MXPA06012932A - Derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa. - Google Patents

Derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.

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Vladimir Dimtchev Dimitrov
Theo Teofanov Nikiforov
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Abstract

(ver formula (I)) sus formas N-oxido, sus sales de adicion farmaceuticamente aceptables y sus formas estereoquimicamente isomeras, en donde: N es 1 o 2; L representa un conector alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4; alquiloxi C1-3-alquilo C1-4-; hidroxi-alquilo C1-4; hidroxi; alquiloxi C1-3- o fenil-alquilo C1-4; M representa un enlace directo o un conector alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi; alquilo C1-4; o alquiloxi C1-4; R1 y R2 representan, cada uno de manera independiente, hidrogeno; halo; ciano; hidroxi; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con halo; alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, Ar1 y halo; o R1 y R2 tomados junto con el anillo fenilo al cual estan unidos forman naftilo o 1,3-benzodioxolilo, en donde dichos naftilo o 1,3-benzodiozolilo estan opcionalmente sustituidos con halo; R3 representa hidrogeno; halo; alquilo C1-4; alquiloxi C1-4-; ciano; o hidroxi; R4 representa hidrogeno; halo; alquilo C1-4; alquiloxi C1-4-; ciano; o hidroxi; R5 representa hidrogeno; alquilo C1-4; o Ar2-alquilo C1-4-; R6 representa hidrogeno; halo; alquilo C1-4; o alquiloxi C1-4; Ar1 y Ar2 representan, cada uno de manera independiente, fenilo o naftilo, en donde dichos fenilo y naftilo estan opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; alquiloxi C1-4-; o fenil-alquilo C1-4; para uso como un medicamento.

Description

DERIVADOS DE PIRROLIDIN-2-ONA Y PIPERIDIN-2-ONA COMO INHIBIDORES DE 11-BETA HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA MEMORIA DESCRIPTIVA El síndrome metabólico es una afección con incidencia en aumento, no sólo en el mundo occidental, sino también en Asia y en los países en vías de desarrollo. Esta afección se caracteriza por la obesidad, en particular, obesidad central o visceral; diabetes tipo 2; hiperlipidemia; hipertensión; arteriosclerosis; cardiopatías coronarias; y finalmente, insuficiencia renal crónica (C. T. Montague et al., (2000), Diabetes, 49, 883-888). Se sabe que los glucocorticosteroides y 11ß-HSD1 son importantes factores en la diferenciación de células de estroma adiposas, en adipocitos maduros. En las células de estroma viscerales de pacientes obesos, el nivel de ARNm de 11 ß-HSD1 es mayor, en comparación con el tejido subcutáneo. Además, la sobreexpresión de 11 ß-HSD1 en tejido adiposo en ratones transgénicos se asocia con mayores niveles de corticosterona en el tejido adiposo, obesidad visceral, sensibilidad a la insulina, diabetes tipo 2, hiperlipidemia e hiperfagia (H. Masuzaki et al., (2001 ), Science, 294, 2166-2170). Por lo tanto, muy probablemente 11 ß-HSD1 participe en la formación de obesidad visceral y síndrome metabólico.
La inhibición de 11 ß-HSD1 produce una disminución en la diferenciación y un aumento en la proliferación de células adiposas de estroma. Además, la deficiencia de glucocorticosteroides (suprarrenalectomía) mejora la capacidad de la insulina y de la leptina para promover la anorexia y la pérdida de peso, y este efecto se invierte mediante la administración de glucocorticosteroides (P. M. Stewart et al., (2002), Trends Endocrin. Metabol., 13, 94-96). Esta información sugiere que la mejor reactivación de cortisona por 11 ß-HSD1 puede exacerbar la obesidad, y que puede ser beneficioso inhibir esta enzima en el tejido adiposo de pacientes obesos. La obesidad también se asocia con riesgos cardiovasculares. Se observa una relación significativa entre el índice de excreción de cortisol y el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad, por sus siglas en inglés), tanto en hombres como en mujeres, lo que sugiere que los glucocorticosteroides regulan componentes claves de riesgo cardiovascular. Por analogía, la rigidez aórtica también se asocia con adiposidad visceral en adultos mayores.
Glucocorticosteroides y qlaucoma Los glucocorticosteroides aumentan el riesgo de glaucoma elevando la presión intraocular cuando se administran de manera exógena, y en ciertas condiciones de mayor producción, como en el síndrome de Cushing. La elevación de la presión intraocular inducida por corticosteroides es causada por la mayor resistencia al derrame acuoso debida a los cambios inducidos por los glucocorticosteroides en la red trabecular y su matriz intracelular. Zhou et al. (Int. J. Mol. Med. (1998) 1 , 339-346) informaron además que los corticosteroides aumentan la cantidad de fibronectina, como así también de colágeno tipo I y tipo IV, en la red trabecular de segmentos anteriores bovinos en cultivo de órganos. La 11 ß-HSD1 es expresada en las células básales del epitelio córneo y en las células epiteliales no pigmentadas. El ARNm de receptor glucocorticosteroideo sólo se detectó en la red trabecular, mientras que en las células epiteliales no pigmentadas, se observó ARNm para el receptor glucocorticosteroideo, mineralcorticosteroideo y 11 ß-HSD1. La administración de carbenoxolona a pacientes produjo una disminución significativa de la presión intraocular (S. Rauz et al., (2001 ), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), lo que sugiere una función para los inhibidores de HSD1 en el tratamiento de glaucoma. En consecuencia, el problema subyacente por resolver con la presente invención fue identificar potentes inhibidores de 11 ß-HSD, con alta selectividad para 11 ß-HSD1 , y su uso en el tratamiento de patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con obesidad, y glaucoma. Como se demuestra más adelante, se halló que los derivados de 2-pirrolidinona 3-sustituidos de Fórmula (I) son útiles como un medicamento, en particular, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol.
Blommaert A. et al. (Heterocycles (2001 ), 55 (12), 2273-2278) proporcionan la preparación de estructuras de tipo andamio derivadas de (R)-fenilglicinol con soporte polimérico, de tipo piperidina y pirrolidinona, y en particular, describen 2-Pirrolidinona, 1-[(1 R)-2-hidroxi-1-feniletil]-3-metil-3-(fenilmetilo)- y 2-Pirrolidinona, 1-[(1 R)-2-hidroxi-1-feniletil]-3-(fenilmetilo)-, (3R). Bausanne I. et al. (Tetrahedron: Assymetry (1998), 9 (5), 797-804) proporcionan la preparación de pirrolidinonas 3-sustituidas por medio de la a-alquilación de una ?-lactona no racémica quiral, y en particular, describen 1 -(2-hidroxi-1 -feniletil)-3-bencilpirrolidín-2-ona. En U.S. 2001/034343; U.S. 6 211 199; U.S. 6 194 406; WO 97/22604 y WO 97/19074 se describen una cantidad de solicitudes de patente presentadas por Aventis Pharmaceuticals Inc., que proveen 4-(1 H-bencimidazol-2-il)[1 ,4]diazepanos útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas. En estas solicitudes, las pirrolidinonas 3-sustituidas de la presente invención se describen como intermediarios en la síntesis de dichos 4-(1 H-bencimidazol-2-il)[1 ,4]diazepanos. Estas solicitudes describen en particular: 2-Pirrolidinona, 3-[(4-fluorfenil)metil]-1-[(1 S)-1-feniletilo]- y 2-Pirrolidinona, 3-[(4-fluorfenil)metil]-1-[(1 R)-1-feniletilo]-. La síntesis general y la configuración absoluta de 1 -[1 '-(S)-feniletil]-2-pirrolidinonas 3-sustituidas diastereómeras es provista por Nikiforov T. T. y Simeonov E. E., en Doklady Bolgarskoi Academii Nauk (1986), 39 (3), 73-76. Ejemplifica la síntesis de 2-Pirrolidinona, 3-metil-3-[(4-metilfenil)metil]- 1 -(1-feniletilo)-, [S-(R*,R*)J; 2-Pirrolidinona, 3-metil-3-[(4-metilfenil)metil]-1-(1-feniletilo)-, [S-(R*,S*)]; 2-Pirrolidinona, 3-[(4-metilfenil)metil]-1-(1-feniletilo)-, [S-(R*,R*)]; y 2-Pirrolidinona, 3-[(4-metilfenil)metil]-1-(1-feniletilo)-, [S-(R*,S*)j. Sin embargo, en ninguno de los documentos citados se ha descrito la aplicación terapéutica de los derivados de 2-pirrolidinona 3-sustituidos de la presente invención. Por lo tanto, en un primer aspecto, esta invención se relaciona con compuestos de Fórmula (I): sus formas de ? -óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde: n es 1 ó 2; L representa un conector alquilo de C1.3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C?- ; alquiloxi C1-3-alquilo C?-4-; hidroxialquilo de C?- ; hidroxi; alquiloxi de C1-3- o fenilalquilo de C-?-4; M representa un enlace directo o un conector alquilo de C?-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi; alquilo de C?- ; o alquiloxi de C-?- ; R1 y R2 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno; halo; ciano; hidroxi; alquilo de C?-4 opcionalmente sustituido con halo; alquiloxi de C1- opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, Ar1 y halo; o R1 y R2 tomados junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman naftilo o 1 ,3-benzodioxolilo, en donde dichos naftilo o 1 ,3-benzodioxolilo están opcionalmente sustituidos con halo; R3 representa hidrógeno; halo; alquilo de C?-4; alquiloxi de C?- -; ciano; o hidroxi; R4 representa hidrógeno; halo; alquilo de C1-4; alquiloxi de C?-4-; ciano; o hidroxi; R5 representa hidrógeno; alquilo de C?-4; o Ar^-alquilo de C?- -; R6 representa hidrógeno; halo; alquilo de C?- ; o alquiloxi de C?_ 4-; Ar1 y Ar2 representan, cada uno de manera independíente, fenilo o naftilo, en donde dichos fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con alquilo de C1-4; alquiloxi de C?-4-; o fenilalquilo de C1- ; para uso como un medicamento. Como se emplean en las definiciones anteriores y en adelante, halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo de C?-3 define radicales hidrocarburo saturados, de cadena recta y ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletílo y similares; alquilo de C?- define radicales hidrocarburo saturados, de cadena recta y ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo y similares; alquiloxi de C?- define radicales hidrocarburo saturados, de cadena recta o ramificada, que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propiloxi, 1-metiletiloxi y similares; alquiloxi de C?-4 define radicales hidrocarburo saturados, de cadena recta o ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, 1-met¡letilox¡, 2-metilpropiloxi y similares. Se define que las sales de adición farmacéuticamente aceptables, como se mencionan anteriormente, comprenden las formas de sales de adición de ácido no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de Fórmula (I) son capaces de formar. Dichas sales se pueden obtener de modo conveniente mediante el tratamiento de la forma de base con dichos ácidos apropiados. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halhídrícos, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico (esto es, ácido butanodioico), ácido maleico, ácido fumáríco, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-amínosalicílico, ácido pamoico y similares. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente tienen la intención de comprender las formas de sales de adición de base no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de Fórmula (I) son capaces de formar. Ejemplos de dichas formas de sales de adición de base son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio, y también, sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoníaco, alquilaminas, benzatina, ?/-metil-D-glucamina, hidrabamina, aminoácidos, por ejemplo, arginina, lisina. De manera inversa, dichas formas de sales se pueden convertir en las formas libres de base o ácido mediante el tratamiento con un ácido o base apropiado. El término "sal de adición", como se utiliza con anterioridad, además comprende los solvatos que los compuestos de la Fórmula (I), como así también las sales de éstos, sean capaces de formar. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. La expresión "formas estereoquímicamente isómeras", como se emplea con anterioridad, define las posibles diferentes formas isómeras, como así también, de configuración, que los compuestos de la Fórmula (I) puedan poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos representa la mezcla de todas las formas estereoquímica y configuracionalmente isómeras posibles; dichas mezclas contienen todos diastereómeros, enantiómeros o configuraciones de la estructura molecular básica. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de Fórmula (I), tanto en forma pura como en mezcla entre sí, tienen la intención se estar comprendidas dentro del alcance de la presente invención.
Las formas de A/-óxido de los compuestos de la Fórmula (I) tienen la intención de comprender aquellos compuestos de Fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados para obtener el así denominado ?/-óxido. Un grupo interesante de compuestos consiste en aquellos compuestos de Fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n es 1 ó 2; en particular, n es 1 ; (ii) L representa un conector alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4; alquiloxi C^-alquilo C?- -; hidroxi-alquilo de C?- ; hidroxi; alquiloxi de C?-3- o fenil-alquilo de C-?- ; en particular, L representa un conector Ci opcionalmente sustituido con alquilo de C?-4; preferentemente, L representa un conector Ci sustituido con alquilo de C?-4; más preferentemente, un conector Ci sustituido con metilo; (ii) M representa un enlace directo o un alquilo de C?-2 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi; alquilo de C?-4; o alquiloxi de C?-4-; en particular, M representa un alquilo de C?-2 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo de C1-4 o alquiloxi de C?-4-; preferentemente, M representa un conector Ci opcionalmente sustituido con alquilo de C?.4; (iv) R1 representa hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo de C?-4; alquiloxi de C?-4- o alquiloxi de C1-4 sustituido con halo; (v) R2 representa hidrógeno; halo; alquilo de C?- ; alquiloxi de d. 4- o Ar -alquiloxi de C-?-4; (vi) R3 representa hidrógeno; halo; alquilo de C?-4; alquiloxi de d. 4- o ciano; (vii) R4 representa hidrógeno; halo; alquilo de C1-4; o alquíloxi de (viii) R5 representa hidrógeno; alquilo de C?-4; o Ar^-alquilo de C?. 4; en particular, hidrógeno; (ix) R6 representa hidrógeno; halo; o alquiloxi de C?- ; en particular, hidrógeno, cloro, flúor, bromo o metoxi; (x) Ar1 representa fenilo; (x¡) Ar2 representa fenilo o naftilo. Otro grupo de compuestos consiste en aquellos compuestos de Fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n es 1 ; (ii) L representa un conector alquilo de C2-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C-?. ; alquiloxi C?-3-alquilo C?- -; hidroxi-alquilo de C?- ; hidroxi; alquiloxi de C-?-3- o fenil-alquilo de C?- ; (iii) M representa un conector alquilo de C2-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi; alquilo de Ci. 4; o alquiloxi de C?-4; (iv) R5 representa Ai^-alquilo de C?-4; (v) R6 representa halo; alquilo de C1- o alquiloxi de C?- -. Otro grupo interesante de compuestos consiste en aquellos compuestos de Fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n es 1 ; (ii) L representa un conector alquilo de C1.3 opcionalmente sustituido con etilo o metilo; en particular, L representa un conector C1 sustituido con etilo o metilo; (iii) M representa un conector C1 opcionalmente sustituido con metilo; (iv) R1 y R2 representan alquiloxi de C1-4, en particular, metoxi; o R1 y R2 tomados junto con el anillo fenilo al que están unidos forman 1 ,3-benzodioxolilo sustituido con halo; (v) R3 representa cloro; flúor; metilo; o hidrógeno; (vi) R4 representa cloro; flúor; o metilo; (vii) R5 representa hidrógeno; (viii) R6 representa hidrógeno. Otro grupo de compuestos de acuerdo con la presente invención lo constituyen aquellos compuestos en donde R6 se encuentra en la posición para; L representa un conector alquilo C2 y M representa un conector d- Otro grupo interesante de compuestos lo constituyen aquellos compuestos de Fórmula (I) en donde L representa un conector C1 sustituido con un alquilo de C1- , alqu¡loxid.4 alquilod- -, hidroxialquilo de C1-4- o fenil alquilo de d-4-, en donde dichos alquilo de C1- , alqu¡lox¡d-4 alquiloC1-4-, hidroxi alquilo de d- - o fenil alquilo de d-4- están en la configuración S. En una modalidad preferida, los compuestos de Fórmula (I) se seleccionan del grupo que comprende: 3-[(2,6-Diclorofenil)metil]-1-(1-fenílpropil)-2-pirrolidinona; 3-[(2,6-Difluorfenil)metil]-1 -(1 -feniletíl)-2-pirrolid¡nona; 3-[(2,6-Dimetilfenil)metií]-1 -(1 -feniletil)-2-piperidinona; 3-[(6-Cloro-1 ,3-benzodíoxol-5-il)metil]-1 -(1 -feniletil)-2-pírrolidinona; 3-[1 -(2-Metilfenil)etil]-1 -(1 -feniletil)-2-pirrolidinona; 3-[(2-Cloro-3,4-dimetoxifenil)metil]-1-(1-feniletil)-2-pirrolidinona; 3-[(2,6-Diclorofenil)metil]-1-(2-feniletil)-2-pirrolidinona; 3-[(2,6-Dímetilfenil)metil]-1 -(1 -feniletil)-2-piperidinona; o 3-[(2-Metilfenil)metil]-1-(1-feníletil)-2-pirrolidinona; sus N-óxidos, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables o sus formas estereoquímicamente isómeras. En una modalidad más preferida, los compuestos de Fórmula (I) se seleccionan del grupo que comprende: 3-[(2,6-Diclorofenil)metil]-1 -(1 -fenilpropil)-2-pirrolidinona; 3-[(2,6-Difluorfenil)metíl]-1 -(1 -feniletil)-2-pirrolidinona; 3-[(2,6-Dimetilfenil)metil]-1-(1 -feniletil)-2-piperidinona; 3-[(6-Cloro-1 ,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-(1 -feniletil)-2-pirrolídinona; 3-[1-(2-Metilfeníl)etil]-1-(1-feniletil)-2-pirrolidinona; 3-[(2,6-Diclorofen¡l)metil]-1-(2-feniletil)-2-pirrol¡dinona; 3-[(2-Metilfenil)metil]-1 -(1 -feniletil)-2-pirrolidinona; sus N-óxídos, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables o sus formas estereoquímicamente isómeras. En otro aspecto, la presente invención provee cualquiera de los compuestos del grupo mencionado con anterioridad para uso como un medicamento. En particular, en el tratamiento o prevención de patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con obesidad, y glaucoma. Los derivados de 1 ,3-pirrolidinona de la presente invención se preparan en general mediante la alquílación de la lactama apropiada (II) con un haluro de alquilo adecuado (III) en presencia de una base, tal como (diísopropilamino) litio (LDA) o sec-butil litio, opcionalmente, en presencia de un cosolvente tal como N,N',N"-hexametilfosforamida (HMPA) o una sal tal como LiBr (Esquema 1 ). Esta reacción habitualmente se efectúa en un solvente inerte, tal como éter diisopropílico, tetrahidrofurano o cloruro de metileno. La temperatura de la reacción y el tiempo de reacción pueden alterarse según el material inicial o los reactivos, si bien, en general, la reacción se lleva a cabo dentro de un par de horas, a bajas temperaturas (-50°C a -90°C). En algunos casos, la reacción de acoplamiento es lenta, y la mezcla debe mantenerse hasta la finalización. En estos casos, la temperatura podría aumentarse hasta (-10°C a -30°C).
ESQUEMA 1 (ID (III) LDA (!') X-R3 (1) La lactama apropiada de Fórmula (II) anterior en general se prepara haciendo reaccionar las aminas conocidas de Fórmula (IV) con cloruro de 4-clorobutanoílo o con cloruro de 5-cloropentanoílo, en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o hidrogenocarbonato de sodio, en un solvente adecuado tal como diclorometano, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o cloruro de metileno (Esquema 2). La reacción habitualmente se lleva a cabo en dos etapas, en donde, en una primera etapa, el cloruro de 4-clorobutanoílo o cloruro de 5-cloropentanoílo se agrega a la amina de Fórmula (IV) en condiciones básicas, usando, por ejemplo, trietilamina en diclorometano, para formar la amida de Fórmula (V). En la segunda etapa, con la adición de una base fuerte tal como hidróxido de sodio, una reacción de adición nucleófila interna provee la lactama de Fórmula (II).
ESQUEMA 2 Las aminas de Fórmula (IV) se preparan en general usando técnicas conocidas en la técnica; ver, por ejemplo: Introduction to organic chemistry, Streitweiser y Heathcock - Macmillan Publishing Co., Inc. -segunda edición- New York -Sección 24.6, páginas 742-753-, y comprenden la síntesis mediante alquilación indirecta de los haluros de (hetero)arilo apropiados, en particular, por medio de la síntesis de Gabriel, por reducción de los correspondientes compuestos nitro o nitrilo, por aminacíón reductora usando, por ejemplo, la reacción de Eschweiler-Clarke, y en particular para aquellos compuestos de Fórmula (I) en donde L representa un alquilo de Ci opcionalmente sustituido, por reducción de oximas (VI), que pueden prepararse a partir de aldehidos o cetonas (Vil) por reacción con hidroxilamina (Esquema 3). En este último caso, las oximas se reducen por hidruro de litio aluminio o hidrogenación catalítica usando un catalizador apropiado tal como níquel Raney, en donde dicha reducción se efectúa en un solvente anhidro inerte tal como éter o tetrahidrofurano (THF).
ESQUEMA 3 (Vil) (IV) En donde R' representa un alquilo de C?. , alquiloxid-3-alquílod- , hidroxi alquilo de C1-4, alquiloxi de d.3- o fenil-alquilo de C1-4- y R se define como para los compuestos de Fórmula (I).
Otros ejemplos para la síntesis de compuestos de Fórmula (I) usando cualquiera de los métodos de síntesis mencionados anteriormente se proveen en la sección experimental, más adelante. Cuando se desee o sea necesario, puede efectuarse cualquiera de una o más de las siguientes etapas, en cualquier orden: (i) eliminación de cualquier grupo o grupos protectores remanentes; (ii) conversión de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus formas protegidas, en otro compuesto de Fórmula (I), o una de sus formas protegidas; (iií) conversión de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus formas protegidas, en un ?/-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus formas protegidas; (iv) conversión de un ?/-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus formas protegidas, en un compuesto de Fórmula (I), o una de sus formas protegidas; (v) conversión de un ?/-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus formas protegidas, en otro ? -óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus formas protegidas; (vi) cuando el compuesto de Fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros (R) y (S), la resolución de la mezcla para obtener el enantiómero deseado. Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos descritos con anterioridad, puede ser necesario bloquear los grupos funcionales de los compuestos intermediarios con grupos protectores. Los grupos funcionales que se desea proteger comprenden hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi abarcan grupos trialquílsililo (por ejemplo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, o trímetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores adecuados para amino incluyen ter-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen alquilo de C(?-6) o bencil esteres. La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de una etapa de reacción. El uso de grupos protectores se describe por completo en Protective Groups in Organic Synthesis, 2da. edición, T. W. Greene y P. G. M. Wutz, Wiley Interscience (1991 ). Adicionalmente, los átomos de N en los compuestos de Fórmula (I) se pueden metilar por métodos conocidos en la técnica, usando CH3-I en un solvente adecuado, tal como 2-propanona, tetrahidrofurano o dimetilformamida.
Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden convertir entre sí, siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para la transformación de grupos funcionales; algunos ejemplos de éstos se mencionan anteriormente. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden convertir además en las correspondientes formas de ?/-óxido, siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para la conversión de un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxído. Dicha reacción de ?/-oxidación en general se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el material inicial de Fórmula (I) con 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina, o con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno; peróxidos metálicos alcalinos o metálicos alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxoico; ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético; alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de ter-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua; alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares; hidrocarburos, tales como tolueno; cetonas, por ejemplo, 2-butanona; hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de dichos solventes. Las formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos de Fórmula (I) se pueden obtener aplicando procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución en contracorriente, cromatografía líquida y similares. Algunos de los compuestos de Fórmula (I) y algunos de los intermediarios de la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas estereoquímicamente isómeras puras de dichos compuestos y dichos intermediarios se pueden obtener aplicando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas tales como distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémícas, primero convirtiendo dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados, tales como ácidos quirales, en mezclas de sales diastereómeras o compuestos; luego, separando físicamente dichas mezclas de sales diastereómeras o compuestos, por ejemplo, por cristalización selectiva o técnicas cromatográficas tales como cromatografía líquida y métodos similares; y finalmente, convirtiendo dichos compuestos o sales diastereómeras separados en los correspondientes enantiómeros. Las formas estereoquímicamente isómeras puras también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isómeras puras de los intermediarios y materiales iniciales apropiados, siempre que las reacciones que intervienen se produzcan de manera estereoespecífica.
Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de Fórmula (I) e intermediarios supone la cromatografía líquida, en particular, la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Algunos de los intermediarios y materiales iniciales utilizados en los procedimientos de reacción mencionados con anterioridad son compuestos conocidos, y pueden obtenerse comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención son útiles porque poseen propiedades farmacológicas. Por lo tanto, se pueden usar como medicamentos, en particular, para tratar patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, y glaucoma. Como se describe en la sección experimental a continuación, el efecto inhibitorio de los presentes compuestos sobre la actividad de 11 ß-HSD1-reductasa (conversión de cortisona en cortisol) se ha demostrado in vitro, en un ensayo enzimático usando la enzima 11 b-HSD1 recombinante, midiendo la conversión de cortisona en cortisol usando métodos de purificación y cuantificación de HPLC. Además se demostró in vitro la inhibición de 11 ß-HSD1-reductasa en un ensayo a base de células que comprendía el contacto de las células, que expresaban 11 ß-HSD1 , con los compuestos por ser ensayados, y la evaluación del efecto de dichos compuestos sobre la formación de cortisol en el medio celular de estas células. Las células preferentemente empleadas en un ensayo de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en células fibroblastos 3T3-L1 de ratón, células HepG2, células de riñon de cerdo, en particular, células LCC-PK1 y hepatocitos de rata. Por lo tanto, la presente invención provee los compuestos de Fórmula (I) y sus ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isómeras farmacéuticamente aceptables, para el uso en terapia. Más en particular, en el tratamiento o prevención de patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad y glaucoma. Los compuestos de la Fórmula (I) y sus ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isómeras farmacéuticamente aceptables se pueden referir de aquí en adelante como compuestos de acuerdo con la invención. En vista de la utilidad de los compuestos de acuerdo con la invención, se provee un método para el tratamiento de un animal, por ejemplo, un mamífero, tal como seres humanos, que sufre de una patología asociada con la excesiva formación de cortisol, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención. Dicho método comprende la administración sistémica o tópica de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, a animales de sangre caliente, entre ellos, seres humanos.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proveer un compuesto de acuerdo con la presente invención, para uso como un medicamento. En particular, el uso del compuesto de acuerdo con la presente invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol, tales como obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad y glaucoma. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, también referido en la presente solicitud como el ingrediente activo, necesaria para lograr el efecto terapéutico, naturalmente, variará según el compuesto particular, la vía de administración, la edad y condición del receptor y el trastorno o enfermedad particular tratado. Una dosis diaria adecuada sería desde 0.001 mg/kg hasta 500 mg/kg de peso corporal, en particular, desde 0.005 mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento también puede incluir la administración del ingrediente activo en un régimen de entre una y cuatro ingestas por día. Cuando es posible administrar el ingrediente activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por lo tanto, la presente invención además provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. El portador o diluyente debe ser "aceptable", en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y de no ser nocivo para sus receptores.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, usando métodos tales como los descritos en Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990; ver especialmente Parte 8: "Preparaciones farmacéuticas y su elaboración"). Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, en forma de base o de sal de adición, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el portador puede adoptar una amplia variedad de formas, según la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se presentan de modo conveniente en una forma farmacéutica unitaria adecuada, preferentemente, para administración sistémica, tal como administración oral, percutánea, o parenteral; o administración tópica, tal como por inhalación, rocío nasal, gotas oculares o por medio de una crema, un gel, champú o similares. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplearán, naturalmente, los portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador en general comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, si bien pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para auxiliar en la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador en forma opcional comprende un agente mejorador de la penetración o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en proporciones menores; estos aditivos no producen un efecto nocivo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel, o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un producto para aplicación local, o como un ungüento. Como composiciones apropiadas para aplicación tópica, pueden citarse todas las composiciones habitualmente empleadas para la administración tópica de fármacos, por ejemplo, cremas, geles, abonos, champúes, tinturas, pastas, ungüentos, bálsamos, polvos y similares. La aplicación de dichas composiciones puede ser mediante aerosol, por ejemplo, con un propulsor tal como nitrógeno, dióxido de carbono, un freón, o sin un propulsor, tal como con un rocío de bomba, gotas, lociones o un semisólido tal como una composición espesada que puede aplicarse medíante una limpieza. En particular, se utilizarán convenientemente las composiciones semisólidas tales como bálsamos, cremas, geles, ungüentos y similares. Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma farmacéutica unitaria, para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma farmacéutica unitaria, como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias, en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en conjunto con el portador farmacéutico necesario. Ejemplos de dichas formas farmacéuticas unitarias comprenden comprimidos (entre ellos, comprimidos ranurados o revestidos), cápsulas, pastillas, envases de polvo, obleas, suspensiones o soluciones inyectables, cucharillas de café, cucharadas y similares, y múltiples segregados de éstos. A fin de mejorar la solubilidad o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede ser conveniente emplear a-, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados. Además, los cosolventes, tales como alcoholes, pueden mejorar la solubilidad o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, las sales de adición de los presentes compuestos naturalmente son más adecuadas debido a su mayor solubilidad en agua.
Sección experimental De aquí en adelante, el término "TA" significa temperatura ambiente; "THF" significa tetrahidrofurano; "Et2O" significa éter dietílico; "DCM" significa diclorometano; "LDA" significa (diisopropilamíno) litio.
A. Preparación de los intermediarios EJEMPLO A1 Preparación del intermediario 1 Configuración S A una solución agitada de a-(S)-metil bencilamina (0.05 mol) y trietilamina (Et3N) (0.055 mol) en DCM (200 mi) se agregó por goteo una solución de cloruro de 4-cloro-butanoílo (0.055 mol) en DCM (100 mi) a -10°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la conversión total (control de TLC). La mezcla de reacción se lavó dos veces con HCl 1 N. A la fase orgánica se agregaron 100 mi de solución de hidróxido de sodio al 50% junto con cloruro de benciltrietilamonio (0.05 mol). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción obtenida de este modo se lavó con HCl 1 N, solución de NaHC03 al 5%, agua y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró, para obtener 9.5 g de intermediario 1 en forma de un aceite incoloro. Alternativamente, el intermediario 1 se prepara de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: A una solución agitada de 7 mi de Et3N en 300 mi de CH2CI2 se introdujo por goteo, dentro de 0.5 h, una solución de 6.00 g (0.0495 mol) de 1 en 100 mi de CH2CI2. La mezcla se agitó a TA hasta que no se observó más amina inicial 1 según el control de TLC (eluido con Et2O; se pudo controlar la formación del intermediario 2, Rf = 0.5). La mezcla se lavó con HCl 2 N (para eliminar la Et3N aún presente). A la mezcla de reacción se introdujeron TEBA (cloruro de benciltrietilamonio), 1.13 g (0.00495 mol), y NaOH (ac.) (50 g en 60 mi de H20). La mezcla se agitó durante la noche; se separó la capa orgánica y se acidificó con HCl 2 N. Se lavó con NaHCO3 (5%), H20 y se secó (NaS04).
Después de la evaporación del solvente, se aislaron 10.10 g de producto bruto. Se sometió a cromatografía (columna h = 260 mm, 0 = 46 mm, 195 g de gel de sílice, malla 230-400, eluyente: Et2O), para obtener 1.43 g de intermediario 3 y 7.28 g de 4 (78%).
Información de RMN para 4: CDCI3: 1.52 (d, 3H, CH3); 1.93 (m, 2H, CH2); 2.42 (m, 2H, CH2); 2.99 y 3.31 (2x m, HA y HB, NCH2); 5.50 (cuart., 1 H, NCH); 7.32-7.48 (m, 5H-aromático).
EJEMPLO A2 a) Preparación del intermediario 5 Una mezcla de a-metil-a-(2-oxoetil)-bencenoacetonitrilo (0.0086 mol) y (S)-a-metil-bencenometanamina (0.009 mol) en metanol (50 mi) se hidrogenó durante la noche con paladio sobre carbón activado (0.5 g) como catalizador, en presencia de una solución de tiofeno (1 mi). Después de la absorción de hidrógeno (1 equiv.), el catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó, a fin de lograr 2.2 g de intermediario 5. b) Preparación del intermediario 6 Una mezcla de intermediario 5 (0.007 mol) en ácido sulfúrico (25 mi) se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se volcó sobre hielo, luego se neutralizó con una solución de NaOH (50%) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó, para obtener 1.8 g (85.7%) de intermediario 6. c) Preparación del intermediario 7 Una mezcla de intermediario 6 (0.0057 mol) en ácido bromhídrico (48%) (50 mi) se agitó y se sometió a reflujo durante 1 hora; luego, durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró, a fin de obtener 1.4 g de intermediario (7).
B. Preparación de los compuestos EJEMPLO B1 Preparación de compuesto 1 y de compuesto 2 A una solución agitada de 0.60 g (3.17 mmoles) de intermediario 1 en 15 mi de THF, enfriada a -80°C, se agregaron 1.2 equivalentes de LDA (solución 2 M en THF/heptano/etilbenceno), y la mezcla se agitó durante 30-45 minutos a -80°C. Se agregó el correspondiente bencilhalogenuro, esto es, 1 -metil-2-clorometilbenceno (1.05 equivalentes) a -80°C, y la mezcla de reacción se agitó un lapso de 1 hora a esta temperatura, y una hora adicional a -60°C. La reacción se controló por TLC y se mantuvo a -60°C hasta la finalización. La mezcla de reacción obtenida de este modo se hidrolizó con HCl 2 N, se extrajo con Et2O, se lavó con NaHC?3 ac. al 5% y se secó sobre Na2SO . La purificación de los diastereoisómeros se realizó por cromatografía de columna en gel de sílice (malla de 230-400) con éter de petróleo/Et20 (de 2:1 a 4:1 , según el compuesto correspondiente), para obtener los compuestos 1 y 2.
EJEMPLO B2 Preparación de compuesto 13 y de compuesto 14 En un frasco de Schlenk secado con llama se disolvieron 0.80 g (4.23 mmoles) de intermediario 1 en 5 mi de THF, y se enfrió hasta -80°C. Se introdujo LDA (1.3 equivalentes, 2.7 mi, solución comercial alrededor de 2 M en THF/heptano/etilbenceno) por medio de una jeringa, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -80°C. Se introdujo bromuro de 2,6-diclorobencilo (1.42 g, 5.92 mmoles) en forma sólida, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -80°C hasta finalizar la reacción (probada por TLC). La mezcla se templó con HCl 2 N, luego se extrajo con Et2O, y la capa orgánica se lavó con NaHC03 (5% ac), H20 y se secó con Na2SO4. Después de la evaporación del solvente, se aislaron 1.81 g del producto bruto, que se sometió a cromatografía (columna h = 580 mm, 0 = 32 mm, 180 g de gel de sílice, malla de 230-400, eluyente: éter de petróleo/Et2O = 5:1 ), a fin de obtener 0.61 g de Compuesto 14 () (cristales incoloros, p. f.: 75°C-76°C) y 0.75 g de Compuesto 13 () (cristales incoloros, p. f.: 98°C-99°C), correspondiente a 93% de rendimiento total. El cuadro 1 enumera los compuestos preparados de acuerdo con los Ejemplos anteriores.
CUADRO 1 EJEMPLO B3 Preparación de compuesto 166 Una mezcla de intermediario 7 (0.00033 mol) en cloruro de tionilo (2 mi) se agitó y se sometió a reflujo un lapso de 2 horas; luego, se agitó y se sometió a reflujo durante el fin de semana, a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente, y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y se filtró a través de Extrelut; luego, se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en tubos para evaporación Triconex (eluyente: CH2CI2/EtOAc, 95/5). Las fracciones de producto se recogieron, y el solvente se evaporó, para obtener 0.0588 g (62.5%) de compuesto 166. De manera similar, se preparó compuesto 167. CDCI3 1 46 (d, CH3), 1 60-1 77 (m, HA-CH2), 1 87-2 02 (m, . H .B-C _.H.,2„), 2 32 (s, CH3), 2 61-2 83 (m, CH, 2 x HA-CH2), 2 97-3 09 (dt, HB-CH2), 3 11-3 27 (m, HB-CH2), 5 52 (q, CH), 6 95-7 07 (m, 3H-aromát?co), 7 11-7 37 (m, 6H-aromát?co) CDCI3 1 51 (d, CH3), 1 51 -1 63 (m, HH-CH2), 1 90-2 07 (m, HB-CH2), 2 31 (s, CH3), 2 58-2 70 (m, HA-CH2), 2 70-2 89 (m, CH, HA-CH2), 3 09-3 28 (m, 2x, HB-CH2), 5 50 (q, CH), 6 93-7 06 (m, 3H-aromát?co), 7 09-7 37 (m, 6H-aromát?co) CDCI3 1 46 (d, CH3), 1 57-1 73 (m, Hrt-CH2), 1 88-2 02 (m, HB-CH2), 2 63-2 83 (m, CH, 2 x HA-CH2), 2 97-3 09 (dt, HB-CH2), 3 10-3 25 (m, HB-CH2), 5 51 (q, CH), 7 04-7 37 (m, 9H-aromát?co) CDCI3 1 50 (d, CHj), 1 46-1 62 (m HM-CH2), 1 90-2 07 (m, HB-CH2), 2 62-2 87 (m, CH, 2 x HA-CH2), 3 09-3 23 (m, 2 x HB-CH2), 5 49 (q, CH), 7 00-7 36 (m, 9H-aromát?co) CDCI3 1 47 (d, CH3), 1 60-1 78 (m, H?-CH2), 1 87-2 03 (m, H°-CH2), 2 61 -2 87 (m, CH, 2 x HA-CH2), 3 00-3 13 (dt, HB-CH2), 3 16-3 27 (m, HB-CH2), 3 79 (s, CH3), 5 51 (q, CH), 7 71 -7 85 (m, 3H-aromát?co), 7 16-7 85 (m, 6H-aromát?co) CDCI3 1 51 (d, CH3), 1 51 -1 69 (m, H -CH2), 1 92-2 07 (m, H -CH2), 2 58-2 90 (m, CH, 2 x HA-CH2), 3 10-3 28 (m, 2 x HB-CH2), 3 77 (s, CH3), 5 50 (q, CH), 6 70-6 80 (m, 3H-aromát?co), 7 11-7 37 (m, 6H-aromático) CDCI3 1 44 (d, CH3), 1 60-1 77 (m, HM-CH2), 1 87-2 01 (m, HB-CH2), 2 61-2 82 (m, CH, 2 x HA-CH2), 2 96-3 08 (dt, HB-CH2), 3 08-3 19 (m, HB-CH2), 3 77 (s, CH3), 5 50 (q, CH), 6 78-6 86 (m, 2H-aromát?co), 7 08-7 18 (m, 2H-aromát?co), 7 20-7 37 (m, 5H-aromat?co) CDCI3 1 49 (d, CH3), 1 50-1 68 (m, HM-CH2), 1 89-2 05 (m, HB-CH2), 2 60-2 82 (m, CH, 2 x HA-CH2), 3 05-3 21 (m, 2 x HB-CH2), 3 76 (s, CH3), 5 48 (q, CH), 6 71-6 80 (m, 2H-aromát?co), 7 01-7 13 (m, 2H-aromático), 7 14-7 33 (m, 5H-aromat?co) CDCI3 1 60-1 78 (m, HA-CH2), 1 93-2 09 (m, HB-CH2), 2 68-2 88 (m, CH, CH2), 2 90-3 21 (m, 2 x HA-CH2 HB-CH2), 3 27-3 38 (dd, HB-CH2), 3 42-3 65 (m, CH2), 7 12-7 67 (m, 9H-aromát?co) CDCI3 1 47-1 72 (m, HA-CH2), 1 89-2 04 (m, HB-CH2), 2 50-2 75 (m, CH, HA-CH2), 2 76-2 88 (t, CH2), 2 93-3 12 (m, CH2), 3 12-3 21 (dd, HB-CH2), 3 40-3 63 (m, CH2), 3 79 (s, CH3), 6 71 -6 80 (m, 3H-aromático), 7 12-7 33 (m, 6H-aromat?co) CDCI3 1 61 -1 79 (m, HA-CH2), 1 93-2 08 (m, HB-CH2), 2 32 (s, CH3), 2 62-2 84 (m, CH, HA-CH2), 2 96-3 25 (m, HA-CH2 2 x HB-CH2), 4 44 (dd, CH2), 7 05-7 34 (m, 9H-aromát?co) CDCI3 1 45 (d, CH3), 1 58-1 73 (m, HA-CH2), 1 81 -1 99 (m, HB-CH2), 2 31 (s, CH3), 2 61 -2 82 (m, CH, 2 x HA-CH2), 2 75-3 08 (dt, HB-CH2), 3 09-3 23 (m, HB-CH2), 5 52 (q, CH), 7 02-7 14 (m, 4H-aromatico), 7 18-7 37 (m, 5H-aromát?co) CDCI3 1 42 (d, CH3), 1 40-1 60 (m, HA-CH2), 1 81 -1 99 (m, HB-CH2), 2 23 (s, CH3), 2 50-2 78 (m, CH, 2 x HA-CH2), 3 00-3 18 (m, 2 x HB-CH2), 5 41 (q, CH), 6 92-7 07 (m, 4H-aromát?co), 7 10-7 32 (m, 5H-aromát?co) CDCI3 1 53-1 71 (m, HA-CH2), 1 89-2 05 (m, HB-CH2), 2 23 (s, CH3), 2 41 -2 55 (m, HA-CH2), 2 59-2 75 (m, CH), 2 80-2 90 (t, CH2), 3 03-3 20 (m, CH2), 3 23-3 35 (dd, HB-CH2), 3 44-3 68 (m, CH2), 7 07-7 34 (m, 9H-aromat?co) C Ejemplos farmacológicos EJEMPLO C1 Ensayos enzimáticos para evaluar el efecto de los compuestos sobre 11b-hidroxiesteroide deshidroqenasa tipo 1 y tipo 2 Se estudiaron los efectos de los compuestos sobre la conversión de cortisona en cortisol (actividad de reductasa), dependiente de 11 b-HSD1 , en una mezcla de reacción que contenía regulador Tris 30 mM-HCI, pH 7.2; NADPH 180 µM; EDTA 1 mM; cortisona 2 µM; 1 µl de fármaco o solvente y 11 µg de proteína biotecnológica, en un volumen final de 100 µl. El efecto sobre la actividad de 11b-HSD1-deshidrogenasa (conversión de cortisol en cortisona) se midió en una mezcla de reacción que contenía regulador de fosfato de sodio 0.1 M, pH 9.0; NADP 300 µM; cortisol 25 µM; 1 µl de fármaco o solvente y 3.5 µg de proteína biotecnológica, en un volumen final de 100 µl. Los efectos sobre la actividad de deshidrogenasa dependiente de 11 b-HSD2 se estudiaron en una mezcla de reacción que contenía regulador de fosfato de sodio 0.1 M, pH 7.5; NAD 300 µM; cortisol 100 nM (de los cuales 2 nM estaban 3H-radiomarcados); 1 µl de fármaco o solvente y 2.5 µg de proteína bíotecnológica, en un volumen final de 100 µl. Todas las incubaciones se efectuaron durante 45 minutos a 37°C, en un baño de agua. La reacción se detuvo agregando 100 µl de acetonitrilo con 20 µg de corticosterona como patrón interno. Después de la centrifugación, se analizó la formación de producto en el sobrenadante por HPLC, en una columna BDS-C18 Hypersyl, usando acetato de amonio 0.05 mM/metanol (50/50) como solvente. En todos los ensayos mencionados con anterioridad, los fármacos por ser ensayados se tomaron de una solución de carga y se evaluaron en una concentración final que varió desde -10"5 M hasta 3.10"9 M. Se calculó el valor plC50 a partir de las curvas de dosis y respuesta obtenidas de esta manera, y se clasificó de la siguiente forma: Clasificación 1 = valor plC50 < 5; Clasificación 2 = valor plC50 en la escala de 5 a 6; Clasificación 3 = valor plC50 >6. Algunos de los resultados obtenidos de este modo se resumen en el cuadro a continuación (en este cuadro, NT representa No Ensayado).
EJEMPLO C2 Ensayos celulares para evaluar el efecto de los compuestos sobre 11b- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 y tipo 2 Se midieron los efectos sobre la actividad de 11b-HSD1 en células 3T3-L1 diferenciadas y en hepatocitos de rata. Se sembraron células fibroblastos 3T3-L1 de ratón (ATCC-CL-173) a una densidad de 16 500 células por mi, en placas de 12 receptáculos, y se desarrollaron durante 7 días en medio DMEM (suplementado con suero de ternero fetal inactivado por calor al 10%, glutamina 2 mM y 25 mg de gentamicina) a 37°C, en una atmósfera de C02 al 5% humedecida. El medio se cambió dos veces por semana. Los fibroblastos se diferenciaron en adipocitos a 37°C en una atmósfera humedecida con CO2 al 5% en medio de crecimiento que contenía 2 µg/ml de insulina, 55 µg/ml de IBMX y 39.2 µg/ml de dexametasona. Se sembraron hepatocitos primarios de ratas machos en placas de múltiples receptáculos de matriz Matrigel, BD-Biocoat, a una densidad de 250 000 células por receptáculo, y se incubaron durante 10 días a 37°C en una atmósfera humedecida con CO2 al 5% en DMEM-medio de HAM F12 con 5% de suero Nu, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina, 0.25 µg/ml de anfotericina B, 50 µg/ml de gentamicina sulfato, 5 µg/ml de insulina y 392 ng/ml de dexametasona. El medio se cambió 3 veces por semana. Después de una incubación previa de 4 horas con compuesto de ensayo, se agregaron a los cultivos 0.5 µCi de 3H-cortisona o deshidrocorticosterona. Una hora más tarde, el medio se extrajo y se colocó en columnas Extrelut3 con 15 mi de éter dietílico, y el extracto se analizó por HPLC, como se describió con anterioridad. Se estudiaron los efectos sobre la actividad de 11 b-HSD2 en células HepG2 y LCC-PK1. Se sembraron las células HepG2 (ATCC HB-8065) en placas de 12 receptáculos, a una densidad de 100 000 células por mi, y se desarrollaron a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5% humedecida en medio MEM-Rega-3 suplementado con suero de ternero fetal inactivado por calor al 10%, L-glutamina 2 mM y bicarbonato de sodio. El medio se cambió dos veces por semana. Las células de riñon de cerdo (LCC-PK1 , ATCC CRL-1392) se sembraron a una densidad de 150 000 células por mi en placas de 12 receptáculos, y se desarrollaron a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5% humedecida, en medio 199 suplementado con solución salina modificada de Earls, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina y suero de ternero fetal al 10%. El medio se cambió 2 veces por semana. Veinticuatro horas antes del comienzo del experimento, se cambió el medio por medio que contenía suero de ternero fetal depurado con carbón al 10%. Después de una incubación previa de 4 horas con compuesto de ensayo, se agregaron a los cultivos 0.5 µCi de 3H-cortísol o corticosterona. Una hora más tarde, el medio se extrajo y se colocó en columnas Extrelut3 con 15 mi de éter dietílico, y el extracto se analizó por HPLC, como se describió con anterioridad. De la misma manera que para los ensayos enzimáticos, los compuestos por ser ensayados se tomaron de una solución de carga y se ensayaron en una concentración final que varió desde -10"5 M hasta 3.10"9 M. Se calculó el valor plC50 a partir de las curvas de dosis y respuesta obtenidas de esta manera, y se clasificó de la siguiente forma: Clasificación 1 = valor plC50 < 5; Clasificación 2 = valor plC50 en la escala de 5 a 6; Clasificación 3 = valor plC50 >6. Algunos de los resultados obtenidos de este modo se resumen en el cuadro a continuación (en este cuadro, NT representa No Ensayado).
D. Ejemplos de composición Las siguientes formulaciones ejemplifican composiciones farmacéuticas típicas adecuadas para administración generalizada o tópica a un animal y a sujetos humanos, de acuerdo con la presente invención. El término "ingrediente activo" (I. A.), tal como se utiliza en estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula (I), o a una sal de adición farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
EJEMPLO D1 Comprimidos revestidos con película Preparación del centro del comprimido Se mezcló bien una combinación de I. A. (100 gramos), lactosa (570 gramos) y almidón (200 gramos), y luego se humedeció con una solución de dodecil sulfato de sodio (5 g) y polivídona (10 g) en aproximadamente 200 mi de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamizó, se secó y se tamizó otra vez. Luego se agregaron celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). Esto se mezcló bien y se comprimió para formar comprimidos, a fin de obtener 10 000 comprimidos, en donde cada uno contenía 10 mg del ingrediente activo.
Revestimiento A una solución de metilcelulosa (10 g) en etanol desnaturalizado (75 mi) se agregó una solución de etil celulosa (5 g) en CH2CI2 (150 mi).
Luego se agregaron CH2CI2 (75 mi) y 1.2,3-propanotriol (2.5 mi). Se fundió polietilenglicol (10 g) y se disolvió en diclorometano (75 mi). Esta solución se agregó a la primera, y luego se agregaron octadecanoato de magnesio (2.5 g), polividona (5 g) y suspensión colorante concentrada (30 mi), y todo esto se homogeneizó. Los centros de los comprimidos se revistieron con la mezcla obtenida de este modo, en un aparato de revestimiento.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la fórmula: sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isoméricas, en donde: n es 1 ó 2; L representa un conector alquilo C?-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C?-4; alquiloxí C-?.3-alqu¡lo C?. -; hidroxialquilo C?-4; hidroxi; alquiloxi C?-3- o fenil-alquilo C?- ; M representa un enlace directo o un conector alquilo C?-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi; alquilo d. ; o alquiloxi C?- ; R1 y R2 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno; halo; ciano; hidroxi; alquilo C1- opcionalmente sustituido con halo; alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, Ar1 y halo; o R1 y R2 tomados junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman naftilo o 1 ,3-benzodioxolilo, en donde dichos naftilo o 1 ,3-benzodioxolilo están opcionalmente sustituidos con halo; R3 representa hidrógeno; halo; alquilo C?-4; alquiloxi C1-4-; ciano; o hidroxi; R4 representa hidrógeno; halo; alquilo C?- ; alquiloxi C?-4-; ciano; o hidroxi; R5 representa hidrógeno; alquilo C1- ; o Ar^-alquilo C1-4-; R6 representa hidrógeno; halo; alquilo C?-4; o alquiloxi C1-4-; Ar1 y Ar2 representan, cada uno de manera independiente, fenilo o naftilo, en donde dichos fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C?-4; alquiloxi C?- -; o fenil-alquilo C?- ; para uso como un medicamento.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: n es 1 ó 2; L representa un conector alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C?- ; alquiloxi C?-3-alquilo C1- -; hidroxi-alquilo C1-4; hidroxi; alquiloxi C?_ 3- o fenil-alquilo C?-4; en particular, L representa un conector Ci opcionalmente sustituido con alquilo C?- ; preferentemente, L representa un conector Ci sustituido con alquilo C1-4; más preferentemente, un conector Ci sustituido con metilo; M representa un enlace directo o un alquilo C-?-2 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi; alquilo C?. ; o alquiloxi C1.4-; preferentemente, M representa un conector C-i opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; R1 representa hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo C1-4; alquiloxi C1-4- o alquiloxi C?-4 sustituido con halo; R2 representa hidrógeno; halo; alquilo C-|.4; alquiloxi C1-4- o Ar1-alquiloxi C1-4; R3 representa hidrógeno; halo; alquilo C?.4; alquiloxi C1.4- o ciano; R4 representa hidrógeno; halo; alquilo C?-4; o alquiloxi C?-4-; R5 representa hidrógeno; alquilo C?-4; o Ar^-alquilo C?- ; en particular, hidrógeno; R6 representa hidrógeno; halo; o alquiloxi C?-4; en particular, hidrógeno, cloro, flúor, bromo o metoxi; Ar1 representa fenilo; Ar2 representa fenilo o naftilo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: n es 1 ; L representa un conector alquilo C2.3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C-?-4; alquiloxi C?-3-alquilo C?-4-; hidroxí-alquilo C?-4; hidroxi; alquiloxi C?-3- o fenil-alquilo C?- ; M representa un conector alquilo C2-3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi; alquilo C?-4; o alquiloxi C1- ; R5 representa Ai^-alquilo C?-4; R6 representa halo; alquilo C?-4 o alquiloxi C1-4-.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 se encuentra en la posición para; L representa un conector alquilo C2 y M representa un conector Ci.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L representa un conector Ci sustituido con un alquilo C?_ , alquiloxiC1-4 alquiloC1- -, hidroxi alquiloC?-4- o fenil alquiloC1- -, en donde dichos alquilo C?. , alquiloxiC?- alquiloC?- -, hidroxi alquiloC?-4- o fenil alquiloC1- - están en la configuración S.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en: 3-[(2,6-Diclorofenil)metil]-1-(1-fenilpropil)-2-pirrolidinona; 3-[(2,6- Difluorfenil)metil]-1-(1-feniletil)-2-pirrolidinona; 3-[(2,6-Dimetilfenil)metil]-1-(1 -feniletil)-2-piperidinona; 3-[(6-Cloro-1 ,3-benzodioxol-5-il)metil]-1-(1-feniletil)-2- pirrolidínona; 3-[1 -(2-Metilfeníl)etil]-1 -(1 -feniletil)-2-pirrolidínona; 3-[(2,6-Diclorofenil)metil]-1 -(2-feniletil)-2-pirrolídinona; 3-[(2-Metilfenil)metil]-1 -(1 -feniletil)-2-pirrolidinona; un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos.
7.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad eficaz inhibidora de 11 ß-HSD1 de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 7, caracterizado porque se mezcla íntimamente un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad eficaz inhibidora de 11 ß-HSD1 de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con la excesiva formación de cortisol, tales como por ejemplo, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, demencia, cognición, osteoporosis y glaucoma. RESUMEN DE LA INVENCIÓN sus formas de ?/-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde: n es 1 ó 2; L representa un conector alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C?-4; alquiloxi C?.3-alquilo C1.4-; hidroxialquilo C1- ; hidroxi; alquiloxi C1-3- o fenil-alquilo C1- ; M representa un enlace directo o un conector alquilo C1.3 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi; alquilo C?-4; o alquiloxi C1.4; R1 y R2 representan, cada uno de manera independiente, hidrógeno; halo; ciano; hidroxi; alquilo C1.4 opcionalmente sustituido con halo; alquiloxi C?-4 opcionalmente sustituido con uno, o cuando es posible, con dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxi, Ar1 y halo; o R1 y R2 tomados junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman naftilo o 1 ,3-benzodioxolilo, en donde dichos naftilo o 1 ,3-benzodioxolilo están opcionalmente sustituidos con halo; R3 representa hidrógeno; halo; alquilo C1-4; alquiloxi C1-4-; ciano; o hidroxi; R4 representa hidrógeno; halo; alquilo C?- ; alquiloxi C1.4-; ciano; o hidroxi; R5 representa hidrógeno; alquilo C1.4; o Ar^-alquilo C1.4-; R6 representa hidrógeno; halo; alquilo C?-4; o alquiloxi C?-4-; Ar1 y Ar2 representan, cada uno de manera independiente, fenilo o naftilo, en donde dichos fenilo y naftilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C?- ; alquiloxi C?- -; o fenil-alquilo C?-4; para uso como un medicamento. JANSSEN P06/2028F
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