CN1207097A - 可用于治疗过敏性疾病的新的取代的4－(1h－苯并咪唑－2－基)[1,4]二氮杂环庚烷 - Google Patents

可用于治疗过敏性疾病的新的取代的4－(1h－苯并咪唑－2－基)[1,4]二氮杂环庚烷 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(1)的新的4－(1H－苯并咪唑－2－基)[1,4]二氮杂环庚烷衍生物、其立体异构体及其可药用盐,该衍生物可用作组胺受体拮抗剂和速激肽受体拮抗剂的用途。这些拮抗剂可用于治疗过敏性鼻炎,包括季节性鼻炎和窦炎;炎性肠疾病,包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎;哮喘;支气管炎和呕吐。

Description

可用于治疗过敏性疾病的新的取代的4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环 庚烷
本发明涉及新的取代的4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(diazepane)衍生物(文中称为式(1)化合物)及其作为组胺受体拮抗剂和速激肽受体拮抗剂的用途。这些拮抗剂可用于治疗哮喘；支气管炎；炎性肠疾病，包括节段性回肠炎、溃疡性结肠炎；过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；过敏；以及呕吐。
本发明化合物的用途在于它们的药理学活性，例如组胺受体拮抗作用和速激肽受体拮抗作用。对组胺应答的拮抗是通过对组胺受体的阻断而产生的。对速激肽应答的拮抗是通过对速激肽受体的阻断而产生的。本发明的目的是提供新的、有用的组胺拮抗剂。本发明的另一个目的是提供新的、有用的速激肽拮抗剂。本发明尤其提供同时具有组胺和速激肽受体拮抗活性的化合物。
本发明提供下式新的取代的4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷衍生物，或其立体异构体或可药用盐：其中m是2或3；n是0或1；q是1或2；r是0或1；G1是-CH2-或-C(O)-；G2是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(O)-；G3是-CH2-或-C(O)-；Ar1选自如下一组基团：
Figure C9619914100191
其中R1是1-3个彼此独立地选自氢、卤素、羟基、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；R2是1-2个彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；Ar2选自如下一组基团：其中z是1或2；R20是1-2个彼此独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；R3是1-3个取代基，所述取代基彼此独立地选自氢、羟基、卤素、-OCF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)dS(O)bR22、-(CH2)eCN、-(CH2)cCO2R23、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3，其中c是1-5的整数；b是0、1或2；d是0或1；e是0或1；R22是C1-C4烷基；R23是氢或C1-C4烷基；
R21选自如下一组基团：其中f是0或1；R25是氢或-CH3；R24选自氢、C1-C4烷基、-CF3、苯基、S(O)xR26和CH2N(CH3)2，其中x是0、1或2；R26是C1-C4烷基；R4是1-2个彼此独立地选自氢、卤素、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；R5选自氢、C1-C4烷基、-(CH2)w-O-(CH2)tCO2R8，-(CH2)jCN，-(CH2)uCO2R6，-(CH2)uC(O)NR16R17，-(CH2)uC(O)CH3，-(CH2)pAr3，-(CH2)w-O-R7，-CH2CH＝CHCF3，-(CH2)2CH＝CH2，-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CHCH3，-CH2CH＝CHCH2CH3，-CH2CH＝C(CH3)2，和-(CH2)9S(O)kR19，其中w是2-5的整数；t是1-3的整数；j是1-5的整数；u是1-5的整数；p是1-4的整数；g是2或3；k是0、1或2；R8是氢或C1-C4烷基；R6是氢或C1-C4烷基；R16是氢或C1-C4烷基；R17是氢或C1-C4烷基；R19是C1-C4烷基或下式的基团
Figure C9619914100211
Ar3选自如下一组基团：
Figure C9619914100221
其中R9是1-3个取代基，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R13，其中R13选自氢和C1-C4烷基；R10是1-2个彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；R11选自氢、-CH3和-CH2OH；R12选自氢、C1-C4烷基和苄基；R18选自氢、卤素、-CH3和-CH2OH；R7是氢、C1-C4烷基、-(CH2)y-CF3、-CH2CN或选自如下的一组基团：
Figure C9619914100222
其中v是1-3的整数；y是0-2的整数；R14选自氢、卤素、C1-C4烷基和-CO2R15，其中R15是氢或C1-C4烷基；条件是，当G1是-C(O)-时，则G2是-CH2-或-CH(CH3)-，G3是-CH2-；另一个条件是，当G2是-C(O)-时，则G1是-CH2-，G3是-CH2-；又一个条件是，当G3是-C(O)-时，则G1是-CH2-，G2是-CH2-或-CH(CH3)-。
本领域技术人员可以理解，依据所存在的取代基的性质，式(1)化合物可以立体异构体的形式存在。本申请中所提到的任何一种式(1)化合物均包括特定的立体异构体或立体异构体的混合物。当需要指明时，用(+)-和(-)-或(R)-和(S)-或(E)-和(Z)-来指定式(1)所示化合物的立体化学。具体指出的是，在取代的3-芳基-3-((1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)烷基)吡咯烷、取代的3-芳基甲基-3-((1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)烷基)吡咯烷、取代的3-芳基-3-((1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)烷基)哌啶和取代的3-芳基甲基-3-((1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)烷基)哌啶中，吡咯烷或哌啶的3-位是不对称的，可以是(R)-或(S)-构型，或是其混合物。具体指出的是，其中G2是-CH(CH3)-的式(1)化合物中，带有甲基的碳是不对称的，可以是(R)-或(S)-构型，或是其混合物。具体指出的是，其中R5是-CH2CH＝CHCF3、-CH2CH＝CHCH3和-CH2CH＝CHCH2CH3式(1)化合物可以以立体异构体的形式存在，可以是(E)-或(Z)-构型，或是其混合物。
可用对映体纯或几何异构体纯、或对映体或几何异构体富集的原料通过立体特异性合成来制备特定的立体异构体。可通过本领域已知的技术来拆分和回收原料或产物的特定的立体异构体，例如在手性固定相上进行色谱分离、酶拆分、或与用于该目的的试剂形成的加成盐的分级重结晶。用于拆分和回收特定立体异构体的方法是本领域已知的，并记载于有机化合物的立体化学，E.L.Eliel和S.H.Wilen，Wiley(1994)和对映体、外消旋体和拆分，J.Jacques，A.Collet，和S.H.Wilen，Wiley(1981)。
本领域普通技术人员可以理解，某些式(1)化合物可以互变异构体的形式存在。本申请中所提到的任何一种式(1)化合物的互变异构体均包括所有的互变异构体形式及其混合物。
在本申请中：a)术语“卤素”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；b)术语“C1-C6烷基”指含有1-6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基、环己基等；c)术语“C1-C6烷氧基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环戊氧基、环己氧基等；d)符号-C(O)-或-(O)C-指下式的羰基：e)符号“
Figure C9619914100242
”指未指明立体化学的键；f)在实施例和制备例中，所用的如下术语的含义为：“kg”指千克，“g”指克，“mg”指毫克，“μg”指微克，“mol”指摩尔，“mmol”指毫摩尔，“nmol”指纳摩尔，“L”指升，“mL”或“ml”指毫升，“μL”指微升，“℃”指摄氏度，“Rf”指保留因子，“mp”指熔点，“dec”指分解，“bp”指沸点，“mmHg”指以毫米汞表示的压力，“cm”指厘米，“nm”至纳米，“[α]20 D”指在20℃下，用1分米的管测得的钠D线的比旋光，“c”指以g/mL表示的浓度，“THF”指四氢呋喃，“DMF”指二甲基甲酰胺，“盐水”指饱和的氯化钠水溶液，“M”指摩尔浓度，“mM”指毫摩尔浓度，“μM”指微摩尔浓度，“nM”指纳摩尔浓度，“psi”指磅/平方英寸，“TLC”指薄层色谱，“HPLC”指高效液相色谱，“HRMS”指高分辨质谱，“1b”指磅，“gal”指加仑，“L.O.D.”指干燥失重，“μCi”指微居里，“i.p.”指腹膜内，“i.v.”指静脉内，“DPM”指每分钟衰变数。g)符号
Figure C9619914100243
指苯基或取代的苯基，应当理解，该基团连接在1位，R所表示的一个或多个取代基可连接在2、3、4、5或6位的任何位置上；h)符号
Figure C9619914100244
指吡啶、取代的吡啶、吡啶基或取代的吡啶基，应当理解，该基团可以连接在2位、3位或4位上，还应当理解，当该基团连接在2位上时，R所表示的一个或多个取代基可连接在3、4、5或6位的任何位置上，当该基团连接在3位上时，R所表示的一个或多个取代基可连接在2、4、5或6位的任何位置上，当该基团连接在4位上时，R所表示的一个或多个取代基可连接在2、3、5或6位的任何位置上；i)符号
Figure C9619914100251
指噻吩或噻吩基，应当理解，该基团连接在2或3位上；j)符号
Figure C9619914100252
指萘、取代的萘、萘基或取代的萘基，应当理解，该基团可以连接在1位或2位上，还应当理解，当该基团连接在1位上时，R所表示的一个或多个取代基可连接在2、3、4、5、6、7或8位的任何位置上，当该基团连接在2位上时，R所表示的一个或多个取代基可连接在1、3、4、5、6、7或8位的任何位置上；k)术语“对映体过量”或“ee”指一种对映体E1在两种对映体的混合物E1加E2过量的百分数，即
             {(E1-E2)÷(E1+E2)}×100％＝ee；l)术语“C1-C4烷基”指含有1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；m)符号-COR2和-C(O)OR指下式的基团：
Figure C9619914100261
n)符号-C(O)NRR指下式的基团：o)符号
Figure C9619914100263
指呋喃或呋喃基，应当理解，该基团可连接在2位或3位上；p)符号“
Figure C9619914100264
”指伸向纸平面外的键；q)符号“
Figure C9619914100265
”指伸向纸平面内的键；r)术语“可药用盐”指酸加成盐或碱加成盐。
“可药用酸加成盐”的表达方式用来指式(1)所示的碱性化合物或其任何中间体的任何无毒的有机或无机酸加成盐。可形成适当盐的例证性的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及酸性金属盐如磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可形成适当盐的例证性的有机酸包括一元、二元和三元羧酸。这些酸的实例是，例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸以及磺酸如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以以水合物或基本无水的形式存在。通常，这些化合物的酸加成盐在水和各种亲水性有机溶剂中的溶解度比其游离碱的形式大，通常表现为更高的熔点。
“可药用碱加成盐”的表达方式用来指式(1)所示的碱性化合物或其任何中间体的任何无毒的有机或无机碱加成盐。可形成适当盐的例证性的碱包括碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡；氨、脂肪族、非环或芳香族有机胺如甲胺、二乙胺、三甲胺和甲基吡啶。
以下给出优选的式(1)化合物：1)优选其中的q是1的化合物；2)优选其中的r是0的化合物；3)优选其中的m是2的化合物；4)优选其中的G1是-CH2-的化合物；5)优选其中的G2是-C(O)-的化合物；6)优选其中的R5是-(CH2)w-O-R7的化合物；7)优选其中的R5是-(CH2)pAr3的化合物。
应当理解，根据式(I)1至7中的一个或多个优选的实施方案或参考文中给出的实施例，可以选择出更优选的式(1)化合物。
本发明所包括的化合物的实例如下。应当理解，这些实例包括化合物的特定的立体异构体和非对映体及其混合物。所列举的化合物仅仅是代表性的，并不以任何方式限制本发明的范围：1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3苯基吡咯烷；1-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4-二甲氧基-5-羟基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-(4-羧丙基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(5-甲磺酰基四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基吡咯烷；1-(2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3-甲氧基-4，5-亚乙二氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-(1H-四唑-5-基)丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(氰基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-氟苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(苯甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2-丙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2-丙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-甲基呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(噻吩-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(噻吩-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷。
可通过下列合成方法，产生本发明中间体或最终化合物来合成式(1)化合物：·反应路线A.1涉及通过将由结构2醇衍生的中间体烷基化来合成式(1)化合物。·反应路线A.2涉及通过将由结构2醇衍生的醛还原性胺化来合成式(1)化合物。·反应路线A.3涉及通过将结构40醇衍生的中间体芳酰基化或烷基化来合成式(1)化合物。·反应路线B涉及在反应路线A.1和A.2中用作起始物质的，其中G3为-CH2-的醇的合成和在反应路线A.3中用于制备结构40醇的结构11中间体的合成。·反应路线C涉及其中m为2，q为1，r为0，并且G3为-CH2-的结构2醇的合成并且涉及在反应路线B中用于制备结构2醇的结构8中间体的合成和在反应流程式A.3中用于制备结构40醇的结构18中间体的合成。·反应路线D涉及在反应路线A.1和A.2中用作起始物质的，其中r为1，并且G1为-CH2-的结构2醇的合成和在反应路线A.3中用于制备结构40醇的结构26中间体的合成。·反应路线E涉及在反应路线A.1和A.2中用作起始物质的，其中r为0，并且G1为-CH2-的结构2醇的合成和在反应路线A.3中用于制备结构40醇的结构35中间体的合成。
在反应路线A.1中阐述了用于制备这些式(1)化合物的一般合成方法。对于本领域技术人员来说，试剂和起始物质是容易获得的。在反应路线A.1中，除非另外说明，所有取代基如上所述。
反应路线A-1
在反应路线A.1步骤1中，将适宜的结构2醇的羟基转化为适宜的离去基团，得到结构2a化合物。
适宜的结构2醇为下列醇，其中立体化学如式(1)最终产物中所述并且m、n、q、r、G1、G2、G3、Ar1和Ar2如式(1)最终产物中所述。或者，适宜的结构2醇可以为下列醇，其中在拆分后，立体化学如式(1)最终产物中所述并且m、n、q、r、G1、G2、G3、Ar1和Ar2如式(1)最终产物中所述。适宜的结构2醇也可以为下列醇，其中立体化学如式(1)最终产物中所述；并且m、n、q、r、G1、G2和G3如式(1)最终产物中所述；并且Ar1和/或Ar2如式(1)最终产物中所述。或者，适宜的结构2醇可以为下列醇，其中在拆分后，立体化学如式(1)最终产物中所述；并且m、n、q、r、G1、G2和G3如式(1)最终产物中所述；并且在脱保护后，Ar1和/或Ar2如式(1)最终产物中所述。适宜的结构2醇可通过本文和在国际专利申请(PCT)No.WO94/26735，公开于1994年11月24日中所描述的方法制备。
适宜的离去基团L1为下列基团，它可以被结构3的4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷取代，得到式(1)化合物。适宜的离去基团包括但不限制于氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根、三氟甲磺酸根等。将羟基转化为离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根、三氟甲磺酸根的方法是本领域公知的。
例如，通过将适宜的结构2醇与1.0-1.5摩尔当量的四溴化碳和1.0-1.75摩尔当量的三苯膦接触制备L1为溴的化合物(P.J.Kocienski等.J.Org.Chem.42，353-355(1977))。通过在适宜的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，将结构2醇与四溴化碳合并，然后加入在适宜的溶剂如二氯甲烷或氯仿中的三苯膦溶液进行反应。通常，在-10℃-室温下进行反应。通常，反应需要5分钟-24小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
也可以通过将适宜的结构2醇与稍过量的三苯膦二溴化物反应制备L1为溴的化合物(R.F.Borch等.J.Am.Chem.Soc.99，1612-1619(1977))。可通过将适宜的结构2醇与预先制备的三苯膦二溴化物接触进行反应。在适宜的溶剂如四氢呋喃和乙醚中进行反应。在适宜的碱如吡啶存在下进行反应。通常，在0-50℃下进行反应。通常，反应需要5分钟-24小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
或者，例如，通过将适宜的结构2醇与1摩尔当量的甲磺酰氯接触来制备L1为甲磺酸根的化合物。在适宜的溶剂如乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯或吡啶中进行反应。在适宜的碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中进行反应。通常，在-20-50℃下进行反应。通常，反应需要1-24小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
可通过交换反应如芬克尔斯坦反应，从L1为甲磺酸根、氯或溴的结构2化合物制备L1为碘的结构2a化合物。
例如，将L1为甲磺酸根、氯或溴的结构2a化合物与1.0-10.0摩尔当量的碘盐如碘化钠或碘化钾接触。在适宜的溶剂如丙酮、丁酮、四氢呋喃/水混合物，甲苯和乙腈中进行反应。通常在室温-溶剂回流温度进行反应。通常，反应需要1-24小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线A.1步骤2中，将结构2a化合物与结构3，即4-(1H-苯并咪唑-2基)[1，4]二氮杂环庚烷化合物或其盐反应，得到被保护的式(1)化合物或式(1)化合物。
适宜的结构3，即4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷或其盐为下列化合物，其中R4和R5如式(1)最终产物中所述或者在脱保护和/或修饰后，R5如式(1)最终产物中所述。适宜的结构3，即4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷是本领域公知的。也可以通过本领域公知的方法如在J.Med.Chem.29，1178-1183(1996)和Chem.Pharm.Bμll.，37 962-966(1989)中所描述的方法，和通过与那些方法和与本文所描述的那些方法类似的方法，按照制备适宜的结构3，即4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷的所需要的顺序和数目进行本领域公知的、适宜的脱保护、保护、烷基化和修饰，如酯的还原来制备适宜的结构3，即4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷。
例如，将适宜的结构2a化合物与适宜的结构3化合物，即4-(1H-苯并咪唑-2基)[1，4]二氮杂环庚烷或其盐接触，得到被保护的式(1)化合物或式(1)化合物。在适宜的溶剂如二噁烷、四氢呋喃、四氢呋喃/水混合物、丙酮、丙酮/水混合物、乙酸乙酯、乙酸乙酯/水混合物、吡啶、乙腈、甲苯、甲苯/水混合物、氯苯、或二甲基甲酰胺中进行反应，其中乙腈是优选的。在1.0-6.0摩尔当量适宜的碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺存在下进行反应，其中二异丙基乙胺是优选的。当使用适宜的结构3，即4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷时，要求使用使用1摩尔当量的适宜的碱来吸收盐所释放的酸。可通过加入催化量，即0.1-0.5摩尔当量碘化物盐如碘化钠、碘化钾或碘化叔丁铵来促进反应。通常，在室温-溶剂回流温度下进行反应。通常反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线A.1可选择的步骤3中，将R5为氢的式(1)化合物或被保护的式(1)化合物修改，得到R5不为氢的式(1)化合物或被保护的式(1)化合物。在反应路线A.1可选择的步骤3中也包括将被保护的式(1)化合物脱保护，得到式(1)化合物。
修改反应包括酰胺的形成和将苯并咪唑氮烷基化。从酯和酸形成酰胺是本领域公知的。用适宜的烷基化剂将苯并咪唑氮烷基化是本领域公知的。将苯并咪唑氮烷基化包括用α，β-不饱和亲电子试剂进行迈克尔加成。适宜的烷基化剂为下列试剂，它转移在式(1)最终产物中所述的R5基或式(1)最终产物中所要R5基脱保护后产生保护R5基。
例如，将R5为氢的式(1)化合物与适宜的烷基化剂接触。适宜的烷基化剂为下列试剂，它可转移式(1)最终产物中所要的R5基。适宜的烷基化剂包括但不限制于4-氟代苄基溴，4-氟代苄基氯，2-(氯甲基)呋喃，3-(氯甲基)呋喃，2-(溴甲基)噻吩，3-(氯甲基)噻吩，2-(氯甲基)吡啶，3-(氯甲基)吡啶，4-(氯甲基)吡啶，2-氯乙基乙醚，2-氯乙基甲醚，苄基氯，4-甲氧基苄基氯，5-(乙氧基羰基)-2-(氯甲基)呋喃，氯乙酸乙酯，溴乙酸叔丁基酯，溴乙酸甲酯，碘代甲烷，碘代乙烷，碘代丙烷，碘代异丙烷，溴代丁烷，2-异丙氧基乙基氯，2-苯氧基乙基氯，2-(4-氟苯氧基)乙基溴，3-(4-氟苯氧基)丙基溴，2-(氯甲基)苯甲酸甲酯，3-(氯甲基)苯甲酸甲酯，4-(氯甲基)苯甲酸甲酯，2-(氯甲基)苯甲酸乙酯，2-(氯甲基)苯甲酸丙酯，N，N-二甲基-4-(氯甲基)苯甲酰胺，碘乙酰胺，烯丙基氯，烯丙基溴，(E)-1-氯丁-2-烯，(Z)-1-氯丁-2-烯，1-氯-3-甲基丁-2-烯，2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基氯，2-三氟甲氧基乙基氯，1-氯-4，4，4-三氟丁-2-烯，(E)-1-氯戊-2-烯，(Z)-1-氯戊-2-烯，丙烯腈，丙烯酸甲酯，丙烯酸叔丁基酯，甲基乙烯基砜，乙基乙烯基砜，苯基乙烯基砜等。在适宜的溶剂如二噁烷、四氢呋喃、四氢呋喃/水混合物、丙酮或乙腈中进行反应。在1.0-6.0摩尔当量适宜的碱如氢化钠、氢化钾、仲丁基锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯、1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯、二(三甲基硅烷基)酰胺钾、二(三甲基硅烷基)酰胺锂或二异丙基乙胺存在下进行反应，其中，当烷基化剂为戊基卤时，氢化钾是优选的并且当烷基化剂为迈克尔受体(Micherl accepter)时，仲丁基锂是优选的。通常，在-78℃-溶剂回流温度下进行反应。通常反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
当利用适宜的保护基，如在Protecting Group in Organic Synthesis by T.Greene中所描述的保护基时，脱保护反应如除掉羟基保护基或水解酯是本领域公知的。
在反应路线A.2中阐述了通过还原性胺化制备式(1)化合物的一般合成方法。对于本领域技术人员来说，试剂和起始物质是容易获得的。在反应路线A.2中，除非另外说明，所有的取代基如上所述。为了制备Ar1为吡啶-2-基的式(1)化合物，在反应路线A.2中所阐述的还原性胺化是优选的。
反应路线A-2
Figure C9619914100511
在反应路线A.2步骤1中，按照Swern.(A.J.Mancuso等，J.Org.Chem.43 2480-2482(1987)，C.M.Amon，J.Org.Chem.，52，4851-4855(1987)，和T.T.Tidwell，Synthesis，857-870(1990)方法，将适宜的结构2醇氧化为结构2b醛。在反应路线A.1步骤1中描述了适宜的结构2醇。
例如，在大约-60℃下，将大约2摩尔当量的二甲基亚砜滴加到草酰氯、吡啶三氧化硫配合物、或三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液中。滴剂结束后，将反应物搅拌大约2分钟。加入1摩尔当量结构2醇的纯溶液或二氯甲烷溶液。加完后，将反应混合物搅拌5-45分钟，然后加入大约3-5摩尔当量的三乙胺。将反应混合物搅拌，经30分钟-4小时的时间，反应混合物的温度升至室温。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线A.2步骤2的胺化中，将结构2b化合物与适宜的结构3，即4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷或其盐接触，得到被保护的式(1)化合物或式(1)化合物。适宜的结构3，即4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷或其盐如反应路线A.1中的定义。
例如，将结构2b与适宜的结构3化合物，即4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷或其盐接触。通过使用摩尔过量的适宜的还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠进行反应，其中氰基硼氢化钠是优选的。通过使用仲胺和醛进行还原性胺化是本领域公知的。在适宜的溶剂如乙醇、甲醇、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中进行反应。通常，在0-50℃下进行反应。通常，反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线A.2可选择的步骤3中，将R5为氢的式(1)化合物或被保护的式(1)化合物修饰，得到R5不为氢的式(1)化合物或被保护的式(1)化合物和/或将被保护的式(1)化合物脱保护，得到反应路线A.1可选择的步骤3中所描述的式(1)化合物。
在反应路线A.3中阐述了制备G1和G3为-CH2-的式(1)化合物的一般方法。对于本领域技术人员来说，试剂和起始物质是容易获得的。在路线A.3中，除非另外说明，所有的取代基如上所述。
反应路线A-3
Figure C9619914100531
反应路线A.3，续
在反应路线A.3步骤1中，如反应路线A.1步骤1所述，将适宜的结构40醇的羟基转化为适宜的离去基团，得到结构40a化合物。
在反应路线A.3步骤1中，适宜的结构40醇为下列醇，其中立体化学如式(1)最终产物中所述并且m、q、r和Ar1如式(1)最终产物中所述并且G1和G3为-CH2-。或者，适宜的结构40醇可以为下列醇，其中在拆分后，立体化学如式(1)最终产物中所述并且m、q、r和A1如式(1)最终产物中所述并且G1和G3为-CH2-。适宜的结构40醇也可以为下列醇，其中立体化学如式(1)最终产物中所述；并且m、q和r如式(1)最终产物中所述并且G1和G3为-CH2-；并且在脱保护后，Ar1如式(1)最终产物中所述。或者，适宜的结构40醇也可以为下列醇，其中在拆分后，立体化学如式(1)最终产物中所述；并且m、q和r如式(1)最终产物中所述并且G1和G3为-CH2-；并且在脱保护后，Ar1如式(1)最终产物中所述。
通过保护己除掉羟基保护基的结构11化合物(反应路线B)、结构26化合物(反应路线D)和结构35化合物(反应路线E)的吡咯烷或哌啶氮和结构18化合物(反应路线C)的吡咯烷或哌啶氮，可制备适宜的结构40醇。选择和使用适宜的胺保护基，Pg3，如在Protecting Group in OrganicSynthesis by T.Greene中所描述的那些保护基是本领域公知的。在反应路线A.3中，使用苯甲酰胺和氨基甲酸酯保护基，如苯甲酰基、叔丁氧基羰基和乙氧基羰基是优选的。在反应路线A.3中，使用苯甲酰胺保护基，如苯甲酰基是更优选的。
在反应路线A.3步骤2中，如反应路线A.1步骤2所述，将结构40a化合物与适宜的结构3化合物，即4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷反应，得到被保护的结构41化合物。适宜的结构3，即4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷如反应路线A.1所述。
在反应路线A.3步骤3中，将被保护的式41化合物脱保护，得到结构42化合物。脱保护反应，如除掉在Protecting Group in Organic Synthesisby T.Greene中所描述的那些胺保护基是本领域公知的。
在反应路线A.3步骤4中，将结构42化合物芳酰基化或烷基化，得到式(1)化合物或被保护的式(1)化合物，其中G1和G3为-CH2-。芳酰基化反应如上反应路线B中可选择的步骤7所述进行。烷基化反应如上反应路线B中可选择的步骤8所述进行，并且可通过还原性胺化进行，如反应路线A.2步骤2中所述。胺的芳酰基化和烷基化是本领域公知的。
如反应路线A.1可选择的步骤3所述，在反应路线A.3可选择的步骤5中，可将R5为氢的式(1)化合物或被保护的式(1)化合物修饰，得到R5不为氢的式(1)化合物或被保护的式(1)化合物和/或将被保护的式(1)化合物脱保护，得到式(1)化合物。
反应路线B是制备在反应路线A.1和A.2中用作起始物质、其中G3为-CH2-的结构2醇和制备在反应路线A.3中用作起始物质的结构11胺的一般方法。对于本领域技术人员来说，试剂和起始物质是容易获得的。在反应路线B中，除非另外说明，取代基如上所述。
反应路线B
反应路线B(续)
在反应路线B步骤1中，将适宜的结构5腈用适宜的被保护结构4醇烷基化，得到结构6，即ω-保护的-羟基烷基-腈。
适宜的结构5腈为下列腈，其中，r和Ar1如式(1)最终产物中所述或者在脱保护后，Ar1如式(1)最终产物中所述。适宜被保护的结构4醇为下列醇，其中m如式(1)最终产物中所述并且离去基团L2为下列基团，它可以由适宜的结构5腈衍生的阴离子取代。适宜的离去基团包括但不限制于氯、溴、碘和甲磺酸根，其中碘和溴是优选的。选择和使用适宜的羟基保护基，Pg1，如在Protecting Group in Organic Synthesis by T.Greene中所描述的那些保护基是本领域公知的。通常，使用四氢吡喃-2-基和叔丁基二甲基甲硅烷基是优选的。
例如，将适宜的结构5腈与1.0-1.2摩尔当量适宜的结构4被保护醇接触。在1摩尔当量适宜的碱如氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、叔丁醇钾和二异丙基酰胺锂，优选氢化钠和二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠存在下进行反应。在溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行反应。通常，在-78-0℃下进行反应。通常，反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线B步骤2中，将结构6，即ω-保护的-羟烷基-腈用溴乙酸乙酯或3-溴丙酸乙酯烷基化，得到结构7，即腈的酯化合物。
例如，将结构6，即ω-保护的-羟烷基-腈与大约1摩尔当量的溴乙酸乙酯或3-溴丙酸乙酯接触。在大约1摩尔当量适宜的碱如二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠或二异丙基酰胺锂存在下进行反应。在溶剂如四氢呋喃中进行反应。通常，在-78-0℃下进行反应。通常，反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线B步骤3中，将结构7，即腈的酯化合物还原并且环化，得到结构8的氧代-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物。环化可在还原后自动发生或者可在将中间体胺分离后，在单独的步骤中进行。
例如，在适宜的催化剂如阮内镍或氧化铂存在下，将结构7，即腈的酯化合物与过量适宜的还原剂如硼氢化钠接触。对于Ar1为噻吩基的结构7化合物来说，在氯化钴六水合物存在下，与硼氢化钠接触是优选的。
当在氯化钴存在下使用硼氢化钠时，在适宜的溶剂如甲醇或乙醇中进行反应。通常，在0-50℃下进行反应。通常，反应需要1-72小时。通常，在这些条件下，环化自动发生。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
当使用阮内镍时，在适宜的含氨溶剂如乙醇/氢氧化铵水溶液或甲醇/氢氧化铵水溶液中进行反应。通常，在室温-70℃的温度下进行反应。在用于进行加压反应的装置如帕尔加氢装置中，在15-120psi(103kPa-690kPa)的压力下进行加氢反应。通常，在这些条件下，环化自动发生。可通过用过滤和蒸发的方法小心地除掉催化剂来分离产物。可通过提取、蒸发、研制、色谱和重结晶来纯化产物。
当使用氧化铂时，在适宜的溶剂如乙醇、甲醇、氯仿、乙醇/氯仿混合物或甲醇/氯仿混合物中进行反应。通常，在室温-50℃的温度下进行反应。在用于进行加压反应的装置如帕尔加氢装置中，在15-120psi(103kPa-827kPa)的压力下进行加氢反应。通常，在这些条件下得到胺中间体并且通过用过滤和蒸发的方法小心地除掉催化剂来分离。通过在适宜的溶剂如乙醇、甲醇、甲苯或氯苯中加热，将胺中间体环化。通常，在50℃-溶剂回流温度下进行反应。通常，反应需要8-48小时。可通过提取、蒸发、研制、色谱和重结晶来纯化产物。
在反应路线B可选择的步骤4中，将结构8，即氧代-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物用适宜的烷基化剂，X-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化为结构9，即1-芳烷基-氧代化合物。适宜的烷基化剂为下列试剂，其中X为甲磺酰基、氯。溴或碘；n如式(1)最终产物中所述，并且Ar2如式(1)最终产物中所述或者在脱保护后，Ar2如式(1)最终产物中所述。
例如，将结构8，即氧代-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物与1-5摩尔当量适宜的烷基化剂，X-CH2-(CH2)n-Ar2接触。在适宜的溶剂如四氢呋喃、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中进行反应。在碱如氢化钠、叔丁醇钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、或二异丙基酰胺锂，优选氢化钠和二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾存在下进行反应。通常，在0-50℃下进行反应。通常，反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线B步骤6中，将结构9，即1-芳烷基-氧代-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物脱保护，得到G1为-C(O)-的结构2醇。脱保护反应，如用Protecting Group in Organic Synthesis by T.Greene中所描述的那些适宜的保护基除掉羟基保护基是本领域公知的。
在反应路线B可选择的步骤5中，将结构8，即氧代-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物还原，得到结构11，即3-(ω-保护的-羟烷基)化合物。
例如，将结构8，即氧-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物与过量适宜的还原剂如氢化锂铝、氢化铝或甲硼烷二甲硫配合物接触。在适宜的溶剂如四氢呋喃、乙醚、四氢呋喃/乙醚混合物或四氢呋喃与甲基叔丁基醚的混合物中进行反应。通常在0℃-溶剂回流温度下进行反应。通常，反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如将甲硼烷或铝配合物淬火、提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线B可选择的步骤7中，将结构11，即3-(ω-保护的-羟烷基)化合物用适宜的芳基酸、芳基酯、芳基卤、芳基酸酐或芳基混合酸酐A-C(O)-(CH2)n-Ar2芳酰基化，得到结构12，即1-芳基-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物。适宜的芳基酸、芳基酯、芳基卤、芳基酸酐或芳基混合酸酐A-C(O)-(CH2)n-Ar2为下列物质，其中A为羟基；活性酯，如O-羟基琥珀酰胺，O-羟基苯并三唑；活性离去基团如氯、溴；或者形成酸酐的基团；或者混合酸酐，n如式(1)最终产物中所述，并且Ar2如式(1)中所述或者在脱保护后，Ar2如式(1)中所述。
例如，将结构11，即3-(ω-保护的-羟烷基)化合物与1-1.5摩尔当量适宜的芳基酸、芳基酯、芳基卤、芳基酸酐或芳基混合酸酐A-C(O)-(CH2)n-Ar2接触。在适宜的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或吡啶中进行反应。在适宜的碱如碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或吡啶存在下进行反应。通常，在-20-50℃下进行反应。通常，反应需要1-6小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线B可选择的步骤8中，将结构11，即3-(ω-保护的-羟烷基)化合物用适宜的烷基卤X3-CH2-(CH2)n-Ar2烷基化，得到结构13，即1-芳烷基-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物。适宜的烷基卤X3-CH2-(CH2)n-Ar2为下列物质，其中，X3为氯或溴，n如式(1)最终产物中所述，并且Ar2如式(1)所述或者在脱保护后Ar2如式(1)所述。
例如，将结构11，即3-(ω-保护的-羟烷基)化合物与1.0-1.2摩尔当量适宜的烷基卤，X3-CH2-(CH2)n-Ar2接触。在适宜的溶剂如四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃/水、甲苯、甲苯/水或二甲基甲酰胺中进行反应。在适宜的碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶存在下进行反应。通常，在0℃-溶剂回流温度下进行反应。通常，反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线B步骤9中，将结构13，即1-芳烷基-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物脱保护，得到结构2醇，其中，G1、G2和G3为-CH2-。脱保护反应，如用Protecting Group in Organic Synthesis by T.Greene中所描述的那些适宜的保护基除掉羟基保护基是本领域公知的。
在反应路线B步骤10中，将结构12，即1-芳基-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物脱保护，得到结构2醇，其中，G1为-CH2-、G2为-C(O)-并且G3为-CH2-。
通常，反应路线C是用于制备下列物质的一般方法，即用于制备在反应路线B中，用于制备结构2醇的结构8中间体，其中m为2、r为0并且q为1；用于制备在反应路线A.1和A.2中用作起始物质的结构2醇，其中q为1、r为0、m为2并且G3为-CH2-和用于制备在反应路线A.3中用作起始物质的结构18中间体。对于本领域技术人员来说，试剂和起始物质是容易获得的。在反应路线C中，除非另外说明，所有的取代基如上所述。
反应路线C
反应路线C，续
Figure C9619914100641
在反应路线C步骤1中，将适宜的结构5a，即芳基乙腈用溴乙酸乙酯二烷基化，得到结构14，即腈的二酯化合物。适宜的结构5a，即芳基乙腈为下列物质，其中Ar1如式(1)最终产物中所述或者在脱保护后，Ar1如式(1)最终产物中所述。
例如将适宜的结构5a，即芳基乙腈与2.0-3.0摩尔当量溴乙酸乙酯接触。在大约2.0-3.0摩尔当量适宜的碱如二(三甲硅烷基)酰胺钠或二异丙基酰胺锂存在下进行反应。在适宜的溶剂如四氢呋喃中进行反应。通常，在-78-0℃下进行反应。通常，反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线C步骤2中，将结构14，即腈的二酯混合物还原并环化，得到结构15即5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。
例如，将结构14，即腈的二酯化合物与适宜的还原剂接触，如在氯化钴II六水合物存在下与硼氢化钠接触，或在催化剂如在反应路线B步骤3中提到的阮内镍或氧化铂存在下与氢接触。对于Ar1为噻吩基的结构14化合物来说，在氯化钴六水合物存在下与硼氢化钠接触是优选的。
在反应路线C可选择的步骤3中，将结构15，即5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷水解，得到结构16，即5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，将结构15，即5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷与适宜的水解剂如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂接触。在适宜的溶剂如水、四氢呋喃/水混合物、甲醇、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中进行反应。通常，在0℃-溶剂回流温度下进行反应。通常，反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线C步骤4中，将结构16，即5-氧代-3-乙酸吡咯烷还原，得到结构17，即5-氧代-3-(2-羟乙基)吡咯烷。
例如，将结构16，即5-氧代-3-乙酸吡咯烷与适宜的甲硼烷试剂如甲硼烷二甲硫配合物接触。在适宜的溶剂如四氢呋喃中进行反应。通常，在0℃-溶剂回流温度下进行反应。当反应完成后，通过小心地加入适宜的酸水溶液如1M盐酸水溶液将反应淬火。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
或者，可通过产生混合酸酐中间体并将混合酸酐中间体与适宜的温和还原剂如硼氢化钠接触来将结构16，即5-氧代-3-乙酸吡咯烷还原。
例如，在适宜的溶剂如四氢呋喃或乙醚中，将结构16，即5-氧代-3-乙酸吡咯烷与1.2-1.7当量适宜的碱如N-甲基吗啉接触。在加入1.2-1.7当量氯甲酸异丁酯前，将反应混合物冷却至-50-0℃，其中-25--20℃是优选的。将反应物搅拌30分钟-3小时并放置使其形成酸酐。酸酐形成后，加入硼氢化钠。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线C步骤5中，将结构17，即5-氧代-3-(2-羟乙基)吡咯烷保护起来，得到在反应路线B中用于制备结构2醇的结构8，即5-氧代-3-(ω-保护的-羟烷基)吡咯烷，其中，m为2、r为0并且q为1。选择和使用适宜的保护基，如Protecting Group in Organic Synthesis by T.Greene中所描述的那些保护基是本领域公知的。
在反应路线C可选择的步骤6中，将结构15，即5-氧-3-乙酸酯吡咯烷还原，得到在反应路线B可选择的步骤5中提到的结构18，即3-(ω-保护的-羟烷基)吡咯烷。
在反应路线C步骤7中，将结构18，即3-(ω-保护的-羟乙基)吡咯烷用适宜的芳酰基卤、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A1-C(O)-(CH2)n-Ar2芳酰基化，得到结构2醇。适宜的芳酰基卤、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A1-C(O)-(CH2)n-Ar2为下列物质，其中A1为活性离去基团，如氯、溴或形成酸酐或混合酸酐的基团，n如式(1)所述，并且Ar2如式(1)所述或者在脱保护后，Ar2如式(1)所述。
例如，将结构18，即3-(ω-保护的-羟乙基)吡咯烷与1-1.1摩尔当量适宜的芳酰基卤、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A1-C(O)-(CH2)n-Ar2′接触。在适宜的溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或乙醚中进行反应。在碱如N-甲基吗啉、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸氢钠存在下进行反应。通常，在-78℃-室温下进行反应。通常，反应需要1-24小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
或者，例如，在Schotten-BaμMann条件下，将结构18，即3-(ω-保护的-羟乙基)吡咯烷与1-1.1摩尔当量适宜的芳酰基卤、芳基酸酐或芳基混合酸酐，A1-C(O)-(CH2)n-Ar2′接触。在适宜的溶剂混合物如丙酮/水、四氢呋喃/水或乙酸乙酯/水中进行反应。在碱如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸钠存在下进行反应。通常，在-20℃-50℃下进行反应。通常，反应需要15分钟-24小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线C可选择的步骤8中，将结构15，即5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷用适宜的烷基卤，X4-CH2-(CH2)n-Ar2′烷基化，得到结构19，即1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。适宜的烷基卤，X4-CH2-(CH2)n-Ar2为下列物质，其中X4为氯、溴或碘；n如式(1)最终产物中所述，并且Ar2如式(1)所述或者在脱保护后Ar2如式(1)所述。
例如，将结构15，即5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷与1.0-1.2摩尔当量适宜的烷基卤，X4-CH2-(CH2)n-Ar2接触。在适宜的溶剂如四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈或二甲基甲酰胺中进行反应。在适宜的碱如氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、叔丁醇钾存在下进行反应。通常，在0-50℃下进行反应。通常，反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线C步骤9中，将结构19，即1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷水解，得到结构20，即1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，将结构19，即1-芳烷基-5-氧代-3乙酸酯吡咯烷与适宜的水解剂如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂接触。在适宜的溶剂如水、四氢呋喃/水混合物、甲醇、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中进行反应。通常在0℃-溶剂回流温度下进行反应。通常，反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线C步骤10中，如反应路线C步骤4中所述，将结构20，即1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷还原，得到结构2醇，其中，r为0，q为1，m为2，G1为-C(O)-，并且G2和G3为-CH2-。
反应路线D中阐述了制备在反应路线A.1和A.2中用作起始物质的结构2醇，其中G1为-CH2-的合成方法。对于本领域技术人员来说，在反应路线D中使用的试剂和起始物质是容易获得的。在反应路线D中，除非另外说明。所有的取代基如上所述。
反应路线D
Figure C9619914100681
反应路线D续
在反应路线D步骤1中，将适宜的结构21化合物用适宜的烷基化剂烷基化，得到结构22，即1-芳烷基-2-氧代化合物。适宜的结构21化合物为q如式(1)中所述的化合物。适宜的烷基化剂，X-CH2-(CH2)n-Ar2如反应路线B步骤4中所述。
例如，将适宜的结构21化合物与1-5摩尔当量适宜的烷基化剂，X-CH2-(CH2)n-Ar2接触。在适宜的溶剂如四氢呋喃中进行反应。在碱如氢化钠、叔丁醇钾、二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾存在下进行反应，其中，二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾是优选的。通常，在-78℃-溶剂回流温度下进行反应。通常，反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线D步骤2中，将结构22，即1-芳烷基-2-氧代化合物用适宜的芳甲基试剂芳甲基化，得到结构23，即1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物。适宜的芳甲基试剂，X5-CH2-Ar1为下列物质，其中X5为甲磺酰基、氯、溴或碘并且Ar1如式(1)所述或者在脱保护后，Ar1如式(1)所述。适宜的芳甲基试剂包括但不限于苄基溴、苄基氯、3，4，5-三甲氧基苄基甲磺酸酯、4-氟苄基溴、4-氟苄基氯、3，4-二氟苄基溴、3，4-二氟苄基氯、4-甲氧基苄基氯、3，4-二甲氧基苄基溴、3，4-二甲氧基苄基氯、3，4-二氯苄基溴、3，4-二氯苄基氯、3-氯苄基溴、4-氯苄基氯、2，4-二氟苄基溴、2，4-二氟苄基氯、2-(溴甲基)噻吩、2-(氯甲基)吡啶、3-(氯甲基)吡啶、4-(氯甲基)吡啶、1-(氯甲基)萘、2-(氯甲基)萘等。
例如，将结构22，即1-芳烷基-2-氧代化合物与1-5摩尔当量适宜的芳甲基试剂接触。在适宜的溶剂如四氢呋喃中进行反应。在碱如仲丁基锂、正丁基锂和二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂存在下进行反应。通常，在0--78℃下进行反应。通常，反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线D步骤3中，将结构23，即1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物用适宜的保护醇，Pg2O-(CH2)m-L3烷基化，得到结构24，即1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物。
适宜的保护醇，Pg2O-(CH2)m-L3为下列物质，其中m如式(1)中所述并且离去基团L3为可由适宜的结构23，即1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物产生的阴离子取代的基团。适宜的离去基团包括但不限于甲磺酰基、氯、溴和碘。适宜的羟基保护基如Protecting Group in Organic Synthesis by T.Greene中所描述的那些是本领域公知的。在反应路线D中，通常优选使用叔丁基二甲基甲硅烷基。
例如，将结构23，即1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基化合物与1.0-1.2摩尔当量适宜的保护醇，Pg2O-(CH2)m-L3接触。在1摩尔适宜的碱如仲丁基锂、正丁基锂和二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂存在下进行反应。通常，在-78℃-0℃下进行反应。通常，反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线D步骤4中，将结构24，即1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物脱保护，得到结构2醇，其中r为1并且G3为-C(O)-。脱保护反应，如用Protecting Group in Organic Synthesis by T.Greene中所描述的那些适宜的保护基除掉羟基保护基是本领域公知的。
在反应路线D可选择的步骤5中，将结构24，即1-芳烷基-2-氧代-3-芳甲基-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物还原，得到结构25，即1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物。
该反应如反应路线B可选择的步骤5中所述进行并且可除掉保护基Pg2。当除掉保护基Pg2时，可引入同一种或另一种保护基，或者可在未保护羟基化合物存在下进行接下来的步骤。
在反应路线D步骤6中，将适宜的结构25，即1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物脱苄基，得到结构26，即3-芳甲基-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物。适宜的结构25，即1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物为下列物质，其中n为0并且Ar2为苯基或4-甲氧基苯基；并且m，q和Ar1如式(1)最终产物中所述或者在脱保护后，m，q和Ar1如式(1)最终产物中所述。
例如将适宜的结构25，即1-芳烷基-3-芳甲基-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物氢化。在适宜的溶剂如乙醇、甲醇或水中进行反应。在适宜的催化剂如20％氢氧化钯/碳存在下进行反应。在大约常压-100psi(690kPa)大气压的压力下进行反应。当在高于常压的压力下进行反应时，在适宜的加压装置如帕尔加压装置或压热器中进行反应。通常，在50℃-0℃下进行反应。通常，反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线D步骤7中，如反应路线B可选择的步骤7所述，将结构26，即3-芳甲基-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物芳酰基化，得到结构27，即1-芳酰基-3-芳甲基-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物。
在反应路线D步骤8中，如果需要，将结构27，即1-芳酰基-3-芳甲基-3-(ω-保护的-羟烷基)化合物脱保护，得到结构2醇，其中r为1，G3为-CH2-并且G2为-C(O)-。脱保护反应，如用Protecting Group in OrganicSynthesis by T.Greene中所描述的那些适宜的保护基除掉羟基保护基是本领域公知的。
反应路线E阐述了在反应路线A.1和A.2中用作起始物质的结构2醇的制备，其中r为0并且G1为-CH2-。
反应路线E
Figure C9619914100731
反应路线E续在反应路线E步骤1中，将适宜的结构28芳基乙酸甲酯用适宜的结构29，即ω-氰基烷基化试剂烷基化，得到结构30氰基酯。
适宜的结构28芳基乙酸甲酯为下列物质，其中，Ar1如式(1)所述或者在脱保护后，Ar1如式(1)所述。适宜的结构29，即ω-氰基烷基化试剂为下列物质，其中q如式(1)所述并且L4为氯或溴。适宜的结构29，即ω-氰基烷基化试剂的实例包括但不限于α-氯乙腈，α-溴乙腈，丙烯腈，β-氯丙腈，和β溴丙腈。
例如，将适宜的结构28芳基乙酸甲酯与0.8-1.2摩尔当量适宜的结构29，即ω-氰基烷基化试剂接触。在适宜的溶剂如四氢呋喃中进行反应。在碱如氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾存在下进行反应。通常，在0℃--78℃下进行反应。通常，反应需要1-72小时。可通过本领域公知的技术如提取、蒸发、研制、色谱和重结晶分离和纯化产物。
在反应路线E步骤2中，将结构30氰基酯还原和环化，得到反应路线B步骤3中所述的结构31，即2-氧-3-芳基化合物。
在反应路线E步骤3中，如反应路线D步骤所述，将结构31，即2-氧-3-芳基化合物用适宜的烷基化剂烷基化，得到结构32，即1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物。
在反应路线E步骤4中，如反应路线D步骤3所述，将结构32，即1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物用适宜的保护醇，Pg2O-(CH2)m-L3烷基化，得到结构33，即3-(ω-保护的-羟烷基)-1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物。
在反应路线E步骤5中，将结构33，即3-(ω-保护的-羟烷基)-1-芳烷基-2-氧代-3-芳基化合物脱保护，得到结构2醇，其中r为0并且G3为-C(O)-。脱保护反应，如用Protecting Group in Organic Synthesis by T.Greene中所描述的那些适宜的保护基除掉羟基保护基是本领域公知的。
在反应路线E步骤6中，将结构33，即3-(ω-保护的-羟烷基)-1-芳烷基-2-氧-3-芳基化合物还原，得到结构34，即3-(ω-保护的-羟烷基)-1-芳烷基-3-芳基化合物。
该反应如反应路线B可选择的步骤5中所述进行并且可除掉保护基Pg2。当除掉保护基Pg2时，可引入同一种或另一种保护基，或者可在未保护羟基化合物存在下进行接下来的步骤。
在反应路线E步骤7中，如反应路线D步骤6中所述，将结构34，即3-(ω-保护的-羟烷基)-1-芳烷基-3-芳基化合物脱苄基，得到结构35，即3-(ω-保护的-羟烷基)-3-芳基化合物。适宜的结构34，即3-(ω-保护的-羟烷基)-1-芳烷基-3-芳基化合物为下列物质，其中，n为0并且Ar2为苯基或4-甲基吗啉；并且m、q和Ar1如式(1)最终产物中所述或者在脱保护后，m、q和Ar1如式(1)最终产物中所述。
在反应路线E步骤8中，如反应路线B可选择的步骤7所述，将结构35，即3-(ω-保护的-羟烷基)-3-芳基化合物芳酰基化，得到结构36，即1-芳酰基-3-(ω-保护的-羟烷基)-3-芳基化合物。
在反应路线E步骤9中，如果需要，将结构36，即1-芳酰基-3-(ω-保护的-羟烷基)-3-芳基化合物脱保护，得到结构2醇，其中r为0，G3为-CH2-并且G2为-C(O)-。脱保护反应，如用Protecting Gronp in OrganicSynthesis by T.Greene中所描述的那些适宜的保护基除掉羟基保护基是本领域公知的。
下列实例和制备表示式(1)化合物有代表性的合成。这些实例仅仅是说明性的并且不以任何方式限定本发明。
制备例1.1
4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷
按照R.Iemura等，在J.Med.Chem.，29 1178-1183(1986)中所描述的方法，将1-氯-2-硝基苯(69.0g，440mmol)和2-氨基乙基乙醚(102.5g，1.15mol)合并并加热回流。18小时后，冷却并用乙酸乙酯(400ml)稀释反应混合物。用盐水提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空蒸发得到残渣。将残渣在硅胶上色谱层析，用二氯甲烷洗脱，得到N-(2-乙氧基乙基)-2-硝基苯胺。
将N-(2-乙氧基乙基)-2-硝基苯胺(85.4g，406mmol)和乙醇(300ml)合并。加入氢氧化钠(6g)的水(60ml)溶液。加热至回流。停止加热并以保持反应物回流的速度滴加锌金属(106g，1.62mol)。加完锌金属后，搅拌30分钟。将反应混合物过滤并用水轻洗。将滤液用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥。，过滤，并真空蒸发，得到残渣。将残渣在硅胶上色谱层析，，用乙酸乙酯洗脱，得到1-(2-乙氧基乙基)-1，2-苯二胺。
将1-(2-乙氧基乙基)-1，2-苯二胺(55.4g，307mmol)和脲(37.5g，624mmol)合并。在150℃下加热。5小时后，冷却至室温并搅拌。18小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分层并将水层用乙酸乙酯提取三次。将有机层合并并用1M盐酸水溶液提取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发得到残渣。将残渣在硅胶上色谱层析，用二氯甲烷洗脱，得到2-羟基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑。
将2-羟基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑(36.4g，177mol)和磷酰氯(72ml)合并并回流。30分钟后，冷却至室温并将反应混合物倾到碎冰上。用50％氢氧化钠水溶液调至PH大约为9。用乙酸乙酯提取三次。合并有机层并用盐水提取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到残渣。将残渣在硅胶上色谱层析，用乙酸乙酯洗脱，得到2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑。
合并2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑(12.2g，54.2mmol)和[1，4]二氮杂环庚烷(11.34g，113mmol)，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(9ml)，和吡啶(90ml)。加热至回流。18小时后，冷却至室温并真空蒸发，得到残渣。将残渣在1M氢氧化钠溶液和乙酸乙酯之间。分配。分层并用乙酸乙酯提取水层两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到残渣。将残渣在硅胶上色谱层析，先后用30％甲醇/乙酸乙酯和2％浓氨水溶液/甲醇洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.26(硅胶，2％浓氨水溶液/甲醇)。
或者，合并2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑(15.56g，69.3mmol)和[1，4]二氮杂环庚烷(13.89g，138.7mmol)，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(13.89g，138.7mmol)，和吡啶(200ml)。加热至回流。18小时后，冷却至室温并真空蒸发，得到残渣。将残渣在1M氢氧化钠溶液和二氯甲烷之间分配。分层并用二氯甲烷提取水层两次。合并有机层，用1M氢氧化钠水溶液、水和盐水提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空蒸发，得到残渣。将残渣在硅胶上色谱层析，用2％浓氨水/甲醇洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.26(硅胶，2％浓氨水/甲醇)。
制备例1.2
4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷合并2-氯-1H-苯并咪唑(21.14g，138.4mmol)和二甲基甲酰胺(200ml)。滴加氢化钠(24.0g，60％的油溶液，153.3mmol)。15分钟后，加入2-氯乙基乙醚(21.9g，201.5mmol)。加热至60℃。18小时后，将反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水提取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到残渣。将残渣在硅胶上色谱层析，相继用10％乙酸乙酯/己烷和30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑：Rf＝0.74(硅胶，7/3乙酸乙酯/己烷)。
合并2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑(22.3g，99.4mmol)，1-甲基[1，4]二氮杂环庚烷(19ml，152.8mmol)和三乙胺。加热至70℃。18小时后，加入1-甲基[1，4]二氮杂环庚烷(10ml)并继续加热至回流。96小时后，冷却至室温并将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分层并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水提取有机层。将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到残渣。将残渣在硅胶上色谱层析，相继用50％乙酸乙酯/己烷和10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到1-甲基-4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.52(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水，90/10/0.1)。
在甲苯(20ml)中，合并1-甲基-4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.79g，5.9mmol)和氯乙酸甲酯(0.75ml，7.8mmol)。加热至80℃。2小时后，将反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液提取，将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到1-乙氧基羰基-4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.87(硅胶，二氯甲烷/甲醇，90/10)。
在乙二醇中，合并1-乙氧基羰基-4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(17.2g，47.6mmol)，水合肼(40ml)和氢氧化钾(40.7g，725mmol)。加热至回流。5小时后，将反应混合物冷却并用水(500ml)稀释。用二氯甲烷提取两次。合并二氯甲烷层并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水提取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到标题化合物：Rf＝0.25(硅胶，二氯甲烷/甲醇，90/10)。
制备例2
4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐合并4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.30g)，48％氢碘酸(10ml)，乙醇(10ml)和乙醚(80ml)并搅拌。30分钟后，加入乙醚(800ml)并继续搅拌得到固体。通过过滤收集固体并真空干燥得到标题化合物：mp；156-163℃。
或者，合并4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(18.42g，63.9mmol)，57％氢碘酸(8.30ml)，乙醇(80ml)并搅拌。2.5小时后，冷却得到固体。通过过滤收集固体，用乙醚漂洗，真空干燥后得到标题化合物。
实施例11-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
Figure C9619914100791
1.1 3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊烷二酸二乙酯的合成
合并3，4-二甲氧基苯基乙腈(20g，113mmol)和无水四氢呋喃(100ml)。在干冰/丙酮浴中冷却。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(226ml，1MTHF溶液，226mmol)。添加完毕后，将该反应混合物温热到室温并使之搅拌15分钟。在干冰/丙酮浴中冷却，滴加溴乙酸乙酯(37.7g，226mmol)。溴乙酸乙酯添加完毕后，将该反应混合物温热到室温。18小时后，使反应混合物在乙醚和水中分配。用水和饱和氯化铵水溶液萃取有机层。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物进行硅胶色谱，用33％乙酸乙酯/己烷洗脱。于82℃真空除去残留溶剂，得到标题化合物：Rf＝0.37(硅胶，33％乙酸乙酯/己烷)。C18H23NO6的元素分析理论值：C61.88；H6.64；N4.01；实测值：C61.79；H6.62；N3.91.1.2(3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
将3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊烷二酸二乙酯(1.3g，3.24mmol)和氯化钴(II)六水合物(1.54g，6.48mmol)在甲醇(50ml)中混合。在用冰浴使温度维持不高于20℃的同时，分次加入硼氢化钠(2.17g，57mmol)。添加完毕后，使反应混合物在室温放置18小时。真空蒸发反应混合物得到残余物。使残余物在二氯甲烷和1M盐酸中分配。水层用二氯甲烷萃取数次，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。残余物进行硅胶色谱，用20/1乙酸乙酯/甲醇洗脱。在82℃真空除去残留溶剂，得到标题化合物：Rf＝0.74(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)；熔点116-118℃。C16H21NO5的元素分析理论值：C62.53；H6.89；N4.56；实测值：C62.52；H6.85；N4.50.1.3 3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
混合氢化铝锂(0.99g，26.0mmol)和无水四氢呋喃(20ml)。缓慢地加入(3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(2.0g，6.5mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液。添加完毕后，加热到回流。18小时后，在冰浴中冷却。以使反应混合物的温度不超过20℃的速率滴加水(1ml)。冷却到10℃，加入15％氢氧化钠溶液(1.0ml)。加入水(3ml)。15分钟后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到标题化合物：Rf＝0.68(硅胶，5/1乙酸乙酯/甲醇)。如下制备分析样品：将3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.51g，2.02mmol)和草酸(0.18g，2.00mmol)在四氢呋喃(70ml)中混合。18小时后，过滤并干燥。用乙醚(100ml)研制，过滤并于81℃真空干燥，得到其草酸盐形式的标题化合物：熔点140-142℃。C14H21NO3·C2H2O4的元素分析理论值：C56.30；H6.79；N4.10；实测值：C56.15；H6.76；N4.13。1.4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-三甲氧基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(2.27g，9.03mmol)和N-甲基吗啉(2.48ml，22.6mmol)在无水二氯甲烷(100ml)中混合。用冰盐浴将反应混合物冷却到-5℃。缓慢地加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.2g，9.5mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液。温热到室温。18小时后，反应混合物用饱和碳酸钾溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。残余物经硅胶色谱，用95％二氯甲烷/甲醇洗脱，得到残余物。将该残余物与二氯甲烷(100ml)混合，用1M盐酸溶液和饱和碳酸钾溶液萃取3次。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用20/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到油：Rf＝0.14(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)。于110℃真空干燥获得玻璃态标题化合物：熔点60-62℃。C24H31NO7的元素分析理论值：C64.70；H7.01；N3.14；实测值：C64.40；H7.21；N2.85.1.4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(5.34g，21.2mmol)和碳酸钠(1.24g，11.7mmol)在乙酸乙酯/水(4/1)(120ml)中混合。用冰盐浴将反应混合物冷却到-5℃。以使反应混合物的温度不超过0℃的速率缓慢地加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(5.14g，22.3mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液。使反应温度保持在约0℃。18小时后，分离有机层。有机层用1M盐酸水溶液、水和饱和氯化钠溶液萃取两次。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。合并水层并用饱和碳酸氢钠溶液中和。用二氯甲烷萃取中和后的水层。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩得到另一种残余物。合并残余物并经硅胶色谱，用10/1二氯甲烷/甲醇洗脱，得到残余物。将该残余物与二氯甲烷(100ml)混合，用1N盐酸溶液和饱和碳酸钾溶液萃取3次。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，10/1乙酸乙酯/甲醇)。1.51-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.43g，0.97mmol)、三乙胺(3.3ml，2.4mmol)和无水二氯甲烷(30ml)混合。用冰盐浴将反应混合物冷却到-5℃。以使反应混合物的温度不超过2℃的速率缓慢地加入甲磺酰氯(0.082ml，1.06mmol)。温热到室温。18小时后，加入冰使反应骤冷。分离有机层并用1M盐酸溶液萃取3次并用饱和碳酸氢钠溶液萃取2次。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)。1.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.86g，1.64mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.57g，1.97mmol)、碘化钠(0.25g，1.64mmol)和二异丙基乙基胺(0.42g，3.3mmol)在乙腈(9ml)中混合。加热到回流。3天后，反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化铵水溶液萃取三次，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次，然后用盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，于70℃真空干燥后，得到标题化合物：熔点45-50℃。C40H53N5O7·0.9H2O的元素分析理论值：C65.56；H7.55；N9.56；实测值：C65.57；H7.38；N9.6.1.71-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷富马酸盐的合成
混合1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷(0.29g，0.40mmol)、富马酸(0.14g，1.21mmol)和乙酸乙酯(100ml)。加热至回流。18小时后，冷却到室温并真空蒸发，得到残余物。用乙醚(100ml)搅拌研制该残余物，得到固体。过滤收集固体并于65℃真空干燥，得到标题化合物：熔点90-100℃。C40H53N5O7·2C4H4O4·1.6H2O的元素分析理论值：C59.03；H6.62；N7.17；实测值：C59.18；H6.43；N7.18.
实施例21-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷2.1.1 3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊烷二酸二乙酯的合成
采用实施例1.1的方法，使用3，4-二氯苯基乙腈(30.0g，0.161mol)制备。通过乙醚重结晶纯化，得到标题化合物：Rf＝0.28(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)，熔点68-69℃。C16H17Cl2NO4的元素分析理论值：C53.65；H4.78；N3.91；实测值：C53.69；H4.79；N3.93.2.1.2 3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊烷二酸二乙酯的合成
将二(三甲基硅烷基)氨基钠溶液(480磅，1058.21kg，1MTHF溶液)冷却到-10℃并搅拌。以使反应混合物的温度不超过约10℃的速率加入3，4-二氯苯基乙腈的叔丁基甲基醚溶液(34.5％(重量)，125磅，275.58kg)。混合溴乙酸乙酯(94磅，207.2kg)和甲基叔丁基醚(约125磅，275.58kg)并冷却到-18℃，然后用60-90分钟加入上述制备的溶液。色谱监测该反应完毕后，加入水(18加仑，68L)。加入12M盐酸水溶液直至pH为约4。如果pH低于3，使用20％氢氧化钠水溶液使pH升高到约4。分层并用盐水萃取有机层。于约40℃真空蒸发，得到残余物。混合该残余物和异丙醇(45磅，99.2kg)并于约40℃真空蒸发，得到残余物。加入异丙醇(190磅，419kg)，温热至约35℃，然后冷却到约-10℃，得到固体。过滤收集固体，用冷异丙醇漂洗，并离心得到含异丙醇的湿饼状标题化合物。2.2.1 (3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
采用实施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊烷二酸二乙酯(10g，28mmol)制备。通过硅胶色谱纯化，顺序用3％甲醇/二氯甲烷，然后用6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。2.2.2 (3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
在帕尔瓶中混合3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊烷二酸二乙酯(32g，89mmol)和乙醇(150ml)。加入阮内镍(100g)和浓氨水溶液(40ml)。在50psi(345kPa)下氢化24小时。滤过硅藻土滤垫，用乙醇漂洗固体。真空蒸发滤液，得到残余物。该残余物进行硅胶色谱，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.34(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)，熔点87-90℃。C14H15Cl2NO3的元素分析理论值：C53.18；H4.78；N4.43；实测值：C53.34；H4.71；N4.51.2.2.3 (3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
混合阮内镍(24磅，53kg)和浓氨水溶液(19磅，41.9kg)。在压力反应器中加入3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊烷二酸二乙酯(15磅，33kg)和乙醇(117磅，258kg)的溶液。在200psi(1380kPa)和35℃氢化。20小时后，冷却，使容器通风，用氮气吹洗并过滤。用乙醇漂洗固体。真空蒸发滤液得到残余物。将其溶于乙酸乙酯并用庚烷研制使其结晶，得到固体。收集固体得到标题化合物。C14H15Cl2NO3的元素分析理论值：C53.18；H4.78；N4.43；实测值：C53.18；H4.72；N4.46.2.2.4(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
在压力反应器中混合3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊烷二酸二乙酯(6.7kg，含异丙醇的湿饼，约3％L.O.D.)和3C乙醇(52kg)。加入阮内镍和水(17.5kg，约11kg活性催化剂)以及浓氨水溶液(8.7kg)。在200psi(1380kPa)和35℃氢化。当反应完毕后，冷却，使反应器通风并用氮气吹洗。滤过滤袋，用乙醇漂洗，然后滤过0.2微米滤柱，用乙醇漂洗固体。真空蒸发滤液，得到标题化合物。
2.2.5(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
在5加仑高压釜中混合阮内镍(用水洗涤两次，用乙醇洗涤两次，3.6kg)、3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊烷二酸二乙酯(1260g，3.51mol)、乙醇(9L)和浓氨水溶液(1.6L)。在55psi(380kPa)下氢化。20小时后，使容器通风、用氮气吹洗并过滤。用乙醇(1L)漂洗固体。真空蒸发滤液得到残余物。混合残余物和乙酸乙酯(10L)，用水(1L)洗涤两次，然后用盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到残余物。该残余物用乙酸乙酯(1.8L)和庚烷(7.2L)重结晶，得到固体。收集固体得到标题化合物。熔点98-99℃。2.3 3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
在干冰/丙酮浴中将氢化铝锂溶液(450ml，1MTHF溶液，450mmol)冷却到-10℃。滴加硫酸(12ml，99.999％，225.3mmol)的THF(35ml)溶液。(注意：当将硫酸加到THF中和将硫酸/THF溶液加到氢化铝锂溶液中时应小心)。添加完毕后，搅拌1小时。温热到室温并搅拌2小时。滴加(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(23.2g，73.4mmol)的THF(70ml)溶液。在45-50℃加热36小时。在冰浴中冷却。滴加THF/水(1/1，70ml)溶液。过滤并用THF和二氯甲烷漂洗滤饼，保留滤液。将滤饼与THF/水/15％氢氧化钠溶液(1L/70ml/20ml)混合并剧烈搅拌2小时。过滤并将滤液与上述滤液合并。真空浓缩合并的滤液，得到残余物。将该残余物溶于二氯甲烷并经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物在乙醚中重结晶得到标题化合物：Rf＝0.27(硅胶，9∶1∶0.2，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)，熔点91-94℃。C12H15Cl2NO的元素分析理论值：C55.40；H5.81；N5.38；实测值：C55.64；H5.88；N5.20.2.41-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-(3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(288mg，1.1mmol)和4-甲基吗啉(0.25ml，2.27mmol)在二氯甲烷(10ml)中混合。在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(250mg，1.1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。温热该反应混合物到0℃。1小时后，该反应混合物用1M盐水溶液和5％碳酸氢钠溶液萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到残余物。该残余物进行硅胶色谱，用50％乙酸乙酯/己烷和6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。2.5.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例1.5的方法制备，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷得到标题化合物：Rf＝0.65(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。2.5.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(200mg，0.44mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.17ml，0.97mmol)在二氯甲烷(25ml)中混合。在冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯(0.066g，0.57mmol)。2小时后，用1M盐水溶液和5％碳酸氢钠溶液萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)；熔点64.0-66.0℃。2.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
采用实施例1.6的方法制备，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷得到标题化合物。
实施例31-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914100871
3.1.1 3-氰基-3-苯基戊烷二酸二乙酯的合成
采用实施例1.1的方法，使用苯基乙腈(5.85g，50.0mmol)制备。通过硅胶色谱纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，20％乙酸乙酯的己烷溶液)。3.1.2 3-氰基-3-苯基戊烷二酸二乙酯的合成
将苯基乙腈(5.85g，50.0mmol)和四氢呋喃(140ml)混合。冷却到约5℃。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(800ml，1MTHF溶液，800mmol)。但添加完毕后，温热该反应混合物到室温并将其搅拌1小时。通过套管以使反应混合物的温度不超过20℃的速率，将上述溶液转移到冷却的(-8℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液中。在室温搅拌。18小时后，用乙醚(1.5L)稀释，用饱和氯化铵水溶液萃取，然后用水，再用饱和氯化钠水溶液萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到残余物。该残余物经气泡蒸馏，得到标题化合物：0.2mmHg(27Pa)的沸点为140-150℃。3.1.3 3-氰基-3-苯基戊烷二酸二乙酯的合成
混合苯基乙腈(175.5g，1.5mol)和四氢呋喃(1.95L)。冷却到约0℃。用15分钟滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(3.2L，1M四氢呋喃溶液，3.2mol)。添加完毕后，使该反应混合物温热到室温并搅拌1小时。用45分钟经该溶液转移到冷却的(约-20℃)溴乙酸乙酯(510g，3.05mol)的四氢呋喃(1.95L)溶液中。温热到室温并搅拌。18小时后，用乙醚(3L)和水(1.5L)稀释。用饱和氯化铵溶液(2.25L)萃取两次，再用盐水萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到残余物。该残余物经气泡蒸馏得到标题化合物：30mmHg(4.0kPa)的沸为180-190℃。C16H19NO4的元素分析理论值：C66.43；H6.62；N4.84；实测值：C66.34；H6.57；N4.82.3.2.1 (3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
采用实施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-苯基戊烷二酸二乙酯制备标题化合物：Rf＝0.60(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。3.2.2 (3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
在2加仑压力反应器中混合3-氰基-3-苯基戊烷二酸二乙酯(93g，321mmol)和乙醇(400ml)。加入阮内镍(280g)。加热到50℃并施加200psi(1380kPa)的氢气压。15分钟后，使反应器通风并加入浓氨水溶液(120ml)。再对反应器施加200psi(1380kPa)的氢气压。7小时后，使反应器通风并使其放置18小时。滤过硅藻土滤垫并用乙醇漂洗固体。真空蒸发滤液，得到残余物。将该残余物与1/5乙醚/己烷(500ml)混合并冷却到-20℃。18小时后，滗析并加入1/5乙醚/己烷(500ml)，再冷却到-20℃，得到固体。过滤收集固体并用1/5乙醚/己烷(500ml)研制。过滤并将其溶于乙醚(300ml)，加入己烷(700ml)得到固体。过滤收集固体，得到标题化合物。C14H17NO3的元素分析理论值：C68.00；H6.93；N5.66；实测值：C67.63；H6.99；N5.81.3.2.3 (3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
在2加仑的加压釜中混合3-氰基-3-苯基戊烷二酸二乙酯(396.6g，1.37mol)、乙醇(4L)和浓氨水(530ml)。加入阮内镍(410g)。加热到24℃并施加205psi(1414kPa)的氢气压。26小时后，使反应器通风并用氮气吹洗。将反应混合物滤过硅藻土滤垫并用乙醇漂洗固体(1.5L)。真空蒸发滤液，得到标题化合物。
3.2.4 (3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
在2加仑的加压釜中混合3-氰基-3-苯基戊烷二酸二乙酯(243g，0.84mol)、乙醇(2.5L)、浓氨水(325ml)和阮内镍(250g，用水预先洗涤三次)。施加200psi(1380kPa)的氢气压。加热到50℃。24小时后，使反应器通风并用氮气吹洗。将反应混合物滤过硅藻土滤垫并用乙醇漂洗固体(1L)。真空蒸发滤液，得到标题化合物。3.3.1 3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例1.3的方法，使用(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(8.7g，35mmol)制备，用二氯甲烷/乙醚重结晶后，得到标题化合物：熔点115.0-117.0℃；Rf＝0.03(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。C12H17NO的元素分析理论值：C75.36；H8.96；N7.32；实测值：C75.78；H8.96；N7.45.3.3.2 3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
混合(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(301g，1.25mol)和四氢呋喃(3.5L)。冷却到约5℃。用45分钟缓慢地分次加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(3.9L，1M，3.9mol)。添加完毕后，加入到60℃。18小时后，在冰浴中冷却。以使反应混合物的温度不超过20℃的速率滴加水/四氢呋喃1/1(1.95L)。用四氢呋喃(2.25L)稀释该反应混合物并搅拌。1.5小时后，过滤反应混合物。合并滤液并真空浓缩，得到残余物。将该残余物与二氯甲烷(4L)混合并用水(1L)萃取三次。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到固体。该固体用乙醚(0.3L)研制，过滤收集，用乙醚漂洗并干燥，得到标题化合物：Rf＝0.12(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水，9/1/0.1)。3.3.33-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
混合(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(171g，0.69mol)和四氢呋喃(2L)。冷却到约5℃。用15分钟缓慢地分次加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(2.24L，1M，2.24mol)。添加完毕后，加入到60℃。18小时后，在冰浴中冷却。通过加入饱和酒石酸钾钠水溶液(208ml)使反应缓慢地停止。反应停止后，加入硫酸钠(100g)和硅藻土(150g)并搅拌。3小时后，用四氢呋喃(2L)稀释该反应混合物并过滤。将固体悬浮在乙醚(2L)中并过滤。合并滤液并真空浓缩得到标题化合物：熔点106-110℃。Rf＝0.12(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水，9/1/0.1)。3.4.1 1-(3.4.5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例1.4.1的方法制备，使用3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。3.4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例1.4.2的方法制备，使用3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷得到标题化合物：Rf＝0.05(硅胶，乙酸乙酯)。3.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
混合1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.5g，1.3mmol)、二异丙基乙基胺(0.5ml，2..9mmol)和无水二氯甲烷(17ml)。用冰浴冷却到0℃。加入甲磺酰氯(201mg，1.36mmol)。2小时后，用二氯甲烷稀释该反应混合物，并用饱和碳酸氢钠溶液萃取。经硫酸钠干燥有机层、过滤并真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.26(硅胶，乙酸乙酯)。3.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.0g，2.2mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.72g，2.2mmol)和二异丙基乙基胺(0.75ml，4.4mmol)在乙腈(70ml)中混合。加热至回流。72小时后，冷却并将该反应混合物倾入二氯甲烷(700ml)中。用水萃取两次，然后用盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物进行硅胶短柱色谱，用25％甲醇/0.6％浓氨水/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.26(硅胶，25％甲醇/0.6％浓氨水/乙酸乙酯)。3.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
混合1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.45g)和乙酸乙酯(40ml)。滴加甲磺酸(0.42g，8.7mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液。18小时后，加入乙醚(100ml)。滗析溶剂并加入乙醚。再次滗析溶剂，加入乙醚并真空蒸发，得到固体。于56℃真空干燥该固体，得到标题化合物：熔点68-85℃。
实施例41-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷4.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-氧乙基)吡咯烷的合成
混合草酰氯(0.32g，2.5mmol)和二氯甲烷(6ml)并冷却到-60℃。滴加二甲亚砜(0.39g，5.0mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，同时使反应温度低于-50℃。添加完毕后，搅拌5分钟。加入1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(1.03g，2.3mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液并搅拌。15分钟后，使反应冷却到-78℃，滴加三乙胺(15.6ml，11.3mmol)。使反应温热到室温并搅拌30分钟。将反应混合物倾入水中。用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，于90℃真空干燥后，得到标题化合物：熔点45-48℃。Rf＝0.28(硅胶，乙酸乙酯)。4.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-氧乙基)吡咯烷(0.51g，1.13mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.40g，1.36mmol)和硅胶(约2g)在甲醇(24ml)中混合并搅拌。3天后，加入氰基硼氢化钠(0.71g，11.3mmol)和3分子筛(约12g)并在惰性气氛下搅拌。18小时后，过滤并使滤液分层，有机层用盐水萃取。经硫酸钠干燥有机层、过滤并真空蒸发得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/1乙酸乙酯/甲醇洗脱，于82℃真空干燥后，得到标题化合物：熔点55-65℃。Rf＝0.36(硅胶，1/1乙酸乙酯/甲醇)。C38H47Cl2N5O5的元素分析理论值：C62.98；H6.54；N9.66；实测值：C62.65；H6.65；N9.51.
实施例5(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9619914100921
5.1.1 (S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐和(R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐的拆分
混合3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)和丁酮。加入(R，R)-二-对茴香酰酒石酸(1.6g，38.0mmol)的丁酮(80ml)溶液。加热至回流，15分钟后，冷却到室温，然后再用冰盐浴冷却。过滤形成的固体并用丁酮漂洗。该固体用水/甲醇重结晶，得到(S)-(-)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐：熔点201-204℃(分解)。[α]D 20＝-18.9°(c＝0.60，二甲亚砜)。单晶的X-射线衍射分析证实了其(S)-构型。使用CHIRALPAK AD25cm×0.46cm柱对通过萃取获得的游离胺分析纯样品进行HPLC，用戊烷/甲醇/三乙胺(80/10/0.1)以1.0ml/分的流速洗脱，表明对映体过量96％(96％ee)，(S)-异构体的保留时间为11.2分钟，(R)-异构体的保留时间为14.5分钟。5.1.2 (S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐和(R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐的拆分
将(R，R)-二-对茴香酰酒石酸(0.8g，19mmol)和12M盐酸水溶液(0.16ml，119mmol)在水/甲醇(10ml)/(10ml)中混合。加热至回流。滴加3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)的甲醇(10ml)溶液。15分钟后，缓慢地冷却到室温。过滤形成的固体并用水漂洗，得到(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐：熔点201-204℃(分解)。经如实施例5.1.1所述的HPLC分析，表明对映体过量97％(97％ee)。5.1.3 (S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐的合成
将(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(40磅，88.2kg)与四氢呋喃(260磅，573.2kg)混合。用氮气吹洗容器。加入甲硼烷二甲硫配合物(38磅，83.7kg，2M四氢呋喃溶液)。加热至回流。60小时后，进行蒸馏直至内部温度升高到约70℃，然后用甲醇(650磅，1433kg)使反应缓慢地停止。加入水(650磅，1433kg)。加入甲磺酸(16磅，35.27kg)。加热至回流，并除去蒸馏物中的大部分四氢呋喃。混合甲醇(约18加仑，68L)和(R，R)-二-对茴香酰酒石酸(32磅，70.55kg)。加热至回流并转移到含上述残余物的容器中。加入晶种并缓慢地冷却到10℃，得到固体。收集固体并混合甲醇(145加仑，549L)和水(145加仑，549L)。加热至回流。1小时后，缓慢地冷却到10℃，得到固体。收集固体，干燥后得到标题化合物。5.1.4 拆分得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷
混合1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(4.5g，9.9mmol)和二氯甲烷/吡啶(70ml，6/1)。加入乙酸酐(1.04ml，11.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg，0.41mmol)。2小时后，真空浓缩该反应混合物得到残余物。将该残余物溶于乙酸乙酯并用1M盐酸溶液(2×200ml)、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧乙基)吡咯烷：Rf＝0.38(硅胶，乙酸乙酯)。C24H27Cl2NO6的元素分析理论值：C58.07；H5.48；N2.82；实测值：C57.67；h5.46；N2.84.
混合1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧基乙基)吡咯烷(6.6g，13.3mmol)和二氯甲烷(100ml)。加入硅胶(32g)。将该浆状物真空浓缩得到残余物。将该残余物悬浮在磷酸盐缓冲液中(800ml，0.1MpH＝7.5，该缓冲液用去离子水稀释11.5gH3PO4(85％)至1L，然后用固体氢氧化钾小丸调pH至7.5制得)，得到浆状物。该浆状物用酯酶处理(13g，EC3.1.1.3，VII型，自Candida cylindracea)。使用CHIRALPAK AD25cm×0.46cm柱，用戊烷/乙醇/甲醇(80/15/5)以1.0ml/分的流速洗脱，通过HPLC监视该反应。如下制备分析用等份样品：以14000cm-1将该溶液离心10分钟。除去上清液并在氮气流下浓缩得到残余物，将该残余物溶于二氯甲烷(ca.1ml)并注射到分析柱上。当(+)-乙酸乙酯的对映体过量(ee)令人满意(95％ee)时，过滤该反应。用二氯甲烷漂洗固体(8×500ml)。滤液用二氯甲烷萃取(8×500ml)。固体进行硅胶色谱，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱。浓缩合并的洗脱液并真空浓缩萃取液，得到残余物。该残余物溶于二氯甲烷、经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到：Rf＝0.38(硅胶，乙酸乙酯)。C24H27Cl2NO6·0.5H2O的元素分析理论值：C57.14；H5/59；N2.78；实测值：57.37；H5.45；N2.87.[α]D 20＝+36.4°(c＝0.894，氯仿)。
将(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧基乙基)吡咯烷(670mg，1.35mmol)和氢氧化锂水溶液(4.2ml，1M)在甲醇(15ml)中混合。3.5小时后，真空浓缩得到残余物。该残余物溶于二氯甲烷并用1M盐酸溶液和饱和碳酸氢钠溶液萃取。用硫酸镁干燥有机层、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物真空干燥18小时，得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷：Rf＝0.11(硅胶，乙酸乙酯)。5.2.1 (S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
混合(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐(0.14g，0.21mmol)、乙酸乙酯(15ml)、乙腈(6ml)、水(6ml)和碳酸氢钠(0.09g，1.03mmol)。在冰盐浴中冷却到0℃。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(0.048g，0.21mmol)。30分钟后，温热到室温。30分钟后于室温将反应混合物分配到乙酸乙酯和盐水中。有机层用1M盐酸溶液萃取，然后用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空干燥，得到标题化合物：Rf＝0.11(硅胶，乙酸乙酯)。[α]D 20＝+61.7°(c＝1.01，甲醇)。5.2.2 (S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
混合(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐(6.0g，8.84mmol)、丙酮(40ml)、水(40ml)、氢氧化钠(0.335g，8.87mmol)和碳酸氢钠(3.73g，8.87mmol)。冷却到约0℃。用15分钟加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.2g，9.7mmol)的丙酮(12ml)溶液。3小时后，将反应混合物分配到乙酸乙酯和盐水中。有机层用1M氢氧化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、1M盐酸溶液，然后用盐水溶液萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空干燥，得到标题化合物：Rf＝0.11(硅胶，乙酸乙酯)。5.3. (S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(1.351mmol)和甲磺酰氯(0.14ml，1.81mmol)制备，得到标题化合物：Rf＝0.27(硅胶，乙酸乙酯)。5.4.1 (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
采用实施例1.6的方法，用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制备，得到标题化合物。5.4.2 (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
混合3，4，5-三甲氧基苯甲酸(3.5kg，16.5mol)和1，2-二甲氧基乙烷(14.2kg)和二甲基甲酰胺(4g)。在冰浴中冷却。用约50分钟时间，以使反应温度不超过19℃速率加入草酰氯(2.99kg，23.5mmol)。20小时后，于25℃真空浓缩萃取约3.7kg馏出液，得到3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯溶液。
将(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙氧基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐(9.05kg，13.3mol)、碳酸钾(6.42kg)在丙酮(27.2kg)中混合。冷却到约5℃并加入水(8.3加仑)。冷却到约3℃并用25分钟时间缓慢地加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(14.0kg，26.9％的1，2-二甲氧基乙烷溶液，16.3mol)。但反应完毕后，温热到25℃。用甲苯(36.35kg)稀释该反应溶液。分层后，有机层用水(2加仑，7.6L)和3M盐酸水溶液(2kg)，然后用盐酸萃取。真空浓缩有机层至约5加仑(19L)。加入甲苯(18.2kg)并再次真空浓缩至约5加仑。加入甲苯(36.15kg)并冷却到约-3℃。加入N-甲基吗啉(6.85kg，67.7mol)，然后加入甲磺酰氯(3.40kg，29.7mol)。当反应完毕后，加入水(4.8加仑，18.2L)并温热到约25℃。分层后，有机层用3M盐酸水溶液(18.1kg)萃取。分层后得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷。
混合上述(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷溶液、碳酸钾(4.07kg，29.5mol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(12.0mol)和水(3.3加仑，12.5L)。加热到约70℃。但反应完毕后，用甲基乙基酮(18.1kg)稀释该反应混合物，搅拌15分钟后，分层。有机层用水(3.4加仑，12.9L)萃取，然后真空浓缩，得到标题化合物。
实施例61-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷
Figure C9619914100971
6.1.1 3-氰基-3-(3，4-二甲苯基)戊烷二酸二乙酯的合成
混合3，4-二甲苯基乙腈(50.0mmol)和四氢呋喃(140ml)。冷却到约5℃。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(800ml，1M四氢呋喃溶液，800mmol)。当添加完毕后，使该反应混合物温热到室温并搅拌1小时。以使反应混合物的温度不超过20℃的速率，用套管将上述溶液转移到冷却的(-8℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液中。在室温搅 拌。18小时后，用乙醚(1.5L)稀释并用饱和氯化铵溶液，然后用水，再用饱和氯化钠水溶液萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物。6.1.2 3-氰基-3-(3，4-二甲苯基)戊烷二酸二乙酯的合成
在冰浴中将二(三甲基硅烷基)氨基钠溶液(723ml，1M四氢呋喃溶液，723mmol)冷却到0℃。用约1.5小时的时间，加入3，4-二甲苯基乙腈(50.0mmol)的四氢呋喃(130ml)溶液。添加完毕后，使该反应混合物温热到室温并搅拌。2小时后，通过套管将上述溶液转移到冷却的(-50℃)溴乙酸乙酯(126g，757mmol)的四氢呋喃(250ml)溶液中。转移完毕后，使反应混合物温热到室温。18小时后，用乙醚(500ml)稀释，用水、1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液萃取，再用盐水萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物在乙醚中重结晶，得到固体的标题化合物。6.2.1 (3-(3，4-二甲苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
采用实施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二甲苯基)戊烷二酸二乙酯制备得到标题化合物。6.2.2 (3-(3，4-二甲苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
将3-氰基-3-(3，4-二甲苯基)戊烷二酸二乙酯(56g，177mmol)和乙醇(500ml)在帕尔瓶中混合。加入阮内镍(50g)和浓氨水溶液(85ml)。在50℃和100psi(690kPa)下氢化48小时。滤过硅藻土滤垫后并用乙醇漂洗固体。真空蒸发滤液，得到残余物。该残余物进行硅胶色谱，用6％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。6.3 3-(3，4-二甲苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.3的方法，使用(3-(3，4-二甲苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯，在二氯甲烷/乙醚中重结晶后，获得标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。6.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-(3-(3，4-二甲苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将3-(3，4-二甲苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(20mmol)和碳酸氢钠(8.4g)在丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.6g，19.9mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小时后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物三次。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.25(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。6.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，乙酸乙酯)。6.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲苯基)吡咯烷的合成
采用实施例1.6的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制备，得到标题化合物。
实施例71-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3-氯苯基)吡咯烷7.13-氰基-3-(3-氯苯基)戊烷二酸二乙酯的合成
采用实施例6.1.1的方法，使用3-氯苯基乙腈制备，得到标题化合物。C16H18ClNO4的元素分析理论值：C59.35；H5.55；N4.33；实测值：C59.47；H5.54；N4.51.7.2 (3-(3-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
采用实施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(3-氯苯基)戊烷二酸二乙酯制备得到标题化合物。7.3 3-(3-氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例1.3的方法，使用(3-(3-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，获得标题化合物：Rf＝0.30(硅胶，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。7.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-(3-(3-氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将3-(3-氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(4.5g，20mmol)和碳酸氢钠(8.4g)在丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.6g，19.9mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小时后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物三次。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。7.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3-氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3-氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.47(硅胶，乙酸乙酯)。7.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3-氯苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3-氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.82g，1.65mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(1.04g，1.91mmol)和二异丙基乙基胺(1.3ml，7.43mmol)在乙腈(50ml)中混合。加热至回流。2天后，冷却并用乙酸乙酯(300ml)稀释反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液，然后用盐水萃取。经硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用含浓氨水(20ml/3L)的24％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。7.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3-氯苯基)吡咯烷富马酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3-氯苯基)吡咯烷(0.76g)和富马酸(0.31g，2.68mmol)在甲醇(30ml)中混合。加入乙酸乙酯(100ml)并搅拌。3天后，真空蒸发，获得残余物。该残余物与乙酸乙酯(200ml)混合并搅拌。18小时后，滗析并加入乙醚，搅拌。6天后，滗析，收集形成的固体，真空干燥，得到标题化合物：熔点66-78℃。制备例34-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐的合成
混合[1，4]二氮杂环庚烷(33.9g，340mmol)和水(250ml)。加入甲基橙，用3M盐酸水溶液调pH直至指示剂变为红色。用约2.5小时滴加氯甲酸乙酯(38ml，400mmol)，同时先用乙酸钠水溶液，然后用氢氧化钠水溶液维持pH。添加完毕后，用氢氧化钠水溶液调pH到8，用乙醚萃取三次。弃去有机萃取液，用碳酸钾使水层饱和。用乙醚萃取三次。合并第二次萃取的有机层，用硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到1-乙氧羰基[1，4]二氮杂环庚烷。
混合1-乙氧羰基[1，4]二氮杂环庚烷(36.6g，212mmol)和2-氯苯并咪唑(18.0g，1.06mmol)。加热到130℃。4小时后，冷却到室温并加入热甲醇使反应混合物溶解。使甲醇溶液在二氯甲烷(700ml)和氢氧化钠(20g)的水(500ml)溶液中分配。分层，用二氯甲烷萃取水层三次。合并有机层，用盐水萃取、经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到固体。该固体用乙酸乙酯(100ml)研制并冷却到0℃。过滤收集固体并真空干燥，得到1-乙氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷。
混合1-乙氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(16,7g，58mmol)和48％氢溴酸水溶液(80ml)。加热至回流。3小时后，冷却到室温，加入乙醇(700ml)，并冷却到0℃，得到固体。将该固体与48％氢碘酸水溶液(80ml)和水(150ml)混合。在蒸汽浴中加热。约1小时后，冷却到室温，用乙醇(500ml)稀释，加入乙醚(8L)得到固体。过滤收集固体并真空干燥，得到标题化合物：熔点＞290℃。
实施例81-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101021
8.1.1 (+)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐和(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐酸盐的拆分
将(R，R)-二-对茴香酰酒石酸(1.10g，2.62mmol)与水/甲醇(13.6ml/13.6ml)混合。加入12M盐酸溶液(0.217ml，2.63mmol)。加入热的3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(1.0g，5.23mmol)的甲醇(13.6ml)。加热至回流。30分钟后，缓慢地冷却到室温，得到固体。过滤收集固体并在甲醇/水中重结晶两次，在甲醇/2-丁酮中重结晶一次，在乙醇中重结晶一次。得到(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐。在丙酮/水中用碳酸钠和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯转化为3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺后，使用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)以1.5ml/分的速率洗脱进行的HPLC表明由(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐的(-)-异构体制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的对映体超过98％(98％，ee)，其保留时间为22.30分钟。8.1.2 (+)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐和(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐的拆分
将热的3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(5.0g，20.2mmol)的乙醇(100ml)溶液加到回流的含少量丙酮的(R，R)-二-对茴香酰酒石酸(8.46g，20.2mmol)的乙醇(200ml)溶液中。添加完毕后，缓慢地冷却到室温，得到固体。过滤收集固体并在乙醇中重结晶该固体三次，得到(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐：熔点178.0-179.0℃。C12H17NO·C20H18O10的元素分析理论值：C63.05；H5.79；N2.30；实测值：C62.72；H5.80；N2.33。使用碳酸钠和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯在丙酮/水中将样品转化为3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺后，使用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)以1.5ml/分的流速洗脱的进行HPLC分析表明由(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐的(-)-异构体制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的对映体超过99.9％(99.9％，ee)，其保留时间为22.30分钟。
放置后，上述母液析出固体。过滤收集固体并在乙醇中重结晶两次，得到(+)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐：熔点175.0-176.0℃。C12H17NO·C20H18O10·0.8C3H6O的元素分析理论值：C62.98；H6.11；N2.13；实测值：C62.86；H5.94；N2.33。使用碳酸钠和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯在丙酮/水中将样品转化为3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺后，使用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)以1.5ml/分的流速洗脱的HPLC分析表明由(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐的(+)-异构体制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的对映体超过99.9％(99.9％，ee)，其保留时间为10.26分钟。8.1.3 (+)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐和(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐的拆分
将3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(99.2g，659mmol)和乙醇(2.5L)混合。加热至回流。加入回流的(R，R)-二-对茴香酰酒石酸(222g，507mmol)的乙醇(5.07L)溶液。添加完毕后，搅拌下缓慢地冷却到室温，得到油。将该油溶于回流的乙醇(595ml)中并加入回流的(R，R)-二-对茴香酰酒石酸(49.2g)的乙醇(1.1L)溶液。搅拌下冷却到室温，得到固体。过滤收集固体并在乙醇(3.2L)中重结晶，得到第二次固体。过滤收集第二次固体并在乙醇(2.6L)中重结晶，加入(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐晶种，得到(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐(121g)。8.1.4 (+)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐和(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐的拆分
将3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(101g，530mmol)和乙醇(1.92L)混合。加热至回流。加入回流的(R，R)-二-对茴香酰酒石酸(107g，410mmol)的乙醇(3.9L)溶液。继续回流。10分钟后，缓慢地冷却到室温，加入晶种。18小时后，过滤收集形成的固体，用乙醇漂洗(200ml)。在乙醇中重结晶两次，得到(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐：熔点179-180℃。[α]D 20＝-108.8°(c＝1.02，甲醇)。8.2.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
混合(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐(3.95g，6.48mmol)、丙酮(20ml)、水(6ml)和碳酸钾(2.70g，19.5mmol)。在冰盐浴中冷却到0℃。30分钟后，滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.71g，7.4mmol)的丙酮(20ml)溶液。温热到室温。18小时后将反应混合物分配到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。分离有机层并用盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，乙酸乙酯)。使用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)以1.5ml/分的流速洗脱的HPLC分析表明对映体超过98％(98％，ee)，其保留时间为22.30分钟。8.2.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐(56.0g，92.1mmol)和碳酸钠(19.5g，184mmol)在乙酸乙酯(2L)中混合。在冰浴中冷却到约0℃。30分钟后，缓慢地分次加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(21.2g，92.1mmol)。添加完毕后，温热到室温。1小时后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物并用水、1M盐酸水溶液萃取，然后用盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到标题化合物。8.3. 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)(2.21g，5.51mmol)和甲磺酰氯(0.7ml，9.0mmol)制备，得到标题化合物：Rf＝0.47(硅胶，乙酸乙酯)。8.4. 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(5.0g，10.7mmol)、4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(5.76g，12.2mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(16mmol)在乙腈(100ml)中混合。加热至回流。20小时后，冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，并用水(500ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)的混合液萃取。有机层用盐水萃取，硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用含浓氨水(20ml/3L)的25％甲醇/乙酸乙酯洗脱，于56℃真空干燥后，得到标题化合物：熔点99-107℃。Rf＝0.27(硅胶，30％甲醇/乙酸乙酯)。
实施例91-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101061
9.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)(5.5g，11.9mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(7.0g，12.9mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(9.0ml，51.4mmol)在乙腈(100ml)中混合。加热至回流。18小时后，冷却到室温并用乙酸乙酯(400ml)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，然后用盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用含浓氨水(20ml/3L)的25％甲醇/二氯甲烷洗脱。将含产物的馏分合并，得到残余物。该残余物溶于二氯甲烷中并过滤。真空蒸发滤液，得到标题化合物：熔点43-48℃。9.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷富马酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.47g)和富马酸(0.17g)在甲醇(约20ml)中混合。加入乙酸乙酯(100ml)并搅拌。18小时后，真空蒸发，获得残余物。该残余物与乙醚研制，得到标题化合物：熔点82-94℃。9.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷马来酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.47g)和马来酸(0.17g)在甲醇(约15ml)中混合。加入乙酸乙酯(100ml)并搅拌。18小时后，真空蒸发，获得残余物。该残余物与乙醚研制，得到标题化合物：熔点69-79℃。9.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0-61g)和甲醇(20ml)混合。加入盐酸的甲醇溶液(0.035ml，4M，1.4mmol)并搅拌。10分钟后，真空蒸发，得到残余物。将该残余物溶于甲醇(约5ml)，用乙醚(200ml)稀释，得到固体。搅拌3小时后，使固体沉降，滗析溶剂。加入乙醚，过滤收集固体，干燥后得到标题化合物：熔点137-142℃(收缩)，145-149℃。
实施例101-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101081
10.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例8.2的方法，使用(+)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备，得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，乙酸乙酯)。10.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(由(+)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)制备，得到标题化合物：Rf＝0.47(硅胶，乙酸乙酯)。10.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
采用实施例9.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制备，得到标题化合物。
实施例111-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷
Figure C9619914101091
11.1. 13-氰基-3-(4-氯苯基)戊烷二酸二乙酯的合成
混合4-氯苯基乙腈(50.0mmol)和四氢呋喃(140ml)。冷却到约5℃。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(800ml，1M四氢呋喃溶液，800ml)。滴加完毕后，使该反应混合物温热到室温并搅拌1小时。以使反应混合物温度不超过约20℃的速率，通过套管将上述溶液转移到冷却(-8℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液中。18小时后，用乙酸乙酯(1.5L)稀释并用饱和氯化铵水溶液萃取，然后用水萃取，再用饱和氯化钠水溶液萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物。C16H18ClNO4的元素分析理论值：C59.35；H5.60；N4.33；实测值：C59.27；H5.54；N4.33.11.1.2 3-氰基-3-(4-氯苯基)戊烷二酸二乙酯的合成
采用实施例6.1.2的方法，使用4-氯苯基乙腈(60.65g，400mmol)制备得到标题化合物。11.2.1 (3-(4-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
采用实施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氯苯基)戊烷二酸二乙酯制备，得到标题化合物。11.2.2 (3-(4-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
采用实施例6.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氯苯基)戊烷二酸二乙酯制备，得到标题化合物。11.3 3-(4-氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.3的方法，使用(3-(4-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，得到标题化合物：Rf＝0.30(硅胶，85/10/5，二氯甲烷/甲醇/乙酸)。11.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-(3-(4-氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将3-(4-氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(20mmol)和碳酸氢钠(8.4g)在丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.6g，19.9mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小时后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物三次。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。11.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法制备，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷得到标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，乙酸乙酯)。11.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.0g，2.0mmol)和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(1.2g，2.2mmol)、二异丙基乙基胺(1.4ml，8.1mmol)在乙腈(60ml)中混合。加热至回流。20小时后，冷却并用乙酸乙酯稀释该反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取三次，然后用盐水萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用含浓氨水(20ml/3L)的25％甲醇/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物：Rf＝0.49(硅胶，30％甲醇/乙酸乙酯)。11.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷富马酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷(0.79g)和富马酸(0.31g，2.7mmol)在甲醇(145ml)中混合。加入乙酸乙酯(150ml)并搅拌。18小时后，真空蒸发，获得残余物。该残余物与乙醚研制，得到固体。滗析溶剂并收集固体，真空蒸发后，获得标题化合物：熔点74-81℃。
实施例121-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶
Figure C9619914101111
12.1 2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈的合成
混合3，4-二氯苯基乙腈(10g，53.8mmol)和无水四氢呋喃(50ml)。在干冰/丙酮浴中冷却。丁腈二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(64.5ml，1MTHF溶液，64.5mmol)。当加完2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-溴乙烷(15.43g，64.5mmol)时，使该反应混合物温热到室温。12小时后，使该反应混合物在乙酸乙酯和水中分配。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层并用1M盐酸溶液萃取，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)。12.2 4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)己酸乙酯的合成
将2-(3，4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁腈(13.35g，38.8mmol)和无水四氢呋喃(50ml)混合。在干冰/丙酮浴中冷却。滴加丁腈二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(42.6ml，1MTHF溶液，42.6mmol)。滴加丁腈3-溴丙酸乙酯(7.71g，42.6mmol)。使反应混合物温热到室温。18小时后，加入水。分离水层并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，90％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)。12.3 3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-6-氧代哌啶的合成
将4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)己酸乙酯(9.58g，21.55mmol)和六水合氯化钴(II)(10.25g，43.1mmol)在甲醇(200ml)中混合。在冰浴中冷却，分次加入硼氢化钠(8.15g，215.5mmol)。18小时后，真空浓缩该反应混合物，获得残余物。该残余物溶于二氯甲烷，用1M盐酸溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。12.4 3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)哌啶的合成
混合氢化铝锂溶液(42ml，1MTHF溶液，42.0mmol)。在异丙醇/冰浴中冷却到-10℃。以使反应温度不超过约-10℃的速率缓慢地加入硫酸(1.15ml，21.6mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液。剧烈搅拌，使其温热到室温。2小时后，加入3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-6-氧代哌啶(5.56g，13.85mmol)的四氢呋喃(12ml)溶液。加热至回流。18小时后，加入1/1四氢呋喃/水。1小时后，过滤并用二氯甲烷漂洗。在四氢呋喃(400ml)悬浮滤除的固体。往四氢呋喃悬浮液中加入水(20ml)和15％氢氧化钠水溶液(8ml)并剧烈搅拌。2小时后，过滤。合并滤液并真空浓缩，得到水悬浮液。用二氯甲烷萃取两次。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物。12.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)哌啶的合成
将3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)哌啶(1.08g，3.94mmol)和碳酸钠(0.21g，2.00mmol)在1/1乙酸乙酯/水(50ml)中混合。用冰浴冷却该反应混合物。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(0.83g，3.58mmol)。温热到室温。18小时后，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱得到标题化合物：Rf＝0.5(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。C23H27Cl2NO5的元素分析理论值：C58.97；H5.81；N2.99；实测值：C58.85；H5.90；N2.96。12.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)哌啶(0.61g，1.3mmol)和二异丙基乙基胺(0.37g，2.86mmol)在无水二氯甲烷(12ml)中混合。用冰浴将反应混合物冷却到0℃。缓慢地加入甲磺酰氯(0.19g，1.7mmol)。3.5小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，并用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.60(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。12.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)哌啶(0.71g，1.32mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.38g，1.32mmol)和二异丙基乙基胺(0.37g，2.9mmol)在乙腈(15ml)中混合。加热至回流。36小时后，将反应混合物分配到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。有机层经经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用15％甲醇/2％三乙胺/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。C39H49Cl2N5O5的元素分析理论值：C63.40；H6.68；N9.48；实测值：C63.68；H6.69；N9.57。制备例43，4，5-三甲氧基苄基甲磺酸酯的合成
将3，4，5-三甲氧基苄醇(9.0g，45.4mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(12.9g，100mmol)和乙腈(60ml)混合。在冰浴中冷却。加入甲磺酰氯(6.76，49.0mmol)。2小时后，将反应混合物分配到水和乙酸乙酯中。分层，有机层用1M盐酸溶液萃取，然后用饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到标题化合物。
实施例131-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(苯甲基)-2-氧代吡咯烷13.11-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷的合成
将2-吡咯烷酮(2.85g，33.5mmol)和四氢呋喃(70ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却到-78℃。加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钾溶液(67ml，0.5M甲苯溶液，33.5mmol)。45分钟后，加入3，4，5-三甲氧基苄基甲磺酸酯(8.8g，32mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液。3，4，5-三甲氧基苄基甲磺酸酯加完后，加热至回流。18小时后，冷却该反应混合物并将其分配到水和乙酸乙酯中。分离水层并用乙酸乙酯萃取四次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，乙酸乙酯)。13.2 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，3.77mmol)和四氢呋喃(5ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却到-78℃。加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(4.25ml，1MTHF溶液，4.52mmol)。30分钟后，加入苄基溴(0.77g，4.52mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。苄基溴加完后，缓慢地温热到室温。15分钟后，加入水并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.69(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。13.3 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯甲基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，2.81mmol)和四氢呋喃(10ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却到-78℃。加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(3.09ml，1MTHF溶液，3.09mmol)。30分钟后，加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基溴(0.74g，3.09mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。加完2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基溴后，缓慢地温热到室温。2小时后，加入水并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物：Rf＝0.58(硅胶，1/3乙酸乙酯/己烷)。13.4 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，1.95mmol)和四氢呋喃(5ml)混合。用冰浴冷却到0℃。加入四丁基氟化铵溶液(3.90ml，1MTHF溶液，3.90mmol)。加完后，温热到室温。1.5小时后，加入1M盐酸水溶液(20ml)。用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物：Rf＝0.27(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。13.5 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物。13.6 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(苯甲基)-2-氧代吡咯烷
采用实施例1.6的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制备，得到标题化合物。
实施例141-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷
Figure C9619914101161
14.1 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例13.2的方法，使用4-氟苄基溴，得到标题化合物：Rf＝0.58(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。14.2 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例13.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.89(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。14.3 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例13.4的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.22(硅胶，乙酸乙酯)。14.4 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.92(硅胶，乙酸乙酯)。14.5 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.34g，0.63mmol)和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(0.35g，0.63mmol)和二异丙基乙基胺(0.33g，2.5mmol)在乙腈(10ml)中混合。加热到回流。12小时后，冷却并将反应混合物分配到二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液中。分层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.39(硅胶，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。14.6 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷(0.35g，0.51mmol)和甲醇(20ml)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.26g，4M，1.02mmol)。18小时后，真空蒸发该反应混合物得到残余物。将该残余物用乙醚(100ml)研制并搅拌得到固体。3小时后，滗析上清液，加入乙醚并搅拌。重复滗析上清液并加入乙醚。滗析上清液，真空蒸发，得到标题化合物：熔点191-194℃。
实施例151-苄基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(苯甲基)-2-氧代吡咯烷
Figure C9619914101181
15.1 1-苄基-3-(苯甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例13.2的方法，使用1-苄基-2-氧代吡咯烷和苄基溴制备，得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。15.2 1-苄基-3-(苯甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例13.3的方法，使用1-苄基-3-(苯甲基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。15.3 1-苄基-3-(苯甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例13.4的方法，使用1-苄基-3-(苯甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.40(硅胶，乙酸乙酯)。15.4 1-苄基-3-(苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，使用1-苄基-3-(苯甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.68(硅胶，乙酸乙酯)。15.5 1-苄基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(苯甲基)2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例1.6的方法，使用1-苄基-3-(苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制备，得到标题化合物。
实施例161-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(苯甲基)吡咯烷
Figure C9619914101191
16.1 1-苄基-3-(苯甲基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将1-苄基-3-(苯甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.19g，2.81mmol)和四氢呋喃(20ml)混合。在冰浴中冷却。丁基氢化铝锂溶液(2.81ml，1MTHF溶液，2.81mmol)。添加完毕后，温热到室温。2小时后，加热至回流。1小时后，冷却到室温并小心地加入水(0.11ml)、1M氢氧化钠溶液(2.67ml)和水(0.32ml)。剧烈搅拌。2小时后，滤过硅藻土滤垫并用二氯甲烷漂洗。滤液经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.34(硅胶，2％三乙胺/30％甲醇/乙酸乙酯)。16.2 3-(苯甲基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将1-苄基-2-(苯甲基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.72g，2.45mmol)和甲醇(20ml)混合。加入20％氧化钯碳(0.231g)。在帕尔容器内在50psi(345kPa)的起始压力下氢化。24小时后，滤过硅藻土滤垫。用甲醇漂洗。真空蒸发滤液，得到标题化合物：Rf＝0.01(硅胶，2％三乙胺/甲醇)。16.3 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯甲基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将3-(苯甲基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(3.94mmol)和碳酸钠(0.21g，2.00mmol)在1/1乙酸乙酯/水(50ml)中混合。用冰浴将反应混合物冷却到0℃。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(0.83g，3.58mmol)。温热到室温。18小时后，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.09(硅胶，乙酸乙酯)。16.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯甲基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.54(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。16.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(苯甲基)吡咯烷的合成
采用实施例1.6的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制备。
实施例171-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-甲氧苯基)吡咯烷
Figure C9619914101211
17.1 3-氰基-3-(4-甲氧苯基)戊烷二酸二乙酯的合成
将4-甲氧基苯基乙腈(200g，1.36mol)和四氢呋喃(500ml)混合。冷却到约-5℃。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(2900ml，1M四氢呋喃溶液，2.90mol)。当添加完毕后，使反应混合物温热到室温并搅拌1小时。以使反应混合物的温度不超过约15℃的速率，通过套管将上述溶液转移到冷却的(-12℃)溴乙酸乙酯(459.9g)的四氢呋喃(1800ml)溶液中。在室温搅拌。18小时后，用乙醚稀释，用水/10％盐酸溶液和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经气泡蒸馏，获得标题化合物：于1.00mmHg(133Pa)的沸点：175-185℃。17.2 3-(4-甲氧苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
采用实施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-甲氧基苯基)戊烷二酸二乙酯制备，得到标题化合物。17.3 3-(4-甲氧苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.3的方法，使用3-(4-甲氧苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，获得标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，85/10/5二氯甲烷/甲醇/乙酸)。17.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(20mmol)和碳酸氢钠(8.4g)在丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.6g，19.9mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小时后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物三次。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.25(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。17.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷制备，制备标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，乙酸乙酯)。17.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-甲氧苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.94g，1.90mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.52g，1.80mmol)、二异丙基乙基胺(0.7ml，4.0mmol)在乙腈(30ml)中混合。加热至回流。18小时后，冷却并用乙酸乙酯(300ml)稀释反应混合物。用1％碳酸氢钠水溶液萃取三次，然后用盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用含浓氨水(20ml/3L)的25％甲醇/乙酸乙酯洗脱。真空蒸发含产物的馏分，得到残余物。将该残余物溶于二氯甲烷、过滤并真空蒸发，得到标题化合物：Rf＝0.20(硅胶，20％甲醇/乙酸乙酯)。17.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷富马酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷(0.53g)和乙酸乙酯(50ml)混合。加入富马酸(0.17g)的甲醇(5ml)溶液。加入乙醚(200ml)并搅拌。18小时后，真空蒸发，获得残余物。该残余物用乙醚研制并搅拌，得到固体。滗析溶剂，加入乙醚并搅拌。18小时后，滗析溶剂并真空蒸发，获得标题化合物。
实施例181-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)丙基)-3-(4-氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷18.1 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例13.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷和3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基碘制备，得到标题化合物：Rf＝0.52(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。18.2 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(3-羟丙基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基)-2-氧代吡咯烷(1.08mmol)和氟化铵(0.24g，6.48mmol)在甲醇(10ml)中混合。加热至回流。2小时后，冷却到室温并将反应混合物倾入盐水(30ml)中。用二氯甲烷萃取五次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.30(硅胶，乙酸乙酯)。18.3 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(3-羟丙基)-2-氧代吡咯烷(2.6mmol)和二氯甲烷(15ml)混合。使用冰盐浴冷却到-5℃。以使反应混合物保持0℃以下的速率，滴加甲磺酰氯(0.19g，1.62mmol)。1小时后，该反应混合物用1M盐水溶液，然后用5％碳酸氢钠溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到标题化合物：Rf＝0.71(硅胶，乙酸乙酯)。18.4 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)丙基)-3-(4-氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例1.6的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)-2-氧代吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.39(硅胶，2％三乙胺/20％甲醇/乙酸乙酯)。
实施例191-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷
Figure C9619914101251
19.1.1 3-氰基-3-(4-氟苯基)戊烷二酸二乙酯的合成
采用实施例17.1的方法，使用4-氟苯基乙腈制备，得到标题化合物。19.1.2 3-氰基-3-(4-氟苯基)戊烷二酸二乙酯的合成
采用实施例6.1.2的方法，使用4-氟苯基乙腈制备，在乙醚中重结晶后，得到标题化合物。19.2 3-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
采用实施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(4-氟苯基)戊烷二酸二乙酯制备，得到标题化合物。19.3 3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.3的方法，使用3-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，获得标题化合物：Rf＝0.10(硅胶，90/10/10二氯甲烷/甲醇/乙酸)。19.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(4.0g，19mmol)和碳酸氢钠(8.0g，95mmol)在丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.4g，19.0mmol)的丙酮(50ml)溶液。3小时后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物三次。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物：Rf＝0.41(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。19.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷制备，制备标题化合物：Rf＝0.31(硅胶，乙酸乙酯)。19.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.62g，1.4mmol)和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.5g，1.7mmol)、二异丙基乙基胺(0.39ml，3.0mmol)在乙腈(10ml)中混合。加热至回流。2天后，冷却并用真空蒸发，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用2％三乙胺/20％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到残余物。该残余物溶于二氯甲烷，用盐水萃取，有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到标题化合物：Rf＝0.36(硅胶，2％三乙胺/30％甲醇/乙酸乙酯)。19.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷富马酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷(0.41g)和富马酸(0.12g，1.03mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液混合并加热回流。1小时后，冷却到室温。18小时后，真空蒸发，获得残余物。该残余物用乙醚(15ml)研制并搅拌，得到固体。过滤收集固体，用乙醚漂洗，真空干燥，得到标题化合物。
实施例201-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氯杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷
Figure C9619914101271
20.1 1-(2-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例13.1的方法，使用2-甲氧基苄基氯制备，得到标题化合物：Rf＝0.55(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。20.2 1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例13.2的方法，使用4-氟苄基溴制备，得到标题化合物：Rf＝0.54(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。20.3 1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氯苯甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例13.3的方法，使用1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷制备，获得标题化合物：Rf＝0.89(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。20.4 1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例18.2的方法，使用1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.28(硅胶，乙酸乙酯)。20.5 1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，使用1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物。Rf＝0.45(硅胶，1/42酸乙酯/己烷)20.6 1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例1.6的方法，使用1-(2-甲氧基苄基)-3-(4-氟苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制备，得到标题化合物。
实施例211-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷
Figure C9619914101281
21.1 3-氰基-2-苯基丙酸甲酯的合成
将苯基乙酸甲酯(2.0g，13.3mmol)和四氢呋喃(15ml)混合。在干冰/丙酮浴中冷却。滴加二异丙基氨基锂溶液(6.66ml，2MTHF溶液，13.32mmol)。1小时后，加入α-溴乙腈(1.6g，13.3mmol)。2小时后，温热该反应混合物到室温并将其分配到乙酸乙酯和水中。分离水层并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经气泡蒸馏，得到标题化合物：于0.5mmHg的沸点为150℃；Rf＝0.72(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)。21.2 3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例2.2.2的方法，使用3-氰基-2-苯基丙酸甲酯制备，获得标题化合物：Rf＝0.20(硅胶，乙酸乙酯)。21.3 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例13.1的方法，使用3-苯基-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.24(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。21.4 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例13.3的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷制备，获得标题化合物：Rf＝0.66(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。21.5 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-羟乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例18.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物21.6 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-羟乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.74(硅胶，乙酸乙酯)。21.7 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例1.6的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-苯基-2-氧代吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制备，得到标题化合物。
实施例221-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷22.1.1 3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊烷二酸二乙酯的合成
采用实施例3.1.2的方法，使用3，4-二氟苯基乙腈制备，得到标题化合物。22.1.2 3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊烷二酸二乙酯的合成
采用实施例6.1.2的方法，使用3，4-二氟苯基乙腈制备，得到标题化合物。22.2.1 (3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
采用实施例2.2.2的方法，使用3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊烷二酸二乙酯制备，得到标题化合物。22.2.2 (3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
混合3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊烷二酸二乙酯(106g，326mmol)、乙醇(3L)、浓氨水溶液(160ml)和阮内镍(100g)。在50℃和200psi(1380kPa)下氢化。22小时后，滤过硅藻土滤垫，用乙醇漂洗固体。真空蒸发滤液，得到残余物。该残余物用乙酸乙酯/己烷研制，得到标题化合物。22.3 3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.3的方法，使用(3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，得到标题化合物：Rf＝0.26(硅胶，85/10/5，二氯甲烷/甲醇/乙酸)。22.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-(3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例7.4的方法，使用3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.25(硅胶，乙酸乙酯)。22.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法制备，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷得到标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，乙酸乙酯)。22.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.37g，1.6mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(0.43g，0.8mmol)和二异丙基乙基胺(0.41g，3.2mmol)在乙腈(10ml)中混合。加热至回流。12小时后，冷却并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。Rf＝0.36(硅胶，2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。22.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷富马酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.57g)和富马酸(0.19g，1.64mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液混合并加热回流。2小时后，冷却到室温。18小时后，滗析溶剂并重复加入乙醚，搅拌并再滗析。过滤收集固体，真空干燥后，得到标题化合物。制备例44-甲氧基苯基甲磺酸酯的合成
将4-甲氧基苄醇(45.4mmol)、二异丙基乙基胺(12.9g，100mmol)和乙腈(60ml)混合。在冰浴中冷却。加入甲磺酰氯(6.76，49.0mmol)。2小时后，将该反应混合物分配在水和乙酸乙酯中。分层，有机层用1M盐酸溶液，然后用饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，获得标题化合物。
实施例231-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代吡咯烷
Figure C9619914101321
23.1 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例13.3的方法，使用1-碘代-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙烷制备，获得标题化合物。23.2 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例13.3的方法，使用4-甲氧基苄基甲磺酸酯和1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制备，获得标题化合物：Rf＝0.15(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。23.3 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例18.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.33(硅胶，乙酸乙酯)。23.4 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.53(硅胶，乙酸乙酯)。23.5 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例1.6的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制备，得到标题化合物。
实施例241-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(苯甲基)-5-氧代吡咯烷
Figure C9619914101341
24.1 2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基丙腈的合成
将3-丙基丙腈(2.0g，15.25mmol)和四氢呋喃(15ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却到-78℃。加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(16.0ml，1MTHF溶液，16.0mmol)。1小时后，加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基碘(4.58g，16.0mmol)。添加完2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基碘后，用约7小时时间温热到室温。加入水并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)。24.2 2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-烯丙基-3-苯基丙腈的合成
将2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-苯基丙腈(1.32g，4.55mmol)和四氢呋喃(8ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却到-78℃。加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(9.1ml，1MTHF溶液，9.1mmol)。30分钟后，加入六甲基膦酰胺(0.25ml)和烯丙基溴(1.10g，9.1mmol)。缓慢地温热到室温。12小时后，加入水并分层。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层并用1M盐酸溶液萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.83(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。24.3 2-(2-羟乙基)-2-甲氧甲酰基甲基-3-苯基丙腈的合成
将2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-烯丙基-3-苯基丙腈(1.19g)和二氯甲烷(25ml)及水(25ml)混合。加入四丁基溴化铵(0.01g)和乙酸(8.0ml)。用2小时分次加入高锰酸钾(2.24g)。18小时后，加入亚硫酸钠以溶解沉淀的二氧化锰。分层，用1M盐酸溶液调水层pH至约2。水层用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-氰基-4-苯甲基-δ-戊内酯。
将4-氰基-4-苯甲基-δ-戊内酯(0.52g)、甲醇(20ml)和硫酸(2滴)混合。2天后，加入碳酸氢钠(约1g)并搅拌，过滤，真空蒸发，获得标题化合物：Rf＝0.28(硅胶，乙酸乙酯)。24.4 2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-甲氧甲酰基甲基-3-苯基丙腈的合成
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.5mmol)、咪唑(5mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)混合。在冰浴中冷却到0℃。加入2-(2-羟乙基)-2-甲氧甲酰基甲基-3-苯基丙腈(0.54g，2.28mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。12小时后，用己烷(100ml)和乙酸乙酯(10ml)稀释该反应混合物。用1M盐酸水溶液和5％碳酸氢钠水溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/4乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物：Rf＝0.65(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。24.5 3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯甲基)-5-氧代吡咯烷的合成
将2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-甲氧甲酰基甲基-3-苯基丙腈(0.26g，0.72mmol)和10％浓氨水溶液/乙醇(20ml)在帕尔瓶中混合。用水和乙醇漂洗后，加入阮内镍(2.21g)。在50psi(345kPa)下氢化24小时。滤过硅藻土滤垫并用乙醇漂洗固体。真空蒸发获得残余物。将该残余物分配到二氯甲烷和水中。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物：Rf＝0.11(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。24.6 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯甲基)-5-氧代吡咯烷的合成
将3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯甲基)-5-氧代吡咯烷(0.13g，0.38mmol)和四氢呋喃(2ml)混合。使用干冰/丙酮浴冷却到-78℃。加入二(三甲基硅烷基)纳谏钾(0.76ml，0.5M甲苯溶液，0.38mmol)。30分钟后，加入3，4，5-三甲氧基苄基氯(0.08g，0.38mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。温热到室温并加入四丁基溴化铵(0.01g)。加热至回流。12小时后，冷却反应混合物并将其分配到水和乙酸乙酯中。分离水层并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/4/乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物：Rf＝0.43(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。24.7 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-羟乙基)-3-(苯甲基)-5-氧代吡咯烷的合成
采用实施例18.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-3-(苯甲基)-5-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物。24.8 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-(苯甲基)-5-氧代吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-羟乙基)-3-(苯甲基)-5-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，乙酸乙酯)。24.9 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(苯甲基)-5-氧代吡咯烷
采用实施例1.6的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-(苯甲基)-5-氧代吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制备，得到标题化合物。
实施例251-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氧代吡咯烷
Figure C9619914101371
25.1 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷(1.76g，6.63mmol)和四氢呋喃(10ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却到-78℃。滴加仲丁基锂溶液(5.10ml，1.3M己烷溶液，6.63mmol)。45分钟后，缓慢地加入4-(三氟甲基)苄基溴(1.58g，6.63mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。5小时后，加入水(10ml)并温热到室温。分层，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。残余物经硅胶色谱，用1/1/乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。25.2 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氧代吡咯烷(1.55g，3.66mmol)和四氢呋喃(10ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却到-78℃。加入仲丁基锂溶液(3.1ml，1.3M己烷溶液，4.0mmol)。30分钟后，加入1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(1.15g，4.0mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。2小时后，温热到室温。12小时后，加入水(5ml)。分层，三次用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/4乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.79(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。25.3 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例18.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(0.6g，1.0mmol)和氟化铵(0.23g，6.2mmol)制备，得到标题化合物：Rf＝0.35(硅胶，乙酸乙酯)。25.4 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷(0.46g，0.99mmol)制备，得到标题化合物：Rf＝0.67(硅胶，乙酸乙酯)。25.5 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.54g，0.99mmol)和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(0.54g，0.99mmol)和二异丙基乙基胺(0.5g，3.94mmol)在乙腈(10ml)中混合。加热到回流。12小时后，冷却到室温，用二氯甲烷稀释并用水萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用0.5％浓氨水溶液/5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.34(硅胶，0.5％浓氨水溶液/5％甲醇/乙酸乙酯)。
实施例261-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷26.1.1(+)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐和(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐酸盐的拆分
将(R，R)-二-对茴香酰酒石酸(0.93g，2.2mmol)与12M盐酸溶液(0.19ml，2.28mmol)在水/甲醇(10ml/10ml)混合。加热至回流。滴加3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(1.0g，4.4mmol)的甲醇(10ml)。15分钟后，缓慢地冷却到室温。过滤形成的固体并用水漂洗，得到(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐。[α]D 20＝-25.1°(c＝1.02，二甲亚砜)。对萃取获得的游离胺进行HPLC分析，使用CHIRALPAK AD25cm×4.6cm柱，用戊烷/甲醇/三乙胺(80/10/0.1)以1.0ml/分的速率洗脱进行的HPLC表明由(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐的(-)-异构体制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的对映体超过97.8％(97.8％，ee)，其保留时间为19.0分钟。26.1.2 (+)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐和(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷盐酸盐的拆分
将(R，R)-二-对茴香酰酒石酸(6.6g，15.8mmol)与水/甲醇(70ml/70ml)混合。加热至回流。加入12M盐酸溶液(1.31ml，15.7mmol)。滴加3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(7.15g，31.5mmol)的甲醇(70ml)。15分钟后，缓慢地冷却，并加入(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐晶种，然后缓慢地冷却到室温。过滤形成的固体。保留富含缓慢洗脱出异构体的滤液。将固体与热乙醇(800ml)混合、过滤并使溶液体积减少到约600ml并缓慢地冷却到室温，得到固体。过滤收集固体并于82℃真空干燥，得到(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐。使用CHIRALPAK AD25cm×4.6cm柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)以1.5ml/分的速率洗脱，对3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺进行的HPLC分析表明对映体超过99％(99％，ee)。26.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例5.2.2的方法，使用(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备。26.3. 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(由(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)，得到标题化合物。26.4. 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧乙基)-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷的合成
采用实施例1.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)，得到标题化合物。
实施例271-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷
Figure C9619914101411
27.1 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，3.77mmol)和四氢呋喃(5ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却到-78℃。加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(4.25ml，1MTHF溶液，4.52mmol)。30分钟后，加入1-碘-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙烷(4.52mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。加完1-碘-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙烷后，缓慢地温热到室温。15分钟后，加入水并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.48(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。27.2 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氟苯甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(0.7g，1.66mmol)和四氢呋喃(5ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却到-78℃。加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(1.66ml，1MTHF溶液，1.66mmol)。30分钟后，加入3，4-二氟苄基溴(0.34g，1.66mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。加完3，4-二氟苄基溴后，缓慢地温热到室温。12小时后，加入水并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.48(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。27.3 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氟苯甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例18.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氟苯甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(0.55g，1.05mmol)和氟化铵(0.23g，6.33mmol)制备，得到标题化合物：Rf＝0.41(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。27.4 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氟苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氟苯甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷制备，得到标题化合物。27.5 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3，4-二氟苯甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(0.47g，0.91mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(0.49g，0.91mmol)和二异丙基胺(0.47g，3.62mmol)在乙腈(10ml)中混合。加热到回流。12小时后，冷却到室温，用二氯甲烷稀释并用饱和氯化铵水溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.39(硅胶，2％三乙胺/5％甲醇/乙酸乙酯)。27.6 1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯甲基)-2-氧代吡咯烷(0.52g，0.74mmol)和甲醇(25ml)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.37ml，4M，1.47mmol)。18小时后，真空蒸发该反应混合物得到残余物。将该残余物用乙醚研制并搅拌得到固体。滗析溶剂，加入乙醚。滗析，蒸发收集固体，干燥，得到标题化合物：熔点184-188℃。
实施例281-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷28.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)(0.05g，0.09mmol)和四氢呋喃(4ml)混合。在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。滴加仲丁基锂(0.08ml，1.3M，0.10mmol)。仲丁基锂添加完毕后，使该反应混合物温热到室温。加入乙腈(0.005g，0.10mmol)并将反应混合物加热至回流。12小时后，冷却，加入乙腈(0.01g，0.20mmol)，并将高于混合物加热至回流。12小时后，冷却，加入水，分层，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用0.5％浓氨水溶液/3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.47(硅胶，0.5％浓氨水溶液/3％甲醇/二氯甲烷)。制备例52-甲磺酰基乙基甲磺酸酯的合成
将2-甲磺酰基乙醇(7.7g，62mmol)和二氯甲烷(50ml)和。在冰浴中冷却。加入甲磺酰氯(7.81g，68.2mmol)。加入二异丙基乙基胺(8.0g，62mmol)。二异丙基乙基胺添加完毕后，温热到室温。12小时后，加入水使分层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，获得标题化合物：熔点55-57℃。
实施例291-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101441
29.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)(0.05g，0.09mmol)和四氢呋喃(4ml)混合。在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。滴加仲丁基锂(0.08ml，1.3M，0.10mmol)。仲丁基锂添加完毕后，加入2-甲磺酰基乙基甲磺酸酯(0.02g，0.10mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。将反应混合物加热至回流。12小时后，冷却，加入水使分层，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用0.5％浓氨水溶液/5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，0.5％浓氨水溶液/5％甲醇/二氯甲烷)。
实施例301-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷30.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)(0.6g，1.mmol)和四氢呋喃(10ml)混合。在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。滴加仲丁基锂(1.26ml，1.3M，1.64mmol)。仲丁基锂添加完毕后，加入乙基乙烯基砜(0.37g，3.08mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。将反应混合物加热至回流并用橡胶片密封。18小时后，冷却，加入乙基乙烯基砜(0.37g，3.08mmol)并再将反应混合物加热至回流。6小时后，冷却，加入水使分层，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用0.2％浓氨水溶液/5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。30.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.49g，0.70mmol)和甲醇(10ml)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.52ml，4M，2.09mmol)。2.5小时后，真空蒸发该反应混合物得到残余物。将该残余物用乙醚研制并搅拌得到固体。重复，滗析溶剂，加入乙醚。过滤收集固体，干燥，得到标题化合物。
实施例311-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101461
31.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)(0.63g，1.07mmol)和四氢呋喃(10ml)混合。在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。滴加仲丁基锂(1.23ml，1.3M，1.61mmol)。仲丁基锂添加完毕后，加入苯基乙烯基砜(0.36g，2.14mmol)溶液。将反应混合物加热至回流。12小时后，冷却，加入苯基乙烯基砜(0.36g，2.14mmol)并再次将反应混合物加热至回流。3小时后，冷却，加入苯基乙烯基砜(0.36g，2.14mmol)并再次将反应混合物加热至回流。2.5小时后，冷却，加入水使分层，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用0.5％浓氨水溶液/5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。31.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.40g，0.53mmol)和甲醇(10ml)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.4ml，4M，1.6mmol)。2.5小时后，真空蒸发该反应混合物得到残余物。将该残余物用乙醚研制并搅拌得到固体。重复，滗析溶剂，加入乙醚。过滤收集固体并干燥，得到标题化合物。
实施例321-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷
Figure C9619914101471
32.1 3-氰基-3-(吡啶-2-基)戊烷二酸二乙酯的合成
采用实施例1.1的方法，使用2-吡啶乙腈制备，得到标题化合物：熔点86.5-88.0℃；Rf＝0.46(硅胶，1/2乙酸乙酯/己烷)。C15H18N2O4的元素分析理论值：C62.06；H6.25；N9.65；实测值：C62.23；H6.27；N9.66.32.2 (3-(吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
采用实施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-2-基)戊烷二酸二乙酯制备，得到标题化合物：Rf＝0.31(硅胶，20/1乙酸乙酯/甲醇)。C27H16N2O3的元素分析理论值：C62.89；H6.50；N11.28；实测值：C62.54；H6.50；N11.18.32.3 3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例1.3的方法，使用(3-(吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，获得标题化合物：熔点50-55℃。32.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例1.4.1的方法，使用3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷制备，获得标题化合物：熔点52.0-55.0℃；Rf＝0.23(硅胶，3％甲醇/二氟甲烷)。C21H26N2O5·0.30H2O的元素分析理论值：C64.37；H6.84；N7.15；实测值：C64.71；H6.87；N7.05.32.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3-(吡啶-2-基)-3-(2-氧代乙基)吡咯烷的合成
将草酰氯(0.11g，0.83mmol)和二氯甲烷(2ml)混合并冷却到-60℃。滴加二甲基亚砜(0.13g，1.65mmol)的二氯甲烷(0.12ml)溶液，同时使反应温度保持低于-50℃。添加完毕后，加入1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.92g，0.75mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液并搅拌1小时。将反应冷却到-78℃并加入三乙胺(3.75mmol)。使反应温热到室温并搅拌2小时。将反应混合物倾入水中。该混合物用二氯甲烷萃取。分离有机层并用硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，得到标题化合物。32.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-2-基)-3-(2-氧代乙基)吡咯烷(0.26g，0.91mmol)、4-(1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷10.26g，0.91mmol)、硅胶(约2g)h3A分子筛(约2g)在甲醇(16ml)中混合。18小时后，加入氰基硼氢化钠(0.47g，7.5mmol)并搅拌。7天后，加入2M氢氧化钠溶液和二氯甲烷。1小时后，过滤，滤液分层，有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/1甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：熔点40-42℃。C37H48N6O5·0.75H2O的元素分析理论值：C66.30；H7.44；N12.54；实测值：C66.33；H7.50；N12.49.
实施例33(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷
Figure C9619914101491
33.1 (+)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐和(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐的拆分
将3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(32mmol)与丁酮(400ml)混合。加入(R，R)-二-对茴香酰酒石酸(32mmol)的丁酮(80ml)溶液。加热至回流。15分钟后，冷却到室温并真空蒸发，获得残余物。将该残余物与丁酮(1000ml)和甲醇(430ml)混合并加热。加入甲醇(约100ml)。缓慢地冷却到室温，得到固体。18小时后，过滤该固体。固体在丁酮/甲醇(80ml/80ml)中重结晶，得到(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐。[α]D 20＝-98.9°(c＝0.70，甲醇)。对3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺衍生物样品进行HPLC分析，使用CHIRALPAK AD25cm×4.6cm柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/10/0.1)以1.0ml/分的速率洗脱的分析表明对映体超过99.6％(99.6％，ee)，由(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为23.0分钟，由(+)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留时间为15.4分钟，33.2.1 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例8.2.1的方法，使用(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备，获得标题化合物。33.2.2 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐(5.0g，8.0mmol)和碳酸钠(3.39g，32mmol)在乙酸乙酯/水(41/，125ml)中混合。比冰浴中冷却并加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.94g，8.4mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液。2小时后，温热到室温。18小时后，分层，有机层用1M盐酸水溶液萃取两次，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次，并用水，然后用盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/20甲醇/乙酸乙酯洗脱，干燥后，获得标题化合物：熔点55-60℃。Rf＝0.28(硅胶，1/20甲醇/乙酸乙酯)。[α]D 20＝+36.7°(1.04，氯仿)。33.3. (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，用(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷制备，得到标题化合物：Rf＝0.47(硅胶，1/20甲醇/乙酸乙酯)。33.4. (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(4-氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-(4-氟苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)(0.86g，1.8mmol)、二异丙基乙基胺(1.5ml)和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(1.0g，1.86mmol)在乙腈(50ml)中混合。加入至回流。2天后，该混合物用乙酸乙酯稀释(250ml)并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用含浓氨水(20ml/3L)的25％甲醇/乙酸乙酯洗脱，获得标题化合物：Rf＝0.30(硅胶，40％甲醇/乙酸乙酯)。33.5 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧乙基)-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷盐酸盐的合成
将(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷(0.75g)和甲醇(20ml)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(1.4ml，4M，6mmol)。24小时后，真空蒸发该反应混合物得到残余物。将该残余物用乙醚研制并搅拌。滗析溶剂并收集固体，干燥后，得到标题化合物。[α]D 20＝+5.8°(0.86，氯仿)。
实施例341-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷
Figure C9619914101521
34.1.1 3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊烷二酸二乙酯的合成
采用实施例3.1.2的方法，使用3-吡啶乙腈制备，得到标题化合物。34.1.2 3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊烷二酸二乙酯的合成
将3-吡啶乙腈(25g，212mmol)和四氢呋喃(200ml)混合。用干冰/丙酮浴冷却到-70℃。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(435ml，1M四氢呋喃溶液，435mmol)，同时使反应温度保持低于-68℃。添加完毕后，使反应混合物温热到室温并搅拌1小时。以使反应混合物的温度不超过约15℃的速率，通过套管将上述溶液转移到冷却的(-5℃)溴乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液中。在室温搅拌。18小时后，用饱和氯化铵水溶液使反应骤停并真空蒸发除去大部分四氢呋喃。蒸发过的反应混合物用乙醚萃取两次。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。34.2.1 (3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
采用实施例1.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊烷二酸二乙酯制备，得到标题化合物。34.2.2 (3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
将3-氰基-3-(吡啶-3-基)戊烷二酸二乙酯(50g，172mmol)和六水合氯化钴(II)(81.8g，344mmol)在甲醇(500ml)中混合。在用冰浴使温度维持不高于20℃的同时，分次加入硼氢化钠(65.1g，1.72mmol)。添加完毕后，使反应混合物在室温放置。18小时后，真空蒸发反应混合物得到残余物。加入氯化铵和0.5M氢氧化钠水溶液使反应混合物骤冷。用1M盐水水溶液调整骤冷的反应混合物pH。滤过硅藻土，滤液水溶液用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。残余物进行硅胶色谱，用10/1二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合物。34.3.1 3-(吡啶-3-基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例1.3的方法，使用(3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，获得标题化合物。34.3.2 3-(吡啶-3-基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将氢化铝锂(4.0g，1.05mmol)和无水四氢呋喃(2ml)和。缓慢地加入(3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(13.0g，52.4mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液。添加完毕后，加热至回流。4小时后，在冰浴中冷却。以使反应混合物温度不超过20℃的速率滴加水(4ml)。冷却到10℃，加入2M氢氧化钠水溶液(4.0ml)。加入水(16ml)并搅拌。16小时后，过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到水层。用二氯甲烷萃取并冻干，得到残余物。将残余物与二氯甲烷和甲醇混合。过滤并真空蒸发滤液，得到标题化合物。34.3.3 3-(吡啶-3-基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将氢化铝锂(2.65g，70mmol)和(3-(吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(7.2g，35mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中混合。加热至回流。12小时后，冷却反应混合物并加入氢化铝锂(2.65g，70mmol)。20小时后，在冰浴中冷却。以使反应混合物的温度不超过20℃的速率滴加水(8ml)。冷却到10℃，加入2M氢氧化钠水溶液(8.0ml)。加入水(16ml)并搅拌。1小时后，过滤反应混合物并用二氯甲烷萃取。蒸发水层，得到残余物。将残余物与二氯甲烷混合，滤过硅藻土并真空蒸发滤液，获得标题化合物。34.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-3-基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例7.4的方法，使用3-(吡啶-3-基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷制备，经硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇5/1洗脱后，获得标题化合物。34.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-3-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-3-基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.45g，1.16mmol)和在二氯甲烷(6ml)中。在冰浴中冷却。加入甲磺酰氯(0.015ml，1.15mmol)和三乙胺(0.032ml，1.6mmol)。1小时后，用二氯甲烷稀释该反应混合物并用盐水萃取。分层，水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机层。经硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发，获得标题化合物。34.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷的合成
3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-3-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.54g，1.16mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.95g，1.74mmol)和二异丙基乙基胺(0.81ml，4.64mmol)在乙腈(16ml)中混合。加热至回流。24小时后，真空蒸发，用二氯甲烷稀释，并用盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用6/1/0.5甲醇/乙酸乙酯/浓氨水洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.27(硅胶，6/1/0.5甲醇/乙酸乙酯/浓氨水)。
实施例351-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷35.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)(0.8g，1.37mmol)和四氢呋喃(50ml)混合。在冰浴中冷却到0℃。加入氢化钾(82.5mg，2.06mmol)。1小时后，加入2-吡啶甲基氯(175mg，1.37mmol)。该2-吡啶甲基氯通过在二氯甲烷中用过量碳酸氢钠处理2-吡啶甲基氯盐酸盐，过滤并真空蒸发获得。使反应温热到室温。18小时后，加入氢化钾(82.5mg，2.06mmol)、2-吡啶甲基氯(87mg，0.68mmol)和吗啉(0.1ml)。18小时后，冷却到-78℃并用甲醇(5ml)，随后用水(15ml)使反应骤冷。温热反应混合物并真空蒸发，除去大部分甲醇。用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用0.1％浓氨水溶液/10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.30(硅胶，0.1％浓氨水/10％甲醇/二氯甲烷)。35.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.3g，0.43mmol)和二氯甲烷(15ml)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.22ml，4M，0.86mmol)。3小时后，真空蒸发该反应混合物得到残余物。将该残余物用乙醚研制得到固体，过滤收集并干燥，得到标题化合物。
实施例361-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷36.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
采用实施例35.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)和2-(溴乙基)噻吩制备(美国化学会志，71，1201-1204(1949))，得到标题化合物。
实施例371-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101562
37.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
采用实施例35.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)和3-(氯甲基)呋喃制备(美国化学会志，72，2195-2199(1950))，得到标题化合物。
实施例381-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101571
38.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
采用实施例35.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)和2-(氯甲基)呋喃制备(T.Reichstein等，Ber.，63，749-754(1930))，得到标题化合物。
实施例391-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101581
39.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
采用实施例35.1的方法，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)和1-溴丁烷-2-酮制备，得到标题化合物。
实施例40(+)-1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101582
40.1 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将2，3，4-三甲氧基苯甲酰氯(10mmol)和3-苯基-3-(2-羟乙基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)(2.1g，9.2mmol)在丙酮(70ml)中混合。加入水(25ml)和碳酸钾(1.93g，14mmol)。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，获得标题化合物。40.2. 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，用1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)(1.01g，2.6mmol)制备，得到标题化合物。40.3 1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
采用实施例7.6的方法，使用1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制备，得到标题化合物。[α]D 20＝+15.1°(c＝0.83，氯仿)。制备例64-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷
将1-乙氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(10mmol)和氢化钠(10mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中混合。不再放出气体后，加入5-氯甲基-2-糠酸乙酯(10mmol)并搅拌。3天后，真空蒸发，得到残余物。将该残余物与乙酸乙酯混合。用水和盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到1-乙氧羰基-4-(1-(5-(乙氧羰基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷。
将1-乙氧羰基-4-(1-(5-(乙氧羰基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(5mmol)和氢化铝锂(5mmol)在四氢呋喃中混合。加热至回流。12小时后，冷却并小心地用10％氯化铵水溶液使反应骤冷。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到1-乙氧羰基-4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷。
将1-乙氧羰基-4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(4mmol)和氢氧化钠(8mmol)在异丙醇(20ml)中混合。加热至回流。2天后，真空蒸发反应混合物，得到残余物。该残余物与乙酸乙酯混合。用水和盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到标题化合物。
或者，将2-氯苯并咪唑(20mmol)与氢化钠(20mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中混合。待气体不再放出后，加入5-氯甲基-2-糠酸乙酯(20mmol)并搅拌。1天后，真空蒸发得到残余物。将该残余物与乙酸乙酯混合。用水和盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到1-(5-(乙氧羰基呋喃-2-基甲基)-2-氯-1H-苯并咪唑。
将1-(5-(乙氧羰基)呋喃-2-基甲基)-2-氯-1H-苯并咪唑(10mmol)、[1，4]二氮杂环庚烷(10mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.8ml)在吡啶(20ml)中混合。加热至回流。2天后，真空蒸发，得到残余物。该残余物和乙酸乙酯混合。用水和盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到4-(1-(5-(乙氧羰基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑2-基)[1，4]二氮环庚烷。
将4-(1-(5-(乙氧羰基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(10mmol)和氢化铝锂(10mmol)在四氢呋喃中混合。加热至回流。12小时后，冷却并小心地用水(0.4ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.4ml)和水(1.2ml)使反应混合物骤冷。过滤并用乙酸乙酯萃取滤液。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到标题化合物。
或者，将4-(1-(5-(乙氧羰基)呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.0g，2.7mmol)和四氢呋喃(10ml)混合。加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(2.7ml，1M，2.7mmol)。18小时后，缓慢地分次加入Glauber盐(Na2SO4·10H2O)直至不再产生气体使反应骤冷。加入二氯甲烷(20ml)和硅藻土并搅拌。过滤并真空蒸发，得到标题化合物。
实施例411-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101611
41.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
采用实施例1.6的方法制备，使用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)和4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制备，经硅胶色谱，用甲醇洗脱后，得到标题化合物：Rf＝0.41(硅胶，甲醇)。41.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷(0.47g，0.68mmol))和甲醇(10ml)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.17ml，4M，0.68mmol)。18小时后，真空蒸发得到残余物。将该残余物用乙醚研制得到固体。重复，滗析溶剂并加入乙醚。过滤收集固体，得到标题化合物。
实施例421-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷20.1 1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将3-苯基-3-(2-羟乙基乙基)吡咯烷(1.8mmol)和碳酸钠(0.76g，7.2mmol)在乙酸乙酯/水(10ml/10ml)中混合。搅拌下，加入2，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.1g，1.8mmol)的乙酸乙酯(1ml)溶液。18小时后，分层，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用9/1乙酸乙酯/乙醇洗脱，得到标题化合物。42.2 1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，用1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.33g，0.81mmol)制备，得到标题化合物。42.3 1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
采用实施例7.6的方法，使用1-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制备，得到标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，9/1/0.1二氯甲烷/甲醇/浓氨水)。制备例74-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷盐酸盐
将4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(5.10g，1.8mmol)和48％氢溴酸(25ml)混合。加热至回流。18小时后，用水稀释并用5M氢氧化钠溶液调pH至12。用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到残余物。该残余物与甲醇(50ml)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(5.0ml，4M，20mmol)。真空蒸发，得到残余物。该残余物与乙醚研制，得到固体。过滤收集固体并干燥，得到标题化合物。
实施例43(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101631
43.1 (+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)(0.3g，1.2mmol)、4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷盐酸酸盐(0.52g，1.12mmol)、碘化钾(0.2g)和二异丙基乙基胺(0.4g，4mmol)在乙腈(20ml)中混合。加热至回流。18小时后，冷却并用乙酸乙酯稀释反应混合物。用半饱和碳酸氢钠水溶液萃取三次，然后用盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用40％甲醇/乙酸乙酯/1％浓氨水溶液洗脱，于70℃真空干燥后，获得标题化合物：熔点73-78℃。[α]D 20＝+7.7°(c＝1.04，甲醇)。Rf＝0.23(硅胶，40％甲醇/乙酸乙酯)。制备例84-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐
将4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(5.95g，20.6mmol)和48％氢溴酸(50ml)混合。3.5小时后，冷却反应混合物并用氢氧化钠(23g，0.57mmol)水溶液(250ml)稀释。用二氯甲烷萃取三次。将水层、二氯甲烷(200ml)和氯化钠(50g)混合并搅拌。18小时后，分层并合并所有有机层，经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷。
将4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.30g，5.0mmol)、四氢呋喃(40ml)和水(10ml)混合。滴加碳酸二叔丁酯(1.09g，5.0mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。18小时后，真空浓缩反应混合物以除去大部分四氢呋喃，将浓缩的反应混合物与二氯甲烷混合。分层，经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.25(硅胶，乙酸乙酯)。
或者，将4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(4.9g，18.8mmol)和二氯甲烷(120ml)混合。滴加碳酸二叔丁酯(4.31g，19.7mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。72小时后，真空浓缩反应混合物，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，经放置，得到1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：熔点108-112℃。Rf＝0.25(硅胶，乙酸乙酯)。
将1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.7g，4-7mmol)，四氢呋喃(70ml)和二甲基甲酰胺(8ml)混合。冰浴冷却。伴随搅拌加入氢化钠(0.28g，于60％油中，7.0mmol)。3小时后，温热至环境温度。30分钟后，再于冰浴中冷却并加入溴代乙腈(1.12g，9.36mmol)。温热至环境温度。18小时后，再于冰浴中冷却然后加入氯化铵饱和水溶液(5ml)，然后加水(5ml)。真空浓缩反应混合物除去大多数四氢呋喃，然后用二氯甲烷稀释(150ml)。用水提取三次，有机层用Na2SO4干燥，真空蒸发得残余物。残余物在硅胶上色谱用乙酸乙酯洗脱，得1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(2-氰甲基氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.38(硅胶，乙酸乙酯)。
将1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(2-氰甲基氧乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.36g，0.91mmol)，二氯甲烷(150ml)和甲醇(5ml)混合。在冰浴中冷却，加入氢碘酸10.25ml，57％，1.86mmol)。温热至环境温度。5小时后，真空浓缩反应混合物得到残余物。将残余物与乙醚混合(40ml)并搅拌。18小时后，滗析溶剂，加乙醚并搅拌得到固体。过滤收集固体，干燥，得标题化合物。
实施例441-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101651
44.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)(0.62g，1.34mmol)、4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(0.67g，1.22mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.8ml，4.6mmol)在乙腈(15ml)中混合。加热至回流。40小时后，冷却并用乙酸乙酯稀释反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取三次，然后用盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用5％甲醇/二氯甲烷/1％浓氨水溶液洗脱，干燥后，获得标题化合物：Rf＝0.20(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/1％浓氨水溶液)。44.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.31g，0.46mmol))和二氯甲烷(15ml)混合。在冰浴中冷却并加入盐酸的二噁烷溶液(0.23ml，4M，0.94mmol)。18小时后，真空蒸发得到残余物。将该残余物与乙醚(150ml)混合并搅拌。18小时后，滗析溶剂，加入乙醚并搅拌得到固体。过滤收集固体并干燥，得到标题化合物。制备例94-(1-(4-氧戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐
将4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(6.5g，25.4mmol)、四氢呋喃(130ml)和水(40ml)混合。加入碳酸氢钠(4.26g，50.7mmol)并在冰浴中冷却。滴加碳酸二叔丁酯(5.54g，25.4mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液。温热到室温。18小时后，真空浓缩反应混合物除去大部分四氢呋喃，并将浓缩的反应混合物与二氯甲烷混合。用水，然后用盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到1-(叔丁氧羰基)-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：熔点225-226℃。Rf＝0.28(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/1％饱和氨水溶液)。
将1-(叔丁氧羰基)-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.10g，3.5mmol)和四氢呋喃(45ml)和二甲基甲酰胺(5ml)混合。在冰浴中冷却，加入氢化钠(0.21g，60％油分散液，5.22mmol)。1小时后，加入5-氯戊烷-2-酮、乙二醇缩酮(0.79ml，5.22mmol)和四正丁基溴化铵(112mg，0.35mmol)并温热到室温。18小时后，冷却，加入氢化钠(0.1g)和5-氯戊烷-2-酮、乙二醇缩酮(0.50ml)并再次加热至回流。24小时后，在干冰/丙酮浴中冷却并加入饱和氯化铵溶液。温热到室温并用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物。真空浓缩除去大部分四氢呋喃并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水，然后用盐水萃取，有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用5％甲醇/二氯甲烷/0.1％饱和氨水溶液洗脱，得到1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(4-氧戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷，乙二醇缩酮：Rf＝0.47(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.1％饱和氨水溶液)。
将1-(叔丁氧羰基)-4-(1-(4-氧戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷，乙二醇缩酮(0.9g，2.0mmol)和二氯甲烷(20ml)混合。在冰浴中冷却，加入氢碘酸(0.53ml，57％，4.05mmol)。温热到室温。0.5小时后，加入水(0.5ml)并热至回流。18小时后，冷却到室温并真空蒸发，得到残余物。该残余物与甲醇(45ml)混合，搅拌下加入乙醚(250ml)，得到固体。30分钟后，过滤收集固体，干燥后，得到标题化合物。C17H24N4O·2HI的元素分析理论值：C36.71；H4.71；N10.07；实测值：C36.94；H4.47；N9.84。
实施例451-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氧戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101671
45.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氧戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)(0.40g，0.72mmol)、4-(1-(4-氧戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(0.30g，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.52ml，3.02mmol)在乙腈(10ml)中混合。加热至回流。24小时后，冷却并将反应混合物分配到乙酸乙酯和半饱和的碳酸氢钠水溶液中。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得残余物。该残余物经硅胶色谱，用10％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水溶液洗脱，获得标题化合物：Rf＝0.45(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水溶液)。45.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氧戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氧戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.34g，0.5mmol))和二氯甲烷(5ml)混合。在冰浴中冷却并加入盐酸的二噁烷溶液(0.15ml，4M，0.6mmol)。温热到室温。20分钟后，加入乙醚(80ml)并搅拌得到固体。过滤收集固体并干燥，得到标题化合物：熔点95-112℃。制备例101-(叔丁氧羰基)-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷
将1-乙氧羰基[1，4]二氮杂环庚烷(18.0g，104mmol)和2-氯苯并咪唑(7.93g，52mmol)混合。加热至130℃。4小时后，冷却到室温并加入热的甲醇以溶解反应混合物。加入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)并真空浓缩，除去大部分甲醇。将反应混合物水溶液与95/5乙醚/乙酸乙酯混合。分离水层并用二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷层，经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到残余物。该残余物与乙酸乙酯(100ml)研制，得到固体。经硅胶色谱，用10％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水洗脱，得到残余物。该残余物与9/1乙醚/乙酸乙酯研制，得到固体过滤收集固体并真空干燥，得到1-乙氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：熔点161-162℃。
将1-乙氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(5.22g，18.1mmol)和48％氢溴酸水溶液(25ml)混合。加热至回流。4小时后，冷却至室温并真空浓缩，得到残余物。该残余物与乙醇(150ml)混合。真空蒸发得到约75ml体积并冷却，得到固体。过滤收集固体，用乙醇漂洗，然后用乙醚漂洗，真空干燥，得到4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢溴酸盐。C12H16N4·2HBr的元素分析理论值：C38.12；H，4.80；N，14.82；实测值：C38.17；H4.84；N14.60。
将4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢溴酸盐(5.2g，13.8mmol)、4/1四氢呋喃/水(100ml)和碳酸氢钠(3.47g，41.3mmol)混合。加入碳酸二叔丁酯(3.3g，15.1mmol)。18小时后，真空浓缩反应混合物以除去大部分四氢呋喃并将浓缩过的反应混合物与5％甲醇/二氯甲烷混合。用水萃取，经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：熔点225-226℃。Rf＝0.28(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水)。
实施例461-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷
Figure C9619914101691
46.1 3-氰基-3-(吡啶-4-基)戊烷二酸二乙酯的合成
采用实施例34.1.2的方法，使用4-吡啶乙腈制备，经硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷1/1洗脱后，得到标题化合物。46.2 (3-(吡啶-4-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯的合成
采用实施例34.2.2的方法，使用3-氰基-3-(吡啶-4-基)戊烷二酸二乙酯制备，得到标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，8％甲醇/二氯甲烷)。46.3 3-(吡啶-4-基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例34.3.3的方法，使用(3-(吡啶-4-基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯制备，获得标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，15％甲醇/二氯甲烷)。46.4 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-4-基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
采用实施例7.4的方法，使用3-(吡啶-4-基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷制备，获得标题化合物：Rf＝0.42(硅胶，8％甲醇/二氯甲烷)。46.5 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-4-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-4-基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.32g，0.83mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.46ml，2.64mmol)在二氯甲烷(50ml)中混合。在冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯(0.096ml，1.24mmol)。1小时后，温热到室温。再次在冰浴中冷却并加入N，N-二异丙基乙基胺(0.23ml，1.32mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.096ml，1.24mmol)。1小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠散热萃取液。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到标题化合物：Rf＝0.24(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水)。46.6 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(吡啶-4-基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.90g，0.83mmol)和二异丙基乙基胺(2.1ml，11.6mmol)在乙腈(14ml)中混合。加热至回流。48小时后，加入碳酸钠并搅拌。1小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，过滤并真空蒸发，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，顺序用10％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水，和50％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水洗脱，得到残余物。将该残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到标题化合物：Rf＝0.39(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水)。46.7 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷(0.36g，0.51mmol))和二氯甲烷(50ml)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.128ml，4M，0.51mmol)。2小时后，真空蒸发，得到残余物。该残余物与二氯甲烷(5ml)混合并加入乙醚(200ml)，得到固体。过滤收集固体并干燥，得到标题化合物：熔点85-95℃。制备例112-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯
将2-羟基-5-硝基苯甲酸(21.5g，117mmol)、碳酸钾(162.3g，1.174mmol)和碘甲烷(136.8g，96.4mmol)在丙酮(500ml)中混合。加热至回流。18小时后，冷却反应混合物到室温并加入碘甲烷(136.8g，96.4mmol)。再次加热至回流。56小时后，冷却反应混合物到室温并过滤，用丙酮漂洗，真空蒸发滤液，得到残余物。该残余物在乙醇中重结晶得到第二次残余物。将第二次残余物与氯仿(约100ml)混合，过滤并真空蒸发滤液，得到2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯：Rf＝0.38(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)。
将2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(13.3g，63mmol)和甲醇混合。加入5％披巴木炭(0.66g)。在50psi(345kPa)的压力下氢化。17小时后，滤过硅藻土除去催化剂并真空蒸发滤液，得到残余物。该残余物与二氯甲烷混合并用水萃取。有机层经硫酸钠过滤并真空蒸发，得到2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯。Rf＝0.18(硅胶，乙酸乙酯/甲醇1/1)。C9H11NO3的元素分析理论值：C，59.66；H，6.12；N，7.73；实测值：C，59.44；H，6.04；N，7.62。
将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(3.94g，21.7mmol)和原甲酸三乙酯(12.8g，86.7mmol)在冰乙酸(20ml)中混合。20小时后，真空浓缩该反应混合物以除去乙醇。加入冰乙酸(20ml)和叠氮化钠(5.64g，86.7mmol)。加热至70℃。1小时后，加入冰乙酸(10ml)并继续于70℃加热。再过1小时后，冷却反应混合物到室温，用水(500ml)稀释。过滤收集固体，用水漂洗并干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(2.86g，1.22mmol)和1M氢氧化钠水溶液(13.43ml，13.43mmol)在甲醇/水(100ml，5∶1v/v)中混合。加热至回流。4小时后，真空浓缩，除去大部分甲醇，加入水(50ml)并用1M盐酸水溶液调pH为4。真空蒸发，得到固体，该固体用水调出浆状物，过滤并干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
或者，将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(13.3g，56.8mmol)和甲醇(150ml)混合。加入1M氢氧化钠水溶液(62.5ml，62.5mmol)。加热至回流。30分钟后，加入甲醇(50ml)和水(50ml)并继续加热回流。1小时后，真空浓缩以除去大部分溶剂。用1M盐酸水溶液调pH至约1～2，得到固体。过滤收集固体，用水漂洗并干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(1.2g，5.5mmol)和二氯甲烷(40ml)混合。滴加草酰氯(0.72ml，8.25mmol)，然后滴加二甲基甲酰胺(3滴)。4小时后，真空蒸发并干燥，得到标题化合物。
实施例471-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101731
47.1 1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将3-苯基-3-(2-羟乙基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐(6.72g，11.0mmol)和碳酸氢钠(4.87g，58mmol)在丙酮/水(50ml/50ml)中混合。在冰浴中冷却。加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(1.66g，9.9mmol)的丙酮(100ml)溶液。30分钟后，温热到室温。60小时后，过滤反应化合物并用乙酸乙酯萃取滤液。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，然后用盐水萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，顺序用乙酸乙酯、3％甲醇/乙酸乙酯和5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.48(5％甲醇/二氯甲烷)。47.2. 1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
采用实施例2.5.2的方法，用1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(2.6g，6.50mmol)和甲磺酰氯(0.8ml，10.4mmol)制备，得到标题化合物：Rf＝0.20(硅胶，乙酸乙酯)。47.3 1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.92g，1.95mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(1.6g，2.9mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(2.2ml，12.6mmol)在乙腈(36ml)中混合。加热至回流。22小时后，冷却并将残余物分配到饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯中。分离有机层并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，然后用盐水萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水90/10/0.1洗脱，得到标题化合物。47.4 1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷(1.11g，1.67mmol))和二氯甲烷(10ml)混合。在冰浴中冷却。加入盐酸的二噁烷溶液(1ml，4M，40mmol)。温热到室温。加入乙醚(200ml)并搅拌，得到固体。1小时后，过滤收集固体并干燥，得到标题化合物。
实施例481-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷48.1 1-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将3-苯基-3-(2-羟乙基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)(0.50g，2.7mmol)和二氯甲烷(25ml)混合。加入3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸(0.55g，2.78mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.4g，2.9mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.56g，2.9mmol)。18小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液，然后用盐水萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用甲醇/二氯甲烷/浓氨水1/10/0.1洗脱，得到标题化合物：Rf＝0.74(硅胶，甲醇/二氯甲烷/浓氨水1/10/0.1)。48.2. 1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.95g，2.6mmol)和三乙胺(1.0ml，7.7mmol)在二氯甲烷(15ml)中混合。用冰盐浴将反应混合物冷却到-5℃。缓慢地加入甲磺酰氯(0.45ml，5.8mmol)。温热到室温。18小时后，加入冰使反应骤冷。分离有机层，用1M盐酸水溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得标题化合物。48.3 1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.77g，1.46mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(1.0g，1.8mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.76ml，4.4mmol)在乙腈(36ml)中混合。加热至回流。16小时后，冷却并真空蒸发，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水6/1/0.1洗脱，获得标题化合物。48.4 1-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，5-二甲氧基-4-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷(0.5g，0.5mmol))和甲醇(4ml)混合。加入碳酸钾(0.5g)。18小时后，加入1M氢氧化钠水溶液(1ml)并用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水6/1/0.1洗脱，得到残余物。该残余物与二氯甲烷(4ml)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.12ml，4M，0.48mmol)。温热到室温。1小时后，真空蒸发，得到残余物。该残余物与乙醚研制，得到固体。1小时后，过滤收集固体并干燥，得到标题化合物。
实施例491-(3，5-二甲氧基-5-羟基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101761
49.1 1-(3，5-二甲氧基-5-羟基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将3-苯基-3-(2-羟乙基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基乙基)吡咯烷(R，R)-二-对茴香酰酒石酸盐制备)(0.50g，2.7mmol)和二氯甲烷(25ml)混合。加入3，5-二甲氧基-5-羟基苯甲酸(0.55g，2.78mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.4g，2.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.56g，2.9mmol)。18小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液，然后用盐水萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用甲醇/二氯甲烷/浓氨水1/10/0.1洗脱，得到标题化合物。49.2. 1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
将1-(3，4-二甲氧基-5-羟基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.95g，2.6mmol)和三乙胺(1.0ml，7.7mmol)在二氯甲烷(15ml)中混合。用冰盐浴将反应混合物冷却到-5℃。缓慢地加入甲磺酰氯(0.45ml，5.8mmol)。温热到室温。18小时后，加入冰使反应骤冷。分离有机层，用1M盐酸水溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，获得标题化合物。49.3 1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.77g，1.46mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(1.0g，1.8mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.76ml，4.4mmol)在乙腈(36ml)中混合。加热至回流。16小时后，冷却并真空蒸发，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水6/1/0.1洗脱，获得标题化合物。49.4 1-(3，4-二甲氧基-5-羟基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4-二甲氧基-5-甲磺酰氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷(0.5g，0.5mmol)和甲醇(4ml)混合。加入碳酸钾(0.5g)。18小时后，加入1M氢氧化钠水溶液(1ml)并用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物。该残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水6/1/0.1洗脱，得到残余物。该残余物与二氯甲烷(4ml)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.12ml，4M，0.48mmol)。温热到室温。1小时后，真空蒸发，得到残余物。该残余物与乙醚研制，得到固体。1小时后，过滤收集固体并干燥，得到标题化合物。
实施例501-(2-(4-羧丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷50.1 1-(2-羟基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)(2.0g，5.1mmol)和无水二氯甲烷(100mL)混合。冰浴冷却。加入三溴化硼溶液(17.8mL，1M，17.8mmol)并搅拌。2小时后，将反应混合物倒入冰水中并剧烈搅拌。18小时后，分层并将有机层用水萃取。将水层用氯化钠饱和并用二氯甲烷萃取。合并有机层，硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水洗脱得到残余物。将残余物与甲苯/甲醇合并。真空蒸发得到残余物，溶于二氯甲烷，过滤，蒸发，与二氯甲烷合并，再次蒸发除去残余的甲苯得到标题化合物：mp；86-96℃。Rf＝0.37(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。50.2 1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将1-(2-羟基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.19g，0.5mmol)和二甲基甲酰胺(5mL)混合。加入碳酸钾(82mg，0.6mmol)和1-溴-3-乙酯基丙烷(0.21mL，0.29g，1.5mmol)。于100℃下加热。2.5小时后，冷却至室温。18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、1M盐酸水溶液和盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水洗脱得到标题化合物：Rf＝0.28(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。50.3 1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
将1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.15g，0.3mmol)和二氯甲烷(5mL)混合。冰浴冷却。加入N，N-二异丙基乙基胺(0.12mL，86.5mg，0.67mmol)和甲磺酰氯(0.035mL，52mg，0.46mmol)。2小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并依次用1M盐酸水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.23(硅胶，乙酸乙酯)。50.4 1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.17g，0.3mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.24mL，175mg，1.35mmol)和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(0.33g，0.6mmol)在乙腈(5mL)中混合。加热回流。22小时后，将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用10％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水和甲醇洗脱，干燥后得到标题化合物：Rf＝0.10(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水/乙酸乙酯)。50.5 1-(2-(3-羧丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷锂盐的合成
将1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.185g，0.24mmol)和氢氧化锂水合物(23mg，0.97mmol)在四氢呋喃/水3/1(5mL)中混合。2小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物与二氯甲烷一起研制。蒸除二氯甲烷，干燥后得到标题化合物。50.6 1-(2-(3-羧丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(2-(3-羧丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷锂盐(0.18g，0.24mmol)和二氯甲烷(5mL)混合。加入盐酸的二氧六环溶液(0.18mL，4M，0.72mmol)。加入甲醇(5mL)并真空蒸发得到残余物。将残余物溶于甲醇(约5mL)并加入10％甲醇/乙醚(90mL)以形成沉淀。滗出溶剂，加入乙醚(90mL)并搅拌。30分钟后，过滤收集固体并于110℃下真空干燥，得到标题化合物：mp：155-175℃。
制备例12.13-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
将3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(通过从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐提取制得)(20g，32.8mmol)和碳酸氢钠(16.5g，197mmol)在丙酮/水(160mL/80mL)中混合。滴加氯甲酸苄酯(4.7mL，32.8mmol)。16小时后，将反应混合物真空蒸发得到残余物。将残余物与二氯甲烷混合，依次用水和盐水萃取，得到残余物。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用含有1％浓氨水的甲醇/二氯甲烷1/7洗脱得到1-苄酯基-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷。
将1-苄酯基-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(9.6g，29.6mmol)和三乙胺(8.2mL，59.2mmol)在二氯甲烷(150mL)中混合。冰浴冷却。加入甲磺酰氯(2.5mL，32.6mmol)。16小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用含有1％浓氨水的甲醇/二氯甲烷1/10洗脱得到1-苄酯基-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷。
将1-苄酯基-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(10.2g，25.3mmol)、(1.34g，2.5mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(16.5g，30.4mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(18mL，101mmol)在乙腈(300mL)中混合。加热回流。18小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用含有1％浓氨水的甲醇/二氯甲烷1/6洗脱得到1-苄酯基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷。
或者，将1-苄酯基-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(5.7g，14.1mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(7.52g，213.8mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(9.6mL，55mmol)在乙腈(200mL)中混合。加热回流。18小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物与二氯甲烷混合。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次，然后用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用乙酸乙酯和5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到1-苄酯基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷：Rf＝0.38(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)。
将1-苄酯基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(3.78g，6.35mmol)和氢氧化钾(1.07g，19.0mmol)在异丙醇(150mL)中混合。加热回流。66小时后，将反应混合物冷却并真空蒸发得到残余物。将残余物用二氯甲烷(300mL)稀释并用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用10％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水/甲醇和5％浓氨水/甲醇洗脱得到残余物。将残余物与二氯甲烷混合，过滤，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷。
或者，将1-苄酯基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(1.23g，2.06mmol)和乙醇(20mL)合并。加入10％钯炭(0.2g)和氢氧化钯(0.2g)。于50psi(345kPa)下在压力装置中氢化。72小时后，滤除催化剂，真空蒸发得到残余物。将残余物和二氯甲烷(50mL)合并。加入盐酸的二噁烷溶液(1.01mL，4M，4.0mmol)并搅拌。3小时后，加入乙醚(180mL)以形成固体。过滤收集固体并干燥得到3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐：mp：117-126℃。
制备例12.23-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
将(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐(11.1g，18.3mmol)和丙酮/水(1/1，200mL)混合。在冰浴中冷却至约0℃并加入碳酸氢钠(10.6g，217.6mmol)。升至室温并缓慢加入苯甲酰氯(4.2g，365mmol)的丙酮(10mL)溶液。18小时后，过滤并将滤液用乙酸乙酯稀释。将稀释的滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用含有二氯甲烷/甲醇95/5洗脱得到1-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷：Rf＝0.81(硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5)。
按照实施例2.5.2的方法，用1-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷制备1-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷。
按照实施例8.4的方法，用1-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷制备1-苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷。将1-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(7.22g，12.76mmol)和乙二醇(200mL)混合。加入氢氧化钾(5.13g，91.4mmol)和水合肼(4.4mL，90.7mmol)。加热回流。18小时后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取3次。合并有机层并用盐水萃取。用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用甲醇/二氯甲烷/浓氨水50/50/0.5、甲醇/二氯甲烷/浓氨水75/25/0.75和甲醇/浓氨水100/1.0洗脱。合并含有产物的馏份，真空蒸发，与二氯甲烷合并，用水萃取两次，硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，甲醇/二氯甲烷/浓氨水100/90/0.1)。
制备例12.33-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
将3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(通过从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐提取制得)(20g，32.8mmol)和氢氧化钠(2.8g，70mmol)在四氢呋喃/水(120mL/120mL)中混合。滴加碳酸二叔丁酯(32.8mL)的四氢呋喃(60mL)溶液。16小时后，将反应混合物真空蒸发得到残余物。将残余物与二氯甲烷合并，依次用1M氢氧化钠水溶液、水和盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到1-叔丁氧羰基-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷。[α]20 D＝+55.4°(c＝0.932，氯仿)。
按照制备例12.1的方法，用1-叔丁氧羰基-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷制备1-叔丁氧羰基-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷。
按照制备例12.1的方法，用1-叔丁氧羰基-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制备1-叔丁氧羰基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷。[α]20 D＝+14.2°(c＝1.07，氯仿)。
将1-叔丁氧羰基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(5.0g)和二氯甲烷(50mL)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(10mL，4M，40mmol)。8小时后，真空蒸发得到3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐。
制备例132-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸
将2-氟-5-硝基苯甲酸(按照四面体，23，4041-4045(1967)的方法制备)(3.7g，20mmol)和硫代甲醇钠(2.8g，40mmol)在甲醇(60mL)中混合。加热回流。24小时后，将反应混合物冷却，用1M盐酸水溶液将pH调至约2。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到2-甲硫基-5-硝基苯甲酸：Rf＝0.5(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。
将2-甲硫基-5-硝基苯甲酸(3.2g，15mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(17.0mL，100mol)和碘甲烷(12.45mL，200mmol)在乙腈(50mL)中混合。18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水萃取，将有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2-甲硫基-5-硝基苯甲酸甲酯。Rf＝0.58(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)。
将2-甲硫基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.9g，12.7mmol)和冰乙酸(100mL)混合。加热至90℃。在约10分钟内加入铁粉(5g)和水(20mL)。30分钟后，将反应混合物热过滤并用水(500mL)稀释。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2-甲硫基-5-氨基苯甲酸甲酯。Rf＝0.51(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)。
将2-甲硫基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.18g，11.1mmol)和原甲酸三乙酯(7.4mL，44.3mmol)在冰乙酸(20mL)中混合。在形成黄色固体后，加入冰乙酸(40mL)。50分钟后，加入叠氮化钠(2.9g，44.3mmol)。加热至70℃。2小时后，将反应混合物冷却至室温并搅拌。56小时后，用冰浴冷却并用水(400mL)稀释得到固体。1小时后，过滤收集固体，用水冲洗，干燥后得到2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.90(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯)。
将2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.5g，2.0mmol)和1M氢氧化钠水溶液(20mL，20mmol)在甲醇(20mL)中混合。2小时后，用1M盐酸水溶液将pH调至约2，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.70(硅胶，10％甲醇/85％氯仿/5％乙酸)。
实施例511-(2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷51.1 1-(2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)(0.53g，1.0mmol)与二氯甲烷(10mL)混合。加入2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(0.24g，1.0mmol)、1-羟基苯并咪唑水合物(0.16g，1.2mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.34mL，2.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.23g，1.2mmol)。18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用乙酸乙酯、2％甲醇/乙酸乙酯和8％甲醇/乙酸乙酯洗脱得到残余物。将残余物与二氯甲烷合并，用盐水萃取、用饱和氯化铵水溶液萃取两次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.34(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯)。51.2 1-(2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐合成
将1-(2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.35g，0.52mmol)与二氯甲烷(20mL)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.26mL，4M，1.04mmol)。1小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物与乙醚(50mL)混合并搅拌以形成固体。18小时后，过滤收集固体，干燥后得到标题化合物。
制备例142-甲磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸
将2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(0.68g，0.29mmol)、30％过氧化氢(3mL)和冰乙酸(20mL)混合。2小时后，加热至100℃。2小时后，冷却至室温并加入水(250mL)以形成固体。过滤收集固体，干燥后得到标题化合物：Rf＝0.21(硅胶，10％甲醇/85％二氯甲烷/5％乙酸)。
实施例521-(2-甲磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯
Figure C9619914101861
52.1 1-(2-甲磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)(0.53g，1.0mmol)与二氯甲烷(10mL)混合。加入2-甲磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(0.27g，1.0mmol)、1-羟基苯并咪唑水合物(0.16g，1.2mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.34mL，2.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.23g，1.2mmol)。18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用2％甲醇/乙酸乙酯和5％甲醇/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物：Rf＝0.41(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯)。52.2 1-(2-甲磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐合成
将1-(2-甲磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.59g，0.83mmol)与二氯甲烷(20mL)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.415mL，4M，1.66mmol)。1小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物与乙醚一起研制并并搅拌以形成固体。18小时后，过滤收集固体，干燥后得到标题化合物。
制备例172-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸
将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.8g，10mmol)和吡啶(0.88mL，11mmol)在四氢呋喃(10mL)中混合。冰浴冷却。加入三氟乙酸酐(1.56mL，11mmol)。升温至室温。2小时后，加入水并将反应混合物用乙酸乙酯稀释。分出有机层，用盐水萃取，硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到2-甲氧基-5-三氟乙酰氨基苯甲酸甲酯。
将2-甲氧基-5-三氟乙酰氨基苯甲酸甲酯(3.1g，15mmol)、三苯膦(5.2g，20mmol)和四氯化碳(30mL)在四氢呋喃(30mL)中混合。加热回流。18小时后，加入四氯化碳(100mL)并进行加热回流。18小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2-甲氧基-5-(2-三氟甲基)-2-氯亚氨基苯甲酸甲酯。
将2-甲氧基-5-(2-三氟甲基)-2-氯亚氨基苯甲酸甲酯(3.4g，12mmol)和叠氮化钠(3.12g，48mmol)在冰乙酸(60mL)中混合。加热至70℃。3小时后，将反应混合物用冰浴冷却，加入水(800mL)，搅拌以形成固体。1小时后，过滤收集固体，干燥后得到2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.58(硅胶，30％乙酸乙酯/甲苯)。
将2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(1.46g，5.27mmol)和氢氧化钠水溶液(20mL，2M，40mmol)在甲醇/四氢呋喃中混合(20mL/10mL)。2小时后，用1M盐酸水溶液将反应混合物的pH调至约2。将反应混合物依次用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.55(硅胶，85％氯仿/10％甲醇/5％乙酸)。
实施例541-(2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷54.1 1-(2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
按照实施例51.1的方法，用3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)和2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸制得标题化合物。
制备例182-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.12g，0.5mmol)和Eschenmoser’s盐(N，N-二甲基亚甲基碘化铵)(0.28g，1.5mmol)在乙酸(5mL)中混合。加热回流。8小时后，真空蒸发得到2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.30(硅胶，乙酸乙酯)。
实施例551-(2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷55.1 1-(2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例51.1的方法，用2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
制备例192-甲基亚磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸
将2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(0.50g，2.0mmol)、吡啶(20mL)和水(20mL)混合。冰浴冷却。加入苯基三甲基三溴化铵(0.75g，2mmol)和四氢呋喃(20mL)。升温至室温。1小时后，加入亚硫酸氢钠(1g)的水(1mL)溶液。将反应混合物依次用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。将有机层合并、硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发得到残余物，标题化合物。将残余物进行硅胶色谱，依次用乙酸乙酯和10％甲醇/乙酸乙酯洗脱得到2-甲基亚磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
将2-甲基亚磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.46g，1.73mmol)和1M氢氧化钠水溶液(30mL，30mmol)在甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)中混合。1小时后，用1M盐酸水溶液将反应混合物的pH调至约2，然后依次用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.15(硅胶，10％甲醇/85％氯仿/5％乙酸)。
实施例561-(2-甲基亚磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101901
56.1 1-(2-甲基亚磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)(0.46g，1.0mmol)和二氯甲烷(20mL)混合。加入2-甲基亚磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(0.32g，1.3mmol)、1-羟基苯并咪唑水合物(0.2g，1.5mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.29g，1.5mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.34mL，2mmol)。18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用乙酸乙酯和10％甲醇/乙酸乙酯洗脱得到标题化合物。56.2 1-(2-甲基亚磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
按照实施例53.2的方法，用1-(2-甲基亚磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.34g，0.49mmol)制得标题化合物。
制备例202-氯-3，4，5-三甲氧基苯甲酸
将2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯(4.8g，20mmol)和二氯甲烷(20mL)混合。冰浴冷却。加入盐酸的二噁烷溶液(10mL，4M，40mmol)。依次加入聚乙二醇200(20mL)和亚硝酸钠(2.76g，40mmol)。升温至室温。18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后依次用1M氢氧化钠水溶液和盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，真空蒸发得到残余物，标题化合物。将残余物进行硅胶色谱，依次用己烷和5％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2-氯-3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯：Rf＝0.7(硅胶，20％乙酸乙酯/甲苯)。
将2-氯-3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯(2.0g，7.8mmol)和1M氢氧化钠水溶液(100mL，100mmol)在甲醇(50mL)中混合。6小时后，用1M盐酸水溶液将反应混合物的pH调至约2并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到标题化合物：Rf＝0.81(硅胶，10％甲醇/85％氯仿/5％乙酸)。
实施例571-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101921
57.1 1-(2-氯-3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-氯-3，4，5-三甲氧基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
制备例212-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸
根据J.Organometallic Chem.，132，321(1977)的方法，将4-甲氧基茴香硫醚(6.3mL，45.3mmol)与四氢呋喃(90mL)合并。冰浴冷却。滴加正丁基锂溶液(20mL，2.5M，50mmol)。2.5小时后，将反应混合物倒在刚刚压碎的干冰上。加入乙醚，让干冰消失。将反应混合物用乙醚、水和0.5M氢氧化钠水溶液(50mL)稀释。分液并将水层用乙醚萃取。将水层用12M盐酸水溶液(约9.0mL)酸化。将酸化的水层用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液，用盐水萃取，硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
实施例581-(2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101931
58.1 1-(2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
制备例222-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苯甲酸
将2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸(6.82g，34.4mmol)和甲醇(65mL)混合。冰浴冷却。缓慢滴加亚硫酰氯(2.8mL，38mmol)。升温至室温。18小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用25％己烷/二氯甲烷洗脱得到2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯：Rf＝0.06(硅胶，65％己烷/二氯甲烷)。
或者，将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.0g，5.6mmol)和12M盐酸水。溶液(1.2g)混合并用冰浴冷却。加入亚硝酸钠(0.37g，5.3mmol)的水(3mL)溶液。1.5小时后，加入乙基黄原酸的钠盐(0.76g，6.3mmol)和碳酸钠(0.67g，6.3mmol)。2小时后，真空蒸发并加入硫化钠(0.69g，2.7mmol)和1M氢氧化钠水溶液(10mL)。4小时后，加入硫酸二甲酯并加热回流。24小时后，冷却至室温，用12M盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用盐水萃取，硫酸钠干燥，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷2/1洗脱得到2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯。元素分析，C9H12O3S，计算值：C，54.53；H，5.08。实测值：C，54.64；H，4.95。
将2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯(3.0g，14.1mmol)、吡啶(10mL)和水(10mL)混合。冰浴冷却。分批加入苯基三甲基三溴化铵(5.84g，15.5mmol)。30分钟后，升温至室温。3小时后，加入亚硫酸氢钠(1.6g)的水(4mL)溶液。10分钟后，加入12M盐酸水溶液(11mL)和水。将反应混合物用二氯甲烷萃取4次。合并有机层，用盐水萃取，硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱得到2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苯甲酸甲酯：mp：64-66℃。元素分析，C9H12O4S，计算值：C，52.62；H，5.30。实测值：C，52.51；H，5.37。
将2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苯甲酸甲酯(2.37g，12.0mmol)和1M氢氧化钾水溶液(13mL，13mmol)混合。加热回流。2小时后，冷却至室温并用1M盐酸(14.5mL，14.5mmol)将pH调至约2。真空蒸发得到固体。将固体与二氯甲烷合并并搅拌。滗出溶剂并再次加入二氯甲烷。再次滗出溶剂并将其与第一次滗出的溶剂合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
实施例591-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷59.1 1-(2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-甲氧基-5-甲基亚磺酰基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)进行制备，经硅胶色谱并用10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物。
制备例232-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸
将2-甲氧基-5-甲硫基苯甲酸甲酯(1.30g，6.1mmol)和二氯甲烷(50mL)混合。冰浴冷却。加入间氯过苯甲酸(5.28g，50％，1.53mmol)。10分钟后，升温至室温。18小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到残余物。将残余物与二氯甲烷混合，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物用乙酸乙酯/己烷结晶得到2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯：mp：113-115℃。
将2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯(2.24g，9.2mmol)和1M氢氧化钾水溶液(10mL，10mmol)混合。加热回流。2小时后，热过滤，冰浴冷却，滴加1M盐酸水溶液(11mL)得到固体。过滤收集固体，用水冲洗，干燥后得到标题化合物。
实施例601-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-60.1 1-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。60.2 1-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(2-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.45g，0.66mmol)和甲醇(10mL)合并。18小时后，真空蒸发得到残余物。加入甲醇(2mL)，然后在剧烈搅拌下加入乙醚形成固体。滗析，收集固体，干燥后得到标题化合物。
制备例243-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯甲酸
将3-甲氧基-4，5-二羟基苯甲酸甲酯(0.93g，4.6mmol)和碳酸钾(3.2g，23.4mmol)在丙酮(25mL)和二甲基甲酰胺(25mL)中混合。加入二碘甲烷(6.3g，23.3mmol)。加热回流。24小时后，冰浴冷却，用1M盐酸水溶液(35mL)酸化，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层并用盐水萃取。用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯甲酸甲酯。
将3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯甲酸甲酯(0.84g，4.0mmol)和四氢呋喃(25mL)混合。加入1M氢氧化锂水溶液(8.0mL，8.0mmol)。加热回流。4小时后，将反应液冷却，真空浓缩除去大部分四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取。冰浴冷却并将水层用6M盐酸水溶液酸化得到固体。过滤收集固体，干燥后得到标题化合物。
实施例611-(3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101971
61.1 1-(3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
制备例253-甲氧基-4，5-亚乙二氧基苯甲酸
将3-甲氧基-4，5-二羟基苯甲酸甲酯(0.5g，2.5mmol)和碳酸钾(1.74g，12.65mmol)在丙酮(25mL)中混合。加入二溴乙烷(2.37g，12.65mmol)。加热回流。24小时后，冰浴冷却，用1M盐酸水溶液(35mL)酸化，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层并用盐水萃取。用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到3-甲氧基-4，5-亚乙二氧基苯甲酸甲酯。
将3-甲氧基-4，5-亚乙二氧基苯甲酸甲酯(0.46g，2.0mmol)和四氢呋喃(15mL)混合。加入1M氢氧化锂水溶液(2.5mL，2.5mmol)。加热回流。15小时后，将反应液冷却，真空浓缩除去大部分四氢呋喃。冰浴冷却并用1M盐酸水溶液酸化得到固体。过滤收集固体，干燥后得到标题化合物。
实施例621-(3-甲氧基-4，5-亚乙二氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101991
62.1 1-(3-甲氧基-4，5-亚乙二氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用3-甲氧基-4，5-亚乙二氧基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
实施例631-苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914101992
63.1 1-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐(11.1g，18.3mmol)和丙酮/水(1/1，200mL)混合。用冰浴冷却至约0℃并加入碳酸氢钠(10.6g，217.6mmol)。升温至室温，缓慢加入苯甲酰氯(4.2g，365mmol)的丙酮(10mL)溶液。18小时后，过滤并将滤液用乙酸乙酯稀释。将稀释的滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇95/5洗脱得到标题化合物：Rf＝0.81(硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5)。63.2 1-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
按照实施例2.5.2的方法，用1-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷制得标题化合物。63.3 1-苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例8.4的方法，用1-苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷制得标题化合物。
制备例262-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰氯
将5-甲酰基水杨酸(5.0g，30.1mmol)、碳酸钾(16.6g，120.4mmol)和碘甲烷(34.06g，240mmol)在丙酮(20mL)中混合。加热回流。12小时后，冷却并用乙酸乙酯萃取5次。合并有机层并用盐水萃取。用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷1/1洗脱得到2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯：Rf＝0.44(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)。
将2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯(0.1g，0.5mmol)和四氢呋喃(2mL)混合。冰浴冷却。加入硼烷四氢呋喃配合物的溶液(0.17mL，1M的四氢呋喃溶液，0.17mmol)。2小时后，加入1M盐酸水溶液(2mL)并搅拌。15分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。分液，将水层用乙酸乙酯萃取3次并合并有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到2-甲氧基-5-羟甲基苯甲酸甲酯：Rf＝0.32(硅胶，乙酸乙酯)。
将2-甲氧基-5-羟甲基苯甲酸甲酯(1.34g，6.8mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.4mL)在二氯甲烷(25mL)中混合。冰浴冷却。滴加甲磺酰氯(0.56mL)。30分钟后，升温至室温。2小时后，用二氯甲烷稀释并用1M盐水和5％碳酸氢钠溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到2-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯：Rf＝0.64(硅胶，1/1己烷/乙酸乙酯)。
将四唑(0.45g，6.42mmol)和二甲基甲酰胺(6mL)混合。冰浴冷却并加入氢化钠(0.26g，60％油悬浮液，6.5mmol)。30分钟后，升温至室温。加入2-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯(1.13g，4.12mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液。加热至75℃。5.5小时后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯7/3洗脱得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.67(硅胶，乙酸乙酯)。
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯(0.45g，1.73mmol)和甲醇/四氢呋喃(1/1，10mL)混合。加入1M氢氧化锂水溶液(5.8mL，5.8mmol)。4小时后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将水层用10％柠檬酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯层，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸：Rf＝0.60(硅胶，1/1甲醇/二氯甲烷)。
将2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酸(0.35g，1.5mmol)和二氯甲烷(25mL)混合。依次滴加草酰氯(0.21mL，2.35mmol)和二甲基甲酰胺(5滴)。4小时后，真空蒸发并干燥得到标题化合物。
实施例641-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102011
64.1 1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)(0.69g，1.49mmol)和碳酸氢钠(0.93g，11.07mmol)在丙酮/水(1/1，40mL)中混合。冰浴冷却。加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰氯(0.38g，1.49mmol)的丙酮(25mL)溶液。18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次，然后用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用乙酸乙酯和甲醇/二氯甲烷/浓氨水10/90/0.1洗脱得到标题化合物：Rf＝0.82(硅胶，甲醇/二氯甲烷/浓氨水10/90/0.1)。64.2 1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.35g，0.52mmol)和二氯甲烷(10mL)混合。冰浴冷却并加入盐酸的二噁烷溶液(0.26mL，4M，1.04mmol)。15分钟后，真空蒸发得到标题化合物。
制备例272-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰氯
将三唑(0.72g，10.4mmol)和二甲基甲酰胺(6mL)混合。冰浴冷却并加入氢化钠(0.42g，60％油悬浮液，10.4mmol)。30分钟后，升温至室温。加入2-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯(1.85g，6.74mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液。加热至75℃。3小时后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用含0.5％浓氨水的95/5二氯甲烷/甲醇洗脱得到2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.1(硅胶，1/1己烷/乙酸乙酯)。
将2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯(1.14g，4.61mmol)和甲醇/四氢呋喃(1/1，30mL)混合。加入1M氢氧化锂水溶液(15mL，15mmol)。4小时后，将反应混合物用10％柠檬酸水溶液酸化，加入水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸：Rf＝0.09(硅胶，乙酸乙酯)。
将2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酸(0.22g，0.94mmol)和二氯甲烷(50mL)混合。依次滴加草酰氯(0.14mL，1.6mmol)和二甲基甲酰胺(5滴)。4小时后，真空蒸发并干燥得到标题化合物。
实施例651-(2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102031
65.1 1-(2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.48g，1.04mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.35mL)和2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰氯(0.22g，0.94mmol)在四氢呋喃(50mL)中混合。18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用乙酸乙酯和甲醇/二氯甲烷/浓氨水10/90/0.5洗脱得到标题化合物：Rf＝0.68(硅胶，甲醇/二氯甲烷/浓氨水10/90/0.1)。65.2 1-(2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-4(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
按照实施例64.2的方法，用1-(2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.28g，0.49mmol)制得标题化合物。
制备例284-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐
将1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.0g，2.77mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.79g，6.1mmol)和二氯甲烷(10mL)混合。冰浴冷却。滴加甲磺酰氯(0.41g，3.6mmol)。1小时后，升温至室温并将反应混合物用二氯甲烷稀释。用1M盐酸水溶液萃取1次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液萃取3次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-甲磺酰氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.58(硅胶，乙酸乙酯)。
将咪唑(0.08g，1.2mmol)和二甲基甲酰胺(2毫升)混合。冰浴冷却并加入氢化钠(0.04g，60％油悬浮液，1.2mmol)。30分钟后，升温至室温。加入1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-甲磺酰氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.35g，0.80mmol)的二甲基甲酰胺(2毫升)溶液。加热至75℃。12小时后，将反应混合物在水和二氯甲烷之间进行分配。将有机层用水萃取2次，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水洗脱得到1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.44(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。
将1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.22g，0.54mmol)、57％氢碘酸(0.25mL，1.13mmol)、甲醇(10毫升)混合并加热回流。20小时后，将反应混合物冷却并真空蒸发得到残余物。将残余物与乙醚一起研制得到固体。滗析并加入乙醚，重复该过程，然后过滤收集固体，用乙醚冲洗，真空干燥后得到标题化合物。
实施例661-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102051
66.1 1-(3.4.5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.34g，0.60mmol)、4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(0.27g，0.60mmol)和二异丙基乙基胺(0.31g，2.39mmol)在乙腈(10毫升)中混合。加热回流。12小时后，冷却至室温并将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用水萃取2次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用10％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水洗脱得到标题化合物：Rf＝0.32(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。66.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.26g，0.39mmol)和甲醇(10毫升)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.195mL，4M，0.78mmol)。加热回流。1小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物在乙醚(50毫升)中研制并搅拌以得到固体。12小时后，滗出溶剂并收集固体得到标题化合物。
制备例294-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐
按照制备例28的方法，用三唑(0.045g，1.13mmol)和1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-甲磺酰氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.33g，0.75mmol)制得1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.32(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。
按照制备例28的方法，用1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.22g，0.54mmol)制得标题化合物。
实施例671-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102071
67.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例66.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.25g，0.54mmol)、4-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(0.31g，0.54mmol)制得标题化合物：Rf＝0.41(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。67.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
按照实施例66.2的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-三唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.31g，0.46mmol)制得标题化合物。
制备例304-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐
将1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(1.0g，2.77mmol)、三苯膦(0.73g，2.78mmol)和四唑(0.24g，3.38mmol)在四氢呋喃(25mL)中混合。加入偶氮二羧酸二乙酯(0.59g，3.38mmol)的四氢呋喃(1毫升)溶液。12小时后，真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱得到1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.57(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。
将1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(2.06g)和甲醇(15毫升)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(4mL，4M，14mmol)。4小时后，加入1M氢氧化钠水溶液将pH调至约14。真空浓缩除去大部分甲醇，然后用二氯甲烷萃取5次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用10％甲醇/二氮甲烷/0.5％浓氨水洗脱得到4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.30(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。
将4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.30g，0.96mmol)和甲醇(10毫升)混合。加入氢碘酸(0.27mL，57％，2.02mmol)。2小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物与乙醚(约20毫升)一起研制得到固体。收集固体并干燥得到标题化合物。
实施例681-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1.4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷68.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.34g，0.72mmol)、4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(0.41g，0.72mmol)和二异丙基乙基胺(0.33g，2.53mmol)在乙腈(10毫升)中混合。加热回流。12小时后，冷却至室温并将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用水萃取2次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水洗脱。合并含有产物的馏分，真空蒸发，溶于二氯甲烷，然后用水萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物：Rf＝0.30(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。68.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷氢碘酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.33g，0.48mmol)和甲醇(10毫升)混合。加入氢碘酸(0.13mL，57％，1.0mmol)。4小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物在乙醚(约20毫升)中研制并搅拌以得到固体。收集固体并干燥得到标题化合物。
实施例691-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102091
69.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-吡咯烷(0.1g，0.17mmol)和二甲基甲酰胺(2毫升)混合。加入氢化钠(8mg，60％油悬浮液，0.34mmol)。12小时后，加入1-溴-4-氰基丁烷(27mg，0.17mmol)。1.5小时后，加入水(5毫升)和二氯甲烷(20毫升)。分液，将水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水洗脱得到标题化合物：Rf＝0.26(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。69.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.12g，0.19mmol)和甲醇(10毫升)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.093mL，4M，0.37mmol)并搅拌。12小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物与乙醚(约20毫升)一起研制得到固体。滗出溶剂并加入乙醚，重复3次。收集固体并干燥得到标题化合物。
实施例701-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-1H-四唑-5基)丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102111
70.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-1H-四唑-5基)丁基)-IH-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
将1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.45g，0.67mmol)、叠氮化钠(0.13g，2.04mmol)和三乙胺盐酸盐(0.14g，1.03mmol)在N-甲基吡咯烷酮(6毫升)中混合。加热至150℃。4小时后，冷却至室温并将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。分液，将水层用乙酸乙酯萃取3次。用1M盐酸水溶液将水层的pH调至约1。将水层再用乙酸乙酯萃取3次，然后用二氯甲烷萃取2次。将水层用氯化钠饱和，然后再用二氯甲烷萃取4次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用20％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物：Rf＝0.33(硅胶，20％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。
制备例313-(1H-四唑-1-基)苯甲酸
按照制备例11的方法，用3-氨基苯甲酸乙酯制得3-(1H-四唑-1-基)苯甲酸乙酯：Rf＝0.51(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。
将3-(1H-四唑-1-基)苯甲酸乙酯(4.93g，22.6mmol)和四氢呋喃/水(100毫升/25毫升)混合。加入氢氧化锂(1.9g，45.2mmol)并加热回流。2小时后，冷却至室温并将反应混合物用1M氢氧化钠水溶液萃取5次。合并水层并用乙酸乙酯萃取。将水层用1M盐酸水溶液酸化(pH约为1)得到固体。过滤收集固体得到标题化合物。
实施例711-(3-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷71.1 1-(3-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-lH-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用3-(1H-四唑-l-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-lH-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
制备例322-甲氧基-5-(5-甲磺酰基四唑-1-基)苯甲酸
按照Tet.Let.，26，1661(1985)的方法，将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(0.5g，2.76mmol)和二-2-吡啶基(硫羰碳酸酯)(thionocarbonate)(0.64g，2.76mmol)在二氯甲烷(10毫升)中混合。30分钟后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水萃取5次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到2-甲氧基-5-异硫氰酸根合苯甲酸甲酯：Rf＝0.51(硅胶，二氯甲烷)。
将2-甲氧基-5-异硫氰酸根合苯甲酸甲酯(0.61g，2.71mmol)、叠氮化钠(0.25g，3.87mmol)、氯化铵(0.23g，4.35mmol)在水(10毫升)中混合。加热至70℃。2小时后，冷却至室温并用1M盐酸水溶液酸化至pH约1得到固体。过滤收集固体得到2-甲氧基-5-(5-硫代-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.45(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。
将2-甲氧基-5-(5-硫代-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯、碘甲烷(1.2g，8.45mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(1.09g，8.45mmol)和二氯甲烷(75毫升)混合。20小时后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液萃取2次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1％丙酮/二氯甲烷洗脱得到2-甲氧基-5-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.43(硅胶，1％丙酮/二氯甲烷)。
将2-甲氧基-5-(5-甲硫基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.35g，1.23mmol)和二氯甲烷(20毫升)混合。加入间-氯过苯甲酸(1.06g，50％，3.1mmol)。2小时后，过滤并将反应混合物用二氯甲烷稀释。用1M氢氧化钠水溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用0.1％丙酮/二氯甲烷洗脱得到2-甲氧基-5-(5-甲磺酰基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
将2-甲氧基-5-(5-甲磺酰基-1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(5mmol)、甲醇(10毫升)和1M氢氧化钠水溶液(6mL，6.0mmol)混合。18小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物与水(5毫升)混合，滴加1M盐酸水溶液(6.5mL)进行酸化。真空蒸发得到残余物。将残余物与二氯甲烷混合并搅拌。滗析并与第一次的滗出液混合。用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到残余物。
实施例721-(2-甲氧基-5-(5-甲磺酰基四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷72.1 1-(2-甲氧基-5-(5-甲磺酰基四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-甲氧基-5-(5-甲磺酰基四唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
制备例332-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸
将2-甲基-5-硝基苯甲酸(4.98g，27.5mmol)、碳酸钾(1.93g，14.0mmol)和碘甲烷(7.80g，55.0mmol)在丙酮(100毫升)中混合。加热回流。4小时后，将反应混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取5次。合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯：Rf＝0.61(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/1)。
将2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(5.32g，27.2mmol)和甲醇(100毫升)混合。加入5％钯炭(0.27g)。于50磅/平方英寸(50psi)下在压力装置中氢化。18小时后，用硅藻土滤除催化剂，将滤液真空蒸发得到2-甲基-5-氨基苯甲酸甲酯：Rf＝0.34(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/4)。
将2-甲基-5-氨基苯甲酸甲酯(4.5g，27.2mmol)和原甲酸三乙酯(16.2g，109mmol)在冰乙酸(25毫升)中混合。12小时后，分批加入叠氮化钠(7.08g，109mmol)。加热至70℃。2小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(250毫升)稀释。过滤收集固体，用水冲洗，干燥后得到2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯：Rf＝0.13(硅胶，乙酸乙酯/己烷1/4)。
将2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(5.2g，23.9mmol)和氢氧化锂水合物(2.0g，47.7mmol)在四氢呋喃/水(50mL/mL)中混合。加热回流。2小时后，用乙醚稀释并分液。将水层用乙醚萃取3次。将合并的乙醚层用1M氢氧化钠溶液(20毫升)萃取3次。合并水层，用1M盐酸水溶液酸化(pH约为1)得到固体。过滤收集固体并用水重结晶得到标题化合物。
实施例731-(2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102151
73.1 1-(2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-甲基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
制备例342-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯
将2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯(1.0g，5.2mmol)和三氟乙酸(200毫升)混合。分批缓慢加入六亚甲基四胺(26g，185.7mmol)。加热至60℃。24小时后，冷却至室温并将反应混合物倒入2M硫酸水溶液(500毫升)中。冷却并用乙醚萃取10次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1/4乙酸乙酯/己烷洗脱得到2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛。
按照Heterocycles，16，2091(1981)的方法，将2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛(0.58g，2.65mmol)和2-甲基丁-2-烯(37毫升)在叔丁醇(16毫升)中混合。滴加水合磷酸二氢钠(0.92g)和氯化钠(0.42g，4.7mmol)的水(10毫升)溶液。4小时后，用1M氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH调至约8-9。将反应混合物在室温下真空蒸发以除去大部分叔丁醇。加入水(40毫升)并用己烷(10毫升)萃取3次。用1M盐酸水溶液将水层的pH调至约1，然后用乙醚萃取5次。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用含有0.5％乙酸的1/1乙酸乙酯/己烷洗脱得到2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸：Rf＝0.34(硅胶，含0.5％乙酸的1/1乙酸乙酯/己烷)。
将2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸(0.6g，2.53mmol)和二氯甲烷(10毫升)混合。冰浴冷却。滴加草酰氯(0.64mL，5.0mmol)，然后加入二甲基甲酰胺(1滴)。升温至室温。3小时后，真空蒸发并干燥得到标题化合物。
实施例741-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102161
74.1 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐(1.7g，2.5mmol)和碳酸钠(1.32g，12.5mmol)在乙酸乙酯/水(1/1，20mL)中混合。加入2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯(0.64g，2.5mmol)的乙酸乙酯(10毫升)溶液。14小时后，分出有机层。将水层用二氯甲烷萃取4次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物：Rf＝0.32(硅胶，乙酸乙酯)。74.2 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
按照实施例2.5.2的方法，用1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷制得标题化合物。74.3 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例1.6的方法，用1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制得标题化合物。
实施例751-((R)-α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷75.1 1-((R)-α-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷的合成
按照美国化学会志，74，1952(1959)的方法，将丁内酯(8.6g，100mmol)和(R)-α-甲基苄胺(15.0g，123mmol)混合并加热至180℃。48小时后，加热至210℃。6小时后，将反应混合物冷却并短程蒸馏装置真空蒸发得到残余物：bp 110℃，0.5mmHg(66.5Pa)。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱得到标题化合物：Rf＝0.45(硅胶，乙酸乙酯)。75.2 1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-((R)-α-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，5.29mmol)和四氢呋喃(10毫升)混合。用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。滴加仲丁基锂溶液(4.5mL，1.3M的己烷溶液，5.8mmol)。30分钟后，缓慢加入4-氟苄基溴(1.1g，5.8mmol)溶液。15分钟后，升温至室温。3小时后，加入水(10毫升)。分层，将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1/4乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物的非对映异构体：Rf＝0.44和0.75(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。75.3 1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按照实施例25.2的方法，用1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制得标题化合物：Rf＝0.55(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。75.4 1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷的合成按照实施例18.2的方法，用1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.7g，3.73mmol)和氟化铵(0.83g，22.4mmol)制备标题化合物，经硅胶色谱并用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱后得到非对映异构体形式的标题化合物：Rf＝0.51和0.25(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。75.5  1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按照实施例2.5.2的方法，用1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.51，硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)制得标题化合物的非对映异构体：Rf＝0.75(硅胶，乙酸乙酯)。
按照实施例2.5.2的方法，用1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.25，硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)制得标题化合物的非对映异构体：Rf＝0.55(硅胶，乙酸乙酯)。75.6 1-((R)-α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.75，硅胶，乙酸乙酯)(0.44g，1.04mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(0.49g，1.04mmol)和二异丙基乙基胺(0.54g，4.2mmol)在乙腈中(10毫升)混合。加热回流。16小时后，冷却并将反应混合物在二氯甲烷和水之间进行分配。分层，将有机层用水萃取2次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用2.5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水洗脱得到标题化合物的非对映异构体：Rf＝0.60(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。
将1-((R)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.55，硅胶，乙酸乙酯)(0.77g，1.84mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(0.87g，1.84mmol)和二异丙基乙基胺(0.95g，4957.4mmol)在乙腈中(10毫升)混合。加热回流。16小时后，冷却并将反应混合物用二氯甲烷稀释。用水萃取2次。用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到残余物。将残余物用短的硅胶柱进行色谱分离，用2.5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水洗脱得到标题化合物的非对映异构体：Rf＝0.46(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。75.7 1-((R)-α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷盐酸盐的合成
将1-((R)-α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.46，硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)(0.71g，1.16mmol)和甲醇(10毫升)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.60mL，4M，2.4mmol)。12小时后，将反应混合物真空蒸发得到残余物。将残余物与乙醚(100毫升)一起研制并搅拌以得到固体。6小时后，收集固体并干燥得到标题化合物。
实施例761-((S)-α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
Figure C9619914102201
76.1 1-((S)-α-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷的合成
按照实施例75.1的方法，用(S)-α-甲基苄胺制得标题化合物：Rf＝0.46(硅胶，乙酸乙酯)。76.2 1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
按照实施例75.2的方法，用1-((S)-α-甲基苄基)-2-氧代吡咯烷(1.0g，5.29mmol)制备标题化合物，经硅胶色谱并用1/4乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物的非对映异构体：Rf＝0.46和0.70(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。76.3 1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按照实施例75.3的方法，用1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷制得标题化合物：Rf＝0.51(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。76.4 1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按照实施例18.2的方法，用1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷(1.7g，3.73mmol)和氟化铵(0.83g，22.4mmol)制备标题化合物，将硅胶色谱并用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱后得到非对映异构体形式的标题化合物：Rf＝0.49和0.27(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。76.5 1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按照实施例2.5.2的方法，用1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.49，硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)制得标题化合物的非对映异构体：Rf＝0.71(硅胶，乙酸乙酯)。
按照实施例2.5.2的方法，用1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.27，硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)制得标题化合物的非对映异构体：Rf＝0.59(硅胶，乙酸乙酯)。76.6 1-((S)-α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.71，硅胶，乙酸乙酯)(0.45g，1.06mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(0.58g，1.06mmol)和二异丙基乙基胺(0.85毫升，4.8mmol)在乙腈中(10毫升)混合。加热回流。16小时后，冷却并真空蒸发得到残余物。将残余物与乙酸乙酯混合，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取2次，然后用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用15％甲醇/二氯甲烷和15％甲醇/二氯甲烷/1.0％浓氨水洗脱得到标题化合物的非对映异构体。
将1-((S)-α-甲基苄基)-3-(4-氟苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷(Rf＝0.59，硅胶，乙酸乙酯)(0.67g，1.59mmol)、4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐(0.86g，1.59mmol)和二异丙基乙基胺(1.24毫升，7.13mmol)在乙腈中(20毫升)混合。加热回流。16小时后，冷却并真空蒸发得到残余物。将残余物与乙酸乙酯混合，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取2次，然后用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用15％甲醇/二氯甲烷和15％甲醇/二氟甲烷/1.0％浓氨水洗脱得到标题化合物的非对映异构体。76.7 1-((S)-α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1.4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷盐酸盐的合成
将1-((S)-α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(高Rf值的非对映异构体)(0.50g，0.80mmol)和甲醇(20毫升)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.50mL，4M，2.0mmol)。18小时后，将反应混合物真空蒸发得到残余物。将残余物与乙醚(100毫升)一起研制并搅拌以得到固体。滗析并加入乙醚，重复该过程。收集固体并干燥得到标题化合物。
将1-((S)-α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(低Rf值的非对映异构体)(0.74g，1.18mmol)和甲醇(25毫升)混合。加入盐酸的二氧六环溶液(0.74mL，4M，2.94mmol)。18小时后，将反应混合物真空蒸发得到残余物。将残余物与乙醚(100毫升)一起研制并搅拌以得到固体。滗析并加入乙醚，重复该过程。收集固体并干燥得到标题化合物。
实施例771-(α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102231
77.1 1-(α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照美国化学会志，93，2897(1971)的方法，将苯乙酮(10mmol)和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)(10mmol)在甲醇(100毫升)中混合。加入溴甲酚绿(0.5％(重量)的甲醇溶液)(1滴)。滴加氰基硼氢化钠溶液(10mL，1M的四氢呋喃溶液，10mmol)并同时保持反应混合物的pH值，即通过滴加5M盐酸的甲醇溶液使指示剂呈黄色。反应结束后，将反应混合物真空浓缩得到残余物。将残余物用乙酸乙酯稀释并用水萃取。分液，将有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到标题化合物。
实施例78(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9619914102241
78.1 (S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
将(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐(1.20g，1.77mmol)和碳酸氢钠(0.75g，8.9mmol)在丙酮/水(5mL/5mL)中混合。冰浴冷却。加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(0.37g，1.6mmol)的丙酮(20毫升)溶液。30分钟后，升温至室温。5小时后，将反应混合物过滤并将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用乙酸乙酯、3％甲醇/二氯甲烷和6％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物：Rf＝0.38(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。78.2 (S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
按照实施例2.5.2的方法，用(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(0.6g，1.3mmol)和甲磺酰氯(0.12mL，1.2mmol)制得标题化合物：Rf＝0.15(硅胶，乙酸乙酯)。78.3 (R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
按照实施例47.3的方法，用(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
制备例352-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸
将2-甲氧基-5-氯甲基苯甲酸甲酯(5mmol)和二甲基甲酰胺(10毫升)混合。冰浴冷却并加入硫代甲醇钠(15mmol)。加热至75℃。5.5小时后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水萃取，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸甲酯。
按照制备例22的方法水解得到标题化合物。
实施例791-(2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102251
79.1 1-(2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氯杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
制备例362-甲氧基-5-(甲基亚磺酰基甲基)苯甲酸
按照制备例22的方法，2-甲氧基-5-(甲硫基甲基)苯甲酸甲酯制得标题化合物。
实施例801-(2-甲氧基-5-(甲基亚磺酰基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102261
80.1 1-(2-甲氧基-5-(甲基亚磺酰基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-甲氧基-5-(甲基亚磺酰基甲基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
制备例372-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯甲酸
按照制备例23的方法，2-甲氧基-5-(甲基甲基)苯甲酸甲酯制得标题化合物。
实施例811-(2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102271
81.1 1-(2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-甲氧基-5-(甲磺酰基甲基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
制备例382-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸
按照化学会志(C)，1664(1067)的方法，将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.0g，11mmol)、N，N-二甲基甲酰胺吖嗪(1.56g，11mmol)、对甲苯磺酸(190mg)在甲苯(25毫升)中混合。在反应器上装上气体倒入管，将容器内的液面上气体用用氩气排空并将排出气体用稀盐酸溶液洗涤。加热回流，20小时后，将反应混合物真空浓缩得到残余物。将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将水层用二氯甲烷萃取2次。合并有机层，用硫酸镁干燥，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用70％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到残余物。将残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯：mp：191-195.5℃。
按照制备例11的方法将2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯水解得到标题化合物。
或者，按照药物化学杂志，21，1100(1978)的方法，将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.8g，10mmol)、二甲酰肼(0.97g，11mmol)和五氧化磷(1.84g，13mmol)混合。加热至160℃。1.5小时后，将反应混合物冷却并加入饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用40％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到残余物。将残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯：mp：179-182℃。
按照制备例11的方法将2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯水解得到标题化合物。
实施例821-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102291
82.1 1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制备标题化合物，经硅胶色谱并依次用10％甲醇/乙酸乙酯和50％甲醇/乙酸乙酯洗脱后得到标题化合物。82.2 1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.26g，0.38mmol)和甲醇(8毫升)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.19mL，4M，0.77mmol)。18小时后，真空蒸发，然后再次加入二氯甲烷(约15毫升)并真空蒸发得到固体。将固体与二氯甲烷(40毫升)混合并蒸发至有固体开始形成，然后加入乙醚得到固体。过滤收集固体并干燥得到标题化合物：mp：176-190℃(分解)。
制备例392-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸
将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.0g，11mmol)、吡啶(2.8mL，35mmol)和乙酸酐(3.2mL，34mmol)在四氢呋喃(50毫升)中混合。20小时后，将反应混合物真空浓缩除去大部分四氢呋喃，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。分液，将水层用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用盐水萃取，硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物用乙酸乙酯/环己烷重结晶得到2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯。
或者，将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.5g，8.3mmol)和二氯甲烷(25毫升)混合。冰浴冷却。加入N，N-二异丙基乙基胺(3.2mL，18.2mmol)和乙酰氯(0.62mL，9.7mmol)。升温至室温。4小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用半饱和的氯化铵水溶液萃取3次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用3％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水洗脱得到2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯：mp：132-134℃。元素分析：C11H13NO4计算值：C，59.19；H，5.87。实测值：C，59.04；H，5.86。
按照制备例24的方法将2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯水解得到标题化合物：mp：208-210℃。
实施例831-(2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷83.1 1-(2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物：Rf＝0.18(硅胶，1/1乙酸乙酯/甲醇)。83.2 1-(2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(0.17g，0.26mmol)和二氯甲烷/甲醇(3/1，10毫升)混合。加入盐酸的二噁烷溶液(0.065mL，4M，0.26mmol)。18小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物与乙醚一起研制并搅拌以得到固体。过滤收集固体并干燥得到标题化合物：mp：145-150℃。
制备例402-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-4-基)苯甲酸
将2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酸甲酯(2.23g，10mmol)和四氢呋喃(1000毫升)混合。加入Lawesson’s试剂(2.02g，5mmol)。18小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用12％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到2-甲氧基-5-硫代乙酰氨基苯甲酸甲酯。
按照Heterocycles，34，771(1992)的方法，将2-甲氧基-5-硫代乙酰氨基苯甲酸甲酯(1.00g，4.2mmol)和乙酰肼(0.35g，4.8mmol)在正丁醇(8毫升)中混合。加热回流。18小时后，冷却并真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，依次用30％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到残余物。将残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯：mp：180-182℃。
按照制备例11的方法，将2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯水解得到标题化合物。
实施例841-(2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102321
84.1 1-(2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-甲氧基-5-(3，5-二甲基-4H-三唑-4-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
制备例412-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸
将2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.5g，8.3mmol)和二氯甲烷(25毫升)混合。冰浴冷却。加入N，N-二异丙基乙基胺(3.17mL，18.2mmol)和甲磺酰氯(0.71mL，9.1mmol)。30分钟后，升温至室温。4小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用1M盐酸水溶液萃取3次，然后用盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，3％甲醇/二氯甲烷/0.1％浓氨水洗脱得到2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸甲酯：mp：82-83℃。元素分析，C10H13N05S，计算值：C，46.32；H，5.05；N，5.40。实测值：C，46.44；H，4.96；N，5.19。
将2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸甲酯(1.0g，3.86mmol)和氢氧化锂(93mg，3.86mmol)在四氢呋喃/水(50mL/10mL)中混合。18小时后，加入氢氧化锂(100mg)并加热回流。1小时后，冷却至室温并蒸除大部分四氢呋喃。将蒸发后的反应混合物用水(约70毫升)稀释，并用1M盐酸水溶液酸化至约pH1。蒸发至干并与二氯甲烷(200毫升)一起研制。过滤并蒸发滤液得到标题化合物：mp：160-163℃。
实施例851-(2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102331
85.1 1-(2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-甲氧基-5-甲磺酰氨基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
制备例422-甲氧基-5-氟苯甲酸
将5-氟水杨酸(5.00g，32mmol)、研磨得很细的碳酸钾(15.0g，108mmol和碘甲烷(34.2g，240mmol)在丙酮(100mL)中混合。加热回流。18小时后，冷却，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物和二氯甲烷混合并用水萃取2次，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到2-甲氧基-5-氟苯甲酸甲酯。元素分析，C9H9FO3，计算值：C，58.70；H，4.93。实测值：C，58.72；H，5.12。
按照制备例11的方法将2-甲氧基-5-氟苯甲酸甲酯水解得到标题化合物。
实施例861-(2-甲氧基-5-氟苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1.4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102341
86.1 1-(2-甲氧基-5-氟苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-甲氧基-5-氟苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
制备例433，4-二甲氧基-5-乙氧基苯甲酸
3，4-二甲氧基-5-羟基苯甲酸(1.0g，5.0mmol)、碳酸钾(4.2g，30.2mmol和碘乙烷(3.9g，25.2mmol)在丙酮(50mL)中混合。加热回流。24小时后，冷却，加入甲醇(25毫升)和水(5毫升)。18小时后，真空浓缩得到残余物。将残余物和乙醇(50毫升)及氢氧化钾(0.56g，10mmol)混合。18小时后，真空浓缩得到残余物。将残余物在乙酸乙酯和1M盐酸水溶液之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到残余物。将残余物研制得到固体。收集固体得到标题化合物。
实施例871-(3，4-二甲氧基-5-乙氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102351
按照实施例56.1的方法，用3，4-二甲氧基-5-乙氧基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
实施例88(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
Figure C9619914102361
88.1 (R)-(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(S，S)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐的拆分
将(S，S)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐(14.77g，35mmol)、水(200毫升)和甲醇(200毫升)混合。加热回流。滴加3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(18.36g，70mmol)的甲醇(135毫升)溶液。1.5小时后，加水(135毫升)并缓慢冷却至室温得到固体。滤出形成的固体并用水冲洗得到标题化合物：mp：201-202℃(分解)。如实施例5.1.1所述进行HPLC分析，表明对映体过量99.9％(99.9％ee)。[α]20 D＝+17.9°(c＝1.00，二甲亚砜)。88.2 (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷的合成
按照实施例5.2.2的方法，用(R)-(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷(S，S)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制得标题化合物：Rf＝0.29(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。88.3 (R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷的合成
按照实施例5.2.2的方法，用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羟乙基)吡咯烷制得标题化合物：Rf＝0.44(硅胶，6％甲醇/二氯甲烷)。88.4 (S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷的合成
按照实施例1.6的方法，用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷制得标题化合物。
制备例441-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐
按照Tet.Let.，35，5997-6000(1994)的方法，将1-羟基-2-四氢吡喃-2-基氧基乙烷(J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1766(1990))(5.0mmol)、1，1-二乙基偶氮二羧酸酯(10mmol)、2，2，2-三氟乙醇(100mmol)和三丁基膦(10mmol)在苯(100毫升)中混合。6小时后，真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱得到2-四氢吡喃-2-基氧乙基2，2，2-三氟乙基醚。
将2-四氢吡喃-2-基氧乙基2，2，2-三氟乙基醚(2mmol)和溴化镁(6mmol)在乙醚(10毫升)中混合。24小时后，依次用水和盐水萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到2-羟乙基2，2，2-三氟乙基醚。
将2-羟乙基2，2，2-三氟乙基醚(0.5mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1mmol)在二氯甲烷(20毫升)中混合。冰浴冷却。滴加甲磺酰氯(0.6mmol)。2小时后，用1M盐酸溶液和5％碳酸氢钠溶液萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到2-甲磺酰氧基乙基2，2，2-三氟乙基醚。
将1-叔丁氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.5g，1.6mmol)、四氢呋喃(10毫升)和二甲基甲酰胺(10毫升)混合。加入氢化钠(0.13g，3.2mmol)。2小时后，加入2-甲磺酰氧基乙基2，2，2-三氟乙基醚(6.0mmol)。18小时后，加热至70℃。4小时后，冷却至室温并将反应混合物在水和二氯甲烷之间进行分配。分液，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷。
将1-叔丁氧羰基-4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.5mmol)和二氯甲烷(10毫升)混合。加入氢碘酸(0.18mL，57％，1.0mmol)并升温至40℃。8小时后，冷却至室温并真空蒸发得到标题化合物。
实施例891-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷89.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例45.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-(1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物。
实施例901-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102391
90.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例35.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷和1-氯-3-甲基丁-2-烯制得标题化合物。
实施例911-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基)[1.4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102392
91.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-烯丙基-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例35.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷和烯丙基氯制得标题化合物。
制备例452-甲氧基-5-氰基苯甲酸
将2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯(5.0g，25.9mmol)、盐酸羟胺(8.55g，133mmol)和乙酸钠(10.25g，125mmol)在乙醇水(200毫升，1/1)中混合。加热至50℃。1小时后，将反应混合物倒在冰上以形成固体。过滤收集固体得到2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯肟：Rf＝0.76(硅胶，9/1二氯甲烷/甲醇)。
将2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯肟(3.5g，16.7mmol)与二氯甲烷(75毫升)混合并在冰浴中冷却。滴加亚硫酰氯(2.0mL，27.2mmol)。20分钟后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱得到2-甲氧基-5-氰基苯甲酸甲酯。
按照制备例24的方法，将2-甲氧基-5-氰基苯甲酸甲酯用1.1当量氢氧化锂水解得到标题化合物。
实施例921-(2-甲氧基-5-氰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102401
92.1 1-(2-甲氧基-5-氰基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-甲氧基-5-氰基苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
制备例462-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酸
按照实施例70.1的方法，用2-甲氧基-5-氰基苯甲酸甲酯制得2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯。
按照制备例11的方法将2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯水解得到标题化合物。
实施例931-(2-甲氧基-5-(1 H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷93.1 1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例56.1的方法，用2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酸和3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)制得标题化合物。
实施例941-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷
Figure C9619914102421
94.1 1-(2-甲氧基苄基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(2-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷(2.4g，11.7mmol)和四氢呋喃(20毫升)混合。用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。加入仲丁基锂溶液(9.0mL，1.3M的己烷溶液，11.7mmol)。30分钟后，加入3，5-二(三氟甲基)苄基溴(3.6g，11.7mmol)的四氢呋喃(1毫升)溶液。2小时后，加入水(10毫升)。分液，将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物：Rf＝0.53(硅胶，1/1乙酸乙酯/己烷)。94.2 1-(2-甲氧基苄基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
将1-(2-甲氧基苄基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(4.1g，9.5mmol)和四氢呋喃(20毫升)混合。用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。加入仲丁基锂溶液(7.7mL，1.3M的己烷溶液，9.9mmol)。30分钟后，加入1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(2.9g，10mmol)的四氢呋喃(1毫升)溶液。2小时后，加入水(10毫升)。分液，将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1/4乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物：Rf＝0.63(硅胶，1/4乙酸乙酯/己烷)。94.3 1-(2-甲氧基苄基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按照实施例18.2的方法，用1-(2-甲氧基苄基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-2-氧代吡咯烷制得标题化合物：Rf＝0.60(硅胶，乙酸乙酯)。94.4 1-(2-甲氧基苄基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷的合成
按照实施例2.5.2的方法，用1-(2-甲氧基苄基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代吡咯烷制得标题化合物。94.5 1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷的合成
按照实施例7.6的方法，用1-(2-甲氧基苄基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-氧代吡咯烷和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制得标题化合物：Rf＝0.54(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。94.6 1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷盐酸盐的合成
将1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷(0.94g，1.25mmol)和甲醇(10毫升)混合。加入盐酸的二氧六环溶液(0.63mL，4M，2.5mmol)。12小时后，真空蒸发得到残余物。将残余物与乙醚一起研制得到固体。滗析并加入乙醚，重复该过程，然后过滤收集固体得到标题化合物。
制备例474-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐
将1-叔丁氧羰基-4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.5g，1.6mmol)和二甲基甲酰胺(20毫升)混合。加入氢化钠(0.08g，3.2mmol)。12小时后，加入N-甲基-1-氯乙酰胺(0.34g，3.14mmol)。12小时后，加热至70℃。4小时后，冷却至室温并将反应混合物在水(10毫升)和二氯甲烷(100毫升)之间进行分配。分液，将有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到残余物。将残余物进行硅胶色谱，用1.2％甲醇/二氯甲烷/0.5％饱和氨水溶液洗脱得到1-叔丁氧羰基-4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷：Rf＝0.24(硅胶，1.8％甲醇/二氮甲烷/0.5％饱和氨水溶液)。
将1-叔丁氧羰基-4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷(0.18g，0.48mmol)和二氯甲烷(10毫升)混合。加入氢碘酸(0.17mL，57％，0.95mmol)并升温至40℃。3小时后，冷却至室温并真空蒸发得到残余物。将残余物与乙醚混合并搅拌得到固体。过滤收集固体，干燥后得到标题化合物。
实施例951-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
Figure C9619914102451
95.1 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷的合成
按照实施例45.1的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(从(-)-3-苯基-3-(2-羟乙基)吡咯烷(R，R)-二-对甲氧苯甲酰酒石酸盐制备)和4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷氢碘酸盐制备标题化合物，经硅胶色谱并用5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水洗脱后得到标题化合物：Rf＝0.32(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷/0.5％浓氨水)。95.2 1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷盐酸盐的合成
按照实施例94.6的方法，用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷制得标题化合物。
速激肽是一类有共同C末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2的神经肽。速激肽广泛分布在外周和中枢神经系统中，在此它们与至少3种受体结合。在速激肽受体中，将对P物质、神经激肽(NKA)和神经激肽B(NKB)具有亲合力的受体分别定义为NK1、NK2和NK3受体。
可用速激肽拮抗剂来治疗各种速激肽介导的疾病，包括过敏反应；有害的免疫反应；哮喘；支气管炎；过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；接触性皮炎；特应性皮炎；炎性肠疾病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；以及呕吐。
通常认为速激肽介导的疾病是在临床表现中完全或部分与速激肽有关的疾病。此外，速激肽的介入不是引起特定的速激肽介导的疾病的必然原因。速激肽拮抗剂可用于控制或在治疗上缓解那些速激肽介导的疾病。
本发明提供了新的、有用的式(1)的速激肽拮抗剂或其立体异构体或可药用盐。
在进一步的实施方案中，作为速激肽拮抗剂，本发明提供了治疗速激肽介导的疾病包括过敏反应；有害的免疫反应；哮喘；支气管炎；过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；接触性皮炎；特应性皮炎；炎性肠疾病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；以及呕吐的方法，所述方法包括给所需患者施用治疗有效量的式(1)化合物。
当IgE抗体反应是针对无害抗原如花粉时，会发生速发型过敏反应。在该反应过程中，通常会由IgE致敏的肥大细胞释放出药理学介质如组胺，从而导致急性炎症反应。反应的特征通过组织来确定，在该组织中发生反应并产生过敏性疾病，包括过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和窦炎；肺病如哮喘；过敏性皮炎如荨麻疹、血管性水肿、湿疹、特应性皮炎和接触性皮炎；胃肠道过敏，如由食物或药物引起的；痛性痉挛；噁心；呕吐；和眼过敏。
组胺(通过激活H1受体而产生作用)是速发型过敏中上述反应的重要介质。在过敏性鼻炎的急性期，已经表明组胺H1受体拮抗剂可有效抑制鼻痒、鼻漏，以及与该疾病有关的打喷嚏。但是组胺H1受体拮抗剂在缓解鼻充血方面的作用不大。在鼻炎中，对过敏原的急性反应常常伴随着慢性炎症反应，在此过程中，发炎的粘膜对抗原和非特异性刺激物均是过敏的。组胺H1受体拮抗剂对于缓解反应慢性期的症状是无效的。
本发明提供了新的有用的式(1)化合物或其立体异构体或可药用盐的组胺拮抗剂。
在另一实施方案中，作为组胺拮抗剂，本发明提供了对患有过敏性疾病包括过敏性鼻炎，包括季节性鼻炎和鼻窦炎；肺病，如哮喘；过敏性皮炎如荨麻疹、血管性水肿、湿疹、特应性皮炎和接触性皮炎；胃肠道过敏，如由食物或药物引起的；痛性痉挛；噁心；呕吐；和眼过敏的患者进行治疗方法，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的式(1)化合物。
除组胺外，速激肽、特别是P物质，也是过敏性反应的重要因素，并且产生一些与由组胺反应所产生的不同的症状。这是由于三叉神经源的感觉神经(位于血管周围以及鼻粘膜层内)在受到刺激物或炎症性介质如组胺的刺激后会释放出速激肽。
患有过敏性鼻炎的患者，当他们出现鼻炎症状时，鼻内会有较高的P物质水平。Mosimann等，J.Allergy Clin.Immunol.92.95(1993)；Takeyama等，J.Pharm.Pharmacol.46.41，(1994)；和Wantanabe等，Ann.Otol.Rhinol.and Iaryngol.102，16，16(1993)。在人中，局部或静脉内施用速激肽会在过敏性鼻炎中诱发鼻阻塞、炎症性细胞的募集、腺分泌以及微血管渗漏。发现由P物质产生的鼻阻塞是NK1受体介导的。Braunstein等，Am.Rev.Respir.Dis.，144，630(1991)；Devillier等，Eur.Respir.J.1,356(1988)。此外，感觉神经介导的作用，例如在后期过敏反应中发生的鼻应激性和超反应性也是由速激肽的释放而引起的。Anggard，Acta Otolarvngol.113，394(1993)。在慢性辣椒辣素给药后，鼻感觉神经速激肽的减少会改善患者的鼻炎症状。Lacroix等，Clin.andExper.Allergy，21，595(1991)。
拮抗组胺对H1受体的作用可用于治疗过敏性疾病如鼻炎。同样，拮抗速激肽，特别是P物质对其优选受体的作用可用于治疗过敏性疾病的并发症。因此，对H1和NK1受体有亲合力的拮抗剂的潜在益处是可减轻或预防由这两种受体所介导的过敏性疾病的临床表现。
更具体地说，本发明提供了新的有用的式(1)化合物或其立体异构体或可药用盐，它们是速激肽拮抗剂和组胺拮抗剂。
在另一实施方案中，作为速激肽拮抗剂和组胺拮抗剂，本发明提供了在所需患者中治疗过敏性疾病，包括过敏性鼻炎，包含季节性鼻炎和窦炎；以及炎性肠疾病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎的方法，该方法包括：给所述患者施用治疗有效量的式(1)化合物。
本文所述的待治疗的各种疾病是本领域专业人员熟知的。还应理解，本领域专业人员可用治疗有效量的式(1)化合物通过治疗目前患所述疾病的患者或对患所述疾病的患者进行预防性治疗来影响有关疾病。
文中所用术语“患者”指患特定过敏性疾病的恒温动物如哺乳动物。应当理解，豚鼠、猪、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人均是该术语范围内的动物的实例。
文中所用术语式(1)化合物的“治疗有效量”指有效控制文中所述疾病的量。术语“控制”指任何可以缓解、中止、阻止或停止文中所述疾病的发展、但不一定完全消除了所有疾病症状的过程，而且包括对所述疾病的预防性治疗。
医生作为本领域技术人员，通过常规技术并观察在类似条件下所得到的结果，可以很容易确定治疗有效量。在确定治疗有效量、即剂量的过程中，医生要考虑许多因素，所述因素包括但不限于：哺乳动物的种类；其大小、年龄以及一般健康情况；所患疾病；所患疾病的严重程度；个体患者的反应；所施用的具体化合物；给药方式；所施用制剂的生物利用度特征；所选的剂量方案；同时施用的药物以及其他有关情况。
预期式(1)化合物的治疗有效量为约0.1mg/kg体重/天至约100mg/kg/天。本领域专业人员可以确定优选的剂量。
在治疗患上述疾病的患者的过程中，以能够使化合物以有效量得到的任何形式或方式施用式(1)化合物，包括口服、吸入和胃肠外途径。例如，可以将式(1)化合物进行口服给药、吸入气溶胶或干粉、皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药、经皮给药、鼻内给药、直肠给药、局部给药等。口服或吸入给药对于治疗过敏性疾病通常是优选的。制备制剂领域的专业人员根据所选化合物的具体特征、待治疗的疾病、疾病的阶段以及其他有关情况，很容易选择适当的给药形式和方式。(Remington’s PharmaceuticalSciences，18th Edition，Mack Publishing Co.(1990))。
可将本发明的化合物单独给药或与可药用载体或赋形剂一起以药物组合物的形式给药，所述化合物的比例和性质根据所选化合物的溶解度和化学特性、所选择的给药途径以及标准的药物实践进行确定。可将本发明的化合物(尽管它们本身即是有效的)以其可药用盐、如酸加成盐或碱加成盐的形式进行配制，以增加稳定性、便于结晶、增加溶解度等。
在另一实施方案中，本发明提供了含有治疗有效量的式(1)化合物和一种或多种可药用载体或赋形剂的药物组合物。
可用药学领域熟如的方法制备药物组合物。载体或赋形剂可以是可作为活性成分的载体或溶媒的固体、半固体或液体材料。适宜的载体或赋形剂是本领域熟知的。可将药物组合物制成适于口服、吸入、胃肠外或局部使用的形式并可以片剂、胶囊、气溶胶、吸入剂、栓剂、溶液剂、悬浮剂等的形式施用给患者。
可将本发明化合物与惰性稀释剂或可食用载体一起口服给药。可将其包封在明胶胶囊中或压成片剂。对于口服治疗给药来说，可将化合物与赋形剂掺在一起并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖等的形式使用。这些制剂应含有至少4％的本发明化合物，但根据具体的形式，活性成分的量可以变化，而且通常占单位重量的4％至约70％。本发明化合物在组合物中的量是可以得到适宜剂量的量。本领域专业人员可以确定本发明的优选组合物和制剂。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可含有一种或多种下列佐剂：粘合剂如微晶纤维素、黄著胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶体二氧化硅；而且可以加入甜味剂如蔗糖或糖精，或矫味剂如薄荷、水扬酸甲酯或橙香精。当剂量单位形式是胶囊时，除上述材料外，它可含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其他剂量单位形式可含有可修饰剂量单位的物理形式(例如作为包衣)的其他各种材料。因此，可将片剂或丸剂可用糖、紫胶或其它肠溶包衣剂包封。除本发明化合物外，糖浆还可含有蔗糖作为甜味剂以及特定的防腐剂、染料和着色剂以及矫味剂。制备这些组合物中所用的材料应是药物纯的并且在所用剂量下是无毒的。
对于胃肠外治疗给药，可将本发明化合物掺入到溶液或悬浮液中。这些制剂应含有至少0.1％的本发明化合物，但其重量可在0.1-约50％之间变化。式(1)化合物在所述组合物中的量是可得到适宜剂量的量。本领域专业人员可以确定优选的组合物和制剂。
还可将本发明化合物通过吸入，例如以气溶胶或干粉进行给药。可以是通过液化的或压缩气体或通过可分散本发明化合物或其制剂的适宜泵系统进行给药。可将用于吸入给药的本发明式(1)化合物的制剂以单相、双相或三相系统给药。许多系统都可用来施用式(1)化合物的气溶胶。通过将式(1)化合物制粒或研磨成适宜粒度的颗粒或通过将制粒或研磨过所式(1)化合物与适宜载体材料如乳糖等混合来制备干粉制剂。通过吸入进行给药需要必需的容器、激活剂、阀门、亚容器等。本领域专业人员可以确定用于吸入给药的优选气溶胶和干粉制剂。
还可将本发明的化合物局部给药，当局部给药时，载体可适当地含有溶液、软膏或凝胶基质。例如，基质可含有一种或多种下列物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇，以及乳化剂和稳定剂。局部制剂可含有浓度约0.1-约10％w/v(重量/体积)的式(1)化合物或其可药用盐。
溶液剂或悬浮剂还可包含下列一种或多种佐剂：无菌稀释剂如注射用水、盐水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂；抗菌剂如苄醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及用于调整渗透压的试剂如氯化钠或右旋糖。可将胃肠外制剂包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
实施例A
推测的拮抗剂对[3H]-美吡拉敏与组胺H1受体结合的拮抗作用
通过大鼠脑或用人组胺H1受体基因转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHOpcDNA3H1R细胞)，本领域专业人员可以测量推测的组胺拮抗剂的H1受体亲合力。
为了在大鼠脑中进行研究，将幼年雄性大鼠断头处死并立即取出脑。剥去皮质，然后立即使用或于-20℃贮存。为了用中国仓鼠卵巢细胞进行研究，将融合细胞从培养烧瓶中刮下。将组织或细胞在20mL 50mM磷酸钾钠(pH7.4，4℃)中用Polytron(定值为6，15秒)中匀浆。将匀浆物在4℃以48000×g离心12分钟。用Polytron(定值为6，15秒)将沉淀以40mg/ml的浓度重悬在培养缓冲液(50mM磷酸钾钠pH7.4，室温，含0.1％牛血清白蛋白)中，随即加到试管中开始试验。用O.H.Lowery等J.Biol.Chem.193，265(1951)的方法确定粗膜悬浮液的蛋白质含量。
在12×75mm聚丙烯试管中，用含0.1％牛血清白蛋白的50mM磷酸钾钠(pH7.4，室温)一式两份或一式三份完成结合试验。将放射性配体[3H]-美吡拉敏用培养缓冲液稀释到2nM的浓度，然后加到各试管(50μl)中。将试验化合物用培养缓冲液稀释(10-10M至10-5M)，然后加到适宜的试管(50μl)中。加入250μl混合好的组织悬浮液开始试验。最终的培养体积为0.5mL。在室温经30分钟完成试验。通过加入3.5mL 0.9％氯化钠溶液(4℃)来终止试验，用Brandel细胞收集器，用已经用0.1％聚乙烯亚胺预浸过夜的GF/B滤纸过滤。将滤纸用两份3.5mL的培养缓冲液迅速洗涤，然后转移到闪烁计数瓶中。将EcolμMe(9ml)加到小瓶中。振荡小瓶，在用液体闪烁计数器计数前，将其放置4小时。根据不含试验化合物的试管与含10μM美吡拉敏的试管之间的差来测定特异性结合。总的膜结合放射性通常为加到试管中的约5％。用M.D.DeBacker等Biochem.and Biophys.Res.Commun.，197(3)1601(1991)的方法确定，特异性结合通常为总结合的75％至90％。
对放射性配体结合的抑制达到50％的化合物的摩尔浓度。用迭代曲线拟合程序(Graph PAD Inplot，San Diego，CA)通过非线性回归确定各试验化合物的IC50值。
实施例B
推测的拮抗剂对碘化速激肽与NK1受体结合的拮抗作用
本领域专业人员可以用豚鼠肺(Keystone Biologicals，Cleveland，OH)测定推测的速激肽拮抗剂的NK1受体亲合力。将组织在15体积50mMTris-HCl缓冲液(pH7.4，4℃)中用Polytron匀浆，然后离心。用Tris-HCl缓冲液重悬沉淀，然后离心；将沉淀用重悬浮液洗涤两次。将最终的沉淀以40mg/ml的浓度重悬在培养缓冲液中，并在使用前于室温保持至少15分钟。
将250μl膜制剂一式两份加入到0.1nM125I-Bolton Hunter Lys-3标记的P物质中开始受体结合，终体积为500μl缓冲液，缓冲液中含50mMTris-HCl(pH7.4，室温)，0.1％牛血清白蛋白，2mM MnCl2，40μg/ml杆菌肽，4μg/ml亮抑蛋白酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制剂，1μM thiorphan和各剂量推测的速激肽拮抗剂。在室温下保温90分钟；通过加入50mMTris-HCl缓冲液(pH7.44℃)终止结合，然后用0.1％聚乙烯亚胺预浸的GF/B滤纸真空下过滤。用γ计数器确定滤纸结合的放射性。将存在1μMP物质下的结合定义为非特异性结合。
从总结合中减去非特异性结合得到特异性结合。将试验化合物或标准物与碘化P物质结合的竞争作用表示为该最大竞争的百分比。用迭代曲线拟合程序(Graph PAD Inplot，San Diego，Ca)通过非线性回归确定各试验化合物的IC50值(使受体结合的抑制达到50％所需的浓度)。
实施例C
在豚鼠回肠中的组胺(H1)拮抗作用
本领域专业人员通过体外评估化合物抑制组胺介导的平滑肌收缩的能力，可以确定本发明的化合物是否是H1受体拮抗剂。用CO2窒息处死重为200-450克的雄性Hartley豚鼠。取出约20cm长的回肠片，切成2cm的片。将各回肠片放在含Tyrode’s溶液的37℃器官浴中，并不断通入95％O2/5％CO2。Tyrode’s溶液的组分为：氯化钠136.9mM、氯化钾2.68nM、氯化钙1.8mM、磷酸二氢钠0.42mM、碳酸氢钠11.9mM和右旋糖5.55mM。用等长传导器(Grass FT03C)测量收缩，并记录在多曲线记录仪和/或计算机上。在开始试验前，给回肠条加1克的张力，并使其平衡至少30分钟。将组织与载体或各种浓度的试验化合物预保温，然后用组胺攻击。
竞争性H1受体拮抗剂使组胺剂量-反应曲线平行向右移动而未降低最大反应。
用移动的大小来确定拮抗作用的效力并将其表示为pA2值，该值为使剂量反应曲线向右移动两倍的拮抗剂摩尔浓度的负对数。用Schild分析计算pA2值。O.Arunlakshana和H.O.Schild，Br.J.PharmacolChemotyer.14，48-58(1958)。当用Schild分析得到的直线斜率接近于一(1)时，该化合物是竞争性拮抗剂。
实施例D
推测的拮抗剂对速激肽诱导的磷脂酰肌醇(PI)体外转变的拮抗作用
在存在和不存在NK1或NK2受体拮抗剂的条件下，通过测量P物质诱导的磷脂酰肌醇(PI，磷酸肌醇)在UC11细胞中的积累，本领域专业人员可以确定NK1受体的拮抗作用。在试验前2或3天，将细胞以125000细胞/孔接种在24孔平板上。在试验前20-24小时，用0.5mL 02μM myo-[2-3H(N)]肌醇(American Radiolabeled Chemicas Inc.，比活性；20μCi/mmol)饱和细胞。将培养的细胞保持在37℃5％CO2环境中。
在试验的第一天，吸出培养基，然后将细胞在含40μg/ml杆菌肽、4μg/ml亮抑蛋白酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制剂、0.1％牛血清白蛋白、10μMthiorphan和10mM氯化锂的RPMI-1640培养基中培养。15分钟后，将0.1mL试验化合物加到细胞中。再过15分钟后，以各种浓度将P物质加到UC11细胞中以启动反应，然后以1mL的终体积在37℃5％CO2环境中保温60分钟。为了终止反应，吸出培养基，然后将甲醇(0.1mL)加到各孔中。将两份甲醇(0.5mL)加到孔中以便将细胞收集到氯仿抗性试管中。将氯仿(1mL)加到各试管中，然后加入双蒸水(0.5mL)。将样品旋转15秒，然后以1700×g离心10分钟。取出一份水相(上层)(0.9mL)，并加入双蒸水(2mL)中。将混合物旋转，然后载到50％Bio-Rad AG1-X8(甲酸盐形式，100-200目)交换柱(Bio-Rad Laboratories，Hercμlers，CA)上。以下列次序洗涤柱1)10ml双蒸水，2)5ml 5mM四硼酸二钠/60mM甲酸钠，和3)2ml lM甲酸铵/0.1M甲酸。收集第三次洗脱液并用9mL闪烁液计数。取出50μl有机(下层)相在闪烁瓶中干燥并用7mL闪烁液计数。
计算各样品水相(总磷酸肌醇)与50μl有机相(掺入的总[3H]肌醇)的比例。将数据表示为在基础水平上，激动剂诱导的磷酸[3H]肌醇积累的百分比。将存在试验化合物和/或标准物的条件下的比例与对照样品的比例(即无刺激激动剂)进行比较。
绘制剂量-反应图，用计算机程序确定试验化合物抑制速激肽诱导的磷脂酰肌醇转变的能力。将数据表示为在基础水平上总磷酸肌醇积累的刺激百分比，并通过P物质产生的最大反应将其标准化。用剂量反应曲线进行Schild分析以得到表示竞争性拮抗剂强度的值，并将其表示为pA2，该值为将一定剂量激动剂的作用降低到该剂量激动剂预期值一半的摩尔浓度的负对数。当用Schild分析得到的直线斜率接近于一(1)时，该化合物是竞争性拮抗剂。
实施例E
H1(或NK1)拮抗作用的体内评估
通过评估化合物抑制组胺(或P物质)诱导的豚鼠风疹块形成的能力，本领域专业人员可以确定本发明化合物是否可以在体内介导速发型过敏反应。用戊巴比妥(腹膜内)麻醉动物。刮掉背部皮肤，在施用试验化合物后的适当时间，在刮过的区域真皮内注射组胺(或P物质)。根据试验设计可以改变给药剂量、途径和给药时间。所述试验的设计是本领域专业人员熟知的。在真皮内攻击后，立即给动物静脉内注射1％Evan’s兰染料以产生可见的风疹块。在攻击后的适当时间，通过吸入CO2处死动物。取下皮肤，在垂直的两个方向上测量各风疹块的直径。
用风疹块反应作为水肿反应的标志。通过将药物处理组与载体处理组进行比较来计算风疹块反应的抑制百分比。用剂量-反应抑制曲线的线性回归确定ED50值，用mg/kg表示。
实施例F
NK1拮抗作用的体内评估
通过体内评估化合物抑制豚鼠气管中P物质诱导的血浆蛋白质外溢的能力，本领域专业人员可以确定本发明化合物是否是NK1受体拮抗剂。通过测量豚鼠气管中Evan兰染料的积累来评估P物质诱导的经毛细静脉的蛋白质渗漏。用戊巴比妥麻醉动物，然后注射Evan兰染料(20mg/kg，静脉内，用0.9％氯化钠溶液制备)。施用染料后1分钟，施用拮抗剂(静脉内)，然后施用P物质(0.3nmol/kg，静脉内)，5分钟后，经心脏灌注50ml 0.9％氯化钠溶液从循环中除去过量染料。取出气管和一级支气管，用纸吸干并称重。
50℃下用甲酰胺将组织提取24小时后，用分光光度法(620nm)确定染料的量。从数值中减去背景值(仅有染料，无激动剂)。用线性回归分析计算ED50(抑制P物质诱导的血浆蛋白质外溢达到50％的化合物的剂量)。

Claims (71)

1.下式化合物、或其立体异构体或可药用盐：
Figure C9619914100021
其中
m是2或3；
n是0或1；
q是1或2；
r是0或1；
G1是-CH2-或-C(O)-；
G2是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(O)-；
G3是-CH2-或-C(O)-；
Ar1选自如下一组基团：
Figure C9619914100022
其中R1是1-3个彼此独立地选自氢、卤素、羟基、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；R2是1-2个彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；Ar2选自如下一组基团：
Figure C9619914100031
其中z是1或2；R20是1-2个彼此独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；R3是1-3个取代基，所述取代基彼此独立地选自氢、羟基、卤素、-OCF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)dS(O)bR22、-(CH2)eCN、-(CH2)cCO2R23、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHSO2CH3，其中c是1-5的整数；b是0、1或2；d是0或1；e是0或1；R22是C1-C4烷基；R23是氢或C1-C4烷基；
R21选自如下一组基团：
Figure C9619914100032
其中f是0或1；R25是氢或-CH3；R24选自氢、C1-C4烷基羟基、-CF3、苯基、S(O)xR26和CH2N(CH3)2，其中x是0、1或2；R26是C1-C4烷基；R4是1-2个彼此独立地选自氢、卤素、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；R5选自氢、C1-C4烷基、-(CH2)w-O-(CH2)tCO2R8，-(CH2)jCN，
-(CH2)uCO2R6，-(CH2)uC(O)NR16R17，-(CH2)uC(O)CH3，
-(CH2)pAr3，-(CH2)w-O-R7，-CH2CH＝CHCF3，-(CH2)2CH＝CH2，
-CH2CH＝CH2，-CH2CH＝CHCH3，-CH2CH＝CHCH2CH3，
-CH2CH＝C(CH3)2，和-(CH2)9S(O)kR19，其中w是2-5的整数；t是1-3的整数；j是1-5的整数；u是1-5的整数；p是1-4的整数；g是2或3；k是0、1或2；R8是氢或C1-C4烷基；R6是氢或C1-C4烷基；R16是氢或C1-C4烷基；R17是氢或C1-C4烷基；R19是C1-C4烷基或下式的基团Ar3选自如下一组基团：其中R9是1-3个取代基，所述取代基彼此独立地选自氢、卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R13其中R13选自氢和C1-C4烷基；R10是1-2个彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基；R11选自氢、-CH3和-CH2OH；R12选自氢、C1-C4烷基和苄基；R18选自氢、卤素、-CH3和-CH2OH；R7是氢、C1-C4烷基、-(CH2)y-CF3、-CH2CN或选自如下的一组基团：
Figure C9619914100061
其中v是1-3的整数；y是0-2的整数；R14选自氢、卤素、C1-C4烷基和-CO2R15其中R15是氢或C1-C4烷基；条件是，当G1是-C(O)-时，则G2是-CH2-或-CH(CH3)-，G3是-CH2-；另一个条件是，当G2是-C(O)-时，则G1是-CH2-，G3是-CH2-；又一个条件是，当G3是-C(O)-时，则G1是-CH2-，G2是-CH2-或-CH(CH3)-。
2.权利要求1的化合物，其中q是1。
3.权利要求2的化合物，其中r是0。
4.权利要求3的化合物，其中m是2。
5.权利要求4的化合物，其中G1是-CH2-。
6.权利要求5的化合物，其中G2是-C(O)-。
7.权利要求6的化合物，其中R5是-(CH2)w-O-R7，其中w和R7如权利要求1所定义。
8.权利要求6的化合物，其中R5是-(CH2)pAr3，其中p和Ar3如权利要求1所定义。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
11.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3-氯苯基)吡咯烷或其混合物。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
14.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氯苯基)吡咯烷或其混合物。
15.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷或其混合物。
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-(3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)丙基)-3-(4-氟苯基甲基)吡咯烷或其混合物。
17.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷或其混合物。
18.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
19.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
20.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-甲磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
21.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
22.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-苯磺酰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
23.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷或其混合物。
24.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-3-基)吡咯烷或其混合物。
25.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
26.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
27.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
28.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
29.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氰基甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
30.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
31.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(吡啶-4-基)吡咯烷或其混合物。
32.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
33.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
34.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4-二甲氧基-5-羟基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
35.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(2-(3-乙酯基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
36.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(2-(3-羧基丙氧基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
37.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(2-甲硫基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
38.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(2-甲氧基-5-(5-N，N-二甲氨基甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
39.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
40.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3-甲氧基-4，5-亚乙二氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
41.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-苯甲酰基-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
42.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
43.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(2-甲氧基-5-(1H-三唑-1-基甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
44.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
45.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
46.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-氰基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
47.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(4-(1H-四唑-5-基)丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
48.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
49.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
50.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-((R)-α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
51.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-((S)-α-甲基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
52.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(2-甲氧基-5-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
53.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
54.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶或其混合物。
55.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
56.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
57.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
58.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(5-羟甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
59.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(2-甲磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
60.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(2-甲基亚磺酰基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
61.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
62.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(R)-或(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
63.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)-或(-)-1-(2-甲氧基苄基)-3-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苯基甲基)-2-氧代吡咯烷或其混合物。
64.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(+)或(-)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(1-(N-甲基乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-基)[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷或其混合物。
65.含有权利要求1-64任一要求的化合物和可药用载体的药物组合物。
66.权利要求1化合物作为药物活性化合物的用途。
67.权利要求1化合物选择性地与药用载体混合用于制备用于治疗过敏性鼻炎的药物。
68.权利要求1化合物选择性地与药用载体混合用于制备用于治疗哮喘的药物。
69.权利要求1化合物选择性地与药用载体混合用于制备用于治疗呕吐的药物。
70.权利要求1化合物选择性地与药用载体混合用于制备用于治疗炎性肠疾病的药物。
71.制备权利要求1化合物，或其立体异构体或其药用盐的方法，其包括：
(A)将下式化合物
其中，m，n，q，r，G1，G2，G3，Ar1和Ar2如权利要求1中定义，或Ar1和/或Ar2在修饰或脱保护后与权利要求1定义的Ar1和/或Ar2相同；L1为选自氯、溴、碘、甲磺酸根，甲苯磺酸根，苯磺酸根，三氟甲磺酸根；与下式化合物反应，
其中R4和R5如权利要求1中定义，或R5经修饰或脱保护后如权利要求1中定义的R5；然后选择性地修饰和/或脱保护，并可通过与药用酸或碱反应选择性地制备药用盐；或
(B)将下式化合物
其中，m，n，q，r，G1，G2，G3，Ar1和Ar2如权利要求1中定义，或Ar1和/或Ar2在修饰或脱保护后与权利要求1定义的Ar1和/或Ar2相同；L1为选自氯、溴、碘、甲磺酸根，甲苯磺酸根，苯磺酸根，三氟甲磺酸根；与下式化合物反应，
Figure C9619914100163
其中R4和R5如权利要求1中定义，或R5经修饰或脱保护后如权利要求1中定义的R5；还原剂选自硼氢化钠和氰基硼氢化钠；选择性地修饰和/或脱保护并可通过进一步与药用酸或碱反应选择性制备药用盐；或
(C)将下式化合物
Figure C9619914100171
其中m，n，q，r，R4，R5的Ar1如权利要求1中定义或Ar1和/或R5经修饰或脱保护后与权利要求1中Ar1和/或R5定义相同；与下式化合物A-C(O)-(CH2)n-Ar2或X3-CH2-(CH2)n-Ar2反应，其中n和Ar2如权利要求1定义或经修饰或脱保护后Ar2与权利要求1中Ar2相同；A选自羟基，O-羟基琥珀酰亚胺，O-羟基苯并三唑，氯，溴，酐，混合酐；X3选自氯和溴；得到G1和G3为-CH2-，G3为-C(O)-或-CH2-的权利要求1化合物；选择性修饰和/或脱保护，并可通过进一步与药用酸或碱反应选择性制备药用盐。
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