EA011097B1 - Производные пирролидин-2-она и пиперидин-2-она, используемые в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы - Google Patents

Производные пирролидин-2-она и пиперидин-2-она, используемые в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы Download PDF

Info

Publication number
EA011097B1
EA011097B1 EA200602060A EA200602060A EA011097B1 EA 011097 B1 EA011097 B1 EA 011097B1 EA 200602060 A EA200602060 A EA 200602060A EA 200602060 A EA200602060 A EA 200602060A EA 011097 B1 EA011097 B1 EA 011097B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
aromatic
alkyloxy
hydroxy
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA200602060A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200602060A1 (ru
Inventor
Либуше Яроскова
Йоаннес Теодорус Мария Линдерс
Кристоф Франсис Роберт Нестор Бюйк
Луи Йозеф Элизабет Ван Дер Векен
Владимир Димчев Димитров
Тео Теофанов Никифоров
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200602060A1 publication Critical patent/EA200602060A1/ru
Publication of EA011097B1 publication Critical patent/EA011097B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Описаны соединение формулы (I), его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где n равно 1 или 2; L представляет собой Салкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из Салкила, СалкилоксиСалкила, гидроксиСалкила, гидрокси, Cалкилокси или фенилСалкила; M представляет собой прямую связь или Cалкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, Салкила или Салкилокси; каждый из Rи Rнезависимо представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, Салкил, необязательно замещенный галогеном, Салкилокси, необязательно замещенный одним, или, где это возможно, двумя, или тремя заместителями, выбранными из гидрокси, Arи галогена; либо Rи R, взятые вместе с фенильным кольцом, с которым они связаны, образуют нафтил или 1,3-бензодиоксолил, где указанный нафтил или 1,3-бензодиоксолил необязательно замещены галогеном; Rпредставляет собой водород, галоген, Салкил, Салкилокси, циано или гидрокси; Rпредставляет собой водород, галоген, Салкил, Cалкилокси, циано или гидрокси; Rпредставляет собой водород, Салкил или Ar-Салкил; Rпредставляет собой водород, галоген, Салкил или Салкилокси; каждый из Arи Arнезависимо представляет собой фенил или нафтил, где указанные фенил и нафтил необязательно замещены Салкилом, Салкилокси или фенилСалкилом; и где указанное соединение предназначено для использования в качестве лекарственного средства.

Description

Метаболический синдром представляет собой заболевание, которое все чаще поражает людей не только в Западных странах, но также в странах Азии и в развивающихся странах. Оно характеризуется ожирением, а в частности висцеральным ожирением, диабетом типа 2, гиперлипидемией, гипертензией, артериосклерозом, ишемической болезнью сердца и, наконец, хронической почечной недостаточностью (С.Т. МоШадие е1 а1. (2000), И1аЬе1ек, 49, 883-888).
Известно, что глюкокортикоиды и 11β-Η8Ό1 являются важными факторами дифференцировки жировых стромальных клеток в зрелые адипоциты. У пациентов, страдающих ожирением, уровень мРНК 11β-Η8Ό1 в висцеральных стромальных клетках является более высоким, чем в подкожной ткани. Кроме того, сверхэкспрессия 11β-Η8Ό1 в жировой ткани трансгенных мышей ассоциируется с повышенными уровнями кортикостерона в жировой ткани, с висцеральным ожирением, чувствительностью к инсулину, диабетом типа 2, гиперлипидемией и с гиперфагией (Η. Маки/ак! е1 а1. (2001), 8с1епсе, 294, 2166-2170). Следовательно, 11β-Η8Ό1, по всей вероятности, участвует в развитии висцерального ожирения и метаболического синдрома.
Ингибирование 11β-Η8Ό1 приводит к снижению уровня дифференцировки и к повышению уровня пролиферации жировых стромальных клеток. Кроме того, дефицит глюкокортикоидов (адреналектомия) приводит к усилению способности инсулина и лептина стимулировать анорексию и потерю веса, но при введении глюкокортикоидов эта способность инсулина и лептина снижается до исходного уровня (Р.М. 81е\таг1 е1 а1. (2002), Тгепбк Епбоспп. Ме!аЬо1, 13, 94-96). Указанные данные позволяют предположить, что усиленная реактивация кортизона под действием 11β-Η8Ό1 может стимулировать ожирение, а поэтому ингибирование этого фермента в жировой ткани пациентов, страдающих ожирением, может давать благоприятный эффект.
Ожирение также ассоциируется с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Существует четкая взаимосвязь между уровнем экскреции кортизола и уровнем холестерина липопротеина высокой плотности (ЛВП) как у мужчин, так и у женщин, что позволяет предположить, что глюкокортикоиды регулируют ключевые факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Аналогичным образом, жесткость аорты также ассоциируется с висцеральным ожирением у пожилых людей.
Глюкокортикоиды и глаукома.
Глюкокортикоиды, при их экзогенном введении и при некоторых состояниях, приводящих к увеличению уровня их продуцирования, таких как синдром Кушинга, способствуют повышению внутриглазного давления и, тем самым, увеличивают риск развития глаукомы. Индуцированное кортикостероидами повышение внутриглазного давления вызывается повышенной резистентностью к оттоку воды, обусловленной индуцированными глюкокортикоидами изменениями в трабекулярной сети и в ее внутриклеточном матриксе. В работе 2бои е1 а1. (1п!. 1. Мо1. Меб. (1998) 1, 339-346) также сообщалось, что кортикостероиды повышают количество фибронектина, а также коллагена типа I и типа IV в культивированных передних сегментах трабекулярной сети коровьих органов.
11β-Η8Ό1 экспрессируется в базальных клетках эпителия роговицы и в непигментированных эпителиальных клетках. мРНК глюкокортикоидного рецептора детектируется только в трабекулярной сети, а мРНК глюкокортикоидного, минералокортикоидного рецептора и 11β-Η8Ό1 присутствует в непигментированных эпителиальных клетках. Введение пациентам карбеноксолона приводит к значительному повышению внутриглазного давления (8. Каи/ е1 а1. (2001) 1пуек1. Ор111а1то1. νίκ. 8с1епсе, 42, 2037-2042), что позволяет предположить, что ингибиторы Η8Ό1 могут быть использованы для лечения глаукомы.
Проблема, связанная с вышеуказанным действием кортикостероидов, может быть решена с помощью настоящего изобретения путем идентификации сильных ингибиторов 11β-Η8Ό, подавляющих 11β-Η8Ό1 с высокой селективностью, и их использования для лечения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как ожирение, диабет, ассоциированные с диабетом сердечно-сосудистые заболевания и глаукома. Как указано ниже, было обнаружено, что 3-замещенные
2- пирролидиноновые производные формулы (I) могут быть использованы в качестве лекарственного средства, а в частности, в целях приготовления лекарственного средства для лечения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола.
В публикации В1оттаег1 А. е1 а1. (Не1егосус1ек (2001), 55(12), 2273-2278) описано получение пиперидин- и пирролидинподобного полимера, присоединенного к (К)-фенилглициноловому каркасу, а в частности описаны 1-[(1К)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-3-метил-3-(фенилметил)-2-пирролидинон и (3К)-1-[(1К)-2-гидрокси-1-фенилэтил]-3 -(фенилметил)-2-пирролидинон.
В публикации Ваикаиие I. е1 а1. (ТебаЕебтоп: Аккутебу (1998), 9(5), 797-804) описано получение
3- замещенных пирролидинонов посредством α-алкилирования хирального нерацемического γ-лактона, а в частности описан 1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-3-бензилпирролидин-2-он.
В заявках на патенты США № 2001/034343, 6211199, 6194406, а также в заявках \¥О 97/22604 и XVО 97/19074, поданных фирмой Агепбк РЬаттасеибса1к Шс., описаны 4-(1Н-бензимидазол-2-ил)[1,4]диазепаны, которые могут быть использованы для лечения аллергических заболеваний. В этих заявках 3-замещенные пирролидиноны согласно изобретению описаны как промежуточные соединения синтеза указанных 4-(1Н-бензимидазол-2-ил) [1,4]диазепанов. В этих заявках, в частности, описаны
- 1 011097
3-[(4-фторфенил)метил]-1-[(18)-1-фенилэтил]-2-пирролидинон и 3-[(4-фторфенил)метил]-1-[(1В)-1- фенилэтил]-2-пирролидинон.
Общий синтез и абсолютная конфигурация диастереомерных 3-замещенных 1-[1'-(8)-фенилэтил]-2пирролидинонов приводятся в докладе Академии наук Болгарии, ΝίΚίίοΓον Т.Т. & 81теоиоу Е.Е., Оок1абу Во1даг8ко1 Асабети №-шк (1986), 39(3), 73-76. В этом докладе проиллюстрирован синтез [8-(В*,В*)]-3-метил-3-[(4-метилфенил)метил]-1 -(1-фенилэтил)-2-пирролидинона;
[8-(В*,8*)]-3 -метил-3-[(4-метилфенил)метил]-1-(1-фенилэтил)-2-пирролидинона;
[8-(В*,В*)]-3-[(4-метилфенил)метил]-1-(1 -фенилэтил)-2-пирролидинона и [8-(В*,8*)]-3-[(4-метилфенил)метил]-1-(1 -фенилэтил)-2-пирролидинона.
Однако ни в одном из перечисленных документов не описано терапевтическое применение
3-замещенных 2-пирролидиноновых производных согласно изобретению. В соответствии с этим в своем первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
к их Ν-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где η равно 1 или 2;
Ь представляет собой С1-залкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-4алкила, С1-3алкилоксиС1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, гидрокси, С1-3алкилокси или фенилС1-4алкила;
М представляет собой прямую связь или С1-3алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила или С1-4алкилокси;
каждый из В1 и В2 независимо представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним, или, где это возможно, двумя, или тремя заместителями, выбранными из гидрокси, Аг1 и галогена; либо
В1 и В2, взятые вместе с фенильным кольцом, с которым они связаны, образуют нафтил или 1,3-бензодиоксолил, где указанный нафтил или 1,3-бензодиоксолил необязательно замещены галогеном;
В3 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, С1-4алкилокси, циано или гидрокси;
В4 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, С1-4алкилокси, циано или гидрокси;
В5 представляет собой водород, С1-4алкил или Аг2-С1-4алкил;
В6 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил или С1-4алкилокси;
каждый из Аг1 и Аг2 независимо представляет собой фенил или нафтил, где указанные фенил и нафтил необязательно замещены С1-4алкилом, С1-4алкилокси или фенилС1-4алкилом;
при условии, что (38)-3-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(фенилметил)-2-пирролидинон исключен;
где указанные соединения предназначены для использования в качестве лекарственного средства.
Ниже приводятся определения вышеупомянутых терминов, а именно галоген означает общее название фтора, хлора, брома и йода;
С1-3алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил и т.п.;
С1-4алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил,
2-метилпропил, 2,2-диметилэтил и т.п.;
С1-3алкилокси означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропилокси, 1-метилэтилокси и т.п.;
С1-4алкилокси означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, 1-метилэтилокси, 2-метилпропилокси и т.п.
Вышеупомянутый термин фармацевтически приемлемые аддитивные соли означает терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые могут быть образованы соединениями формулы (I) . Указанные кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем обработки основной формы соответствующей кислотой. Подходящими кислотами являются, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная кислоты и т. п.; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (т. е. бутандионовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая кислоты и т. п.
Вышеупомянутый термин фармацевтически приемлемые аддитивные соли означает терапевтически активные нетоксичные основно-аддитивные солевые формы, которые могут быть образованы соеди
- 2 011097 нениями формулы (I). Примерами таких основно-аддитивных солевых форм являются, например, соли натрия, калия и кальция, а также соли, образованные фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, бензатин, Ν-метил-Э-глюкамин, гидрабамин и аминокислотами, например аргинином и лизином.
И наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены в свободную кислоту или свободное основание путем их обработки соответствующим основанием или соответствующей кислотой.
Используемый выше термин аддитивная соль также включает сольваты, которые могут быть образованы соединениями формулы (I), а также их солями. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.
Используемый выше термин стереохимически изомерные формы означает все возможные различные изомерные формы, а также конформационные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если это не оговорено или не указано особо, химические названия соединений обозначают смесь всех возможных стереохимически и конформационно изомерных форм; причем, указанные смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) в чистой форме или в смеси друг с другом также входят в объем настоящего изобретения.
Ν-оксидные формы соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.
Представляющая интерес группа соединений состоит из соединений формулы (I), которые имеют одно или несколько из нижеследующих ограничений:
(ί) η равно 1 или 2, а в частности η равно 1;
(й) Ь представляет собой С1-3алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-4алкила, С1-3алкилоксиС1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, гидрокси, С1-3алкилокси или фенилС1-4алкила, а в частности Ь представляет собой С1-линкер, необязательно замещенный С1-4алкилом; предпочтительно Ь представляет собой С1-линкер, замещенный С1-4алкилом; а более предпочтительно С1-линкер, замещенный метилом;
(ΐϊϊ) М представляет собой прямую связь или С1-2алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила или С1-4алкилокси; а в частности М представляет собой С1-2алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила или С1-4алкилокси; а предпочтительно М представляет собой С1-линкер, необязательно замещенный С1-4алкилом;
(ίν) В1 представляет собой водород, гидрокси, галоген, С1-4алкил, С1-4алкилокси или С1-4алкилокси, замещенный галогеном;
(ν) В2 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, С1-4алкилокси или Аг1-С1-4алкилокси;
(νί) В3 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, С1-4алкилокси или циано;
(νίί) В4 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил или С1-4алкилокси;
(νίίί) В5 представляет собой водород, С1-4алкил или Аг2-С1-4алкил, а в частности, водород;
(ίχ) В6 представляет собой водород, галоген или С1-4алкилокси, а в частности, водород, хлор, фтор, бром или метокси;
(х) Аг1 представляет собой фенил;
(χί) Аг2 представляет собой фенил или нафтил.
Другая группа соединений состоит из соединений формулы (I), которые имеют одно или несколько из нижеследующих ограничений:
(ί) η равно 1;
(й) Ь представляет собой С2-3алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-4алкила, С1-3алкилоксиС1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, гидрокси, С1-3алкилокси или фенилС1-4алкила;
(ΐϊϊ) М представляет собой С2-3алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила или С1-4алкилокси;
(ίν) В5 представляет собой Аг2-С1-4алкил;
(ν) В6 представляет собой галоген, С1-4алкил или С1-4алкилокси.
Другая представляющая интерес группа соединений состоит из соединений формулы (I), которые имеют одно или несколько из нижеследующих ограничений:
(ί) η равно 1;
(ίί) Ь представляет собой С1-3алкильный линкер, необязательно замещенный этилом или метилом, а в частности Ь представляет собой С1-линкер, замещенный этилом или метилом;
(ΐϊϊ) М представляет собой С1-линкер, необязательно замещенный метилом;
(ίν) В1 и В2 представляют собой С1-4алкилокси, а в частности метокси, либо В1 и В2, взятые вместе с фенильным кольцом, с которым они связаны, образуют 1,3-бензодиоксолил, замещенный галогеном;
(ν) В3 представляет собой хлор, фтор, метил или водород;
(νί) В4 представляет собой хлор, фтор или метил;
(νίί) В5 представляет собой водород;
- 3 011097 (νίίί) К6 представляет собой водород.
Еще одной группой соединений согласно изобретению являются соединения, в которых К6 находится в пара-положении, Ь представляет собой С2-алкильный линкер, а М представляет собой С1-линкер.
Другой представляющей интерес группой соединений являются соединения формулы (I), в которых Ь представляет собой С1-линкер, замещенный С1-4алкилом, С1-4алкилоксиС1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом или фенилС1-4алкилом, где указанные С1-4алкил, С1-4алкилоксиС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил или фенилС1-4алкил имеют 8-конфигурацию.
В предпочтительном варианте изобретения соединения формулы (I) выбраны из группы, состоящей из
3-[(2,6-дихлорфенил)метил]- 1-(1-фенилпропил)-2-пирролидинона;
3-[(2,6-дифторфенил)метил]-1 -(1 -фенилэтил)-2-пирролидинона; 3-[(2,6-диметилфенил)метил]-1-(1 -фенилэтил)-2-пиперидинона;
3- [(6-хлор-1,3 -бензодиоксол-5 -ил)метил]-1-(1 -фенилэтил)-2-пирролидинона;
3-[1 -(2-метилфенил)этил]-1-(1 -фенилэтил)-2-пирролидинона;
3-[(2-хлор-3,4-диметоксифенил)метил]-1-( 1 -фенилэтил)-2-пирролидинона; 3-[(2,6-дихлорфенил)метил]- 1-(2-фенилэтил)-2-пирролидинона;
3-[(2,6-диметилфенил)метил]-1-(1 -фенилэтил)-2-пиперидинона или 3-[(2-метилфенил)метил]-1-(1 -фенилэтил)-2-пирролидинона;
их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей или стереохимически изомерных форм.
В предпочтительном варианте изобретения соединения формулы (I) выбраны из группы, состоящей из
3-[(2,6-дихлорфенил)метил]- 1-(1-фенилпропил)-2-пирролидинона;
3-[(2,6-дифторфенил)метил]-1 -(1 -фенилэтил)-2-пирролидинона; 3-[(2,6-диметилфенил)метил]-1-(1 -фенилэтил)-2-пиперидинона;
3- [(6-хлор-1,3 -бензодиоксол-5 -ил)метил]-1-(1 -фенилэтил)-2-пирролидинона;
3-[1 -(2-метилфенил)этил]-1-(1 -фенилэтил)-2-пирролидинона;
3-[(2,6-дихлорфенил)метил]- 1-(2-фенилэтил)-2-пирролидинона; 3-[(2-метилфенил)метил]-1-(1 -фенилэтил)-2-пирролидинона;
их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей или стереохимически изомерных форм.
В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к любой из вышеупомянутых групп соединений, которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства. В частности, эти соединения могут быть использованы для лечения или предупреждения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как ожирение, диабет, ассоциированные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания и глаукома.
1,3-Пирролидининовые производные согласно изобретению обычно получают путем алкилирования соответствующего лактама (II) соответствующим алкилгалогенидом (III) в присутствии основания, такого как, например, (диизопропиламино)литий (ЬЭА) или втор-бутиллитий, необязательно, в присутствии сорастворителя, такого как, например, Ν,Ν',Ν''-гексаметилфосфорамид (НМРА), или в присутствии соли, такой как, например, ЫВт (схема 1). Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как, например, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или метиленхлорид. Температура реакции и время реакции могут быть изменены в зависимости от используемых исходных веществ или реагентов, но обычно такую реакцию проводят в течение 2 ч при низких температурах (от -50 до -90°С). В некоторых случаях такая реакция сочетания протекает медленно, и реакционную смесь оставляют до полного прекращения реакции. В этих случаях температура должна быть увеличена (до температуры от -10 до -30°С).
- 4 011097
Схема 1
ω
Соответствующий лактам формулы (II), описанный выше, обычно получают посредством реакции взаимодействия известных аминов формулы (IV) с 4-хлорбутаноилхлоридом или 5-хлорпента ноилхлоридом в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия, в соответствующем растворителе, таком как, например, дихлорметан, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или метиленхлорид (схема 2). Такую реакцию обычно проводят в две стадии, где на первой стадии 4-хлорбутаноилхлорид или 5-хлорпентаноилхлорид добавляют к амину формулы (IV) в основных условиях с использованием, например, триэтиламина в дихлорметане, в результате чего получают амид формулы (V). На второй стадии после добавления сильного основания, такого как гидроксид натрия, реакция внутреннего нуклеофильного присоединения приводит к образованию лактама формулы (II).
Схема 2
Амины формулы (IV) обычно получают известными методами (см., например, 'ЧЩгойисРоп ίο огдашс сйепщЦу. §1гей^е18ег&Неа1йсоск. МасшШап РиЫкЫпд Со., йю.. хссопй οάίΐίοη. №\ν Уогк, 8есйоп 24.6, р. 742-753), которые включают синтез посредством непрямого алкилирования соответствующих (гетеро)арилгалогенидов, а в частности посредством реакции Габриэля; синтез посредством восстановления соответствующих нитро- или нитриловых соединений; синтез посредством восстановительного аминирования путем проведения, например, реакции Эшвайлера-Кларка, в частности, для получения соединений формулы (I), где Ь представляет собой необязательно замещенный Сщлкил; синтез посредством восстановления оксимов (VI), которые могут быть получены из альдегидов или кетонов (VII) путем проведения реакции с гидроксиламином (схема 3). В последнем случае оксимы восстанавливают алюмогидридом лития или путем каталитического гидрирования с использованием соответствующего катализатора, такого как никелевый катализатор Ренея, где указанное восстановление проводят в инертном безводном растворителе, таком как эфир или тетрагидрофуран (ТГФ).
- 5 011097
Схема 3
(VI)
где В' представляет собой С1-4алкил, С1-3алкилоксиС1-4алкил, гидроксиС1_4алкил, С1-3алкилокси или фенилС1_4алкил, а В6 является таким, как он был определен для соединений формулы (I).
Другие примеры синтеза соединений формулы (I), проводимого любым из вышеупомянутых методов синтеза, приводятся ниже в экспериментальной части.
Если это необходимо или желательно, могут быть проведены одна или несколько из нижеследующих дополнительных стадий в любом порядке:
(ί) удаление любой(ых) оставшейся(ихся) защитной(ых) группы(п);
(ίί) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в другое соединение формулы (I) или в его защищенную форму;
(ш) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в Ν-оксид, соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или в его защищенную форму;
(ίν) превращение Ν-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или в его защищенную форму;
(ν) превращение Ν-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в другой Ν-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или в его защищенную форму;
(νί) разделение смеси в случае, если соединение формулы (I) получено в виде смеси (В)- и (8)-энантиомеров, с получением нужного энантиомера.
Следует отметить, что в описанных выше способах функциональные группы промежуточных соединений могут быть, но необязательно, блокированы защитными группами.
Функциональными группами, требующими защиты, являются гидрокси, амино и карбоксильная группа карбоновой кислоты. Подходящими защитными группами для гидрокси являются триалкилсилильные группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящими защитными группами для аминогруппы являются третбутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящими защитными группами для карбоксильной группы являются С1-6алкиловый или бензиловый эфиры.
Защита функциональных групп и снятие защиты с этих функциональных групп могут быть осуществлены до или после проведения стадии реакции.
Использование защитных групп подробно описано в публикации РгсИесПме Сгоирк ίη Огдашс 8уп111С515. 2'1 ебйюп., Т.^. Сгеепе & Р.С.М. ХУиК ^йеу !п1сг5с1спсс (1991).
Кроме того, атомы N в соединениях формулы (I) могут быть метилированы известными методами с использованием СН3-[ в подходящем растворителе, таком как, например, 2-пропанон, тетрагидрофуран или диметилформамид.
Соединения формулы (I) могут быть также превращены в другие соединения в соответствии с известными процедурами превращения функциональных групп, некоторые примеры которых упомянуты выше.
Соединения формулы (I) могут быть также превращены в соответствующие Ν-оксидные формы в соответствии с известными процедурами превращения трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Такую реакцию Ν-окисления обычно проводят посредством взаимодействия исходного соединения формулы (I) с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином или с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующими неорганическими пероксидами являются, например, пероксид водорода, пероксид щелочного металла или пероксид щелочно-земельного металла, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующими органическими пероксидами могут быть пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксокислота или галогензамещенная бензолкарбопероксокислота, например з-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода; низшие алканолы, например этанол и т.п.; углеводороды, например толуол; кетоны, например 2-бутанон; галогенированные углеводороды, например дихлорметан; и смеси таких растворителей.
- 6 011097
Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены в соответствии с хорошо известными процедурами. Диастереомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматография, например противоточная распределительная хроматография, жидкостная хроматография и т.п.
Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений согласно изобретению могут содержать асимметрический атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены в соответствии с хорошо известными процедурами. Так, например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматография, например противоточная распределительная хроматография, жидкостная хроматография, и другими методами. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала путем превращения указанных рацемических смесей с использованием подходящих расщепляющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений, а затем путем физического разделения указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например посредством селективной кристаллизации и хроматографии, например жидкостной хроматографии и другими методами; и, наконец, путем превращения указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных соединений при условии, что промежуточные реакции протекают стереоспецифически.
Альтернативным способом разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений является жидкостная хроматография, а в частности жидкостная хроматография с использованием хиральной стационарной фазы.
Некоторые промежуточные соединения и исходные соединения, используемые в процедурах реакций, упомянутых выше, представляют собой известные соединения и являются коммерчески доступными либо они могут быть получены известными методами.
Соединения согласно изобретению являются ценными соединениями, поскольку они обладают фармакологическими свойствами. Поэтому они могут быть использованы в качестве лекарственных средств, а в частности для лечения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как, например, ожирение; диабет; ассоциированные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания и глаукома.
Как описано ниже в экспериментальной части, ингибирующее действие соединений согласно изобретению на ΙΙβ-ΗδΠΙ-редуктазную активность (превращение кортизона в кортизол) было продемонстрированы ίη νίίτο в ферментативном анализе с использованием рекомбинантного фермента 11β-Η8Ό1, проводимом путем детекции превращения кортизона в кортизол методами ВЭЖХ-очистки и количественными методами. Ингибирование ΙΙβ-ΗδΌΙ-редуктазы было также продемонстрировано ίη νίίτο в клеточном анализе, включающем контактирование ΙΙβ-ΗδΌΙ-экспрессирующих клеток с тестируемыми соединениями и оценку влияния указанных соединений на образование кортизола в клеточной среде данных клеток. Предпочтительными клетками, используемыми в анализе согласно изобретению, являются клетки, выбранные из группы, состоящей из мышиных фибробластов 3Т3-Ь1, клеток ИсрС2. клеток почек свиньи, а в частности клеток ЬСС-РК1 и крысиных гепатоцитов.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым Ν-оксидам, аддитивным солям, четвертичным аминам и стереохимически изомерным формам, используемым в терапии, а более конкретно для лечения или предупреждения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как ожирение; диабет; ассоциированные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания и глаукома. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые Ν-оксидьг аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы будут далее называться соединениями согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению являются ценными фармацевтическими средствами, а поэтому настоящее изобретение относится к способу лечения животного, например млекопитающего, включая человека, страдающего патологией, ассоциированной с избыточным образованием кортизола, где указанный способ включает введение данному млекопитающему эффективного количества соединения согласно изобретению. Указанный способ включает системное или местное введение эффективного количества соединения согласно изобретению теплокровным животным, включая человека.
Поэтому объектом настоящего изобретения является соединение настоящего изобретения, которое может быть использовано в качестве лекарственного средства. В частности, настоящее изобретение относится к использованию соединения согласно изобретению в целях изготовления лекарственного средства для лечения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как ожирение; диабет; ассоциированные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания и глаукома.
Очевидно, что количество соединения согласно изобретению, также называемого здесь активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, может варьироваться в зависимости от конкретного соединения, способа введения, возраста и состояния реципиента, а также от
- 7 011097 конкретного расстройства или заболевания, подвергаемого лечению. Подходящая суточная доза должна составлять от 0,001 до 500 мг/кг массы тела, а в частности от 0,005 до 100 мг/кг массы тела. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в соответствии со схемой введения от 1 до 4 раз в день.
Хотя активный ингредиент может быть введен отдельно, однако предпочтительно, чтобы он был введен в виде фармацевтической композиции. В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Такой носитель или разбавитель должен быть приемлемым, т.е. совместимым с другими ингредиентами такой композиции, и не должен оказывать негативного воздействия на состояние реципиента.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть получены любыми методами, хорошо известными специалистам-фармацевтам, например методами, описанными в руководстве Сеплаго с1 а1., РстшдШп'к Рйагтассийса1 Заспсск (18‘ь сб., Маск РиЫщЫпд Сотрапу, 1990, ксс скрсс1а11у Рай 8: Рйагтассийса1 ргсрагайопк апб 111сй МапиГасШгс). Терапевтически эффективное количество конкретного соединения в виде основания или аддитивной соли, используемых в качестве активного ингредиента, объединяют с фармацевтически приемлемым носителем с получением однородной смеси, которая может быть приготовлена в различных формах широкого ряда, в зависимости от формы препарата, предпочтительной для введения. Такие фармацевтические композиции предпочтительно представляют собой стандартную дозированную форму, подходящую для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, например, в виде аэрозоля для ингаляции, спрея для интраназального введения, глазных капель, крема, геля, шампуня или т.п. Так, например, для получения композиций в виде дозированной формы для перорального введения могут быть использованы любые подходящие фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае приготовления жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; либо могут быть использованы твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, замасливатели, связывающие вещества, дезинтеграторы и т.п., в случае приготовления порошков, драже, капсул и таблеток. Таблетки и капсулы благодаря простоте их введения являются наиболее предпочтительными стандартными дозированными формами для перорального введения, в которых обычно используются твердые фармацевтические носители. В композиции для парентерального введения для облегчения ее растворимости обычно включают носитель, который в основном содержит, по крайней мере, в значительной степени стерильную воду, хотя он может включать и другие ингредиенты. Так, например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть также получены суспензии для инъекций, в которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В указанных композициях, предназначенных для чрескожного введения, носитель содержит, но необязательно, агент, усиливающий пенетрацию, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно, объединенный с подходящими любыми добавками в небольших количествах, которые не оказывают какого-либо негативного воздействия на кожу. Такие добавки могут облегчать нанесение препарата на кожу и/или приготовление нужных композиций. Указанные композиции могут быть введены различными способами, например в виде чрескожного пластыря, капель типа кро1 оп или мази. Подходящими композициями для местного применения могут быть все описанные композиции, обычно используемые для местного введения лекарственных средств, например кремы, гели, повязки, шампуни, настойки, пасты, твердые мази, жидкие мази, порошки и т. п. Указанные композиции могут быть введены в виде аэрозоля, например, с использованием пропеллента, такого как азот, двуокись углерода и фреон, или без использования пропеллента, например в виде спрея, распыляемого насосом, капель, лосьона или полутвердых препаратов, таких как композиции густой консистенции, которые могут быть нанесены тампоном. В частности, обычно используются полутвердые композиции, такие как жидкие мази, кремы, гели, твердые мази и т. п.
Для облегчения введения дозы и придания ей однородности особенно предпочтительно, чтобы вышеупомянутые фармацевтические композиции были приготовлены в виде стандартной дозированной формы. Термин стандартная дозированная форма, используемый в описании и в формуле изобретения, означает физически дискретные единицы, подходящие для однократного приема, где каждая такая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное на продуцирование нужного терапевтического эффекта, в комбинации с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких унифицированных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или таблетки с покрытиями), капсулы, драже, пакеты с порошком, облатки, суппозитории, растворы для инъекций или суспензии, препараты объемом, соответствующим чайной ложке, препараты объемом, соответствующим столовой ложке и т.п., и их дробные формы.
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях желательно использовать α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные. Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях могут быть также использованы со-растворители. Очевидно, что для получения водных композиций более под
- 8 011097 ходящими являются аддитивные соли рассматриваемых соединения, поскольку они имеют повышенную растворимость в воде.
Экспериментальная часть
Используемые ниже сокращения означают: к.т. - комнатная температура, ТГФ - тетрагидрофуран, Е12О - диэтиловый эфир, ДХМ - дихлорметан, ЬЭЛ - (диизопропиламино)литий.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1. Получение промежуточного соединения 1 с 8-конфигурацией
К перемешиваемому раствору альфа-(8)-метилбензиламина (0,05 моль) и триэтиламина (Εΐ3Ν) (0,055 моль) в ДХМ (200 мл) по каплям добавляли раствор 4-хлорбутаноилхлорида (0,055 моль) в ДХМ (100 мл) при -10°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного ее превращения (что подтверждал ТСХ-мониторинг). Реакционную смесь два раза промывали 1н. НС1. К органической фазе добавляли 100 мл 50% водного раствора гидроксида натрия вместе с хлоридом бензилтриэтиламмония (0,05 моль). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную таким образом реакционную смесь промывали 1н. НС1, 5% раствором №1НСО3. водой и насыщенным раствором соли. Затем органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 9,5 г промежуточного соединения 1 в виде бесцветного масла.
Альтернативно, промежуточное соединение 1 получали в соответствии с нижеследующей схемой реакций:
К перемешиваемому раствору 7 мл Εΐ3Ν в 300 мл СН2С12 в течение 0,5 ч по каплям добавляли раствор 6,00 г (0,0495 моль) соединения 1 в 100 мл СН2С12. Смесь перемешивали при комнатной температуре до полного исчезновения исходного амина 1, что подтверждал ТСХ-мониторинг (элюент: ЕьО: на образование промежуточного соединения 2 указывает К.(=0,5). Смесь промывали 2н. НС1 (для удаления еще присутствующего Εΐ3Ν). К реакционной смеси добавляли 1,13 г ТЕВА (хлорида бензилтриэтиламмония) (0,00495 моль) и №1ОН (вод.) (50 г в 60 мл Н2О). Полученную смесь перемешивали в течение ночи и органический слой отделяли и подкисляли 2н. НС1. Затем смесь промывали NаНСО3 (5%), Н2О и сушили (№138О4). После выпаривания растворителя выделяли 10,10 г неочищенного продукта. Затем этот продукт хроматографировали (высота колонки=260 мм, 0=46 мм, 195 г силикагеля 230-400 меш, элюент: Е12О) с получением 1,43 г промежуточного соединения 3 и 7,28 г соединения 4 (78%).
Данные ЯМР (СЭС13) для соединения 4: 1,52 (д, 3Н, СН3): 1,93 (м, 2Н, СН2): 2,42 (м, 2Н, СН2): 2,99 и 3,31 (2х м, НА и НВ, Ν№2): 5,50 (квартет, 1Н, ΝΤΉ): 7,32-7,48 (м, 5Н-ароматический).
Пример А2.
а) Получение промежуточного соединения 5
Смесь а-метил-а-(2-оксоэтил)бензолацетонитрила (0,0086 моль) и (8)-а-метилбензолметанамина (0,009 моль) в метаноле (50 мл) гидрировали в течение ночи в присутствии палладия на активированном угле (0,5 г) в качестве катализатора и раствора тиофена (1 мл). После израсходования водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывали, и фильтрат упаривали с получением 2,2 г промежуточного соединения 5.
Ь) Получение промежуточного соединения 6
Смесь промежуточного соединения 5 (0,007 моль) в серной кислоте (25 мл) перемешивали при комнатной температуре во время выходных дней. Реакционную смесь выливали на лед, а затем нейтрализовали раствором №1ОН (50%) и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали, сушили и фильтровали и растворитель выпаривали, в результате чего получали 1,8 г (85,7%) промежуточного соединения 6.
с) Получение промежуточного соединения 7
- 9 011097
Смесь промежуточного соединения 6 (0,0057 моль) в бромисто-водородной кислоте (48%) (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали с получением 1,4 г промежуточного соединения (7).
В. Получение соединений.
Пример В1.
Получение соединения 1
и соединения 2
К перемешиваемому раствору 0,60 г (3,17 ммоль) промежуточного соединения 1 в 15 мл ТГФ, охлажденному до -80°С, добавляли 1,2 экв. ЬОЛ (2 М раствор в ТГФ/гептане/этилбензоле) и полученную смесь перемешивали в течение 30-45 мин при -80°С. Затем добавляли соответствующий бензилгалогенид, т.е. 1-метил-2-хлорметилбензол (1,05 экв.), при -80°С, и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, а затем еще 1 ч при -60°С. Мониторинг хода реакции проводили с помощью ТСХ и реакционную смесь выдерживали при -60°С до завершения реакции. Полученную таким образом реакционную смесь гидролизовали 2н. НС1, экстрагировали Е12О, промывали 5% водным ЫаНСО3 и сушили над Ыа28О4. Очистку диастереомеров проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (230-400 меш), элюируя смесью петролейный эфир/Е12О (от 2:1 до 4:1 в зависимости от конкретного соединения), в результате чего получали соединения 1 и 2.
Пример В2.
Получение соединения 13
и соединения 14
В осушенной пламенем колбе Шленка, 0,80 г (4,23 ммоль) промежуточного соединения 1 растворяли в 5 мл ТГФ и охлаждали до -80°С. Затем шприцем вводили ЬОЛ (1,3 экв., 2,7 мл, примерно 2 М коммерчески доступного раствора в ТГФ/гептане/этилбензоле) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при -80°С. Затем вводили 2,6-дихлорбензилбромид (1,42 г, 5,92 ммоль) в твердой форме и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -80°С до завершения реакции (на что указывала ТСХ). Реакцию гасили 2н. НС1, а затем смесь экстрагировали Е12О и органический слой промывали ЫаНСОз (5% водным раствором), Н2О и сушили над Ыа28О4. После выпаривания растворителя выделяли 1,81 г неочищенного продукта. Затем этот продукт хроматографировали (высота колонки=580 мм, 0=32 мм, 180 г силикагеля 230-400 меш, элюент: петролейный эфир/Е12О=5:1) и получали 0,61 г соединения 14 (бесцветные кристаллы, т.пл. 75-76°С) и 0,75 г соединения 13 (бесцветные кристаллы, т.пл. 98-99°С) с общим выходом 93%.
В табл. 1 перечислены соединения, которые были получены в соответствии с процедурами, описанными в примерах, представленных выше.
- 10 011097
Таблица 1
Соед.№3 Соед.№85
Соед.№4................... Соед?№86
_........СгЧго Соед.№5 .............. Соед.Це 87
СгМно Соед.Йвб ~~ Соед.№88
Соед,№7 ........................... Соед.йо 89
Соед.№8 ......σ^α....... Соед.№90
оМэЬ Соед.№9 .....с№5к ... Соед.№91
сАЬэЬ Соед.№Ш Соед.№92
- 11 011097
ОгЧНУ СЬед.КаИ .ΑΑέ........ СоыьЫвЙ ......................
Соед № 12 ........ΑΆ5.......... Со ед .N«94
. ...СА?ОЬ_______ Соед.Ыв Ϊ3 ...... .......... Соед.Ыо95
___ΑΑό....... Совд.№14 ______0¾^ ..... Соед.№96
(Αόχτ Соед.№15 .........оЬАб _._ Со ед .N«97
ζ/όχτ Соед.№1б ________0¾^________ Совд.Ы»98
сЛАтсГ Соед.№17 __________сХ?о6.............. Соед.№99 ’
Соед.№18 ............. Соед.№100
θΆχΛ Соед.Ыа19 0¾^ Соед.№101
СгЧго* Соед.№ 20 ~ - · 0¾½ Совд.№ Ϊ02
- 12 011097
Αό-ΐχ Соад.№21................... ’ ________ Соед.№ 103
(УУтх........ Соед.№22 ’ ........... ο^όςό...... Соед.№ 104
Соед.№23 СгкУб Саад .№105
Соед.№24 сгЧфЬ Соед.№106 ..................
Сгбэо Соед.№25 . _ акУхЬ_______ Сом.№107
_ сАУа Сова .№26 Совд.№1О8
окУос Соад.№27 Соед.№109
Соед.№28 Соед.№1Ю
Соед.№ 29 сгАиЗ Совд.№111
Совд.МвЗО Соед.№ 112
- 13 011097
Соод.№31 СгУгУ Соед.№113 ’ .....
Соед.№32 сг-Угб Соед.№114
Саед .№33 .....У-У6........ Соед.№ 115
Соед.№34 сЛУу? Саед. №116
'^'б'Хк Соед.№35 Совд.№117
Соед.№36 _______УУсж........ Соад. №118
сЛ0Х) Соед.№37 ’ ' ' ’ ~~ ’ УУЛ^ Соед.№119 .......... .....
СгЧн5 Соед.№38 УУУ Соед,№120 ......
Уб-У Соед.№39 ·· - Соад.№121
сгЧнЬ Соед.№ 40 ?/1'' о Ъоед.№]22
- 14 011097
сКиЬ Соед.№41 (У0^* Соед.№123
сАКУ Соед.№42 0лу5о Соед.№124
(УАчУ Соед.№43 Соед.№125
сАУб Соед.№44 фАЬ^^4 Соед.№126 '
сАУб Соед.№45 Соед.№ 127
оАУсг Соед.№4б фЛ,уОО Соед7№128 '· —
Φ^ό'Ίφτ” Соед.№47 УхУУ Соед.№129
сгАах Совд.№48 фУухг Соед.№ 130
...... сАУ^ Соед.№49 ...... ' ’ Соед.№131
с/Ачх Соед.№50 фДуиЗ1 Соед.№132
- 15 011097
- 16 011097
- 17 011097
Соед.Мв 73 ......сАгоо.....' Соед.№ 155
Соед.№74 сАИ^ Соед.№156
сАкА) Соед.№»75 оАпР Соед.№157 .
........οΥοό____ Соед.№76 сА^Ао Соед.№158
ρ/ύοό Соед.№77 сААэ Соед.№ 159
Соед.№78 сААэ Соед.№16О
Соед.Ы»79 сААз Соед.№1<>1
Соед.№80 сАА5 Соед.№162
Соед.М#81 сААА Соед.НкТб?
Сова.№82 ......... ^Ао . . Соед.№164
Соед.№83 Соед.№ 165
Соед.№84 ..............................
Пример В3.
Получение соединения 166
Смесь промежуточного соединения 7 (0,00033 моль) в тионилхлориде (2 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре и оставляли на выходные дни. Раствор выпаривали и остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой и фильтровали через фильтр Ех!ге1и1, а затем выпаривали. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией во флэш-пробирках Тпсопех (элюент: СН2С12/ЕЮАс, 95/5). Затем фракции продукта собирали и растворитель выпаривали с получением 0,0588 г (62,5%) соединения 166.
Аналогичным образом получали соединение 167.
- 18 011097
Таблица 2 сУ°
4 СЭС1з; 1,53 (д, СНз); 1,51-1,70 (м, НА-СН2) : 1,922,08 (м, НВ-СН2); 2,33 (с, СНз); 2,61-2,88 (м, СН, 2х Н*-СН2); 3,11-3,27 (м, 2х НВ-СН2) ; 5,52 (кв, СН) ; 7,09 (с, 4Н-ароматический); 7,18-7,38 (м, 5Н-ароматический)
5 СЕХЛз; 1,45 (д, СНз); 1,59-1,80 (м, Н*-СН2); 1,822,02 (м, НВ-СН2) ; 2,62-2,88 (м, СН, 2х НА-СН2) ; 2,91-3,10 (и, НВ-СН2) ; 3,13-3,31 (м, НВ-СН2) ; 5,52 (кв, СН); 7,09-7,42 (м, ЮН-ароматический)
6 СЦС1з; 1,50 (д, СНз); 1,48-1,67 (м, НА-СН2); 1,882,04 (м, НВ-СН2); 2, 60-2,87 (м, СН, 2х НЬ-СН2) ; 3,08-3,28 (м, 2х НВ-СН2); 5,49 (кв, СН) ; 7,107,36 (м, ЮН-ароматический)
7 СЭС13; 1,50 (д, СНз); 1,50-1,65 (м, НА-СН2); 1,821,93 (м, НВ-СН2) ; 2,50-2,63 (м, НЙ-СН2) ; 2,75-2,92 (м, СН, НА-СНг); 3,07-3,20 (м, Нв-СНг) ; 3,30-3,42 (дд, НВ-СН2) ; 3,79 (с, СНз); 5,51 (кв, СН); 6,786,90 (м, 2Н-ароматический); 7,10-7,19 (м, 2Н- ароматический); 7,19-7,37 (м, 5Н-ароматический)
8 СОС13; 1,42 (д, СНз); 1,51-1,70 (м, НА-СНг) ; 1,701,86 (м, Нв-СНг); 2,47-2,61 (м, НЙ-СН2) ; 2,63-2,80 (м, СН, НЙ-СН2) ; 2,98-3,12 (дт, НЕ-СНг) ; 3,20-3,32 (дд, НВ-СН2); 3,73 (с, СНз); 5,45 (кв, СН) ; 6,716,85 (м, 2Н-ароматический); 7,03-7,30 (м, 7Н- ароматический)
9 СОС1з; 1,51 (д, СНз); 1,58-1,81 (м, НЙ-СН2) ; 1,832,00 (м, НВ-СН2) ; 2,71-2,90 (м, СН, 2х НЙ-СН2) ; 3,10-3,22 (дт, НВ-СН2); 3,33-3,49 (м, НВ-СН2) ; 5,53 (кв, СН); 7,09-7,38 (м, 9Н-ароматический)
10 СЭС1з; 1,51 (д, СНз); 1,52-1,68 (м, НА-СН2) ; 1,902,07 (м, НВ-СН2) ; 2,70-2,97 (м, СН, 2х НЙ-СН2) ; 3,12-3,25 (м, НВ-СН2) ; 3,37-3,49 (дд, НВ-СН2) ; 5,50 (кв, СН); 7,09-7,39 (м, 9Н-ароматический)
11 СОС13; 1,46 (д, СНз); 1,50-1,73 (м, НЙ-СН2) ; 1,781,97 (м, НВ-СН2); 2, 67-2,86 (м, СН, 2х НЙ-СН2) ; 3,03-3,18 (дт, НВ-СН2); 3,30-3,48 (м, НВ-СН2) ; 5,46 (кв, СН); 7,00-7,32 (м, 8Н-ароматический)
12 СОС13; 1,51 (д, СНз); 1,50-1, 67 (м, НА-СН2) ; 1,902,07 (м, НВ-СН2); 2,75-2,96 (м, СН, 2х НЙ-СН2) ; 3,10-3,25 (м, Нв-СНг) ; 3,40-3,51 (дд, НВ-СН2) ; 5,50 (кв, СН); 7,02-7,37 (м, 8Н-ароматический)
- 19 011097
13 С0С13; 1,56 (д, СНз); 1,78-1,92 (м, СН2) ; 2,762,88 (м, НА-СН2); 2,88-3,00 (м, СН) ; 3,01-3,16 (м, НА-СН2); 3,28-3,38 (м, НВ-СН2) ; 3,43-3,57 (дд, НВ-СН2); 5,53 (кв, СН); 7,0,1-7,12 (м, 1Н- ароматический); 7,18-7,38 (м, 7Н-ароматический)
14 С0С13; 1,52 ’ (д, ~СН3); 1,68-1,88 (м, НА-СН2); 1,831,99 (м, НВ~СН2) ; 2,88-3,08 (м, СН, 2х НА-СН2) ; 3,08-3,24 (м, НВ-СН2); 3,48-3,60 (дд, НВ-СН2) ; 5,51 (кв, СН) ; 7,02-7,13 (м, 1Н-ароматический); 7,22-7,42 (м, 7Н-ароматический)
15 С0С1з; 1,46 (д, СНз); 1,60-1,77 (м, НХ-СН2) ; 1,872,02 (м, НВ-СН2) ; 2,32 (с, СНз); 2,61-2,83 (и, СН, 2х НА-СН2) ; 2,97-3,09 (дт, НВ-СН2) ; 3,11-3,27 (м, НВ-СН2) ; 5,52 (кв, СН) ; 6,95-7,07 (м, ЗН- ароматический); 7,11-7,37 (м, 6Н-ароматический)
16 СОС13; 1,51 (д, СНз); 1,51-1,63 (м, НА-СН2); 1,902,07 (м, НВ-СН2); 2,31 (с, СНЭ) ; 2,58-2,70 (м, НАСНг) ; 2,70-2,89 (м, СН, Н*-СН2) ; 3,09-3,28 (м, 2х Нв-СНг); 5,50 (кв, СН); 6,93-7,06 (м, ЗН- ароматический); 7,09-7,37 (м, бН-ароматический)
17 СОС13; 1,46 (д, СНз); 1,57-1,73 (м, НА-СН2); 1,882,02 (м, НВ-СН2) ; 2,63-2,83 (м, СН, 2х НА-СН2) ; 2,97-3,09 (дт, НВ-СН2); 3,10-3,25 (м, НВ-СН2) ; 5,51 (кв, СН); 7,04-7,37 (м, 9Н-ароматический)
18 СЭС1з; 1,50 (д, СНз); 1,46-1, 62 (м, НА-СН2); 1,902,07 (м, НВ-СН2); 2,62-2,87 (м, СН, 2х НА-СН2) ; 3,09-3,23 (м, 2х НВ-СН2) ; 5,49 (кв, СН) ; 7,00- 7,36 (м, 9Н-ароматический)
19 СОС13; 1,47 (д, СНз); 1,60-1,78 (м, НА-СН2) ; 1,872,03 (м, НВ-СН2); 2,61-2,87 (м, СН, 2х НА-СНг) ; 3,00-3,13 (дт, НВ-СН2) ; 3,16-3,27 (м, НВ-СН2) ; 3,79 (с, СНз); 5,51 (кв, СН); 7,71-7,85 (м, ЗНароматический); 7,16-7,85 (м, бН-ароматический)
20 СОС13; 1,51 (д, СН3) ; 1,51-1,69 (м, Н*-СН2); 1,922,07 (м, НВ-СН2) ; 2,58-2,90 (м, СН, 2х НА-СНг) ; 3,10-3,28 (м, 2х НВ-СН2); 3,77 (с, СНз); 5,50 (кв, СН); 6,70-6,80 (м, ЗН-ароматический); 7,117,37 (м, бН-ароматический)
21 СОС1з; 1,44 (д, СНз); 1,60-1,77 (м, НА-СНг) ; 1,872,01 (м, НВ-СН2); 2,61-2,82 (м, СН, 2х НА-СН2); 2,96-3,08 (дт, НВ-СН2); 3,08-3,19 (м, НВ-СН2) ; 3,77 (с, СНз); 5,50 (кв, СН); 6,78-6,86 (М, 2Н- ароматический); 7,08-7,18 (м, 2Н-ароматический); 7,20-7,37 (м, 5Н-ароматический)
- 20 011097
22 СОС13; 1,49 (д, СН3); 1,50-1,68 (м, НЙ-СН2); 1,892,05 (м, НВ-СН2) ; 2,60-2,82 (м, СН, 2х НЙ-СН2) ; 3,05-3,21 (м, 2х НВ-СН2); 3,76 (с, СНз); 5,48 (кв, СН); 6,71-6,80 (м, 2Н-ароматический); 7,017,13 (м, 2Н-ароматический); 7,14-7,33 (м, ЗН- ароматический)
23 С1ЭС13; 1,60-1,78 (м, НЙ-СН2) ; 1,93-2,09 (м, Нв- СН2) ; 2,68-2,88 (м, СН, СН2) ; 2,90-3,21 (м, 2х НА-СНг, НВ-СН2); 3,27-3,38 (дд, Нв-СНг) ; 3,42-3,65 (и, СН2); 7,12-7,67 (м, 9Н-ароматический)
24 СОС13; 1,47-1,72 (м, НА-СНг) ; 1,89-2,04 (м, Нв- СН2); 2,50-2,75 (м, СН, НА-СН2) ; 2,76-2,88 (т, СН2); 2,93-3,12 (м, СН2) ; 3,12-3,21 (дд, НВ-СН2) ; 3,40-3,63 (м, СНг); 3,79 (с, СНз); 6,71-6,80 (м, ЗН-ароматический); 7,12-7,33 (м, 6Н- ароматический)
25 СОС13; 1,61-1,79 (м, НЙ-СН2); 1, 93-2,08 (м, Н“- СН2); 2,32 (с, СН3) ; 2,62-2,84 (м, СН, НА-СНг) ; 2, 96-3,25 (м, Н*-СН2, 2х НВ-СН2); 4,44 (дд, СНг); 7,05-7,34 (м, 9Н~ароматический)
26 СОС1з; 1,45 (д, СН3); 1,58-1,73 (м, НЙ-СН2) ; ί,~8Ϊ1,99 (м, НВ-СН2); 2,31 (с, СН3) ; 2,61-2,82 (м, СН, 2х Н*-СН2); 2,75-3,08 (дт, НВ-СН2) ; 3,09-3,23 (м, НВ-СН2); 5,52 (кв, СН); 7,02-7,14 (м, 4Н- ароматический); 7,18-7,37 (м, ЗН-ароматический)
27 СОС13; 1,42 (д, СНэ) ; 1,40-1,60 (м, НЙ-СН2) ; 1,811,99 (м, НВ-СН2); 2,23 (с, СН3) ; 2, 50-2,78 (м, СН, 2х НЙ-СН2); 3,00-3,18 (м, 2х НВ-СН2) ; 5,41 (кв, СН); 6,92-7,07 (м, 4Н-ароматический); 7,10- 7,32 (м, 5Н-ароматический)
28 СОС13; 1,53-1,71 (м, НЙ-СН2); 1,89-2,05 (м, Нв- СН2); 2,23 (с, СН3) ; 2,41-2,55 (м, НЙ-СН2) ; 2,592,75 (м, СН); 2,80-2,90 (т, СН2) ; 3,03-3,20 (м, СН2); 3,23-3,35 (дд, НВ-СН2); 3,44-3,68 (м, СНг); 7,07-7,34 (м, 9Н-ароматическиЙ)
29 СОС13; 1,57-1,73 (м, НЙ-СН2); 1,89-2,04 (м, Нв- СН2); 2,32 (с, СН3) ; 2,50-2,75 (м, СН, НА-СНг) ; 2,76-2,88 (т, СГц) ; 2,91-3,21 (м, СГц, НВ-СН2) ; 3,41-3,65 (м, СН2); 6,94-7,08 (м, ЗН- ароматический); 7,12-7,33 (м, бН-ароматический)
30 СОС13; 1,60-1,76 (м/ НЙ-СН2); 1,88-2,01 (м^ Н®^ СН2); 2,68-2, 90 (м, СН, СН2, НЙ-СН2) ; 3,00-3,19 (м, СНг); 3,27-3,42 (м, НВ-СН2) ; 3,43-3,67 (ы, СН2); 7,10-7,37 (м, 9Н-ароматический)
- 21 011097
31 С6С13; 1,53-1,72 (м, НЙ-СН2) ; 1,88-2,03 (м, Нв- СН2); 2,69-2,90 (м, СН, СН2, НА-СН2) ; 3,01-3,20 (М, СН2); 3,31-3,46 (м, НВ-СН2) ; 3,46-3, 67 (м, СНг); 7,07-7,38 (м, 8Н-ароматический)
32 С13С1з; 1,72-1, 97 (м, СН2) ; 2,80-2,91 (т, СН2) ; 2,91-3,27 (м, СН, 2х НА-СНг, Нв-СНг) ; 3,38-3,48 (дд, НВ-СН2); 3,48-3,68 (м, СН2) ; 7,03-7,35 (м, 8Н-ароматический)
33 СОС1з; 1,56-1,72 (м, НЙ-СН2) ; 1,80-1,97 (м, Нв- СН2); 2,47-2,60 (м, НА-СН2) ; 2,68-2,80 (м, СН) ; 2,78-2,88 (т, СНг); 2,99-3,17 (м, СН2); 3,23-3,35 (дд, НВ-СН2); 3,42-3,64 (м, СН2); 3,81 (с, СНз); 6,80-6,92 (м, 2Н-ароматический); 7,10-7,35 (м, 7 Н-ароматический)
34 СРС1з; 1,55-1,71 (м, НЙ-СН2) ; 1,77-2,02 (м, НвСН2); 2,53-2,76 (м, СН, Н*-СН2) ; 2,77-2,85 (т, СН2) ; 2, 90-3,02 (дт, НЙ-СН2) ; 3,02-3,14 (м, НвСН2); 3,14-3,23 (дд, НВ-СН2); 3,40-3,62 (м, СН2); 7,12-7,33 (м, ЮН-ароматический)
35 СОС1з; 1,56-1,72 (м, НА-СН2); 1,88-2,02 (м, Нв- СН2); 2,32 (с, СНз); 2,51-2,73 (м, СН, НА-СН2) ; 2,76-2,87 (т, СН2) ; 2,90-3,18 (м, СН2, НВ-СН2) ; 3,40-3, 63 (м, СН2) ; 7,03-7,33 (м, 9Н- ароматический)
36 СОС1з; 1,38 (д, СНз); 1,52-1,70 (м, НЙ-СН2) ; 1,791,96 (м, НВ-СН2); 2,58-2,77 (м, СН, 2х НЙ-СН2) ; 2,90-3,01 (дт, НВ-СН2); 3,07-3,22 (м, НВ-СН2) ; 5,44 (кв, СН); 7,08-7,29 (м, ЮН-ароматический)
37 СОС13; 1,38 (д, СНз); 1,40-1, 58 (м, НЙ-СН2); 1,771,92 (м, НВ-СН2); 2,50-2,75 (м, СН, 2х НА-СНг); 2,94-3,18 (м, 2х НВ-СН2); 5,39 (кв, СН); 7,01- 7,28 (м, ЮН-ароматический)
38 СйС13; 1,42 (д, СНз); 1,52-1,70 (м, НЙ-СН2); 1,701,87 (м, НВ-СН2); 2,47-2,61 (м, НА-СН2); 2,64-2,80 (м, СН, НА-СН2) ; 3,00-3,12 (дт, НВ-СН2) ; 3,20-3,32 (дд, НВ-СН2); 3,74 (с, СНз); 5,45 (кв, СН); 6,726,84 (м, 2Н-ароматический); 7,03-7,28 (м, 7Н- ароматический)
39 СБС13; 1,44 (д, СНз); 1,42-1,59 (м, НА-СН2) ; 1,771,91 (м, НВ-СН2) ; 2,42-2,54 (м, НА-СН2) ; 2,70-2,87 (м, СН, НА-СН2); 3,00-3,13 (м, НВ-СН2); 3,22-3,35 (дд, НВ-СН2); 3,72 (с, СН3); 5,44 (кв, СН); 6,716,82 (м, 2Н-ароматический); 7,02-7,30 (м, 7Н- ароматический)
- 22 011097
40 СОС1з; 1,38 (д, СНз); 1,49-1,67 (м, НА-СН2) ; 1,691,87 (м, НВ-СН2); 2,60-2,77 (м, СН, 2х НА-СН2); 2,97-3,10 (дт, НВ-СН2); 3,23-3,38 (м, НВ-СН2) ; 5,41 (кв, СН) ; 6,95-7,26 (м, 9Н-ароматический)
41 СОС1з; 1,43 (д, СНз); 1,38-1,59 (и, НА-СН2) ; 1,801,99 (м, НВ-СН2); 2, 62-2,87 (м, СН, 2х НА-СН2) ; 3,01-3,15 (м, НВ~СН2) ; 3,30-3,41 (дд, НВ-СН2) ; 5,41 (кв, СН) ; 6,95-7,11 (м, 2Н-ароматический); 7,12-7,29 (м, 7Н-ароматический)
42 СОС1з; 1,48 (д, СНз); 1,54-1,73 (м, НА-СН2) ; 1,791,97 (м, НВ-СН2); 2,68-2,87 (м, СН, 2х НА-СН2) ; 3,08-3,22 (м, НВ-СН2); 3,35-3-52 (м, НВ-СН2) ; 5,49 (кв, СН); 7,02-7,23 (м, ЗН-ароматический)
43 СОС1з; 1,39 (д, СНз); 1,32-1,53 (м, НА-СН2) ; 1,791,96 (м; НВ-СН2) ; 2,60-2,83 (м, СН, 2х НА-СН2) ; 3,00-3,13 (м, НВ-СН2) ; 3,28-3,42 (м, НВ-СН2) ; 5,38 (кв, СН); 6,91-7,27 (м, 8Н-ароматический)
44 С£>С1з; 1,45 (д, СНз); 1,67-1,80 (м, СН2) ; 2,642,78 (м, НА-СН2); 2,76-2,89 (м, СН) ; 2,90-3,03 (м, НА-СН2) ; 3,13-3,26 (м, НВ-СН2); 3,37-3,47 (дд, НВ-СН2); 5,43 (кв, СН) ; 6,90-7,00 (м, 1Н- ароматический); 7, 08-7,26 (м, 7Н-ароматический)
45 СОС13; 1,41 (д, СНз); 1,57-1,73 (м, НА-СН2); 1,721,88 (м, НВ-СН2); 2,78-3,12 (м, СН, 2х НА-СН2, НвСН2); 3,38-3,48 (дд, НВ-СН2); 5,40 (кв, СН) ; 6,90-7,01 (м, 1Н-ароматический); 7,10-7,30, (м, 7Н-ароматический)
46 СОС13; 1,39 (д, СНз); 1,50-1,68 (м, НА-СН2) ; 1,801,97 (м, НВ-СН2); 2,56-2,78 (м, СН, 2х НА-СН2) ; 2, 89-3,03 (дт, НВ-СН2); 3,03-3,18 (м, НВ-СН2) ; 5,43 (кв, СН); 6,97-7,30 (м, 9Н-ароматический)
47 СЕ)С1з; 1,39 (д, СНз); 1,33-1,52 (м, НА-СН2) ; 1,791,95 (м, НВ-СН2) ; 2,52-2,77 (м, СН, 2х НА-СН2) ; 2,97-3,14 (м, 2х НВ-СН2) ; 5,38 (кв, СН) ; 6,897,27 (м, 9Н-ароматический)
48 С1)С1з; 1,61-1,79 (^ НА-СН2); 1,93-2,08 (м, Н®7 СН2); 2,61-2,87 (м, СН, НА-СН2); 2,98-3,18 (м, СН2); 3,19-3,29 (дд, НВ-СН2) ; 3,78 (с, СНз); 4,45 (кв, СН2); 6,72-6,83 (м, ЗН-ароматический); 7,137,37 (м, бН-ароматический)
- 23 011097 |СЕ>С1з; 1,43 (Д, СНз); 1,58-1,77 (м, НА-СН2); 1,852,00 (м, НВ-СН2); 2,65-2,82 (и, СН, НА-СН2) ; 2,903,03 (м, НА-СН2); 3,05-3,18 (дт, НВ-СН2) ; 3,283,40 (дд, НВ-СН2); 5,43 (кв, СН) ; 7,12-7,30 (м, бН-ароматический); 7,33-7,58 (м, ЗНароматический )
СОС1з; 1,37 (д, СНз); 1, 52-1,68 (м, НА-СН2) ; 1,781,93 (м, НВ-СН2); 2,55-2,77 (м, СН, 2х НА-СН2) ;
2,89-3,12 (м, 2х НВ-СН2); 3,71 (с, СНз); 5,43 (кв, СН) ; 6,75 (м, 2Н-ароматический); 7,05(м,
2Н-ароматический); 7,12-7,29 (м,БНароматический) ’ сЬс1з; 1,41-1,60 (м^ НА-СН2); 1,77-1,94 (м^Н®^
СН2); 2,51-2,71 (м, СН, НА-СНг) ; 2,81-3,14(м,
СН2, НВ-СН2) ; 4,31 (кв, СН2); 6,90-7,23 (м,9Нарома тический) ' СОС1з; 1, 46 7д, СНз)7 1,б0-1,78 (м, НА-СНг) ; 1,882,03 (м, Нв-СНс); 2,61-2,85 (м, СН, 2х НА-СН2) ;
3,00-3,13 (дт, НВ-СН2); 3,14-3,28 (м, НВ-СН2) ;
3,79 (с, СНз); 5,51 (кв, СН) ; 6,71-6,83 (м, ЗНароматический); 7,13-7,38 (м, бН-ароматический) '53
СЮС1з; 1,60-1,79 (м, НА-СН2) ; 1,87-2,05 (м, НвСН2); 2,60-2,89 (м, СН, НА-СН2) ; 2,89-3,17 (м,
СН2, НВ-СН2) ; 4,42 (кв, СН2); 6,60-6,90 (м, ЗНароматический); 7,01-7,36 (м, бН-ароматический); 8,32 (с, ОН)
СОС1з,- 1,63-1,85 (м, НА-СНг); 1,95-2,16 (м, Нв~
СНг); 2,75-2, 96 (м, СН); 2,98-3,23 (м, СН2, НАСН2); 3,32-3,53 (дд, НВ-СН2); 4,46 (с, СНг); 7,077,68 (м, 9Н-ароматический)
СОС13; 1,60-1,77 (мф НК-СН2 ) ; 1,95-2,10 (м^Н®^
СНг); 2,35 (с, СНз); 2,52-2,68 (м, НА-СНг) ; 2,682,77 (м, СН); 3,09-3,19 (м, СН2); 3,36-3,44 (дд/ НВ-СН2); 4,49 (с, СН2); 7,08-7,20 (м,4Нароматический); 7,20-7,38 (м, БН-ароматический) сБс1э~; 1, 60-1,78 (мф НА-СНг) ; 1,92-2,07 (м, Нв-
СН2); 2,32 (м, СНз); 2,61-2,86 (м, СН, НА-СНг) ;
2,97-3,27 (м, СНг, НВ-СН2); 4,44 (кв, СН2); 6,957,08 (м, ЗН-ароматический); 7,11-7,36 (м,6Нароматиче ский)
СДС1с; 1,52-1,70 (м, НА-СН2); 1,79-1,97 (м, Нв-
СН2); 2,64-2,86 (м, СН, НА-СН2); 2, 95-3,07 (м, НАСН2, НВ-СН2); 3,28-3,42 (м, НВ-СН2); 4,37(с,
СН2); 6,99-7,30 (м, 9Н-ароматический)
- 24 011097
58 СОС13; 1,60-1,79 (м, НА-СН2) ; 1,93-2,09 (м, Нв- СН2); 2,79-2,97 (м, СН, НА-СН2) ; 3,07-3,19 (м, СН2); 3,41-3,56 (м, НВ-СН2) ; 4,47 (с, СН2); 7,077,37 (м, 8Н-ароматический)
59 СОС13; 1,77-1,88 (м, СН2) ; 2,81-3,20 (м, 2х СН2, НА-СН2); 3,32-3,50 (м, НВ-СН2) ; 4,40 (кв, СН2) ; 6,95-7,04 (м, 1Н-ароматический); 7,12-7,30 (7Н- ароматический)
60 СЭС1з; 1,62-1,79 (м, НЯ-СН2); 1,86-2,02 (и, Нв- СН2) ; 2,57-2,68 (м, НА-СН2) ; 2,79-2,94 (м, СН) ; 3,03-3,13 (м, СН2); 3,32-3,42 (дд, НВ-СН2) ; 3,81 (с, СН3) ; 4,46 (с, СН2) ; 6,80-6,92 (м, 2Н- ароматический); 7,11-7,37 (м, 7Н-ароматический)
61 СОС13; 1,50-1,68 (м, НЛ-СН2); 1,82-1,97 (м, Нв- СН2) ; 2,56-2,77 (м, СН, НА-СН2) ; 2,83-3,07 (м, СН2); 3,08-3,22 (м, НВ-СН2); 4,34 (кв, СН2); 7,037,26 (м, 10Н-ароматический)
62 С0С1з? 1,4 6 (д, СНз); 1,52-1, 69 (м, НА-СНг); 1,801,97 (м, НВ-СН2); 2,28 (с, СН3); 2,44-2,58 (м, НАСН2) ; 2,58-2,69 (м, СН); 2, 69-2,82 (м, НА-СНг) ; 3,08-3,19 (дт, НВ-СН2); 3,24-3,35 (дд, НВ-СН2) ; 5,47 (кв, СН); 7,00-7,12 (м, 4Н-ароматический); 7,14-7,32 (м, 5Н-ароматический)
63 СОС13,- 1,39 (д, СНз) ; 1,52-1,70 (м, НА-СН2) ; 1,791,95 (м, НВ-СН2); 2,25 (с, СНз); 2,53-2,77 (м, СН, 2х НА-СНг); 2,90-3,01 (дт, НВ-СН2) ; 3,05-3,20 (м, НВ-СН2); 5,45 (кв, СН) ; 6,89-6,98 (м, ЗНароматический); 7,05-7,30 (м, 6Н-ароматический)
64 СДС1с; 1,44 (щ СН3) ; 1,45-1,63 (м^ НА-СН2) ;| 1,91-2,08 (м, НВ-СН2); 2,71-2,87 (м, СН, НА-СН2) ; 2,90-3,03 (м, НА-СН2); 3,04-3,19 (м, НВ-СН2) ; 3,27-3,39 (дд, НВ-СН2) ; 5,41 (кв, СН) ; 7,10-7,29 (м, бН-ароматический) ; 7,31-7,46 (м, 2Н- ароматический); 7,49-7,57 (м, 1Н-ароматический)
65 СОС13; 1,43 (д, СНз); 1,47-1,62 (м, НА-СН2) ; 1,831,98 (м, НБ-СГц) ; 2,53-2,77 (м, СН, 2х НА-СНг) ; 3,01-3,15 (м, 2х Нв-СНг); 3,71 (с, СНз); 5,41 (кв, СН); 6,67-6,75 (м, 2Н-ароматический) ; 6,987,07 (м, 2Н-ароматический); 7,09-7,28 (м, БН- ароматический )
66 СОС13; 1,51 (д, СН3); 1,50-1, 67 (м, НА-СН2) ; 1,912,07 (м, Нв-СНг); 2,58-2,90 (м, СН, 2х НА-СНг); 3,10-3,27 (м, 2х НВ-СН2); 3,77 (с, СНз); 5,49 (кв, СН); 6,69-6,80 (м, ЗН-ароматический); 7,107,34 (м, бН-ароматический)
- 25 011097
67 сБс1з”; 1,53 (д, СНз); 1,49-1,68 (м, НА-СН2); 1,932,10 (м, НВ-СН2); 2,35 (с, СНз); 2,50-2, 62 (м, НАСН2); 2,70-2,85 (м, СН) ; 2,87-2,98 (дт, НА-СН2) ; 3,13-3,27 (м, НВ-СН2) ; 3,34-3,45 (дд, НВ-СН2) ; 5,53 (кв, СН); 7,05-7,20 (м, 4Н-ароматический) ; 7,22-7,40 (м, ЗН-ароматический)
68 С0С1з; 1,44 (д, СНз); 1,53-1,65 (м, Н*-СН2) ; 1,831,99 (м, НВ-СН2) ; 2,23 (с, СН3) ; 2,49-2,81 (м, СН, 2х НЛ-СН2); 3,03-3,20 (м, 2х НВ-СН2) ; 5,43 (кв, СН); 6,88-6,98 (м, ЗН-ароматический); 7,027,29 (м, бН-ароматический)
69 С0С13; 1,37-1,58 (м, НЯ-СН2) ; 1,56 (д, СНз); 1,611,77 (м, НВ-СН2) ; 2,27 (с, СНз); 2,38 (с, СНз) ; 2,73-2,93 (м, СН, НЯ-СН2); 3,12-3,27 (дт, НВ-СН2) ; 4,97 (д, СН); 5,51 (кв, СН); 6,90-7,04 (м, 2Н- ароматический); 7,20-7,38 (м, бН-ароматический)
70 СОС12; 1,45 (д, СНз); 1,53-1,72 (м, НЯ-СН2) ; 1,771,91 (м, НВ-СН2); 2,58-2,79 (м, СН, 2х НЯ-СН2) ; 3,08-3,30 (м, 2х НВ-СН2); 5,45 (кв, СН) ; 6,696,82 (м, 2Н-ароматический); 7,00-7,29 (м, 6Н- ароматический) 58-60
71 СОС1з; 1,43 (д, СНз); 1,57-1,63 (м, НЯ-СН2); 1,801,97 (м, НВ-СН2); 2,52-2,90 (м, СН, 2х НА-СНг) ; 3,01-3,17 (м, Нв-СНг); 3,19-3,28 (м, НВ-СН2) ; 5,42 (кв, СН); 6,68-6,82 (м, 2Н-ароматический); 6,987,13 (м, 1Н-ароматический); 7,16-7,32 (м, 5Н- ароматический)
72 СОС1Э; 1,43 (д, СНз); 1,52-1,68 (м, СНг); 1,942,09 (м, НА-СН2) ; 2,09-2,25 (м, СН) ; 2,25-2,38 (м, НВ-СН2) ; 2,52-2,76 (м, СН2) ; 2,74-2,81 (м, НяСН2); 3,10-3,22 (дт, НВ-СН2); 5,43 (кв, СН) ; 7,01-7,28 (м, 10Н-ароматический)
73 СОС13; 1,42 (д, СНз); 1,40-1,66 (м, СНг); 1,98- 2,26 (м, СН, НЯ-СН2); 2,27-2,44 (м, НВ-СН2) ; 2,492,74 (м, СНг); 2,78-2, 90 (дт, НА-СНг) ! 3,04-3,19 (м, НВ-СН2); 5,41 (кв, СН) ; 7,02-7,30 (м, 10Н- ароматический)
74 СОС1з; 1,44 (д, СНз); 1,51-1,70 (м,' НК-СН2) ;' 1', 701,88 (м, НВ-СН2); 1,97-2,13 (м, НЯ-СН2) ; 2,17-2,32 (м, СН); 2,34-2,50 (м, НВ-СН2); 2,70-2,85 (кв, НЯ-СН2); 3,04-3,25 (м, СН2, НВ-СН2) ; 5,45 (кв, СН) ; 7,08-7,31 (м, 7Н-ароматический); 7,31-7,48 (м, 2Н-ароматический) ; 7,62 (м, 1Н- ароматический); 7,75 (м, 1Н-ароматический); 8,02 (м, 1Н-ароматический)
- 26 011097
75 СЕ)С1з; 1,44 (д, СНз); 1,48-1,66 (м, НА-СН2); 1,671,83 (м, НВ-СН2); 2,02-2,20 (м, НА-СН2); 2,20-2,32 (м, СН); 2,40-2,57 (м, НВ-СН2) ; 2,80-2,93 (дт, НА-СНг); 3,02-3,22 (м, СН2, Н®-СН2) ; 5,43 (кв, СН); 7,08-7,31 (м, 7Н-ароматический); 7,32-7,49 (м, 2Н-ароматический); 7,63 (м, 1Н- ароматический); 7,77 (м, 1Н-ароматический); 8,01 (м, 1Н-ароматический) »
76 С0С1з; 1,39-1,83 (м, 2х СН2) ; 1,53 (д, СНз); 2,38 (с, 2х СНз); 2,50-2,67 (м, СН); 2,69-2,88 (м, 2х НА-СН2); 3,05-3,19 (м, Н®-СН2) ; 2,55-2,67 (дд, НвСНг); 6,18 (кв, СН); 7,00 (с, ЗН-ароматический); 7,17-7,34 (м, 5Н-ароматический)
77 СОС13; 1,51 (д, СНз); 1,38-1,84 (м, 2х СНг); 2,38 (с, 2х СНз); 2,50-2,67 (м, СН); 2,70-2,87 (м, 2х НА-СН2); 3,03-3,16 (м, НВ-СН2); 3,51-3,62 (дд, Н®СН2); 6,17 (кв, СН); 7,01 (с, ЗН-ароматический); 7,22-7,40 (м, 5Н-ароматический) 100-104
78 СОС1з; 1,53 (д, СНз); 1,37-1,88 (м, 2х СНг); 2,77-2,99 (м, СН, НА-СН2) ; 3,06-3,20 (м, НА-СН2, НВ-СН2); 3,72-3, 85 (дд, Нв-СНг); 6,17 (кв, СН); 7,01-7,13 (м, 1Н-ароматический); 7,18-7,40 (м, 7Н-ароматический)
79 СОС1з; 1,45 (д, СНз); 1,39-1,79 (м, 2х СНг); 2,63-2,92 (м, СН, НА-СН2) ; 2,96-3,14 (м, НА-СНг, НВ-СН2); 3,62-3,78 (дд, Нв-СНг) ; 6,08 (кв, СН) ; 6,98-7,07 (м, 1Н-ароматический); 7,14-7,33 (и, 7 Н-арома тический) 121-125
80 СБС1з; 1,73-1,97 (м, СНг); 2,78-3,06 (м, СН, СНг, НА-СНг); 3,07-3,28 (м, СН2) ; 3,37-3, 67 (м, СН2, НВ-СН2); 6,90-7,32 (м, 7Н-ароматический)
81 СОС13; 1,73-1,98 (м, СН2) ; 2,77-3,27 (м, СН, 2х СНг, Н*-СН2) ; 3,37-3,67 (м, СНг, Нв-СНг) ; 7,02- 7,38 (м, 7Н-ароматический)
82 СОС1з; 1,70-1,99 (м, СНг); 2,73-3,25 (м, СН, 2х СН2, НА-СН2) ; 3,34-3, 63 (м, СНг, НВ-СН2) ; 7,08 (м, 2Н-ароматический); 7,27 (м, 2Н-ароматический) ; 7,40 (м, 2Н-ароматический)
83 СОС13; 1,48-1,63 (м, НА-СНг); 1,76-1, 92 (м, Нв- СНг); 2,24 (с, 2х СНз); 2,43-2,60 (м, СН, НА-СН2) ; 2,78 (т, СНг); 2,95-3,25 (м, СНг, Н®-СНг) ; 3,373,61 (м, СН2) ; 6,92 (с, ЗН-ароматический); 7,087,27 (м, 5Н-ароматический)
84 СОС13; 1,57-1,75 (м, НА-СНг); 1,83-2,00 (м, Нв- СН2); 2,55-2, 90 (м, СН, СНг, НА-СН2) ; 3,08-3,29 (м, СН2, НВ-СН2); 3,38-3,67 (м, СНг); 6,77-6,91 (м, 2Н-ароматический); 7,08-7,34 (м, 6Н- ароматический)
- 27 011097
85 СОС1з; 1,52-1,70 (м, НА-СН2) ; 1,95-2,01 (м, Нв- СН2); 2,63-2,78 (м, СН, НА-СН2) ; 2,83 (т, СН2) ; 2,99-3,19 (м, СН2) ; 3,20-3,34 (м, Н®-СНг) ; 3,41- 3,65 (м, СН2) ; 6,83-6,93 (дт, 1Н-ароматический); 7,08 (дд, 1Н-ароматический) ; 7,13-7,32 (м, 6Н- ароматический) 70-71
86 СРС13; 1,48-1,63 (м, НА-СНг) ; 1,79-1,96 (м, НЬ- СНг); 2,53-2,67 (м, СН, НА-СНг) ; 2,70-2,81 (т, СН2); 2,92-3,20 (м, СН2, Нв-СНг); 3,34-3,58 (м, СНг); 5,85 (с, СН2) ; 6,66 (с, 1Н-ароматический); 6,73 (с, 1Н-ароматический); 7,07-7,25 (м, 5Н- ароматиче ский)
87 СЭСХз; 1,25-1,77 (и, 2х СН2) ; 2,29 (с, СНз); 2, 33-2,50 (м, СН, На-СН2) ; 2,81 (дт, СН2); 2,953,12 (м, СНг); 3,40-3,57 (м, СНг, НВ-СН2) ; 6,98- 7,27 (м, 9Н-ароматический)
88 СЭС1з; 1,22-1,78 (м, 2х СНг); 2,43-2,59 (м, СН) ; 2,60-2,74 (м, НА-СН2); 2,74-2,88 (т, СНг); 2,933,09 (м, СНг); 3,37-3,55 (м, СН2, НВ-СН2) ; 6,82 (дт, 1Н-ароматический); 7,00 (дд, 1Н- ароматический); 7,08-7,27 (м, бН-ароматический) 104-105
89 СЭС1з; 1,53-1,70 (м, НА-СН2) ; 1,88-2,02 (м, Нв- СН2) ; 2,49-2, 68 (м, СН, НА-СН2) ; 2,80 (т, СН2) ; 2,91-3,13 (м, СН2, НВ-СН2) ; 3,39-3,62 (м, СН2) ; 5,90 (с, СН2); 6,58-6,73 (м, ЗН-ароматический); 7,12-7,32 (м, 5Н-ароматический) 87,5- 89,5
90 смесь 2 диастереомеров
91 СОС13; 1,52 (д, СНз); 2,45-2,66 (м, НА-СНг); 2,002,21 (м, НВ-СН2); 2,28 (с, 2х СНз); 2,67-2,87 (м, СН, НА-СНг); 3,19-3,31 (дт, Нж-СНг); 3,46-3,62 (м, СН) ; 5,51 (кв, СН) ; 5,57 (с, ОН); 6,92 (с, 1Н- ароматический); 6,99 (д, 1Н-ароматический); 7,19-7,38 (м, 5Н-ароматический) 7,43 (д, 1Н- ароматический)
92 СОС1Э; 1,72-1,97 (м, СН2) ; 2,75-3,26 (м, СН, 2х СНг, НА-СНг); 3,39-3, 62 (м, СНг, НВ-СН2) ; 3,78 (с, СНз); 6,84 (м, 2Н-ароматический); 7,08-7,19 (м, ЗН-ароматический); 7,28 (д, 2Н-ароматический)
93 СОС1з; 1,72-1,90 (м, СН2) ; 2,30 (с, СНз); 2,752,88 (т, СНг); 2,88-3,27 (м, СН, СНг, НА-СН2) ; 3,38-3,48 (дд, НВ-СН2) ; 3,48-3,60 (м, СНг); 7,007,16 (м, 5Н-ароматический); 7,25 (д, 2Н- ароматический)
- 28 011097
94 СЭС1э; 0,89 (т, СНз); 1,66-1, 99 (м, СН2, НА-СН2, НВ-СН2); 2,69-2,89 (м, СН, НА-СН2) ; 2,99 (м, НА- СН2); 3,19 (м, НВ-СН2) ; 3,43 (дд, НВ-СН2) ; 5,15 (т, СН) ; 6,98 (т, 1Н-ароматический) ; 7,22 (7Н- ароматиче ский)
95 СГ)С1з; 0,94 (т, СНз); 1,64-2,11 (м, 2х СН2) ; 2, 90-3,08 (м, СН, 2х Ή-СНг); 3,08-3,21 (м, Н®- СН2); 3,42-3,58 (м, Нв-СНг) ; 5,23 (кв, СН) ; 7,07 (т, 1Н-ароматический); 7,20-7,38 (м, 7Н- ароматический)
96 СОС1з; 0,91 (т, СНз); 1,70-1, 82 (м, СН2) ; 1,822,01 (м, СН2) ; 2,71-2,92 (м, СН, НА-СН2) ; 2,94- 3,08 (м, НА-СНг); 3,16-3,28 (м, НВ-СН2) ; 3,40-3,50 (дд, НВ-СН2); 5,17 (кв, СН) ; 7,00 (т, 1Н- ароматический); 7,12-7,27 (м, 7Н-ароматический)
97 СЭС1з; 0,85 (т, СН3) ; 1, 57-2,00 (м, 2х СН2) ; 2,82-2,99 (м, СН, 2х НЙ-СН2); 2,99-3,11 (м, Нв- СН2); 3,32-3,49 (м, НВ-СН2); 5,14 (кв, СН); 6,98 (т, 1Н—ароматический); 7,11-7,29 (м, 7Нароматический)
98 СОС1з; 1,81-1,96 (м, СН2) ; 2,85-3,17 (м, СН, 2х НА-СН2); 3,37-3,55 (м, 2х НВ-СН2) ; 3,44 (с, СНз); 3,77-3,87 (м, На-СН2) ; 3,89-4,00 (м, НВ-СН2) ί 5,50 (кв, СН); 7,09 (т, 1Н-ароматический); 7,20-7,38 (м, 7Н-ароматический)
99 СРС1з, 1,73-2,00 (м, НА-СН2, НВ-СН2) ; 2,92-3,34 (м, СН, СН2, НЙ-СН2) ; 3,40 (с, СНз) ; 3,42-3,60 (м, Н®-СН2); 3,76-3, 97 (м, СН2) ; 5,49 (дд, СН) ; 7,027,11 (м, 1Н-ароматический); 7,21-7,40 (м, 7Н- ароматический)
100 СОС1з; 1,81-1,97 (м, СН2) ; 2,85-3,18 (м, СН, 2х НА-СН2); 3,38-3,57 (м, 2х НВ-СН2); 3,43 (с, СНз); 3,77-3,88 (м, НА-СНг); 3,90-4,01 (м, НВ-СН2); 5,50 (кв, СН); 7,07 (т, 1Н-ароматический); 7,20-7,39 (м, 7Н-ароматический)
101 СЭС1з; 1,73-2,02 (м, СН2); 2, 95-3, 60 (м, СН, 2х На-СН2, 2х Нв-СГц); 3,40 (с, СНз); 3,74-3,85 (м, На-СН2); 3,88-3,98 (м, НВ-СН2); 5,50 (кв, СН) ; 7,07 (т, 1Н-ароматический); 7,21-7,40 (м, 7Н- арома тиче ский)
102 содержит 10% изомера ЫВ-90-В СОС1з; 1,60-1,86 (м, СН2); 2,62-3,50 (м, СН, Зх На-СН2, Зх НВ-СН2); 5,67 (кв, СН) ; 7,02 (т, 1Н- ароматический); 7,11-7,43 (м, 12Н-ароматический)
- 29 011097
103 смесь диастереомеров А и В СЭС13; 1,50-1,83 (м, СН2}; 2,48-3,45 (м, СН, Зх НЙ-СН2, Зх НВ-СН2); 5,61-5,80 (м, СН) ; 7,00 (т, 1Н-ароматический); 7,11-7,43 (м, 12Н- ароматический)
104 С0С13; 1,83-1, 98 (м, СН2); 2,92-3,20 (м, СН, 2х Ή-СНг) ; 3,29-3,42 (м, НБ-СНг) ; 3,42-3,58 (м, НБСН2); 3,72 (с, ОН); 3,98-4,12 (м, НЙ-СН2) ; 4,124,26 (м, НВ-СН2); 5,02 (кв, СН) ; 7,08 (τ, ΙΗ- ароматический); 7,22-7,40 (м, 7Н-ароматический)
105 СОС1з; 1,80 (м, СНг); 2,97-3,33 (м, НЙ-СН2, СН, СН2), 3,41-3,58 (м, НВ-СН2); 3,91 (т, ОН); 3,98- 4,21 (м, СНг), 5,04 (кв, СН) , 7,08 (т, 1Нароматический); 7,19-7,42 (м, 7Н-ароматический)
106 СОС13; 1,82-2,01 (М, СН2) ; 2,93-3,20 (м, СН, 2х НА-СНг); 3,27-3,40 (м, Нв-СНг) ί 3,46-3,61 (м, ОН, Нв-СНг); 3,98-4,11 (м, НЙ-СН2) ; 4,12-4,27 (м, НвСН2); 4,97 (кв, СН) ; 7,10 (т, 1Н-ароматический) ; 7,21-7,42 (м, 7Н-ароматический)
107 СОС13; 1,78-2,04 (м, СНг); 2,96-3,34 (м, СН, 2х НЛ-СН2, НВ-СН2); 3,41-3,59 (м, НВ-СН2) ; 3,84-3,97 (м, ОН); 3,08-4,21 (м, СНг); 5,05 (кв, СН); 7,09 (т, 1Н-ароматический); 7,18-7,42 (м, 7Н- ароматический)
108 СОС1з; 1,50-1,70 (м, НЙ-СН2) ; 1,88-2,05 (м, Нв- СН2); 2,56-2,73 (м, СН, НА-СН2) ; 2,73-2,88 (т, СНг); 2,94-3,23 (м, НЙ-СН2, 2х НВ-СН2) ; 3,39-3,63 (м, СН2); 6,68-6,85 (м, 2Н-ароматический); 7,077,32 (м, бн-ароматический)
109 СГ)С1з; 1,52-1,70 (м, НЙ-СН2) ; 1,85-2,01 (м? Н5^ СНг); 2,50-2,69 (м, СН, НА-СНг) ; 2,72-2,85 (т, СНг); 2,86-2,99 (дт, НЙ-СН2) ; 2,99-3,13 (м, 2х НвСН2); 3,41-3,58 (м, СН2) ; 3,85 (с, СН3) ; 5,11 (с, СН2); 6,62 (дд, 1Н-ароматический) ; 6,77 (д, 2Н- ароматический); 7,10-7,46 (м, 10Н-ароматический)
110 СОС1з; 1,58-1,77 (м, НД-СН2) ; 1,80-1,96 (м, СНг); 1,96-2,11 (м, НВ-СН2); 2,36 (с, СНз); 2,47-2,79 (м, СН, СНг, НА-СНг); 3,18-3,29 (м, НА-СНг, Нв- СН2); 3,30-3,43 (м, СН2, НВ-СН2) ; 7,08-7,34 (м, 9Н-ароматический)
111 СОС13; 1,60-2,07 (м, СНг, НА-СНг, НВ-СН2); 2,562,68 (т, СН2); 2,71-2,88 (м, СН, НА-СНг); 3,133,27 (м, НА-СНг, НБ-СНг) ; 3,29-3,48 (м, СНг, Нв- СН2); 7,08-7,40 (м, 9Н-ароматический)
- 30 011097
112 СОС1з; 1,57-1,74 (м, НЙ-СН2) ; 1,76-1,92 (м, СН2) ; 1,92-2,08 (м, Н®-СН2); 2,61 (т, СН2) ; 2,68-2,87 (М, СН, Н*-СНг); 3,13-3,27 (м, НЙ-СН2, НВ-СН2) ; 3,28-3,42 (м, СНг, НВ-СН2) ; 6,82-6,96 (дт, 1Нарома тический); 7,03-7,33 (м, 7Н-ароматический)
113 СЦС1з; 1,61-1,79 (м, НЙ-СН2) ; 1,81-2,08 (м, СНг, Нв-СНг); 2,38 (с, 2х СНз); 2,58-2,73 (м, СН, СНг, НЙ-СН2); 3,15-3,46 (м, СНг, Нв-СНг, 2х НВ-СН2) ; 7,04 (с, ЗН-ароматический); 7,13-7,35 (м, ЗН- ароматический )
114 СОС1Э; 1,76-2,00 (м, 2х СН2) ; 2,63 (т, СН2) ; 2,82-3,55 (м, СН, Зх СНг); 7,01-7,36 (м, 8Н- арома тический)
115 СРСХз; 1,77 (с, СНз); 1,79 (с, СНз); 1,88 (м, СНг); 2,82-2,97 (м, СН); 3,05 (т, НЙ-СН2) ; 3,183,40 (М, СНг) 3,45 (дд, НВ-СН2) ; 7,07 (т, 1Нароматический); 7,17-7,39 (м, 7Н-ароматический)
116 СОС13; 1,52 (д, СНз); 1,78-2,17 (м, Зх СН2); 2,82-3,19 (м, 2х СНг, НА-СНг) ; 3,20-3,37 (м, Нв- СН2); 5,62 (кв, СН); 7,10-7,50 (м, 13Н- ароматический); 7,55-7,67 (м, 2Н-ароматический); 7,69-7,80 (м, 2Н-ароматический); 7,93 (д, 1Н- ароматический); 8,01 (д, 1Н-ароматический)
117 смесь 2 диастереомеров СОС13; 1,10 (д, 0,4х СНз); 1,45 (д, 0,6х СН3) ; 1,55 (с, 0,6хСНз); 1,62 (с, 0,4хСНз); 1,50-1,97 (м, СНг); 2,48-3,66 (м, СН, Зх СНг); 4,70-5,19 (ОН); 5,26 (кв, 0,4 СН); 5,43 (кв, 0,6х СН) ; 6,97-7,44 (м, 9Н-ароматический)
118 2 диастереомера
119 С£>С1з; 1,51 (д, СНз); 1,60-1,79 (м, НЙ-СН2) ; 1,852,00 [м, НВ-СН2); 2,68-2,89 (м, СН, 2х НЙ-СН2) ; 3,17 (дт, НВ-СН2); 3,36 (д, НВ-СН2); 3,85 (с, 2х СНс); 5,52 (кв, СН); 6,78 (д, 1Н-ароматический); 7,00 (д, 1 Н-ароматический) ; 7,29 (м, 5Нароматический)
120 СОС1з; 1,51 (д, СНз); 1,60 (м, Н*-СН2) ; 1,98(м, НВ-СН2); 2,68-2,93 (м, СН, 2х НЙ-СН2) ; 3,16 (м, НВ-СН2) ; 3,40 (дд, НВ-СН2); 3,84 (с, 2х СНз) ; 5,49 (кв, СН); 6,72 (д, 1Н-ароматический); 6,97 (д, 1Н-ароматический); 7,28 (м, 5Н-ароматический)
- 31 011097
121 СГ)С1з; 1,50 (д, СНз); 1,55-1,70 (м, НА-СН2) ; 1,912,08 (м, НВ-СН2); 2,60-2,89 (м, СН, 2х Ή-СНг) ; 3,06-3,23 (м, НВ-СН2) : 3,84 (с, СНз); 5,12 (с, СН2) ; 5,49 (кв, СН); 6,58-6,68 (дд, ΊΗ- ароматический); 6,71-6,82 (м, 2Н-ароматический); 7,16-7,48 (м, 10Н-ароматический)
122 СГ)С1з; 1,43 (д, СНз); 1,59-1,77 (м, НА-СН2) ; 1,832,01 (м, НВ-СН2); 2,61-2,83 (м, СН, 2х Ή-СНг) ; 2,93-3,20 (м, 2х НВ-СН2); 3,87 (с, СНз); 5,12 (с, СН2); 5,51 (кв, СН); 6,61-6,72 (дд, ΊΗ- ароматический); 6,73-6,83 (м, 2Н-ароматический); 7,17-7,45 (м, ЮН-ароматический)
123 СОС13; 1,50 (д, СНз); 1,56-1,86 (м, СН2) ; 2,022,47 (м, СН, СНг); 2,59-2,90 (м, НА-СНг, СНг) ; 3,18-3,31 (дт, НВ-СН2); 3,79 (с, СНз); 5,51 (кв, СН) ; 6,87-6,91 (м, 2Н-ароматический); 7,08-7,36 (м, 7Н-ароматический)
124 СРС1з; 1,49 (д, СНз); 1,52-1,69 (м, СН2) ; 2,08- 2,33 (м, СН, НА-СН2); 2,37-2,52 (м, НВ-СН2) ; 2,582,79 (м, СН2); 2,83-2,98 (дт, НА-СН2) ; 3,12-3,27 (И, НВ-СН2); 3,78 (С, СНз); 5,49 (КВ, СН) ; 6,746,90 (м, 2Н-ароматический); 7,08-7,38 (м, 7Н- ароматический)
125 СОС1з; 1,43 (д, СНз); 1,48-1,68 (м, СНг); 1,932,22 (м, СН, НА-СН2); 2,23-2,39 (м, НВ-СН2) ; 2,482,70 (м, СНг); 2,70-2,82 (м, Ή-СНг); 3,10-3,22 (дт, НВ-СН2); 3,75 (с, СНз); 3,78 (с, СНз); 5,42 (кв, СН); 6,60-6,72 (м, ЗН-ароматический); 7,107,27 (м, 5Н-ароматический)
126 СОС1з,- 1,48 (д, СНз); 1,45-1,70 (м, СН2) ; 2,042,38 (м, СН, НА-СН2) ; 2,35-2,51 (м, НВ-СН2) ; 2,522,74 (м, СН2); 2,85-2,97 (дт, НА-СН2) ; 3,12-3,26 (м, НВ-СН2) ; 3,81 (с, СНз); 3,84 (с, СНз); 5,46 (кв, СН); 6,67-6,79 (м, ЗН-ароматический); 7,177,35 (м, 5Н-ароматический)
127 СОС13; 1,56 (д, СНз); 1,60-1,79 (м, СН2); 2,082,29 (м, СН, НА-СН2); 2,37 (с, СНз); 2,39-2,54 (м, НВ-СН2); 2,69-2,80 (т, СН2) ; 2,82-2,97 (м, ΉСН2); 3,23-3,36 (дт, НВ-СН2) ; 5,56 (кв, СН); 7,07-7,22 (м, 4Н-ароматический); 7,22-7,40 (м, 5Н-ароматический)
128 СОС1з; 1,55 (д, СНз); 1,55-1,75 (м, СН2) ; 2,102,30 (м, СН, Ή-СНг); 2,35 (с, СНз); 2,46-2,61 (м, НВ-СН2); 2,66-2,78 (т, СН2); 2,90-3,03 (дт, НА-СНг) ; 3,18-3,32 (м, НВ-СН2) ; 5,55 (кв, СН) ; 7,04-7,22 (м, ^Н-ароматический); 7,23-7,40 (м, 5 Н-ароматический)
- 32 011097
129 СЕ>С1з; 1,44 (д, СН3) ; 1,33-1,62 (м, СНг); 2,062,24 (м, СН, НЙ-СН2); 2,33-2,44 (дкв, НВ-СН2); 2,71-2,92 (м, СН2, НЙ-СН2); 3,09-3,22 (м, Н®-СН2) ; 5,41 (кв, СН); 6,80-6, 92 (м, 1Н-ароматический); 6,93-7,11 (м, 2Н-ароматический); 7,13-7,30 (м, 5Н-ароматический)
130 СОС1Э; 1,53 (д, СНз); 1,56-1,76 (м, СН2) ; 2,022,19 (м, НЙ-СН2); 2,19-2,32 (м, СН) ; 2,32-2,49 (и, НВ-СН2); 2,53-2,78 (м, СН2) ; 2,78-2,93 (м, НйСН2); 2,92 (с, 2х СН3) ; 3,20-3,32 (дт, НВ-СН2) ; 5,54 (кв, СН); 6,71 (д, 2Н-ароматический); 7,11 (д, 2н-ароматический); 7,22-7,39 (м, 5Н- ароматический)
131 СОС13; 1,51 (д, СНз); 1,50-1,71 (м, СН2); 2,08- 2,33 (м, СН, НЙ-СН2); 2,38-2,53 (м, НВ-СН2); 2,532,76 (м, СНг); 2,85-2,99 (и, НЙ-СН2) ; 2,92 (с, 2х СНз); 3,13-3,28 (м, НВ-СН2) ; 5,51 (кв, СН) ; 6,70 (д, 2Н-ароматический); 7,10 (д, 2Н- ароматический); 7,21-7,39 (м, 5Н-ароматический)
132 СОС13; 1,52 (д, СНз); 1,56-1,73 (м, СНг); 2,012,17 (м, НЙ-СН2); 2,17-2,29 (м, СН) ; 2,30-2,46 (м, НВ-СН2); 2,54-2,77 (м, СН2) ; 2,78-2,90 (м, НйСН2); 3,19-3,31 (дт, НВ-СН2) ; 3,77 (с, СНг); 5,52 (кв, СН) ; 6,82 (д, 2Н-ароматический) ; 7-13 (д, 2Н-ароматический); 7,20-7,38 (м, 5Н- ароматический)
133 СОС13; 1,49 (д, СНз); 1,48-1,69 (м, СН2); 2,04- 2,32 (м, СН, НЙ-СН2); 2,33-2,50 (м, НВ-СН2); 2,512,76 (м, СН2); 2,84-2,97 (дт, НЙ-СН2); 3,11-3,26 (м, НВ-СН2); 3,75 (с, СНз); 5,48 (кв, СН); 6,81 (д, 2Н-ароматический) ; 7,11 (д, 2Н- ароматический); 7,18-7,37 (м, 5Н-ароматический)
134 С0С1з; 1,31 (д, СНз); 1,52 (д, СНз); 1,61 (м, СНг); 1,98-2,16 (м, СН, НЙ-СН2) ; 2,36 (дт, Нв- СНг); 2,68-2,90 (м, СН, НЙ-СН2); 3,22 (дт, Нв- СН2); 5,50 (кв, СН); 7,12-7,38 (м, ЮН- ароматический)
135 СОС13; 1,19.....(д, СНз); 1,24 (м, НЙ-СН2) ; 1,39 (д, СНз); 1,45 (м, НВ-СН2); 1,77 (м, НЙ-СН2); 2,102,21 (м, НВ-СН2); 2,25-2,39 (м, СН); 2,74 (дт, НЙ-СН2); 2,87 (м, СН) ; 3,02 (м, НВ-СН2); 5,39 (кв, СН); 7,03-7,27 (м, ЮН ароматический)
136 СЭС1з; 1,28 (д, СН3) ; 1,37-1,65 (м, СНг); 1,49 (д, СНз); 1,73-1,92 (м, Нй-СНг) ; 2,17-2,43 (м, СН, НВ-СН2); 2,68-2,81 (м, НЙ-СН2) ; 2,85-3,02 (ы, СН) ; 3,09-3,21 (дт, НВ-СН2) ; 5,50 (кв, СН); 7,127,37 (м, ЮН-ароматический)
- 33 011097
137 СЭС1з; 1,30 (д, СНз), 1,44 (д, СНз); 1,5 (м, СН2) ; 2,01-2,21 (м, СН, НА-СН2); 2,27-2,42 (дт, НВ-СН2) ; 2,68-2,82 (м, СН); 2,83-2,95 (дт, Ή-СНг), 3,053,19 (м, НВ-СН2); 5,46 (кв, СН) ; 7,15-7,38 (м, 10 Н-ароматический)
138 СОС13; 0,77 (т, СНз); 1,20-1,85 (м, 2х СН2, НАСН2); 1,48 (д, СНз); 2,19-2,39 (м, СН, НВ-СН2) ; 2,61-2,79 (м, СН, НА-СН2) ; 3,03-3,18 (м, НВ-СН2) ; 5,48 (кв, СН); 7,11-7,37 (м, 10Н-ароматический)
139 СОС1з; 0,80 (т, СНз); 1,51 (д, СНз); 1,51-1,78 (м, 2х СН2); 2,01 (м, СН, НА-СН2) ; 2,35 (дт, НвСН2); 2,47 (м, СН) ; 2,72 (м, НА-СН2) ; 3,20 (дт, НВ-СН2); 5,49 (кв, СН); 7,13-7,32 (10Н- ароматический)
140 смесь 3 диастереомеров СОС1з, 0,70-0,84 (м, СНз); 1,18-1,84 (м, 2х СН2, СНз); 1,93-2,18 (м, НА-СН2, 0,6х СН) ; 2,23-2,55 (м, НВ-СН2, 0,4х СН, 0,7х СН) ; 2,67-3,94 (м, НАСН2, 0,Зх СН) ; 3,00-3,26 (м, НВ-СН2) ; 5,39-5,55 (м, СН); 7,10-7,40 (м, 10Н-ароматический)
141 СОС1з,- 0,79 (т, СНз); 1,17-1,82 (м, 2х СН2); 1,43 (д, СНз); 1,98-2,08 (м, СН, НА-СН2); 2,25-2,52 (м, СН, НВ-СН2); 2,82-2,95 (м, НА-СН2) ; 3,00-3,18 (м, НВ-СН2); 5,45 (кв, СН); 7,12-7,39 (м, ЮН- ароматический)
142 СОС1Э; 1,12 (с, СНз); 1,27 (д, СНз); 1,43-1,60 (м, НА-СНг); 1,79-1,92 (м, НВ-СН2); 2,27 (с, СН3) ; 2,51-2,62 (м, СН2); 2,73 (д, НА-СН2) ; 2,96 (д, НвСН2); 5,40 (кв, СН); 6,97-7,24 (м, 9Н- ароматический)
143 С0С1з; 1,16 (с, СНз); 1,39 (д, СНз); 1,49-1,61 (м, НА-СН2) ; 1,65-1,80 (м, НВ-СН2) ; 2,19 (с, СН3) ; 2,41-2,52 (дт, НА-СН2) ; 2,70 (д, НА-СН2) ; 2,96 (д, НВ-СН2) ; 2,97-3,09 (м, НА-СН2) ; 5,36 (кв, СН) ; 6,88-7,22 (м, 9Н-ароматический)
144 СйС1з; 0,81 (т, СНз); 1,20 (д, СНз); 1,40-1,78 (м, 2х СН2); 2,25 (с, СНз); 2,27-2,39 (м, НА-СН2) ; 2,43-2,57 (м, НВ-СН2); 2,72 (д, НА-СН2) ; 2,97 (д, НВ-СН2) ; 5,41 (кв, СН) ; 6,94-7,27 (м, 9Нароматический)
145 СОС1з; 0,97 (т, СНз); 1,46 (д, СНз); 1,52-1,89 (м, 2х СНг); 2,25 (с, СНз); 2,30-2,47 (м, НА-СН2) ; 2,74 (д, НА-СН2); 2,98-3,13 (м, НВ-СН2); 3,10 (д, НВ-СН2); 5,48 (кв, СН) ; 6,90-7,27 (м, 9Нароматиче ский)
- 34 011097
146 смесь 2 диастереомеров СЭС1з; 0,79-0,93 (м, СНз); 1,19 (д, 0,7х СНз); 1,38 (д, 0,Зх СНз); 1,08-1,79 (м, Зх СН2); 2,17 (с, 0,Зх СНз); 2,25 (с, 0,7х СН3) ; 2,27-2,38 (м; НА-СН2); 2,43-2,57 (м, НВ-СН2) ; 2, 60-2,77 (м, НА- СН2); 2,89-3,07 (и, НВ-СН2) ; 5,40 (кв, СН); 6,927,28 (м, 9Н-ароматический)
147 смесь 2 диастереомеров
148 СОС1з; 1,48 (д, СНз); 1,53-1,69 (м, НА-СНг) ; 1,741,90 (м, НВ-СН2); 2,29 (с, 2х СНз); 2,49-2,78 (м, СН, 2х На-СН2); 3,12-3,31 (м, 2х НВ-СН2) ; 5,47 (кв, СН); 6,93 (с, ЗН-ароматический); 7,11-7,30 (м, 5Н-ароматический)
149 СОС1з; 1,44 (д, СНз); 1,40-1,60 (м, НЛ-СН2) ; 1,801,96 (м, Нв-СНг); 2,25 (с, 2х СН3) ; 2,49-2,67 (м, СН, НА-СН2) ; 2,81-2,92 {дт, НВ-СН2); 3,00-3,13 (м, НА-СН2); 3,21-3,36 (м, НВ-СН2); 5,43 (кв, СН) ; 6,91 (с, ЗН-ароматический); 7,13-7,32 (м, 5Н- ароматиче ский)
150 СОС1з; 1,51 (д, СНз); 1, 59-1,78 (м, НА-СНг) ; 1,872,02 (м, НВ-СН2); 2,70-2,89 (м, СН, 2х НА-СНг) ; 3,10-3,23 (дт, НВ-СН2); 3,28-3,43 (м, НА-СН2) ; 5,51 (кв, СН); 6,87-6,98 (дт, 1Н-ароматический); 7,10 (дд, 1Н-ароматический); 7,21-7,38 (м, 6Н- ароматический)
151 СЕ)С1з; 1,50 (д, СНз); 1,50-1,67 (м, НА-СНг) ; 1,922,08 (м, НВ-СН2); 2,73-2,93 (м, СН, 2х НА-СН2) ; 3,12-3,25 (м, НВ-СН2); 3,28-3,44 (м, Н*-СН2) ; 5,49 (кв, СН); 6,80-6,91 (дт, 1Н-ароматический); 7,08 (дд, 1Н-ароматический); 7,19-7,38 (м, 6Н- ароматический)
152 СЮС1з; 1,46 (д, СНз); 1,59-1,76 (м, Н*-СН2) ; 1,872,02 (м, НВ-СН2) ; 2,59-2,86 (м, СН, 2х НА-СН2) ; 2,99-3,18 (м, 2х НВ-СН2) ; 5,51 (кв, СН); 5,91 (с, СН2); 6,60-6,75 (м, ЗН-ароматический); 7,19-7,38 (м, 5Н-ароматический)
153 содержит 8% изомеров ЫВ-59-А СОС1з; 1,50 (д, СНз); 1,48-1,67 (м, НА-СНг) ; 1,892,08 (м, НВ-СН2) ; 2,58-2,87 (м, СН, 2х НА-СНг) ; 3,04-3,22 (м, 2х НВ-СН2); 5,49 (кв, СН); 5,90 (с, СН2); 6,59-7,75 (м, ЗН-ароматический); 7,18-7,37 (м, 5Н-ароматический)
- 35 011097
154 СОС1з; 1,43 (д, СНз); 1,55-1,72 (м, НЙ-СН2); 1,781,93 (м, Н®-СН2); 2,60-2,81 (м, СН, 2х НЙ-СН2) ,- 3,04-3,28 (м, 2х НВ-СН2) ; 5,44 (кв, СН); 5,86 (с, СН2) ; 6,69 (с, 1Н-ароматический); 6,73 (с, 1Н- ароматический); 7,12-7,30 (м, 5Н-ароматический)
155 СЭС1з; 1,43 (д, СНз); 1,45-1,58 (и, НЙ-СН2); 1,831,99 (м, НВ-СН2); 2,58-2,86 (м, СН, 2х НА-СН2) ; 3,03-3,18 (м, НВ-СН2); 3,18-3,27 (дд, НВ-СН2) ; 5,41 (кв, СН); 5,85 (с, СН2); 6,69 (с, 1Н- ароматический); 6,71 (с, 1Н-ароматический); 7,11-7,29 (м, 5Н-ароматический)
156 СОС1з; 1,51 (д, СНз); 1,55-1,72 (м, СН2) ; 1,91- 2,08 (м, НА-СН2); 2,37-2,57 (м, СН, НВ-СН2) ; 2,722,87 (м, НА-СН2) ; 3,14-3,28 (м, НВ-СН2); 3,19 (с, СНз); 4,34 (м, СН); 5,50 (кв, СН) ; 7,20-7,39 (м, 1ОН-ароматический)
157 СОС1з; 1,50 (д, СНз); 1,51-1,68 (м, НЙ-СН2); 1,721,88 (м, НВ-СН2); 2,10-2,23 (м, СН, НЙ-СН2); 2,432,58 (м, НВ-СН2); 2,85-2,95 (дт, НА-СН2) ; 3,123,23 (м, Не-СН2); 3,21 (с, СНз); 4,43 (дд, СН) ; 5,46 (кв, СН); 7,19-7,38 (м, 10Н-ароматический)
158 С0С1з; 1,23 (д, СНз); 1,35 (д, СНз); 1,73 (м, СН2); 2,65 (м, СН, НА-СН2) ; 2,91 (м, НВ-СН2) ; 3,37 (м, СН); 5,44 (кв, СН); 7,18 (м, 10Нароматический)
159 С1ЭС1з; 1,14 (д, СНз); 1,35 (д, СН3) ; 1,50-1,65 (м, НА-СНг); 1,65-1,80 (м, НВ-СН2), 2,39-2, 62 (м, СН, СН2); 3,23-3,38 (м, СН); 5,33 (кв, СН); 7,057,23 (м, ЮН-ароматический)
160 СОС1з; 1,15 (д, СНз); 1,41 (д, СНз); 1,63-1,78 (м, СН2); 2,68-2,80 (м, СН, НЙ-СН2) ; 3,00-3,13 (м, Нв-СНг); 3,38-3,50 (м, СН); 5,44 (кв, СН); 7,03-7,30 (м, 10Н-ароматический)
161 СЭС13,- 1,36 (д, СНз); 1,37 (д, СНЭ); 1,41-1,59 (м, НА-СН2); 1,72-1,90 (м, НВ-СН2); 2,32-2,47 (дт, СН); 2,57-2,70 (м, НА-СН2); 2,89-3,02 (м, НВ-СН2); 3,25-3,39 (м, СН); 5,32 (кв, СН); 6,82-6,94 (м, 2Н-ароматический); 7,01-7,20 (м, СН- арома тический)
- 36 011097
162 С0С13; 1,27 (д, 0,65х СНз); 1,44 (д, 0,35х СНз); 1,52 (д, 0,35х СНз); 1,55 (д, 0, 65х СНз); 1,652,02 (м, СН2) ; 2,38 (с, 0,35х СНз); 2,43 (с, 0,65х СНз); 2,62-2,87 (м, СН, Ή-СНг) ; 2,97-3,08 (м, 0,35х НВ-СН2); 3,13-3,26 (м, 0,65х НВ-СН2) ; 3,27-3,39 (м, 0,35х СН); 3,74-3,88 (м, 0,65х СН); 5,47-5,62 (м, СН); 7,05-7,39 (м, 9Н- ароматиче ский)
163 СЭС1з; 1,09 (д, 0,8х СНз); 1,40 (д, 0,2х СНз); 1,42 (д, СНз); 1,57-1,87 (м, СН2) ; 2,19 (с, 0-2х СНз); 2,32 (с, 0,8х СНз); 2,57-2,70 (м, СН, 0,2х НЙ-СН2) ; 2,74-2,87 (дт, 0,8х НЛ-СН2); 2,92-3,20 (м, 0,2х СН, НВ-СН2); 3,66-3,78 (м, 0,8х СН) ; 5,32-5,51 (м, СН); 6,90-7,29 (м, 9Н- арома тиче ский)
164 СОС1з; 1,84 (м, СН2) ; 2,15 (м, СН2) ; 2,43-2,59 (м, 2х СН2); 3,05-3,27 (м, 2х СН2) ; 3,86 (с, 2х СНз); 5,12 (с, 2х СН2); 6,66 (дд, 2Н- ароматический); 6,73-6,84 (м, 4Н-ароматический); 6,89-6,99 (м, 2Н-ароматический) 7,11-7,46 (м, 1ЗН-ароматический)
165 Смесь диастереомеров
166 СОС1з; 1,54 (д, ЗН, СНз); 1,60 (с, ЗН, СНз); 1,96-2,14 (м, 1Н, НА-СНг) , 2,28-2,41 (м, 1Н, Нв- СН2); 2,84-2,93 (м, 1Н, На-ЫСН2) ; 3,12-3,31 (м, Ή-ЫСНг) ; 5,58 (м, СН) ; 7,28-7,54 (м, 10Н- ароматиче с кий)
167 СЭС1з; 1,54 (д, ЗН, СНз); 1,60 (с, ЗН, СНз); 1,96-2,14 (м, 1Н, Ή-СНг); 2,28-2,41 (м, 1Н, Нв- СНг); 2,84-2, 93 (м, 1Н, Ή-ΝΟΗ2) ; 3,12-3,31 (м, НВ-ЫСН2) ; 5,58 (м, СН); 7,28-7,54 (м, 10Н- ароматический)
С. Фармакологические примеры.
Пример С1. Ферментативные анализы для оценки влияния соединений на Ιΐβ-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 и типа 2.
Влияние соединений на ΙΙβ-ΗδΌΙ-зависимое превращение кортизона в кортизол (редуктазная активность) исследовали в реакционной смеси, содержащей 30 мМ буфера Трис-НС1, рН 7,2, 180 мкМ ΝΆΌΡΗ, 1 мМ ΕΌΤΆ, 2 мкМ кортизона, 1 мкл лекарственного средства и/или растворителя и 11 мкг рекомбинантного белка в конечном объеме 100 мкл.
Влияние соединений на 11в-Н8П1-дегидрогеназную активность (превращение кортизола в кортизон) оценивали в реакционной смеси, содержащей 0,1 М натрийфосфатного буфера, рН 9,0, 300 мкМ ΝΆΌΡ, 25 мкМ кортизола, 1 мкл лекарственного средства и/или растворителя и 3,5 мкг рекомбинантного белка в конечном объеме 100 мкл.
Влияние соединений на 11в-Н8П2-зависимую дегидрогеназную активность исследовали в реакционной смеси, содержащей 0,1 М натрийфосфатного буфера, рН 7,5, 300 мкМ ΝΆΌ, 100 нМ кортизола (2 нМ которого было 3Н-меченным), 1 мкл лекарственного средства и/или растворителя и 2,5 мкг рекомбинантного белка в конечном объеме 100 мкл.
Все процедуры инкубирования проводили в течение 45 мин при 37°С в водяной бане. Реакцию прекращали добавлением 100 мкл ацетонитрила, содержащего 20 мкг кортикостерона в качестве внутреннего стандарта. После центрифугирования образование продукта анализировали в супернатанте с помощью ВЭЖХ на колонке с Нурег§у1 ВЭ8-С18 с использованием 0,05 мМ ацетата аммония/метанола (50/50) в качестве растворителя. Во всех вышеупомянутых анализах тестируемые лекарственные средства были получены из маточного раствора и протестированы в конечной концентрации, составляющей от 10-5 до 3х10-9 М. Исходя из построенных таким образом кривых доза-ответ, вычисляли величину ρΚ'.'50 и проводили оценку по следующей шкале: оценка 1=величина рГС50<5, оценка 2=величина ρΚ'.'50 составляет в пределах от 5 до 6, оценка 3=величина ρΚ'.'50>6. Некоторые из полученных таким образом результатов систематизированы в табл. 3 (в этой таблице ΝΤ означает не тестировали).
- 37 011097
Пример С2. Клеточные анализы для оценки влияния соединений на Πβ-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 и типа 2.
Влияние соединений на Ив-ИЗОН-исгиБкость определяли в дифференцированных клетках 3Т3-Ь1 и в крысиных гепатоцитах.
Мышиные фибробласты 3Т3-Ь1 (ЛТСС-СЬ-173) высевали при плотности 16500 клеток/мл в 12-луночные планшеты и культивировали в течение 7 дней в среде ΌΜΕΜ (в которую были добавлены 10% термоинактивированная фетальная телячья сыворотка, 2 мМ глутамина и 25 мг гентамицина) при 37°С в атмосфере 5% СО2 повышенной влажности. Среду заменяли свежей средой 2 раза в неделю. Фибробласты подвергали дифференцировке в адипоциты при 37°С в атмосфере 5% СО2 повышенной влажности в культуральной среде, содержащей 2 мкг/мл инсулина, 55 мкг/мл ΓΒΜΧ и 39,2 мкг/мл дексаметазона.
Первичные гепатоциты, взятые у самцов крыс, высевали в многолуночные планшеты с матриксом ΒΌ-Βίοοο;·ιΙ Ма1г1§с1 при плотности 250000 клеток/лунку и инкубировали в течение 10 дней при 37°С в атмосфере 5% СО2 повышенной влажности в смеси среды ΌΜΕΜ и среды Хэмса Е12, содержащей 5% Ди-сыворотку, 100 мкг/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 0,25 мкг/мл амфотерицина Β, 50 мкг/мл сульфата гентамицина, 5 мкг/мл инсулина и 392 нг/мл дексаметазона. Среду заменяли свежей средой 3 раза в неделю.
После 4-часового предварительного инкубирования с тестируемым соединением в культуры добавляли 0,5 мкКи 3Н-кортизона или дегидрокортикостерона. Еще через 1 ч среду экстрагировали на колонках Ех1гс1и13 15 мл диэтилового эфира и экстракт анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше.
Влияние соединений на 11β-Η§^2-активность исследовали в клетках ИсрС2 и в клетках ЬСС-РК1. Клетки ИсрС2 (АТСС НВ-8065) высевали в 12-луночные планшеты при плотности 100000 клеток/мл и культивировали при 37°С в атмосфере 5% СО2 повышенной влажности в среде ΜΕΜ-Κ.ο§;·ι-3 (в которую были добавлены 10% термоинактивированная фетальная телячья сыворотка, 2 мМ Ь-глутамина и бикарбоната натрия). Среду заменяли свежей средой 2 раза в неделю.
Клетки почек свиньи (ЬСС-РК1, АТСС СКЬ-1392) высевали при плотности 150000 клеток/мл в 12-луночные планшеты и культивировали при 37°С в атмосфере 5% СО2 повышенной влажности в среде 199, в которую были добавлены солевой раствор, модифицированный средой Эрла; 100 мкг/мл пенициллина; 100 мкг/мл стрептомицина и 10% фетальная телячья сыворотка. Среду заменяли свежей средой 2 раза в неделю. За 24 ч до начала эксперимента среду заменяли средой, содержащей фетальную телячью сыворотку, обработанную 10% углем.
После 4-часового предварительного инкубирования с тестируемым соединением в культуры добавляли 0,5 мкКи Н-кортизола или кортикостерона. Еще через 1 ч среду экстрагировали на колонках Ех1гс1и13 15 мл диэтилового эфира и экстракт анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше.
Как и в ферментативных анализах, тестируемые соединения были получены из маточного раствора и протестированы в конечной концентрации, составляющей от 10-5 до 3х10-9 М. Исходя из построенных таким образом кривых доза-ответ, вычисляли величину ρΚ.'50 и проводили оценку по следующей шкале: оценка 1=величина рГС50<5, оценка 2=величина ρΚ.'50 составляет в пределах от 5 до 6, оценка 3=величина ρΚ.'50>6. Некоторые из полученных таким образом результатов систематизированы в табл. 3 (в этой таблице ДТ означает не тестировали).
- 38 011097
Таблица 3
Номер соединения £ I с Д я о ” т 5 о 8. [С1]Н502-протеол. дегидрогеназа [С1]Н8О1 в клетках ЗТЗ-И [С1]Н5О2 в клетках Нер62
Оценка Оценка Оценка Оценка
1 3 1 3 1
2 2 МТ 2 1
3 3 ΝΤ 2 1
4 1 ΝΤ 2 1
5 2 мт 2 1
в 2 ΝΤ 2 1
7 2 1 3 1
8 2 МТ 2 ΝΤ
8 2 1 3 1
10 3 1 3 1
11 3 ΝΤ 2 мг
12 2 ΝΤ 2 ΝΤ
13 3 1 3 1
14 3 1 3 1
15 2 МГ 2 МТ
16 1 МГ 2 МТ
17 2 ΝΤ 2 мт
18 2 МГ 2 МТ
19 2 мт 3 мт
20 1 мт 1 ΝΤ
21 2 мт 3 МГ
22 1 ΝΤ 2 МТ
23 2 МТ 3 МТ
24 2 ΝΤ 1 МГ
25 1 МТ 3 МТ
2в 1 ΝΤ 2 МТ
27 1 1 3 1
28 1 1 3 1
29 2 мт 2 мт
30 3 1 3 1
31 2 1 3 1
- з9 011097
- 40 011097
- 41 011097
125 1 нт 1 мг
126 1 НТ 1 нт
127 2 нт 2 нт
128 2 МГ 2 нт
12» 2 НТ 2 нт
IX 1 нт 2 нт
131 1 нт 2 нт
132 2 ΝΤ 2 нт
133 1 нт 2 нт
134 3 нт 3 ΝΤ
135 1 нт 3 мг
136 2 ΝΓ 2 мг
137 3 мт 3 мг
136 2 мг 2 МГ
139 3 МГ Э ΝΤ
140 1 мт 3 ΝΤ
141 3 МГ 1 мт
142 1 НТ 2 нт
143 1 МГ 2 нт
144 1 ΝΤ 1 нт
145 1 НТ 1 нт
146 1 нт 1 нт
147 1 нт 1 нт
148 1 нт 3 1
149 1 нт 3 1
1» 3 мт 3 мг
151 3 мт 3 нт
152 2 нт 3 мт
153 2 мт 2 нт
154 1 мт 3 2
155 3 мт 3 мг
156 2 мг 2 ΝΤ
157 2 мт 3 нт
168 3 МТ 3 мт
159 3 ΝΤ 3 нт
160 3 нт 1 мг
161 2 нт 1 нт
162 3 2 3 1
163 3 2 3 1
164 1 ΝΤ 1 мг
165 1 нт 1 мт
186 нт мт 2 нт
187 нт нт 1 мг
Ό. Примеры композиций.
Нижеследующие препараты представляют собой типичные фармацевтические композиции, подходящие для системного или местного введения животному и человеку в соответствии с настоящим изобретением. Используемый в этих примерах термин активный ингредиент (а.и.) означает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль.
Пример Ό1. Таблетки, покрытые оболочкой.
Получение сердцевины таблеток.
Смесь активного ингредиента (а.и.), 100 г, лактозы (570 г) и крахмала (200 г) тщательно перемешивали, а затем смачивали раствором додецилсульфата натрия (5 г) и поливинилпирролидона (10 г) примерно в 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивали, сушили и снова просеивали. Затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу (100 г) и гидрогенизированное растительное масло (15 г). Всю смесь тщательно перемешивали и спрессовывали в таблетки, в результате чего получали 10000 таблеток, каждая их которых содержала 10 мг активного ингредиента.
Покрытие.
К раствору метилцеллюлозы (10 г) в денатурированном этаноле (75 мл) добавляли раствор этилцеллюлозы (5 г) в СН2С12 (150 мл). Затем добавляли СН2С12 (75 мл) и 1,2,3-пропантриол (2,5 мл). После этого полиэтиленгликоль (10 г) расплавляли и растворяли в дихлорметане (75 мл). Полученный второй раствор добавляли к первому раствору, а затем добавляли октадеканоат магния (2,5 г), поливинилпирроли
- 42 011097 дон (5 г) и концентрированную суспензию красителя (30 мл) и всю смесь гомогенизировали. Сердцевины таблеток покрывали полученной таким образом смесью в аппарате для нанесения покрытий.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы его Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где η равно 1 или 2:
    Ь представляет собой С1-3алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-4алкила, С1-3алкилоксиС1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, гидрокси, С1-3алкилокси или фенилС1-4алкила:
    М представляет собой прямую связь или С1-3алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила или С1-4алкилокси:
    каждый из Я1 и Я2 независимо представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, необязательно замещенный галогеном, С1-4алкилокси, необязательно замещенный одним, или, где это возможно, двумя, или тремя заместителями, выбранными из гидрокси, Аг1 и галогена: либо
    Я1 и Я2, взятые вместе с фенильным кольцом, с которым они связаны, образуют нафтил или 1,3-бензодиоксолил, где указанный нафтил или 1,3-бензодиоксолил необязательно замещены галогеном:
    Я3 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, С1-4алкилокси, циано или гидрокси:
    Я4 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, С1-4алкилокси, циано или гидрокси:
    Я5 представляет собой водород, С1-4алкил или Аг2-С1-4алкил:
    Я6 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил или С1-4алкилокси:
    каждый из Аг1 и Аг2 независимо представляет собой фенил или нафтил, где указанные фенил и нафтил необязательно замещены С1-4алкилом, С1-4алкилокси или фенилС1-4алкилом:
    при условии, что (38)-3-(4-метоксифенил)-3-метил-1-(фенилметил)-2-пирролидинон исключен:
    где указанное соединение предназначено для использования в качестве лекарственного средства.
  2. 2. Соединение по п.1, где η равно 1 или 2:
    Ь представляет собой С1-3алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-4алкила, С1-3алкилоксиС1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, гидрокси, С1-3алкилокси или фенилС1-4алкила, а в частности Ь представляет собой С1-линкер, необязательно замещенный С1-4алкилом: предпочтительно Ь представляет собой С1-линкер, замещенный С1-4алкилом, а более предпочтительно - С1-линкер, замещенный метилом:
    М представляет собой прямую связь или С1-2алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила или С1-4алкилокси, а предпочтительно М представляет собой С1-линкер, необязательно замещенный С1-4алкилом:
    Я1 представляет собой водород, гидрокси, галоген, С1-4алкил, С1-4алкилокси или С1-4алкилокси, замещенный галогеном:
    Я2 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, С1-4алкилокси или Аг1-С1-4алкилокси:
    Я3 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил, С1-4алкилокси или циано:
    Я4 представляет собой водород, галоген, С1-4алкил или С1-4алкилокси:
    Я5 представляет собой водород, С1-4алкил или Аг2-С1-4алкил, а в частности водород:
    Я6 представляет собой водород, галоген или С1-4алкилокси, а в частности водород, хлор, фтор, бром или метокси:
    Аг1 представляет собой фенил:
    Аг2 представляет собой фенил или нафтил.
  3. 3. Соединение по п.1, где η равно 1:
    Ь представляет собой С2-3алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-4алкила, С1-3алкилоксиС1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, гидрокси, С1-3алкилокси или фенилС1-4алкила:
    М представляет собой С2-3алкильный линкер, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила или С1-4алкилокси:
    Я5 представляет собой Аг2-С1-4алкил:
    Я6 представляет собой галоген, С1-4алкил или С1-4алкилокси.
    - 43 011097
  4. 4. Соединение по п.1, где Я6 находится в пара-положении; Ь представляет собой С2-алкильный линкер, а М представляет собой С1-линкер.
  5. 5. Соединение по п.1, где Ь представляет собой С1-линкер, замещенный С1-4алкилом, С1-4алкилоксиС1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом или фенилС1-4алкилом, где указанные С1-4алкил, С1-4алкилоксиС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил или фенилС1-4алкил имеют 8-конфигурацию.
  6. 6. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
    3- [(2,6-дихлорфенил)метил]-1-(1 -фенилпропил)-2-пирролидинона;
    3-[(2,6-дифторфенил)метил]-1 -(1 -фенилэтил)-2-пирролидинона;
    3-[(2,6-диметилфенил)метил]-1-(1 -фенилэтил)-2-пиперидинона;
    3- [(6-хлор-1,3 -бензодиоксол-5 -ил)метил]-1-(1 -фенилэтил)-2-пирролидинона;
    3-[1 -(2-метилфенил)этил]-1-(1 -фенилэтил)-2-пирролидинона;
    3-[(2,6-дихлорфенил)метил]- 1-(2-фенилэтил)-2-пирролидинона;
    3-[(2-метилфенил)метил]-1-(1 -фенилэтил)-2-пирролидинона;
    их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей или стереохимически изомерных форм.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное для ингибирования 11β-Η8Ό1 количество соединения по любому из пп.1-6 в качестве активного ингредиента.
  8. 8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, отличающийся тем, что он включает тщательное смешивание фармацевтически приемлемого носителя с эффективным для ингибирования 11β-Η8Ό1 количеством соединения по любому из пп.1-6.
  9. 9. Соединение по любому из пп.2-6, предназначенное для его применения в качестве лекарственного средства.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-6 для приготовления лекарственного средства для лечения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как, например, ожирение, диабет, ассоциированные с ожирением сердечно-сосудистые заболевания, деменция, нарушение познавательной способности, остеопороз и глаукома.
EA200602060A 2004-05-07 2005-04-29 Производные пирролидин-2-она и пиперидин-2-она, используемые в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы EA011097B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04101991 2004-05-07
PCT/EP2005/051968 WO2005108360A1 (en) 2004-05-07 2005-04-29 Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200602060A1 EA200602060A1 (ru) 2007-04-27
EA011097B1 true EA011097B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=34929074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200602060A EA011097B1 (ru) 2004-05-07 2005-04-29 Производные пирролидин-2-она и пиперидин-2-она, используемые в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы

Country Status (17)

Country Link
US (3) US9012494B2 (ru)
EP (1) EP1747199B1 (ru)
JP (1) JP5014983B2 (ru)
KR (1) KR101192861B1 (ru)
CN (1) CN101001836B (ru)
AR (1) AR048778A1 (ru)
AU (1) AU2005240784C1 (ru)
CA (1) CA2565630C (ru)
EA (1) EA011097B1 (ru)
ES (1) ES2525319T3 (ru)
IL (1) IL179065A (ru)
MX (1) MXPA06012932A (ru)
MY (1) MY161872A (ru)
NO (1) NO20065619L (ru)
NZ (1) NZ551077A (ru)
TW (1) TWI396534B (ru)
WO (1) WO2005108360A1 (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006024628A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
EP1796657B1 (en) * 2004-08-30 2009-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP5140577B2 (ja) 2005-03-31 2013-02-06 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
CA2647677C (en) * 2006-04-21 2014-03-18 Eli Lilly And Company Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EA014718B1 (ru) 2006-04-21 2011-02-28 Эли Лилли Энд Компани Производные бифениламидлактама в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
ES2422165T3 (es) 2006-04-21 2013-09-09 Lilly Co Eli Derivados de ciclohexilimidazol lactama como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
CA2649111C (en) * 2006-04-24 2013-09-10 Eli Lilly And Company Cyclohexyl substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
BRPI0710467A2 (pt) * 2006-04-24 2011-08-16 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, intermediário
AU2007244960B2 (en) 2006-04-24 2012-03-01 Eli Lilly And Company Substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
DK2035379T3 (da) * 2006-04-25 2010-09-06 Lilly Co Eli Inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
WO2007127726A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EA016360B1 (ru) 2006-04-25 2012-04-30 Эли Лилли Энд Компани Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1, фармацевтическая композиция на их основе и их применение
SI2049513T1 (sl) 2006-04-28 2012-04-30 Lilly Co Eli Piperidinil substituirani pirolidinoni kot inhibitorji 11-betahidroksisteroid dehidrogenaze 1
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7998992B2 (en) 2007-03-30 2011-08-16 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Oxazolidinone derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
EP2172453A4 (en) 2007-06-27 2010-12-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd COMPOUND HAVING 11 ß-HSD1 INHIBITION ACTIVITY
ATE554078T1 (de) 2007-07-26 2012-05-15 Vitae Pharmaceuticals Inc Synthese von 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-hemmern
AU2008317107B2 (en) * 2007-10-23 2013-09-12 Allergan, Inc. Therapeutic substituted lactams
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
CA2704628C (en) 2007-11-16 2016-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
US8440658B2 (en) 2007-12-11 2013-05-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
BRPI0911764A2 (pt) 2008-05-01 2015-10-06 Boehringer Ingelheim Int inibidores cíclicos de 11beta-hidroxiesteroide desigrogenase 1
WO2009138386A2 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
JP5777030B2 (ja) 2008-07-25 2015-09-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
CN102119160B (zh) * 2008-07-25 2014-11-05 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
US8927539B2 (en) 2009-06-11 2015-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure
JP5685247B2 (ja) * 2009-06-25 2015-03-18 バイオヴァーシス・アーゲーＢｉｏｖｅｒｓｙｓ Ａｇ 結核を処置するための組成物
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
WO2011161128A1 (en) * 2010-06-25 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
CA2813671A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
US8735585B2 (en) 2011-08-17 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indenopyridine derivatives
CN105793264B (zh) * 2014-03-10 2017-09-01 四川海思科制药有限公司 取代的二氢苯并呋喃‑哌啶‑甲酮衍生物、其制备及用途
US10531603B2 (en) * 2017-05-09 2020-01-14 Cnh Industrial America Llc Agricultural system

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714291A1 (fr) * 1993-12-24 1995-06-30 Roussel Uclaf Application des dérivés de la pyridone à titre de médicaments anesthésiques.
US5541343A (en) * 1990-11-02 1996-07-30 Karl Thomae Gmbh Cyclic imino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20030087952A1 (en) * 2000-09-29 2003-05-08 Wood Jill E. 17-Beta-hydroxysteroid dehydrogenase-II inhibitors
WO2004075847A2 (en) * 2003-02-21 2004-09-10 Message Pharmaceuticals, Inc. METHODS AND COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF Aß­ ASSOCIATED DISEASES, DISORDERS, AND CONDITIONS

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2510945A (en) * 1945-04-24 1950-06-13 Us Agriculture Nu-cyclohexyl nicotinamide
US2524643A (en) * 1947-12-04 1950-10-03 Maltbie Lab Inc 3-phenyl-2-piperidones
FR1399615A (fr) 1963-03-08 1965-05-21 Chemical Investors Sa Nouveaux composés chimiques et composition herbicide contenant ceux-ci
US3201466A (en) 1963-03-08 1965-08-17 Gulf Oil Corp Substituted cyclopropanecarboxanilide herbicides
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives
US3622567A (en) * 1968-05-13 1971-11-23 Little Inc A Norcamphane derivatives
NL6917600A (ru) 1968-11-29 1970-06-02
US3919313A (en) * 1973-07-23 1975-11-11 Schering Corp Novel 1-N-({60 -aminoacetyl) aminoadamantanes
HU177576B (en) 1975-06-02 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 2-amino-cyclohexane carboxylic acid,its amides and similar compounds
EP0117462A3 (en) 1983-02-28 1986-08-20 American Cyanamid Company N-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides
CH655103A5 (de) 1983-03-11 1986-03-27 Sandoz Ag Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
JPH0386853A (ja) 1989-05-23 1991-04-11 Sankyo Co Ltd 置換フェノール誘導体およびその用途
PT94121A (pt) 1989-05-23 1991-02-08 Sankyo Co Processo para a preparacao de derivados fenol para promover o factor de crescimento do nervo humano
FR2653123B1 (fr) 1989-10-17 1992-01-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
CA2053340C (en) 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
GB9312893D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5763437A (en) 1994-07-29 1998-06-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine derivatives
US5776959A (en) * 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
ES2188801T3 (es) 1995-11-17 2003-07-01 Aventis Pharma Inc 4-(1h-bencimidazol-2-yl-amino) piperidinas sustituidas utiles para el tratamiento de enfermedades alergicas.
US6211199B1 (en) * 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
ES2174129T3 (es) 1995-12-14 2002-11-01 Merck & Co Inc Antagonistas de la hormona de liberacion de la gonadotropina.
NZ325581A (en) 1995-12-20 2000-03-27 Hoechst Marion Roussel Inc Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) * 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) * 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
AU4172197A (en) 1996-09-10 1998-04-02 Pharmacia & Upjohn Company 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
CN1554649A (zh) 1997-11-21 2004-12-15 NPSҩ�����޹�˾ 用于治疗中枢神经系统疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂
US6066648A (en) * 1997-12-17 2000-05-23 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
CO5180581A1 (es) 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
US6867299B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxamide IMPDH inhibitors
WO2001068600A2 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 Inflazyme Pharmaceuticals Limited Benzylated pde4 inhibitors
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
CA2474168A1 (en) 2002-02-01 2003-08-14 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1615667A2 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S Combinations of an 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist
JP2006522750A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 代謝性症候群ならびに関連の疾患および障害を治療するために、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤および抗高血圧剤を使用する併用療法
ATE482747T1 (de) 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
US20050245534A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
MXPA06012929A (es) * 2004-05-07 2007-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inhibidores de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.
EP1796657B1 (en) * 2004-08-30 2009-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006024628A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5541343A (en) * 1990-11-02 1996-07-30 Karl Thomae Gmbh Cyclic imino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2714291A1 (fr) * 1993-12-24 1995-06-30 Roussel Uclaf Application des dérivés de la pyridone à titre de médicaments anesthésiques.
US20030087952A1 (en) * 2000-09-29 2003-05-08 Wood Jill E. 17-Beta-hydroxysteroid dehydrogenase-II inhibitors
WO2004075847A2 (en) * 2003-02-21 2004-09-10 Message Pharmaceuticals, Inc. METHODS AND COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF Aß­ ASSOCIATED DISEASES, DISORDERS, AND CONDITIONS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARZEL P. ET AL.: TETRAHEDRON, ASSYMETRIE, vol. 10, no. 20, 1999, pages 3877-3881, XP001203518, see compound 1a and its pharmacological activity *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005108360A1 (en) 2005-11-17
MXPA06012932A (es) 2007-01-26
KR101192861B1 (ko) 2012-10-19
NO20065619L (no) 2006-12-06
NZ551077A (en) 2009-05-31
JP2007536336A (ja) 2007-12-13
CN101001836B (zh) 2010-12-22
AU2005240784B2 (en) 2011-05-12
US20080139625A1 (en) 2008-06-12
US20160168094A1 (en) 2016-06-16
US9012494B2 (en) 2015-04-21
ES2525319T3 (es) 2014-12-22
EP1747199A1 (en) 2007-01-31
US20150183735A1 (en) 2015-07-02
IL179065A (en) 2012-10-31
EP1747199B1 (en) 2014-09-17
TWI396534B (zh) 2013-05-21
US9302987B2 (en) 2016-04-05
CA2565630C (en) 2013-05-28
KR20070011528A (ko) 2007-01-24
CA2565630A1 (en) 2005-11-17
CN101001836A (zh) 2007-07-18
IL179065A0 (en) 2007-03-08
AR048778A1 (es) 2006-05-24
US9776965B2 (en) 2017-10-03
TW200605879A (en) 2006-02-16
JP5014983B2 (ja) 2012-08-29
EA200602060A1 (ru) 2007-04-27
AU2005240784A1 (en) 2005-11-17
AU2005240784C1 (en) 2011-12-22
MY161872A (en) 2017-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011097B1 (ru) Производные пирролидин-2-она и пиперидин-2-она, используемые в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы
EA011021B1 (ru) Производные адамантилпирролидин-2-она в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы
MXPA05006852A (es) Adamantilacetamidas como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
EA012263B1 (ru) Производные n-2-адамантанил-2-феноксиацетамида в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы
EP1451153B1 (en) Nk1 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU