ノール（10ml）を合わせ、還流下に加熱した。20時間後、 反応混合物を冷却し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジエチルエー テルで磨砕し、固体を得た。繰り返し、傾瀉し、ジエチルエーテルを添加し、固 体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 66 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−（１Ｈ −イミダゾール−１−イル）エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 66.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−メタン スルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.34ｇ、0.60ミリモル）、４−（１−（ ２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（0.27ｇ、0.60ミリモル）、およ びジイソプロピルエチルアミン（0.31ｇ、2.39ミリモル）をアセトニトリル（10 ml）中で合わせた。還流下に加熱した。12時間後、周囲温度に冷却し、反応混合 物をジクロロメタンで希釈し、２回水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、 濾過し、真空下に蒸発させ、残 留物を得た。残留物を10％メタノール／ジクロロメタン／0.5％濃アンモニア水 を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 R_f＝0.32（シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン／0.5％濃アンモニア 水）。 66.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジン塩酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.26 ｇ、0.39ミリモル）とメタノール（10ml）を合わせた。ジオキサン中の塩酸の溶 液(0.195ml、４Ｍ、0.78ミリモル)を添加した。還流下に加熱した。１時間後、 真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジエチルエーテル（50ml）で磨砕し 、撹拌し、固体を得た。12時間後、溶媒を傾瀉し、固体を収集し、標題化合物を 得た。 調製例 29 ４−（１−（２−（１Ｈ−トリアゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩 トリアゾール（0.045ｇ、1.13ミリモル）および１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−４−（１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン(0.33ｇ、0.75ミリモル)を用いて調製例2 8の方法により調製し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−（ １Ｈ−トリアゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパンを得た。R_f＝0.32（シリカゲル、５％メタノール／ジク ロロメタン／0.5％濃アンモニア水）。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−(１−（２−（１Ｈ−トリアゾ ール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジア ゼパン（0.22ｇ、0.54ミリモル）を用いて調製例28の方法により調製し、標題化 合物を得た。 実施例 67 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（１ Ｈ−トリアゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 67.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−（１Ｈ−トリアゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−メタン スルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.25ｇ、0.54ミリモル）、４−（１−（ ２−（１Ｈ−トリアゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（0.31ｇ、0.54ミリモル）を用い て実施例66.1の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.41(シリカゲル、1 0％メタノール／ジクロロメタン／0.5％濃アンモニア水)。 67.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−（１Ｈ−トリアゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジン塩酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−トリアゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.31 ｇ、0.46ミリモル）を用いて実施例66.2の方法により調製し、標題化合物を得た 。 調製例 30 ４−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン（1.0ｇ、2.77ミリモル ）、トリフェニルホスフィン（0.73ｇ、2.78ミリモル）およびテトラゾール（0. 24ｇ、3.38ミリモル）をテトラヒドロフラン（25ml）中で合わせた。テトラヒド ロフラン（１ml）中のジエチルアゾジカルボキシレート（0.59ｇ、3.38ミリモル ）の溶液を添加した。12時間後、真空下に濃縮し、残留物を得た。残留物を１／ １ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパンを得た。R_f＝0.57（シリカゲル、１／１ ヘキサン／酢酸エチル）。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−(１Ｈ−テトラゾール− １−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン （2.06ｇ）とメタノール（15ml）を合わせた。ジオキサン中の塩酸の溶液（４ml 、４Ｍ、16ミリモル）を添加し、撹拌した。４時間後、pHを約14となるまで水酸 化ナトリウムの１Ｍ水溶液を添加した。真空下に濃縮し、メタノールの大部分を 除去し、次に、５回ジクロロメタンで抽出 した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、残留物を 得た。残留物を10％メタノール／ジクロロメタン／0.5％濃アンモニア水を溶離 剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、４−（１−（２−（１Ｈ− テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパンを得た。R_f＝0.30(シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタ ン／0.5％濃アンモニア水)。 ４−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン(0.30ｇ、0.96ミリモル)とメタノ ール（10ml）を合わせた。ヨウ化水素酸(0.27ml、57％、2.02ミリモル)を添加し た。２時間後、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジエチルエーテル（ 約20ml）で磨砕し、固体を得た。固体を収集し、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 68 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（１ Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 68.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−メタン スルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.34ｇ、0.72ミリモル）、４−（１−（ ２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（0.41ｇ、0.72ミリモル）および ジイソプロピルエチルアミン（0.33ｇ、2.53ミリモル）をアセトニトリル（10ml ）中で合わせた。還流下に加熱した。12時間後、周囲温度に冷却し、反応混合物 をジクロロメタンで希釈し、２回水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾 過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を５％メタノール／ジクロロメ タン／0.5％濃アンモニア水を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィー に付した。生成物含有画分を合わせ、真空下に蒸発させ、ジクロロメタンに溶解 し、水で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、標題化合物を 得た。R_f＝0.30(シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン／0.5％濃アンモ ニア水)。 68.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジン塩酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−（ １Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.33 ｇ、0.48ミリモル）とメタノール（10ml）を合わせた。ヨウ化水素酸（0.13ml、 57％、1.0ミリモル）を添加した。４時間後、真空下に蒸発させ、残留物を得た 。残留物をジエチルエーテル（約20ml）で磨砕し、撹拌し、固体を得た。固体を 収集し、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 69 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（４− シアノブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 69.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （４−（シアノブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン(0.1ｇ、0.17ミリモル)とジメチルホルムアミド（２ml）を合わせた 。水素化ナトリウム(８mg、油中60％、0.34ミリモル)を添加した。12時間後、１ −ブロモ−４−シアノブタン（27mg、0.17ミリモル）を添加した。1.5時間後、 水（５ml）およびジクロロメタン（20ml）を添加した。層を分離させ、水層を２ 回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真 空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を５％メタノール／ジクロロメタン／0. 5％濃アンモニア水を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、 標題化合物を得た。R_f＝0.26(シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン／0 .5％濃アンモニア水)。 69.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− (４−シアノブチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩 の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（４−シ アノブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.12ｇ、0.19ミリモル）とメタノ ール(10ml)を合わせた。ジオキサン中の塩酸の溶液(0.093ml、４Ｍ、0.37ミリモ ル)を添加し、撹拌した。12時間後、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物 をジエチルエーテル（約20ml）で磨砕し、固体を得た。３回溶媒を傾瀉し、ジエ チルエーテルを添加した。固体を収集し、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 70 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（４−（１ Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 70.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（４−シ アノブチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（0.45ｇ、0.67ミ リモル）、ナトリウムアジド（0.13ｇ、2.04ミリモル）およびトリエチルアンモ ニウム塩酸塩（0.14ｇ、1.03ミリモル）をＮ−メチルピロリジノン（６ml）中で 合わせた。150℃に加熱した。４時間後、周囲温度に冷却し、反応混合物を水と 酢酸エチルとの間に分配した。層を分離させ、水層を３回酢酸エチルで抽出した 。１Ｍ塩酸水溶液を用いて水層のpHを約１とした。水層を再度、３回酢酸エチル で、そして２回ジクロロメタンで抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、 再度、４回ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄上に乾燥し、濾 過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を20％メタノール／ジクロロメ タンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得 た。R_f＝0.33（シリカゲル、20％メタノール／ジクロロメタン／0.5％濃アンモ ニア水）。 調製例 31 ３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸 エチル３−アミノベンゾエートを用いて調製例11の方法により調製し、エチル ３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエートを得た。R_f＝0.51（シリカ ゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 エチル３−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾエート(4.93ｇ、22.６ミリ モル)をテトラヒドロフラン／水(100ml／25ml)と合わせた。水酸化リチウム(1.9 ｇ、45.2ミリモル)を添加し、還流下に加熱した。２時間後、周囲温度に冷却し 、反応混合物を５回１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を合わせ、酢 酸エチルで抽出した。水層を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し(pH約１)、固体を形成さ せた。固体を濾取し、標題化合物を得た。 実施例 71 １−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４− (１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 71.1 １−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３− （２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３− フェニルピロリジンの合成 ３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸および３−（２−（４−(１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（(−)−フェニル −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石 酸塩から調製)を用いて実施例56.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 32 ２−メトキシ−５−（５−メチルスルホニルテトラゾール−１−イル）安息香酸 Tet．Let.，26，1661（1985）の方法に従って、メチル２−メトキシ−５−ア ミノベンゾエート(0.5ｇ、2.76ミリモル)とジ−２−ピリジルチオノカーボネー ト（0.64ｇ、2.76ミリモル）をジクロロメタン（10ml）中で合わせた。30分後、 反応混合物をジクロロメタンで希釈し、５回水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に 乾燥し、濾過し、真空下に濃縮してメチル２−メトキシ−５−イソチオシアナト ベンゾエートを得た。R_f＝0.51（シリカゲル、ジクロロメタン）。 メチル２−メトキシ−５−イソチオシアナトベンゾエート（0.61ｇ、 2.71ミリモル）、ナトリウムアジド（0.25ｇ、3.87ミリモル）、塩化アンモニウ ム（0.23ｇ、4.35ミリモル）を水（10ml）中で合わせた。70℃に加熱した。２時 間後、周囲温度に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液でpHを約１まで酸性化し、固体を形成 させた。固体を濾取し、メチル２−メトキシ−５−（５−チオ−１Ｈ−テトラゾ ール−１−イル）ベンゾエートを得た。R_f＝0.45（シリカゲル、１／１ 酢酸エ チル／ヘキサン）。 メチル２−メトキシ−５−（５−チオ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベン ゾエート、ヨウ化メチル（1.2ｇ、8.45ミリモル）、N,N-ジイソプロピルエチル アミン（1.09ｇ、8.45ミリモル）およびジクロロメタン(75ml)を合わせた。20時 間後、反応混合物を２回塩化アンモニウム飽和水溶液で抽出した。有機層をNa₂S O₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を、１％アセ トン／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し 、メチル２−メトキシ−５−（５−メチルチオ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル ）ベンゾエートを得た。R_f＝0.43（シリカゲル、１％アセトン／ジクロロメタン ）。 メチル２−メトキシ−５−（５−メチルチオ−１Ｈ−テトラゾール−１−イル ）ベンゾエート（0.35ｇ、1.23ミリモル）とジクロロメタン(20ml)を合わせた。 ｍ−クロロ過安息香酸(1.06ｇ、50％、3.1ミリモル)を添加した。２時間後、濾 過し、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液 で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得 た。残留物を、0.1％アセトン／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上の クロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５−（５−メチルスルホニル −１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエートを得た。 メチル２−メトキシ−５−（５−メチルスルホニル−１Ｈ−テトラゾール−１ −イル）ベンゾエート（５ミリモル）、メタノール（10ml）、および水酸化ナト リウムの１Ｍ水溶液（６ml、６ミリモル）を合わせた。18時 間後、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物と水（５ml）を合わせ、１Ｍ塩 酸水溶液(6.5ml)を滴加して酸性化した。真空下に蒸発させ、残留物を得た。残 留物をジクロロメタンと合わせ、撹拌した。傾瀉し、ジクロロメタンを添加し、 撹拌した。傾瀉し、最初の傾瀉物と合わせた。Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空 下に濃縮して標題化合物を得た。 実施例 72 １−（２−メトキシ−５−（５−メチルスルホニルテトラゾール−１−イル）ベ ンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン72.1 １−（２−メトキシ−５−（５−メチルスルホニルテトラゾール−１−イ ル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３− フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−（５−メチルスルホニルテトラゾール−１−イル）安息香 酸および３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピ ロリジン塩酸塩((−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例56.1の方法 により調製し、標題化合物を得た。 調製例 33 ２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸 ２−メチル−５−ニトロ安息香酸（4.98ｇ、27.5ミリモル）、炭酸カリウム（ 1.93ｇ、14.0ミリモル）およびヨウ化メチル（7.80ｇ、55.0ミリモル）をアセト ン（100ml）中で合わせた。還流下に加熱した。４時間後、反応混合物を冷却し 、水で希釈し、５回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム 飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空 下に蒸発させ、メチル２−メチル−５−ニトロベンゾエートを得た。R_f＝0.61（ シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン １／１）。 メチル２−メチル−５−ニトロベンゾエート（5.32ｇ、27.2ミリモル）とメタ ノール（100ml）を合わせた。５％Pd／Ｃ（0.27ｇ）を添加した。50psiで圧力装 置中水素化した。18時間後、セライトで濾過して触媒を除き、濾液を真空下に蒸 発させ、メチル２−メチル−５−アミノ安息香酸を得た。R_f＝0.34（シリカゲル 、酢酸エチル／ヘキサン １／４）。 メチル２−メチル−５−アミノベンゾエート（4.5ｇ、27.2ミリモル）とトリ エチルオルトホルメート（16.2ｇ、109ミリモル）を氷酢酸（25ml）中で合わせ た。12時間後、ナトリウムアジド(7.08ｇ、109ミリモル)を少しずつ添加した。7 0℃に加熱した。２時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水(250ml)で希釈し た。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、メチル２−メチル−５−（１Ｈ−テ トラゾール−１−イル）ベンゾエートを得た。R_f＝0.13（シリカゲル、酢酸エチ ル／ヘキサン １／４）。 メチル２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾエート（5. 2ｇ、23.9ミリモル）と水酸化リチウム水和物（2.0ｇ、47.7ミリモル）をテトラ ヒドロフラン／水（50ml／50ml）中で合わせた。還流下に加熱した。２時間後、 ジエチルエーテルで希釈し、層を分離させた。水層を３回ジエチルエーテルで抽 出した。合わせたジエチルエーテル層を３回１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（20ml） で抽出した。水層を合わせ、１Ｍ塩酸水 溶液で酸性化（pH約１）し、固体を形成した。固体を濾取し、水から再結晶させ て標題化合物を得た。 実施例 73 １−（２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３− （２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 73.1 １−（２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾ イル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エ チル）−３−フェニルピロリジンの合成 ２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸および３−（２ −（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩(( −)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ− アニソイル酒石酸塩から調製)を用いて実施例56.1の方法により調製し、標題化 合物を得た。 調製例 34 ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゼン(1.0ｇ、5.2ミリモル)とト リフルオロ酢酸（200ml）を合わせた。ヘキサメチレンテトラアミ ン(26ｇ、185.7ミリモル)をゆっくり少しずつ添加した。60℃で加熱した。24時 間後、周囲温度に冷却し、反応混合物を２Ｍ硫酸水溶液(500ml)中に注加した。 冷却し、10回ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し 、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を１／４ 酢酸エチル／ヘ キサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２−メトキシ −５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを得た。 Heterocycles，16，2091（1981）の方法に従って、２−メトキシ−５−トリフ ルオロメトキシベンズアルデヒド（0.58ｇ、2.65ミリモル）と２−メチルブト− ２−エン（37ml）をｔ−ブタノール（16ml）中で合わせた。水（10ml）中のリン 酸２水素ナトリウム水和物（0.92ｇ）および亜塩素酸ナトリウム(0.42ｇ、4.7ミ リモル)の溶液を滴加した。４時間後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて反 応混合物のpHを約８〜９とした。ほぼ周囲温度で反応混合物を真空下に蒸発させ 、ｔ−ブタノールの大部分を除いた。水（40ml）を添加し、３回ヘキサン（10ml ）で抽出した。１Ｍ塩酸水溶液を用いて水層のpHを約１とし、５回ジエチルエー テルで抽出した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発さ せ、残留物を得た。残留物を0.5％酢酸含有１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離 剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２−メトキシ−５−トリフ ルオロメトキシ安息香酸を得た。R_f＝0.34（シリカゲル、0.5％酢酸含有１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸(0.6ｇ、2.53ミリモル)と ジクロロメタン（10ml）を合わせた。氷浴中で冷却した。オキサリルクロリド（ 0.64ml、5.0ミリモル）次いでジメチルホルムアミド（１滴）を滴加した。周囲 温度に加温した。３時間後、真空下に蒸発させ、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 74 １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３−（２−(４ −(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4 〕ジアゼパン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン 74.1 １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３ −フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 (−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ −ｐ−アニソイル酒石酸塩（1.7ｇ、2.5ミリモル）と炭酸ナトリウム（1.32ｇ、 12.5ミリモル）を酢酸エチル／水（１／１）（20ml）中で合わせた。酢酸エチル （10ml）中の２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド(0.6 4ｇ、2.5ミリモル)の溶液を添加した。14時間後、有機層を分離した。水層を４ 回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真 空下に濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上 のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.32（シリカゲル、酢酸 エチル）。 74.2 １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３ −フェニル−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジ ンの合成 １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３−フェニル −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により 調製し、標題化合物を得た。 74.3 １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３ −フェニルピロリジンの合成 １−(２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル)−３−フェニル− ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび４−(１−(２−エ トキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパンを用 いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 75 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン 75.1 １−((Ｒ)−α−メチルベンジル)−２−オキソピロリジンの合成 J．Am．Chem．Soc.，74，1952(1959)の操作法に従って、ブチロラクトン（8.6 ｇ、100ミリモル）と（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（15.0ｇ、123ミリモル ）を合わせ、180℃に加熱した。48時間後、210℃に加熱した。６時間後、反応混 合物を冷却し、短経路蒸留装置を用いて真空下に蒸発させ、残留物：沸点：0.5m mHgで110℃を得た。残留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマト グラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.45（シリカゲル、酢酸エチル）。 75.2 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニル メチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン（1.0ｇ、5.29ミ リモル）とテトラヒドロフラン（10ml）を合わせた。ドライアイス／アセトンバ スを用いて−78℃に冷却した。ｓ−ブチルリチウムの溶液(4.5ml、ヘキサン中1. 3Ｍ、5.8ミリモル)を滴下した。30分後、４−フルオロベンジルブロミドの溶液 （1.1ｇ、5.8ミリモル）をゆっくり添加した。15分後、周囲温度に加温した。３ 時間後、水（10ml）を添加した。層を分離させ、水層を３回酢酸エチルで抽出し た。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を 得た。残留物を１／４ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のク ロマトグラフィーに付し、標題化合物のジアステレオマーを得た。R_f＝0.44およ び0.75（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 75.3 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニル メチル）−３−(２−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル) −２−オキソピロリジンの合成 １−((Ｒ)−α−メチルベンジル)−３−(４−フルオロフェニルメチル)−２− オキソピロリジンを用いて実施例25.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 R_f＝0.55（シリカゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサン）。 75.4 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニル メチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン の合成 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−オキソピロリジ ン（1.7ｇ、3.73ミリモル）およびフッ化アンモニウム(0.83ｇ、22.4ミリモル) を用いて実施例18.2の方法により調製し、１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離 剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に、ジアステレオマーとして標 題化合物を得た。R_f＝0.51および0.25（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキ サン）。 75.5 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニル メチル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキ ソピロリジンの合成 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン（R_f＝0.51シリカゲル、 １／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題 化合物のジアステレオマーを得た。R_f＝0.75（シリカゲル、酢酸エチル）。 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン（R_f＝0.25シリカゲル、 １／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題 化合物のジアステレオマーを得た。R_f＝0.55（シリカゲル、酢酸エチル）。 75.5 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−(２ −エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメ チル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ３−（２−メタンスルホニオキシエチル）−２−オキソピロリジン（R_f＝0.75シ リカゲル、酢酸エチル）（0.44ｇ、1.04ミリモル）および４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化 水素酸塩（0.49ｇ、1.04ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン(0.54ｇ 、4.2ミリモル)をアセトニトリル（10ml）中で合わせた。還流下に加熱した。16 時間後、冷却し、反応混合物をジクロロメタンと水との間に分配した。層を分離 させ、有機層を２回水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下 に濃縮し、残留物を得た。残留物を2.5％メタノール／ジクロロメタン／0.5％濃 アンモニア水を 溶離剤とするシリカゲル短カラム上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物の ジアステレオマーを得た。R_f＝0.60（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメ タン／0.5％濃アンモニア水）。 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ３−（２−メタンスルホニオキシエチル）−２−オキソピロリジン（R_f＝0.55シ リカゲル、酢酸エチル）（0.77ｇ、1.84ミリモル）および４−（１−(２−エト キシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化 水素酸塩（0.87ｇ、1.84ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（0.95 ｇ、4957.4ミリモル）をアセトニトリル（10ml）中で合わせた。還流下に加熱し た。16時間後、冷却し、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。２回水で抽出 し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、残留物を得た。残留物を2.5 ％メタノール／ジクロロメタン／0.5％濃アンモニア水を溶離剤とするシリカゲ ル短カラム上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物のジアステレオマーを得 た。R_f＝0.46(シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン／0.5％濃アンモニ ア水)。 75.6 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメ チル）−２−オキソピロリジン塩酸塩の合成 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシ エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン（ R_f＝0.46、シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン／0.5％濃アンモニア 水）（0.71ｇ、1.16ミリモル）とメタノール(10ml)を合わせた。ジオキサン中の 塩酸の溶液(0.60ml、４Ｍ、2.4ミリモル)を添加した。12時間後、反応混合物を 真空下に蒸発させ、残留物を得た。残 留物をジエチルエーテル(100ml)で磨砕し、撹拌し、固体を得た。６時間後、固 体を収集し、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 76 １−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン 76.1 １−((Ｓ)−α−メチルベンジル)−２−オキソピロリジンの合成 （Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを用いて実施例75.1の方法により調製し、 標題化合物を得た。R_f＝0.46（シリカゲル、酢酸エチル）。 76.2 １−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニル メチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−２−オキソピロリジン(1.0ｇ、5.29ミリ モル)を用いて実施例75.2の方法により調製し、１／４ 酢酸エチル／ヘキサンを 溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に、標題化合物のジアステ レオマー：R_f＝0.46(シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン)を得た。 76.3 １−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニル メチル）−３−(２−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル) −２−オキソピロリジンの合成 １−((Ｓ)−α−メチルベンジル)−３−(４−フルオロフェニルメチル) −２−オキソピロリジンを用いて実施例75.3の方法により調製し、標題化合物を 得た。R_f＝0.51（シリカゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサン）。 76.4 １−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニル メチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン の合成 １−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ３−(２−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−２−オキソピロリジン（ 1.7ｇ、3.73ミリモル）およびフッ化アンモニウム(0.83ｇ、22.4ミリモル)を用 いて実施例18.2の方法により調製し、１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤と するシリカゲル上のクロマトグラフィーの後、ジアステレオマーとして標題化合 物を得た。R_f＝0.49および0.27（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン） 。 76.5 １−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニル メチル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキ ソピロリジンの合成 １−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン（R_f＝0.49シリカゲル、 １／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題 化合物のジアステレオマーを得た。R_f＝0.71（シリカゲル、酢酸エチル）。 １−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン（R_f＝0.27シリカゲル、 １／１ 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題 化合物のジアステレオマーを得た。R_f＝0.59（シリカゲル、酢酸エチル）。 76.5 １−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−(２ −エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメ チル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジン（R_f＝0.71 シリカゲル、酢酸エチル）（0.45ｇ、1.06ミリモル）および４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨ ウ化水素酸塩（0.58ｇ、1.06ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0. 85ml、4.8ミリモル）をアセトニトリル(10ml)中で合わせた。還流下に加熱した 。16時間後、冷却し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチルと 合わせ、２回重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂ SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、残留物を得た。残留物を順次15％メ タノール／ジクロロメタン、次いで15％メタノール／ジクロロメタン／1.0％濃 アンモニア水を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化 合物のジアステレオマーを得た。 １−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリジン（R_f＝0.59 シリカゲル、酢酸エチル）（0.67ｇ、1.59ミリモル）および４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨ ウ化水素酸塩（0.86ｇ、1.59ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（1. 24ml、7.13ミリモル）をアセトニトリル（20ml）中で合わせた。還流下に加熱し た。16時間後、冷却し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル と合わせ、２回重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層を Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、残留物を得た。残留物を順次15％ メタノール／ジクロロメタン、次いで15％メタノール／ジクロロメタン／1.0％ 濃アンモニア水を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題 化合物のジアステレオマーを得た。 76.6 １−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−(２ −エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメ チル）−２−オキソピロリジン塩酸塩の合成 １−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシ エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン（ 高R_f値のジアステレオマー）（0.50ｇ、0.80ミリモル）とメタノール（20ml）を 合わせた。ジオンサン中の塩酸の溶液(0.50ml、４Ｍ、2.0ミリモル)を添加した 。18時間後、反応混合物を真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジエチル エーテルで磨砕し、撹拌し、固体を得た。繰り返し傾瀉し、ジエチルエーテルを 添加した。固体を収集し、乾燥し、標題化合物を得た。 １−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシ エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン（ 低R_f値のジアステレオマー）（0.74ｇ、1.18ミリモル）とメタノール（25ml）を 合わせた。ジオンサン中の塩酸の溶液（0.74ml、４Ｍ、2.94ミリモル）を添加し た。18時間後、反応混合物を真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジエチ ルエーテルで磨砕し、撹拌し、固体を得た。繰り返し傾瀉し、ジエチルエーテル を添加した。固体を収集し、乾燥し、標題化合物を得た。 実施例 77 １−（α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチ ル）−３−フェニルピロリジン 77.1 １−（α−メチルベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 J．Am．Chem．Soc.，93，2897(1971)の方法に従って、アセトフェノン（10ミ リモル）と３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン塩酸塩（（−）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）（10ミリモル）をメタノ ール（100ml）中で合わせた。ブロモクレゾールグリーン(メタノール中0.5重量 ％、１滴)を添加した。ナトリウムシアノボロハイドライドの溶液（10ml、テト ラヒドロフラン中１Ｍ、10ミリモル）を滴加し、その間、メタノール中の塩酸の ５Ｍ溶液を添加しながら反応混合物のpHを指示薬が黄色となるように維持した。 反応終了後、反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を得た。残留物を酢酸エチル で希釈し、水で抽出した。層を分離させ、有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、 真空下に蒸発させて標題化合物を得た。 実施例 78 （Ｒ）−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロ ロフェニル）ピロリジン 78.1 （Ｓ）−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ ル）ベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒ ドロキシエチル）ピロリジンの合成 （Ｓ）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピ ロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(1.20ｇ、1.77ミリモル)と重炭 酸ナトリウム（0.75ｇ、8.9ミリモル）をアセトン／水(５ml／５ml)中で合わせ た。氷浴中で冷却した。アセトン（20ml）中の２−メトキシ−５−(１Ｈ−テト ラゾール−１−イル)ベンゾイルクロリド(0.37ｇ、1.6ミリモル)を添加した。30 分後、周囲温度に加温した。５時間後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有 機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物を 順次酢酸エチル、３％メタノール／ジクロロメタン、次いで６％メタノール／ジ クロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化 合物を得た。R_f＝0.38（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。 78.2 （Ｓ）−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ ル）ベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−メ タンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 （Ｓ）−(２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル) −３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(0. 6ｇ、1.3ミリモル)およびメタンスルホニルクロリド(0.12 ml、1.2ミリモル)を用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題化合物を得た 。R_f＝0.15（シリカゲル、酢酸エチル）。 78.3 （Ｒ）−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ ル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキシエチル) −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成 （Ｓ）−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾ イル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシ エチル）ピロリジンおよび４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩を用いて実施例47.3 の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 35 ２−メトキシ−５−（メチルチオメチル）安息香酸 メチル２−メトキシ−５−クロロメチルベンゾエート（５ミリモル）とジメチ ルホルムアミド（10ml）を合わせた。氷浴中で冷却し、ナトリウムチオメトキシ ド（15ミリモル）を添加した。75℃に加熱した。5.5時間後、反応混合物を水と 酢酸エチルとの間に分配した。有機層を水で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し 、真空下に濃縮してメチル２−メトキシ−５−（メチルチオメチル）ベンゾエー トを得た。 調製例22の方法により加水分解し、標題化合物を得た。 実施例 79 １−（２−メトキシ−５−（メチルチオメチル）ベンゾイル）−３−（２−(４ −(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4 〕ジアゼパン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン 79.1 １−（２−メトキシ−５−（メチルチオメチル）ベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３ −フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−（メチルチオメチル）安息香酸および３−(２−(４−(１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン塩酸塩（(−)−３−（２− ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製 ）を用いて実施例56.1の方法により調製し、標記化合物を得た。 調製例 36 ２−メトキシ−５−（メチルスルフィニルメチル）安息香酸 メチル２−メトキシ−５−（メチルチオメチル）ベンゾエートを用いて調製例 22の方法により調製し標題化合物を得た。 実施例 80 １−（２−メトキシ−５−（メチルスルフィニルメチル）ベンゾイル）−３−（ ２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン80.1 １−（２−メトキシ−５−（メチルスルフィニルメチル）ベンゾイ ル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチ ル）−３−フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−（メチルスルフィニルメチル）安息香酸および３−（２− （４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（（ −）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ −アニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例56.1の方法により調製し、標題 化合物を得た。 調製例 37 ２−メトキシ−５−（メチルスルホニルメチル）安息香酸 メチル２−メトキシ−５−（メチルチオメチル）ベンゾエートを用いて調製例 23の方法により調製し標題化合物を得た。 実施例 81 １−（２−メトキシ−５−（メチルスルホニルメチル）ベンゾイル）−３−（２ −（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン81.1 １−（２−メトキシ−５−(メチルスルホニルメチル)ベンゾイル） −３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−（メチルスルホニルメチル）安息香酸および３−（２−（ ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（（− ）−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ− アニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例56.1の方法により調製し、標題化 合物を得た。 調製例 38 ２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−１−イル）安息香酸 J．Chem．Soc．(C)，1664(1967)の方法に従って、メチル２−メトキシ−５− アミノベンゾエート（2.0ｇ、11ミリモル）、N,N−ジメチルホルムアミドアジｎ （1.56ｇ、11ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（190mg）をトルエン（25ml ）中で合わせた。反応容器のヘッドスペースをアルゴン気流下とするガス導入口 を反応容器に付け、希塩酸水溶液を通して流出物を洗浄した。還流下に加熱した 。20時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を得た。残留物をジクロロメ タンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間に分配した。水層を２回ジクロロメタ ンで抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ 、残留物を得た。残留物を 順次70％酢酸エチル／ジクロロメタン、次いで５％メタノール／ジクロロメタン を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、残留物を得た。残留 物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、メチル２−メトキシ−５−（４Ｈ− トリアゾール−１−イル）ベンゾエートを得た。融点；191〜195.5℃。 メチル２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−１−イル）ベンゾエートを 調製例11の方法により加水分解し、標題化合物を得た。 別法として、J．Med．Chem.，21，1100(1978)の方法に従って、メチル２−メ トキシ−５−アミノベンゾエート(1.8ｇ、10ミリモル)、ジホルミルヒドラジン （0.97ｇ、11ミリモル）および５酸化リン（1.84ｇ、13ミリモル）を合わせた。 160℃に加熱した。1.5時間後、反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶 液を添加した。３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上に乾 燥し、濾過し、真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物を順次40％酢酸エチル ／ジクロロメタン、次いで５％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とするシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリ アゾール−１−イル）ベンゾエートを得た。融点；179〜182℃。 ２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−１−イル）ベンゾエートを調製例 11の方法により加水分解し、標題化合物を得た。 実施例 82 １−(２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル)−３− （２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 82.1 １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−１−イル）ベン ゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル） エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−１−イル）安息香酸および３−（ ２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩 （(−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ− ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例56.1の方法により調製し、順 次10％メタノール／酢酸エチル、次いで50％メタノール／酢酸エチルを溶離剤と するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した後、標題化合物を得た。 82.2 １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−１−イル）ベン ゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル） エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩の合成 １−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン （0.26ｇ、0.38ミリモル）とメタノール（８ml）を合わせた。ジオキサン中の塩 酸の溶液（0.19ml、４Ｍ、0.77ミリモル）を添加 した。18時間後、真空下に蒸発させ、次いで繰り返し、ジクロロメタン（約15ml ）を添加し、真空下に蒸発させ、固体を得た。固体とジクロロメタン（40ml）を 合わせ、固体が形成しはじめる迄蒸発させ、次にジエチルエーテルを添加して固 体を得た。固体を濾取し、乾燥し、標題化合物を得た。融点176〜190℃（分解） 。 調製例 39 ２−メトキシ−５−アセトアミド安息香酸 メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエート（2.0ｇ、11ミリモル）、ピリ ジン（2.8ml、35ミリモル）および無水酢酸（3.2ml、34ミリモル）をテトラヒド ロフラン（50ml）中で合わせた。20時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、テト ラヒドロフランの大部分を除去し、酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離 させ、水層を２回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で抽出し、MgSO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル ／シクロヘキサンから結晶化させ、メチル２−メトキシ−５−アセトアミドベン ゾエートを得た。 別法として、メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエート（1.5ｇ、8.3ミリ モル）とジクロロメタン（25ml）を合わせた。氷浴中で冷却した。N,N−ジイソ プロピルエチルアミン（3.2ml、18.2ミリモル）、およびアセチルクロリド（0.6 2ml、9.7ミリモル）を添加した。周囲温度に加温した。４時間後、反応混合物を ジクロロメタンで希釈し、３回塩化アンモニウムの半飽和水溶液で抽出した。有 機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を ３％メタノール／ジクロロメタン／0.1％濃アンモニア水を溶離剤とするシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５−アセトアミドベ ンゾエートを得た。融点；132〜134℃。 元素分析値：C₁₁H₁₃NO₄ 計算値：C 59.19; H 5.87 測定値：C 59.04; H 5.86 メチル２−メトキシ−５−アセトアミドベンゾエートを調製例24の方法により 加水分解し、標題化合物を得た。融点；208〜210℃ 実施例 83 １−（２−メトキシ−５−アセトアミドベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン83.1 １−（２−メトキシ−５−アセトアミドベンゾイル）−３−（２− （４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−アセトアミド安息香酸および３−（２−（４−（１−(２ −エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（(−)−３−フェニル− ３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩 から調製）を用いて実施例56.1の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0. 18(シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／メタノール)。 83.2 １−（２−メトキシ−５−アセトアミドベンゾイル）−３−（２− （４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジン塩酸塩の合成 １−（２−メトキシ−５−アセトアミドベンゾイル）−３−（２−（４−（１ −(２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン(0.17ｇ、0.26ミリモル) とジクロロメタン／メタノール（３／１、10ml）を合わせた。ジオキサン中の塩 酸の溶液(0.065ml、４Ｍ、0.26ミリモル)を添加した。18時間後、真空下に蒸発 させ、残留物を得た。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、撹拌し、固体を得た 。固体を濾取し、標題化合物を得た。融点145〜150℃ 調製例 40 ２−メトキシ−５−(3,5−ジメチル−４Ｈ−トリアゾール−４−イル)安息香酸 メチル２−メトキシ−５−アセトアミドベンゾエート（2.23ｇ、10ミリモル） とテトラヒドロフラン（1000ml）を合わせた。Lawesson試薬（2.02ｇ、５ミリモ ル）を添加した。18時間後、真空下に蒸発させ残留物を得た。残留物を12％酢酸 エチル／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付 し、メチル２−メトキシ−５−チオアセトアミドベンゾエートを得た。 Heterocycles，34，771(1992)の方法に従って、メチル２−メトキシ−５−チ オアセトアミドベンゾエート(1.00ｇ、4.2ミリモル)とアセチルヒドラジン（0.3 5ｇ、4.8ミリモル）をｎ−ブタノール(８ml)中で合わせた。還流下に加熱した。 18時間後、冷却し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を順次30％酢酸エ チル／ジクロロメタン、次いで５％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とする シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、残留物を得た。残留物を酢酸エチル ／ヘキサンから再結晶させ、２−メトキシ−５−(3,5−ジメチル−４Ｈ−トリア ゾール−４−イル)ベンゾエートを得た。融点；180〜182℃ ２−メトキシ−５−(3,5−ジメチル−４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾ エートを調製例11の方法により加水分解し、標題化合物を得た。 実施例 84 １−(２−メトキシ−５−（3,5−ジメチル−４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベ ンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジン 84.1 １−(２−メトキシ−５−（3,5−ジメチル−４Ｈ−トリアゾール− ４−イル）ベンゾイル)−３−（２−（４−（１−（２−エトキシ エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−（3,5−ジメチル−４Ｈ−トリアゾール−４−イル）安息 香酸および３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジン塩酸塩（(−)−３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ ジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例56.1の方 法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 41 ２−メトキシ−５−メチルスルホンアミド安息香酸 メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエート（1.5ｇ、8.3ミリモル） をジクロロメタン(25ml)と合わせた。氷浴中で冷却した。N,N−ジイソプロピル エチルアミン（3.17ml、18.2ミリモル）とメタンスルホニルクロリド(0.71ml、9 .1ミリモル)を添加した。30分後、周囲温度に加温した。４時間後、反応混合物 をジクロロメタンで希釈し、３回１Ｍ塩酸水溶液次いで塩水で抽出した。有機層 をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を、３ ％メタノール／ジクロロメタン／0.1％濃アンモニア水を溶離剤とするシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２−メトキシ−５−メチルスルホンア ミドベンゾエートを得た。融点；82〜83℃ 元素分析値：C₁₀H₁₃NO₅S 計算値：C 46.32; H 5.05; N 5.40 測定値：C 46.44; H 4.96; N 5.19 メチル２−メトキシ−５−メチルスルホンアミドベンゾエート（1.0ｇ、3.86 ミリモル）および水酸化リチウム（93mg、3.86ミリモル）をテトラヒドロフラン ／水（50ml／50ml）中合わせた。18時間後水酸化リチウム(100mg)を添加し、還 流下に加熱した。１時間後周囲温度に冷却し、蒸発させてテトラヒドロフランの 大部分を除去した。蒸発させた反応混合物を水（約70ml）で希釈し、１Ｍ塩酸水 溶液を用いてpH約１まで酸性化した。蒸発乾固させ、ジクロロメタン(200ml)で 磨砕した。濾過して濾液を蒸発させ標題化合物を得た。融点；160〜163℃ 実施例 85 １−（２−メトキシ−５−メチルスルホンアミドベンゾイル）−３−（２−(４ −(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4 〕ジアゼパン−１−イル)エチル）−３−フェニルピロリジン 85.1 １−（２−メトキシ−５−メチルスルホンアミドベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３ −フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−メチルスルホンアミド安息香酸および３−（２−（４−（ １−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（（−）−３ −フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソ イル酒石酸塩から調製）を用いて実施例56.1の方法により調製し、標題化合物を 得た。 調製例 42 ２−メトキシ−５−フルオロ安息香酸 ５−フルオロサリチル酸（5.00ｇ、32ミリモル）、炭酸カリウム細粒（15.0ｇ 、108ミリモル）およびヨウ化メチル（34.2ｇ、240ミリモル）をアセトン（100m l）中に合わせた。還流下に加熱した。18時間後、冷却し、濾過し、真空下に蒸 発させ残留物を得た。残留物をジクロロメタンと合わせ、２回水で抽出し、Na₂S O₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮してメチル２−メトキシ−５−フルオロベ ンゾエートを得た。 元素分析値：C₉H₉FO₃ 計算値：C 58.70; H 4.93 測定値：C 58.72; H 5.12 メチル２−メトキシ−５−フルオロベンゾエートを調製例11の方法により加水 分解し、標題化合物を得た。 実施例 86 １−（２−メトキシ−５−フルオロベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フルオロピロリジン 86.1 １−（２−メトキシ−５−フルオロベンゾイル）−３−（２−（４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フルオロピ ロリジンの合成 ２−メトキシ−５−フルオロ安息香酸および３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（(−)−３−フェニル−３ −（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩 から調製）を用いて実施例56.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 43 3,4−ジメトキシ−５−エトキシ安息香酸 3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸(1.0ｇ、5.0ミリモル)、炭酸カリ ウム（4.2ｇ、30.2ミリモル）およびヨウ化エチル（3.9ｇ、25.2ミリモル）をア セトン（50ml）中で合わせた。還流下に加熱した。24時間後、 冷却しメタノール（25ml）および水（５ml）を添加した。18時間後、真空下に濃 縮し、残留物を得た。残留物をエタノール（50ml）および水酸化カリウム（0.56 ｇ、10ミリモル）と合わせた。18時間後、真空下に濃縮し、残留物を得た。残留 物を酢酸エチルと１Ｍ塩酸水溶液と間に分配した。水層を３回酢酸エチルで抽出 した。有機層を合わせ、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を 得た。残留物を磨砕して固体を得た。固体を収集し、標題化合物を得た。 実施例 87 １−（3,4−ジメトキシ−５−エトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 3,4-ジメトキシ−５−エトキシ安息香酸および３−（２−（４−(１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩（(−)−３−フェニル−３ −(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩か ら調製）を用いて実施例56.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 88 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４−(１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン− １−イル)エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリ ジン 88.1 （Ｒ）−（＋）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒド ロキシエチル）ピロリジン(S,S)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の 分割 (S,S)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（14.77ｇ、35ミリモル）、水（200ml）およ びメタノール（200ml）を合わせた。還流下に加熱した。メタノール（135ml）中 の３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン （18.36ｇ、70ミリモル）の溶液を滴加した。1.5時間後、水(135ml)を添加し、 ゆっくり周囲温度に冷却し、固体を形成させた。形成した固体を濾取し、水で洗 浄して標題化合物を得た。融点；201〜202℃(分解)。実施例5.1.1に記載の通り のHPLC分析によれば、99.9％のエナン ルスルホキシド）。 88.2 （Ｒ）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジ クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合 成 (Ｒ)−（＋）−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル )ピロリジン（S,S）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を用いて実施例5.2.2の方法 により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.29（シリカゲル、６％メタノール／ジ クロロメタン）。 88.3 （Ｒ）−１−（3,4,5−トリトチキシベンゾイル）−３−（3,4−ジ クロロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピ ロリジンの合成 （Ｒ）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェ ニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用いて実施例5.2.2の方法 により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.33(シリカゲル、酢酸エチル)およびR_f ＝0.44（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。 88.4 （Ｓ）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジク ロロフェニル）ピロリジンの合成 （Ｒ）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェ ニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび４−（１ −（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパンを用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 44 １−(２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩 Tet．Let.，35，5997-6000（1994）の操作法に従って、１−ヒドロキシ−２− テトラヒドロピラン−２−イルオキシエタン（J．Chem．Soc．Chem．Commun.，1 766(1990)）（5.0ミリモル）、1,1−ジエチルアゾジカルボキシレート（10ミリ モル）、2,2,2−トリフルオロエタノール（100ml）およびトリブチルホスフィン (10ミリモル)をベンゼン（100ml）中で合わせた。６時間後、真空下に濃縮し、 残留物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２−テトラヒドロピ ラン−２−イルオキシエチル2,2,2− トリフルオロエチルエーテルを得た。 ２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル2,2,2−トリフルオロエチル エーテル（２ミリモル）と臭化マグネシウム（６ミリモル）をジエチルエーテル （10ml）中で合わせた。24時間後、水、次いで塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄ 上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して２−ヒドロキシエチル2,2,2−トリフル オロエチルエーテルを得た。 ２−ヒドロキシエチル2,2,2−トリフルオロエチルエーテル（0.5ミリモル）を N,N−ジイソプロピルエチルアミン（１ミリモル）とジクロロメタン（20ml）中 で合わせた。氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.6ミリモル)を滴 加した。２時間後、１Ｍ塩酸溶液および５％重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。 有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して２−メタンスルホニルオ キシエチル2,2,2−トリフルオロエチルエーテルを得た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン（0.5ｇ、1.6ミリモル）、テトラヒドロフラン（10ml） およびメチルホルムアミド（10ml）を合わせた。水素化ナトリウム(0.13ｇ、3.2 ミリモル)を添加した。２時間後、２−メタンスルホニルオキシエチル2,2,2−ト リフルオロエチルエーテル（6.0ミリモル）を添加した。18時間後、70℃に加熱 した。４時間後、周囲温度に冷却し、反応混合物を水とジクロロメタンとの間に 分配した。層を分離させ、有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発さ せ、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−(１−（２−（2,2,2−トリフルオロ エトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン を得た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロ エトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン(0.5ミリモル)とジクロロメタン（10ml）を合わせた。ヨウ化水素酸(0.18ml、 57％、1.0ミリモル)を添加し、40℃に加温した。８時間 後、周囲温度に冷却し、真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。 実施例 89 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−(2,2, 2−トリフルオロエトキシ)エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン89.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （２−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）− ３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−(２−メタンス ルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオ ロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼ パンヨウ化水素酸塩を用いて実施例45.1の方法により調製し、標題化合物を得た 。 実施例 90 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(３−メチル ブト−２−エン−１−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 90.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１− （３−メチルブト−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フ ェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジンおよび１−クロロ−３−メチルブト−２−エンを用いて実施例35.1 の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 91 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−アリル−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル） −３−フェニルピロリジン 91.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− アリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ−ベンズイ ミダゾール-２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジンおよびアリルクロリドを用いて実施例35.1の方法により調製し、標題 化合物を得た。 調製例 44 ２−メトキシ−５−シアノ安息香酸 メチル２−メトキシ−５−ホルミルベンゾエート(5.0ｇ、25.9ミリモル)、ヒ ドロキシルアミン塩酸塩（8.55ｇ、133ミリモル）および酢酸ナトリウム(10.25 ｇ、125ミリモル)をエタノール／水（200ml、１／１）中で合わせた。50℃に加 熱した。１時間後、反応混合物を氷上に注ぎこみ、固体を形成させた。固体を濾 取し、メチル２−メトキシ−５−ホルミルベンゾエートオキシムを得た。R_f＝0. 76(シリカゲル、９／１ ジクロロメタン／メタノール)。 メチル２−メトキシ−５−ホルミルベンゾエートオキシム(3.5ｇ、16.7ミリモ ル)をジクロロメタン（75ml）と合わせ、氷浴中で冷却した。チオニルクロリド( 2.0ml、27.2ミリモル)を滴加した。20分後、反応混合物をジクロロメタンで希釈 し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上に 乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を１／１ 酢酸エチル ／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、メチル２ −メトキシ−５−シアノベンゾエートを得た。 メチル２−メトキシ−５−シアノベンゾエートを水酸化リチウム1.1等量を用 いて調製例24の方法により加水分解し、標題化合物を得た。 実施例 92 １−（２−メトキシ−５−シアノベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 92.1 １−（２−メトキシ−５−シアノベンゾイル）−３−（２−（４− （１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロ リジンの合成 ２−メトキシ−５−シアノ安息香酸および３−（２−（４−（１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩((−)−３−(２−ヒドロキシ エチル)−３−フェニルピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調 製)を用いて実施例56.1の方法により調製し、標題化合物を得た。 調製例 46 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸 メチル２−メトキシ−５−シアノベンゾエートを用いて実施例70.1の方法によ り調製し、メチル２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾ エートを得た。 メチル２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾエートを 調製例11の方法により加水分解し、標題化合物を得た。 実施例 93 １−(２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル)−３− （２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 93.1 １−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベン ゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル） エチル）−３−フェニルピロリジンの合成 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸および３−（ ２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン塩酸塩 （（−）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルピロリジン(R,R)−ジ −ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製）を用いて実施例56.1の方法により調製し、 標題化合物を得た。 実施例 94 １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エ チル）−３−（3,5−ジ（トリフルオロメチル）フェニルメチル）−２−オキソ ピロリジン 94.1 １−（２−メトキシベンジル）−３−（3,5−ジ(トリフルオロメチ ル)フェニルメチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（２−メトキシベンジル）−２−オキソピロリジン(2.4ｇ、11.7ミリモル )をテトラヒドロフラン（20ml）と合わせた。ドラスアイス／アセトンバスで−7 8℃に冷却し、ｓ−ブチルリチウムの溶液(9.0ml、ヘキサン中1.3Ｍ、11.7ミリモ ル)を添加した。30分後、テトラヒドロフラン(１ml)中の3,5-ジ（トリフルオロ メチル）ベンジルブロミド（3.6ｇ、11.7ミリモル）の溶液を添加した。２時間 後、水（10ml）を添加した。層を分離させ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。 合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た 。残留物を、１／１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.53(シリカゲル、１／１ 酢酸 エチル／ヘキサン)。 94.2 １−（２−（メトキシベンジル）−３−（3,5−ジ（トリフルオロメ チル）フェニルメチル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）エチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（２−メトキシベンジル）−３−（3,5−ジ（トリフルオロメチル）フェ ニルメチル）−２−オキソピロリジン（4.1ｇ、9.5ミリモル）とテトラヒドロフ ラン（20ml）を合わせた。ドラスアイス／アセトンバスで−78℃に冷却した。ｓ −ブチルリチウムの溶液(7.7ml、ヘキサン中1.3Ｍ、9.9ミリモル)を添加した。3 0分後、テトラヒドロフラン（１ml）中の１−ヨード−２−（ｔ−ブチルジチル シリルオキシ）エタン（2.9ｇ、10ミリモル）を添加した。２時間後、水（10ml ）を添加した。層を分離させ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機 層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を、 １／４ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.63(シリカゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキ サン)。 94.3 １−（２−メトキシベンジル）−３−（3,5−ジ(トリフルオロメチ ル)フェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキ ソピロリジンの合成 １−（２−メトキシベンジル）−３−（3,5−ジ（トリフルオロメチル）フェ ニルメチル）−３−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２− オキソピロリジンを用いて実施例18.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 R_f＝0.60（シリカゲル、酢酸エチル）。 94.4 １−（２−メトキシベンジル）−３−(3,5−ジ（トリフルオロメチ ル)フェニルメチル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル） −２−オキソピロリジンの合成 １−（２−メトキシベンジル）−３−（3,5−ジ（トリフルオロメチル）フェ ニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジンを用いて 実施例2.5.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 94.5 １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,5−ジ(トリフルオロメチ ル)フェニルメチル）−２−オキソピロリジンの合成 １−（２−メトキシベンジル）−３−（3,5−ジ（トリフルオロメチル）フェ ニルメチル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−２−オキソピロリ ジンおよび４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩を用いて実施例7.6の方法により調製 し、標題化合物を得た。R_f＝0.54(シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタ ン／0.5％濃アンモニア水)。 94.6 １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エ トキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジ アゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,5−ジ(トリフルオロメチ ル)フェニルメチル）−２−オキソピロリジン塩酸塩の合成 １−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル） エチル）−３−（3,5−ジ（トリフルオロメチル）フェニルメチル）−２−オキ ソピロリジン（0.94ｇ、1.25ミリモル）とメタノール(10ml)を合わせた。ジオキ サン中の塩酸の溶液(0.63ml、４Ｍ、2.5ミリモル)を添加した。12時間後、真空 下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、固体を得た 。繰り返し傾瀉し、ジエチルエーテルを添加し、固体を濾取して、標題化合物を 得た。 調製例 47 ４−（１−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパン（0.5ｇ、1.6ミリモル）とジメチルホルムアミド(20ml) を合わせた。水素化ナトリウム（0.08ｇ、3.2ミリモル）を添加した。12時間後 、Ｎ−メチル−１−クロロアセトアミド（0.34ｇ、3.14ミリモル）を添加した。 12時間後、Ｎ−メチル−１−クロロアセトアミド(0.17ｇ、1.6ミリモル)を添加 した。12時間後、70℃に加熱した。４時間後、周囲温度に冷却し、反応混合物を 水(10ml)とジクロロメタン(100ml)との間に分配した。層を分離させ、有機層をN a₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を1.2％メ タノール／ジクロロメタン／0.5％アンモニア飽和水溶液を溶離剤とするシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−( １−(Ｎ−メチルアセトアミド)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕 ジアゼパンを得た。R_f＝0.24(シリカゲル、1.8％メタノール／ジクロロメタン／ 0.5％アンモニア飽和水溶液)。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（Ｎ−メチルアセトアミド）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔１,4〕ジアゼパン（0.18 ｇ、0.48ミリモル）とジクロロメタン（10ml）を合わせた。ヨウ化水素酸（0.17 ml、57％、0.95ミリモル）を添加し、40℃に加温した。３時間後、周囲温度に冷 却し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。撹拌しながら残留物をジエチルエーテ ルと合わせ、固体を得た。固体を濾取し、乾燥後、標題化合物を得た。 実施例 95 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(Ｎ−メチル アセトアミド)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジン 95.1 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１ −（Ｎ−メチルアセトアミド）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロ リジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−フェニル−３−（２−メタン スルホニルオキシエチル）ピロリジン((−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキ シエチル)ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から調製)および４ −（１−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩を用いて実施例45.1の方法により調製し、５ ％メタノール／ジクロロメタン／0.5％濃アンモニア水溶液を溶離剤とするシリ カゲル上のクロマトグラフィーの後、標題化合物を得た。R_f＝0.32（シリカゲル 、５％メタノール／ジクロロメ タン／0.5％濃アンモニア水溶液）。 95.2 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１ −（Ｎ−メチルアセトアミド）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロ リジン塩酸塩の合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(Ｎ−メチ ルアセトアミド)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンを用いて実施例94.6の方法により 調製し、標題化合物を得た。 タキキニンは共通のＣ末端配列、Phe−Xaa−Gly−Leu−Met−NH₂を有するニュ ーロペプチドの１種である。タキキニンは末梢および中枢の神経系に広範に分布 しており、そこで少なくとも３種の受容体と結合する。タキキニン受容体のうち 、NK₁、NK₂およびNK₃受容体はそれぞれ物質Ｐ、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）お よびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）の好適な結合親和性により規定されている。 タキキニン拮抗剤の使用は、種々のタキキニン媒介の疾患および症状の治療例 えば、アレルギー反応；免疫副反応；喘息；気管支炎；アレルギー性鼻炎、例え ば季節性鼻炎および副鼻腔炎；アレルギー；接触性皮膚炎；アトピー性皮膚炎； 炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性結腸炎；および嘔吐が適応症とさ れる。 タキキニン媒介の疾患および症状はその臨床上の症状発現の全体または一部に タキキニンが関与しているような疾患および症状をさす。更に、タキキニンの関 与は必ずしも特定のタキキニン媒介の疾患および症状の原因とはならない。タキ キニン拮抗剤はこれらのタキキニン媒介の疾患および症状の抑制または治療緩解 に有用である。 本発明は新規で有用な式（１）のタキキニン拮抗剤またはその立体異性体また は製薬上許容しうるその塩を提供する。 本発明の別の実施態様においては、本発明は、タキキニン拮抗剤として式（１ ）の化合物の治療上有効量を、タキキニン媒介の疾患および症状、例えばアレル ギー反応；免疫副反応；喘息；気管支炎；アレルギー性鼻炎、例えば季節性鼻炎 および副鼻腔炎；アレルギー；接触性皮膚炎；アトピー性皮膚炎；炎症性腸疾患 、例えばクローン病および潰瘍性結腸炎；および嘔吐の治療の必要な患者に投与 することからなる、上記患者におけるこれら疾患の治療方法を提供する。 即時型アレルギー反応はIgE抗体応答が花粉のような無害の抗原に対する場合 に起こる。このような応答の間、一般的にはIgE感作マスト細胞に よりヒスタミンのような薬理学的メディエーターの放出が続けて起こり、その結 果急性の炎症反応が起こる。応答の特性は反応が起こり、アレルギー疾患が生じ る組織により決まるが、その疾患にはアレルギー性鼻炎、例えば季節性鼻炎およ び副鼻腔炎；肺疾患、例えば喘息；アレルギー性皮膚炎、例えばじんましん、血 管浮腫、湿疹、アトピー性皮膚炎、および接触性皮膚炎；胃腸アレルギー、例え ば、食品や医薬品により生じるもの；痙攣；悪心；嘔吐；下痢；および眼のアレ ルギーが含まれる。 Ｈ₁受容体の活性化を介してその作用を示すヒスタミンは即時型アレルギー反 応に関与する上記応答の重要なメディエーターである。アレルギー性鼻炎の急性 期では、ヒスタミンＨ₁受容体拮抗剤は、この症状に伴う鼻のうそう痒感、鼻汁 、およびくしゃみを効果的に抑制することが解っている。しかしながら、ヒスタ ミンＨ₁受容体拮抗剤は鼻閉塞を緩解する作用は比較的小さい。鼻炎におけるア レルゲンへの急性の応答には、しばしば慢性の炎症応答が後続する場合があり、 その間、炎症を有する粘膜は抗原と非特異的刺激物質の両方に対して過敏になる 。ヒスタミンＨ₁受容体拮抗剤はまた、応答の慢性期の症状を軽減する効果もな い。 本発明は式（１）を有する新規で有用なヒスタミン拮抗剤またはその立体異性 体または製薬上許容しうる塩を提供する。 更に別の実施態様においては、本発明はヒスタミン拮抗剤として、式（１）の 化合物の治療上有効量を、アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、例え ば季節性鼻炎および副鼻腔炎；肺疾患、例えば喘息；アレルギー性皮膚炎、例え ばじんましん、血管浮腫、湿疹、アトピー性皮膚炎、および接触性皮膚炎；胃腸 アレルギー、例えば、食品や医薬品により生じるもの；痙攣；悪心；嘔吐；下痢 ；および眼のアレルギーの治療の必要な患者に投与することからなる、上記患者 におけるこれら疾患の治療方法を提供する。 ヒスタミンの他に、タキキニン、特に物質Ｐはまた、アレルギー応答に 重要な関連性を有しており、ヒスタミン応答によるものとは異なる症状を誘発す る。これは、血管周囲および鼻粘膜内壁にある三叉神経起源の感覚神経が、刺激 物質または炎症メティエーター、例えばヒスタミンによる刺激によってタキキニ ンを放出するために起こる。 アレルギー性鼻炎の患者は鼻炎症状が出ている時に物質Ｐの鼻内濃度が上昇し ているという報告がある。Mosimann等、J，Allergy Clin．Immunol．92，95(199 3); Takeyama等、J．Pharm．Pharmacol．46，41（1994）；およびWantanabe等、 Ann．Otol．Rhinol．and Laryngol.，102，16（1993）。ヒトにおいては、タキ キニンの局所投与または静脈内投与により、アレルギー性鼻炎では鼻閉塞、炎症 細胞の漸増、腺分泌および微細血管滲出が起こる。物質Ｐにより誘発された鼻閉 塞はNK₁受容体媒介性であることが解っている。Braunstein等.，Am．Rev．Respi r．Dis.，144，630(1991); Devillier等.，Eur．Respir．J．1，356（1988）。 更に、後期のアレルギー性反応において起こる鼻の被刺激性や過敏性のような感 覚神経媒介作用もまたタキキニンの放出による。Anggard，Acta Otolaryngol．1 13，394（1993）。長期のカプサイシン投与後に鼻感覚神経からタキキニンが消 失することにより患者の鼻炎症状が改善される。Lacroix等.，Clin．and Exper ．Allergy，21，595(1991)。 Ｈ₁受容体に対するヒスタミンの作用の拮抗作用は鼻炎のようなアレルギー性 疾患の治療に有用である。同様に、タキキニン、特に物質Ｐの、その好適な受容 体に対する作用の拮抗作用は、アレルギー性疾患と併発する症状の治療に有用で ある。従って、Ｈ₁とNK₁の受容体の両方において親和性を示す拮抗剤の潜在的利 点は、両方の受容体を介して媒介されるアレルギー性疾患の臨床状態を軽減ない しは防止する点にある。 特に、本発明はタキキニン拮抗剤およびヒスタミン拮抗剤の両方である式（１ ）の新規で有用な化合物またはその立体異性体または製薬上許容しうる塩を提供 する。 更に別の実施態様においては、本発明は、タキキニン拮抗剤およびヒスタミン 拮抗剤の両方として、式（１）の化合物の治療有効量を、アレルギー性疾患、例 えば、アレルギー性鼻炎、例えば季節性鼻炎および副鼻腔炎；および炎症性腸疾 患、例えば、クローン病および潰瘍性結腸炎の治療の必要な患者に投与すること からなる、上記患者におけるこれらの患者の治療方法を提供する。 ここで治療対象となる種々の疾患および症状は、よく知られているものである 。また当業者には知られているように、式（１）の化合物の治療上有効な量を、 現在罹患している患者に投与することにより、あるいは、罹患者に予防的に投与 することにより、関連疾患に介入してよい。 本明細書では「患者」という用語は、特定のアレルギー性疾患に罹患している 哺乳類のような温血動物を指す。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウ マ、ウシ、ヒツジおよびヒトがこの意味に含まれる動物の例である。 本明細書では、式（１）の化合物の「治療有効量」とは記載した疾患を抑制す るために有効な量を指す。「抑制」という用語は、本明細書に記載する疾患の進 行を、遅延させるか、中断させるか、停止させるかまたは終了させるような全て の過程を指すが、全ての症状の完全な消滅を必ずしも指すわけではなく、疾患の 予防的治療も包含するものとする。 治療有効量は慣用の方法を使用することにより、または、類似の状況で得られ た結果を検討することにより、当業者に知られているように、担当診断者により 容易に決定できる。治療有効量、用量を決定する際には、担当診断者は、多くの 要因、例えば、哺乳類の種；体格、年齢、全身状態；関与する特定の疾患；疾患 の関与の程度または重篤度、個体の応答性；投与する特定の化合物；投与方法； 投与する製剤の生体利用性；選択された投与法；併用薬剤；およびその他の関連 状況を考慮する。 式（１）の化合物の治療上有効な量は、約0.1ミリグラム／体重キログ ラム／日(mg／kg／日)〜約100mg／kg／日の範囲にある。好ましい量は当業者が 決定できる。 上記疾患の罹患者を治療する際には、式（１）の化合物は、経口、吸入、およ び非経腸投与のような、化合物が有効量で生体利用される任意の剤形および用法 で投与できる。例えば、式（１）の化合物は、経口で、エアロゾル、乾燥粉末の 吸入により、また、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸、局所等の経路で 投与できる。経口または吸入による投与は一般的にアレルギー性疾患の治療に好 ましい。製薬業界関係者は、選択された化合物の特定の性質、治療すべき疾患ま たは症状、疾患または症状の段階、およびその他の関連状況に応じて、適切な剤 形と用法を容易に決定できる。（Remington's Pharmaceutical Sciences，18版 ，Mack Publishing Co．(1990)）。 本発明の化合物は、単独で、または製薬上許容しうる担体または賦形剤と組み 合わせて投与でき、その際の比率と性質は、選択した化合物の溶解度と化学的性 質、選択した投与経路、および標準的な製薬上の慣行により決定される。本発明 の化合物は、それ自体有効であるが、安定性、結晶容易性、高溶解度などのため に、酸付加塩または塩基付加塩のような製薬上許容しうる塩の形態で製剤し、投 与してよい。 別の実施態様においては、本発明は、製薬上許容しうる担体または賦形剤の１ 種以上と混合またはその他の共存形態で、式（１）の化合物の治療有効量を含有 する医薬組成物を提供する。 医薬組成物は製薬の分野でよく知られた方法で調製する。担体または賦形剤は 、固体、半固体、液体であってよく、これらは、活性成分のための賦形剤または 媒体として機能できる。適当な担体または賦形剤は当該技術分野でよく知られて いる。医薬組成物は経口、吸入、非経腸、または局所用途に適合させてよく、ま た、患者には、錠剤、カプセル、エアロゾル、吸入剤、坐薬、溶液、懸濁液等の 剤形で投与してよい。 本発明の化合物は例えば不活性希釈剤とともに、または食用担体とともに、経 口投与してよい。これらはゼラチンカプセルに封入するか、または圧縮して錠剤 としてよい。経口治療投与のためには、化合物を賦形剤と配合し、錠剤、トロー チ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガム等 の剤形で使用してよい。これらの製剤は、本発明の化合物、即ち活性成分を少な くとも４％含有するが、特定の剤形に応じて変化させてよく、好都合には、単位 重量の４〜約70重量％としてよい。組成物中に存在する化合物の量は、適当な用 量が得られるものとする。本発明の好ましい組成および製剤は当業者が決定して よい。 錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等もまた補助剤の１種以上を含有してよく、 微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンのようなバインダー；澱粉 またはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コー ンスターチ等のような錠剤崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテッ クス（Sterotex）のような潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような滑剤；およ びスクロースまたはサッカリンのような甘味料を添加してよく、またはペパーミ ント、メチルサリシレートまたはオレンジフレーバーのようなフレーバー剤も添 加してよい。単位剤形がカプセルである場合は、これは上記物質類に加えて、ポ リエチレングリコールまたは油脂のような液体担体も含有してよい。その他の単 位剤形は、例えばコーティングのような剤形の物性を変化させる種々の物質も含 有してよい。即ち、錠剤または丸薬を糖類、シェラックまたは他の腸溶性コーテ ィング剤でコーティングしてよい。シロップは、本化合物の他に、甘味料として のスクロース、および特定の保存料、染料および着色料およびフレーバーも含有 してよい。これらの種々の組成物を調製する際に使用する材料は薬学的に純粋で あり、使用する量において非毒性でなければならない。 非経腸治療投与のためには、本発明の化合物は溶液または懸濁液に配合 してよい。これらの製剤は、本発明の化合物少なくとも0.1％を含有するが、そ の0.1〜約50重量％まで変化してよい。このような組成物中に存在する式（１） の化合物の量は、適当な用量が得られるものとする。好ましい組成および製剤は 当業者が決定してよい。 本発明の組成物はまた、エアロゾルまたは乾燥粉末により、吸入投与してよい 。薬剤供給は液化または圧縮ガスによるか、または本発明の化合物またはその製 剤を供給する適当なポンプ系により行ってよい。式（１）の化合物の吸入投与の ための製剤は、単相、２相、または３相系で供給してよい。式（１）の化合物の アエロゾルによる投与のためには種々のシステムが使用できる。乾燥粉末製剤は 式（１）の化合物を適当な粒径までペレット化またはミル処理するか、または、 ペレット化またはミル処理された式（１）の化合物をラクトース等のような適当 な担体物質と混合することにより調製する。吸入による供給には必要な容器、駆 動装置、弁、サブ容器等を用いる。吸入投与のための好ましいエアロゾルおよび 乾燥粉末は、当業者により決定できる。 本発明の化合物はまた局所投与してよく、その場合、担体は適宜、溶液、軟膏 又はゲル基剤とする。基剤には、例えば、１種以上のワセリン、ラノリン、ポリ エチレングリコール、ミツロウ、鉱物油、水およびアルコールのような希釈剤、 乳化剤および安定剤を用いてよい。局所用製剤は、式（１）の化合物または製薬 上許容しうるその塩を約0.1〜約10％ｗ／ｖ（単位容量当たり重量）含有してよ い。 溶液または懸濁液はまた、１種以上の滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩 水、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールま たは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン； 抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例え ばエチレンジアミン４酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩 および浸透圧調節剤、例えば塩化ナトリ ウムまたはデキストロースのような補助剤を含有してよい。非経腸製剤はガラス 製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、またはバイアルに充填 できる。 試験例 Ａ 可能性のある拮抗剤によるヒスタミンＨ₁受容体への[³H]−ピリルアシ結合の拮 抗作用 当業者は、ヒトヒスタミンＨ₁受容体遺伝子でトランスフェクトしたラットの 脳またはチャイニーズハムスターの卵巣細胞（CHOpcDNA3HIR細胞）を用いた評価 において、ヒスタミン拮抗剤候補のＨ₁受容体親和性を測定できる。 ラットの脳を用いた実験では、非成熟雄性ラットを断首して屠殺し、脳を即座 に摘出した。皮質を裁断し、即時使用するか、または−20℃で保存した。チャイ ニーズハムスターの卵巣細胞の実験では、全面培養された細胞を新たに培養フラ スコから掻きとって使用した。組織または細胞は50mMリン酸ナトリウムカリウム （pH7.4，４℃）20ml中Polyton（セッティング番号６、15秒）でホモゲナイズし た。ホモジネートを４℃で48,000×Ｇで12分間遠心分離した。ペレツトをインキ ュベーション緩衝液（50mMリン酸ナトリウムカリウム、pH7.4，周囲温度、0.1％ ウシ血清アルブミン含有）中、Polyton(セッティング番号６、15秒)を用いて濃 度40mg／mlに再懸濁し、即座に試験管に添加して検定を開始した。粗製膜の懸濁 液の蛋白含有量はO．H．Lowery等のJ．Biol．Chem.，193 265(1951)記載の方法 により測定できる。 結合検定は２連または３連で、12×75mmのポリプロピレン製試験管を用いて、 0.1％ウシ血清アルブミン含有50mMリン酸ナトリウムカリウム（pH7.4，周囲温度 ）中で行った。放射リガンド［³H］−ピリルアミンをインキュベーション緩衝液 で２nMの濃度まで希釈し、各試験管（50μL）に添加した。被験化合物をインキ ュベーション緩衝液中に希釈(10^-10Ｍ〜10^-5 Ｍ)し、適切な試験管に添加した（50μL）。十分に混合した組織懸濁液250μLを 添加することにより検定を開始した。最終インキュベーション容量は0.5mlとし た。検定は周囲温度で30分間行った。0.9％塩化ナトリウム溶液（４℃）3.5mlを 添加し、Brandel 細胞収集装置を用いて、0.1％ポリエチレンイミン中で一晩中 前浸積しておいたGF／Ｂフィルターで濾過することによりインキュベーションを 終了した。フィルターはインキュベーション緩衝液3.5mlづつで２回急速に洗浄 し、シンチレーションバイアルに移した。Ecolume(９ml)をバイアルに入れた。 バイアルを振とうし、４時間放置した後、液体シンチレーション分析により計数 した。特異的結合は、被験化合物で含有しない試験管と10μMピリルアミン含有 試験管との間の差として測定した。総膜結合放射能は一般的に試験管添加量の約 ５％である。特異的結合は、M．D．DeBacker等の方法（Biochem．andBiophys，R es．Commun.，197（３）1601(1991)）により測定して、一般的に総結合の75％〜 90％である。 放射リガンド結合の50％抑制をもたらす化合物のモル濃度である。すなわちIC 50値を反復曲線フィッティングプログラム(Graph PAD Inplot，San Diego，CA) を用いて非直線回帰により各被験化合物について求めた。 試験例 Ｂ 可能性のある拮抗剤によるNK₁受容体へのヨウ素化タキキニン結合の拮抗作用 当業者は、モルモットの肺を用いた評価において、タキキニン拮抗剤候補のNK₁ 受容体親和性を測定できる（Keystone Biologicals，Cleveland，OH）。組織を 50mMトリス塩酸緩衝液（pH7.4，４℃）15容量中Polytronを用いてホモゲナイズ し遠心分離した。ペレットをトリス塩酸緩衝液中に再懸濁し、遠心分離し、ペレ ットを再懸濁することにより２回洗浄した。最終ペレットは40mg／mlインキュベ ーション緩衝液の濃度に再懸濁し、少なくとも15分間室温で放置した後に使用し た。 受容体の結合は、膜調製物250μlを２連で、50mMトリス塩酸（pH7.4,室温）0. 1％ウシ血清アルブミン、２mM MnCl₂、40μg／mlバシトラシン、40μg／mlロイ ペプチンおよびキモスタチン、１μMチオルファンおよび種々の用量の可能性の あるタキキニン拮抗剤を含有する緩衝液最終容量500μl中の0.1nM 125I−Bolton Hunter Lys−３標識物質Ｐに添加することにより開始した。インキュベーショ ンは室温で90分間行い、50mMトリス塩酸緩衝液（pH7.4，４℃）を添加し、0.1％ ポリエチレンイミンで前浸積したGF／Ｂフィルターで真空下に濾過することによ り結合を終了させた。フィルター結合放射能をガンマカウンターで定量した。非 特異的結合は１μMの物質Ｐの存在下の結合として定義した。 特異的結合は、総結合から非特異的結合を差し引くことにより計算した。被験 化合物または標準物質によるヨウ素化物質Ｐの結合の競合をこの最大競合の比率 として標示した。IC₅₀値（受容体結合を50％抑制するために必要な濃度）を反復 曲線フィッティングプログラム（GraphPAD Inplot，SanDiego，CA）を用いて非 直線回帰により各被験化合物について求めた。 試験例 Ｃ モルモットの回腸におけるヒスタミン（Ｈ₁）拮抗作用 当業者は、本発明の化合物がin vitroのＨ₁受容体拮抗剤であることはヒスタ ミン媒介平滑筋収縮を抑制する化合物の能力を評価することにより測定できる。 体重200〜450グラムの雄性Hartley系モルモットをCO₂窒息により屠殺した。長さ 約20cmの回腸片を摘出し、２cmの小片に裁断した。各回腸小片をTyrode溶液の入 った37℃の臓器バス中に入れ、95％Ｏ₂／５％CO₂で絶え間なく通気した。Tyrode 溶液の組成は、塩化ナトリウム136.9mM、塩化カリウム2.68nM、塩化カルシウム1 .8mM、リン酸2水素ナトリウム0.42mM、重炭酸ナトリウム11.9mM、およびデキス トロース5.55mMであった。収縮はアイソメトリックトランスデューサー(Grass F TO3C)で測定し、ポリグラフレコーダーおよび／またはコンピューターに記録し た。回腸ストリ ップに1.0グラムの張力を負荷し、最低30分間平衡化させた後に実験を開始した 。組織は賦型剤または種々の濃度の被験化合物とともに予備インキュベートした 後に、ヒスタミン攻撃に付した。 競合的Ｈ₁受容体拮抗剤は最大応答の低下を伴うことなくヒスタミン用量−応 答曲線を右側に平行移動させる。 拮抗作用の力価は、移動の規模で測定し、用量応答曲線の右側への２倍移動を もたらす拮抗剤のモル濃度の逆対数であるpA₂値として示した。pA₂値はSchildの 分析法を用いて計算した（O．Arunlakshana and H．O．Schild，Br．J．Pharmac ol Chemother．14，48-58(1958)）。Schildの分析法により得られた直線の傾き が１と有意差がない場合に、化合物は、競合的拮抗剤として作用している。 試験例 Ｄ 可能性のある拮抗剤によるin vitroタキキニン誘発ホスファチジルイノシトール （PI）ターンオーバーの拮抗作用 当業者は、NK₁受容体拮抗作用は、NK₁またはNK₂受容体拮抗剤の存在下および 非存在下におけるUC11細胞中の物質Ｐ誘発ホスファチジルイノシトール（PI，イ ノシトールホスフェート）の蓄積を測定することにより評価することができる。 細胞は125,000細胞／ウエルで24ウエルプレートに播種し、２〜３日後に検定に 付した。細胞に0.2μM ミオ−［２−³H（Ｎ）］イノシトール（American Radiol abeled Chemicals Inc.，比放射能；20μCi／ミリモル）0.5mlを添加し、20〜24 時間後に検定に付した。培養細胞は５％CO₂環境下37℃に維持した。 検定日に培地を吸引し、細胞を40μg／mlバシトラシン、各40μg／mlのロイペ プチンおよびキモスタチン、0.1％ウシ血清アルブミン、10μMチオルファンおよ び10mM塩化リチウムを含有するRPMI−1640培地中インキュベートした。15分後、 被験化合物を0.1mlの容量で細胞に添加した。更に15分後、物質Ｐを種々の濃度 でUC11細胞に添加し、反応を開始させ、次いで 最終容量１mlで５％CO₂条件下、37℃で60分間インキュベートした。反応を停止 させるために、培地を吸引し、メタノール(0.1ml)を各ウエルに添加した。メタ ノール(0.5ml)を２回ウエルに添加し、細胞をクロロホルム耐性試験管に取出し た。各試験管にクロロホルム（１ml）、次いで２重蒸溜水(0.5ml)を添加した。 試料を15秒間回転攪拌し、10分間1700×Ｇで遠心分離した。水層（上層）の一部 (0.9ml)を採取し、２重蒸溜水（２ml）に添加した。混合物を回転攪拌し、50％B io-Rad AG 1−X(ホルメート型，100−200メッシュ)交換カラム(Bio-Rad Laorato ries，Hercules，CA)に添加した。カラムを順次、１）２重蒸溜水10ml、２）５m M ４ホウ酸２ナトリウム／60mMギ酸ナトリウム５ml、そして３）１Ｍギ酸アン モニウム／0.1Ｍギ酸２mlで洗浄した。３番目の溶出液を回収しシンチレーショ ン液９ml中で計数した。有機層(下層)のうち50μlを採取し、シンチレーション バイアル中乾燥し、シンチレーション液７ml中で計数した。 水層部分(総イノシトールホスフェート)のDPMの50マイクロリットル有機層部 分(総［3H］イノシトール取込分)のDPMに対する比を各試料につき計算した。デ ータは基礎水準を超えた［³H］イノシトールホスフェートのアゴニスト誘発蓄積 のパーセントとして表した。被験化合物および／または標準物質の存在下の比率 を対照試料（即ち刺激アゴニスト不含）の比率と比較した。 用量−応答グラフを作成し、タキキニン誘発ホスファチジルイノシトールの代 謝回転を抑制する被験化合物の能力をコンピュータープログラムを用いて測定し た。データーは基礎水準を超えた総イノシトールホスフェート蓄積の刺激パーセ ントとして表し、物質Ｐにより誘発された最大応答に対して規格化した。Schild 分析を用量応答曲線を用いて行い、競合的拮抗剤の強度の指標となる数値を求め 、アゴニストの用量で予想される作用の半分までアゴニストの用量の作用を低減 する拮抗剤のモル濃度の逆対数であるpA2として表した。Schild分析で得られた 直線の傾きが１と有意差が ない場合に、化合物は競合的拮抗剤として作用している。 試験例 Ｅ in vivoのＨ₁（またはNK₁）拮抗作用の評価 当業者は本発明の化合物がin vivoで即時敏感性応答を媒介することは、モル モットにおけるヒスタミン（または物質Ｐ）誘発丘疹の形成を抑制する化合物の 能力を評価することにより測定できる。供試動物をペントバルビタール（ip）で 麻酔した。背部皮膚を剃毛し、ヒスタミン（または物質Ｐ）の皮内注射を、被験 化合物投与後適切な時間に剃毛した領域におこなった。用量、経路、および投与 回数は実験計画により異なる。このような実験計画は当業者にはよく知られてい るものである。皮内投与の直後、供試動物に、１％エバンズブルー染料を静脈内 注射し、丘疹の観察を容易にした。投与完了後適切な時間に供試動物をCO₂吸引 により死亡させて皮膚を摘出し、各丘疹の直径を直交する２方向で測定した。 丘疹応答を浮腫応答として用いた。丘疹応答の抑制の比率は、薬剤投与群と賦 形剤投与群を比較することにより計算した。用量−応答抑制曲線の直線回帰によ りED50値を求め、mg／kgで表した。 試験例 Ｆ in vivo NK₁拮抗作用の評価 当業者は本発明の化合物がin vivoのNK₁受容体拮抗剤であることは、モルモッ トの気管において物質Ｐ誘発血漿蛋白滲出を抑制する化合物の能力を評価するこ とにより測定できる。毛細血管後微細管からの物質Ｐ誘発蛋白滲出はモルモット 気管におけるエバンズブルー染料蓄積を測定することにより評価した。供試動物 をペントバルビトールで麻酔し、次に、エバンズブルー染料(20mg／kg，iv，0.9 ％塩化ナトリウム溶液中に調製)を注射した。染料投与１分後、拮抗剤を投与(iv )し、次いで、物質Ｐ(0.3nmole／kg，iv)を投与し、そして５分後、0.9％塩化ナ トリウム溶液50mlを経心灌流することにより循環系から過剰な染料を除去した。 気管および一次気 管支を摘出し、水分を拭き取り、計量した。 染料の定量は50℃で24時間ホルムアミドで組織を抽出した後に分光分析(620nm )により行った。数値をバックグラウンド値（染料のみ、アゴニスト非存在下） から差し引いた。ED50物質Ｐ誘発血漿蛋白滲出を50％抑制する化合物の用量）を 直線回帰分析により計算した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１１月１１日（１９９７．１１．１１） 【補正内容】 ラニーニッケルを使用する場合は、反応はエタノール／水酸化アンモニウム水 溶液またはメタノール／水酸化アンモニウム水溶液のようなアンモニアを含有す る適当な溶媒中で行う。反応は一般的に周囲温度〜70℃の温度で行う。反応はPa rr水素化装置のような加圧下に反応を行うために設計された装置中15psi（103kP a）〜120psi（690kPa）の圧力の水素を用いて行う。一般的に、環化は上記条件 下で自然に起こる。生成物は慎重に触媒を濾去し蒸発させることにより単離でき る。生成物は抽出、蒸発、磨砕、クロマトグラフィーおよび再結晶により精製で きる。 酸化白金を用いる場合は、反応は、エタノール、メタノール、クロロホルム、 エタノール／クロロホルム混合物、またはメタノール／クロロホルム混合物のよ うな適当な溶媒中行う。反応は一般的に周囲温度〜50℃の温度で行う。反応はPa rr水素化装置のような加圧下に反応を行うために設計された装置中15psi（103kP a）〜120psi（827kPa）の圧力の水素を用いて行う。一般的に、アミン中間体は 上記条件下で得られ、慎重に触媒を濾去し蒸発させることにより単離する。アミ ン中間体はエタノール、メタノール、トルエンまたはクロロベンゼンのような適 当な溶媒中加熱することにより環化する。反応は一般的に50℃〜溶媒還流温度で 行う。一般的に反応には８〜48時間を要する。生成物は抽出、蒸発、磨砕、クロ マトグラフィーおよび再結晶により精製できる。 反応スキームＢの任意の工程４では、構造８のオキソ−３−（ω−保護ヒドロ キシアルキル）化合物を適切なアルキル化剤X-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂でアルキル化し、 構造９の１−アリールアルキルーオキソ化合物とする。適切なアルキル化剤X-CH₂ -(CH₂)_n-Ar₂はＸがメタンスルホニル、クロロ、ブロモ、またはヨードであり； ｎが式（１）の最終生成物で所望されるものであり、そしてAr₂が式（１）で所 望されるものであるか、または脱保護後に式（１）で所望されるAr₂となるもの である。 例えば、構造25の適切な１−アリールアルキル−３−アリールメチル−３−（ ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を水素化する。反応はエタノール、メタノ ールまたは水のような適当な溶媒中で行う。反応は20％水酸化パラジウム／炭素 のような適当な触媒の存在下に行う。反応は大気圧〜約100psi（690kPa）の圧力 下で行う。反応を大気圧より高い圧力下に行う場合は、Parr装置やオートクレー ブのような適当な耐圧装置内で反応を行う。反応は一般的に50℃〜０℃の温度で 行う。一般的に反応には１〜72時間を要する。生成物は、濾過、蒸発、磨砕、ク ロマトグラフィーおよび再結晶のような当業者によく知られた方法で単離・精製 できる。 反応スキームＤの工程７においては、構造26の３−アリールメチル−３−（ω −保護ヒドロキシアルキル）化合物を反応スキームＢの任意の工程７で記載した とおりアロイル化して、構造27の１−アロイル−３−アリールメチル−３−（ω −保護ヒドロキシアルキル）化合物とする。 反応スキームＤの工程８においては、所望により、構造27の１−アロイル−３ −アリールメチル−３−（ω−保護ヒドロキシアルキル）化合物を脱保護してｒ が１であり、G₃が-CH₂-であり、そしてG₂が-C(O)-である構造２のアルコールと する。T．GreeneのProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されている ような適当な保護基を用いたヒドロキシ保護基の除去のような脱保護反応は当該 技術分野でよく知られている。 2.1.2 ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル）ペンタン二酸ジエチ ルエステルの合成 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド〔480 lb(1058.21kg)，THF中１Ｍ 〕の溶液を約−10℃に冷却し、撹拌した。反応混合物の温度が約10℃を超えない ような速度でメチルｔ−ブチルエーテル中の3,4−ジクロロフェニルアセトニト リルの溶液〔34.5重量％、溶液125 lb(275.58kg)〕を添加した。エチルブロモア セテート〔94 lb(207.2kg)〕およびメチルｔ−ブチルエーテル〔約125 lb(275.5 8kg)〕を合わせ、約−18℃に冷却し、次に上記調製した溶液を60〜90分かけて添 加した。クロマトグラフィーにより反応の終了を確認した後、水〔18 gal（68Ｌ ）〕を添加した。pHが約４となるまで12Ｍ塩酸水溶液を添加した。pHが３未満に 低下した場合は、水酸化ナトリウムの20％水溶液を用いて約４までpHを上げた。 層を分離させ、有機層を塩水で抽出した。約40℃で真空下に蒸発させ、残留物を 得た。残留物とイソプロパノール〔約45 lb(99.2kg)〕を合わせ、約40℃で真空 下に蒸発させ、残留物を得た。イソプロパノール〔190 lb(419kg)〕を添加し、 約35℃に加温し、次に約−10℃に冷却して固体とした。濾過して固体を集め、冷 イソプロパノールで洗浄し、遠心分離してイソプロパノールを含有する湿潤ケー キとして標題化合物を得た。 2.2.1 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル(10 ｇ，28ミリモル)を用いて実施例1.2の方法により調製した。順次３％メタノール ／ジクロロメタン次いで６％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカ ゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。 2.2.2 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル(32 ｇ，89ミリモル)およびエタノール（150ml）をParr容器中で合わせた。ラニーニ ッケル(100ｇ)および濃アンモニア水（40ml）を添加した。24時間50psiで水素化 した。セライトパッドで濾過し、固体をエタノールで洗浄した。真空下に濾液を 蒸発させ、残留物を得た。６％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤とするシリ カゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.34(シリカゲ ル、６％メタノール／ジクロロメタン)。融点：87〜90℃。 元素分析値：C₁₄H₁₅Cl₂NO₃ 計算値: C 53.18; H 4.78; N 4.43 測定値: C 53.34; H 4.71; N 4.51 2.2.3 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステルの合成 ラニーニッケル〔24 l（53kg）〕と濃アンモニア水〔19 lb(41.9kg)〕を合わ せた。３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステ ル〔15 lb（33kg）〕およびエタノール〔117 lb（258kg）〕の溶液を圧力反応器 中に添加した。35℃200psi（1380kPa）で水素化した。20時間後、冷却、脱気、 窒素パージして濾過した。固体をエタノールで洗浄した。濾液を真空下に蒸発さ せ、残留物を得た。残留物を酢酸エチルに溶解することにより結晶化させ、溶液 をヘプタンで磨砕して固体を得た。固体を収集し、標題化合物を得た。 元素分析値：C₁₄H₁₅Cl₂NO₃ 計算値: C 53.18; H 4.78; N4.43 測定値: C 53.18; H 4.72; N4.46 2.2.4 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエス テル（6.7kg，イソプロパノール含有湿潤ケーキ、約３％L.O.D.）および３Ｃエ タノール（52kg）を圧力反応器中で合わせた。水中ラニーニッケル（17.5kg、活 性触媒約11kg）および濃アンモニア水（8.7kg）を添加した。35℃200psi（1380k Pa）で水素化した。反応終了後、冷却、脱気、窒素パージした。フィルターバッ グで濾過し、エタノールで洗浄し、次に0.2ミクロンのカートリッジフィルター で濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液を真空下に蒸発させ、標題化合物 を得た。 2.2.5 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステルの合成 ラニーニッケル(２回水で、２回エタノールで洗浄、3.6kg)、３−シアノ−３ −(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル（1260ｇ，3.51モル ）、エタノール（９Ｌ）および濃アンモニア水溶液（1.6Ｌ）を５ガロン（19Ｌ ）のオートクレーブ中で合わせた。55psi（380kPa）で水素化した。20時間後、 脱気し、窒素パージし、濾過した。固体をエタノール（約１Ｌ）で洗浄した。濾 液を真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物と酢酸エチル(10Ｌ)を合わせ、２ 回水(１Ｌ)で、次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真 空下に濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチル（約1.8Ｌ）およびヘプタ ン（約7.2Ｌ）から結晶化させ、固体を得た。固体を収集し、標題化合物を得た 。融点：98〜99℃。 2.3 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジンの合成 リチウムアルミニウムハイドライドの溶液(450ml，THF中１Ｍ，450ミリモル) を氷／アセトンバス中−10℃に冷却した。THF（35ml）中の硫酸(12ml，99.999％ ，225.3ミリモル)の溶液を滴加した。（THFに硫酸を添加する際、および、リチ ウムアルミニウムハイドライド溶液に硫酸／THF溶液を添加する際には注意を要 する）。添加終了後、１時間撹拌した。周囲温 度に加温し、２時間撹拌した。THF（70ml）中の（３−（3,4−ジクロロフェニル ）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（23.2ｇ，73.4ミリ モル）の溶液を滴加した。36時間45〜50℃に加熱した。アイスバス中で冷却した 。THF／水(１／１，70ml)の溶液を滴加した。濾過し、フィルターケーキをTHFお よびジクロロメタンで洗浄し、濾液を確保した。フィルターケーキをTHF／水／1 5％水酸化ナトリウム溶液(１Ｌ／70mL／20mL）と合わせ、２時間激しく撹拌した 。濾過し、濾液を上記確保した濾液と合わせた。合わせた濾液を真空下に濃縮し 、残留物を得た。残留物をジクロロメタンに溶解し、MgSO₄上に乾燥し、濾過し 、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物をジエチルエーテルから再結晶させて 標題化合物を得た。R_f＝0.27(シリカゲル、９：１：0.2；ジクロロメタン／メタ ノール／水酸化アンモニウム)。融点：91〜94℃。 元素分析値：C₁₂H₁₅Cl₂NO 計算値: C 55.40; H 5.81; N 5.38 測定値: C 55.64; H 5.88; N 5.20 3.1.2 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステルの合 成 フェニルアセトニトリル（5.85ｇ，50.0ミリモル）およびテトラヒドロフラン (140ml)を合わせた。約５℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル） アミドの溶液（800ml，テトラヒドロフラン中１Ｍ、800ミリモル）を滴加した。 添加終了後、反応混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。上記溶液をカ ニューレを用いてテトラヒドロフラン（500ml）中のエチルブロモアセテート（8 4.5ml，762ミリモル）の冷溶液（−８℃）に反応混合物の温度が約20℃を超えな い速度で移した。周囲温度で撹拌した。18時間後ジエチルエーテル(1.5Ｌ)で希 釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液、次いで水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶 液で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を 得た。残留物をバルブートゥーバルブ蒸留により蒸留して標題化合物を得た。沸 点：0.2mmHg（27Pa）で140〜150℃。 3.1.3 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステルの合 成 フェニルアセトニトリル（175.5ｇ，1.5ミリモル）およびテトラヒドロフラン （1.95Ｌ）を合わせた。約０℃に冷却した。約15分かけて、ナトリウムビス(ト リメチルシリル)アミドの溶液(3.2Ｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ、3.2モル)を 滴加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。上記 溶液を約45分かけてテトラヒドロフラン（1.95Ｌ）中のエチルブロモアセテート （510ｇ，3.05モル）の冷(約−20℃)溶液に移した。周囲温度に加温し、撹拌し た。18時間後、ジエチルエーテル(３Ｌ)および水（1.5Ｌ）で希釈した。２回塩 化アンモニウム飽和水溶液（2.25Ｌ）次いで塩水で抽出した。有機層をMgSO₄上 に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物をバルブトゥーバル ブ蒸留により蒸留して標記化合物を得た。沸点：30mmHg（4.0kPa）で180〜190℃ 。 元素分析値：C₁₆H₁₉NO₄ 計算値: C 66.43; H 6.62; N 4.48 測定値: C 66.34; H 6.57; N 4.82 3.2.1 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル エステルの合成 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステルを用いて実施例2.2. 2の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.60（シリカゲル、６％メタノ ール／ジクロロメタン）。 3.2.2 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル エステルの合成 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステル(93ｇ，321ミリモル )およびエタノール（400ml）を２ガロン（7.6Ｌ）の圧力反応器中で合わせた。 ラニーニッケル(280ｇ)を添加した。50℃に加熱し、水素圧200psi（1380kPa）と した。15分後、脱気し、濃アンモニア水溶液(120ml)を添加した。反応器の圧力 を水素200psi（1380kPa）とした。７時間後脱気し、18時間放置した。セライト パッドで濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液を真空下に蒸発させ、残留 物を得た。残留物と１／５ ジエチルエーテル／ヘキサン（500ml）を合わせ、− 20℃に冷却した。18時間後、傾瀉し、１／５ ジエチルエーテル／ヘキサン（500 ml）を添加し、−20℃に冷却して固体を得た。濾過して固体を集め、１／５ ジ エチルエーテル／ヘキサン（500ml）で磨砕した。濾過し、ジエチルエーテル（3 00ml）で溶解し、ヘキサン（700ml）を添加し、固体を得た。濾過して固体を集 め、標題化合物を得た。 元素分析値：C₁₄H₁₇NO₃ 計算値: C 68.00; H 6.93; N 5.66 測定値: C 67.63; H 6.99; N 5.81 3.2.3 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル エステルの合成 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステル（396.6ｇ，1.37ミ リモル）およびエタノール(４Ｌ)、および濃アンモニア水(530ml)を２ガロン（7 .6Ｌ）のオートクレーブ中で合わせた。ラニーニッケル(410ｇ)を添加した。24 ℃に加熱し、水素圧205psi（1414kPa）とした。26時間後、反応器を脱気し、窒 素パージした。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体をエタノール（1.5 Ｌ）で洗浄した。濾液を真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。 3.2.4 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチル エステルの合成 ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステル(243ｇ，0.84モル) およびエタノール(2.5Ｌ)、濃アンモニア水溶液(325ml)およびラニーニッケル(2 50ｇ，３回水で予備洗浄)を２ガロン（7.6Ｌ）のオートクレーブ中で合わせた。 水素圧200psi（1380kPa）とした。50℃に加熱した。24時間後、反応器を脱気し 、窒素パージした。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体をエタノール（ １Ｌ）で洗浄した。濾液を真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。 3.3.1 ３−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 （３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（8. 7ｇ，35ミリモル）を用いて、実施例1.3の方法により調製し、ジクロロメタン／ ジエチルエーテルから再結晶させ、標題化合物を得た。融点：115.0〜117.0℃； R_f＝0.03（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。 元素分析値：C₁₂H₁₇NO 計算値: C 75.36;H 8.96; N 7.32 測定値: C 75.78;H 8.96; N 7.45 5.1.2 (Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエ チル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および (Ｒ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエ チル）ピロリジン塩酸塩の分割 （R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸（0.8ｇ，19ミリモル）と12Ｍ塩酸水溶液 （0.16ml，19ミリモル）を水／メタノール（10ml）／（10ml）中で合わせた。還 流下に加熱した。メタノール（10ml）中の３−(3,4−ジクロロフェニル）−３− （２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(1.0ｇ，38.5ミリモル)の溶液を滴加した 。15分後、ゆっくり周囲温度に冷却した。形成した固体を濾過し、水で洗浄して 、（Ｓ）−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリ ジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸を得た。融点：201〜204℃（分解）、 実施例5.1.1に記載のとおりHPLC分析したところ、エナンチオマー過剰97％（97 ％ee）であった。 5.1.3 (Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−（２−ヒドロキシエ チル）ピロリジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の合成 （３−（3,4−ジクロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸 エチルエステル〔40 lb（88.2kg）〕およびテトラヒドロフラン〔260 lb（573.2 kg）〕を合わせた。容器を窒素パージした。ボランジメチルスルフィド複合体の 溶液〔38 lb(83.77kg)，テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液〕を添加した。還流下に 加熱した。60時間後、内部温度が約70℃となるまで蒸留し、次に、メタノール〔 650 lb(1433kg)〕を用いてゆっくり反応をクエンチングした。水〔650 lb（1433 kg）〕を添加した。メタンスルホン酸〔16 lb(35.27kg)〕を添加した。還流下に 加熱し、残留液を除去し、残存するテトラヒドロフランの大部分を除去した。メ タノール〔約18gal(68Ｌ)〕および（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸〔32 lb( 70.55kg)〕を合わせ。還流下に加熱し、上記残留物の入った容器に移した。結晶 種を添加し、ゆっくり10℃まで冷却して、固体を得た。固体を収集し、メ タノール〔145gal（549Ｌ）〕および水〔145gal（549Ｌ）〕を合わせた。還流下 に加熱した。１時間後、ゆっくり10℃まで冷却し、固体とした。固体を収集し、 乾燥し、標題化合物を得た。 5.1.4 (Ｓ)−３−（3,4,5−トリエトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジ クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの 分割単離 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（4.5ｇ，9.9ミリモル）とジクロロメ タン／ピリジン(70ml，６／１)を合わせた。無水酢酸(1.04ml，11.0ミリモル)お よび４−ジメチルアミノピリジン（50ml，0.41ミリモル）を添加した。２時間後 、反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を得た。残留物を酢酸エチルに溶解し、 １Ｍ塩酸溶液(２×200ml)、重炭酸ナトリウム飽和溶液、および塩化ナトリウム 飽和溶液で抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残 留物を得た。残留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付し、１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフ ェニル）−３−（２−アセトキシエチル）ピロリジンを得た。R_f＝0.38（シリカ ゲル、酢酸エチル）。 元素分析値：C₂₄H₂₇Cl₂NO₆ 計算値: C 58.07; H 5.48; N 2.82 測定値: C 57.67; H 5.46; N 2.84 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）− ３−（２−アセトキシエチル）ピロリジン（6.6ｇ，13.3ミリモル）をジクロロ メタン（100ml）と合わせた。シリカゲル（32ｇ）を添加した。スラリーを真空 下に濃縮し、残留物を得た。残留物をリン酸塩緩衝液(800ml，0.1Ｍ，pH7.5，緩 衝液はH₃PO₄(85％)11.5ｇを脱イオン水で１Ｌに希釈し、粒状の水酸化カリウム でpH7.5に調節することにより調製した)に懸 濁し、スラリーとした。スラリーをリパーゼ（13ｇ，EC 3.1.1.3，VII型，Candi da cylindracea由来）で処理した。CHIRALPAK AD 25cm×0.46cmカラムを用い、 ペンタン／エタノール／メタノール（85／15／５）を溶離剤とし、流量1.0ml／ 分のHPLCにより反応をモニタリングした。分析用試料は以下のとおり調製した。 5.4.1 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−(3,4 −ジクロロフェニル)ピロリジンの合成 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジア ゼパンを用いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 5.4.2 (Ｒ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−(４ −（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4 −ジクロロフェニル）ピロリジンの合成 3,4,5−トリメトキシ安息香酸(3.5kg，16.5モル)と1,2−ジメトキシエタン（1 4.2kg）およびジメチルホルムアミド（４ｇ）を合わせた。氷浴で冷却した。反 応混合物の温度が約19℃を超えないようにして約50分かけてオキサリルクロリド (2.99ｇ，23.5ミリモル)を添加した。20時間後、25℃真空下に濃縮し、蒸留液約 3.7kgを除去し、3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリドの溶液を得た。 (Ｓ)−３−（3,4−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン（R,R）−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩（9.05kg，13.3モル）、炭酸カリ ウム（6.42kg）をアセトン（27.2kg）中で合わせた。約５℃に冷却し、水〔8.3g al（31.4Ｌ）〕を添加した。約３℃に冷却し、約25分かけて、3,4,5−トリメト キシベンゾイルクロリドの溶液（14.0kg，1,2−ジメトキシエタン中26.9％、16. 3モル）をゆっくり添加した。反応終了後、25℃に加温した。反応混合物をトル エン(36.35kg)で希釈した。層を分離させ、有機層を水〔２gal（7.6Ｌ）〕およ び３Ｍ塩酸水溶液（２kg）よりな る溶液、次いで塩水で抽出した。有機層を約５ガロン（19Ｌ）となるまで真空下 に濃縮した。トルエン（18.2kg）を添加し、再度、約５ガロン(19Ｌ)となるまで 真空下に濃縮した。トルエン(36.15kg)を添加し、約−３℃に冷却した。Ｎ−メ チルモルホリン（6.85kg，67.7モル）、次いでメタンスルホニルクロリド（3.40 kg，29.7ミリモル）を添加した。反応終了後、水〔4.8gal（18.2Ｌ）〕を添加し 、約25℃に加温した。層を分離させ、有機層を３Ｍ塩酸水溶液（18.1kg）で抽出 した。層を分離させ、(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4 −ジクロロフェニル)−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン の溶液を得た。 (Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの上記溶液、炭酸 カリウム（4.07kg，29.5モル）、４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン(12.0モル)および水〔3.3gal（ 12.5Ｌ）〕を合わせた。約70℃に加熱した。反応終了後、反応混合物をメチルエ チルケトン（18.1kg）で希釈し、15分間撹拌した後、層を分離させた。有機層を 水〔3.4gal(12.9Ｌ)〕で抽出し、真空下に濃縮して標題化合物を得た。 6.2.2 ３−（3,4−ジメチルフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イ ル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジメチルフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル（5 6ｇ、177ミリモル）およびエタノール（500ml）をParr溶液中合わせた。ラニー ニッケル（50ｇ）および濃アンモニア水溶液（85ml）を添加した。48時間50℃10 0psi（690kPa）で水素化した。セライトパッドで濾過し、固体をエタノールで洗 浄した。真空下に濾液を蒸発させ、残留物を得た。残留物を６％メタノール／ジ クロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化 合物を得た。 6.3 ３−（3,4−ジメチルフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピ ロリジンの合成 ３−(3,4−ジメチルフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エチ ルエステルを用いて実施例2.3の方法により調製し、ジクロロメタン／ジエチル エーテルから再結晶させて、標題化合物を得た。R_f＝0.35（シリカゲル、85／10 ／５ ジクロロメタン／メタノール／酢酸）。 6.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−(3,4−ジメチルフ ェニル)−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（3,4−ジメチルフェニル）−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン（2 0ミリモル）および重炭酸ナトリウム（8.4ｇ）をアセトン（50ml）／水（50ml） 中で合わせた。アセトン(50ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド（4 .6ｇ、19.9ミリモル）の溶液を添加した。３時間後、反応混合物を３回酢酸エチ ルで抽出した。有機層をMgSO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して標題化合 物を得た。R_f＝0.25（シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン）。 16.2 ３−（フェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ンの合成 １−ベンジル−３−（フェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロ リジン（0.72ｇ、2.45ミリモル）とメタノール（20ml）を合わせた。20％Pd／Ｃ （0.231ｇ）を添加した。初期圧力50psi（345kPa）でParr装置中水素化した。24 時間後、セライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下に蒸発させ標 題化合物を得た。R_f＝0.01（シリカゲル、２％トリエチルアミン／メタノール） 。 16.3 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（フェニルメチル） −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（フェニルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン(3.94ミ リモル)と炭酸ナトリウム（0.21ｇ、2.00ミリモル）を１／１ 酢酸エチル／水（ 50ml）中で合わせた。反応混合物を氷浴で０℃に冷却した。3,4,5−トリメトキ シベンゾイルクロリド(0.83ｇ、3.58ミリモル)を添加した。周囲温度に加温した 。18時間後、層を分離させ、水層を３回酢酸エチルで抽出した。合した有機層を Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチ ルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た 。R_f＝0.09（シリカゲル、酢酸エチル）。 16.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（フェニルメチル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（フェニルメチル）−３−(２ −ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により調製し、標題 化合物を得た。R_f＝0.54（シリカゲル、１／４ 酢酸エチル／ヘキサン）。 16.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−(１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル） エチル）−３−（フェニルメチル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（フェニルメチル）−３−（ ２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび４−(１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパンを用いて 実施例1.6の方法により調製した。 実施例 17 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１−(２−エトキ シエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イ ル）エチル）−３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン 17.1 ３−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）ペンタン二酸ジエチル エステルの合成 ４−メトキシフェニルアセトニトリル(200ｇ、1.36モル)とテトラヒドロフラ ン（500ml）を合わせた。約−５℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシ リル）アミドの溶液（2900ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、2.90モル）を滴加し た。添加終了後、反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。上記溶液を 、反応混合物の温度が約15℃を超えないような速度で、テトラヒドロフラン(180 0ml)中のエチルブロモアセテート（459.9ｇ）の冷（−12℃）溶液にカニューレ を用いて移した。周囲温度で撹拌した。18時間後、ジエチルエーテルで希釈し、 水、10％塩酸溶液、および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層をMg SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物をバルブトゥ ーバルブ蒸留に より蒸留し、標題化合物を得た。沸点：1.0mmHg（133Pa）で175〜185℃ 17.2 （３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イ ル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）ペンタン二酸ジエチルエステルを 用いて実施例2.2.2の方法により調製し、標題化合物を得た。 17.3 ３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピ ロリジンの合成 （３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル）酢酸エ チルエステルを用いて実施例2.3の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0 .35(シリカゲル、85／10／５／ ジクロロメタン／メタノール／酢酸)。 22.2.2 ３−(3,4−ジフルオロフェニル)−５−オキソピロリジン−３− イル）酢酸エチルエステルの合成 ３−シアノ−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル （106ｇ、326ミリモル）、エタノール（３Ｌ）、濃アンモニア水溶液（160ml） よびラニーニッケル（100ｇ）を合わせた。オートクレーブ中約50℃200psi（138 0kPa）で水素化した。22時間後、セライトで濾過し、固体をエタノールで洗浄し た。濾液を真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物を酢酸エチル／ヘキサンで 磨砕し、標題化合物を得た。 22.3 ３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル） ピロリジンの合成 (３−(3,4−ジフルオロフェニル)−５−オキソピロリジン−２−イル）酢酸エ チルエステルを用いて実施例2.3の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0 .26(シリカゲル、85／10／５ ジクロロメタン／メタノール／酢酸エチル)。 22.4 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−（3,4−ジフルオ ロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンの合成 ３−（3,4−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジ ンを用いて実施例7.4の方法により調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.25（シリ カゲル、酢酸エチル）。 22.5 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−（３−（3,4−ジフルオ ロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリ ジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル） −３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンを用いて実施例2.5.2の方法により 調製し、標題化合物を得た。R_f＝0.44（シリカゲル、酢酸エチル）。 22.6 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（２−（４−（１− （２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル） 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロ フェニル）ピロリジンの合成 １−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３−（3,4−ジフルオロフェニル） −３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジン（0.37ｇ、1.6ミリモ ル）、４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル）〔1,4〕ジアゼパンヨウ化水素酸塩（0.43ｇ、0.8ミリモル）およびジイソプ ロピルエチルアミン(0.41ｇ、3.2ミリモル)をアセトニトリル（10ml）中で合わ せた。還流下に加熱した。12時間後、冷却し、真空下に濃縮して残留物を得た。 残留物を２％トリエチルアミン／10％メタノール／酢酸エチルを溶離剤とするシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.36（シリカ ゲル、２％トリエチルアミン／10％メタノール／酢酸エチル）。 24.4 ２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−カ ルボメチルオキシメチル−３−フェニルプロピオニトリルの合成 ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（2.5ミリモル）、イミダゾール（５ミリ モル）およびジメチルホルムアミド（５ml）を合わせた。氷浴中０℃に冷却した 。ジメチルホルムアミド（５ml）中の２−（２−ヒドロキシエチル）−２−カル ボメチルオキシメチル−３−フェニルプロピオニトリル（0.54ｇ、2.28ミリモル ）の溶液を添加した。周囲温度に加温した。12時間後、反応混合物をヘキサン（ 100ml）および酢酸エチル(10ml)で希釈した。１Ｍ塩酸水溶液および５％重炭酸 ナトリウム水溶液で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃 縮して残留物を得た。残留物を１／４ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシ リカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.65（シリカ ゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 24.5 ３−（２−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル）−３−（フ ェニルメチル）−５−オキソピロリジンの合成 ２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−カルボメチル オキシメチル−３−フェニルプロピオニトリル（0.26ｇ、0.72ミリモル）および 10％濃アンモニア水／エタノール（20ml）をParr容器中合わせた。水およびエタ ノールて洗浄した後、ラニーニッケル（2.21ｇ）を添加した。24時間50psi（345 kPa）で水素化した。セライトバッドで濾過し、固体をエタノールで洗浄した。 濾液を真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジクロロメタンと水との間に 分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上に乾燥 し、濾過し、真空下に濃縮して残留物を得た。残留物を１／１ 酢酸エチル／ヘ キサンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を 得た。R_f＝0.11（シリカゲル、１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）。 調製例 11 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイルクロリド ２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸(21.5ｇ、117ミリモル)、炭酸カリウム （162.3ｇ、1.174モル）およびヨウ化メチル(136.8ｇ、96.4ミリモル)をアセト ン(500ml)中で合わせた。還流下に加熱した。18時間後、反応混合物を周囲温度 に冷却し、ヨウ化メチル(136.8ｇ、96.4ミリモル)を添加した。再度、還流下に 加熱した。56時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄 し、濾液を真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物をエタノールから再結晶さ せて第２の残留物を得た。第２の残留物とクロロホルム(約100ml)を合わせ、濾 過し、濾液を真空下に蒸発させて、メチル２−メトキシ−５−ニトロベンゾエー トを得た。R_f＝0.38（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン １／１）。 メチル２−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（13.3ｇ、63ミリモル）とメタ ノールを合わせた。５％Pd／Ｃ（0.66ｇ）を添加した。50psi（345kPa）で圧力 装置中水素化した。17時間後、セライトで濾過して触媒を除き、濾液を真空下に 蒸発させて残留物を得た。残留物をジクロロメタンと合わせ、水で抽出した。有 機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させてメチル２−メトキシ−５ −アミノベンゾエートを得た。R_f＝0.18（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール １／１）。 元素分析値：C₉H₁₁NO₃ 計算値：C 59.66; H 6.12; N 7.73 測定値：C 59.44; H 6.04; N 7.62 メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエート(3.94ｇ、21.7ミリモル)とトリ エチルオルトホルメート（12.8ｇ、86.7ミリモル）を氷酢酸(20ml)中で合わせた 。20時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、エタノールを除去した。氷酢酸（20 ml）およびナトリウムアジド(5.64ｇ、86.7ミリモル) を添加した。70℃に加熱した。１時間後、氷酢酸（10ml）を添加し、継続して70 ℃に加熱した。更に１時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水(500ml)で希 釈した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥してメチル２−メトキシ−５−（１Ｈ −テトラゾール−１−イル）ベンゾエートを得た。 １−カルボベンジルオキシ−３−(２−（４−(１−(２−エトキシエチル)−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル)− ３−フェニルピロリジン(3.78ｇ、6.35ミリモル)と水酸化カリウム（1.07ｇ、19 .0ミリモル）をイソプロパノール(150ml)中で合わせた。還流下に加熱した。66 時間後、反応混合物を冷却し、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物をジク ロロメタン(300ml)で希釈し、塩水で抽出した。有機層をNa₂SO₄上に乾燥し、濾 過し、真空下に蒸発させて残留物を得た。残留物を順次、10％メタノール／ジク ロロメタン／0.1％濃アンモニア水／メタノール、次いで５％濃アンモニア水／ メタノールを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、残留物を 得た。残留物とジクロロメタンを合わせ、濾過し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液 で抽出し、Na₂SO₄上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて、３−(２−（４−( １−(２−エトキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジア ゼパン−１−イル）エチル)−３−フェニルピロリジンを得た。 別法として、１−カルボベンジルオキシ−３−（２−（４−(１−（２−エト キシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジン（1.23ｇ、2.06ミリモル）とエタノー ル（20ml）を合わせた。10％Pd／Ｃ(0.2ｇ)および水酸化パラジウム（0.2ｇ）を 添加した。50psi（345kPa）で加圧容器中水素化した。72時間後、触媒を濾去し 、真空下に蒸発させ、残留物を得た。残留物とジクロロメタン(50ml)を合わせた 。ジオキサン中の塩酸の溶液（1.01ml、４Ｍ、4.0ミリモル）を添加し、撹拌し た。３時間後、ジエチルエーテル(180ml)を添加し、固体を得た。固体を濾取し 、乾燥し、３−（２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピ ロリジン塩酸塩を得た。融点117〜126℃。 74.3 １−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３ −フェニルピロリジンの合成 １−(２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイル)−３−フェニル− ３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリジンおよび４−(１−(２−エ トキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパンを用 いて実施例1.6の方法により調製し、標題化合物を得た。 実施例 75 １−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−（２−（４−(１−（２−エトキシエ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル） エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソピロリジン 75.1 １−((Ｒ)−α−メチルベンジル)−２−オキソピロリジンの合成 J．Am．Chem．Soc.，74，1952(1959)の操作法に従って、ブチロラクトン（8.6 ｇ、100ミリモル）と（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（15.0ｇ、123ミリモル ）を合わせ、180℃に加熱した。48時間後、210℃に加熱した。６時間後、反応混 合物を冷却し、短経路蒸留装置を用いて真空下に蒸発させ、残留物：沸点：0.5m mHg（66.5Pa）で110℃を得た。残留物を酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上 のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。R_f＝0.45（シリカゲル、酢酸 エチル）。 請求の範囲 １．下記式： 〔式中、 ｍは２または３であり； ｎは０または１であり； ｑは１または２であり； ｒは０または１であり； G₁は-CH₂-または-C(O)-であり； G₂は-CH₂-、-CH(CH₃)-または-C(O)-であり； G₃は-CH₂-または-C(O)-であり； Ar₁は下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、 R₁は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF₃、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコ キシよりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり； R₂は水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよりなる群から 各々独立して選択される１〜２個の置換基であり； Ar₂は下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、 ｚは１または２であり； R₂₀は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシ よりなる群から各々独立して選択される１〜２個の置換基であり； R₃は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-OCF₃、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキ シ、-(CH₂)_dS(O)_bR₂₂、-(CH₂)_eCN、-O(CH₂)_cCO₂R₂₃、-NH₂、-NHC(O)CH₃、-NHSO₂ CH₃よりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり、ここでｃ は１〜５の整数であり；ｂは０、１または２であり；ｄは０または１であり；ｅ は０または１であり；R₂₂はC₁-C₄アルキルであり；そしてR₂₃は水素またはC₁-C₄ ルキルであり； R₂₁は水素または、下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、 ｆは０または１であり； R₂₅は水素または-CH₃であり； R₂₄は水素、C₁-C₄アルキル、-CF₃、フェニル、S(O)_xR₂₆およびCH₂N(CH₃)₂よ りなる群から選択され、ここでｘは０、１または２であり；R₂₆はC₁-C₄アルキル であり； R₄は水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよりなる 群から各々独立して選択される置換基１〜３個であり； R₅は水素、C₁-C₄アルキル、-(CH₂)_w-O-(CH₂)_tCO₂R₈、-(CH₂)_jCN、-(CH₂)_uCO₂ R₆、-(CH₂)_uC(O)NR₁₆R₁₇、-(CH₂)_uC(O)CH₃、-(CH₂)_pAr₃、-(CH₂)_w-O-R₇、-CH₂C H=CHCF₃、-(CH₂)₂CH=CH₂、-CH₂CH=CH₂、-CH₂CH=CHCH₃、-CH₂CH=CHCH₂CH₃、-CH₂C H=C(CH₃)₂、および-(CH₂)_gS(O)_kR₁₉よりなる群から選択され； ここで、 ｗは２〜５の整数であり； ｔは１〜３の整数であり； ｊは１〜５の整数であり； ｕは１〜５の整数であり； ｐは１〜４の整数であり； ｇは２または３であり； ｋは０、１または２であり； R₈は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₆は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₁₆は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₁₇は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₁₉はC₁-C₄アルキルまたは下記式： の基であり； Ar₃は下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、 R₉は水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキシおよび-CO₂R_{1 3} よりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であ り、ここでR₁₃は水素およびC₁-C₄アルキルよりなる群から選択され； R₁₀は水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよりなる群か ら各々独立して選択される１〜２個の置換基であり； R₁₁は水素、-CH₃および-CH₂OHよりなる群から選択され； R₁₂は水素、C₁-C₄アルキルおよびベンジルよりなる群から選択され； R₁₈は水素、ハロゲン、-CH₃および-CH₂OHよりなる群から選択され； R₇は水素、C₁-C₄アルキル、-(CH₂)_y-CF₃、-CH₂CNまたは下記の基： よりなる群から選択される基であり； ｖは１〜３の整数であり； ｙは０〜２の整数であり； R₁₄は水素、ハロゲン、C₁-C₄アルキルおよび-CO₂R₁₅よりなる群から選択さ れ、ここでR₁₅は水素またはC₁-C₄アルキルであるが； ただし、G₁が-C(O)-である場合は、G₂は-CH₂-または-CH(CH₃)-のいずれかで あり、そしてG₃は-CH₂-であり； 更に、G₂が-C(O)-である場合は、G₁は-CH₂であり、そしてG₃は-CH₂-であり ； 更にまた、G₃が-C(O)-である場合は、G₁は-CH₂-であり、そしてG₂は-CH₂-ま たは-CH(CH₃)-のいずれかである〕を有する化合物またはその立体異性体または 製薬上許容しうるその塩。 ２．ｑが１である請求項１記載の化合物。 ３．ｒが０である請求項２記載の化合物。 ４．ｍが２である請求項３記載の化合物。 ５．G₁が-CH₂-である請求項４記載の化合物。 ６．G₂が-C(O)-である請求項５記載の化合物。 ７．R₅が-(CH₂)_w-O-R₇であり、ｗおよびR₇が請求項１の通り定義される請求項６ 記載の化合物。 ８．R₅が-(CH₂)_pAr₃であり、ｐおよびAr₃が請求項１の通り定義される請求項６ 記載の化合物。 ９．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメトキシフェ ニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 10．化合物が(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 11．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5-トリメトキシベンゾイル）−３− （２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（３−クロロフェニル） ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 12．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記 載の化合物。 13．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フ ェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 14．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −(２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル)−３−（４−クロロフェニル）ピ ロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 15．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−( ２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル)−３−（４−メトキシフェニル）ピ ロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 16．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,4,5−トリメトキシベンジル）−３−（ ３−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ ル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）プロピル）−３−（４−フルオロフェニルメ チル）−２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 17．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(１−（２−エトキシエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル） ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 18．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェ ニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 19．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル) −３−（２−（４−(１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンま たはその混合物である請求項１記載の化合物。 20．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(１−（２−メチルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリ ジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 21．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −(２−(４−(１−（２−エチルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン またはその混合物である請求項１記載の化合物。 22．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(１−（２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロ リジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 23．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −(２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル)−３−（ピリド−２−イル）ピロ リジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 24．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル） ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載 の化合物。 25．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンま たはその混合物である請求項１記載の化合物。 26．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３− （２−（４−(１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンま たはその混合物である請求項１記載の化合物。 27．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −(２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル メチル)−２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物 。 28．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−（トリフルオロメ チル）フェニルメチル）−２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項 １記載の化合物。 29．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −(２−(４−(１−（２−シアノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジンま たはその混合物である請求項１記載の化合物。 30．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(１−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまた はその混合物である請求項１記載の化合物。 31．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）３− （２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル）ピロ リジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 32．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル ）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 33．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾ イル)−３−（２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリ ジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 34．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシベン ゾイル）−３−（２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピ ロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 35．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−（３−カルボエトキシプロピルオキ シ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４− (１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕 ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物で ある請求項１記載の化合物。 36．化合物が(＋)−または(−)−１−(２−（３−カルボキシプロピルオキシ） −５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル)−３−(２ −（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその 混合物である請求項１記載の化合物。 37．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾ ール−１−イル）ベンゾイル）−３−(２−（４−(１−(２−エトキシエチル)− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル) −３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 38．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシ−５−(５−N,N−ジメチル アミノメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル）−３−（２−（４ −(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4 〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物 である請求項１記載の化合物。 39．化合物が(＋)−または(−)−１−（３−メトキシ−4,5−メチレンジオキシ ベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 40．化合物が(＋)−または(−)−１−（３−メトキシ−4,5−メチレンジオキシ ベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 41．化合物が(＋)−または(−)−１−ベンゾイル−３−（２−（４−(１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン −１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項 １記載の化合物。 42．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イルメチル）ベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２−エトキシエチ ル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エ チル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物 。 43．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾー ル−１−イルメチル）ベンゾイル）−３−（２−（４−(１−(２−エトキシエチ ル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エ チル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物 。 44．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３ −フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 45．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３ −フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 46．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(１−（４−シアノブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたは その混合物である請求項１記載の化合物。 47．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(１−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記 載の化合物。 48．化合物が(＋)−または(−)−１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル） ベンゾイル）−３−（２−(４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル）−３−フェニル ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 49．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル ベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 50．化合物が(＋)−または(−)−１−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−(２ −（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル)−３−（４−フルオロフェニルメチル） −２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 51．化合物が(＋)−または(−)−１−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（２ −（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル) 〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル ）−２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 52．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシ−５−アセトアミドベンゾ イル）−３−（２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロ リジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 53．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾー ル−４−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル ）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 54．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −(２−(４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピ ペリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 55．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（ ２−（４−(２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル）− ２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 56．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(１−（２−オキソブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたは その混合物である請求項１記載の化合物。 57．化合物が(＋)−または(−)−１−（2,3,4−トリメトキシベンゾイル）−３ −(２−(４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジンまたはそ の混合物である請求項１記載の化合物。 58．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−(１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３− フェニルピロリジンまたはその混合物である請求 項１記載の化合物。 59．化合物が(＋)−または(−)−１−(２−メチルスルホニル−５−(１Ｈ−テト ラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−（２−（４−(１−（２−エトキシエチ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エ チル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物 。 60．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メチルスルフィニル−５−（１Ｈ− テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−(４−(１−（２−エトキシ エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル )エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化 合物。 61．化合物が(＋)−または(−)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３− （２−（４−(１−（２−（１Ｈ−トリアゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３− フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 62．化合物が(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−(１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル ）−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１ 記載の化合物。 63．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（ ４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)〔1, 4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,5−ジ（トリフルオロメチル）フ ェニルメチル）−２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の 化合物。 64．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル） −３−（２−（４−(１−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリ ジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 65．化合物が(＋)−または(−)−１−(２−クロロ−3,4,5−トリメトキシベンゾ イル)−３−（２−（４−(１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル)〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリ ジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 66．請求項１の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。 67．請求項１の化合物の治療有効量をアレルギー性鼻炎の治療を要する患者に投 与することからなる該患者の該疾患の治療方法。 68．請求項１の化合物の治療有効量を喘息の治療を要する患者に投与することか らなる該患者の該疾患の治療方法。 69．請求項１の化合物の治療有効量を嘔吐の治療を要する患者に投与することか らなる該患者の該疾患の治療方法。 70．請求項１の化合物の治療有効量を炎症性腸疾患の治療を要する患者に投与す ることからなる該患者の該疾患の治療方法。 71．医薬活性を有する化合物として使用するための請求項１記載の化合物。 72．アレルギー性鼻炎の治療のための医薬組成物の調製のための、場合により製 薬上許容しうる担体と組合わせた請求項１記載の化合物の使用。 73．喘息の治療のための医薬組成物の調製のための、場合により製薬上許容しう る担体と組合わせた請求項１記載の化合物の使用。 74．嘔吐の治療のための医薬組成物の調製のための、場合により製薬上許容しう る担体と組合わせた請求項１記載の化合物の使用。 75．炎症性疾患の治療のための医薬組成物の調製のための、場合により製 薬上許容しうる担体と組合わせた請求項１記載の化合物の使用。 76．下記工程： (Ａ) 下記式： （式中、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、G₁、G₂、G₃、Ar₁およびAr₂は請求項１で定義される とおりであるか、またはAr₁および／またはAr₂は修飾または脱保護により請求項 １で定義されるAr₁および／またはAr₂となり；そしてL₁はクロロ、ブロモ、ヨー ド、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、トリフルオロメタンスル ホネートよりなる群から選択される）の化合物を、下記式： （式中R₄およびR₅は請求項１で定義されるとおりであるか、または、R₅は修飾 または脱保護により請求項１で定義されるR₅となる）の化合物と反応させること ；そして場合により、修飾および／または脱保護を行なうこと、そして場合によ り許容できる酸または許容できる塩基と更に反応させることにより製薬上許容し うる塩を調製すること；または、 (Ｂ) 下記式： （式中、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、G₁、G₂、G₃、Ar₁およびAr₂は請求項１で定義される とおりであるか、またはAr₁および／またはAr₂は修飾または脱保護により請求項 １で定義されるAr₁および／またはAr₂となる）の化合物を下記式： （式中R₄およびR₅は請求項１で定義されるとおりであるか、または、R₅は修飾 または脱保護により請求項１で定義されるR₅となる）の化合物およびナトリウム ボロハイドライドおよびナトリウムシアノボロハイドライドよりなる群から選択 される還元剤と反応させること；そして、場合により、修飾および／または脱保 護を行なうこと、そして場合により許容できる酸または許容できる塩基と更に反 応させることにより製薬上許容しうる塩を調製すること；または、 (Ｃ) 下記式： （式中、ｍ、ｎ、ｑ、R₄、R₅およびAr₁は請求項１で定義されるとおりである か、またはAr₁および／またはR₅は修飾または脱保護により請求項１で定義され るAr₁および／またはR₅となる）の化合物を、式A−C(O)−(CH₂)_n−Ar₂またはX₃ −CH₂−(CH₂)_n−Ar₂（式中ｎおよびAr₂は請求項１で定義されるとおりであるか 、または修飾または脱保護により請求項１で定義されるAr₂となり；Ａはヒドロ キシル、Ｏ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 クロロ、ブロモ、無水物および混合無水物よりなる群から選択され；そしてX₃は クロロおよびブロモよりなる群から選択される）から選択される化合物と反応さ せて、G₁およびG₃が-CH₂-であり、G₂が-C(O)-または-CH₂-である請求項１の化合 物を得ること；そして場合により、修飾および／または脱保護を行なうこと、そ して場合により許容できる酸または許容できる塩基と更に反応させることにより 製薬上許容しうる塩を調製することを包含する請求項１記載の化合物、その立体 異性体、または製薬上許容しうる塩を調製するための方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３７Ｅ 37/00 ６３７ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/5513 ６４３Ｆ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ 31/55 ６０２ 405/14 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ 409/14 ２０７ 405/14 ２０７ 409/14 ２０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バークホウルダー，テイモシ・ピー アメリカ合衆国インデイアナ州46032．カ ーメル．スプリングミルポンズサークル 13904 (72)発明者 ブラツトン，ラリ・デイー アメリカ合衆国ミシガン州48189．ホイツ トモアレイク．ワイルドウツドレイク9437 (72)発明者 ドールトン，クリストフアー・アール アメリカ合衆国イリノイ州60060．マンデ ライン．ベドフオードロード70 (72)発明者 サンテイアーゴ，ブラウリヨウ アメリカ合衆国プエルトリコ00920．サン フアン．カーパーエラーハイツ．サミツト ヒルズ．サイナイ605 (72)発明者 クードラツ，エリザベス・エム アメリカ合衆国コネテイカツト州06340. グロウトン．トマスロード24

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式： 〔式中、 ｍは２または３であり； ｎは０または１であり； ｑは１または２であり； ｒは０または１であり； G₁は-CH₂-または-C(O)-であり； G₂は-CH₂-、-CH(CH₃)-または-C(O)-であり； G₃は-CH₂-または-C(O)-であり； Ar₁は下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、 R₁は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF₃、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコ キシよりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり； R₂は水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよりなる群から 各々独立して選択される１〜２個の置換基であり； Ar₂は下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、 ｚは１または２であり； R₂₀は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシ よりなる群から各々独立して選択される１〜２個の置換基であり； R₃は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-OCF₃、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキ シ、-(CH₂)_dS(O)_bR₂₂、-(CH₂)_eCN、-O(CH₂)_cCO₂R₂₃、-NH₂、-NHC(O)CH₃、-NHSO₂ CH₃よりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であり、ここでｃ は１〜５の整数であり；ｂは０、１または２であり；ｄは０または１であり；ｅ は０または１であり；R₂₂はC₁-C₄アルキルであり；そしてR₂₃は水素またはC₁-C₄ アルキルであり； R₂₁は水素または、下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、 ｆは０または１であり； R₂₅は水素または-CH₃であり； R₂₄は水素、C₁-C₄アルキル、-CF₃、フェニル、S(O)_xR₂₆およびCH₂N(CH₃)₂よ りなる群から選択され、ここでｘは０、１または２であり；R₂₆はC₁-C₄アルキル であり； R₄は水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよりなる 群から各々独立して選択される置換基１〜３個であり； R₅は水素、C₁-C₄アルキル、-(CH₂)_w-O-(CH₂)_tCO₂R₈、-(CH₂)_jCN、-(CH₂)_uCO₂ R₆、-(CH₂)_uC(O)NR₁₆R₁₇、-(CH₂)_uC(O)CH₃、-(CH₂)_pAr₃、-(CH₂)_w-O-R₇、-CH₂C H=CHCF₃、-(CH₂)₂CH=CH₂、-CH_2CH=CH₂、-CH₂CH=CHCH₃、-CH₂CH=CHCH₂CH₃、-CH₂C H=C(CH₃)₂、および-(CH₂)gS(O)_kR₁₉よりなる群から選択され； ここで、 ｗは２〜５の整数であり； ｔは１〜３の整数であり； ｊは１〜５の整数であり； ｕは１〜５の整数であり； ｐは１〜４の整数であり； ｇは２または３であり； ｋは０、１または２であり； R₈は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₆は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₁₆は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₁₇は水素またはC₁-C₄アルキルであり； R₁₉はC₁-C₄アルキルまたは下記式： の基であり； Ar₃は下記の基： よりなる群から選択される基であり； ここで、 R₉は水素、ハロゲン、-CF₃、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆アルコキシおよび-CO₂R_{1 3} よりなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基であ り、ここでR₁₃は水素およびC₁-C₄アルキルよりなる群から選択され； R₁₀は水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキルおよびC₁-C₆アルコキシよりなる群か ら各々独立して選択される１〜２個の置換基であり； R₁₁は水素、-CH₃および-CH₂OHよりなる群から選択され； R₁₂は水素、C₁-C₄アルキルおよびベンジルよりなる群から選択され； R₁₈は水素、ハロゲン、-CH₃および-CH₂OHよりなる群から選択され； R₇は水素、C₁-C₄アルキル、-(CH₂)_y-CF₃、-CH₂CNまたは下記の基： よりなる群から選択される基であり； ｖは１〜３の整数であり； ｙは０〜２の整数であり； R₁₄は水素、ハロゲン、C₁-C₄アルキルおよび-CO₂R₁₅よりなる群から選択さ れ、ここでR₁₅は水素またはC₁-C₄アルキルであるが； ただし、G₁が-C(O)-である場合は、G₂は-CH₂-または-CH(CH₃)-のいずれかで あり、そしてG₃は-CH₂-であり； 更に、G₂が-C(O)-である場合は、G₁は-CH₂であり、そしてG₃は-CH₂-であり ； 更にまた、G₃が-C(O)-である場合は、G₁は-CH₂-であり、そしてG₂は-CH₂-ま たは-CH(CH₃)-のいずれかである〕を有する化合物またはその立体異性体または 製薬上許容しうるその塩。 ２．ｑが１である請求項１記載の化合物。 ３．ｒが０である請求項２記載の化合物。 ４．ｍが２である請求項３記載の化合物。 ５．G₁が-CH₂-である請求項４記載の化合物。 ６．G₂が-C(O)-である請求項５記載の化合物。 ７．R₅が-(CH₂)_w-O-R₇であり、ｗおよびR₇が請求項１の通り定義される請求項６ 記載の化合物。 ８．R₅が-(CH₂)_pAr₃であり、ｐおよびAr₃が請求項１の通り定義される請求項６ 記載の化合物。 ９．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジメトキシフェ ニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 10．化合物が(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 11．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（３−クロロフェニル ）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 12．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン− １−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１ 記載の化合物。 13．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フ ェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 14．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−クロロフェニル ）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 15．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−メトキシフェニ ル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 16．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−３− （３−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）プロピル）−３−（４−フルオロフェニ ルメチル）−２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合 物。 17．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニル ）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 18．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェ ニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 19．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル） −３−（２−（４−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン またはその混合物である請求項１記載の化合物。 20．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロ リジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 21．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エチルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロ リジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 22．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−フェニルスルホニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピ ロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 23．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−２−イル） ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 24．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−３−イル） ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載 の化合物。 25．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジン またはその混合物である請求項１記載の化合物。 26．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジ ンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 27．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジフルオロフェ ニルメチル）−２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化 合物。 28．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−（トリフルオロ メチル）フェニルメチル）−２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求 項１記載の化合物。 29．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−シアノメトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリ ジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 30．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンま たはその混合物である請求項１記載の化合物。 31．化合物が(＋)−または（−）−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）− ３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（ピリド−４−イル ）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 32．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチ ル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 33．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシベン ゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 34．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシベン ゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 35．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−（３−カルボエトキシプロピルオキ シ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４− （１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4 〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物 である請求項１記載の化合物。 36．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−（３−カルボキシプロピルオキシ） −５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２ −（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはそ の混合物である請求項１記載の化合物。 37．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メチルチオ−５−（１Ｈ−テトラゾ ール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エ チル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物 。 38．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシ−５−（５−N,N−ジメチ ルアミノメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（ ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混 合物である請求項１記載の化合物。 39．化合物が(＋)−または(−)−１−（３−メトキシ−4,5−メチレンジオキシ ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）チル）−３−フェニ ルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 40．化合物が(＋)−または(−)−１−（３−メトキシ−4,5−メチレンジオキシ ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェ ニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 41．化合物が(＋)−または(−)−１−ベンゾイル−３−（２−（４−（１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパ ン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求 項１記載の化合物。 42．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イルメチル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化 合物。 43．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−トリアゾー ル−１−イルメチル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル ）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化 合物。 44．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）− ３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 45．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）− ３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 46．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（４−シアノブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまた はその混合物である請求項１記載の化合物。 47．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１ −イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記 載の化合物。 48．化合物が(＋)−または(−)−１−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル） ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール-２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニ ルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 49．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェ ニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 50．化合物が(＋)−または(−)−１−（(Ｒ)−α−メチルベンジル）−３−（２ −（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチ ル）−２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 51．化合物が(＋)−または(−)−１−（(Ｓ)−α−メチルベンジル）−３−（２ −（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル ）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチ ル）−２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 52．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシ−５−アセトアミドベンゾ イル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピ ロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 53．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾー ル−４−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチ ル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 54．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニ ル）ピペリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 55．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−（ ２−（４−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（４−フルオロフェニルメチル） −２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 56．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−オキソブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまた はその混合物である請求項１記載の化合物。 57．化合物が(＋)−または(−)−１−（2,3,4−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロリジンま たはその混合物である請求項１記載の化合物。 58．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３ −フェニルピロリジンまたはその混合物である請求 項１記載の化合物。 59．化合物が(＋)−または（−）−１−（２−メチルスルホニル−５−（１Ｈ− テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載 の化合物。 60．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メチルスルフィニル−５−（１Ｈ− テトラゾール−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキ シエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１− イル）エチル）−３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載 の化合物。 61．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5−トリメトキシベンゾイル）−３ −（２−（４−（１−（２−（１Ｈ−トリアゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）− ３−フェニルピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 62．化合物が(Ｒ)−または(Ｓ)−１−（２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチ ル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求 項１記載の化合物。 63．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−メトキシベンジル）−３−（２−（ ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）〔 1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−（3,5−ジ（トリフルオロメチル） フェニルメチル）−２−オキソピロリジンまたはその混合物である請求項１記載 の化合物。 64．化合物が(＋)−または(−)−１−（3,4,5-トリメトキシベンゾイル） −３−（２−（４−（１−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニルピロ リジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 65．化合物が(＋)−または(−)−１−（２−クロロ−3,4,5−トリメトキシベン ゾイル）−３−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−イル）〔1,4〕ジアゼパン−１−イル）エチル）−３−フェニル ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。 66．請求項１の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。 67．請求項１の化合物の治療有効量をアレルギー性鼻炎の治療を要する患者に投 与することからなる該患者の該疾患の治療方法。 68．請求項１の化合物の治療有効量を喘息の治療を要する患者に投与することか らなる該患者の該疾患の治療方法。 69．請求項１の化合物の治療有効量を嘔吐の治療を要する患者に投与することか らなる該患者の該疾患の治療方法。 70．請求項１の化合物の治療有効量を炎症性腸疾患の治療を要する患者に投与す ることからなる該患者の該疾患の治療方法。