MXPA05006852A - Adamantilacetamidas como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. - Google Patents

Adamantilacetamidas como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

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MXPA05006852A
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Libuse Jaroskova
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

(ver formula (I)) Las formas N-oxido, las sales de adicion farmaceuticamente aceptables y las formas estereoquimicamente isomericas de los mismos, en donde n representa un entero que es 1 o 2; R1 y R2 representan independientemente hidrogeno, alquilo de C1-4, NR9R10, alquiloxi de C1-4 o R1 y R2, tomados junto con el atomo de carbono con el que estan unidos, forman un cicloalquilo de C3-6; y cuando n es 2, cualquiera de R1 o R2 puede estar ausente para formar un enlace insaturado; R3 representa un cicloalquilo de C6-12, seleccionado preferiblemente de cilcooctanilo y ciclohexilo, o R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes formulas (ver formulas (a) (b)): en donde dicho cicloalquilo de C6-12 o radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o , cuando sea posible, dos, tres o mas sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-4, alquiloxi de C1-4, halogeno o hidroxi; Q representa Het1 o Ar2, en donde dicho cicloalquilo de C3-8, Het1 o Ar2 esta sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o mas sustituyentes, seleccionados de halogeno, alquilo de C1-4, alquiloxi de C1-4, hidroxi, nitro, NR5R6, alquiloxi de C1-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos, tres o mas sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, y alquilo de C C1-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes halogenos, preferiblemente de trifluorometilo; R5 Y R6 representan independientemente hidrogeno, alquilo de C1-4 o alquilo de C1-4 sustituido con fenilo; R1 y R8 representan independientemente hidrogeno o alquilo de C1-4; R9 y R10 representan independientemente hidrogeno, alquilo de C1-4 o alquiloxicarbonilo de C1-4; L representa alquilo de C1-4; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, tiofenilo o 1,3-benzodioxolilo; Het2 representa piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; Ar2 representa fenilo, naftilo o indenilo.

Description

ZW. AR1P0 patera (BW. GH. GM, KE. LS. MW. MZ. SD. Published: SL. SZ. TZ. UG. ZM, ZW), Eurasian patera (AM, AZ. BY. — with inlernational search repo KG, KZ, MD. RU. TJ, TM). Europe n patera (AT. BE, BG, — befare the expiralion of the time limit for amending the CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI. FR, GB, GR, HU. IE, IT. claims and to be republished in the event of receipt of LU. MC. NL. PT. RO. SE. SI. SK. TR). OAPl patera (BF. BJ. arnendrnents CF. CG, CI. CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD. (88) Date of publication of the international search report: TG) 11 November2004 — as to the applicata's entitlement to claim. the priority of the earlier applicalion (Rule 4.17(iii))for all designations refer to the "Guid- — of inventorship (Rule 4.l7(iv))for US only ance Notes on Codes andAbbreviations" appearing at the begin- ning ofeach regular issue of the PCI Gazette.
ADA ANTILACET AMIDAS COMO INHIBIDORES DE 11-BETA- HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA MEMORIA DESCRIPTIVA El síndrome metabólico es una enfermedad con ocurrencia creciente no solo en el mundo occidental sino también en Asia y los países en desarrollo. Está caracterizado por obesidad, en particular obesidad central o visceral, diabetes de tipo 2, hiperlipidemia, hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades cardiacas coronarias y finalmente falla renal crónica (C. T. Montague y otros (2000), Diabetes, 49, 883-888). Los glucocorticoides y ? ? ß-HSDI son conocidos como factores importantes en la diferenciación de las células estromales adiposas en adipocitos maduros. En las células estromales viscerales de los pacientes obesos, la concentración del ARNm de ? ? ß-HSD es mayor en comparación con el tejido subcutáneo. Además, la sobreexpresión de 11 p-HSD1 en el tejido adiposo de ratones transgénicos, está asociada con un aumento de la concentración de corticosterona en el tejido adiposo, obesidad visceral, sensibilidad a la insulina, diabetes de tipo 2, hiperlipidemia e hiperfagia (H. Masuzaki y otros (2001 ), Science, 294, 2166-2170). Por lo tanto, muy probablemente 11 p-HSD1 está implicado en el desarrollo de la obesidad visceral y el síndrome metabólico. La inhibición de ? ? ß-HSDI disminuye la diferenciación y aumenta la proliferación de células estromales adiposas. Además, la deficiencia de glucocorticoide (adrenalectomía) incrementa la capacidad de la insulina y leptina para promover anorexia y pérdida de peso, y este efecto es revertido por la administración de glucocorticoide (P. M. Stewart y otros (2002), Trends Endocrin. Metabol, 13, 94-96). Estos datos sugieren que el incremento de la reactivación de cortisona realizado por ? ?ß-HSDI puede exacerbar la obesidad, y puede ser benéfico inhibir esta enzima en el tejido adiposo de los pacientes obesos. La obesidad también está asociada con riesgos cardiovasculares. Existe una relación significativa entre la velocidad de excreción del cortisol y el colesterol HDL tanto en hombres como en mujeres, sugiriendo que los glucocorticoides regulan componentes clave de riesgo cardiovascular. En analogía, la rigidez aórtica también está asociada con adiposidad visceral en los adultos mayores.
Glucocorticoides y glaucoma Los glucocorticoides aumentan el riesgo de glaucoma elevando la presión intraocular, cuando se administran exógenamente y en algunas condiciones de incremento de producción, como en el síndrome de Cushing. La elevación de la presión intraocular inducida por corticosteroide es causada por un incremento de la resistencia a la efusión acuosa debido a cambios inducidos por glucocorticoide en la red trabecular y su matriz intracelular. Zhou y otros {Int J Mol Med (1998) 1 , 339-346) también reportaron que los corticosteroides aumentan la cantidad de fibronectina y colágeno de tipo I y de tipo IV en la red trabecular de segmentos anteriores de bovino en cultivo de órgano. El ? ? ß-HSDI es expresado en las células básales del epitelio corneal y las células epiteliales no pigmentadas. El ARNm del receptor glucocorticolde fue detectado solamente en la red trabecular, mientras que en las células epiteliales no pigmentadas estaba presente el ARNm del receptor glucocorticoide, mineral corticoide, y 11 p-HSD1. La administración de carbenoxolona a unos pacientes produjo una reducción significativa de la presión infraocular (S. Rauz y otros (2001 ), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), sugiriendo una función de los Inhibidores de HSD1 para tratar el glaucoma. Por consiguiente, el problema fundamental a ser resuelto por la presente invención, es identificar inhibidores de ? ? ß-HSD potentes con una alta selectividad por ? ß-HSDI , y el uso de los mismos para el tratamiento de la patología asociada con un exceso de la formación de cortisol, por ejemplo obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad y glaucoma. Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I): formas /V-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde: n representa un entero que es 0, 1 o 2; m representa un entero que es 0 o 1 ; R y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4, NR9R10, alquiloxi de Ci- , Het3-0-alquilo de C -4; o R y R2 tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un carbonilo o un cicloalquilo de C3_6; y cuando n es 2, cualquiera de R o R2 puede estar ausente para formar un enlace insaturado; R3 representa hidrógeno, Ar1, alquilo de d-8, cicloalquilo de Ce-^ o un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: (m) (») en donde dicho Ar1, cicloalquilo de C6- 2 o radical monovalente, estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alquiloxi de C1-4, fenilo, halógeno, oxo, carbonilo, 1 ,3-dioxolilo o hidroxi; en particular, R3 representa un radical monovalente que tiene la fórmula a) o b), sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-4, alquiloxi de Ci_, fenilo, halógeno, oxo, carbonilo, 1 ,3-dioxolilo o hidroxi; R4 representa hidrógeno, alquilo de C-i-, o alquenilo de C2-4; Q representa cicloalquilo de C3-8, Het o Ar2, en donde dicho cicloalquilo de C3-3, Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de Ci_4, alquiloxi de C1-4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, alquiloxicarbonilo de Ci-4, hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de Ci-4, hidroxicarbonilo, Het2, alquilo de C1-4 o NR7R8, alquenilo de C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquil(C1-4)-oxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de Ci^, hidroxicarbonilo o Het5-carbonilo, y alquilo de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, dimetilamina, trimetilamina, amina, ciano, Het6, Het7-carbonilo, alcoxicarbonilo de C1-4 o hidroxicarbonilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquilox¡(Ci-4)-alqu¡lo de Ci-4, alquiloxicarbonilo de Ci-4, alquilcarbonilo de C-i-4, alquilcarbonilo de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-4, y alquiloxi de Ci-4, o R5 y R6 representan independientemente alquilo de C1-4 sustituido con fenilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C-i.4; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci_ o alquiloxicarbonilo de Ci-4; L representa alquilo de C1- sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, más sustituyentes seleccionados de alquilo de C-i-4 o fenilo; Het representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperinidilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, furanilo, benzofuraniio, tiazolilo, oxazolüo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzotiofenilo, tiofenilo, 1 ,8-naftiridíniIo, 1 ,6-naftiridinilo, quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzot¡opiran¡lo o 1 ,3-benzodioxolilo; Het2 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirro!inilo, pirrolidinilo, o morfolinilo, dicho Het2 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, alquilo de C1- o alquiloxi de Ci-4; Het3 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de 2H-piranilo, 4H-piranilo, furanilo, tetrahidro-2H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, o furanilo; Het4 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazolilo, tetrazolilo o morfolinilo, dicho Het4 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de d-4 o alquiloxi de Ci-4; Het5 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo o morfolinilo, dicho Het5 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de C-i-4 o alquiloxi de Ci- ; en particular piperazinilo o morfolinilo; Het6 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo o morfolinilo, dicho Het6 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de Ci^ o alquiloxi de Ci- ; Het7 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo o morfolinilo, dicho Het7 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de C-M o alquiloxi de C-M; en particular seleccionado de piperazinilo o morfolinilo; Ar1 representa radicales carbocíclicos que contienen uno o más anillos seleccionados del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, fluorenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo; Ar2 representa radicales carbocíclicos que contienen uno o más anillos seleccionados del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, benzociclobutenilo, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, fluorenilo, 1 ,2-dihidronaftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo. Como se usa en las definiciones anteriores y también más abajo, halógeno es genérico de flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo de Ci-4 define radicales hidrocarburos saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metllpropilo, 2,2-dimetiletilo y similares; alquilo de C-t_8 define radicales hidrocarburos saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, tales como los grupos definidos como alquilo de C-y pentilo, hexilo, octilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentiio, 2,2-dimetilpentilo y similares; cicloalquilo de C3-6 es genérico de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; cicloalquilo de C6-12 es genérico de cicloheptilo y ciclooctanilo, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano y ciclododecano; alquiloxi de C1-4 define radicales hidrocarburos saturados rectos o ramificados tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, -metiletiloxi, 2-metilpropiloxi y similares. Como se usan aquí, los términos oxo o carbonilo se refieren a (=0) que forma una porción carbonilo con el átomo de carbono al que está unido. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente comprenden las formas de sal de adición de ácido no tóxicas, terapéuticamente activas, que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Estas sales se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden por ejemplo ácidos inorgánicos tales como ácidos halogenhídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico, y similares; o ácidos orgánicos tales como por ejemplo ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (esto es, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico, y similares. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente comprenden las formas de sal de adición de base no tóxicas, terapéuticamente activas, que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de dichas formas de sal de adición de base son por ejemplo las sales de sodio, potasio y calcio, y las sales con aminas farmacéuticamente aceptable tales como por ejemplo amoniaco, alquilaminas, benzatina, /V-metil-D-glucamina, hidrabamina, aminoácidos, por ejemplo arginina, lisina. A la inversa, dichas formas de sal se pueden convertir en la forma de ácido o base libre por tratamiento con un ácido o base apropiada. El término sal de adición como se usa aquí también comprende los solvatos que los compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden formar. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. El término formas estereoquímicamente isoméricas, como se usa aquí, define las diferentes formas isoméricas posibles, y también las formas conformacionales que los compuestos de fórmula (I) pueden asumir. A menos que se mencione o indique de otra manera, la designación de compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímica y conformacionalmente isoméricas, dichas mezclas conteniendo todos los diasterómeros, enantiómeros o conformómeros de la estructura molecular básica. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como en mezclas de unas con otras, se consideran abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que las formas /V-óxido de los compuestos de fórmula (I) comprenden los compuestos de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados formando el denominado N-óxido. Un grupo de compuestos de interés consiste de los compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n representa un entero que es 1 o 2, con la condición de que cuando n representa 2, Q representa Het1 o Ar2, en donde dicho Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-4, alquiloxi de Ci-4) hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi de C -4 sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, y alquilo de C1-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes halógenos; (ii) R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4, NR9R10, alquiloxi de C1-4, Het3-0-alquilo de Ci-4; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un carbonilo, o un cicloalquilo de C3-6; (iii) R3 representa fenilo, cicloalquilo de Ce-12 o un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: en donde dicho fenilo, cicloalquilo de C6-12 o radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alquiloxi de C -4, halógeno, carbonilo, fenilo o hidroxi; en particular, R3 representa un radical monovalente que tiene la fórmula a) o b), sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-4l alquiloxi de C1-4, halógeno, carbonilo, fenilo o hidroxi; (iv) R4 representa hidrógeno o alquilo de C1-4; (v) Q representa Het o Ar2, en donde dicho Het o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-4, alquiloxi de C1- , hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi de C-i-4 sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilhidroxicarbonilo de C-i-4, Het2 y NR7R8, y alquilo de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes halógenos; (vi) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperinidilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, 1 ,8-naftiridinilo, 1 ,6-naftiridinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, o 1 ,3-benzodioxolilo; (vii) Ar2 representa fenilo o naftilo sustituido opcionalmente con alquilo de C-i-4, alquiloxi de C -4 o halógeno; preferiblemente sustituido con metilo o metoxi. Otro grupo de compuestos de interés consiste de los compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) R y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4, NR9R10; o R y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-6; y cuando n es 2, cualquiera de R1 o R2 puede estar ausente para formar un enlace insaturado; (ii) R3 representa un cicloalquilo de Ce-12 o un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: (») <»>) (a) en donde dicho cicloalquilo de C6-12 o radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alquiloxi de C-i-4, halógeno, carbonilo, hidroxi, o 1 ,3-dioxolilo; en particular, R3 representa un radical monovalente que tiene la fórmula a) o b), sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alquiloxi de C-M, halógeno, carbonilo, o hidroxi; (iii) Q representa Het1 o Ar2, en donde dicho Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de C-i-4, alquiloxi de C1- , hidroxi, alquiloxicarbonilo de Ci- , Het4, NR5R6, alquiloxi de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, alquenilo de C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquil(Ci-4)oxicarbonilo o Het5-carbonilo, y alquilo de Ci_4 sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, dimetilamina, amina, ciano, Het6, Het7-carbonilo o hidroxicarbonilo; (¡v) R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C- , alquilcarbonilo de Ci-4, alquilcarbonilo de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes halógenos; (v) R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C-i- ; (vi) L representa un alquilo de C1-4, preferiblemente metilo; (vii) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, ¡ndolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 2H-benzotiopiran¡lo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1 ,3-benzodioxolilo; (viü) Het2 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, dicho Het2 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes alquilo de C-i-4; (ix) Het4 representa tetrazolilo; (x) Het5 representa morfolinilo; (xi) Het6 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, dicho Het6 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes hidroxi, preferiblemente con un sustituyente hidroxi; (xi¡) Het7 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piperazinilo o morfolinilo, preferiblemente morfolinilo; (xiii) Ar2 representa radicales carbocíclicos que contienen uno o más anillos, seleccionados del grupo que consiste de fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, ¡ndenilo, 2,3-dihidroindenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo. Un grupo particular de compuestos de fórmula (I) es el de los compuestos que mostraron ser altamente específicos para HSD1. Para estos compuestos de fórmula (I) se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n representa un entero que es 0, 1 o 2; (ii) R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4, NR9R10; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-6; y cuando n es 2, cualquiera de R1 o R2 puede estar ausente para formar un enlace insaturado; (iii) R3 representa un cicloalquilo de C6-12> preferiblemente ciclooctanilo, o un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: preferiblemente que tiene la fórmula (a) o (b) anterior, en donde dicho cicloalquilo de C6-12 o radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C^, alquiloxi de Ci-4> halógeno o hidroxi; preferiblemente tiene la fórmula a) anterior, sustituida opcionalmente con alquilo de C -4, alquiloxi de Ci-4, halógeno o hidroxi; (iv) Q representa Het1 o Ar2, en donde dicho Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de C1-4, alquiloxi de Ci-4, hidroxi, NR5R6; alquiloxi de C-i-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo de C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquil(Ci-4)oxicarbonilo o Het5-carbonilo, y alquilo de C-i-4 sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados de halógeno, Het6, alquiloxicarbonilo de Ci-4 o hidroxicarbonilo; (v) R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (vi) R9 y R10 representan independientemente hidrógeno o alquiloxicarbonilo de Ci-4; (vii) L representa alquilo de C1-4; (vüi) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperidinilo, tiofenilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H- benzotiopiranilo o 1 ,3-benzodioxol; (¡x) Het2 representa piridinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; (x) Het6 representa morfolinilo; (x¡) Ar2 representa fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, 2,3-dihidroindenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, naftilo o indenilo. Un subgrupo de estos inhibidores altamente específicos de HSD1 mostró tener una actividad celular superior y consiste de los compuestos de fórmula (I), en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n representa un entero que es 0, o 2; (ii) R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-4; o R y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-6; y cuando n es 2, cualquiera de R1 o R2 puede estar ausente para formar un enlace insaturado; (¡ii) R3 representa un cicloalquilo de C6-12. preferiblemente ciclooctaniio o un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: en particular que tiene la fórmula (a) o (b) anterior, en donde dicho cicloalquilo de C6-i2 o radical monovalente, puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alquiloxi de Ci-4, halógeno o hidroxi; preferiblemente que tiene la fórmula (a) anterior, sustituida opcionalmente con alquilo de Ci-4, alquiloxi de Ci-4, halógeno o hidroxi; (iv) Q representa Het1 o Ar2, en donde dicho Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-4, alquiloxi de C - , hidroxi, NR5R6, alquiloxi de C-M sustituido con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, alquenilo de C2-4 sustituido con Het5-carbonilo y alquilo de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados de halógeno, Het6, alquiloxicarbonilo de Ci- o idroxicarbonilo; (v) R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de Ci^; (vi) L representa alquilo de C -4; (vü) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperidinilo, tiofenilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1 ,3-benzodioxol; (viii) Het2 representa pirrolidinilo o morfolinilo; (ix) Het5 representa morfolinilo; (x) Het6 representa morfolinilo; (xi) Het7 representa morfolinilo; (ix) Ar2 representa fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, naftilo o ¡ndenilo. Más compuestos de interés de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n representa un entero que es 1 o 2; (ii) R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci- , NR9R10, alquiloxi de C1-4; o R y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-6; y cuando n es 2, cualquiera de R o R2 puede estar ausente para formar un enlace insaturado; (iii) R3 representa un cicloalquilo de C6.-I2, seleccionado preferiblemente de ciclooctanilo y ciclohexilo, o R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: en donde dicho cicloalquilo de C6-12 o radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alquiloxi de C -4, halógeno o hidroxi; en particular que tiene la fórmula (a) o (b) anterior, en donde dicho cicloalquilo de Ce-12 o radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-4, alquiloxi de C -4, halógeno, o hidroxi; preferiblemente que tiene la fórmula a) anterior, sustituida opcionalmente con alquilo de C-i-4, alquiloxi de C-t-4, halógeno o hidroxi; (iv) Q representa cicloalquilo de C3-8, Het o Ar2, en donde dicho cicloalquilo de C3-8, Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de C1-4, alquiloxi de C -4, hidroxi, nitro, NR5R6, alquiloxi de C1.4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, y alquilo de C1.4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes halógenos, preferiblemente trifluorometilo; (v) R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-4, o alquilo de Ci-4 sustituido con fenilo; (vi) L representa alquilo de Ci-4; (vii) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperidinilo, o tiofenilo; (viii) Het2 representa piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; (ix) Ar2 representa fenilo, naftilo o indenilo. Un grupo particular de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) n representa un entero que es 0, 1 o 2; (ii) R y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-4, NR9R10, alquiloxi de Ci-4; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-6; y cuando n es 2, cualquiera de R1 o R2 puede estar ausente para formar un enlace insaturado; (iii) R3 representa un cicloalquilo de C6-12, seleccionado preferiblemente de ciclooctanilo y ciclohexilo, o R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: preferiblemente que tiene la fórmula (a) anterior, en donde dicho cicloalquilo de C-6-12 o radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alquiloxi de Ci-4, halógeno o hidroxi; (iv) R4 representa hidrógeno o alquilo de Ci-4; (v) Q representa Het1 o Ar2, en donde dicho cicloalquilo de C3-8, Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de C-M, alquiloxi de Ci-4, hidroxi, nitro, NR5R6, alquiloxi de C1-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo de C2.4 sustituido con fenil-alquil(Ci- )-oxicarbonilo, y alquilo de C1-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados de halógeno, Het6, Het7-carbon¡lo, alquiloxicarbonilo de Ci-4 o hidroxicarbonilo; (vi) R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_4, o alquilo de Ci-4 sustituido con fenilo; (vii) L representa alquilo de C1-4; (viii) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, tiofenilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiran¡lo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1 ,3-benzodioxolilo; (ix) Het2 representa piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; (x) Het6 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piperazinilo o morfolinilo, preferiblemente morfolinilo; (xi) Ar2 representa fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, 2,3-dihidroindenilo, 1 ,2-dihidronaftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, naftilo o indenilo. Un grupo preferido de compuestos consiste de los compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) Q representa fenilo, dicho fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, preferiblemente cloro o flúor, o alquiloxi de Ci-4, preferiblemente metoxi; (ii) n es 1 ; (iii) m es 0; (iv) R1 y R2 representan alquilo de Ci- , preferiblemente metilo; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-6, preferiblemente ciclopropilo; (v) R4 representa hidrógeno; (vi) R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: en donde dicho radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados de halógeno, carbonilo, hidroxi o alquiloxi de d-4, preferiblemente metoxi; en particular, R3 representa un radical monovalente que tiene la fórmula (a) o (b) anterior, sustituida opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, carbonilo, hidroxi o alquiloxi de Ci-4; preferiblemente que tiene la fórmula a) anterior, sustituida opcionalmente con hidroxi o alquiloxi de Ci-4, preferiblemente metoxi. También son de interés los compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes condiciones: (i) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperinidilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, 1 ,8-naftiridinilo, 1 ,6-naftiridinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, o 1 ,3-benzodioxolilo; (ii) Q representa Het1 o Ar2, en donde dicho Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-4, alquiloxi de Ci- , hidroxi, NR5R6, alquiloxi de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, y alquilo de C1-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes halógenos; o Q representa fenilo, dicho fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, preferiblemente cloro o flúor, o alquiloxi de Ci-4, preferiblemente metoxi; (iii) n representa un entero que es 1 o 2; o n es 1 ; (¡v) m es 0; (v) R1 y R2 representan hidrógeno, alquilo de 0 -4, NR9R10, preferiblemente alquilo de C1-4, en particular metilo; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de C3_6, preferiblemente ciclopropilo; y cuando n es 2, cualquiera de R1 o R2 puede estar ausente para formar un doble enlace insaturado; (vi) R4 representa hidrógeno; (vii) R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: en donde dicho radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados de halógeno, carbonilo, hidroxi o alquiloxi de Ci-4, preferiblemente metoxi; o R3 representa un cicloalquilo de Ce-i2, preferiblemente ciclooctanilo, o un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: en donde dicho cicloalquilo de Ce-12 o radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alquiloxi de Ci-4, halógeno o hidroxi; o R3 representa un cicloalquilo de C6-12 o un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: en donde dicho cicloalquilo de Ce-12 o radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-i-4, alquiloxi de C- , halógeno o hidroxi; preferiblemente, R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: en donde dicho radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados de halógeno, carbonilo, hidroxi o alquiloxi de C1-4, preferiblemente un sustituyente seleccionado de bromo, flúor, cloro, hidroxi o metoxi; muy preferiblemente los compuestos en donde el sustituyente R3 es 2-adamantilo sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci- , alquiloxi de C1-4, halógeno, oxo, carbonilo o hidroxi, preferiblemente un sustituyente seleccionado de bromo, flúor, cloro, hidroxi o metoxi; (viü) R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-4; (ix) R9 y R 0 representan independientemente hidrógeno o alquiloxicarbonilo de Ci-4; (x) L representa alquilo de C-i_ ; (xi) Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperidinilo, tiofenilo, o 1 ,3-benzodioxol; (xii) Het2 representa piridinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; (xiii) Ar2 representa fenilo, naftilo o indenilo. Un grupo particular de compuestos es de los compuestos de fórmula (I) en donde R3 es 2-adamantilo sustituido opcionalmente y en donde Q representa un fenilo sustituido opcionalmente, en adelante referidos como los compuestos de fórmula ( ), las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde: R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-4, NR9R10, alquiloxi de C- o Het3-0-alquilo de C - ; preferiblemente alquilo de Ci- , en particular metilo; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-6, en particular ciclopropilo o ciclobutilo; R4 representa hidrógeno, alquilo de Ci- , alquenilo de C2-4; U representa hidrógeno, alquilo de Ci_4, alquiloxi de C1-4, fenilo, halógeno, oxo, carbonilo o hidroxi; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci- , alquiloxi(Ci-4)-alquilo de Ci-4, alquiloxicarbonilo de C1-4, alquilcarbonilo de Ci- , alquilcarbonilo de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C - y alquiloxi de C1-4, o R5 y R6 representan independientemente alquilo de C-i_4 sustituido con fenilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-4; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-4 o alquiloxicarbonilo de C-i-4; R y R 2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C -4, alquiloxi de Ci-4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, alquiloxicarbonilo de C1.4, hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi de C1-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, alquenilo de C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquil(Ci-4)-oxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de Ci- , hidroxicarbonilo, Het5-carbonilo, y alquilo de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, dimetilamina, trimetilamina, amina, ciano, Het6, Het7-carbonilo, alquiloxicarbonilo de C- o hidroxicarbonilo; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piridazinilo, indolilo, ¡soindolilo, indolinilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzotiofenilo, tiofenilo, 1 ,8-naftiridinilo, 1 ,6-naftiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1 ,3-benzodioxolilo; Het2 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolini!o, pirrolidinilo, o morfolinilo; dicho Het2 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de Ci_4 o alquiloxi de C-i-4; Het3 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de 2H-piranilo, 4H-piranilo, furanilo, tetrahidro-2H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, o furanilo; Het4 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazolilo, tetrazolilo o morfolinilo; dicho Het4 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de Ci-4 o alquiloxi de Ci-4; Het5 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo o morfolinilo; dicho Het5 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de C -4 o alquiloxi de C -4; preferiblemente piperazinilo o morfolinilo; Het6 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo o morfolinilo; dicho Het6 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de Ci-4 o alquiloxi de C1-4; Het7 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo o morfolinilo; dicho Het estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de Ci-4 o alquiloxi de C1-4; preferiblemente piperazinilo o morfolinilo; en particular morfolinilo. También son de interés los compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) R y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquiloxi de Ci_ ; preferiblemente metilo o metoxi; (¡i) R4 representa hidrógeno; (i¡¡) U representa hidrógeno, hidroxi o halógeno, en particular hidrógeno, hidroxi, flúor o cloro; (¡v) R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci_4, alquiloxi(Ci_4)-alquilo de Ci-4, alquilcarbonilo de C-i-4, o alquilcarbonilo de C-i-4 sustituido con halógeno; (v) R7 y R8 representan alquilo de Ci-4, preferiblemente metilo; (vi) R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-4, en particular como metilo o propilo, alquiloxi de C-i- , hidroxi, nitro, Het4, NR5R6, alquiloxi de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2, alquilo de Ci- o NR7R8, alquenilo de C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquiloxi(Ci-4)-carbonilo, alquiloxicarbonilo de C-i^, hidroxicarbonilo o Het5-carbonilo, y alquilo de C-i-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, dimetilamina, trimetilamina, amina, Het6, Het7-carbonilo o hidroxicarbonilo; (vii) Het2 representa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; dicho Het2 estando sustituido opcionalmente con alquilo de C1-4, en particular metilo; (viii) Het4 representa tetrazolilo; (ix) Het5 representa morfolinilo; (x) Het6 representa piridazinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; dicho Het4 estando sustituido opcionalmente con carbonilo o alquilo de C-i-4. También son de interés los compuestos de fórmula ( ): las formas /V-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde: R4 representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquenilo de 02-4; U representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquiloxi de C1-4, fenilo, halógeno, oxo, carbonilo o hidroxi; Q representa Het1 o Ar2, en donde dicho Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-4, alquiloxi de C-|.4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, alquiloxicarbonilo de C -4, hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, y alquilo de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno o hidroxicarbonilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquiIoxi(Ci-4)-alquilo de C1-4, alquiloxicarbonilo de Ci-4, alquilcarbonilo de Ci-4, alquilcarbonilo de C1-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C-i- y alquiloxi de C -4, o R5 y R6 representan independientemente alquilo de Ci-4 sustituido con fenilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci- ; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C-M O alquiloxicarbonilo de C- ; Het1 representa un heterociclo bicíclico seleccionado de indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, 1 ,8-naftiridinilo, 1 ,6-naftiridinilo, quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1 ,3-benzodioxolilo; Het2 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, o morfolinilo; dicho Het2 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, alquilo de C-1-4 o alquiloxi de C-i-4; Het3 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de 2H-piranilo, 4H-piranilo, furanilo, tetrahidro-2H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, o furanilo; Het4 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo o morfolinilo; dicho Het4 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de C-i-4 o alquiloxi de Ci-4; Ar2 representa radicales carbocíclicos que contienen dos anillos, seleccionados del grupo que consiste de benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo. Un grupo adicional de compuestos es de los compuestos de fórmula (I") en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (i) U representa hidrógeno, halógeno o hidroxi; (ii) Q representa Het1 o Ar2, en donde dicho Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de C^, alquiloxi de Ci-4, hidroxi, alquiloxicarbonilo de Ci- , alquiloxi de C-i-4 sustituido con hidroxicarbonilo, y alquilo de Ci-4 sustituido con hidroxicarbonilo; (iii) Het representa un heterociclo bicíclico seleccionado de benzotiofenilo, quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiran¡lo, o 2H-benzotiopiranilo; (iv) Ar2 representa benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo o 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Los compuestos de amida de esta invención se pueden preparar mediante cualquiera de varios procedimientos sintéticos normales usados comúnmente por los expertos en química orgánica, y que se describen, por ejemplo, en "Introduction to organic chemistry", Streitweiser y Heathcock-Macmillan Publishing Co., Inc. -segunda edición- New York, Sección 24.7 (parte A) p. 753-756. En general, las amidas se pueden preparar mediante una adición nucleofílica catalizada por base entre el ácido carboxílico apropiado y la amina correspondiente (esquema 1), o mediante una reacción de sustitución nucleofílica en donde la amina apropiada reacciona con el halogenuro de acilo correspondiente (esquema 2), anhídrido o éster, para dar la amida requerida. Cuando se acoplan los ácidos con las aminas se usan reactivos normales de acoplamiento químico, tales como carbonildiimidazol (CDI), 1 ,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDCI), en presencia o en ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt). En general, la adición de los ácidos carboxílicos de fórmula (III) a las aminas de fórmula (II) bajo condiciones de reacción catalizadas por base, da como resultado la formación de la sal de amina que está en equilibrio con su ácido y base débil. Para forzar el equilibrio a la formación de la amida de fórmula (I), se agrega a la mezcla de reacción un agente de deshidrogenación, tal como una carbodiimida, por ejemplo DCC y DCI.
ESQUEMA 1 En una modalidad alternativa, los ácidos carboxílicos se convierten en los halogenuros de acilo correspondientes, por ejemplo por reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Subsiguientemente, dicho halogenuro de acilo (V) se agrega a la amina de fórmula (II) usando procedimientos de reacción conocidos, tales como el método de Schotten-Baumann, para producir la amida de fórmula (I).
ESQUEMA 2 Los ácidos carboxílicos de fórmula (III) y las aminas de fórmula (II) están fácilmente disponibles, o se pueden preparar usando métodos muy conocidos. Muchos compuestos están disponibles comercialmente, por ejemplo de Aldrich Chemicals, o cuando los compuestos no están disponibles comercialmente, se pueden preparar fácilmente de los precursores adecuados usando transformaciones directas que son bien conocidas. Por ejemplo, los ácidos carboxílicos se preparan más a menudo por hidrólisis de nitrilos (esquema 3), carbonación de compuestos organometálicos u oxidación de alcoholes primarios o aldehidos; véase, por ejemplo, "Introduction to organic chemistry" Streitweiser y Heathcock-Macmillan Publishing Co., Inc. -segunda edición- New York, Sección 19.6, p. 509-511. En particular, los ácidos carboxílicos de fórmula (III) se preparan de los acetonitrilos de (hetero)arilo correspondientes (VI) por conversión al derivado dialquilo o espiroalquilo (VII), usando por ejemplo hexametildisilazano de sodio y yoduro de metilo o dibromobutano (véase, por ejemplo, Trivedi y otros, J. Med. Chem. 1993, 36, 3300, seguido por hidrólisis bajo condiciones ácidas o básicas para dar el ácido carboxílico deseado III. Los ácidos y bases apropiados en la hidrólisis son por ejemplo H2S04 y KOH. La reacción de hidrólisis se puede realizar convenientemente usando calentamiento de microondas. Muchos de los nitrilos de fórmula (VI) están disponibles comercialmente, o cuando no están disponibles se pueden preparar fácilmente de los derivados (hetero)aril-metilo disponibles (X) bajo condiciones conocidas, por ejemplo por bromación usando N-bromo-succinamida (NBS), seguida por sustitución del bromo con CN usando por ejemplo KCN.
ESQUEMA 3 (VI) 0?) (VID CN (XI) (X) En muchos casos los ácidos carboxílicos en donde Q representa un arilo sustituido con bromo (lll-A) se modificaron adicionalmente de acuerdo con el esquema de reacción 4. En un primer paso, el sustituyente bromo se modificó usando la reacción de Heck con ésteres acrílicos, amidas o acrilonitrilo, para obtener los compuestos de fórmula (XII). La reducción del doble enlace y los grupos funcionales produjo aminas sustituidas de fórmula (XIV).
ESQUEMA 4 Para los compuestos de fórmula (I) en donde Q representa radicales carbocíclicos que contienen dos anillos, se sintetizaron los ácidos carboxílicos bicíclicos apropiados de fórmula (lll-B), por ejemplo, por adición de cianuro de trimetilsililo a las cetonas correspondientes (XV), seguido por hidrólisis ácida o básica de los compuestos nitrilo (XVI), usando condiciones normales. Las cetonas, que no estuvieron disponibles, se sintetizaron por ciclización intramolecular de los ácidos correspondientes (XVIII) (véase el esquema 5).
ESQUEMA S (XVI) (XV) Hidrólisis Ciclización vn) (m-B) Las aminas de fórmula (II) se preparan en general usando las técnicas conocidas; véase, por ejemplo, Streitweiser y Heathcock-Macmillan Publishing Co., Inc. -segunda edición- New York, Sección 24.6, p. 742-753, y comprende la síntesis mediante alquilación indirecta de los halogenuros de (hetero)arilo apropiados, en particular por medio de la síntesis de Gabriel, mediante la reducción del compuesto nitro o nitrilo correspondiente, mediante aminación reductiva usando por ejemplo la reacción de Eschweiler-Clarke, y en particular mediante la reducción de las oximas (IX), que se pueden preparar de aldehidos o cetonas (VIII) por reacción con hidroxilamina (esquema 6). En este último caso, las oximas se reducen con hidruro de litio y aluminio o por hidrogenación catalítica usando un catalizador apropiado tal como níquel de Raney, dicha reducción siendo efectuada en un solvente anhidro inerte como éter o tetrahidrofurano (THF).
ESQUEMA 6 Más adelante en la parte experimental se proveen ejemplos de síntesis de los compuestos de fórmula (I) que usan cualquiera de los métodos de síntesis anteriormente mencionados. Cuando sea necesario o deseable, se puede efectuar en cualquier orden cualquiera de uno o más de los siguientes pasos: (i) remover cualquier grupo o grupos protectores; (¡i) convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo; (iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un /V-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida de los mismos; (iv) convertir un /V-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo, en un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo; (v) convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo, en otro /V-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo; (vi) cuando el compuesto de fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros (R) y (S), resolver la mezcla para obtener el enantiómero deseado; (vii) cuando los compuestos de fórmula (I) en donde Q consiste de radicales carbocíclicos sustituidos con bromo que contienen uno o dos anillos, son posibles varias conversiones, véase por ejemplo el esquema 7, que comprenden: a) alquilación, usando por ejemplo yoduro de alquilo, b) conversión a una amina, usando la reacción de Buchwald, c) arilación, usando condiciones de reacción de Heck, d) alquilación, usando condiciones de reacción de Heck, e) conversión a nitrilo, usando por ejemplo cianuro de potasio, y posible conversión adicional del nitrilo obtenido en una amina, que se puede someter a alquilación o acilación bajo condiciones conocidas.
ESQUEMA 7 Será apreciado por los expertos en la materia que en el procedimiento anteriormente descrito puede ser necesario bloquear los grupos funcionales de los compuestos intermedios por medio de grupos protectores. Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo (por ejemplo, íer-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo o trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen ter-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores de ácido carboxílico adecuados incluyen esteres de alquilo (Ci-6) o bencilo. La protección y desprotección de los grupos funcionales se pueden efectuar antes o después de un paso de reacción. El uso de grupos protectores se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2o edición, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991 ). Adicionalmente, los átomos N de los compuestos de fórmula (I) se pueden metilar por medio de los métodos conocidos, usando CH3-I en un solvente adecuado tal como por ejemplo 2-propanona, tetrahidrofurano o dimetilformamida. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden interconvertir siguiendo los procedimientos conocidos de transformación de grupos funcionales, de los cuales se mencionaron algunos ejemplos anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir en las formas A/-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos para convertir un nitrógeno trivalente en su forma /V-óxido. Dicha reacción de A -oxidación se puede efectuar generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxazirid¡na o con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como por ejemplo ácido carboperoxibenzoico o ácido carboperoxibenzoico sustituido con halógeno, por ejemplo ácido 3-cloro-carboperoxibenzoico; ácidos peroxialcanoicos, por ejemplo ácido peroxiacético; alquilhidroperóxidos, por ejemplo hidroperóxido de t-butilo. Los solventes adecuados son por ejemplo, agua; alcanoles inferiores como etanol y similares; hidrocarburos como tolueno; cetonas como 2-butanona; hidrocarburos hidrogenados como diclorometano; y mezclas de dichos solventes. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener aplicando los procedimientos conocidos. Los diasterómeros se pueden separar mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución a contracorriente, cromatografía de líquidos y similares. Algunos compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios de la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos intermediarios se pueden obtener aplicando los procedimientos conocidos. Por ejemplo, los diasteroisómeros se pueden separar mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución a contracorriente, cromatografía de líquidos y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener de mezclas racémicas convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como por ejemplo ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diasteroméricos, por ejemplo mediante cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografía de líquidos y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diasteroméricos separados en los enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden obtener de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los intermediarios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones involucradas ocurran estereoespecíficamente. Una forma alternativa para separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y sus intermediarios incluye la cromatografía de líquidos, en particular la cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Un grupo particular de intermediarios enantioméricos de los compuestos de la presente invención consiste del isómero syn y anti de 1- h¡droxi-4-aminoadamantano, un intermediario usado en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa un 2-adamantilo sustituido opcionalmente. El 1-hidroxi-4-aminoadamantano se prepara generalmente por hidroxilación del 2-aminoadamantano, por ejemplo usando una mezcla de ácido nítrico y sulfúrico (Khimiko Farmatsevticheskii Zhurnal, 1986, 20, 810; Zhurnal Organichsekoi Khimii, 1976, 2369). anti La reacción da dos estereoisómeros de 1-hidroxi-4- aminoadamantano en una proporción de 3:1 a 1 :1 a favor del isómero syn. Como se encontró que los isómeros anti tienen una mejor actividad inhibidora de HSD1 , sería deseable tener un método de síntesis que produzca una mejor selectividad a favor del isómero anti. Alternativamente, el 1-hidroxi-4-aminoadamantano se puede obtener de la cetona correspondiente después de aminación reductiva, esto es, la cetona cíclica se puede convertir en la amina por medio de una formación de ¡mina de oxima y reducción consecutiva del doble enlace. La reducción se puede hacer usando hidruro de litio y aluminio, níquel de Raney o metales nobles como paladio, platino, rutenio o rodio, sostenidos sobre carbón. La aminación reductiva usando borohidruros es un paso alternativo (método muy conocido que se describe por ejemplo en la Advanced of Organic Chemistry de marzo de 2003). La selectividad de la reducción depende de la estructura del substrato (cetona) y el catalizador usado. Dado el hecho de que los dos isómeros de 1-h¡droxi-4-aminoadamantano obtenidos después de la reducción de oxima o después de la aminación reductiva con amoniaco, no son detectables por LCMC o GCMS, es muy difícil separarlos. La reacción de acoplamiento con un ácido de fórmula (III) da una mezcla de dos productos de acoplamiento de fórmula (I), que son separables usando cromatografía. Sin embargo, para reducir los costos de síntesis y para mejorar el rendimiento de los isómeros anti, sería mejor comenzar con los intermediarios enantioméricos puros. Un objeto de la presente invención es proveer una solución para el problema antes mencionado, que consiste de un método para preparar 1-hidroxi-4-aminoadamantano, que comprende la aminación reductiva de 5-hidroxi-adamantan-2-ona con L(-)-1-fenil-etilamina por catálisis, usando por ejemplo rutenio sostenido sobre carbón (esquema 8). La selectividad obtenida fue de 3:1 a favor del estereoisómero anti. Los isómeros obtenidos son fáciles de separar y la desbencilación subsiguiente de aní/-4-(1-fenil-etilamino)-adamantan-1-ol da aní/'-1-hidroxi-4-aminoadamantano.
ESQUEMA 8 En particular, se preparó 1-hidroxi-4-aminoadamantano de: (1 -Fenil-etilamino)-adamantan-1 -ol Preparación de: Se suspendieron 5-hidroxiadamantan-2-ona disponible comercialmente (0.1 mol), L(-)-alfa-metil-bencilamina (0.105 mol), isopropoxido de aluminio (0.1 mol) y rodio sobre carbón activado (20 mol %), en 500 mi de tolueno; se agregaron 20 mi de una solución de tiofeno al 4%. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 24 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo, que contenía dos isómeros en una proporción 3:1 trans:cis, se purificó por cromatografía en columna para producir 12 g del intermediario XVIII-A y 4 g del intermediario XVIII-B. b 1-Hidroxi-4-aminoadamantano Preparación de: (?-A) (?-?) La amina XVIII-A (0.05 mol) se disolvió en metanol (100 mi) y se le agregó paladio sobre carbón activado (0.002 mol); la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se trituró con diclorometano para dar el compuesto del título (ll-A) (7.5 g). Algunos de los intermediarios y materiales de partida usados en los procedimientos de reacción anteriormente mencionados, son compuestos conocidos y pueden estar disponibles comercialmente, o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos. Los compuestos de la presente invención son útiles porque tienen propiedades farmacológicas. Por lo tanto, se pueden usar como medicamentos, en particular para tratar enfermedades asociadas con formación excesiva de cortisol, tales como por ejemplo obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad y glaucoma. Como se describe en la parte experimental más abajo, se ha demostrado in vltro el efecto inhibidor de los presentes compuestos sobre la actividad de 11 b-HSD1-reductasa (conversión de la cortisona en cortisol), en una prueba enzimática que usa enzima 11 b-HSD1 recombinante, midiendo la conversión de cortisona en cortisol usando métodos de purificación y cuantificación de HPLC. También se demostró ¡n vitro la inhibición de 1 1 b-HSD1-reductasa en una prueba basada en célula, que comprende poner en contacto las células que expresan 1 1 b-HSD1 con los compuestos por analizar, y determinar el efecto de dichos compuestos sobre la formación de cortisol en el medio celular de estas células. Preferiblemente, las células usadas en una prueba de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de células fibroblasto de ratón 3T3-L1 , células HepG2, células de riñon de cerdo, en particular células LCC-PK1 y hepatocitos de rata. Por consiguiente, la presente invención provee los compuestos de fórmula (I), (G), (I") y sus A/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas farmacéuticamente aceptables, para usar en terapia. Más en particular, para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por proliferación celular. Los compuestos de fórmula (I), (P), (I") y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas farmacéuticamente aceptables, pueden ser referidos en adelante como los compuestos de acuerdo con la invención. En vista de la utilidad de los compuestos de acuerdo con la invención, se provee un método para el tratamiento de un animal, por ejemplo un mamífero que incluye los seres humanos, que sufre de un trastorno de proliferación celular tal como aterosclerosis, restenosis y cáncer, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención. Dicho método comprende la administración sistémica o tópica de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos. Así, un objeto de la presente invención es proveer un compuesto de acuerdo con la presente invención para usar como un medicamento. En particular, para usar el compuesto de acuerdo con la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas con formación excesiva de cortisol, tales como por ejemplo obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad y glaucoma. En un aspecto más, la presente invención provee el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de los trastornos o indicaciones de proliferación celular anteriormente mencionados. Desde luego, la cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, también referido aquí como ingrediente activo, que es requerida para lograr un efecto terapéutico, varía con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y la condición del receptor, y el trastorno o enfermedad particular tratada. Una dosis diaria adecuada sería de 0.001 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, en particular de 0.005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento también puede incluir la administración del ingrediente activo en un régimen de entre una y cuatro tomas al día. Aunque es posible administrar el ingrediente activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención provee además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El vehículo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, e inocuo para el receptor del mismo. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar por medio de cualquier método conocido en el área farmacéutica, por ejemplo usando métodos como los que se describen en Gennaro y otros, "Remington's Pharmaceutical Sciences" (18° ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la Parte 8: "Pharmaceutical preparations and their manufacture"). Una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto particular como ingrediente activo, en forma de base o en forma de sal de adición, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Preferiblemente, estas composiciones farmacéuticas son convenientes en formas de dosis unitarias adecuadas para administración sistémica, tal como administración oral, percutánea o parenteral; o administración tópica, por ejemplo mediante inhalador, aspersor nasal, gotas oftálmicas o mediante una crema, gel, champú o similar. Por ejemplo, para preparar las composiciones en formas de dosis orales, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en caso de preparaciones orales líquidas como suspensiones, jarabes, elíxires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, y similares, en caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas de dosis unitaria orales más ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean los vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en su mayor parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente incrementador de penetración o un agente de mojado adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores; dichos aditivos no ocasionan ningún efecto nocivo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel o pueden ser de ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias maneras, por ejemplo como un parche transdérmico, un aplicador de mancha, o como un ungüento. Como composiciones adecuadas para la aplicación tópica, se pueden citar todas las composiciones empleadas usualmente para administrar fármacos tópicamente, por ejemplo cremas, geles, vendajes, champú, tinturas, pastas, ungüentos, emplastos, polvos y similares. La aplicación de dichas composiciones puede ser por medio de un aerosol, por ejemplo con un propulsor como nitrógeno, dióxido de carbono, o freon, o sin un propulsor, por ejemplo con un aspersor de bomba, gotas, lociones o un semisólido tal como una composición espesa que se puede aplicar por medio de una torunda. En particular, se usarán convenientemente composiciones semisólidas tales como emplastos, cremas, geles, ungüentos y similares. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en formas de dosis unitarias para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis unitaria, como se usa en la presente especificación y reivindicaciones, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosis unitarias son las tabletas (que Incluyen tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas, cucharaditas y similares, y múltiplos segregados de los mismos. Para incrementar la solubilidad o estabilidad de los compuestos de las fórmulas (I), ( ) y (I") en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear a-, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados. También, los cosolventes tales como los alcoholes pueden mejorar la solubilidad o estabilidad de los compuestos de las fórmulas (I), ( ) y (I") en las composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, obviamente las sales de adición de los presentes compuestos son más adecuadas debido a su mayor solubilidad en el agua.
Parte experimental En adelante, el término "ta." significa temperatura ambiente, "THF" significa tetrahidrofurano, "AcOH" significa ácido acético, "EtOH" significa etanol, "DME" significa éter dimetílico, "DIPE" significa éter diisopropílico, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "EtOAc" significa acetato de etilo, "¡PrOH" significa isopropanol, "HOBt" significa 1-hidroxi-1 H-benzotriazol, "DMA" significa ?/,/V-dimetilacetamida, "DMF" significa N,N-dimetiiformamida, "NaHMDS" significa W-hexametildisilazano de sodio, "DPPP" significa 1 ,3-propanodiil-bis-[difenilfosfina], "EDCI" significa monoclorhidrato de N -(etilcarboimidoil)-/V,/V-dimetil-1 ,3-propanodiamina, 'DAST' significa trifluoruro de (dietilamino)azufre, y Extrelut es un producto de Merck KgaA (Darmstadt, Alemania) y es una columna corta que comprende tierra diatomea.
A. Preparación de los intermediarios EJEMPLO A1 Intermediario 1 Preparación de Intermediario 2 Se disolvió la oxima de biciclo[3.3.1]nonan-2-ona [16473-10-2] (1.4 g) en THF anhidro (30 mi), y se le agregó una solución de tetrahidruro de litio y aluminio (15 mi, 1 M en éter dietílico). La solución se hirvió a reflujo 16 horas. La adición de agua (0.6 mi), NaOH al 15% (0.6 mi), y agua (1.8 mi), seguida por filtración, secado del filtrado (MgS04) y evaporación, dio las aminas crudas. El residuo se disolvió en diclorometano y se extrajo con ácido cítrico al 15%. La capa acuosa se basificó con KOH 1 M y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó, para dar las aminas, mezcla (0.5 g) 1 :1 de intermediario (1 ) e intermediario (2); RMN (CDCi3) d 1.2-2.1 (m, CH), 2.45 (t, 1 H), 2.9 (m, 1 H).
EJEMPLO A2 a) Preparación de Intermediario 3 Se disolvió espiro[1 ,3-dioxoIano-2,2'-triciclo[3.3.1.13,7]decan]-6'-ona [50776-1 1-9] comercialmente disponible (2.3 g, 0.012 mol; que contenía aproximadamente 30% del dicetal), en etanol, y se le agregó una solución de clorhidrato de hidroxilamina (1.7 g, 0.025 mol) y NaOH (1.0 g) en agua (30 mi). La mezcla se agitó durante la noche. El material volátil se evaporó al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó, para dar el intermediario de oxima (3) (2.4 g). RMN (DMSO-d6) d 1.3-2.3 (m, CH), 2.5 (bs, 1 H), 3.5 (bs, 1 H), 3.95 (s, 4H, CH2CH2). b) Preparación de Intermediario 4 Se disolvió 6-hidroxiimino-adamantan-2-il-etilencetal (2.4 g) en NH3 7M /MeOH (100 mi), se le agregó níquel de Raney (1 g) y la mezcla se hidrogenó a 14 °C. La mezcla se filtró y se evaporó, para dar 2.0 g del Intermediario (4). RMN (DMSO-d5) d 1.3-2.3 (m, CH), 3.23 (bs, 2H, NH2), EJEMPLO A3 a) Preparación de Intermediario 5 Una solución de 3-metoxi-5-metilbencenoacetonitrilo (0.016 mol) en THF (20 mi) se enfrió a -40 °C y después se le agregó a gotas NaHMDS (0.0355 mol), y la mezcla se agitó 1 hora a -30 °C. Se le agregó a gotas una mezcla de yodometano (0.0355 mol) en THF (c. s.) a < -30 °C y la mezcla de reacción se agitó 1 hora a -40 °C; después, la mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se trató con HCI 1 N y las capas se separaron. El producto crudo se extrajo y se trató con CH2CI2/hexano (3/2) para aislar el producto deseado, produciendo 2.5 g (83 %) del intermediario (5). b) Preparación de Intermediario 6 Se agregó hidróxido de potasio 6N en agua (20 mi) a una solución del intermediario (5) (0.013 mol) en etanol (40 mi) y después la mezcla de reacción se agitó 4 horas bajo condiciones de microondas a 160 °C. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DIPE. La capa acuosa se acidificó a pH:1 con HCI conc. y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con agua y con salmuera, después se secó y el solvente se evaporó. El residuo resultante se trituró bajo hexano y se recogió el producto deseado, produciendo 1.69 g (61.5 %) del intermediario (6). c) Preparación de Intermediario 7 Una solución del intermediario (6) (0.005 mol) en diclorometano (20 mi) se enfrió a -78 °C y después se le agregó a gotas tribromoborano (1 M) en diclorometano (10.5 mi). La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se le agregó agua (50 mi), seguida por KOH 6N (10 mi), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano; después se acidificó a pH:1 con HCI conc. y se extrajo con diclorometano (3 x 40 mi). El extracto orgánico se lavó con agua y con salmuera; se secó y el solvente se evaporó, produciendo 0.620 g del intermediario (7). d) Preparación de Intermediario 8 Se agregó cloro(1 ,1-dimetiletil)dimetilsilano (0.0048 mol), 1 H-imidazol (0.0048 mol) y /V,/V-dimetil-4-piridinam¡na (0.020 g), a una solución del intermediario (7) (0.0032 mol) en diclorometano (30 mi), y después la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo (1.6 g) se trituró bajo DIPE y después se recogió el producto deseado, produciendo 0.85 g del intermediario (8).
EJEMPLO A4 a) Preparación de Intermediario 9 Se agregó una solución de cianuro de potasio (0.09 mol) en agua (20 mi) a una solución de 1 -bromo-3-(bromometil)-5-metilbenceno [51719-69-8] (0.085 mol) en etanol ( 00 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente; después, la mezcla (18 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gei de sílice (eluyente: C^Cb/heptano, 2/ ). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 7.5 g (90 %) del intermediario (9). b) Preparación de Intermediario 10 Una solución del intermediario (9) (0.036 mol) en THF (150 mi), se enfrió a -40 °C bajo nitrógeno; se le agregó a gotas NaHMDS (2M) en THF (0.080 mol) a < -25 °C y la mezcla de reacción se agitó 1 hora a -30 °C. Una mezcla de yodometano (0.080 mi) en THF (20 mi) se le agregó a gotas a < -30 °C y la mezcla resultante se dejó llegar a temperatura ambiente; después se agitó durante la noche. Se le agregó HCI (1 N, 100 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo 2 veces con EtOAc; después las capas orgánicas se combinaron y el producto se lavó con una solución al 5% de NaHCC>3, con agua y con salmuera, y se secó. Finalmente, el solvente se evaporó, produciendo 8.2 g del intermediario (10). c) Preparación de Intermediario 11 Una mezcla de hidróxido de potasio (10 g) en agua (60 mi) se agregó a una solución del intermediario (10) (0.034 mol) en etanol (160 mi) y después la mezcla de reacción se agitó y se puso a reflujo durante el fin de semana. La mezcla se diluyó con hielo-agua y se extrajo con diclorometano, para dar el extracto (I) y la capa acuosa (I). Capa acuosa (I) se acidificó con HCI y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera y se secó, y el solvente se evaporó, produciendo 8 g de residuo (LCMS: 90 % P). El residuo se trituró bajo hexano y se recogieron dos fracciones de producto, produciendo la fracción 1 : 2.8 g del intermediario ( 1). d) Preparación de Intermediario 12 /V,A/-Dietiletanamina (0.005 mol), éster fenilmetílico del ácido 2-propenoico (0.002 mol), tris(4-metilfenil)fosfina (0.0006 mol) y después complejo de Pd2(dibencilidenacetona)3 (0.0002 mol), se agregaron a una solución del intermediario (11 ) (0.001 mol) en DMF (6 mi). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 4 horas a 90 °C. La mezcla se diluyó con EtOAc y con DIPE, después el precipitado resultante se separó por filtración y el filtrado se lavó 3 veces con agua. La capa acuosa se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se filtró, y el solvente se evaporó, produciendo 0.340 g del intermediario (12).
EJEMPLO A5 Preparación de Intermediario 13 Se disolvió ácido 3-bromo-a,a-dimetilbencenoacético [81606-47-5] (0.001 mol) en DMF (6 mi) y después se le agregó /V,A/-dietiletanamina (0.005 mol), seguida por éster fenilmetílico del ácido 2-propenoico [2495-35-4] (0.002 mol). Se le agregó tris(4-metilfenil)-fosfina (0.0006 mol) y complejo de Pd2(dibencilidenacetona)3 (0.0002 mol), y después la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 90 °C. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa acuosa se recogió, se acidificó a pH: 1-2 con HCI 1 N y se extrajo con EtOAc. Los extractos se combinaron y el producto se lavó con agua y con salmuera; se secó, se filtró y el solvente se evaporó (vacío), produciendo 0.340 g del intermediario (13).
EJEMPLO A6 Preparación de Intermediario 14 Se disolvió ácido 3-bromo-a,a-dimetilbencenoacético [81606-47-5] (0.001 mol) en ?/, -dietiletanamina (es.), y la solución se desgasificó y después se le agregó ?/,/V-dietiletanamina (0.005 mol), 4-(1-oxo-2-propenil)-morfolina [5117-12-4] (0.002 mol), tris(4-metilfenil)fosfina (0.0005 mol) y complejo de Pd2(dibencil¡denacetona)3 (0.00015 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90 °C y se diluyó con EtOAc. El catalizador se separó por filtración sobre dicalita y se lavó con EtOAc; después se !e agregó agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, se acidificó a pH:1 con HCI y se extrajo de nuevo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y con salmuera, se secó y se filtró, y el solvente se evaporó, produciendo 0.291 g del intermediario (14). a) Preparación de Intermediario 15 Una mezcla de éster etílico del ácido 3-bromo-a,a-dimetilbencenoacético [81606-46-4] (0.0018 mol), 2-propenonitrilo (1 g), ácido acético, sal de paladio (2+) (0.0006 mol), DPPP [6737-42-4] (0.0012 mol) y ácido acético, sal de potasio (1 g) en etanol (150 mi), se hizo reaccionar durante 16 horas a 100 °C y después el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución resultante se lavó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CH2/heptano, 3/2). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.750 g del intermediario (15). b) Preparación de Intermediario 16 El intermediario (15) (0.0031 mol) se redujo con paladio sobre carbón activado (cantidad catalítica) y después con níquel de Raney (cantidad catalítica). Después de la incorporación de hidrógeno (3 eq), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó, produciendo 0.7 g del intermediario (16). c) Preparación de Intermediario 17 Se agregó 1 ,1 '-oxibis[2-cloroetano] [111-44-4] (0.0025 mol), a una solución del intermediario (16) (0.0012 mol) y carbonato de potasio (0.006 mol) en DMF (15 mi); después la mezcla de reacción se agitó durante 22 horas a 100°C. La mezcla se filtró y el residuo del filtro se diluyó con EtOAc, después se lavó con agua y se secó. Finalmente, el solvente se evaporó, produciendo 0.6 g del intermediario (17). d) Preparación de Intermediario 18 Se agregó hidróxido de potasio (6 mi) a una solución del intermediario (17) (0.0012 mol) en etanol (12 mi), y después la mezcla de reacción se agitó y se puso en reflujo 1 hora. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con DIPE. La capa acuosa se acidificó con HCI conc. y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera y después el solvente se evaporó. La capa acuosa se concentró (vacío) y el concentrado resultante se lavó con metanol. Finalmente, el solvente se evaporó, produciendo 0.400 g del intermediario (18).
EJEMPLO A8 Preparación de Intermediario 19 Se agregó hidróxido de potasio (6N) (10 mi) a una solución de 3,5-dimetoxi-a,a-dimetilbencenoacetonitrilo [22972-63-0] (0.011 mol) en etanol (40 mi) y la mezcla de reacción se agitó y se puso en reflujo 5 días; después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa acuosa se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y con salmuera, después se secó y el solvente se evaporó, produciendo 0.190 g del intermediario (19).
EJEMPLO A9 Preparación de Intermediario 20 A una solución del intermediario (1 ) (0.001 mol) en DMF (10 mi), se le agregó N,N-dietiletanamina (0.005 mol), 4-(1-oxo-2-propenil)morfolina [5117-12-4] (0.002 mol), tris(4-metilfenil)fosfina [1038-95-5] (0.0006 mol) y después complejo de Pd2(dibencilidenacetona)3 (0.00016 mol); después, la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90 °C y se diluyó con EtOAc (20 mi). La mezcla resultante se lavó con agua y después la capa acuosa se acidificó a pH: 1 con HCI 1 N y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó y el solvente se evaporó, produciendo 0.500 g de residuo (LCMS: 69 % P). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 99/1 ). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.196g (62 %) del intermediario (20).
EJEMPLO A10 Preparación de Intermediario 21 Se disolvió 2-fenoxibencenoacetonitrilo [25562-98-5] (0.010 mol) en THF (40 mi) bajo nitrógeno y la mezcla se enfrió a -40 °C; después se le agregó a gotas NaHMDS (2M) en TBF (0.025 mol) y la mezcla se agitó 30 minutos. Se le agregó a gotas una mezcla de yodometano (0.030 mol) en THF, p. a. (10 mi) y después de alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró sobre dicalita; después, el residuo del filtro se lavó con EtOAc y se agregó al filtrado HCI 0.1 M (60 mi). La capa acuosa se separó y se extrajo 2 veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y el producto se lavó con agua y con salmuera; después se secó y se filtró, y el solvente se evaporó, produciendo 2.7 g del intermediario (21 ). b) Preparación de Intermediario 22 Una solución del intermediario (21 ) (0002 mol) en hidróxido de potasio (6M) en agua (10 mi) y etanol (20 mi), se puso en un recipiente de teflón del microondas de laboratorio (Milestone Inc.), y la solución se agitó en el recipiente cerrado durante 6 horas a 170°C. La mezcla obtenida se enfrió entonces y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se separó y se acidificó con HCI. Finalmente, el precipitado resultante se separó por filtración, produciendo el intermediario (22).
EJEMPLO A11 a) Preparación de Intermediario 23 Se disolvió 3,5-difluorobencenoacetonitrilo [122376-76-5] (0.013 mol) en THF, p. a. (60 mi) bajo nitrógeno, y la mezcla se enfrió a -30°C; después se le agregó a gotas NaHMDS (2M) en THF (0.029 mol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Una mezcla de yodometano (0.030 mol) en THF, p. a. (10 mi) se le agregó a gotas y, mientras alcanzaba la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. La mezcla se filtró sobre dicalita; después, el residuo del filtro se lavó con EtOAc y el filtrado se trató con HCI 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y con salmuera, se secó y se filtró, y el solvente se evaporó, produciendo 2.4 g del intermediario (23). b) Preparación de Intermediario 24 Una solución del intermediario (23) (0.013 mol) en hidróxido de potasio (6M) en agua (20 mi) y etanol (40 mi), se agitó y se puso a reflujo durante 24 horas; después de enfriar, la mezcla de reacción se lavó con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con HCI y el precipitado resultante se separó por filtración, produciendo 1.5 g (60 %) del intermediario (24).
EJEMPLO A12 a) Preparación de Intermediario 25 Se disolvió 2,6-difluorobencenoacetonitrilo [654-01-3] (0.013 mol) en THF (25 mi) bajo nitrógeno y la mezcla se enfrió a -40 °C, después se le agregó a gotas NaHMDS (2M) en THF (0.028 mol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se le agregó a gotas yodometano (0.028 mol) y, mientras alcanzaba la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. La mezcla se filtró sobre dicalita y después el residuo del filtro se lavó con EtOAc y el filtrado se trató con HCI N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y con salmuera, se secó y se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (2.2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 1.4 g del intermediario (25). b) Preparación de Intermediario 26 Se agregó ácido clorhídrico (40 mi) a una solución del intermediario (25) (0.006 mol) en ácido acético glacial (20 mi), y después la mezcla de reacción se agitó y se puso a reflujo durante 24 horas. El solvente se evaporó y después el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con carbonato de sodio (1 M). La capa acuosa se acidificó con HCI conc. y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico ser recogió, se secó y el solvente se evaporó, produciendo 0.6 g (72 %) del Intermediario (26).
EJEMPLO A13 Intermediario 27 Se agregó cloruro de estaño (II) (0.068 mol) a 3,4-dihidro-4- [(trimetilsilil)oxi]-2/-/-1-benzopiran-4-carbonitr¡lo [74187-63-6] (0.017 mol), bajo nitrógeno; después se le agregó ácido acético (20 mi) y ácido clorhídrico (20 mi) y la mezcla de reacción se agitó y se puso a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió, se vació en hielo y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó, se secó y se filtró, y el solvente se evaporó, produciendo 1.4 g de residuo (54 % P). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 98/2). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 1 g del intermediario (27).
EJEMPLO A14 a) Preparación de Intermediario 28 Una mezcla de 2,3-dihidro-8-metoxi-4H-1-benzopiran-4-ona [20351-79-5] (0.02 mol) y yoduro de zinc (0.125 g) en triclorometano (5 mi), se agitó sobre hielo bajo nitrógeno. Se le agregó a gotas trimetilsilanocarbonitrilo [7677-24-9] (0.067 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se le agregó diclorometano (50 mi) y la mezcla se lavó 2 veces con una solución de carbonato de sodio. La capa orgánica se secó y se filtró, y el solvente se evaporó, produciendo 4 g del intermediario (28). b) Preparación de Intermediario 29 Una mezcla del intermediario (28) (0.0072 mol) en ácido acético (15 mi) y ácido clorhídrico (15 mi), se agitó y se puso a reflujo durante la noche bajo nitrógeno, y después se enfrió la mezcla de reacción. La mezcla se vació sobre agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se extrajo con una solución diluida de hidróxido de sodio y la capa acuosa se acidificó entonces con ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se filtró, y el solvente se evaporó, produciendo 1 g de residuo (56 % P). La fracción residual se purificó por cromatografía en columna Flash-40 sobre Biotage (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 99/1 ). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.39 g (28 %) del intermediario (29).
EJEMPLO A15 Preparación de Intermediario 30 Una mezcla de 3,4-dihidro-4-[(trimetilsilil)oxi]-2H-1-benzotiopiran- 4-carbonitrilo [74187-62-5] (0.021 mol) en ácido acético (40 ml) y ácido clorhídrico (40 ml), se agitó y se puso a reflujo durante la noche sobre un aparato Dean-Starck. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución de Na2C03, después la capa acuosa se acidificó a pH: 2 con HCI y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó (MgS04) y se filtró, y el solvente se evaporó, produciendo 0.7 g del intermediario (30).
EJEMPLO A16 a) Preparación de Intermediario 31 Una mezcla de 3,4-dihidro-5,7-dimetil-1 (2H)-naftalenona [13621- 25-5] (0.02 mol) y yoduro de zinc (0.125 g) en triclorometano (5 ml), se agitó sobre hielo y se le agregó trimetilsilanocarbonitrilo [7677-24-9] (0.075 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se lavó 2 veces con una solución de NaHC03. La capa orgánica se secó y se filtró, y el solvente se evaporó, produciendo 5.7 g del intermediario (31 ). b) Preparación de Intermediario 32 Una mezcla del intermediario (31 ) (0.02 mol) en ácido acético (40 mi) y ácido clorhídrico (40 mi), se agitó y se puso a reflujo durante 3 días bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se extrajo con una solución de Na2C03, después la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó (MgS04) y se filtró, y el solvente se evaporó, produciendo 1.2 g (29 %) del intermediario (32).
EJEMPLO A17 a) Preparación de Intermediario 33 Una mezcla de 5-hidroxitr¡ciclo[3.3.1.13,7]decanona [20098-14-0] (0.01 mol) y (aS)-a-metilbencenometanamina [2627-86-3] (0.01 mol) en etanol (20 mi), se agitó y se puso a reflujo durante el fin de semana y después el solvente se evaporó (al vacío), produciendo 2.8 g del intermediario (33). b) Preparación de Intermediario 34 Intermediario 35 El intermediario (33) (0.001 mol) se tomó en THF (anhidro) (5 mi), y la mezcla se enfrió a 0°C bajo nitrógeno; después se le agregó tetrahidroborato de sodio (0.00 15 mol) y ácido trifluoroacético (0.00344 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C. Se le agregó diclorometano ( 0 mi) y una solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHC03 y se secó, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ??202/?????, 95/5). Se recogieron dos fracciones de producto y el solvente se evaporó, produciendo 0.130 g del intermediario (34) y 0.090 g del intermediario (35).
EJEMPLO A 18 Preparación de Intermediario 36 Se agitó una mezcla de clorhidrato del ácido 1 ,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolincarboxílico [92932-74-6] (0.001 17 mol) y ?/, ?-dietiletanamina (0.2 g) en 2-propanona (10 mi) y agua (10 mi), y después se le agregó el éster b¡s{1 ,1 -dimetiletilo) del ácido dicarbónico [24424-99-5] (0.0022 mol). La mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana, después se vació en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSCu) y se filtró, y el solvente se evaporó, produciendo 0.38 g del intermediario (36).
B. Preparación de los compuestos EJEMPLO B1 + Preparación de Compuesto 1 Se disolvió ácido 2,2-dimetil-(4-clorofenil)acético [6258-30-6] (2.0 g, 10 mmol) y clorhidrato de 2-aminoadamantano [13074-39-0] (1.9 g, 10 mmol) en diclorometano (50 mi), HOBt (2.7 g, 20 mol), ?/,/V-dietiletanamina (2.1 g, 20 mmol), y se le agregó EDCI (2.1 g, 11 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con solución de ácido cítrico al 15%, solución saturada de NaHC03 y salmuera; se secó sobre MgS04 y se evaporó al vacío. El residuo se recristalizó de isopropanol, produciendo 2.0 (6 mmol, 60%) del compuesto 1. RMN: (DMSO-d6) d 1.4-1.8 (m, CH), 1 .47 (s, 6H, (CH3)2), 3.79 (d, 1 H, CH), 6.42 (d, 1 H, NH), 7.38 (dd, Ar-H). LC-MS: M+1 332.89, 334.89.
EJEMPLO B2 Preparación de Compuesto 2 El compuesto 1 (1.7 g, 5 mmol) se disolvió en metanol (100 mi) y se le agregaron 0.5 g de paladio sobre carbón activado (10%) y CaO (1 g), y la mezcla se hidrogenó a 50°C. Después de la incorporación de un equivalente de hidrógeno, la reacción se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con solución saturada de NaHCO3, se secó y se evaporó. El residuo se cristalizó de éter düsopropílico, produciendo 0.65 g (60%) del compuesto 2. RMN: (DMSO-d6) d 1.4-1.8 (m, CH), 1.49 (s, 6H, (CH3)2), 3.79 (d, 1H, CH), 6.21 (d, 1 H, NH), 7.25-7.37 (m, 5H, Ar-H). LC-MS: M+1 298.44.
EJEMPLO B3 Preparación de Compuesto 3 Se disolvió ácido 2,2-dimetilfenilacético [826-55-1] en diclorometano seco, y se le agregó cloruro de oxalilo y una gota de DMF. Después de agitar durante dos horas, la solución se evaporó hasta sequedad, se volvió a disolver en 10 mi de diclorometano, y se agregó a una solución de 2-aminoadamantano [13074-39-0] y trietilamina en diclorometano. La mezcla se agitó durante la noche, se extrajo con solución al 15% de ácido cítrico, solución saturada de NaHC03 y salmuera; se secó sobre MgS04 y se evaporó al vacío. El residuo se recristalizó de éter isopropílico. RMN .: (CDCI3) d 1.3-1.8 (m, CH), 1.55 (s, 6H, (CH3)2), 2.31 (s, 6H, 2 x CH3), 3.96 (d, 1 H, CH), 5.50 (d, 1 H, NH), 6.91 (s, 1 H, Ar-H), 6.99 (s, 2H, ArH).
EJEMPLO B4 a) Preparación de Compuesto 4 Se disolvió ácido 2-metil-2-(3-metoxifenil)propión¡co (2.0 g, 10 mmol) y clorhidrato de 2-amino-adamantano [13074-39-0] (1.9 g, 10 mmol) en diclorometano (50 mi), y se le agregó HOBt (2.7 g, 20 mol), N,N- dietiletanamina (2.1 g, 20 mmol) y EDCl (2.1 g, 11 mmol); la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con solución de ácido cítrico al 15%, solución saturada de NaHC03 y salmuera; se secó sobre MgS04 y se evaporó al vacío. El residuo se recristalizó de isopropanol, produciendo 2.0 g (6 mmol, 60%) del compuesto 4. RMN: (DMSO-d6) d 1.4-1.8 (m, CH), 1.48 (s, 6H, (CH3)2), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.79 (d, 1 H, CH), 6.23 (d, 1 H, NH), 6.8-7.3 (m, 3H, Ar-H). b) Preparación de Compuesto 5 El compuesto 4 se disolvió en diclorometano seco, se enfrió a -78 °C y se le agregó tribromuro de boro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se vació sobre amoniaco acuoso y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo sólido se cristalizó de acetato de etilo, produciendo el compuesto 5. RMN: (DMSO-d6) d 1 .4-1.8 (m, CH), 1.44 (s, 6H, (CH3)2), 3.79 (d, 1 H, CH), 6.18 (d, 1 H, NH), 6.65-7.16 (dd, 4H, Ar-H), 9.35 (s, 1 H, OH). c) Preparación de Compuesto 6 El compuesto 4 se disolvió en DMF y se le agregó bromoacetato de etilo junto con carbonato de potasio. La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche, se vació sobre hielo y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con NaHCOa 1 M y salmuera, y se evaporó. El residuo se disolvió en etanol, se le agregó hidróxido de potasio 1 M, y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución se acidificó con HCI 1 M, se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se cristalizó de acetato de etilo, produciendo el compuesto 6. RMN: (DMSO-d6) d 1.4-1.8 (m, CH), 1.47 (s, 6H, (CH3)2), 3.78 (d, 1 H, CH), 4.67 (s, 2H, CH2COOH), 6.23 (d, 1 H, NH), 6.77-7.3 (m, 4H, Ar- H).
EJEMPLO B5 Preparación de Compuesto 7 El compuesto 4 se disolvió en DMF y se le agregó el clorhidrato de cloruro de dimetilaminoetilo, seguido por K2C03. La mezcla se agitó a 60°C durante la noche, se vació sobre hielo y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con NaHC03 1 M y salmuera, y se evaporó. El residuo se disolvió en ¡PrOH con calentamiento; se le agregó ácido oxálico y la amina cristalina se filtró, produciendo el compuesto 7.
MN: (DMSO-CJ6) d 1.4-1.8 (m, CH), 1.49 (s, 6H, (CH3)2), 2.78 (s, 6H, N(CH3)2), 3.43 (t, 2H, CH2), 3.79 (d, 1 H, CH), 4.27 (t, 2H, CH2), 6.29 (d, 1H, NH), 6.85-7.35 (m, 4H, Ar-H).
EJEMPLO B6 Preparación de Compuesto 8 Preparación de Compuesto 9 Se disolvió ácido a,a-2,2-dimetilfenilacético [826-55-1] (2.5 g, 15 mmol) en diclorometano seco (50 mi), y se le agregó cloruro de oxalilo (1.5 mi, 0.017 mol) y una gota de DMF. Después de agitar durante 2 horas, la solución se evaporó hasta sequedad, se volvió a disolver en 50 mi de diclorometano, y se agregó a una solución de 2-amino-adamantano (CAS 13074-39-0) (2.5 g, 15 mmol) y ?/,/V-dietiletanamina (3.0 g, 30 mmol) en diclorometano (50 mi). La mezcla se agitó durante la noche, se extrajo con solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de NaHC03 y salmuera; se secó sobre MgS04 y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: MeOH 3-5% en diclorometano), produciendo 1.8 g del compuesto 8: RMN: (CDCI3) d 1.2-1.85 (m, CH), 1.59 (s, 6H, (CH3)2), 1.95-2.00 (m, 2H, CH), 3.91 (dt, 1 H, CH), 5.32 (d, 1 H, NH), 7.25-7.47 (m, 5H, Ar-H); y 1.8 g del compuesto 9: RMN: (CDCI3) d 1.2-1.7 (m, CH), 1.56 (s, 6H, (CH3)2), 2.05-2.10 (m, 2H, CH), 3.83 (dt, 1 H, CH), 5.32 (d, 1 H, NH), 7.25-7.50 (m, 5H, Ar-H).
EJEMPLO B7 Preparación de Compuesto 10 El compuesto 8 (80 mg) se disolvió en diclorometano (2 mi) y se enfrió a -78°C bajo nitrógeno. Se le agregó DAST (0.1 mi), y la mezcla se agitó y se calentó a temperatura ambiente. Se le agregó solución saturada de NaHC03 y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se cristalizó de éter düsopropílico para dar 40 mg (50 0) del compuesto 10. RMN: (CDCI3) d 1.2-1.85 (m, CH), 1.59 (s, 6H, (CH3)2), 1.95-2.10 (m, 2H, CH), 3.93 (dt, 1 H, CH), 5.27 (d, 1 H, NH), 7.27-7.43 (m, 5H, Ar-H).
EJEMPLO B8 Preparación de Compuesto 1 El compuesto 8 (100 mg, 0.3 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mi), se enfrió a -78°C y se le agregó tribromuro de boro (0.15 mi, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se vació sobre una mezcla de hielo y amoniaco concentrado. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se cristalizó de acetato de etilo, produciendo el compuesto 1 1 ; LC-MS: M+1 393.34, 395.34; RMN: (CDCI3) d 1.25-1.52 (m, CH), 1.57 (s, 6H, (CH3)2), 1.90- 2.42 (m, CH), 3.97 (dt, 1 H, CH), 5.37 (d, 1 H, NH), 6.28-7.30 (m, 4H, Ar-H).
EJEMPLO B9 Preparación de Compuesto 12 Se disolvió ácido 2,2-dimetilfenilacético [826-55-1] (0.5 g, 2.7 mmol) en diclorometano seco, y se le agregó cloruro de oxalilo (0.4 g) y una gota de DMF. Después de agitar durante dos horas, la solución se evaporó hasta sequedad, se volvió a disolver en 10 mi de diclorometano, y se agregó a una solución de 6-oxo-adamantan-2-ilamina-etilencetal (0.6 g, 2.7 mmol) y ?/,/V-dietiletanamina (0.5 mi) en diclorometano. La mezcla se agitó durante la noche, se extrajo con solución de ácido cítrico al 15%, solución saturada de NaHC03 y salmuera; se secó sobre MgS04 y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente MeOH 5% en diclorometano), y el compuesto 2 se recristalizó de éter isopropílico, produciendo 600 mg (50%). RMN: (CDCI3) d 1.52-2.05 (m, CH), 1.60 (s, 6H, (CH3)2), 3.85 (dt, 1 H, CH), 3.85-3.90 (m, 4H, CH2CH2), 5.45 (d, 1 H, NH), 7.23-7.42 (m, 5H, Ar-H).
EJEMPLO B10 Preparación de Compuesto 13 El cetal del ejemplo B9 (450 mg) se disolvió en acetona (10 mi), se le agregó HCI 1 M (5 mi), y la mezcla se agitó durante 3 horas a 45 °C. La mezcla de reacción se concentró y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se cristalizó de etanol, produciendo 300 mg del compuesto 13. RMN: (CDCI3) d 1.52-1.75 (m, CH), 1.60 (s, 6H, (CH3)2), 1.95- 2.15 (m, 2H, CH), 2.30 (d, 2H, CH), 2.50 (s, 2H, CH), 4.12 (dt, 1 H, CH), 5.45 (d, 1 H, NH), 7.27-7.47 (m, 5H, Ar-H).
EJEMPLO B11 Preparación de Compuesto 14 El compuesto 13 (50 mg) se disolvió en MeOH y se le agregó NaBH4 (50 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se le agregó HCI 1 M y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (MeOH 5% en diclorometano),. dio 20 mg (40%) del compuesto 14. RMN: (CDCI3) d 1.52-2.00 (m, CH), 1.60 (s, 6H, (CH3)2), 3.85 (dt, 1 H, CH), 5.45 (d, 1 H, NH), 7.23-7.42 (m, 5H, Ar-H).
EJEMPLO B12 Preparación de Compuesto 17 Se agregó ácido -fenilciclopropanocarboxílico (0.00028 mol) a una mezcla de /V-cicIohexilcarbodiimida (0.0004 mol) soportada en polímero en diclorometano (5 mi). La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se le agregó 2-metil-2-propanamina (0.0002 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó sobre una columna de cromatografía de líquidos de gel de sílice preempacada (14 mi; eluyente: diclorometano). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo el compuesto 17.
EJEMPLO B13 Preparación de Compuesto 31 Carbodiimida soportada en polímero (0.0004 mol) se suspendió en diclorometano (5 mi). Después se le agregó ácido 1- fenilciclopropanocarboxílico (0.00028 mol) y /V,A/-dimetil-4-piridinam¡na (0.00001 mol), y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se le agregó tricicIo[3.3.1.13,7]decano-1-metanamina (0.0002 mol; 6 variables) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró. El residuo del filtro se lavó con diclorometano y el solvente del filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre TRIKONEX FlashTube™ (eluyente: hexano/EtOAc, 9/2). Las fracciones de producto se recogieron y después se extrajeron; el extracto se evaporó, produciendo 0.037 del compuesto 31.
EJEMPLO B14 a) Preparación de Compuesto 89 Una mezcla de ácido m,a-dimetilh¡dratrópico (0.001 mol), 1-hidrox H-benzotriazol (0.001 1 mol) y monoclorhidrato de N-(etilcarbonim¡doil)-/V,A/-dimetil-1 ,3-propanodiamina (0.00105 mol) en diclorometano (5 mi), se agitó hasta completa disolución (20 minutos) a temperatura ambiente. Se le agregó una mezcla de clorhidrato de 2-adamantanamina (0.0013 mol) en diclorometano (2 mi), trietilamina (1 mi) y DMF (0.5 mi), y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se le agregó agua (2 mi) y la mezcla se agitó 10 minutos. La mezcla se filtró a través de Extrelut™ y el solvente del filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre TRIKONEX FlashTube™ (eluyente: CH2CI2/EtOAc, 95/5). Las fracciones de producto se recogieron y se purificaron por medio de HPLC. Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo el compuesto (89). b) Preparación de Compuesto 270 Una suspensión del compuesto (89) (0.005 mol), 1-bromo-2,5- pirrolidindiona, (0.0055 mol) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo [cas: 78-67-1] (0.030 g) en tetraclorometano (50 mi), se agitó y se puso a reflujo durante 1 hora; después el precipitado se separó por filtración y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución se lavó con una solución de NaHCC>3 al 2%, con agua y con salmuera. La mezcla se secó y el solvente se evaporó, produciendo 2 g de producto. Una parte (0.100 g) de este residuo se purificó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo el compuesto (270).
Compuesto 161 Una suspensión del compuesto (270) (0.0013 mol), cianuro de potasio (0.0065 mol) y yoduro de potasio (0.00013 mol) en acetonitrilo (10 mi), se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución se extrajo con H20. La mezcla se filtró sobre Extrelut y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc, 2/1 ). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.12 g (96 %) del compuesto (161). d) Preparación de Compuesto 170 Una mezcla del compuesto (161 ) (0.0009 mol) en una mezcla de amoniaco en metanol (50 mi), se hidrogenó a 14 °C con níquel de Raney como catalizador (cantidad catalítica). Después de la incorporación de hidrógeno (2 eq), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó, produciendo 0.270 g (88 %) del compuesto (170). e) Preparación de Compuesto 191 Una suspensión del compuesto (170) (0.0006 mol) y carbonato de potasio (0.0018 mol) en A/,A/-dimetilformamida (8 mi), se agitó durante 15 minutos y se le agregó a gotas una mezcla de 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (0.00066 mol) en A/,A/-dimetilformamida (es.); después, la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla se calentó durante la noche a 65 °C y se le agregó más 1 -cloro-2-(clorometoxi)-etano (0.030 g). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 65 °C, entonces se vació en agua y se extrajo con diclorometano. El producto se purificó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Las fracciones de producto se recogieron, el solvente se evaporó y el residuo se agitó con carbón activado, produciendo 0.021 g (8.5 %) del compuesto (191 ).
EJEMPLO B15 Preparación de Compuesto 178 Una mezcla de yodometano (0.001 mol) en N,N-dimetilformamida (1 mi) se agregó a gotas a una suspensión del compuesto (170) (0.0003 mol) y carbonato de potasio (0.001 mol) en N,N-dimetilformamida (3 mi); la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se vació en agua y se lavó con diclorometano. La mezcla resultante se filtró sobre Extrelut™ y el solvente se evaporó, dando el producto (RMN: CTS, LCMS: 100 % PM 382). El residuo se trituró bajo DIPE; el precipitado resultante se separó por filtración y se secó, produciendo 0.075 g (65 %) del compuesto (178).
EJEMPLO B16 Preparación de Compuesto 271 Una mezcla de ácido 3-bromo-a,a-dimetilbencenoacético (0.0004 mol), clorhidrato de 2-adamantanamina (0.0006 mol) y 1-hidrox¡-1 H-benzotrlazol (0.0008 mol) en diclorometano (5 mi), DMF (1 mi) y N,N-dietiletanamina (3 mi), se agitó y después se le agregó monoclorhidrato de /V-(etilcarbonimidoil)-/V,/V-dimetil-1 ,3-propanodiamina (0.00045 mol); y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se le agregó agua (2 mi) y la mezcla se agitó 10 minutos y se filtró a través de Extrelut™. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre TRIKONEX FlashTube™ (eluyente: CH2CI2/EtOAc, 98/2). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución de a2C03. La mezcla se filtró a través de Extrelut™ y el solvente orgánico se evaporó, produciendo 0.0148 g del compuesto (271 ). b) Preparación de Compuesto 180 Una mezcla del compuesto (271) (0.00080 mol), éster etílico del ácido 2-propenoico (1 g), acetato de paladio (II) (0.0002 mol), 1 ,3- propanodiilbis[difenil]fosfina (0.0004 mol) y trietilamina (1 mi) en THF (100 mi), se hizo reaccionar a 125 °C durante 16 horas y después el solvente se evaporó. El residuo (0.5 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano). Se recogieron dos fracciones de producto y el solvente se evaporó, produciendo 0.120 g (97 %) del compuesto (180). c) Preparación Compuesto 93 Una mezcla del compuesto (180) (0.0003 mol) en THF (40 mi) se hidrogenó con paladio sobre carbón activado como catalizador (10%) (0.03 g). Después de la incorporación de hidrógeno (1 eq), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano). Se recogieron dos fracciones de producto y el solvente se evaporó, produciendo 0.045 g de compuesto (193). d) Preparación de Compuesto 196 Una mezcla del compuesto (193) (0.00015 mol) y 1 ,4-dioxano (0.5 mi) en ácido clorhídrico (2 mi), se agitó 1 hora a 70°C y después el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se filtró sobre una almohadilla de sílice (diclorometano). El filtrado se evaporó y el residuo resultante se secó, produciendo 0.025 g (45 %) del compuesto (196).
EJEMPLO B17 Preparación de Compuesto 159 Una mezcla del compuesto (271 ) (0.00013 mol), complejo de Pd2(dibenc¡lidenacetona)3 (0.026 g), 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (0.033 g), Zn/Zn(CN)2 (0.012g /0.105g), azida de sodio (0.100 g) y cloruro de amonio (0.082 g) en DMA (50 mi), se hizo reaccionar en un microondas a 150°C durante 45 minutos. Después, la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con EtOAc/DIPE. El extracto se lavó con agua y se filtró sobre Extrelut™, después el solvente se evaporó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y se filtró sobre Extrelut . El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de líquidos de fase inversa de alto rendimiento. Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo el compuesto (159).
EJEMPLO B18 Preparación de Compuesto 166 Se agregó a gotas butil-litio (0.001 1 mol) bajo N2 y a -78 °C, a una solución del compuesto (271 ) (0.0005 mol) en THF (5 mi), y la mezcla se agitó 30 minutos. Después se le agregó a gotas una mezcla de yodopropano (0.0006 mol) en THF (5 mi), y la mezcla de reacción se agitó 1 hora a -78 °C. La mezcla se dejó calentar durante la noche y después se le agregó una solución saturada de NH4CI (5 mi). La capa orgánica se separó, se lavó y se filtró sobre Extrelut™, y el solvente se evaporó. El residuo (0.170 g) se purificó sobre una columna de cromatografía de líquidos preempacada de gel de sílice (5 g) (eluyente: hexano/EtOAc, 10/1 ). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de líquidos de fase inversa de alto rendimiento. Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo el compuesto (166).
EJEMPLO B19 a) Preparación de Compuesto 272 Una mezcla del compuesto (271 ) (0.00013 mol), complejo de Pd2(dibencil¡denacetona)3 (0.026 g), 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (0.033 g) y Zn/Zn(CN)2 (0.012g/0.105g) en DMA (50 mi), se hizo reaccionar en un microondas a 150 °C durante 15 minutos; después, la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con EtOAc/DIPE. El extracto se lavó con agua y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por extracción en fase sólida sobre una columna de cromatografía de líquidos preempacada de gel de sílice (eluyente: CH2CI2). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.055 g del compuesto (272). b) Preparación de Compuesto 273 Una mezcla del compuesto (272) (0.001 mol) en una solución de amoniaco en metanol (50 mi), se hidrogenó a 14 °C con níquel de Raney como catalizador (cantidad catalítica). Después de la incorporación de hidrógeno (2 eq), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano, la solución se filtró y el filtrado se evaporó, produciendo 0.270 g del compuesto (273). c) Preparación de Compuesto 274 Una solución del compuesto (273) (0.00015 mol) y N,N-dietiletanamina (0.0003 mol) en diclorometano (es.), se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después se le agregó a gotas una mezcla de cloruro de 4-clorobutanoilo [4635-59-0] (0.000165 mol) en diclorometano (2.5 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con HCI (1 N), con una solución de NaHC03 al 5% y con agua. La mezcla resultante se filtró sobre Extrelut™ y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 99/1 ). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.072 g del compuesto (274) (aceite incoloro). d) Preparación de Compuesto 160 Se agregó cloruro de ?,?,?-trietilbencenometanaminio (0.00015 mol) e hidróxido de sodio (50%) (0.5 mi) a una solución del compuesto (274) (0.00014 mol) en diclorometano (5 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó 2 veces con HCI ( N), con una solución de NaHC03 al 5 % y con agua. La mezcla resultante se filtró sobre Extrelut™ y el solvente se evaporó, produciendo 0.050 g de un aceite incoloro. El residuo se purificó por extracción en fase sólida sobre una columna de cromatografía de líquidos preempacada de gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 90/10). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.024 g del compuesto (160).
EJEMPLO B20 a) Preparación de Compuesto 171 Una mezcla del intermediario (29) (0.0019 mol) en N,N-dietiletanamina (2 mi) y diclorometano (15 mi), se agitó y se le agregó 1-hidroxM H-benzotriazol (0.002 mol). Después se le agregó (et¡lcarbonimidoil)-/V,/V-d¡metil-1 ,3-propanodiamina (0.002 mol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se le agregó clorhidrato de 2-adamantanamina (0.0022 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se le agregó una solución de ácido cítrico (2 mi) y la mezcla resultante se filtró a través de Extrelut™. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre TRIKONEX FlashTube™ (eluyente: CH2CI2/EtOAc, 90/ 0). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó. Esta fracción residual se purificó por cromatografía de líquidos de alta resolución, entonces se recogieron las fracciones de producto y el solvente se evaporó, produciendo 0.155 g (25 %) del compuesto (171 ). b) Preparación de Compuesto 172 Una mezcla del compuesto (171 ) (0.00044 mol) en metanol (50 mi) se hidrogenó durante la noche con paladio sobre carbón activado como catalizador (0.1 g). Después de la incorporación de hidrógeno (1 eq), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó; después, el residuo se secó (al vacío), produciendo 0.12 g del compuesto (172).
EJEMPLO B21 Preparación de Compuesto 192 Una mezcla del compuesto (170) (0.0006 mol) y formaldehído (0.2 g) en metanol (40 mi), se hidrogenó a 50 °C con paladio sobre carbón activado como catalizador (0.05 g), en presencia de una solución de tiofeno (0.1 mi). Después de la incorporación de hidrógeno (2 eq), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con HCI (1 N), con una solución de NaHCC>3 al 5 % y con salmuera. La mezcla se filtró sobre Extrelut™ y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 /(CH3OH/NH3 (1 %)), 90/10). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo el compuesto (192).
EJEMPLO B22 a) Preparación de Compuesto 198 Una mezcla del compuesto (271) (0.0005 mol), éster fenilmetílico del ácido 2-propenoico (0.002 mol), complejo de Pd2(dibencilidenacetona)3 (0.0001 mol), tris(2-metilfenil)fosfina [6163-58-2] (0.00025 mol) y N,/V-dibutil-1-butanamina (0.0025 mol) en DMF (5 mi), se agitó durante la noche a 90°C y después la mezcla de reacción se enfrió. Se le agregó agua (3 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), y se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.167 g del compuesto (198). b) Preparación de Compuesto 202 Una mezcla del compuesto (198) (0.0003 mol) en ácido acético (4 mi) y ácido clorhídrico (2 mi), se agitó durante la noche a 60°C; después, la mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó y se lavó; se secó y se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.045 g del compuesto (202).
EJEMPLO B23 a) Preparación de Compuesto 204 Una mezcla del intermediario (36) (0.0013 mol) en diclorometano (10 mi) y N. V-dietiletanamina (3 mi), se agitó y se le agregó 1-hidroxi-1 H- benzotriazol (0.002 mol). Después se le agregó monoclorhidrato de N'- (etilcarbonimidoil)-A,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina (0.002 mol), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después de la adición de DMF (2 mi), se le agregó clorhidrato de 2-adamantanamina (0.0016 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con agua (2 mi), con una solución de hidróxido de potasio, y se lavó de nuevo con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 98/2). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.176 g del compuesto (204). b) Preparación de Compuesto 208 Una mezcla del compuesto (204) (0.00036 mol) en una solución de TFA en diclorometano (28%) (3 mi), se agitó durante 3 horas y después el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución se lavó con una solución de Na2C03. La capa orgánica se separó y se filtró a través de Extrelut™, y el solvente se evaporó, produciendo 0.1 16 g del compuesto (208).
EJEMPLO B24 Preparación de Compuesto 252 Una mezcla de yoduro de 1-[(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)carbonil]-3- metil-1H-¡midazolio [548763-29-7] (0.0028 mol) y clorhidrato de 2- adamantanamina (0.0028 mol) en A/,A/-dietiletanamina (2 ml) y una mezcla de diclorometano, THF y DMF (1/1/0.5) (50 ml), se agitó durante el fin de semana; después, la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con una solución de ácido cítrico (15 %) y la capa orgánica se secó y después se filtró. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre TRIKONEX FlashTube™ (eluyente: CH2CI2/EtOAc, 90/10). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.18 g del compuesto (252).
EJEMPLO B25 Preparación de Compuesto 200 Se agregó 2-isocianato-tric¡clo[3.3.1.13,7]decano [71 189-14-5] (0.0053 mol) a una solución de 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (0.00586 mol) en EtOAc (10 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se cristalizó de 2-propanol. Finalmente, se recogió el producto deseado, produciendo 0.500 g del compuesto (200); p.f. 163-165 °C.
EJEMPLO B26 Preparación de Compuesto 219 Compuesto 218 Se agregó yoduro de 1-[(3,4-dihidro-1 (2 -/)-quinolinil)carbonil]-3-met¡l-1 /-/-imidazolio [213134-25-9] (0.01 mol) a una solución de 4-amino- triciclo[3.3.1. 3,7]-decan-1-ol [75375-89-2] (0.01 mol) y A7,/\/-dietiletanarnina (0.01 mol) en una mezcla de diclorometano, THF y DMF (1/1/0.2) (100 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con HCI N, con hidróxido de potasio 2N y con cloruro de sodio, después se secó y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc 3/1 - >1/1 ). Se recogieron dos fracciones de producto y el solvente se evaporó, produciendo 1.5 g (46 %) del compuesto (219), p.f. 185-188°C; y 1.4 g (44 %) del compuesto (218), p.f. 170- 172 °C.
EJEMPLO B27 Preparación de Compuesto 231 Se agregó 1-metilpiperazina (0.0015 mol) en una porción a una solución del compuesto (270) (0.0003 mol) en diclorometano (5 mi), y después la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se le agregó hidróxido de sodio (1 N) (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo. La capa orgánica se secó y se filtró y el solvente se evaporó, produciendo el compuesto (231 ).
EJEMPLO B28 Preparación de Compuesto 232 A una solución del compuesto (270) (0.00044 mol) en diclorometano (10 mi), se le agregó morfolina (0.0012 mol), y después la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se le agregó hidróxido de sodio (1 N) (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa acuosa se separó y después la capa orgánica se lavó con agua y se filtró a través de Extrelut™. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 99/1 ). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo el compuesto (232).
EJEMPLO B29 a) Preparación de Compuesto 265 Una mezcla de ácido 1-isoquinolincarboxílico (0.0056 mol) en DMF (50 mi), se agitó y se le agregó 1-hidroxi-1 /-/-benzotriazol (0.0067 mol). Después se le agregó monoclorhidrato de /V'-(etilcarbon-imidoil)- V,A/-dimetil- ,3-propanodiamina (0.00067 mol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se le agregó 1-adamantanamina [768-94-5] (0.0067 mol) y la mezcla de reacción se agitó 3 horas. La mezcla resultante se vació en agua y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó, se secó (MgS04) y se filtró, y el solvente se evaporó. La fracción residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 1.5 g del compuesto (265).
Preparación de Compuesto 267 Una mezcla del compuesto (265) (0.004 mol) y ácido clorhídrico (12 N) (1 mi) en metanol (50 mi), se hidrogenó durante la noche con platino sobre carbón activado como catalizador (1 g). Después de la incorporación de hidrógeno (2 eq), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución de carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 99/1 - >95/5). Se recogieron dos fracciones de producto y el solvente se evaporó, produciendo 0.8 g del compuesto (267).
EJEMPLO B30 a) Preparación de El compuesto 238 (0.0036 mol) se disolvió en CH2CI2 (50 mi) y la solución se enfrió a -70 °C; después se le agregó a gotas DAST (0.0015 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -70 °C. Después de retirar el baño frío, la mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente en 1 hora y entonces se le agregó en porciones una solución saturada de NaHCC"3. La capa orgánica separada se lavó con agua y con salmuera, después se secó y se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 98/2). Las fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 1 g del compuesto (278) (LCMS: 94 % P). b) Preparación de Compuesto 279 Una mezcla del compuesto (278) (0.002 mol) en THF (50 mi) se hidrogenó con Pd/C 10% como catalizador (0.2 g). Después de la incorporación de hidrógeno (2 eq), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó (al vacío). El residuo se trituró bajo DIPE y después de la recolección se purificó el producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 99/1). Las fracciones de producto se recogieron y su solvente se evaporó, produciendo el compuesto (279).
EJEMPLO B31 a) preparación de Una suspensión del intermediario 12 (0.0192 mol), N- (etilcarbonimido¡l)-/ ,/V-dimetil-1 ,3-propanod¡amina (0.021 mol) y HOBt (0.021 mol) en DMF (10 mi), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se le agregó clorhidrato de 2-amino-adamantano [62058-03-1] (0.0231 mol) en DMF (es.) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El producto crudo resultante se trituró bajo DIPE y el producto deseado se recogió, produciendo 7.8 g del compuesto (280) (83 %). b) Preparación de Compuesto 281 Una mezcla del compuesto (280) (0.0065 mol) en THF (150 mi) se hidrogenó con B como catalizador (1 g). Después de la incorporación de hidrógeno (2 eq), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó (al vacío), produciendo 2.6 g del compuesto (281 ) (100%). c) Preparación de Una solución del compuesto (281 ) (0.00024 mol), N'-(etilcarbonimidoi -^/V-dimetil-l ^-propanodiamina (0.000275 mol) y HOBt (0.000275 mol) en DMF (10 mi), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y después se le agregó B (0.000325 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se lavó con agua y con una solución de NaHC03 al 5%; después se filtró a través de Extrelut™. El solvente se evaporó y el residuo (0.200 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2 g) (eluyente: CH2CI2/CH3OH, 95/5). Las fracciones de producto crudo se recogieron y el solvente se evaporó. Finalmente, el producto deseado se secó (al vacío), produciendo 0.106 g del compuesto (277). Los cuadros 1 , 2 y 3 enumeran los compuestos de la presente invención preparados de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.
CUADRO 1 CUADRO 1 (CONTINUACION) CUADRO 1 (CONTINUACION) CUADRO 1 (CONTINUACION) CUADRO 1 (CONTINUACION) CUADRO 1 (CONTINUACION) CUADRO 1 (CONTINUACION) CUADRO 1 (CONTINUACION) CUADRO 2 CUADRO 2 (CONTINUACION) 150 B4 0 - - H 154 Bl 2,5-metoxi-fenilo 1 C¾ H CUADRO 3 El cuadro 4 enumera los compuestos que fueron preparados de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores. Se usaron las siguientes abreviaciones en los cuadros: .HCI representa la sal clorhidrato.
CUADRO 4 CUADRO 4 (CONTINUACION) CUADRO 4 (CONTINUACION) CUADRO 4 (CONTINUACION) CUADRO 4 (CONTINUACION) CUADRO 4 (CONTINUACION) CUADRO 4 (CONTINUACION) CUADRO 4 (CONTINUACION) Comp. Datos de RMN p.f. (°C) No. 55 165-167 156 (CDCI3) 1 .25-1.45 (m, adamantano-H); 1.54 (s, 3H, 2xMe); 1.56-1 .72 (m, adamantano-H); 2.10 (m, adamantano-H); 2.38 (s, 3H, Me); 3.82 (m, 1 H, CH); 5.38 (bd, NH); 7.10 (d, 1H, H-aromático); 7.18 (m, 2H- aromático); 7.27 (t, 1 H-aromático 157 (CDCI3) 1.15-1.35 (m, adamantano-H); 1.55 (s, 3H, 2xMe); 1.65-2.05 (m, adamantano-H); 2.35 (s, 3H, Me); 3.92 (m, 1 H, CH NH); 5.32 (bd, 1 H, NH) 7.10 (d, 1 H, Ar- H), 7.20 (m, 2H, Ar-H), 7.27 (t, 1 H, Ar-H) 58 55-160 Comp. Datos de R N p.f. (°C) No. 162 CDCI3; d 1.64-2.05 (m, 14H-adamantano); 4.23 (d, CH); 5.30 (d, CH2); 6.14 (d, NH); 6.22 (t, CH); 6.86-7.48 (m, 4H-aromático) 162 CDCI3; d 1.59-2.30 (m, 13H-adamantano); 4.12 (d, CH); 6.18 (d, NH); 7.31-7.43 (m, 2H-aromático); 7.81 (d, 2H- aromático); 8.26 (d, 1 H-aromático) 164 CDCl3; d 1.50-2.24 (m, 13H-adamantano); 4.22 (d, CH); 6.15 (d, NH); 7.31-7.42 (m, 2H-aromát¡co); 7.81 (d, 2H- aromático; 8.25 (d, 1 H-aromático) 165 CDCI3; d 1.10-1.83 (m, 14H-adamantano + 2x CH2); 2.38 (m, CH2); 2.83 (t, CH2); 3.95 (d, CH); 5.55 (d, NH); 7. 5- 7.38 (m, 4H-aromático) 166 CDCI3; d 0.92 (t, CH3); 1.22 y 1.47 (2x d, 4H- adamantano); 1.58 (s, 2x CH3); 1.60-1.82 (m, 10H- adamantano); 2.59 (t, CH2); 3.94 (d, CH); 5.47 (d, NH); 7.11-7.31 (m, 4H-aromático) 167 CDCI3; d 1.22-1.91 (m, 14H-adamantano); 2.15 (m, HA- CH2); 2.50 (m, HB-CH2); 3.63 (m, CH); 4.05 (m, CH2); 4.08 (d, CH); 5.96 (d, NH); 6.88-7.25 (m, 4H-aromático) 168 CDCI3; d 1.5-2.0 (m, 16H, H-adamantano y CH2); 2.25 (quint, CH2); 2.59 (t, CH2); 4.15 (d, CH); 6,02 (d, NH); 7.28-7.32 (m, 4H-aromático, CH) 169 CDCI3; d 1.22-1.95 (m, 18H, H-adamantano y 2xCH2); 2.43 (m, CH); 2.78 (t, CH2); 3.72 (dd, CH); 4.08 (d, CH); 5.72 (d, NH); 7.12-7.22 (m, 4H-aromático) 171 CDCI3; d 1.65-2.03 (m, 14H-adamantano); 3.88 (s, CH3); 4.22 (d, CH); 4.86 (d, CH2); 6.12 (d, NH); 6.26 (t, CH); 6.86-7.11 (m, 3H- aromático) 172 CDCI3; d 1.23-1.91 (m, 14H-adamantano); 2.15 y 2.53 (2x m, CH2); 3.64 (m, CH); 3.91 (s, CH3); 4.08 (m, CH2); 4.42 (m, CH); 6.03(d, NH); 6.74-6.94 (m, 3H-aromát¡co) 73 CDCI3; d 1.21-1.91 (m, 14H-adamantano + CH2); 2.36 y 2.56 y 2.81 (3x m, 2x CH2); 3.67 (t, CH); 3.85 (s, CH3); 4.01 (d, CH); 5.72 (d, NH); 6.77 (d, 2H-aromático); 7.18 (t, 1 H-aromático) 174 CDCI3; d 1.24 y 1.40 (2x d, 4H-adamantano); 1.56 (s, 2x CH3); 1 .68-2.00 (m, 9H-adamantano); 3.92 (d, CH); 5,45 (d, NH); 7.25-7.55 (m, 4H-aromático) 175 CDCI3; d 1.30-1.74 (m, 13H-adamantano); 1.54 (s, 2x CH3); 3.75 (dt, CH); 5.35 (d, NH); 7.28-7.52 (m, 4H- aromático) Comp. Datos de RMN p.f. (°C) No. 217 CDCI3; d 1.15 y 1.36 (2x d, 4H-adamantano); 1.59 (s, 2x CH3); 1.80-2.10 (m, 10H-adamantano); 2.67 (t, CH2); 2.97 (t, CH2); 3.94 (d, CH); 5.39 (d, NH); 7.12-7.40 (m, 4H-aromát¡co) 218 170-172 219 185-188 220 CDCI3; d 1.21-1.86 (m, 14H-adamantano, CH2); 1.92 (m, HA- CH2); 2.34 (m, HB-CH2); 2.80 (m, CH2); 3.63 (d, CH); 5.68 (d, NH); 6.70-6.78 (m, 2H-aromático); 7.06 (d, H- aromático) 221 CDCI3; d 1.18 y 1.40 (2x d, 4H-adamantano); 1.50 (s, 2x CH3); 1.58 y 1.72 (2xm, 10H-adamantano); 2.28 (t, 2xCH2); 2.35 (m, 2xCH2); 2.58 (t, CH2); 3.65 (t, 2xCH2); 3.88 (dt, CH); 5.38 (d, NH); 7.05-7.25 (m, 4H-aromático) 222 CDCI3; d 1.66-2.06 (m, 14H-adamantano); 2.38 (m, CH2); 2.74 (t, CH2); 4.22 (d, CH); 6.11 (d, NH); 6.52 (t, CH); 7.04 (d, H-aromático); 7.30 (d, H-aromático); 7.65 (s, H- aromático) 223 CDCl3; d 1.64-2.05 (m, 14H-adamantano); 2.40 (m, CH2); 2.94 (t, CH2); 4.22 (d, CH); 6.11 (d, NH); 6.49 (t, CH); 7.07 (t, H- aromático); 7.42 (m, 2H-aromát¡co) 224 CDCI3; d 1.59-1.95 (m, 14H-adamantano); 1.98 y 2.10 (2x m, CH2); 2.55 (m CH); 2.86-3.08 (m, 2x CH2); 4.08 (dt, CH); 5.78 (d, NH); 7.08-7.15 (m, 4H-aromático) 225 CDCI3; d 1.29-2.00 (m, 14H-adamantano, CH2); 2.30 (m, CH2); 2.76 (m, CH2); 3.63 (t, CH); 4.02 (d, CH); 5.60 (d, NH); 7.04 (d, H-aromático); 7.33 (m, 2H-aromático) 226 182-184 227 210-215 228 208-210 229 CDCI3; d .60-2.08 (m, 4H-adamantano); 2.39 (m, CH2); 2.81 (t, CH2); 4.24 (d, CH); 5.22 (s, CH2); 6.14 (d, NH); 6.44 (d, CH); 6.53 (t, CH); 7.16-7.43 (m, 9H-aromático) 230 CDCI3; d 1.28 y 1.50 (2x d, 4H-adamantano); 1.55 (s, 2x CH3); 1.66 y .78 (2xm, 0H-adamantano); 2.32 (s, CH3); 2.63 (t, CH2); 2.93 (t, CH2); 3.94 (dt, CH); 5.53 (d, NH); 6.90- 7.10 (m, 3H-aromático) 231 CDCI3; d 1.22 y 1 .46 (2x d, 4H-adamantano); 1.58 (s, 2x CH3); 1.64 y 1 .76 (2xm, 0H-adamantano); 2.30 (s, CH3); 2.40-2.54 (m, 4xCH2); 3.51 (s, CH2); 3.94 (d, CH); 5.44 (d, NH); 7.23-7.36 (m, 4H-aromático) Comp. Datos de RMN p.f. (°C) No. 252 CDCI3; d 1.65-2.01 (m, 14H-adamantano); 3.19 (t, CH2); 3.96 (t, CH2); 4.08 (d, CH); 4.93 (d, NH); 6.90 (t, 1 H- aromático); 7.15 (m, 2H-aromático); 7.85 (d, 1 H- aromático) 253 CDCI3; d 1.45-1.90 (m, 14H-adamantano); 1.95 (m, HA- CH2); 2.31 (m, HB-CH2); 2.60 (m, HA-CH2); 2.75 (m, HB- CH2); 3.90 (q, CH); 4.05 (dt, CH); 4.16 (d, NH); 6.70 (m, 2H- aromático); 7.02 (m, 2H-aromático); 7.22 (d, NH) 254 CDCI3; d 1.18 y 1.38 (2x d, 4H-adamantano); 1.55 (s, 2x CH3); 1.85-2.18 (m, 9H-adamantano); 2.32 (s, CH3); 2.65 (t, CH2); 2.93 (t, CH2); 3.92 (dt, CH); 5.32 (d, NH); 6.95- 7.15 (m, 3H-aromático) 255 CDCI3; d 1.59-1.95 (m, 14H-adamantano); 2.83 (dd, HA- CH2); 3.26 (dd, HB- CH2); 3.57 (m, HA-CH2); 3.97-4.08 (m, 3H, 2xCH, HB-CH2); (m, 2H-aromático); 7.05-7.18 (m, 4H-aromático); 7.68 (d, NH) 256 CDCI3; d 1.59-1.95 (m, 14H-adamantano); 2.83 (dd, HA- CH2); 3.26 (dd, HB-CH2); 3.58 (m, HA- CH2); 3.97-4.08 (m, 3H, 2xCH, HB-CH2); (m, 2H-aromático); 7.05-7. 8 (m, 4H-aromático); 7.68 (d, NH) 257 215-220 258 LCMS M+ =417, Tiempo de retención, 4.01 , 97 %P 259 CDCI3; d 1.20 y 1.36 (2x d, 4H-adamantano); 1.55 (s, 2x CH3); 1.69; 1.83 y 1.98 (3x d, 9H-adamantano); 2.34 (s, CH3); 3.30 (d, CH2); 3.93 (dt, CH); 5.38 (d, NH); 6.28 (d, CH); 6.48 (d, CH); 7.07, 7.12 y 7.18 (3x s, 3H-aromático) 60 CDCI3; d 1.14-2.02 (m, 13H-adamantano, CH2); 1.56 (s, 2x CH3); 2.33 (s, CH3); 2.35 (t, CH2); 2.63 (t, CH2); 3.92 (d, CH); 5.38 (d, NH); 6.92, 6.98 y 7.04 (3x s, 3H- aromático) 62 CDCI3; d 1.22-2.02 (m, 13H-adamantano, CH2); 1.53 (s, 2x CH3); 2.33 (s, CH3); 3.79 (s, CH3); 3.92 (d, CH); 5.42 (d, NH); 6.63, 6.74 y 6.78 (3x s, 3H-aromático) 63 CDCI3; d 1.22 y 1.39 (2x d, 4H-adamantano); 1.54 (s, 2x CH3); 1.83-2.19 (m, 9H-adamantano); 2.32 (s, CH3); 3.78 (s, CH3); 3.92 (d, CH); 5.36 (d, NH); 6.64, 6.74 y 6.78 (3x s, 3H- aromático) 64 CDCI3; d 1.14-1.38 (m, 4H-adamantano); 1.55 (s, 2x CH3); 1.62-1.99 (m, 9H-adamantano, 2xCH2); 2.32 (s, CH3); 2.36 (t, CH2); 2.60 (t, CH2); 3.90 (d, CH); 5.40 (d, NH); 6.85-7.10 (m, 3H-aromático) 65 CDC!3; d 1.61-2.22 (m, 14H-adamantano); 7.60-8.00 (m, 5H- aromático); 8.42 (d, H-arom.) C. Ejemplos farmacológicos EJEMPLO C.1 Pruebas enzímáticas del efecto de los compuestos sobre 11 b- hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 y de tipo 2 Los efectos de los compuestos sobre la conversión de cortisona cortisol (actividad reductasa), dependiente de 1 1 b-HSD1 , se estudiaron en una mezcla de reacción que contenía amortiguador de Tris-HCI 30 mM, pH 7.2, NaDPH 180 µ?, EDTA 1 mM, cortisona 2 µ?, 1 µ? de fármaco o solvente o ambos, y 1 1 µg de proteína recombinante, en un volumen final de 100 µ?. El efecto sobre la actividad 11 b-HSD1-deshidrogenasa (conversión de cortisol en cortisona) se midió en una mezcla de reacción que contenía amortiguador de fosfato de sodio 0.1 M, pH 9.0, NADP 300 µ?, cortisol 25 µ?, 1 µ? de fármaco o solvente, o ambos, y 3.5 µg de proteína recombinante, en un volumen final de 100 µ?. Los efectos sobre la actividad deshidrogenasa dependiente de 1 1 b-HSD2 se estudiaron en una mezcla de reacción que contenía amortiguador de fosfato de sodio 0.1 M, pH 7.5, NAD 300 µ?, cortisol 100 nM (de los cuales 2 nM están radiomarcados con 3H), 1 µ? de fármaco o solvente, o ambos, y 2.5 µg de proteína recombinante, en un volumen final de 100 µ?. Todas las incubaciones se hicieron durante 45 minutos a 37 °C en un baño de agua. La reacción se detuvo agregando 100 µ? de acetonitrilo que contenía 20 µg de corticosterona como estándar interno. Después de la centrifugación se analizó la formación de producto en el sobrenadante por medio de HPLC sobre una columna Hypersyl BDS-C18, usando como solvente acetato de amonio 0.05 mM /metanol (50/50). En todos los análisis anteriormente mencionados los fármacos a probar se tomaron de una solución de abastecimiento y se probaron a una concentración final que variaba de 10~5 M a 3.10"9 M. De las curvas de dosis-respuesta así obtenidas se calcularon los valores de pCI50 y se calificaron de la siguiente manera: puntuación 1 = pCI5o <5; puntuación 2 = pCI50 en la escala de 5 a 6; puntuación 3 = pCI50 >6. Algunos de los resultados así obtenidos se resumen en el cuadro más abajo (en este cuadro NP representa No probado).
EJEMPLO C2 Pruebas celulares del efecto de los compuestos sobre 11 b- hidroxiesteroide deshidroqenasa de tipo 1 y de tipo 2 Los efectos sobre la actividad de 1 1 b-HSD1 se midieron en células 3T3-L1 diferenciadas y en hepatocitos de rata. Se sembraron células de fibroblasto de ratón 3T3-L1 (ATCC-CL-173), a una densidad de 16500 células/ml, en placas de 12 cavidades, y se desarrollaron 7 días en medio DMEM (complementado con suero fetal de becerro al 10% inactivado con calor, glutamina 2 mM y 25 mg de gentamicina), a 37 °C y en una atmósfera húmeda de CO2 al 5%. El medio se renovó dos veces a la semana. Los fibroblastos se diferenciaron en adipocitos a 37 °C en una atmósfera húmeda de C02 al 5% en medio de crecimiento que contenía insulina 2 µg ml, IBMX 55 µg/ml y dexameíasona Se sembraron hepatocitos primarios de ratas machos en placas de cavidades múltiples de matriz BD-Biocoat Matrigel, a una densidad de 250000 células/cavidad, y se incubaron 10 días a 37 °C en una atmósfera húmeda de C02 al 5%, en medio DMEM-F12 de HAM que contenía Nuserum al 5%, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 µ?/G??, anfotericina B 0.25 µ9/???, sulfato de gentamicina 50 µ?/???, insulina 5 µ?/G?? y dexametasona 392 ng/ml. El medio se renovó 3 veces a la semana. Después de una preincubación de 4 horas con el compuesto de prueba, se agregaron a los cultivos 0.5 µ?? de 3H-cortisona o deshidrocorticosterona. Una hora después, el medio se extrajo sobre columnas Extrelut3 con 15 mi de éter dietílico y el extracto se analizó por HPLC como se describió arriba. Los efectos sobre la actividad de 1 1 b-HSD2 se estudiaron en células HepG2 y LCC-PK . Las células HepG2 (ATCC HB-8065) se sembraron en placas de 12 cavidades a una densidad de 100,000 células/ml, y se desarrollaron a 37 °C en una atmósfera húmeda de C02 al 5% en medio ME -Rega-3, complementado con suero fetal de becerro al 10% inactivado con calor, L-glutamina 2 mM y bicarbonato de sodio. El medio se renovó dos veces a la semana. Células de riñon ce cerdo (LCC-PK1 , ATCC CRL- 392) se sembraron a una densidad de 150,000 células/ml en placas de 12 cavidades, y se desarrollaron a 37 °C en una atmósfera húmeda de C02 al 5% en medio 199, complementado con solución salina modificada de Earls, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 y suero fetal de becerro al 10%. El medio se renovó dos veces a la semana. Veinticuatro horas antes del inicio del experimento, el medio se cambió por medio que contenía suero fetal de becerro depurado con 10% de carbón. Después de 4 horas de preincubación con el compuesto de prueba, se agregaron a los cultivos 0.5 µ?? de 3H-cort¡sol o corticosterona. Una hora después, el medio se extrajo sobre columnas Extrelut3 con 15 mi de éter dietílico, y el extracto se analizó por HPLC como se describió arriba. En cuanto a las pruebas enzimáticas, los compuestos por analizar se tomaron de una solución de abastecimiento y se probaron a una concentración final que variaba de 10~5 M a 3.10"9 . De las curvas dosis-respuesta así obtenidas se calcularon los valores de pCIso y se calificaron de la siguiente manera: puntuación 1 = pCI50 <5; puntuación 2 = pCI50 en la escala de 5 a 6; puntuación 3 = pCI50 >6. Algunos de los resultados así obtenidos se resumen en el siguiente cuadro (en este cuadro NP representa No probado).
D. Ejemplos de composición Las siguientes formulaciones ejemplifican composiciones farmacéuticas típicas, adecuadas para su administración sistémica o tópica a un animal y a seres humanos de acuerdo con la presente invención. Como se usa en estos ejemplos, "ingrediente activo" (i.a.) se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
EJEMPLO D.1 Tabletas recubiertas con película Preparación del núcleo de la tableta Se hizo una mezcla de i.a. (100 g), lactosa (570 g) y almidón (200 g), mezclando muy bien, y después se humedeció con una solución de dodecilsulfato de sodio (5 g) y polivinilpirrolidona (10 g) en aproximadamente 200 mi de agua. La mezcla húmeda se tamizó, se secó y se volvió a tamizar. Después se le agregó celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). Todo esto se mezcló muy bien y se comprimió en tabletas, produciendo 10,000 tabletas, comprendiendo cada una 10 mg del ingrediente activo.
Recubrimiento A una solución de metilceluiosa (10 g) en etanol desnaturalizado (75 mi), se le agregó una solución de etilcelulosa (5 g) en CH2CI2 (150 mi). Después se le agregó CH2CI2 (75 mi) y 1 ,2,3-propanotriol (2.5 mi). Se fundió polietilenglicol (10 g) y se disolvió en diclorometano (75 mi). Esta solución se agregó a la primera y después se agregó ahí octadecanoato de magnesio (2.5 g), polivinilpirrolidona (5 g) y suspensión de color concentrada (30 mi), y todo se homogeneizó. Los núcleos de tableta se recubrieron con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.

Claims (7)

159 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la fórmula: las formas /V-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde: n representa un entero que es 0, 1 o 2; m representa un entero que es 0 o 1 ; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C- , NR9R10, alquiloxi de C - , Het3-0-alqu¡lo de Ci-4; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un carbonilo o un cicloalquilo de C3-6; y cuando n es 2, cualquiera de R1 o R2 puede estar ausente para formar un enlace insaturado; R3 representa hidrógeno, Ar1, alquilo de Ci-8, cicloalquilo de C-6-12 o un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: 160 en donde dicho Ar , cicloalquilo de C6- 2 o radical monovalente, puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alquiloxi de C1-4, fenilo, halógeno, oxo, carbonilo, 1 ,3-dioxolilo o hidroxi; R4 representa hidrógeno, alquilo de C1-4, o alquenilo de C2-4; Q representa cicloalquilo de C3.8, Het1 o Ar2, en donde dicho cicloalquilo de C3-8, Het o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de C1-4, alquiloxi de Ci-4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, alquiloxicarbonilo de C1- , hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, . seleccionados independientemente de alquilo de Ci-4, hidroxicarbonilo, Het2, alquilo de C1-4 o NR7R8, alquenilo de C2- sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquil(Ci-4)-oxicarbonilo, 161 alquiloxicarbonilo de C-i-4, hidroxicarbonilo o Het5-carbon¡lo, y alquilo de C1-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, dimetilamina, trimetilamina, amina, ciano, Het6, Het7-carbonilo, alcoxicarbonilo de C1-4 o hidroxicarbonilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci- , alquiloxi(C-i-4)-alquilo de Ci^, alquiloxicarbonilo de C-i-4, alquilcarbonilo de Ci- , alquilcarbonilo de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1-4, y alquiloxi de C1-4, o R5 y R6 representan independientemente alquilo de C-M sustituido con fenilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-4; R9 y R 0 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-4 o alquiloxicarbonilo de C-|.4; L representa alquilo de Ci- sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1- o fenilo; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperinidilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, isotiazolilo, benzotiofenilo, tiofenilo, 1 ,8-naftiridinilo, 1 ,6-naftiridinilo, quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1 ,3-benzodioxolilo; Het2 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 162 pirrolidinilo, o morfolinilo, dicho Het2 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, alquilo de Ci-4 o alquiloxi de C-i-4; Het3 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de 2H-piranilo, 4H-piranilo, furanilo, tetrahidro-2H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, o furanilo; Het4 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazolilo, tetrazolilo o morfolinilo, dicho Het4 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de C-i-4 o alquiloxi de C-i-4; Het5 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo o morfolinilo, dicho Het5 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de C -4 o alquiloxi de C - ; en particular piperazinilo o morfolinilo; Het6 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo o morfolinilo, dicho Het6 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de C1-4 o alquiloxi de Ci-4; Het7 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo o morfolinilo, dicho Het7 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de Ci-4 o alquiloxi de Ci-4; en particular seleccionado 163 de piperazinilo o morfolinilo; Ar1 representa radicales carbocíclicos que contienen uno o más anillos seleccionados del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, fluorenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo; Ar2 representa radicales carbocíclicos que contienen uno o más anillos seleccionados del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, benzociclobutenilo, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, fluorenilo, 1 ,2-dihidronaftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo. 2.- Un compuesto que tiene la fórmula: las formas A/-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde: n representa un entero que es 0, 1 o 2; m representa un entero que es 0 o 1 ; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de Cu, NR9R10, alquiloxi de C-i-4, Het3-0-alqu¡lo de Ci-4; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un carbonilo o un cicloalquilo de C3_6; y cuando n es 2, cualquiera de R1 o R2 puede estar ausente para formar un enlace insaturado; R3 representa hidrógeno, Ar1, alquilo de d-s, cicloalquilo de C6-12 o un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: 164 en donde dicho Ar , cicloalquilo de 05.12 o radical monovalente, puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C-M, alquiloxi de C -4, fenilo, halógeno, oxo, carbonilo, 1 ,3-dioxolilo o hidroxi; R4 representa hidrógeno o alquilo de Ci-4; Q representa cicloalquilo de C3-8, Het1 o Ar2, en donde dicho cicloalquilo de 63.8, Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-4, alquiloxi de C-i-4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, alquiloxicarbonilo de C- , hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi de C1-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, y alquilo de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes halógenos; R5 y R6 se seleccionan independientemente de 165 hidrógeno, alquilo de C1-4, alquiloxi(C1-4)-alquílo de C1-4, alquiloxicarbonilo de C-1-4, alquilcarbonilo de Ci-4, alquilcarbonilo de Ci- sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-4, y alquiloxi de Ci-4, o R5 y R6 representan independientemente alquilo de Ci-4 sustituido con fenilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci-4; R9 y R 0 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-4 o alquiloxicarbonilo de Ci- ; L representa alquilo de Ci-4 sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, más sustituyentes, seleccionados de alquilo de C-i-4 o fenilo; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperinidilo, pirimidinilo, piraziniio, piperazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzotiofenilo, tiofenilo, ,8-naftiridinilo, 1 ,6-naftiridinilo, quinolinilo, isoquinoliniio, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, o 1 ,3-benzodioxolilo; Het2 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piraziniio, piperazinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, o morfolinilo; Het3 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de 2H-piranilo, 4H-piranilo, furanilo, tetrahidro-2H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, o furanilo; Het4 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piraziniio, piperazinilo o morfolinilo, dicho Het4 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de C1-4 o 166 alquiloxi de Ci- ; Ar representa radicales carbocíclicos que contienen uno o más anillos seleccionados del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, indenilo, 2,3-dihidromdenilo, fluorenüo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo; Ar2 representa radicales carbocíclicos que contienen uno o más anillos seleccionados del grupo que consiste de fenilo, bifenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, fluorenüo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque: n representa un entero que es 1 o 2, con la condición de que cuando n representa 2, Q representa Het1 o Ar2, en donde dicho Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de C1-4, alquiloxi de C-|. 4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi de C-i-4 sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, y alquilo de CM sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes halógenos. 4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque: R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-4, NR9R10, o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-6; y cuando n es 2, cualquiera de R o R2 puede estar ausente para formar un enlace insaturado; R3 representa un cicloalquilo de C6-12 o un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: 167 en donde dicho cicloalquilo de Ce-12 o radical monovalente puede estar sustituido opcionaimente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4) alquiloxi de Ci-4, halógeno, carbonilo, hidroxi, o 1 ,3-dioxolilo; Q representa Het1 o Ar2 en donde dicho Het1 o Ar2 está sustituido opcionaimente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de C1-4, alquiloxi de Ci-4, hidroxi, alquiloxicarbonilo de Ci-4, NR5R6, alquiloxi de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, y alquilo de Ci_4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, dimetilamina, amina, ciano, Het6, Het7-carbonilo o hidroxicarbonilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquilcarbonilo de Ci-4, alquilcarbonilo de C-i- sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres 168 sustituyentes halógenos; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C-i- ; L representa un alquilo de Ci-4, preferiblemente metilo; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoiinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzo-piranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1 ,3-benzodioxolilo; Het2 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, dicho Het2 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes alquilo de C-i-4; Het4 representa tetrazolilo; Het5 representa morfolinilo; Het6 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, dicho Het6 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes hidroxi, preferiblemente con un sustituyente hidroxi; Ar2 representa radicales carbocíclicos que contienen uno o más anillos, seleccionados del grupo que consiste de fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo. 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque: R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci- , NR9R10; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-6; y cuando n es 2, cualquiera de R1 o R2 puede estar ausente para formar un enlace insaturado; R3 representa un cicloalquilo de C6-12 o un radical 169 monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: en donde dicho cicloalquilo de C6-12 o radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alquiloxi de Ci-4, halógeno, carbonilo, hidroxi, o ,3-dioxolilo; Q representa Het1 o Ar2, en donde dicho Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-4, alquiloxi de Ci-4l hidroxi, alquiloxicarbonilo de Ci- , Het4, NR5R6, alquiloxi de C-i-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, alquenilo de Ü2- sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil- alquilíC^-oxicarbonilo o Het5-carbonilo, y alquilo de C -4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, dimetilamina, amina, ciano, Het6, Het7- 170 carbonilo o hidroxicarbonilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-4, alquilcarbonilo de C-|.4) alquilcarbonilo de C1-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes halógenos; R9 y R 0 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci-4; L representa un alquilo de C-M, preferiblemente metilo; Het representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, indolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, ¡soquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1 ,3-benzodioxolilo; Het2 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piperidinilo, piperazinilo, piridinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, dicho Het2 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes alquilo de C1-4; Het4 representa tetrazolilo; Het5 representa morfolinilo; Het6 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, dicho Het6 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes hidroxi, preferiblemente con un sustituyente hidroxi; Het7 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piperazinilo o morfolinilo, preferiblemente morfolinilo; Ar2 representa radicales carbocíclicos que contienen uno o más anillos, seleccionados del grupo que consiste de fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las 171 reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque n representa un entero que es 0, 1 o 2; R y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4, NR9R10; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-6; y cuando n es 2, cualquiera de R o R2 puede estar ausente para formar un enlace insaturado; R3 representa un cicloalquilo de C6-12, preferiblemente ciclooctanilo, o un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: preferiblemente que tiene la fórmula (a) o (b) anterior, en donde dicho cicloalquilo de C6-12 o radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci_4, alquiloxi de C1- , halógeno o hidroxi; Q representa Het o Ar2, en donde dicho Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-4, alquiloxi de C -4, 172 hidroxi, NR5R6, alquiloxi de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo de C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquiKC^-oxicarbonilo o Het -carbonilo, y alquilo de C-i. 4 sustituido con uno, o cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados de halógeno, Het6, alquiloxicarbonilo de Ci-4 o hidroxicarbonilo; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C^; R9 y R 0 representan independientemente hidrógeno o alquiloxicarbonilo de C- ; L representa alquilo de Ci-4; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperidinilo, tiofenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1 ,3-benzodioxol; Het2 representa piridinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; Het6 representa morfolinilo; Ar2 representa fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, 2,3-dihidroindenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, naftilo o indenilo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n representa un entero que es 0, 1 o 2; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-4, NR9R10, alquiloxi de Ci-4; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-6; y cuando n es 2, cualquiera de R1 o R2 puede estar ausente para formar un enlace insaturado; R3 representa un cicloalquilo de C6-12, preferiblemente seleccionado de ciclooctanilo y ciclohexilo, o R3 representa un radical monovalente que tiene una de las 173 siguientes fórmulas: preferiblemente que tiene la fórmula (a) anterior, en donde dicho cicloalquilo de C6-12 o radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de C1-4, alquiloxi de Ci-4, halógeno o hidroxi; R4 representa hidrógeno o alquilo de C1-4; Q representa Het1 o Ar2, en donde dicho cicloalquilo de C3..8, Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo de C^, alquiloxi de C- , hidroxi, nitro, NR5R6, alquiloxi de C1-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 o NR7R8, alquenilo de C2- sustituido con fenil-alquil(Ci- )-oxicarbonilo y alquilo de C-i-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados de halógeno, Het6, Het7-carbonilo, alquiloxicarbonilo de C-i-4 o hidroxicarbonilo; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4, o alquilo de C-i-4 sustituido con fenilo; L representa alquilo de Ci-4; 174 Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, tiofenilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzot¡op¡ranilo o 1 ,3-benzodioxolilo; Het2 representa piperidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo; Het6 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piperazinilo o morfolinilo, preferiblemente morfolinilo; Ar2 representa fenilo, benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, 2,3-dihidroindenilo, 1 ,2-dihidronaftilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo, naftilo o indenilo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: (1a,2ß,3ß,5ß,7ß)-?-(5-G^G???-tr¡ciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetilbencenoacetamida; ( a,2ß,3ß,5ß,7ß)-?-(5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-metil-bencenoacetamida; ( a,2ß,3 I5ß,7 )-N-(5-hidroxitr¡c¡clo[3.3.1 .13,7]dec-2-¡l)-a,a-dimetil-3-meto i-bencenoacetamida; (1a,2 ,3 ,5 ,7p)-N-(5-hidroxitr¡ciclo[3.3.1.13,7]dec-2-¡l)-a,a-dimetil-3-hidroxi-bencenoacetamida; (1a,2ß,3ß,5ß,7ß)-?-(5^G??????????-[3.3.1.13,7]dec-2-¡l)-a,a-dimetil-3,5-dimetil-bencenoacetamida); (1a,2 ,3p,5p,7P)-N-(5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-3-(fenilmetoxi)-bencenoacetamida; (1a,2p,3 ,5 ,7P)-N-(5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimet¡l-3-(carboximetoxi)-bencenoacetamida; (1a,2ß,3ß,5ß,7ß)-?-(5-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-[2-(4-morfolin¡l)etoxi]-bencenoacetamida; (1a,2ßI3 ,5ß,7ß)-N-(5-fluorotriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-bencenoacetamida; (1a,2ß,3ß,5ß,7ß)-?-(5-?t?ß???G?p? ;??-[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-bencenoacetamida; (1a,2ß,3ß,5ß,7ß)-?-(5-metoxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-bencenoacetamida; N-(triciclo- 175 [3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimet¡l-bencenoacetamida; N-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-(carboximetoxi)-bencenoacetamida; N-(triciclo[3.3.1 .13,7]-dec-2-il)-a,a-d¡metil-3-[2-(4-morfol¡n¡l)etox¡]-bencenoacetamida; N-(triciclo-[3.3.1.137]dec-2-il)-a,a-dimetil-3,5-dimetoxi-bencenoacetamida; N-(tr¡c¡clo-[3.3.1.13,7]dec-2-¡l)-a,a-dimetil-3-metil-bencenoacetamida; N-(triciclo-[3.3.1.13,7]dec-2-¡l)-a,a-d¡metil-3-metoxi-bencenoacetam¡da; N-(triciclo-[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-3-hidroxi-bencenoacetamida; N-(triciclo-[3.3.1.13 ]dec-2-il)-a,a-dimetil-3,5-dimet¡l-bencenoacetam¡da; N-(triciclo-[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimet¡l-4-fluoro-bencenoacetam¡da; N-(triciclo-[3.3.1.13,7]dec-2-il)-1 -fenil-ciclopropanocarboxamida; N-(tr¡ciclo[3.3.1.13,7]-dec-2-il)-a,a-dimetil-2,6-difluoro-bencenoacetamida; N-(tr¡ciclo[3.3.1.13,7]dec-2-il)-a,a-dimetil-2-t¡ofenoacetamida; N-(5-hidroxi-2-adamantil)-2-met¡l-2-(5-metilp¡ridin-3-il)-propanamida; N-(5-hidroxi-2-adamantil)-2-metil-2-(6-metilpiridin-2-¡l)-propanam¡da; ácido 3-(3-{2-[(5-fluoro-2-adamantil)amino]-1 ,1-dimetil-2-oxoetil}-5-metilfenil)propanoico; 4-(3-{2-[(5-hidroxi-2-adamantil)-amino]-1 ,1 -dimetil-2-oxoetil}-5-met¡lfenil)butanoico; íer-butil-4-[3-(3-{2-[(5-hidroxi-2-adamantii)amino]-1 ,1 -dimetil-2-oxoetil}-5-metilfenil)propanoil]-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato; N-(5-hidroxi-2-adamantil)-5-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-carboxamida; N-2-adamantil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡n-1 -carboxamida; N-(5-hidroxi-2-adamantil)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-carboxiamida; o un A/-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos. 9.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo 176 farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad inhibidora efectiva de ? ß-HSD de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 10. - Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 8, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad inhibidora efectiva de ? ? ß-HSDI de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 11. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque es para su uso como un medicamento. 12. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas con formación excesiva de cortisol, tales como por ejemplo obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, demencia, cognición, osteoporosis y glaucoma. 13. - Un compuesto de fórmula ( ): las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las 177 formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde: R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C-t-4, NR9R10, alquiloxi de C-i-4 o Het3-0-alquilo de C - ; preferiblemente alquilo de C-M, en particular metilo; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-6, en particular ciclopropilo o ciclobutilo; R4 representa hidrógeno, alquilo de Ci_4, alquenilo de C2- ; U representa hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquiloxi de C -4, fenilo, halógeno, oxo, carbonilo o hidroxi; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-4, alquiloxi(C1-4)-alquilo de C-i-4, alquiloxicarbonilo de C1-4, alquilcarbonilo de C1-4, alquilcarbonilo de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci- y alquiloxi de C-i-4, o R5 y R6 representan independientemente alquilo de Ci_4 sustituido con fenilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C -4; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C-|. o alquiloxicarbonilo de C-i-4; R y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-4, alquiloxi de Ci- , hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, alquiloxicarbonilo de Ci-4, hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi de Ci-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, alquenilo de C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado de fenil-alquil(Ci-4)-oxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de Ci-4, hidroxicarbonilo, Het5-carbonilo, y alquilo de Ci- sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, dimetilamina, 178 trimetilamina, amina, ciano, Het6, Het7-carbonilo, alquiloxicarbonilo de Ci-4 o hidroxicarbonilo; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, piperidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzotiofenilo, tiofenilo, 1,8-naftiridinilo, 1 ,6-naftiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-d¡hidro-2H-benzot¡opiranilo o 1 ,3-benzodioxolilo; Het2 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, o morfolinilo; dicho Het2 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de C1.4 o alquiloxi de C-i-4; Het3 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de 2H-piranilo, 4H-piranilo, furanilo, tetrah¡dro-2H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, o furanilo; Het4 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazolilo, tetrazolilo o morfolinilo; dicho Het4 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de C-i-4 o alquiloxi de C-i-4; Het5 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo o morfolinilo; dicho Het5 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, 179 seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de C -4 o alquiloxi de C1-4; preferiblemente piperazinilo o morfolinilo; Het6 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo o morfolinilo; dicho Het6 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de Ci.4 o alquiloxi de C1-4; Het7 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo o morfolinilo; dicho Het7 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de Ci-4 o alquiloxi de C -4; preferiblemente piperazinilo o morfolinilo; en particular morfolinilo. 14.- Un compuesto de fórmula (!"): las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde: R4 representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4; U representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alquiloxi de C-t_4, fenilo, halógeno, oxo, carbonilo o hidroxi; Q representa Het1 o Ar2, en donde dicho Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, más sustituyentes, 180 seleccionados de halógeno, alquilo de C-1-4, alquiloxi de C -4, hidroxi, nitro, Het4, fenilo, feniloxi, alquiloxicarbonilo de Ci-4, hidroxicarbonilo, NR5R6, alquiloxi de C1-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, y alquilo de C1-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno o hidroxicarbonilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C-1-4, alquiloxi(Ci-4)-alquilo de Ci-4, alquiloxicarbonilo de Ci-4, alquilcarbonilo de C _4, alquilcarbonilo de C -4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de Ci-4 y alquiloxi de Ci-4) o R5 y R6 representan independientemente alquilo de C -4 sustituido con fenilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de Ci-4; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C-1-4 o alquiloxicarbonilo de C1-4; Het1 representa un heterociclo bicíclico seleccionado de indolilo, ¡soindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, ,8-naftiridinilo, 1 ,6-naftiridinilo, quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, 2H-benzopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzopiranilo, 2H-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2H-benzotiopiranilo o 1 ,3-benzodioxolilo; Het2 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidínilo, o morfolinilo; dicho Het2 estando sustituido 181 opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, alquilo de Ci-4 o alquiloxi de d. 4, Het3 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de 2H-piranilo, 4H-piranilo, furanilo, tetrahidro-2H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, o furanilo; Het4 representa un heterociclo monocíclico seleccionado de piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirazinilo, piperazinilo o morfolinilo; dicho Het4 estando sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, carbonilo, alquilo de C -4 o alquiloxi de C -4; Ar2 representa radicales carbocíclicos que contienen dos anillos, seleccionados del grupo que consiste de benzociclobuteno, benzocicloheptanilo, benzosuberenilo, ¡ndenilo, 2,3-dihidroindenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o naftilo. 15.- Un compuesto de fórmula ( ) o (G) para su uso como un medicamento. 16.- El uso de un compuesto de fórmula (G) o (G) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas con formación excesiva de cortisol, tales como por ejemplo obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, demencia, cognición, osteoporosis y glaucoma. 17.- Un método para preparar 1-hidroxi-4-aminoadamantano, que comprende: (i) la aminación reductiva de la cetona correspondiente (XIII); (ii) separación de los estereoisómeros de la amina de fórmula (XVIII) así obtenidos; y (iii) desbencilación de los compuestos de fórmula (XVIII). i82 183 RESUMEN DE LA INVENCION Las formas N-óx\do, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en donde n representa un entero que es 1 o 2; R1 y R2 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C1- , NR9R10, alquiloxi de Ci-4, o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-6; y cuando n es 2, cualquiera de R1 o R2 puede estar ausente para formar un enlace insaturado; R3 representa un cicloalquilo de C6- 12, seleccionado preferiblemente de ciclooctanilo y ciclohexilo, o R3 representa un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas: en donde dicho cicloalquilo de C6-12 o radical monovalente puede estar sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci_4, alquiloxi de C1-4, halógeno o hidroxi; Q representa Het1 o Ar2, en donde dicho cicloalquilo de C3-8, Het1 o Ar2 está sustituido opcionalmente con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes, seleccionados de halógeno, 184 alquilo de C-|,4, alquiloxi de C1-4, hidroxi, nitro, NR5R6, alquiloxi de C1-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxicarbonilo, Het2 y NR7R8, y alquilo de C-i-4 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o tres sustituyentes halógenos, preferiblemente trifluorometilo; R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-4, o alquilo de C-i-4 sustituido con fenilo; R-i y R8 representan independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-4; R9 y R 0 representan independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-4 o alquiloxicarbonilo de C-i-4; L representa alquilo de Ci-4; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piridinilo, tiofenilo o 1 ,3-benzodioxolilo; Het2 representa piperidinilo, pirroiidinilo o morfolinilo; Ar2 representa fenilo, naftilo o indenilo. 5A P05/875F
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