JP2007536336A - １１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

薬剤として使用するための、式（Ｉ）
【化１】

［式中、ｎは１又は２であり；Ｌは、場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ_１−４アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ_１−３アルキルリンカーを示し；Ｍは直接結合あるいは場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ_１−３アルキルリンカーを示し；Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合によりハロで置換されていることができるＣ_１−４アルキル、場合によりヒドロキシ、Ａｒ^１及びハロから選ばれる１個又は可能な場合には２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシ−を示すか；あるいはＲ^１及びＲ^２は、それらが結合しているフェニル環と一緒になってナフチル又は１，３−ベンゾジオキソリルを形成し、ここで該ナフチル又は１，３−ベンゾジオキソリルは場合によりハロで置換されていることができ；Ｒ^３は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し；Ｒ^４は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し；Ｒ^５は水素、Ｃ_１−４アルキル又はＡｒ^２−Ｃ_１−４アルキル−を示し；Ｒ^６は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシ−を示し；Ａｒ^１及びＡｒ^２はそれぞれ独立してフェニル又はナフチルを示し、ここで該フェニル及びナフチルは場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ_１−４アルキルで置換されていることができる］
そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体。

Description

メタボリックシンドロームは、西洋のみでなくアジア及び未開発国においても流行が増している病気である。それは肥満、特に中心又は内臓肥満、２型糖尿病、高脂血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患及び結局は慢性の腎不全により特徴付けられる（非特許文献１）。

グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１は、脂肪基質細胞の成熟脂肪細胞への分化における重要な因子であることが知られている。肥満の患者の内臓基質細胞において、１１β−ＨＳＤ１ ｍＲＮＡレベルは皮下組織と比較して増加している。さらに、形質転換マウスにおける１１β−ＨＳＤ１の脂肪組織過剰発現は、脂肪組織におけるコルチコステロンレベルの増加、内臓肥満、インスリン感受性、２型糖尿病、高脂血症及び過食症と関連している（非特許文献２）。従って、１１β−ＨＳＤ１は内臓肥満及びメタボリックシンドロームの発生に最も含まれそうである。

１１β−ＨＳＤ１の阻害は、脂肪基質細胞の分化の低下及びその増殖の増加を生ずる。さらにグルココルチコイド欠乏（副腎摘出）は、インスリン及びレプチンが食欲不振及び体重減少を促進する能力を強化し、この効果はグルココルチコイド投与により逆転される（非特許文献３）。これらのデータは、１１β−ＨＳＤ１によるコルチゾンの再活性化の強化が肥満を悪化させ得、肥満患者の脂肪組織におけるこの酵素を阻害するのが有益であり得ることを示唆している。

肥満は心臓血管的危険にも結びつけられる。男性及び女性の両方においてコルチゾール排泄速度とＨＤＬコレステロールの間に有意な関連があり、グルココルチコイドが心臓血管的危険の重要な構成要素を調節することを示唆している。類似して、高齢者において大動脈の硬さも内臓肥満症と関連する。
グルココルチコイド及び緑内障
グルココルチコイドは、外因的に投与される場合及びクッシング症候群におけるようなある種の生産の増加の状態において、眼内圧を上げることにより緑内障の危険を増加させる。眼内圧のコルチコステロイド−誘導上昇は、小柱網及びその細胞内マトリックスにおけるグルココルチコイド誘導変化の故に水の流出に対する抵抗が増すことにより引き起こされる。非特許文献４も、組織−培養ウシ前上葉区の小柱網においてコルチコステロイドがフィブロネクチンならびにＩ型及びＩＶ型コラーゲンの量を増加させることを報告した。

１１β−ＨＳＤ１は、角膜上皮の基底細胞及び非−色素沈着上皮細胞（ｎｏｎ−ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ）において発現される。グルココルチコイド受容体ｍＲＮＡは小柱網のみで検出されたが、非−色素沈着上皮細胞中にグルココルチコイド−及びミネラルコルチコイド受容体及び１１β−ＨＳＤ１に関するｍＲＮＡは存在した。患者へのカルベノキソロン投与は眼内圧の有意な低下を生じ（非特許文献５）、緑内障の処置におけるＨＳＤ１−阻害剤に関する役割を示唆している。

従って、本発明により解決されるべき根元的な問題は、１１β−ＨＳＤ１に関する高い選択性を有する有力な１１β−ＨＳＤ阻害剤を同定すること、ならびに過剰のコルチゾール形成と関連する病理学、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心臓血管病及び緑内障の処置におけるその使用であった。下記に示す通り、式（Ｉ）の３−置換２−ピロリジノン誘導体は薬剤として、特に過剰のコルチゾール形成と関連する病理学の処置用の薬剤の製造にお
いて有用であることが見出された。

非−特許文献６は、ピペリジン−及びピロリジノン−様ポリマー担持（Ｒ）−フェニルグリシノール−由来骨格の製造を提供し、特に２−ピロリジノン，１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−３−メチル−３−（フェニルメチル）−及び２−ピロリジノン，１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−３−（フェニルメチル）−，（３Ｒ）を開示している。

非−特許文献７は、キラル非−ラセミγ−ラクトンのα−アルキル化を介する３−置換ピロリジノン類の製造を提供し、特に１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−ベンジルピロリジン−２−オンを開示している。

特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４及び特許文献５は、Ａｖｅｎｔｉｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．により出願された複数の特許出願であり、アレルギー性疾患の処置に有用な４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［１，４］ジアゼパンを提供している。これらの出願中で、本発明の３−置換ピロリジノン類は該４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［１，４］ジアゼパンの合成における中間体として開示されている。これらの出願は特に；２−ピロリジノン，３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−及び２−ピロリジノン，３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−を開示している。

ジアステレオマー性３−置換１−［１’−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−ピロリジノンの一般的合成及び絶対立体配置は非特許文献８により提供されている。それは２−ピロリジノン，３−メチル−３−［（４−メチルフェニル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−，［Ｓ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）］；２−ピロリジノン，３−メチル−３−［（４−メチルフェニル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−，［Ｓ−（Ｒ^＊，Ｓ^＊）］；２−ピロリジノン，３−［（４−メチルフェニル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−，［Ｓ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）］及び２−ピロリジノン，３−［（４−メチルフェニル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−，［Ｓ−（Ｒ^＊，Ｓ^＊）］の合成を例示している。

しかしながら、引用された文書のいずれにも本発明の３−置換２−ピロリジノン誘導体の治療的適用は開示されていない。
米国特許第２００１／０３４３４３号明細書 米国特許第６，２１１，１９９号明細書 米国特許第６，１９４，４０６号明細書 国際公開第９７／２２６０４号パンフレット 国際公開第９７／１９０７４号パンフレット Ｃ．Ｔ．Ｍｏｎｔａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４９，２０００年，８８３−８８８ Ｈ．Ｍａｓｕｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９４，２００１年，２１６６−２１７０ Ｐ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ著，Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂｏｌ．１３，２００２年，９４−９６ Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．著，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ １，１９９８年，３３９−３４６ Ｓ．Ｒａｕｚ ｅｔ ａｌ．著，Ｉｎｖｅｓｔ，Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，４２，２００１年，２０３７−２０４２ Ｂｌｏｍｍａｅｒｔ Ａ．ｅｔ ａｌ．著，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５５（１２），２００１年，２２７３−２２７８ Ｂａｕｓａｎｎｅ Ｉ．ｅｔ ａｌ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ，９（５），１９９８年，７９７−８０４ Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖ Ｔ．Ｔ．ａｎｄ Ｓｉｍｅｏｎｏｖ Ｅ．Ｅ．著，Ｄｏｋｌａｄｙ Ｂｏｌｇａｒｓｋｏｉ Ａｃａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ，３９（３），１９８６年，７３−７６

従って、第１の側面において本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）

［式中、
ｎは１又は２であり；
Ｌは場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ_１−４アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ_１−３アルキルリンカーを示し；
Ｍは直接結合あるいは場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ_１−３アルキルリンカーを示し；
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合によりハロで置換されていることができるＣ_１−４アルキル、場合によりヒドロキシ、Ａｒ^１及びハロから選ばれる１個又は可能な場合には２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシ−を示すか；
あるいはＲ^１及びＲ^２は、それらが結合しているフェニル環と一緒になってナフチル又は１，３−ベンゾジオキソリルを形成し、ここで該ナフチル又は１，３−ベンゾジオキソリルは場合によりハロで置換されていることができ；
Ｒ^３は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し；
Ｒ^４は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し；
Ｒ^５は水素、Ｃ_１−４アルキル又はＡｒ^２−Ｃ_１−４アルキル−を示し；
Ｒ^６は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシ−を示し；
Ａｒ^１及びＡｒ^２はそれぞれ独立してフェニル又はナフチルを示し、ここで該フェニル及びナフチルは場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ_１−４アルキルで置換されていることができる］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体に関する。

前記の定義及び下記で用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；Ｃ_１−３アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルなどを定義し；Ｃ_１−４アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し；Ｃ_１−４アルキルオキシは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、１−メチルエチルオキシなどを定義し；Ｃ_１−４アルキルオキシは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどを定義する。

上記で言及した製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。塩基の形態をそのような適した酸で処理することにより、後者を簡単に得ることができる。適した酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを含んでなる。

上記で言及した製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の塩基付加塩の形態を含むものとする。そのような塩基付加塩の形態の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム塩ならびにまた製薬学的に許容され得るアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩である。

逆に、適した塩基又は酸を用いる処理により、該塩の形態を遊離の酸もしくは塩基の形態に転換することができる。

上記で用いられた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。

前記で用いられた立体化学的異性体という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができる可能な種々の異性体ならびにコンフォーメーション的形態を定義する。他に言及するか又はことわらない限り、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的及びコンフォーメーション的異性体の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はコンフォーマーを含有する。純粋な形態又は互いとの混合物の両方における式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。

興味深い群の化合物は、以下の制限の１個もしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
（ｉ）ｎが１又は２であり；特にｎが１である；
（ｉｉ）Ｌが場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ_１−４アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ_１−３アルキルリンカーを示し；特にＬが場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができるＣ_１−リンカーを示し；好ましくはＬがＣ_１−４アルキルで置換されたＣ_１−リンカー、より好ましくはメチルで置換されたＣ_１−リンカーを示す；
（ｉｉｉ）Ｍが直接結合あるいは場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ_１−２アルキルを示し；特にＭが場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ_１−２アルキルを示し；好ましくはＭが場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができるＣ_１−リンカーを示す；
（ｉｖ）Ｒ^１が水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−又はハロで置換されたＣ_１−４アルキルオキシを示す；
（ｖ）Ｒ^２が水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−又はＡｒ^１−Ｃ_１−４アルキルオキシ−を示す；
（ｖｉ）Ｒ^３が水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−又はシアノを示す；
（ｖｉｉ）Ｒ^４が水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシ−を示す；（ｖｉｉｉ）Ｒ^５が水素、Ｃ_１−４アルキル又はＡｒ^２−Ｃ_１−４アルキル；特に水素を示す；
（ｉｘ）Ｒ^６が水素、ハロ又はＣ_１−４アルキルオキシ；特に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシを示す；
（ｘ）Ａｒ^１がフェニルを示す；
（ｘｉ）Ａｒ^２がフェニル又はナフチルを示す。

別の群の化合物は、以下の制限の１個もしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
（ｉ）ｎが１である；
（ｉｉ）Ｌが場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ_１−４アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ_２−３アルキルリンカーを示す；
（ｉｉｉ）Ｍが場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ_２−３アルキルリンカーを示す；
（ｉｖ）Ｒ^５がＡｒ^２−Ｃ_１−４アルキルを示す；
（ｖ）Ｒ^６がハロ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシ−を示す。

別の群の興味深い化合物は、以下の制限の１個もしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
（ｉ）ｎが１である；
（ｉｉ）Ｌが場合によりエチル又はメチルで置換されていることができるＣ_１−３アルキ
ルリンカーを示し、特にＬがエチル又はメチルで置換されたＣ_１−リンカーを示す；
（ｉｉｉ）Ｍが場合によりメチルで置換されていることができるＣ_１−リンカーを示す；（ｉｖ）Ｒ^１及びＲ^２がＣ_１−４アルキルオキシ、特にメトキシを示すか、あるいはＲ^１及びＲ^２が、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、ハロで置換された１，３−ベンゾジオキソリルを形成する；
（ｖ）Ｒ^３がクロロ、フルオロ、メチル又は水素を示す；
（ｖｉ）Ｒ^４がクロロ、フルオロ又はメチルを示す；
（ｖｉｉ）Ｒ^５が水素を示す；
（ｖｉｉｉ）Ｒ^６が水素を示す。

本発明に従うさらなる群の化合物は、Ｒ^６がパラ位にあり、ＬがＣ_２−アルキルリンカーを示し、ＭがＣ_１−リンカーを示す化合物である。

別の興味深い群の化合物は、ＬがＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル−、ヒドロキシＣ_１−４アルキル−又はフェニルＣ_１−４アルキル−で置換されたＣ_１−リンカーを示し、ここで該Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル−、ヒドロキシＣ_１−４アルキル−又はフェニルＣ_１−４アルキル−はＳ−立体配置にある式（Ｉ）の化合物である。

好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は；
３−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１−（１−フェニルプロピル）−２−ピロリジノン；
３−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
３−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピペリジノン；
３−［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
３−［１−（２−メチルフェニル）エチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
３−［（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
３−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
３−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピペリジノン又は
３−［（２−メチルフェニル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体
より成る群から選ばれる。

より好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は；
３−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１−（１−フェニルプロピル）−２−ピロリジノン；
３−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
３−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピペリジノン；
３−［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
３−［１−（２−メチルフェニル）エチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
３−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
３−［（２−メチルフェニル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体
より成る群から選ばれる。

さらなる側面において、本発明は薬剤としての、特に過剰のコルチゾール形成と関連する病理学、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心臓血管病及び緑内障の処置又は予防における使用のための前記の群の化合物のいずれかを提供する。

本発明の１，３−ピロリジニン誘導体は一般に、例えば（ジイソプロピルアミノ）リチウム（ＬＤＡ）又はｓｅｃ−ブチルリチウムのような塩基の存在下に、場合により例えばＮ，Ｎ’，Ｎ”−ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）のような共−溶媒又は例えばＬｉＢｒのような塩の存在下において適したアルキルハライド（ＩＩＩ）を用いる適したラクタム（ＩＩ）のアルキル化により製造される（スキーム１）。この反応は通常、例えばジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンのような不活性溶媒中で行なわれる。反応温度及び反応時間は出発材料又は試薬に依存して変り得るが、通常は低温（−５０℃〜−９０℃）で２時間内に行なわれる。いくつかの場合、カップリング反応が遅く、完了まで混合物を保持しなければならない。これらの場合、温度を（−１０℃〜−３０℃）まで高めることができる。

前記の式（ＩＩ）の適したラクタムは一般に、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下に、例えばジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンのような適した溶
媒中で、式（ＩＶ）の既知のアミンを４−クロロブタノイルクロリド又は５−クロロペンタノイルクロリドと反応させることにより製造される（スキーム２）。反応は典型的には２段階で行なわれ、ここで第１段階に４−クロロブタノイルクロリド又は５−クロロペンタノイルクロリドを、例えばジクロロメタン中でトリエチルアミンを用いて塩基性条件下で式（ＩＶ）のアミンに加え、式（Ｖ）のアミドを生成させる。第２段階に、水酸化ナトリウムのような強塩基を加えると、内部求核的付加反応が式（ＩＩ）のラクタムを与える。

式（ＩＶ）のアミンは一般に当該技術分野において既知の方法を用いて製造され、例えば“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ ａｎｄ Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ−Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．−ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｓｅｃｔｉｏｎ ２４．６ ｐ７４２−７５３を参照されたく、特にガブリエル（Ｇａｂｒｉｅｌ）合成による適した（ヘテロ）アリールハライドの間接的なアルキル化を介する、対応するニトロ又はニトリル化合物の還元を介する、例えばＥｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ反応を用いる還元的アミノ化を介する、及び特にＬが場合により置換されていることができるＣ_１−アルキルを示す式（Ｉ）の化合物の場合、ヒドロキシルアミンとの反応によりアルデヒド又はケトン（ＶＩＩ）から製造され得るオキシム（ＶＩ）の還元を介する合成を含んでなる（スキーム３）。この後者の場合、オキシムは水素化アルミニウムリチウム又は適した触媒、例えばラネイニッケルを用いる接触水素化により還元され、該還元は不活性無水溶媒、例えばエーテル又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で行なわれる。

ここでＲ’はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ_１−４アルキル−を示し、Ｒ^６は式（Ｉ）の化合物の場合の通りに定義される。

上記で挙げた合成法のいずれか１つを用いる式（Ｉ）の化合物の合成に関するさらなる例を下記の実験部分で提示する。

必要であるか又は望ましい場合、以下のさらなる段階のいずれか１つもしくはそれより多くをいずれかの順序で行なうことができる：
（ｉ）残る保護基の除去；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態の、さらに別の式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態への転換；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態の、式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第４級アミン又は溶媒和物への転換；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第４級アミン又は溶媒和物の、式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態への転換；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第４級アミン又は溶媒和物の、式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態の別のＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン又は溶媒和物への転換；
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物として得られる場合、所望のエナンチオマーを得るための混合物の分割。

上記の方法において、中間化合物の官能基を保護基により遮断することが必要であり得ることは、当該技術分野における熟練者にわかるであろう。

保護することが望ましい官能基にはヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシのための適した保護基にはトリアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、ベンジル及びテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノのための適した保護基にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸のための適した保護基にはＣ_{（１−６）}アルキル又はベンジルエステルが含まれる。

官能基の保護及び脱保護は、反応段階の前又は後に行なうことができる。

保護基の使用は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に十分に記載されている。

さらに、式（Ｉ）の化合物中のＮ−原子を当該技術分野において既知の方法により、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような適した溶媒中でＣＨ_３−Ｉを用い、メチル化することができる。

当該技術分野において既知の官能基変換の方法に従って式（Ｉ）の化合物を互いに転換することもでき、その方法のいくつかの例を下記に挙げる。

３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を３−フェニル−２−（フェニルスルホニ
ル）オキサジリジンと、又は適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。

当該技術分野において既知の方法の適用により、式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により、ジアステレオマーを分離することができる。

式（Ｉ）の化合物のいくつか及び本発明における中間体のいくつかは不斉炭素原子を含有し得る。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体を、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配液体クロマトグラフィーなどの方法ような物理的方法により、ジアステレオ異性体を分離することができる。エナンチオマーはラセミ混合物から、最初に適した分割剤、例えばキラル酸を用いて該ラセミ混合物をジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転換し；次いで該ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を、例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により物理的に分離し；そして最後に該分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマーに転換することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体を、適した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、但し、介在する反応は立体特異的に起こる。

式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。

上記で言及した反応法において用いられる中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法に従って製造することができる。

本発明の化合物は、それらが薬理学的性質を有する故に有用である。従ってそれらを薬剤として、特に過剰のコルチゾール形成と関連する病理学、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心臓血管病及び緑内障の処置のために用いることができる。

下記の実験部分において記載する通り、本化合物の１１β−ＨＳＤ１−レダクターゼ活性（コルチゾンのコルチゾールへの転換）への阻害効果は、組換え１１ｂ−ＨＳＤ１酵素を用いる酵素アッセイにおいて、ＨＰＬＣ精製及び定量法を用いてコルチゾンへのコルチゾールへの転換を測定することにより試験管内で示された。１１β−ＨＳＤ１−レダクターゼ阻害は、１１β−ＨＳＤ１を発現する細胞を、調べられるべき化合物と接触させ、これらの細胞の細胞培地中におけるコルチゾールの形成への該化合物の効果を評価することを含んでなる細胞に基づくアッセイにおいても、試験管内で示された。本発明のアッセイにおいて好適に用いられる細胞は、マウス線維芽細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞、ＨｅｐＧ２細胞、ブタ腎臓細胞、特にＬＣＣ−ＰＫ１細胞及びラット肝細胞より成る群から選ばれる。

従って本発明は、治療における、さらに特定的に過剰のコルチゾール形成と関連する病
理学、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心臓血管病及び緑内障の処置もしくは予防における使用のための式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に許容され得るＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体を提供する。式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得るＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体を、下記で本発明に従う化合物と呼ぶことができる。

本発明に従う化合物の有用性の観点から、過剰のコルチゾール形成と関連する病理学に苦しむ動物、例えば人間を含む哺乳類の処置方法を提供し、それは本発明に従う化合物の有効量を投与することを含んでなる。該方法は、人間を含む温血動物への本発明に従う化合物の有効量の全身的又は局所的投与を含んでなる。

かくして本発明の目的は、薬剤として使用するための本発明に従う化合物を提供することである。特に過剰のコルチゾール形成と関連する病理学、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心臓血管病及び緑内障の処置用の薬剤の製造における本発明に従う化合物の使用。

治療効果を達成するのに必要な、本明細書で活性成分とも呼ばれる本発明に従う化合物の量は、もちろん特定の化合物、投与経路、受容者の年令及び状態ならびに処置されている特定の障害もしくは疾患と共に変るであろう。適した１日の用量は体重のｋｇ当たりに０．００１ｍｇ〜５００ｍｇ、特に体重のｋｇ当たりに０．００５ｍｇ〜１００ｍｇである。処置方法は、１日当たりに１〜４回の摂取の管理に基づく活性成分の投与も含むことができる。

活性成分を単独で投与することができるが、それを製薬学的組成物として与えるのが好ましい。従って本発明はさらに、製薬学的に許容され得る担体又は希釈剤と一緒に本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性であり、且つその受容者に有害でないという意味で「許容され得」なければならない。

薬学の技術分野において周知のいずれかの方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．著，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８^ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０年，特にＰａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ
ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されているような方法を用い、本発明の製薬学的組成物を調製することができる。活性成分として塩基の形態又は付加塩の形態における特定の化合物の治療的に有効な量を製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、担体は投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、経皮的又は非経口的投与のような全身的投与；あるいは吸入を介するか、鼻スプレー、点眼又はクリーム、ジェル、シャンプーなどを介するような局所的投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど：あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合によりいずれかの性質の小さい割合における適した添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚にいずれの有意な有害な効果をも引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、又は軟膏として投与することができる。局所的適用に適した組成物として、薬剤を局所的に投与するために通常用いられるすべての組成物、例えばクリーム、ジェリー、包帯、シャンプー、チンキ剤、塗布剤、軟膏、膏薬、粉剤などを挙げることができる。該組成物の適用は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンのようなプロペラントを用いるか、又はプロペラントを用いないエアゾール、例えばポンプスプレー、滴剤、ローション又は半固体、例えばスワブ（ｓｗａｂ）により適用することができる増粘された組成物によることができる。特に膏薬、クリーム、ジェリー、軟膏などのような半固体組成物は、簡便に用いられるであろう。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書及び請求項で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ１杯、大さじ１杯などならびに分離されたそれらの複数である。

製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を増すために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンあるいはそれらの誘導体を用いるのが有利でり得る。アルコールのような共−溶媒も製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本化合物の付加塩はそれらの向上した水溶性のために、明らかにより適している。

実験部分
下記で「ＲＴ」という用語は室温を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＬＤＡ」は（ジイソプロピルアミノ）リチウムを意味する。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１

ＤＣＭ（２００ｍｌ）中のアルファ−（Ｓ）−メチルベンジルアミン（０．０５モル）及びトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（０．０５５モル）の攪拌された溶液に、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の４−クロロ−ブタノイルクロリド（０．０５５モル）の溶液を−１０℃で滴下した。滴下後、反応混合物を室温で全体的転換（ＴＬＣ監視）まで攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄した。有機相に１００ｍｌの５０％水酸化ナトリウム溶液をベンジル−トリエチルアンモニウムクロリド（０．０５モル）と一緒に加えた。混合物を室温で終夜激しく攪拌した。かくして得られる反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ、５％ＮａＨ
ＣＯ_３溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して９．５ｇの中間体１を無色の油として与えた。

あるいはまた、中間体１は以下の反応スキームに従って製造される；

３００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の７ｍｌのＥｔ_３Ｎの攪拌された溶液に、１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の６．００ｇ（０．０４９５モル）の１の溶液を０．５時間内に滴下して導入した。ＴＬＣ（Ｅｔ_２Ｏを用いて溶離させた；中間体２の生成を追跡することができたＲ_ｆ＝０．５）により出発アミン１が追跡されなくなるまで混合物を室温で攪拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌで洗浄した（まだ存在するＥｔ_３Ｎの除去のため）。反応混合物にＴＥＢＡ（ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド）１．１３ｇ（０．００４９５モル）及びＮａＯＨ（水溶液）（６０ｍｌのＨ_２Ｏ中の５０ｇ）を導入した。混合物を終夜攪拌し、有機層を分離し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。それをＮａＨＣＯ_３（５％）、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥した（ＮａＳＯ_４）。溶媒の蒸発後、１０．１０ｇの粗生成物が単離された。それをクロマトグラフィーにかけ（カラムｈ＝２６０ｍｍ，φ＝４６ｍｍ，１９５ｇシリカゲル２３０〜４００メッシュ，溶離剤Ｅｔ_２Ｏ）、１．４３ｇの中間体３及び７．２８ｇの４（７８％）を与えた。
４に関するＮＭＲデータ：ＣＤＣｌ_３，１．５２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ_３）；１．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２）；２．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２）；２．９９及び３．３１（２ｘｍ，Ｈ^Ａ及びＨ^Ｂ，ＮＣＨ_２）；５．５０（ｑｕａｒｔ，１Ｈ，ＮＣＨ）；７．３２−７．４８（ｍ，５Ｈ−芳香族）。
実施例Ａ２
ａ）

メタノール（５０ｍｌ）中のα−メチル−α−（２−オキソエチル）−ベンゼンアセトニトリル（０．００８６モル）及び（Ｓ）−α−メチル−ベンゼンメタナミン（０．００９モル）の混合物を、チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下に、触媒として活性炭上のパラジウム（０．５ｇ）を用いて終夜水素化した。水素（１当量）の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、２．２ｇの中間体５を与えた。
ｂ）

硫酸（２５ｍｌ）中の中間体５（０．００７モル）の混合物を週末に及んで室温で攪拌した。反応混合物を氷中に注ぎ出し、次いでＮａＯＨ溶液（５０％）を用いて中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１．８ｇ（８５．７％）の中間体６を与えた。
ｃ）

臭化水素酸（４８％）（５０ｍｌ）中の中間体６（０．００５７モル）の混合物を１時間、ついで３時間攪拌且つ還流させた。反応混合物を冷却し、濾過し、１．４ｇの中間体（７）を与えた。
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１

−８０℃に冷却された１５ｍｌのＴＨＦ中の０．６０ｇ（３．１７ミリモル）の中間体１の攪拌された溶液に、１．２当量のＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液）を加え、混合物を−８０℃で３０〜４５分間攪拌した。対応するベンジルハロゲニド、すなわち１−メチル−２−クロロメチルベンゼン（１．０５当量）を−８０℃で加え、反応混合物をこの温度で１時間及び−６０℃で追加の１時間攪拌した。反応を完了までＴＬＣにより監視し、−６０℃に保った。かくして得られる反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで加水分解し、Ｅｔ_２Ｏで抽出し、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。石油エーテル／Ｅｔ_２Ｏ（対応する化合物に依存して２：１〜４：１）を用い、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによりジアステレオ異性体の精製を行ない、化合物１及び２を与えた。
実施例Ｂ２

火炎乾燥された（ｆｌａｍｅ ｄｒｉｅｄ）Ｓｃｈｌｅｎｋ−フラスコ中で０．８０ｇ
（４．２３ミリモル）の中間体１を５ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、−８０℃に冷却した。シリンジを介してＬＤＡ（１．３当量，２．７ｍｌ，ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の約２Ｍの市販の溶液）を導入し、混合物を−８０℃で３０分間攪拌した。２，６−ジクロロベンジルブロミド（１．４２ｇ，５．９２ミリモル）を固体の形態で導入し、反応混合物を反応の完了まで（ＴＬＣにより証明）−８０℃で３０分間攪拌した。２Ｎ ＨＣｌを用いて混合物をクエンチングし、次いでＥｔ_２Ｏを用いて抽出し、有機層をＮａＨＣＯ_３（５％水溶液）、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥した。溶媒の蒸発後、１．８１ｇの粗生成物が単離された。それをクロマトグラフィーにかけ（カラムｈ＝５８０ｍｍ，φ＝３２ｍｍ，１８０ｇシリカゲル２３０〜４００メッシュ，溶離剤 石油エーテル／Ｅｔ_２Ｏ＝５：１）、０．６１ｇの化合物１４（無色の結晶 融点７５〜７６℃）及び０．７５ｇの化合物１３（無色の結晶 融点９８〜９９℃）を与え、それは９３％の合計収率に相当した。

表１は、上記の実施例に従って製造された化合物を挙げている。

実施例Ｂ３

塩化チオニル（２ｍｌ）中の中間体７（０．０００３３モル）の混合物を２時間攪拌且つ還流させ、次いで室温で週末に及んで攪拌且つ還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔを介して濾過し、次いで蒸発させた。残留物をＴｒｉｃｏｎｅｘフラッシュ管上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０５８８ｇ（６２．５％）の化合物１６６を与えた。

類似の方法で

を製造した。

Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：１１ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型及び２型への化合物の効果を調べるための酵素アッセイ
コルチゾンのコルチゾールへの１１ｂ−ＨＳＤ１依存性転換（レダクターゼ活性）への化合物の効果を、３０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．２、１８０μＭ ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２μＭ コルチゾン、１μｌ 薬剤及び／又は溶媒ならびに１１μｇ 組換えタンパク質を１００μｌの最終的体積で含有する反応混合物において研究した。

１１ｂ−ＨＳＤ１−デヒドロゲナーゼ活性（コルチゾールのコルチゾンへの転換）への効果を、０．１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ９．０、３００μＭ ＮＡＤＰ、２５μＭ コルチゾール、１μｌ 薬剤及び／又は溶媒ならびに３．５μｇ 組換えタンパク質を１００μｌの最終的体積で含有する反応混合物において測定した。

１１ｂ−ＨＳＤ２依存性デヒドロゲナーゼ活性への効果を、０．１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．５、３００μＭ ＮＡＤ、１００ｎＭ コルチゾール（その中の２ｎＭは３Ｈ−放射性標識される）、１μｌ 薬剤及び／又は溶媒ならびに２．５μｇ 組換えタンパク質を１００μｌの最終的体積で含有する反応混合物において研究した。

すべてのインキュベーションは水浴中で３７Ｃにおいて４５分間行なわれた。内部標準として２０μｇのコルチコステロンを含有する１００μｌのアセトニトリルの添加により、反応を停止した。遠心の後、溶媒として０．０５ｍＭ 酢酸アンモニウム／メタノール（５０／５０）を用いてＨｙｐｅｒｓｙｌ ＢＤＳ−Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣにより、上澄み液中で生成物形成を分析した。上記のアッセイのすべてにおいて、調べられるべき薬剤は倍液から用いられ、−１０^−５Ｍ〜３．１０^−９Ｍの範囲の最終的濃度において調べられた。かくして得られる用量反応曲線からｐＩＣ５０値を計算し、以下の通りに得点を付けた；得点１＝＜５のｐＩＣ５０値、得点２＝５〜６の範囲内のｐＩＣ５０値、得点３＝＞６のｐＩＣ５０値。かくして得られる結果のいくつかを下記の表にまとめる。（この表中で、ＮＴは調べられなかったことを示す）。

実施例Ｃ２：１１ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型及び２型への化合物の効果を調べるための細胞アッセイ
分化した３Ｔ３−Ｌ１細胞及びラット肝細胞において１１ｂ−ＨＳＤ１活性への効果を測定した。

マウス線維芽細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞（ＡＴＣＣ−ＣＬ−１７３）を１２ウェルプレート中にｍｌ当たり１６５００個の細胞の密度で播種し、ＤＭＥＭ培地（１０％ 熱不活化胎児ウシ血清、２ｍＭ グルタミン及び２５ｍｇ ゲンタマイシンが補足された）中で、加湿５％ＣＯ２雰囲気中の３７Ｃにおいて７日間生育させた。週に２回、培地を新しくした。２μｇ／ｍｌ インスリン、５５μｇ／ｍｌ ＩＢＭＸ及び３９．２μｇ／ｍｌ デキサメタゾンを含有する生育培地中で、５％ＣＯ２加湿雰囲気中の３７Ｃにおいて線維芽細胞を脂肪細胞に分化させた。

雄のラットからの一次肝細胞をＢＤ−Ｂｉｏｃｏａｔ Ｍａｔｒｉｇｅｌマトリックスマルチウェルプレート上に、ウェル当たり２５００００個の細胞の密度で播種し、５％ Ｎｕ血清、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン、０．２５μｇ／ｍｌ アンフォテリシン Ｂ、５０μｇ／ｍｌ 硫酸ゲンタマイシン、５μｇ／ｍｌ インスリン及び３９２ｎｇ／ｍｌ デキサメタゾンを含有するＤＭＥＭ−ＨＡＭ’ｓ Ｆ１２培地中で、５％ＣＯ２加湿雰囲気中の３７Ｃにおいて１０日間インキュベーションした。週に３回、培地を新しくした。

試験化合物と一緒に４時間、予備−インキュベーションした後、０．５μＣｉの^３Ｈ−コルチゾン又はデヒドロコルチコステロンを培養に加えた。１時間後、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ^３−カラム上で１５ｍｌのジエチルエーテルを用いて培地を抽出し、抽出物を上記の通りにＨＰＬＣにより分析した。

１１ｂ−ＨＳＤ２活性への効果をＨｅｐＧ２及びＬＣＣ−ＰＫ１−細胞において研究した。ＨｅｐＧ２−細胞（ＡＴＣＣ ＨＢ−８０６５）を１２ウェルプレート中にｍｌ当たり１００，０００個の細胞の密度で播種し、１０％熱不活化胎児ウシ血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン及び重炭酸ナトリウムが補足されたＭＥＭ−Ｒｅｇａ−３培地中で、加湿５％ＣＯ２雰囲気中の３７Ｃにおいて生育させた。週に２回、培地を新しくした。

ブタ腎臓細胞（ＬＣＣ−ＰＫ１，ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１３９２）を１２ウェルプレート中にｍｌ当たり１５０，０００個の細胞の密度で播種し、Ｅａｒｌｓ修正塩溶液、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン及び１０％胎児ウシ血清が補足された培地１９９中で、加湿５％ＣＯ２雰囲気中の３７Ｃにおいて生育させた。週に２回、培地を新しくした。実験の開始から２４時間前に、培地を１０％チャーコールストリップド（ｃｈａｒｃｏａｌ ｓｔｒｉｐｐｅｄ）胎児ウシ血清を含有する培地で交換した。

試験化合物と一緒に４時間、予備−インキュベーションした後、０．５μＣｉの^３Ｈ−コルチゾール又はコルチコステロンを培養に加えた。１時間後、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ^３−カラム上で１５ｍｌのジエチルエーテルを用いて培地を抽出し、抽出物を上記の通りにＨＰ
ＬＣにより分析した。

酵素アッセイに関し、調べられるべき化合物は倍液から用いられ、−１０^−５Ｍ〜３．１０^−９Ｍの範囲の最終的濃度において調べられた。かくして得られる用量反応曲線からｐＩＣ５０値を計算し、以下の通りに得点を付けた；得点１＝＜５のｐＩＣ５０値、得点２＝５〜６の範囲内のｐＩＣ５０値、得点３＝＞６のｐＩＣ５０値。かくして得られる結果のいくつかを下記の表にまとめる（この表中で、ＮＴは調べられなかったことを示す）。

Ｄ．組成物実施例
以下の調製物は、本発明に従って動物及び人間の患者に全身的もしくは局所的に投与するのに適した典型的な製薬学的組成物を例示する。

これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」“Ａ．Ｉ．”は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る付加塩に関する。

実施例Ｄ．１：フィルム−コーティング錠
錠剤芯の調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及び澱粉（２００ｇ）の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）及びポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いで微結晶セルロース（１００ｇ）及び水素化植物油（１５ｇ）を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０．０００個の錠剤を与えた。

コーティング
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を融解させ、ジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）及び濃厚染料懸濁液（３０ｍｌ）を加え、全体を均一にした。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングした。

Claims (10)

1. 薬剤として使用するための、式
   

   

   ［式中、
   ｎは１又は２であり；
   Ｌは場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ_１−４アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ_１−３アルキルリンカーを示し；
   Ｍは直接結合あるいは場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ_１−３アルキルリンカーを示し；
   Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合によりハロで置換されていることができるＣ_１−４アルキル、場合によりヒドロキシ、Ａｒ^１及びハロから選ばれる１個又は可能な場合には２もしくは３個の置換基で置換されていることができるＣ_１−４アルキルオキシ−を示すか；
   あるいはＲ^１及びＲ^２は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、ナフチル又は１，３−ベンゾジオキソリルを形成し、ここで該ナフチル又は１，３−ベンゾジオキソリルは場合によりハロで置換されていることができ；
   Ｒ^３は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し；
   Ｒ^４は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−、シアノ又はヒドロキシを示し；
   Ｒ^５は水素、Ｃ_１−４アルキル又はＡｒ^２−Ｃ_１−４アルキル−を示し；
   Ｒ^６は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシ−を示し；
   Ａｒ^１及びＡｒ^２はそれぞれ独立してフェニル又はナフチルを示し、ここで該フェニル及びナフチルは場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ_１−４アルキルで置換されていることができる］
   を有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体。
2. ｎが１又は２であり；
   Ｌが場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ_１−４アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ_１−３アルキルリンカーを示し；特にＬが場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができるＣ_１−リンカーを示し；好ましくはＬがＣ_１−４アルキルで置換されたＣ_１−リンカー、より好ましくはメチルで置換されたＣ_１−リンカーを示し；
   Ｍが直接結合あるいは場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシ−から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ_１−２アルキルを示し；好ましくはＭが場合によりＣ_１−４アルキルで置換されていることができるＣ_１−リンカーを示し；
   Ｒ^１が水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−又はハロ
   で置換されたＣ_１−４アルキルオキシを示し；
   Ｒ^２が水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−又はＡｒ^１−Ｃ_１−４アルキルオキシ−を示し；
   Ｒ^３が水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ−又はシアノを示し；
   Ｒ^４が水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシ−を示し；
   Ｒ^５が水素、Ｃ_１−４アルキル又はＡｒ^２−Ｃ_１−４アルキル；特に水素を示し；
   Ｒ^６が水素、ハロ又はＣ_１−４アルキルオキシ；特に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ又はメトキシを示し；
   Ａｒ^１がフェニルを示し；
   Ａｒ^２がフェニル又はナフチルを示す
   請求項１に従う化合物。
3. ｎが１であり；
   Ｌが場合によりＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−３アルキルオキシ−Ｃ_１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３アルキルオキシ−又はフェニル−Ｃ_１−４アルキルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ_２−３アルキルリンカーを示し；
   Ｍが場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるＣ_２−３アルキルリンカーを示し；
   Ｒ^５がＡｒ^２−Ｃ_１−４アルキルを示し；
   Ｒ^６がハロ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルキルオキシ−を示す
   請求項１に従う化合物。
4. Ｒ^６がパラ位にあり、ＬがＣ_２−アルキルリンカーを示し、そしてＭがＣ_１−リンカーを示す請求項１に従う化合物。
5. ＬがＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル−、ヒドロキシＣ_１−４アルキル−又はフェニルＣ_１−４アルキル−で置換されたＣ_１−リンカーを示し、ここで該Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシＣ_１−４アルキル−、ヒドロキシＣ_１−４アルキル−又はフェニルＣ_１−４アルキル−はＳ−立体配置にある請求項１に従う化合物。
6. 化合物が：
   ３−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１−（１−フェニルプロピル）−２−ピロリジノン；
   ３−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
   ３−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピペリジノン；
   ３−［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
   ３−［１−（２−メチルフェニル）エチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
   ３−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
   ３−［（２−メチルフェニル）メチル］−１−（１−フェニルエチル）−２−ピロリジノン；
   それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体
   より成る群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
7. 製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の有効１１β−ＨＳＤ１阻害量を含んでなる製薬学的組成物。
8. 製薬学的に許容され得る担体を請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の有効１１β−ＨＳＤ１阻害量と緊密に混合することを特徴とする請求項７に記載の製薬学的組成物の調製方法。
9. 薬剤としての使用のための請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物。
10. 過剰のコルチゾール形成と関連する病理学、例えば肥満、糖尿病、肥満関連心臓血管病、痴呆、認知症（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）、骨粗しょう症及び緑内障の処置用の薬剤の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。