EA009710B1 - Адамантилацетамиды как ингибиторы 11-бета гидроксистероиддегидрогеназы - Google Patents

Адамантилацетамиды как ингибиторы 11-бета гидроксистероиддегидрогеназы Download PDF

Info

Publication number
EA009710B1
EA009710B1 EA200501045A EA200501045A EA009710B1 EA 009710 B1 EA009710 B1 EA 009710B1 EA 200501045 A EA200501045 A EA 200501045A EA 200501045 A EA200501045 A EA 200501045A EA 009710 B1 EA009710 B1 EA 009710B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dec
dimethyl
mol
compound
mixture
Prior art date
Application number
EA200501045A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501045A1 (ru
Inventor
Йоаннес Теодорус Мария Линдерс
Густаф Хенри Мария Виллемсенс
Роналдус Арнодус Хендрика Йозеф Гилиссен
Кристоф Франсис Роберт Нестор Бюйк
Грета Констанция Петер Ванхоф
Луи Йозеф Элизабет Ван Дер Векен
Либуше Яроскова
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200501045A1 publication Critical patent/EA200501045A1/ru
Publication of EA009710B1 publication Critical patent/EA009710B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/14—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/32—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C07C2601/20—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered the ring being twelve-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/62—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к адамантилацетамидам формулы (I), их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где n представляет собой целое число, равное 1; m представляет собой целое число, равное 0 или 1; Rи R, каждый независимо, представляет собой Салкил; или Rи Rвместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сциклоалкил; Rпредставляет собой необязательно замещенный адамантил формулы (а) или (b); Q представляет собой необязательно замещенный фенил, бензотиофенил или пиридил; L представляет собой Салкил. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, эффективное ингибирующее 11β-HSD1 количество соединения по изобретению, способу ее получения и применению соединения по изобретению для получения лекарственного средства для лечения висцерального ожирения, чувствительности к инсулину, диабета типа 2, гиперлипидемии и гиперфагии.

Description

Метаболический синдром представляет собой заболевание, которое распространяется не только в западных странах, но также в Азии и развивающихся странах. Он характеризуется ожирением, в частности центральным или висцеральным ожирением, сахарным диабетом 2 типа, гиперлипидемией, гипертонией, артериосклерозом, ишемической болезнью сердца и, в ряде случаев, хронической почечной недостаточностью (С.Т. Моп!адие е! а1. (2000), О1аЬе!е8, 49, 883-888).
Известно, что глюкокортикоиды и 11β-Η8Ό1 являются важными факторами в дифференцировке жировых стромальных клеток в зрелые жировые клетки. В висцеральных стромальных клетках пациентов с ожирением уровень мРНК 11β-Η8Ό1 увеличен по сравнению с подкожной тканью. Кроме того, повышенная экспрессия в жировой ткани 11β-Η8Ό1 у трансгенных мышей связана с повышенным уровнем кортикостерона в жировой ткани, висцеральным ожирением, чувствительностью к инсулину, диабетом 2 типа, гиперлипидемией и гиперфагией (Н. Μ;·ΐ5ΐιζ;·ι1<ί е! а1 (2001), 8с1епсе, 294, 2166-2170). Таким образом, 11β-Η8Ό1 является наиболее вероятно вовлеченной в развитие висцерального ожирения и метаболического синдрома.
Ингибирование 11β-Η8Ό1 приводит к снижению дифференцировки и повышению пролиферации жировых стромальных клеток. Более того, дефицит глюкокортикоидов (адреналэктомия) усиливает способность инсулина и лептина вызывать потерю аппетита и потерю веса, и такой эффект является обратимым при введении глюкокортикоидов (Р.М. 81е\таг1 е! а1. (2002), ТтепДк ЕпДосгш. Ме!аЬо1., 13, 94-96). Такие данные предполагают, что усиленная реактивация кортизона 11β-Η8Ό1 может усиливать ожирение, и ингибирование данного фермента в жировой ткани пациентов, страдающих ожирением, может принести пользу.
Ожирение также связано с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Существует сильная взаимосвязь между скоростью экскреции кортизола и холестерином ЛПВП у мужчин и женщин с учетом предположения, что глюкокортикоиды регулируют ключевые компоненты возникновения сердечнососудистых заболеваний. Аналогично, ригидность аорты также ассоциирована с висцеральным ожирением у пожилых взрослых пациентов.
Глюкокортикоиды и глаукома
Глюкокортикоиды увеличивают риск возникновения глаукомы, повышая внутриглазное давление при экзогенном введении и в определенных условиях повышенной продукции, как синдром Кушинга. Индуцированное кортикостероидами повышение внутриглазного давления вызвано повышенным сопротивлением оттоку жидкости из-за индуцированных глюкокортикоидами изменений в трабекулярной сети и ее внутриклеточном матриксе. Ζΐιοιι е! а1. (1п!. 1. Мо1. МеД. (1998) 1, 339-346) также сообщают, что кортикостероиды увеличивают количество фибронектина, а также коллагена типа I и типа IV в трабекулярной сети культуры органа бычьего переднего сегмента быка.
11β-Η8Ό1 экспрессируется в базальных клетках корнеального эпителия и непигментированных эпителиальных клетках. МРНК рецептора глюкокортикоидов определяли только в трабекулярной сети, тогда как в непигментированных эпителиальных клетках присутствовала мРНК рецептора глюкокортикоидов, минералокортикоидов и 11β-Η8Ό1. Введение карбеноксолона пациентам приводило к значительному снижению внутриглазного давления (8. Βηιιζ е! а1. (2001), 1пуе§!. ОрШа1то1. νίδ. 8с1епсе, 42, 2037-2042), предполагая роль ингибиторов Η8Ό1 в лечении глаукомы.
Соответственно, основной проблемой настоящего изобретения являлось определение эффективных ингибиторов 11β-Η8Ό, с высокой селективностью к 11β-Η8Ό1, и их использование для лечения патологий, ассоциированных с избыточным образованием кортизола, таких как ожирение, диабет, сердечнососудистые заболевания, связанные с ожирением, и глаукома.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
их Ν-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где п представляет собой целое число, равное 1;
т представляет собой целое число, равное 0 или 1;
Я1 и Я2, каждый независимо, представляют собой С1-4алкил; или
Я1 и Я2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;
Я3 представляет собой адамантил, который может необязательно быть замещенным одним или, где возможно, двумя, тремя или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, карбонила, гидрокси или 1,3-диоксолила;
Я4 представляет собой водород;
- 1 009710
О представляет собой фенил, бензотиофенил или пиридил, где указанный фенил, бензотиофенил или пиридил необязательно и независимо замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена; гидрокси; С1-4алкила; С1_4алкилокси; С1_4алкилокси, замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, независимо выбираемыми из гидроксикарбонила, Не!2 и ΝΚ7Κ8; С2-4алкенила, замещенного одним заместителем, выбираемым из фенил-С1-4алкилоксикарбонила или Не!5карбонила; и С1-4алкила, замещенного одним или, где возможно, двумя или тремя заместителями, независимо выбираемыми из диметиламина, Не!6, Не!7-карбонила или гидроксикарбонила;
Я7 и Я8, каждый независимо, представляют собой С1-4алкил;
Ь представляет собой С1-4алкил;
Не!2 представляет собой моноциклический гетероцикл, выбираемый из пиперазинила или морфолинила, указанный Не!2 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более С1-4алкильными заместителями;
Не!5 представляет морфолинил;
Не!6 представляет собой моноциклический гетероцикл, выбираемый из пиперазинила или морфолинила;
Не!7 представляет собой морфолинил.
Как используется в вышеупомянутых определениях и далее по тексту, галоген является общим обозначением для фтора, хлора, брома и йода; С1-4алкил определяет насыщенные углеводородные радикалы с линейной и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилэтил и подобные; С1-8алкил определяет насыщенные углеводородные радикалы с линейной и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, такие как группы, определяемые для С1-4алкила, и пентил, гексил, октил, 2-метилбутил, 2метилпентил, 2,2-диметилпентил и подобные; Сз-6циклоалкил является общим обозначением для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; С6-12циклоалкил является общим обозначением для циклогептила и циклооктанила, циклононана, циклодекана, циклоундекана и циклододекана; С1-4алкилокси определяет насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, такие как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, 1-метилэтилокси, 2-метилпропилокси и подобные.
Как используется в настоящем описании выше, термины оксо или карбонил относятся к (=0), который образует карбонильный компонент с атомом углерода, к которому он присоединен.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как упомянуто выше, обозначают терапевтически активные нетоксические формы аддитивных солей с кислотами, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние могут обычно быть получены обработкой щелочной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например соляная или бромисто-водородная кислота; серная; азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как упомянуто выше, обозначают терапевтически активные нетоксические формы аддитивных солей с основаниями, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм аддитивных солей оснований являются, например, соли натрия, калия, кальция, а также соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как, например, аммиак, алкиламины, бензатин, Ν-метил-Э-глюкамин, гидрабамин, аминокислоты, например аргинин, лизин.
Указанные солевые формы могут быть, напротив, преобразованы обработкой соответствующим основанием или кислотой в форму свободной кислоты или основания.
Термин аддитивные соли, как используется выше, также включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и подобные.
Термин стереохимически изомерные формы, как используется выше, определяет возможные различные изомерные, а также конформационные формы, в которых могут существовать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иначе, химическое обозначение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически и конформационно изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры, энатиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) как в чистой форме, так и в смеси друг с другом предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Ν-Оксидные формы соединений формулы (I) обозначают такие соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.
Предпочтительная группа соединений состоит из таких соединений формулы (I), где
О представляет собой фенил, указанный фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена или С1-4алкилокси;
- 2 009710 η равно 1;
т равно 0;
К1 и К2 представляют собой С1.4алкил или К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;
К4 представляет собой водород;
К3 представляет собой моновалентный радикал, имеющий одну из следующих формул:
необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя, тремя или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, карбонила или гидрокси.
Следующими интересными соединениями по изобретению являются такие соединения формулы (I), где Ь представляет собой метил.
Также предпочтительной группой соединений формулы (I) являются следующие соединения:
(1 α,2β,3 β,5 в,7в)-Щ5-гидрокситрицикло [3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметилбензолацетамид;
(1 α,2β,3 β,5 в,73)-М-(5-гидрокситрицикло [3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметил-3-метилбензолацетамид; (1а,2в,3в,5в,7в)-М-(5-гидрокситрицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-а,а-диметил-3-метоксибензолацетамид;
(1а,2в,3в,5в,7в)-№(5-гидрокситрицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-а,а-диметил-3-гидроксибензолацетамид;
(1 α,2β,3 β,5 β,7 в)-М-(5-гидрокситрицикло [3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметил-3,5-диметилбензолацетамид;
(1 α,2β,3 β,5 в,7в)-№(5-гидрокситрицикло [3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметил-3-(карбоксиметокси)бен золацетамид;
(1а,2в,3в,5в,7в)-М-(5-гидрокситрицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-а,а-диметил-3-[2-(4-морфолинил)этокси] бензолацетамид;
(1 α,2β,3 β,5 в,7в)-Щ5-фтортрицикло [3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметилбензолацетамид;
Ч-(трицикло|3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметилбензолацетамид;
М-(трицикло[3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметил-3-(карбоксиметокси)бензолацетамид;
М-(трицикло[3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметил-3 -[2-(4-морфолинил)этокси]бензолацетамид;
М-(трицикло[3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметил-3,5-диметоксибензолацетамид;
М-(трицикло[3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметил-3 -метилбензолацетамид;
М-(трицикло[3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметил-3 -метоксибензолацетамид;
М-(трицикло[3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметил-3 -гидроксибензолацетамид;
М-(трицикло[3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметил-3,5-диметилбензолацетамид;
№(трицикло[3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметил-4-фторбензолацетамид;
№(трицикло[3,3,1,13,7] дец-2-ил)- 1-фенилциклопропанкарбоксамид;
№(трицикло[3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметил-2,6-дифторбензолацетамид;
N-(5 -гидрокси-2-адамантил)-2-метил-2-(5-метилпиридин-3-ил)пропанамид;
М-(5-гидрокси-2-адамантил)-2-метил-2-(6-метилпиридин-2-ил)пропанамид;
3- (3-{2-[(5-фтор-2-адамантил)амино]-1,1-диметил-2-оксоэтил }-5-метилфенил)пропионовая кислота;
4- (3-{2-[(5-гидрокси-2-адамантил)амино]-1,1 -диметил-2-оксоэтил }-5-метилфенил)бутановая кислота;
или их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли или стереохимически изомерные формы.
Причем наиболее предпочтительное соединение выбрано из (1 α,2β,3 β,5 в,7в)-№(5-гидрокситрицикло [3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметилбензолацетамида; (1а,2в,3в,5в,7в)-№(5-гидрокситрицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-а,а-диметил-3-метоксибензолацетамида;
(1а,2в,3в,5в,7в)-№(5-гидрокситрицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-а,а-диметил-3-метилбензолацетамида; или их Ν-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей или стереохимически изомерных форм.
Также предпочтительным является соединение, которое выбрано из или или его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли или стереохимически изомерной формы.
Амидные соединения по настоящему изобретению могут быть получены любым из нескольких стандартных синтетических способов, обычно используемых специалистом в области органической хи
- 3 009710 мии и описанных, например, в 1п1гобисИоп 1о отдашс сйетщйу 81гейте1кег апб НеаШсоск - МасшШаи РиЬИкЫпд Со., 1пс. - кесопб ебйюп - Ыете Уотк - 8есйоп 24.7 (рай А) р. 753-756. В общем, амиды могут быть получены посредством катализируемого основанием нуклеофильного присоединения соответствующей карбоновой кислоты к соответствующему амину (схема 1) или посредством реакции нуклеофильного замещения, где соответствующий амин реагирует с соответствующим ацилгалогенидом (схема 2), ангидридом или сложным эфиром для получения требуемого амида.
При сочетании кислот с аминами используют стандартные конденсирующие реагенты, такие как карбонилдиимидазол (СЭ1), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ОСС) или гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС1) в присутствии или в отсутствие гидроксибензотриалзола (НОВ1). В целом, присоединение карбоновых кислот формулы (III) к аминам формулы (II) в условиях реакции, катализируемой основанием, приводит к образованию соли амина, которая находится в равновесии с его слабой кислотой и основанием. Для сдвига равновесия в сторону образования амида формулы (I) к реакционной смеси добавляют дегидрогенизирующий агент, такой как карбодиимиды, например ОСС и СЭТ.
В альтернативном варианте воплощения карбоновые кислоты преобразуют в соответствующие ацилгалогениды реакцией, например, с тионилхлоридом или оксалилхлоридом. Затем указанный ацилгалогенид (V) присоединяют к амину формулы (II) для получения амида формулы (I) с использованием известных в области техники методик реакции, таких как метод Шоттен-Ваумана.
Карбоновые кислоты формулы (III) и амины формулы (II) являются легкодоступными или могут быть получены с использованием способов, которые являются хорошо известными в области техники. Многие соединения являются коммерчески доступными, например, от А1бпсй СйешюаП, или, когда соединения не являются коммерчески доступными, они могут быть легко получены из доступных предшественников с использованием прямых преобразований, которые хорошо известны в области техники.
Например, карбоновые кислоты наиболее часто получают гидролизом нитрилов (схема 3), карбоксилированием металлоорганических соединений или окислением первичных спиртов или альдегидов, см., например, в Iηί^обисйоη 1о отдашс сйешЩту 81тейтее1кег и Неа1йсоск - МасшШап РиЬйкЫпд Со., Шс. кесопб ебйюп - Ыете Уотк - 8ес1юп 19.6, р. 509-511. В частности, карбоновые кислоты формулы (III) получают из соответствующих (гетеро)арилацетонитрилов (VI) преобразованием в диалкильные или спироалкильные производные (VII) с использованием, например, гексаметилдисилазана натрия и метилйодида или дибромбутана (см., например, Тг1уеб1 е! а1., 1. Меб. Сйеш. 1993, 36, 3300) с последующим гидролизом в кислых или щелочных условиях до желаемой карбоновой кислоты III. Соответствующими кислотами и
- 4 009710 основаниями при гидролизе являются, например, Н28О4 и КОН. Реакция гидролиза может быть обычно проведена с использованием микроволнового нагревания. Многие нитрилы формулы (VI) являются коммерчески доступными, или, когда они не являются доступными, они могут быть легко получены из доступных (гетеро)арилметильных производных (X) в известных в области техники условиях, например бромированием с использованием Ν-бромсукцинамида (ΝΒ8) с последующим замещением брома ΟΝ с использованием, например, ΚΟΝ.
Во многих случаях карбоновые кислоты, где О представляет собой бромзамещенный арил (Ш-Α), далее модифицировали в соответствии со схемой реакции 4. На первой стадии бромистый заместитель модифицировали с использованием реакции Хека с акриловыми эфирами, амидами или акрилонитрилом для получения соединений формулы (XII). Восстановление двойной связи и функциональных групп давало замещенные амины формулы (XIV).
Для таких соединений формулы (I), где О представляет собой карбоциклические радикалы, содержащие два цикла, соответствующие бициклические карбоновые кислоты формулы (Ш-Β) синтезировали, например, добавлением триметилсилилцианида к соответствующим кетонам (XV) с последующим кислотным или щелочным гидролизом нитрильных соединений (XVI) с использованием стандартных условий. Кетоны, которые не являются доступными, синтезировали внутримолекулярной циклизацией соответствующих кислот (XVIII) (см. схему 5).
- 5 009710
Амины формулы (II) обычно получают с использованием известных в области техники методик, см., например, 1п1го4ис1юи ίο огдаше еЬептйу ТгеПххечзег и НеаШеоек - МаетШаи РиЪНзйтд Со., 1пс. 8ссо1к1 еч1Шоп - \е\\ Уогк - 8ее1юи 24.6, р. 742-753, которые включают синтез посредством непрямого алкилирования соответствующих (гетеро)арилгалогенидов, в частности синтезом Габриэля, посредством восстановления соответствующих нитро- или нитрильных соединений, посредством восстановительного аминирования с использованием, например, реакции Езей^еПег-Оагке, и в частности посредством восстановления оксимов (IX), которые могут быть получены из альдегидов или кетонов (VIII) реакцией с гидроксиламином (схема 6). В этом последнем случае оксимы восстанавливают алюмогидридом лития или каталитическим гидрогенированием с использованием соответствующего катализатора, такого как никель Ренея, причем указанное восстановление проводят в инертном безводном растворителе, таком как эфир или тетрагидрофуран (ТГФ).
Следующие примеры для синтеза соединений формулы (I) с использованием любого из вышеупомянутых синтетических методов представлены в экспериментальной части далее.
Когда необходимо или желательно, любая одна или более из следующих дальнейших стадий могут быть проведены в любом порядке:
(ΐ) удаление любой оставшейся защитной групп(ы);
(ΐΐ) преобразование соединения формулы (I) или его защищенной формы в следующее соединение формулы (I) или его защищенную форму;
(ΐΐΐ) преобразование соединения формулы (I) или его защищенной формы в Ν-оксид, соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или его защищенной формы;
(ΐν) преобразование Ν-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или его защищенную форму;
(ν) преобразование Ν-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в другой Ν-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или его защищенной формы;
(νΐ) если соединение формулы (I) получают в виде смеси (К) и (8) энантиомеров, разделение смеси для получения желаемого энантиомера;
(νϊΐ) если получают соединения формулы (I), где О состоит из бромзамещенных карбоциклических радикалов, содержащих один или два цикла, возможны различные преобразования, см., например, схему 7, включающую:
a) алкилирование с использованием, например, алкилйодида;
b) преобразование в амин с использованием реакции Бухвальда;
е) арилирование с использованием условий реакции Хека;
ά) алкилирование с использованием условий реакции Хека;
- 6 009710
е) преобразование в нитрил с использованием, например, цианида калия с возможным последующим преобразованием полученного нитрила в амин, который может быть алкилирован или ацилирован в условиях, известных в области техники.
Схема 7
Специалист в области техники должен принимать во внимание, что в способах, описанных выше, функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в блокировании защитными группами.
Функциональные группы, которые желательно защитить, включают гидрокси, амино и остаток карбоновой кислоты. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилиловые группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для амино включают трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают С(1-б)алкильные или бензиловые эфиры.
Защита и деблокирование функциональных групп может иметь место до или после стадии реакции.
Применение защитных групп полно описано в Рго1есйуе Сгоирз ΐπ Огдапю Сйеш1з1гу, ебйеб Ьу Ι.^.Ρ. МсОш1е, Р1епит Ргезз (1973), и Рго1есйуе Сгоирз ΐπ Огдапю 8уп1йез1з 2н еФйоп, Т.^. Сгеепе & Р.С.М. \¥Ш/. ^Неу 1п1егзс1епсе (1991).
Кроме того, Ν-атомы в соединениях формулы (I) могут быть метилированы способами, известными в области техники, с использованием СНз-Ι в подходящем растворителе, таком как, например, 2-пропанон, тетрагидрофуран или диметилформамид.
Соединения формулы (I) также могут быть преобразованы друг в друга в соответствии с известными в области техники методиками преобразования функциональных групп, из которых некоторые примеры упомянуты в описании выше.
Соединения формулы (I) также могут быть преобразованы в соответствующие Ν-оксидные формы в соответствии с известными в области техники методиками для преобразования трехвалентного азота в
- 7 009710 его Ν-оксид. Указанная реакция Ν-окисления может обычно проводиться реакцией исходного вещества формулы (I) с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином или с соответствующей органической или неорганической перекисью. Соответствующие неорганические перекиси включают, например, перекись водорода, перекиси щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например перекись натрия, перекись калия; соответствующие органические перекиси могут включать пероксикислоты, такие как, например, пероксибензойная кислота или галогензамещенная пероксибензойная кислота, например 3хлорпероксибензойная кислота, пероксиалкановые кислоты, например пероксиуксусная кислота, алкилгидроперекиси, например т-бутилгидроперекись. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены применением методик, известных в области техники. Диастереомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация, и хроматографическими методами, например противоточным распределением, жидкостной хроматографией и подобными.
Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений в настоящем изобретении могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных продуктов могут быть получены применением известных в области техники методик. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация, или хроматографическими методами, противоточным распределением, жидкостной хроматографией и подобными способами. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала обработкой указанных рацемических смесей подходящими разделяющим агентами, такими как, например, хиральные кислоты, с получением смесей диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений посредством, например, селективной кристаллизации или хроматографических методов, например жидкостной хроматографии и подобных способов; и, наконец, преобразованием указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных продуктов и исходных веществ, при условии, что происходящие реакции протекают стереоспецифически.
Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных продуктов включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы.
Определенная группа энантиомерных промежуточных продуктов для соединений по настоящему изобретению состоит из син- и антиизомера 1-гидрокси-4-аминоадамантана, промежуточного продукта, используемого в синтезе таких соединений формулы (I), где К3 представляет собой необязательно замещенный 2-адамантил.
1-Гидрокси-4-аминоадамантан обычно получают гидроксилированием 2-аминоадамантана, например, с использованием смеси азотной и серной кислоты (Химико-фармацевтический журнал, 1986, 20, 810; Журнал органической химии, 1976, 2369).
Реакция дает два стереомера 1-гидрокси-4-аминоадамантана в соотношении от 3:1 до 1:1 в пользу синизомера. Так как было обнаружено, что антиизомер имеет улучшенную активность ингибирования Η8Ώ1, является желательным иметь способ синтеза, который дает большую селективность в отношении антиизомера.
Альтернативно, 1-гидрокси-4-аминоадамантан может быть получен из соответствующего кетона после восстановительного аминирования, т.е. циклический кетон может быть преобразован в амин через образование имина оксима и последующее восстановление двойной связи. Восстановление может быть проведено с использованием алюмогидрида лития, никеля Ренея или благородных металлов, таких как палладий, платина, рутений или родий на угле. Восстановительное аминирование с использованием борогидридов является одностадийной альтернативой (хорошо известный способ, описанный, например, в Абуапсеб оГ огдашс сйет151гу Ггот Матей 2003). Селективность восстановления зависит от структуры вещества (кетона) и используемого катализатора.
Из-за того, что два изомера 1-гидрокси-4-аминоадамантана, полученные после восстановления оксима или после восстановительного аминирования аммиаком, не определяются ЖХМС или ГХМС, их очень трудно разделить. Реакция сочетания с кислотой формулы (III) дает смесь двух продуктов сочетания формулы (I), которые можно разделить с использованием хроматографии. Однако с целью уменьшения стоимости синтеза и для улучшения выхода антиизомеров может быть желательным отклониться от энантиомерно чистых промежуточных продуктов.
- 8 009710
Задачей настоящего изобретения является обеспечение решения вышеупомянутой проблемы, состоящего в способе получения 1-гидрокси-4-аминоадамантана, включающего восстановительное аминирование 5-гидроксиадамантан-2-она Ь(-)-1-фенилэтиламином в условиях катализа с использованием, например, рутения на угле (схема 8). Достигнутая селективность составила 3:1 в пользу антистереомера. Полученные изомеры легко разделить, и последующее дебензилирование анти-4-(1-фенилэтиламино) адамантан-1-ола дает чистый анти-1-гидрокси-4-аминоадамантан.
Схема 8
В частности, 1-гидрокси-4-аминоадамантан получали следующим образом. а) 4-(1 -Фенилэтиламино)адамантан-1 -ол.
Получение.
Коммерчески доступный 5-гидроксиадамантан-2-он (0,1 моль), Ц-)-альфа-метилбензиламин (0,105 моль), изопропоксид алюминия (0,1 моль) и родий на активированном угле (20 мол.%) суспендировали в 500 мл толуола, добавляли 20 мл 4% раствора тиофена. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток, содержащий два изомера в соотношении 3:1 транс:цис, очищали колоночной хроматографией для получения 12 г промежуточного продукта ΧνΐΙΙ-А и 4 г промежуточного продукта ХУШ-В.
Ь) 1 -Гидрокси-4-аминоадамантан.
Получение.
(П-А) (п-в)
Амин XVIII-А (0,05 моль) растворяли в метаноле (100 мл), добавляли палладий на активированном угле (0,002 моль) и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали, фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток растирали с дихлорметаном для получения указанного в заголовке соединения (ΙΙ-А) (7,5 г).
Некоторые из промежуточных продуктов и исходных веществ, которые используются в методиках реакций, упомянутых выше, являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с методиками, известными в области техники.
Соединения по настоящему изобретению находят применение, поскольку они обладают фармакологическими свойствами. Таким образом они могут быть использованы в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения патологии, связанной с избытком образования кортизола, такой как, например, ожирение, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, связанные с ожирением, и глаукома.
Как описано в экспериментальной части далее, ингибирующее воздействие настоящих соединений на активность 11Ь-Н8О1-редуктазы (преобразование кортизона в кортизол) было продемонстрировано ίη νίΐτο, в ферментном анализе с использованием рекомбинантного фермента 11Ь-Н8О1, измерением преобразования кортизона в кортизол с использованием очистки методом ВЭЖХ и методов количественного
- 9 009710 анализа. Ингибирование 11Ь-Н8Э 1-редуктазы также было продемонстрировано ίη νίΐτο, в исследовании клеток, включающем контакт клеток, экспрессирующих 11Ь-Н8Э1, с тестируемыми соединениями и оценку воздействия указанных соединений на образование кортизола в клеточной среде таких клеток. Клетки, предпочтительно используемые в анализе по настоящему изобретению, выбирали из группы, состоящей из мышиных фибробластов 3Т3-Б1, клеток НсрС2. клеток почек свиней, в частности клеток БСС-РК1 и гепатоцитов крыс.
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы для применения в терапии, в частности в лечении или предотвращении заболеваний, опосредованных пролиферацией клеток. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут далее быть обозначены как соединения по изобретению.
В свете полезности соединений по изобретению, предлагается способ лечения животного, например млекопитающего, включая человека, страдающего от клеточного пролиферативного расстройства, такого как атеросклероз, рестеноз и рак, который включает введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Указанный способ включает системное или местное введение эффективного количества соединения по изобретению теплокровным животным, включая людей.
Следовательно, задачей настоящего изобретения является обеспечение соединения по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, в частности для применения соединения по настоящему изобретению в получении лекарственного средства для лечения патологии, ассоциированной с избыточным образованием кортизола, такой как, например, ожирение, диабет, сердечнососудистые заболевания, связанные с ожирением, и глаукома.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединений по изобретению в получении лекарственного средства для лечения любого из упомянутых выше клеточных пролиферативных расстройств или их признаков.
Количество соединения по настоящему изобретению, также обозначаемого в описании как активный ингредиент, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, конечно, варьироваться в зависимости от определенного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента и определенного расстройства или заболевания, подлежащего лечению. Подходящая суточная доза составляет от 0,001 до 500 мг/кг массы тела, в частности от 0,005 до 100 мг/кг массы тела. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента по схеме от 1 до 4 раз в день.
Хотя для активного ингредиента возможно введение отдельно, является предпочтительным представлять его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должен быть приемлемым, то есть являться совместимым с другими ингредиентами композиции и не приносить вреда ее потребителям.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области техники фармации, например с использованием способов, таких как описанные в Ссппаго с1 а1. ВстшдЮпХ Рйагтассибса1 8с1спсс5 (18411 сб., Маск РиЫщЫпд Сотрапу, 1990, см. особенно часть 8: Рйагтассибса1 ргерагабопк и 111сй МапиГасФтс). Терапевтически эффективное количество определенного соединения в форме основания или аддитивной соли в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать широкое множество форм, в зависимости от формы препарата, желаемого для введения. Такие фармацевтические композиции находятся желательно в разовых лекарственных формах, подходящих предпочтительно для системного введения, такого как пероральное, подкожное или парентеральное введение; или местного введения, такого как посредством ингаляции, назального спрея, глазных капель или посредством крема, геля, шампуня или подобного. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме может применяться любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхляющие вещества и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные стандартные лекарственные формы, в таком случае, конечно, применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере в большей части, хотя другие ингредиенты, например для улучшения растворимости, также могут быть включены. Например, могут быть получены инъекционные растворы, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены инъекционные суспензии, в таком случае могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно включает агент, усиливающий проницаемость, и/или подходящий смачиваемый агент, необязательно комбинируемые с подходящими добавками любого вида в минимальных пропорциях, такие добавки не оказывают какого-либо повреждающего воздейст
- 10 009710 вия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций.
Такие композиции могут быть введены различными путями, например в виде чрескожного пластыря, в виде точечной наклейки или в виде мази. Как подходящие композиции для местного нанесения в данном описании могут быть предложены все композиции, обычно применяемые для местного введения лекарственных средств, например кремы, гели, повязки, шампуни, настойки, пасты, мази, бальзамы, порошки и подобные. Нанесение указанных композиций может быть посредством аэрозоля, например, с пропеллентом, таким как азот, диоксид углерода, фреон, или без пропеллента, пульвелизатор, капли, лосьоны или полутвердые вещества, такие как загущенные композиции, которые могут быть нанесены тампоном. В частности, обычно используются полутвердые композиции, такие как бальзамы, кремы, гели, мази и подобные.
Является особенно преимущественным создавать упомянутые выше фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для простоты введения и единообразия дозирования. Стандартная лекарственная форма, как используется в спецификации и формуле изобретения в данном описании, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве однократных доз, каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для вызывания желаемого терапевтического эффекта, в связи с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая рифленые или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, упаковки порошков, пластины, инъекционные растворы или суспензии, чайные ложки, столовые ложки и подобные и их отдельные единицы.
С целью усиления растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть полезным использовать α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные. Также сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях. При получении водных композиций аддитивные соли соединения по изобретению являются, конечно, более подходящими из-за их повышенной растворимости в воде.
Экспериментальная часть
В дальнейшем термин КТ обозначает комнатную температуру, ТГФ - тетрагидрофуран, АсОН уксусную кислоту, ΕίΟΗ - этанол, ДМЭ - диметиловый эфир, ДИПЭ - диизопропиловый эфир, ТФУ трифторуксусную кислоту, ΕίΟΛο - этилацетат, иРгОН - изопропанол, ΗΟΒί - 1-гидрокси-1Н-бензотриазол, ДМА - Ν,Ν-диметилацетамид, ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид, ХаГМДС - Ν-гексаметилдисилазан натрия, 1)РРР - 1,3-пропандиил-бис-[дифенилфосфин], ЕЭС! - моногидрохлорид №-(этилкарбонимидоил )-\,\-димети.1-1,3-пропандиамина, ΏΑ8Τ - трифторид (диэтиламино)серы и ЕхЕге1Ш™ является продуктом Мегск КдаА (ОаптШсИ, Сегшапу) и является короткой колонкой, содержащей диатомовую землю.
А. Получение промежуточных продуктов.
Пример А1.
Получение
промежуточного продукта 1.
Получение
промежуточного продукта
Оксим бицикло[3,3,1]нонан-2-она [16473-10-2] (1,4 г) растворяли в безводном ТГФ (30 мл) и добавляли раствор алюмогидрида лития (15 мл, 1М в диэтиловом эфире). Раствор кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавление воды (0,6 мл), 15% ΝαΟΗ (0,6 мл) и воды (1,8 мл) с последующей фильтрацией, сушкой фильтрата (Μ§8Ο4) и выпариванием давало сырые амины. Остаток растворяли в дихлорметане и экстрагировали 15% лимонной кислотой. Водный слой подщелачивали 1М ΚΟΗ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили и выпаривали для получения смеси аминов 1:1 (0,5 г) промежуточного продукта (1) к промежуточному продукту (2).
ЯМР (СЭС13) δ 1,2-2,1 (м, СН), 2,45 (т, 1Н), 2,9 (м, 1Н). Пример А2.
а) Получение промежуточного продукта 3
Коммерчески доступный спиро[1,3-диоксолан-2,2'-трицикло[3,3,1,13,7]декан]-6'-он [50776-11-9] (2,3 г, 0,012 моль) (содержащий около 30% дикеталя) растворяли в этаноле и добавляли раствор гидрохлорида гидроксиламина (1,7 г, 0,025 моль) и ΝαΟΗ (1,0 г) в воде (30 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Летучие фракции выпаривали в вакууме и остаток экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили и выпаривали для получения промежуточного продукта оксима (3) (2,4 г).
ЯМР (ДМСО-ф,) δ 1,3-2,3 (м, СН), 2,5 (ушир.с, 1Н), 3,5 (ушир.с, 1Н), 3,95 (с, 4Н, СН2СН2).
- 11 009710
Ь) Получение М промежуточного продукта 4.
Этиленкеталь 6-гидроксииминоадамантан-2-ила (2,4 г) растворяли 7М КП3/МеОН (100 мл), добавляли никель Ренея (1 г) и смесь гидрировали при 14°С. Смесь фильтровали и выпаривали для получения 2,0 г промежуточного продукта (4).
ЯМР (ДМСО-46) δ 1,3-2,3 (м, СН), 3,23 (ушир.с, 2Н, КН2), 3,95 (с, 4Н, СН2СН2).
Пример А3.
N
а) Получение промежуточного продукта 5.
Раствор 3-метокси-5-метилбензолацетонитрила (0,016 моль) в ТГФ (20 мл) охлаждали до -40°С и затем добавляли КаГМДС (0,0355 моль) по каплям и смесь перемешивали в течение 1 ч при -30°С. Смесь йодметана (0,0355 моль) в ТГФ (ц.з.) добавляли по каплям при <-30°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -40°С, затем смеси позволяли достичь комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь обрабатывали 1 Н НС1 и слои разделяли. Сырой продукт экстрагировали и обрабатывали СН2С12/гексан (3/2) для выделения желаемого продукта, получая 2,5 г (83 %) промежуточного продукта (5).
Ь) Получение промежуточного продукта 6.
Гидрохлорид калия 6Н в воде (20 мл) добавляли к раствору промежуточного продукта (5) (0,013 моль) в этаноле (40 мл) и затем реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч в микроволновых условиях при 160°С. Смесь разводили водой и экстрагировали ДИПЭ. Водный слой подкисляли конц. НС1 до рН 1 и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали водой и солевым раствором, затем сушили и растворитель выпаривали. Полученный остаток растирали в гексане и желаемый продукт собирали, получая 1,69 г (61,5 %) промежуточного продукта (6).
н
с) Получение промежуточного продукта 7.
Раствор промежуточного продукта (6) (0,005 моль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали до -78°С и затем по каплям добавляли трибромборан (1М) в дихлорметане (10,5 мл). Реакционной смеси позволяли достичь комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду (50 мл), затем 6Н КОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Водный слой отделяли и экстрагировали дихлорметаном, затем подкисляли конц. НС1 до рН 1 и экстрагировали дихлорметаном (3х40 мл). Органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили и растворитель выпаривали, получая 0,620 г промежуточного продукта (7).
б) Получение промежуточного продукта 8.
Хлор(1,1-диметилэтил)диметилсилан (0,0048 моль), 1Н-имидазол (0,0048 моль) и К,К-диметил-4пиридинамин (0,020 г) добавляли к раствору промежуточного продукта (7) (0,0032 моль) в дихлорметане (30 мл) и затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный осадок фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток (1,6 г) растирали в ДИПЭ и затем желаемый продукт собирали, получая 0,85 г промежуточного продукта (8).
Пример А4.
Ν
а) Получение промежуточного продукта 9.
Раствор цианида калия (0,09 моль) в воде (20 мл) добавляли к раствору 1-бром-3-(бромметил)-5метилбензола [51719-69-8] (0,085 моль) в этаноле (100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем смесь (18 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/гептан 2/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 7,5 г (90%) промежуточного продукта (9).
- 12 009710
Раствор промежуточного продукта (9) (0,036 моль) в ТГФ (150 мл) охлаждали до -40°С в атмосфере азота, добавляли по каплям ХаГМДС (2М) в ТГФ (0,080 моль) при <-25°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -30°С. Смесь йодметана (0,080 мл) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям при <30° С и полученной смеси позволяли достичь комнатной температуры, затем перемешивали в течение ночи. Добавляли НС1 (1Н, 100 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали 2 раза ЕЮАе, затем органические слои комбинировали, промывали 5% раствором №НС'О3, водой, солевым раствором и сушили. Наконец, растворитель выпаривали, получая 8,2 г промежуточного продукта (10).
с) Получение промежуточного продукта 11.
Смесь гидроксида калия (10 г) в воде (60 мл) добавляли к раствору промежуточного продукта (10) (0,034 моль) в этаноле (160 мл) и затем реакционную смесь перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение выходных дней. Смесь разводили ледяной водой и экстрагировали дихлорметаном для получения экстракта (I) и водного слоя (I). Водный слой (I) подкисляли НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали солевым раствором, сушили и растворитель выпаривали, получая 8 г остатка (ЖХМС: 90% Ч). Остаток растирали в гексане и две фракции продукта собирали, получая фракцию 1: 2,8 г промежуточного продукта (11).
Η
ά) Получение промежуточного продукта 12.
Ν,Ν-Диэтилэтанамин (0,005 моль), 2-акриловую кислоту, фенилметиловый эфир (0,002 моль), трис(4-метилфенил)фосфин (0,0006 моль) и затем Рб2 (дибензилиденацетон)3 комплекс (0,0002 моль) добавляли к раствору промежуточного продукта (11) (0,001 моль) в ДМФ (6 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С и встряхивали в течение 4 ч при 90°С. Смесь разводили ЕЮАе и ДИПЭ, затем полученный осадок фильтровали и фильтрат промывали 3 раза водой. Водный слой подкисляли 1 Н НС1 и экстрагировали ЕЮАе. Органический слой промывали солевым раствором, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 0,340 г промежуточного продукта (12).
Пример А5.
3-Бром-а,а-диметилбензолуксусную кислоту [81606-47-5] (0,001 моль) растворяли в ДМФ (6 мл) и затем добавляли Ν,Ν-диэтиленэтанамин (0,005 моль), затем 2-акриловую кислоту, фенилметиловый эфир [2495-35-4] (0,002 моль). Добавляли трис(4-метилфенил)фосфин (0,0006 моль) и Рб2(дибензилиденацетон)3 комплекс (0,0002 моль) и затем реакционную смесь встряхивали в течение 4 ч при 90°С. Смесь разводили ЕЮАе и промывали водой. Водные слои собирали, подкисляли 1Н НС1 до рН 1-2 и экстрагировали ЕЮАе. Экстракты собирали, промывали водой и солевым раствором, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали (вак.), получая 0,340 г промежуточного продукта (13).
Пример А6.
Получение
промежуточного продукта 14.
3-Бром-а,а-диметилбензолуксусную кислоту [81606-47-5] (0,001 моль) растворяли в Ν,Ν-диэтилэтанамине (ς.8.), и раствор дегазировали, и затем добавляли Ν,Ν-диэтилэтанамин (0,005 моль), 4-(1-оксо2-пропенил)морфолин [5117-12-4] (0,002 моль), трис(4-метилфенил)фосфин (0,0005 моль) и Рб2 (дибензилиденацетон)3 комплекс (0,00015 моль). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при 90°С и разводили ЕЮАе. Катализатор фильтровали через дикалит и промывали ЕЮАе, затем добавляли воду и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАе, подкисляли НС1 до рН 1 и снова экстрагировали ЕЮАе. Экстракты промывали водой и солевым раствором, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 0,291 г промежуточного продукта (14).
Пример А7.
) Получение промежуточного продукта 1.
Смесь этилового эфира 3-бром-а,а-диметилбензолуксусной кислоты [81606-46-4] (0,0018 моль), 2акрилонитрила (1 г), уксусной кислоты, соли палладия (2+) (0,0006 моль), ОРРР [6737-42-4] (0,0012 моль) и уксусной кислоты, калиевой соли (1 г) в этаноле (150 мл) подвергали реакции в течение 16 ч при 100°С и затем растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и полученный раствор промывали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/гептан 3/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 0,750 г промежуточного продукта (15).
Ь) Получение η2ν
V промежуточного продукта 16.
Промежуточный продукт (15) (0,0031 моль) восстанавливали палладием на активированном угле (кат. кол-во) и затем никелем Ренея (кат. кол-во). После поглощения водорода (3 экв.) катализаторы фильтровали и фильтрат выпаривали, получая 0,7 г промежуточного продукта (16).
с) Получениепромежуточного продукта 17.
1,1'-Окси-бис-[2-хлорэтан] [111-44-4] (0,0025 моль) добавляли к раствору промежуточного продукта (16) (0,0012 моль) и карбоната калия (0,006 моль) в ДМФ (15 мл) и затем реакционную смесь перемешивали в течение 22 ч при 100°С. Смесь фильтровали и осадок на фильтре разводили ЕЮАс, затем промывали водой и сушили. Наконец, растворитель выпаривали, получая 0,6 г промежуточного продукта (17).
СН промежуточного продукта 18.
О
ά) Получение Ύ
Гидроксид калия (6 мл) добавляли к раствору промежуточного продукта (17) (0,0012 моль) в этаноле (12 мл) и затем реакционную смесь перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали, разводили водой и экстрагировали. Водный слой подкисляли конц. НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем растворитель выпаривали. Водный слой концентрировали (вак.) и полученный концентрат промывали метанолом. Наконец, растворитель выпаривали, получая 0,400 г промежуточного продукта (18).
Пример А8.
Получение
Гидроксид калия (6Н) (10 мл) добавляли к раствору 3,5-диметокси-а,а-диметилбензолацетонитрила [22972-63-0] (0,011 моль) в этаноле (40 мл) и реакционную смесь перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 5 дней, затем смесь разводили водой и экстрагировали дихлорметаном. Водный слой подкисляли НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали водой и солевым раствором, затем сушили и растворитель выпаривали, получая 0,190 г промежуточного продукта (19).
Пример А9.
Ν,Ν-Диэтилэтанамин (0,005 моль), 4-(1-оксо-2-пропенил)морфолин [5117-12-4] (0,002 моль), трис(4метилфенил)фосфин [1038-95-5] (0,0006 моль) и затем Рб2 (дибензилиденацетон)3 комплекс (0,00016 моль) добавляли к раствору промежуточного продукта (11) (0,001 моль) в ДМФ (10 мл), затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С и разводили ЕЮАс. Полученную смесь промывали водой и затем водный слой подкисляли 1Н НС1 до рН 1 и экстрагировали ЕЮАс. Экстракт сушили и растворитель выпаривали, получая 0,500 г остатка (ЖХМС: 69%). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 99/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 0,196 г (62%) промежуточного продукта (20).
Пример А10.
а)
Получение
2-Феноксибензолацетонитрил [25562-98-5] (0,010 мл) растворяли в ТГФ (40 мл) в атмосфере азота и смесь охлаждали до -40°С, затем добавляли по каплям NаГМДС (2М) в ТГФ (0,025 моль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь йодометана (0,030 моль) в ТГФ, а.п. (10 мл) добавляли по каплям и после достижения комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали через дикалит, затем осадок на фильтре промывали ЕЮАс и к фильтрату добавляли 0,1 М НС1 (60 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали 2 раза ЕЮАс. Органические слои комбинировали, промывали водой и солевым раствором, затем сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 2,7 г промежуточного продукта (21).
Получение
промежуточного продукта
Раствор промежуточного продукта (21) (0,002 моль) в гидроксиде калия (6М) в воде (10 мл) и этаноле (20 мл) помещали в тефлоновый сосуд микроволновой лабораторной установки (М11ез1опе 1пс.) и
раствор перемешивали в закрытом сосуде в течение 6 ч при 170°С. Полученную смесь затем охлаждали и промывали ЕЮАс. Водный слой отделяли и подкисляли НС1. Наконец, полученный осадок фильтровали, получая промежуточный продукт (22).
Пример А11.
Получение
промежуточного продукта 23.
3,5-Дифторбензолацетонитрил [122376-76-5] (0,013 моль) растворяли ТГФ, а.п. (60 мл) в атмосфере азота и смесь охлаждали до -30°С, затем по каплям добавляли NаГМДС (2М) в ТГФ (0,029 моль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь йодметана (0,030 моль) в ТГФ, а.п. (10 мл) добавляли по каплям и при достижении комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Смесь фильтровали через дикалит, затем осадок на фильтре промывали ЕЮАс и фильтрат обрабатывали 1Н НС1. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, затем сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 2,4 г промежуточного продукта (23).
Ь) Получение
промежуточного продукта 24.
Раствор промежуточного продукта (23) (0,013 моль) в гидроксиде калия (6М) в воде (20 мл) и этаноле (40 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 ч, после охлаждения реакционную смесь промывали ЕЮАс. Водный слой подкисляли НС1 и полученный осадок фильтровали, получая 1,5 г (60%) промежуточного продукта (24).
Пример А12.
а) Получение
промежуточного продукта 25.
2,6-Дифторбензолацетонитрил [654-01-3] (0,013 моль) растворяли в ТГФ (25 мл) в атмосфере азота и смесь охлаждали до -40°С, затем по каплям добавляли NаГМДС (2М) в ТГФ (0,028 моль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Йодметан (0,028 моль) добавляли по каплям и при достижении комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Смесь фильтровали через дикалит, затем осадок на фильтре промывали ЕЮАс и фильтрат обрабатывали 1Н НС1. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, затем сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (2,2 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 1,4 г промежуточного продукта (25).
промежуточного продукта 26.
Соляную кислоту (40 мл) добавляли к раствору промежуточного продукта (25) (0,006 моль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и затем реакционную смесь перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривали, затем остаток растворяли в дихлорметане и промывали карбонатом натрия (1 М). Водный слой подкисляли конц. НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты собирали, сушили и растворитель выпаривали, получая 0,6 г (72 %) промежуточного продукта (26).
Пример А13.
Получение
промежуточного продукта 27.
Хлорид олова(11) (0,068 моль) добавляли к 3,4-дигидро-4-[(триметилсилил)окси]-2Н-1-бензопиран4-карбонитрилу [74187-63-6] (0,017 моль) в атмосфере азота, затем добавляли уксусную кислоту (20 мл) и соляную кислоту (20 мл) и реакционную смесь перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Смесь охлаждали, выливали на лед и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 1,4 г остатка (54% Ч). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 1 г промежуточного продукта (27).
Пример А14.
а) Получение
промежуточного продукта 28.
Смесь 2,3-дигидро-8-метокси-4Н-1-бензопиран-4-она [20351-79-5] (0,02 моль) и йодида цинка (0,125 г) в трихлорметане (5 л) перемешивали на льду в атмосфере азота. Триметилсиланкарбонитрил
- 15 009710 [7677-24-9] (0,067 моль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дихлорметан (50 мл) и смесь промывали 2 раза раствором карбоната натрия. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 4 г промежуточного продукта (28).
Ь) Получение промежуточного продукта 29.
Смесь промежуточного продукта (28) (0,0072 моль) в уксусной кислоте (15 мл) и соляной кислоте (15 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота и затем реакционную смесь охлаждали. Смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой экстрагировали разведенным раствором гидроксида натрия, затем водный слой подкисляли соляной кислотой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали, получая 1 г остатка (56% Ч). Остаточную фракцию очищали Г1азЬ-40 колоночной хроматографией Вю1аде (элюент: СН2С12/СН3ОН 99/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 0,39 г (28%) промежуточного продукта (29).
Пример А15.
Получение промежуточного продукта 30.
Смесь 3,4-дигидро-4-[(триметилсилил)окси]-2Н-1-бензотиопиран-4-карбонитрила [74187-62-5] (0,021 моль) в уксусной кислоте (40 мл) и соляной кислоте (40 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи при установках 1)еап-81агск. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали раствором \а3СО3, затем водный слой подкисляли НС1 до рН 2 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали, получая 0,7 г промежуточного продукта (30).
Пример А16.
а) Получение промежуточного продукта 31.
Смесь 3,4-дигидро-5,7-диметил-1(2Н)-нафталенона [13621-25-5] (0,02 моль) и йодида цинка (0,125 г) в трихлорметане (5 мл) перемешивали на льду и добавляли триметилсиланкарбонитрил [7677-24-9] (0,075 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и промывали 2 раза раствором Ха11СО3. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 5,7 г промежуточного продукта (31).
Ь) Получение промежуточного продукта 32.
Смесь промежуточного продукта (31) (0,02 моль) в уксусной кислоте (40 мл) и соляной кислоте (40 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 дней в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой экстрагировали раствором \а3СО3, затем водный слой подкисляли соляной кислотой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали, получая 1,2 г (29%) промежуточного продукта (32).
Пример А17.
а) Получение промежуточного продукта 33.
Смесь 5-гидрокситрицикло[3,3,1,13,7] деканона [20098-14-0] (0,01 моль) и (а8)-а-метилбензолметанамина [2627-86-3] (0,01 моль) в этаноле (20 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение выходных дней и затем растворитель выпаривали (вакуум), получая 2,8 г промежуточного продукта (33).
Промежуточный продукт (33) (0,001 моль) забирали в ТГФ (безводный) (5 мл) и смесь охлаждали до 0°С в атмосфере азота, затем добавляли тетрагидроборат натрия (0,00115 моль) и трифторуксусную кислоту (0,00344 моль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С. Добавляли дихлорметан (10 мл) и
- 16 009710 насыщенный раствор NаНСО3. Органический слой отделяли, промывали №НСО3, сушили и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/ЕЮАс 95/5). Две фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 0,130 г промежуточного продукта (34) и 0,090 г промежуточного продукта (35).
Пример А18.
Получение
Смесь 1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинкарбоновой кислоты, гидрохлорида [92932-74-6] (0,00117 моль) и Ν,Ν-диэтилэтанамина (0,2 г) в 2-пропаноне (10 мл) и воде (10 мл) перемешивали и затем добавляли бис-(1,1диметилэтил)овый эфир дикарбоновой кислоты [24424-99-5] (0,0022 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение выходных дней, затем вливали в дихлорметан и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали, получая 0,38 г промежуточного продукта (36).
В. Получение соединений.
Пример В1.
Получение
соединения 1.
2,2-Диметил-(4-хлорфенил)уксусную кислоту [6258-30-6] (2,0, 10 ммоль) и гидрохлорид 2-аминоадамантана [13074-39-0] (1,9 г, 10 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл), добавляли НОВ! (2,7 г, 20 моль), Ν,Ν-диэтилэтанамин (2,1 г, 20 ммоль) и ЕБС1 (2,1 г, 11 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали 15% лимонной кислотой, насыщ. NаНСО3 и солевым раствором, сушили над Мд8О4 и выпаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из изопропанола, получая 2,0 (6 ммоль, 60%) соединения 1.
ЯМР: (ДМСО-йб) δ 1,4-1,8 (м, СН), 1,47 (с, 6Н, (СН3)2), 3,79 (д, 1Н, СН), 6,42 (д, 1Н, ΝΗ), 7,38 (дд, Аг-Н).
ЖХ-МС: М+1 332,89, 334,89.
Пример В2.
Получение
соединения 2.
Соединение 1 (1,7 г, 5 ммоль) растворяли в метаноле (100 л), добавляли 0,5 г палладия на активированном угле (10%) и СаО (1 г) и смесь гидрогенезировали при 50°С. После поглощения 1 экв. водорода реакционную смесь фильтровали, выпаривали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщ. NаНСО3, сушили и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из диизопропилового эфира, получая 0,65 г (60%) соединения 2.
ЯМР: (ДМСО-Д0 δ 1,4-1,8 (м, СН), 1,49 (с, 6Н, (СН3)2), 3,79 (д, 1Н, СН), 6,21 (д, 1Н, ЫН), 7,25-7,37 (м, 5Н, Аг-Н).
ЖХ-МС: М+1 298,44.
Пример В3.
Получение
2,2-Диметилфенилуксусную кислоту [826-55-1] растворяли в сухом дихлорметане, добавляли оксалилхлорид и 1 каплю ДМФ. После перемешивания в течение 2 ч растворитель выпаривали досуха, снова растворяли в 10 мл дихлорметана и добавляли к раствору 2-аминоадамантана [13074-39-0] и триэтиламина в дихлорметане. Смесь перемешивали в течение ночи, экстрагировали 15% лимонной кислотой, насыщ. №НСО3 и солевым раствором, сушили над Мд8О4 и выпаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира.
ЯМР: (СОС13) δ 1,3-1,8 (м, СН), 1,55 (с, 6Н, (СН3)2), 2,31 (с, 6Н, 2хСН3), 3,96 (д, 1Н, СН), 5,50 (д, 1Н, т), 6,91 (с, 1Н, Аг-Н), 6,99 (с, 2Н, Аг-Н).
Пример В4.
а)
- 17 009710
2-Метил-2-(3-метоксифенил)пропионовую кислоту (2,0 г, 10 моль) и гидрохлорид 2-аминоадамантана [13074-39-0] (1,9 г, 10 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл), добавляли НОВ! (2,7 г, 20 моль), Ν,Ν-диэтилэтанамин (2,1 г, 20 ммоль) и Εϋί'Ί (2,1 г, 11 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали 15% лимонной кислотой, насыщ. NаНСОз и солевым раствором, сушили над Мд8О4 и выпаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из изопропанола, получая 2,0 г (6 ммоль, 60%) соединения 4.
ЯМР: (ДМСО-б6) δ 1,4-1,8 (м, СН), 1,48 (с, 6Н, (СН3)2), 3,75 (с, 3Н, ОСН3), 3,79 (д, 1Н, СН), 6,23 (д, 1Н, ΝΉ), 6,8-7,3 (м, 3Н, Аг-Н).
Ь) Получение соединения 5.
Соединение 4 растворяли в сухом дихлорметане, охлаждали до -78° С и добавляли трибромид бора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, вливали в водный аммиак и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои промывали солевым раствором, сушили и выпаривали. Твердый остаток перекристаллизовывали из этилацетата, получая соединение 5.
ЯМР: (ДМСО-б6) δ 1,4-1,8 (м, СН), 1,44 (с, 6Н, (СН3)2), 3,79 (д, 1Н, СН), 6,18 (д, 1Н, ΝΗ), 6,65-7,16 (дд, 4Н, Аг-Н), 9, 35 (с, 1Н, ОН).
с) Получение θ соединения 6.
Соединение 4 растворяли ДМФ и добавляли этилбромацетат вместе с карбонатом калия. Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, выливали на лед и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали 1М NаНСО3 и солевым раствором и выпаривали. Остаток растворяли в этаноле, добавляли гидроксид калия 1 М и смесь перемешивали в течение 2 ч. Раствор подкисляли 1 М НС1, экстрагировали ЕЮАс, органический слой сушили и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата, получая соединение 6.
ЯМР: (ДМСО-б6) δ 1,4-1,8 (м, СН), 1,47 (с, 6Н, (СН3)2), 3,78 (д, 1Н, СН), 4,67 (с, 2Н, СН2СООН), 6,23 (д, 1Н, ЫН), 6,77-7,3 (м, 4Н, Аг-Н).
Пример В5.
I растворяли
Получение
Соединение 4 соединения 7.
в ДМФ и добавляли гидрохлорид хлорида диметиламиноэтила, затем К2СО3. Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, выливали на лед и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали 1М NаНСО3 и солевым раствором и выпаривали. Остаток растворяли в иРгОН при нагревании, добавляли щавелевую кислоту и кристаллы амина фильтровали, получая соединение 7.
ЯМР: (ДМСО-б6) δ 1,4-1,8 (м, СН), 1,49 (с, 6Н, (СН3)2), 2,78 (с, 6Н, АСН3)2), 3,43 (т, 2Н, СН2), 3,79 (д, 1Н, СН), 4,27 (т, 2Н, СН2), 6,29 (д, 1Н, ЫН), 6,85-7,35 (м, 4Н, Аг-Н).
Пример В6.
Получение
соединения 8.
Получение .единения 9.
а,а-2,2-Диметилфенилуксусную кислоту [826-55-1] (2,5 г, 15 моль) растворяли в сухом дихлорметане (50 мл), добавляли оксалилхлорид (1,5 мл, 0,017 моль) и 1 каплю ДМФ. После перемешивания в течение 2 ч раствор выпаривали досуха, снова растворяли в 50 мл дихлорметане и добавляли к раствору 2-аминоадамантана (СА8 13074-39-0) (2,5 г, 15 ммоль) и Ν,Ν-иэтилэтанамина (3,0 г, 30 ммоль) в дихлор
- 18 009710 метане (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, экстрагировали 15% лимонной кислотой, насыщ. ΝπΙ 1СО3 и солевым раствором, сушили над Мд8О4 и выпаривали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюенты 3-5% МеОН в дихлорметане), получая
1,8 г соединения 8:
ЯМР: (СБС13) δ 1,2-1,85 (м, СН), 1,59 (с, 6Н, (СН3)2), 1,95-2,00 (м, 2Н, СН), 3,91 (дт, 1Н, СН), 5,32 (д, 1Н, ΝΗ), 7,25-7,47 (м, 5Н, Аг-Η); и
1,8 г соединения 9:
ЯМР: (СБС13) δ 1,2-1,7 (м, СН), 1,56 (с, 6Н, (СН3)2), 2,05-2,10 (м, 2Н, СН), 3,83 (дт, 1Н, СН), 5,32 (д, 1Н, ΝΗ), 7,25-7, 50 (м, 5Н, Аг-Η).
Пример В7.
Получение
соединения 10.
Соединение 8 (80 мг) растворяли в дихлорметане (2 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Добавляли ΌΑ8Τ (0,1 мл) и смесь перемешивали и нагревали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный NаΗСО3 и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4) и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из диизопропилового эфира для получения 40 мг (50%) соединения 10.
ЯМР: (СБС1з) δ 1,2-1,85 (м, СН), 1,59 (с, 6Н, (СН3)2), 1,95-2,10 (м, 2Н, СН), 3,93 (дт, 1Н, СН), 5,27 (д, 1Н, ΝΗ), 7,27-7,43 (м, 5Н, Аг-Η).
Пример В8.
Получение ОН соединения 11
Соединение 8 (100 мг, 0,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл), охлаждали до -78°С и добавляли трибромид бора (0,15 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь согревали до комнатной температуры, разводили дихлорметаном и выливали на смесь льда и аммиака. Слои разделяли, органический слой промывали солевым раствором, сушили (Мд8О4) и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата, получая соединение 11.
ЖХ-МС: М+1 393,34, 395,34.
ЯМР: (СБС13) δ 1,25-1,52 (м, СН), 1,57 (с, 6Н, (СН3)2), 1,90-2,42 (м, СН), 3,97 (дт, 1Н, СН), 5,37 (д, 1Н, ΝΗ), 6,28-7,30 (м, 4Н, Аг-Η).
Пример В9.
2,2-Диметилфенилуксусную кислоту [826-55-1] (0,5 г, 2,7 моль) растворяли в сухом дихлорметане, добавляли оксалилхлорид (0,4 г) и 1 каплю ДМФ. После перемешивания в течение 2 ч раствор выпаривали досуха, снова растворяли в 10 мл дихлорметана и добавляли к раствору этиленкеталя 6-оксоадамантан-2-иламина (0,6 г, 2,7 ммоль) и Ν,Ν-диэтилэтанамина (0,5 мл) в дихлорметане. Смесь перемешивали в течение ночи, экстрагировали 15% лимонной кислотой, насыщ. NаΗСО3 и солевым раствором, сушили над Мд8О4 и выпаривали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (элюент: 5% МеОН в дихлорметане) и соединение 12 перекристаллизовывали из изопропилового эфира, получая 600 мг (50%).
ЯМР: (СЭС13) δ 1,52-2,05 (м, СН), 1,60 (с, 6Н, (СН3)2), 3,85 (дт, 1Н, СН), 3,85-3,90 (м, 4Н, СН2СН2), 5,45 (д, 1Н, ΝΗ), 7,23-7,42 (м, 5Н, Аг-Η).
Пример В10.
Получение
Кеталь из примера В9 (450 мг) растворяли в ацетоне (10 мл), добавляли 1М ИС1 (5 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч при 45°С. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои промывали насыщ. NаΗСО3 и солевым раствором и выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из этанола, получая 300 мг соединения 13.
ЯМР: (СБС13) δ 1,52-1,75 (м, СН), 1,60 (с, 6Н, (СН3)2), 1,95-2,15 (м, 2Н, СН), 2,30 (д, 2Н, СН), 2,50 (с, 2Н, СН), 4,12 (дт, 1Н, СН), 5,45 (д, 1Н, ΝΗ), 7,27-7,47 (м, 5Н, Аг-Η).
- 19 009710
Пример В11.
Получение соединения 14.
Соединение 13 (50 мг) растворяли в МеОН и добавляли №ВИ4 (50 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли 1М НС1 и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и выпаривали. Хроматография на силикагеле (5% МеОН в дихлорметане) давала 20 мг (40%) соединения 14.
ЯМР: (СОС13) δ 1,52-2,00 (м, СН), 1,60 (с, 6Н, (СН3)2), 3,85 (дт, 1Н, СН), 5,45 (д, 1Н, ΝΗ), 7,23-7,42 (м, 5Н, Аг-Н).
Пример В12.
1-Фенилциклопропанкарбоновую кислоту (0,00028 моль) добавляли к смеси Ν-циклогексилкарбодиимида (0,0004 моль) на полимерной подложке в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 2-метил-2-пропанамин (0,0002 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали на предварительно укомплектованной силикагелевой колонке для жидкостной хроматографии (14 мл; элюент: дихлорметан). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая соединение 17.
Пример В13.
Карбодиимид на полимерной подложке (0,0004 моль) суспендировали в дихлорметане (5 мл). Затем добавляли 1-фенилциклопропанкарбоновую кислоту (0,00028 моль) и Д№диметил-4-пиридинаминамин (0,00001 моль) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли трицикло[3,3,1,13,7]декан-11-метанамин (0,0002 моль; 6 величин) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали дихлорметаном и растворитель фильтрата выпаривали. Остаток очищали хроматографией с испарительной колонкой на ΤΚΣΚΟΝΕΧ ИазйТиЬе™ (элюент: гексан/Е1ОАе 9/2). Фракции продукта собирали и затем экстрагировали и экстракты выпаривали, получая 0,037 соединения 31.
Пример В14.
а)
Получение
Смесь т,а-диметилгидратроповой кислоты (0,001 моль), 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (0,0011 моль) и моногидрохлорида Х-(этилкарбонимидоил)-ЫА-диметил-1,3-пропандиамина (0,00105 моль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали до полного растворения (±20 мин) при комнатной температуре. Добавляли смесь гидрохлорида 2-адамантанамина (0,0013 моль) в дихлорметане (2 мл), триэтиламин (1 мл) и ДМФ (0,5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду (2 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь фильтровали через Ех1ге1и1™ и растворитель фильтрата выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на ΤΚΣΚΟΝΕΧ ИазйТиЬе™ (элюент: СН2С12/Е1ОАе 95/5). Фракции продукта собирали и очищали ВЭЖХ. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая соединение (89).
Получение
соединения
Суспензию соединения (89) (0,005 моль), 1-бром-2,5-пирролидиндиона (0,0055 моль) и 2,2'-азо-бис(2-метилпропионитрила [еаз: 78-67-1] (0,030 г) в тетрахлорметане (50 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч, затем осадок фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и раствор промывали 2% раствором №НСО3, водой и солевым раствором. Смесь сушили и растворитель выпаривали, получая 2 г продукта. Часть этого остатка (0,100 г) очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая соединение (270).
- 20 009710
Суспензию соединения (270) (0,0013 моль), цианида калия (0,0065 моль) и йодида калия (0,00013 моль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и раствор экстрагировали Н2О. Смесь фильтровали через Ех!ге1и!™ и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/ЕЮАе 2/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 0,12 г (96%) соединения (161).
ά)
Получение
Смесь соединения (161) (0,0009 моль) в смеси аммиака в метаноле (50 мл) гидрировали при 14°С с никелем Ренея (кат. кол-во) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 экв.) катализатор фильтровали и фильтрат выпаривали, получая 0,270 г (88%) соединения (170).
Суспензию соединения (170) (0,0006 моль) и карбоната калия (0,0018 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл) перемешивали в течение 15 мин и добавляли по каплям смесь 1-хлор-2-(хлорметокси)этана (0,00066 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ς.δ.), затем реакционную смесь перемешивали в течение выходных дней при комнатной температуре. Смесь нагревали в течение ночи до 65°С и добавляли экстра 1-хлор-2(хлорметокси)этан (0,030 г). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 65°С, затем вливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Продукт очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирали и остаток встряхивали с активированным углем, получая 0,021 г (8,5%) соединения (191).
Пример В15.
Получение
соединения 178.
Смесь йодметана (0,001 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) добавляли по каплям к суспензии соединения (170) (0,0003 моль) и карбоната калия (0,001 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем смесь вливали в воду и промывали дихлорметаном. Полученную смесь фильтровали через Ех!ге1и!™ и растворитель выпаривали, получая продукт (ЯМР: СТ8, ЖХМС: 100% МШ 382). Осадок растирали с ДИПЭ; полученный осадок фильтровали и сушили, получая 0,075 г (65%) соединения (178).
Пример В16.
а)
Получение
соединения 271.
Смесь 3-бром-а,а-диметилбензолуксусной кислоты (0,0004 моль), гидрохлорида 2-адамантанамина (0,0006 моль) и 1-гидрокси-1 Н-бензотриазола (0,0008 моль) в дихлорметане (5 мл), ДМФ (1 мл) и Ν,Νдиэтилэтанамине (3 мл) перемешивали, затем добавляли моногидрохлорид Х-(этилкарбонимидоил)-Ы/Ыдиметил-1,3-пропандиамина (0,00045 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (2 мл), смесь перемешивали в течение 10 мин и фильтровали через Ех!ге1и!™. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на ΤΚΙΚΟΝΕΧ ИазйТиЬе™ (элюент: СН2С12/ЕЮАе 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток далее очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали раствором МтСО;. Смесь фильтровали через
Ех!ге1и!™ и органический растворитель выпаривали, получая 0,0148 г соединения (271).
Смесь соединения (271) (0,00080 моль), 2-акриловой кислоты, этилового эфира (1 г), ацетата палладия(П) (0,0002 моль), 1,3-пропандиил-бис-[дифенилфосфина] (0,0004 моль) и триэтиламина (1 мл) в ТГФ (100 мл) подвергали реакции при 125°С в течение 16 ч и затем растворитель выпаривали. Остаток (0,5 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан). Собирали две фракции продукта и растворитель выпаривали, получая 0,120 г (97%) соединения (180).
) Получение
соединения
Смесь соединения (180) (0,0003 моль) в ТГФ (40 мл) гидрировали с палладием на активированном угле (10%) (0,03 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтро- 21 009710 вывали и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан). Две фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 0,045 г соединения (193).
ά) Получение ϋ ЧАХ соединения 196.
Смесь соединения (193) (0,00015 моль) и 1,4-диоксана (0,5 мл) в соляной кислоте (2 мл) перемешивали в течение 1 ч при 70°С и затем растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и фильтровали через слой силикагеля (дихлорметан). Фильтрат выпаривали и полученный остаток сушили, получая 0,025 г (45%) соединения (196).
Пример В17.
Получение ЧАХ соединения 159.
Смесь соединения (271) (0,00013 моль), Рб2 (дибензилиденацетон)3 комплекса (0,026 г), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (0,033 г), Ζπ/Ζπ(ΟΝ)2 (0,012 г/0,105 г), азида натрия (0,100 г) и хлорида аммония (0,082 г) в ДМА (50 мл) подвергали реакции в микроволновой печи при 150°С в течение 45 мин. Затем реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали Е1ОАс/ДИПЭ. Экстракты промывали водой и фильтровали через Ех1ге1и1™, затем растворитель выпаривали. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном и фильтровали через Ех1ге1и1™. Растворитель выпаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая соединение (159).
Пример В18.
Получение
соединения
166.
Бутиллитий (0,0011 моль) добавляли по каплям в атмосфере Ν2 при -78°С к раствору соединения (271) (0,0005 моль) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли смесь йодпропана (0,0006 моль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Смеси позволяли нагреться в течение ночи и затем добавляли насыщенный раствор ΝΗ4Ο1 (5 мл). Органический слой отделяли, промывали, фильтровали через Ех1ге1и1™ и растворитель выпаривали. Остаток (0,170 г) очищали на предварительно укомплектованной силикагелевой колонке для жидкостной хроматографии (5 г) (элюент: гексан/Е1ОАс 10/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая соединение (166).
Пример В19.
Смесь соединения (271) (0,00013 моль), Рб2(дибензилиденацетон)3 комплекса (0,026 г), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (0,033 г) и Ζπ/Ζπ(ΟΝ)2 (0,012 г/0,105 г) в ДМА (50 мл) подвергали реакции в микроволновой печи при 150°С в течение 15 мин, затем реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали Е1ОАс/ДИПЭ. Экстракты промывали водой и растворитель выпаривали. Остаток очищали твердофазной экстракцией на предварительно укомплектованной силикагелевой колонке для жидкостной хроматографии (элюент: СН2С12). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 0,055 г соединения (272).
Ь) Получение ° соединения 27 3.
Смесь соединения (272) (0,001 моль) в растворе аммиака в метаноле (50 мл) гидрировали при 14°С с никелем Ренея (кат. кол-во) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 экв.) катализатор фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане, раствор фильтровали и фильтрат выпаривали, получая 0,270 г соединения (273).
Раствор соединения (273) (0,00015 моль) и Ν,Ν-диэтилэтанамина (0,0003 моль) в дихлорметане (ς.δ.) перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем по каплям добавляли смесь 4хлорбутаноилхлорида [4635-59-0] (0,000165 моль) в дихлорметане (2,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь промывали НС1 (1Н), 5% раствором NаΗСОз и водой. Полученную смесь фильтровали через Ех1ге1и1™ и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 99/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 0,072 г соединения (274) (бесцветное масло).
- 22 009710
Хлорид Ν,Ν,Ν-триэтилбензолметанаминия (0,00015 моль) и гидроксид натрия (50%) (0,5 мл) добавляли к раствору соединения (274) (0,00014 моль) в дихлорметане (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь промывали 2 раза НС1 (1Н), 5% раствором
NаНС03 и водой. Полученную смесь фильтровали через Ех1ге1и1™ и растворитель выпаривали, получая 0,050 г бесцветного масла. Остаток очищали твердофазной экстракцией на предварительно упакованной силикагелевой колонке для жидкостной хроматографии (элюент: СН2С12/СН30Н 90/10). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 0,024 г соединения (160).
Пример В20.
а) Получение
Смесь промежуточного продукта (29) (0,0019 моль) в Ν,Ν-диэтилэтанамине (2 мл) и дихлорметане (15 мл) перемешивали и добавляли 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (0,002 моль). Затем добавляли Х-(этилкарбоимидоил)-Х,Х-диметил-'1,3-пропандиамин (0,002 моль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли гидрохлорид 2-адамантанамина (0,0022 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли раствор лимонной кислоты (2 мл) и полученную смесь фильтровали через Ех1ге1и1™. Фильтрат выпаривали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на ΤΚ1ΚΟΝΕΧ ИазЬТиЬе™ (элюент: СН2С12/Е10Ле 90/10). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали. Такую оставшуюся фракцию очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией, затем фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 0,155 г (25%) соединения (171).
Смесь соединения (171) (0,00044 моль) в метаноле (50 мл) гидрировали в течение ночи с палладием на активированном угле (0,1 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали, затем остаток сушили (вак.), получая 0,12 г соединения (172).
Пример В21.
Получение
соединения
Смесь соединения (170) (0,0006 моль) и формальдегида (0,2 г) в метаноле (40 мл) гидрировали при 50°С с палладием на активированном угле (0,05 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,1 мл). После поглощения водорода (2 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали НС1 (1Н), 5% раствором NаНСΟ3 и солевым раствором. Смесь фильтровали через Ех1ге1и1™ и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/(СН30НЖН3 (1%)) 90/10). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая соединение (192).
Пример В22.
а) Получение
соединения 198.
Смесь соединения (271) (0,0005 моль), 2-акриловой кислоты, фенилметилового эфира (0,002 моль), Рб2 (дибензилиденацетон)3 комплекса (0,0001 моль), трис(2-метилфенил)фосфина [6163-58-2] (0,00025 моль) и Ν,Νдибутил-1-бутанамина (0,0025 моль) в ДМФ (5 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С и затем реакционную смесь охлаждали. Добавляли воду (3 мл) и смесь экстрагировали Е10Ле. Органический слой отделяли, сушили (М§804), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 0,167 г соединения (198).
'ЛАккХ1
Ь) Получение о соединение 202.
Смесь соединения (198) (0,0003 моль) в уксусной кислоте (4 мл) и соляной кислоте (2 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С, затем реакционную смесь охлаждали и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 0,045 г соединения (202).
- 23 009710
Смесь промежуточного продукта (36) (0,0013 моль) в дихлорметане (10 мл) и Ν,Ν-диэтилэтанамина (3 мл) перемешивали и добавляли 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (0,002 моль). Затем добавляли моногидрохлорид У-(этилкарбонимидоил)-Х,№диметил-1,3-пропандиамина (0,002 моль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. После добавления ДМФ (2 мл) добавляли гидрохлорид 2-адамантанамина (0,0016 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь промывали водой (2 мл), раствором гидроксида калия и снова водой. Органический слой отделяли, сушили (М§ЗО4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 0,176 г соединения (204).
Ь) Получение соединения 208.
Смесь соединения (204) (0,00036 моль) в растворе ТФУ в дихлорметане (28%) (3 мл) перемешивали в течение 3 ч и затем растворитель выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и раствор промывали раствором \а2СО3. Органический слой отделяли, фильтровали через Е\1ге1а1™ и растворитель выпаривали, получая 0,116 г соединения (208).
Пример В24.
Получение о соединения 252.
Смесь 1-[(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил]-3-метил-1Н-имидазола, йодида [548763-29-7] (0,0028 моль) и гидрохлорида 2-адамантанамин (0,0028 моль) в Ν,Ν-диэтилэтанамине (2 мл) и смеси дихлорметана, ТГФ и ДМФ (1/1/0,5) (50 мл) перемешивали в течение выходных дней, затем реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали раствором лимонной кислоты (15%) и органический слой сушили, затем фильтровали. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на ТΚIКОNЕX НазйТиЪе™ (элюент: СН2С12/ЕЮАс 90/10). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 0,18 г соединения (252).
Пример В25.
ΥΥζι
Получение 0 'Υ соединения 200.
2-Изоцианатотрицикло[3,3,1,13,7]декан [71189-14-5] (0,0053 моль) добавляли к раствору 1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,00586 моль) в ЕЮАс (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовывали из 2-пропанола. Наконец, желаемый продукт собирали, получая 0,500 г соединения (200); т.п. 163-165°С.
Пример В26.
1-[(3,4-Дигидро-1(2Н)-хинолинил)карбонил]-3-метил-1Н-имидазол, йодид [213134-25-9] (0,01 моль) добавляли к раствору 4-аминотрицикло[3,3,1,13,7]декан-1-ола [75375-89-2] (0,01 моль) и Ν,Ν-диэтилэтанамина (0,01 моль) в смеси дихлорметана, ТГФ и ДМФ (1/1/0,2) (100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь промывали 1Н НС1, 2Н гидроксидом калия и хлоридом натрия, затем сушили и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/ЕЮАс 3/1^1/1). Две фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 1,5 г (46%) соединения (219); т.п. 185-188°С, и 1,4 г (44%) соединения (218); т.п. 170-172°С.
Пример В27.
- 24 009710
1-Метилпиперазин (0,0015 моль) добавляли в 1 части к раствору соединения (270) (0,0003 моль) в дихлорметане (5 мл) и затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли гидроксид натрия (1Н) (1 мл) и реакционную смесь перемешивали тщательно в течение 30 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая соединение (231).
Пример В28.
Получение соединения 232.
Морфолин (0,0012 моль) добавляли к раствору соединения (270) (0,00044 моль) в дихлорметане (10 мл) и затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли гидроксид натрия (1Н) (1 мл) и реакционную смесь перемешивали тщательно в течение 15 мин. Водный слой отделяли и затем органический слой промывали водой и фильтровали через Ех!ге1и!™. Фильтрат выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 99/1). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая соединение (232).
Пример В29.
а) Получение
Смесь 1-изохинолинкарбоновой кислоты (0,0056 моль) в ДМФ (50 мл) перемешивали и добавляли 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (0,0067 моль). Затем добавляли моногидрохлорид \'-(эт'инкарбонимидоин)-\,\-диметил-1,3-пропандиамина (0,00067 моль) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли 1-адамантанамин [768-94-5] (0,0067 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Полученную смесь вливали в воду и затем экстрагировали ЕЮАс. Отделенный органический слой промывали, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Оставшуюся фракцию очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 1,5 г соединения (265).
Смесь соединения (265) (0,004 моль) и соляной кислоты (12Н) (1 мл) в метаноле (50 мл) гидрировали в течение ночи с платиной на активированном угле (1 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 экв.) катализатор фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали раствором карбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 99/1^95/5). Две фракции продуктов собирали и растворитель выпаривали, получая 0,8 г соединения (267).
Пример В30.
Соединение 238 (0,0036 моль) растворяли в СН2С12 (50 мл) и раствор охлаждали до -70°С. Затем по каплям добавляли ИА8Т (0,0015 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -70°С. После удаления холодной бани смеси позволяли достичь комнатной температуры в течение 1 ч и затем по частям добавляли насыщ. раств. \аНСО3. Отделенный органический слой промывали водой и солевым раствором, затем сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 98/2). Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая 1 г соединения (278) (ЖХМС: 94% Ч).
Ь) Получение I соединения 279.
Смесь соединения (278) (0,002 моль) в ТГФ (50 мл) гидрировали с Ρά/С 10% (0,2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 экв.) катализатор фильтровали и фильтрат выпаривали (вак). Остаток растирали в ДИПЭ и после собирания сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 99/1). Фракции продукта собирали и их растворитель выпаривали, получая соединение (279).
Пример В31.
а)
Получение
Суспензию промежуточного продукта 12 (0,0192 моль), \'-(эти.1карбонимидои.1)-\,\-димети.1-1,3пропандиамина (0,021 моль) и НОВ! (0,021 моль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение 30 мин при
- 25 009710 комнатной температуре, затем добавляли гидрохлорид 2-аминоадамантана [62058-03-1] (0,0231 моль) в ДМФ (ς.8.) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Полученный сырой продукт растирали с ДИПЭ и желаемый продукт собирали, получая 7,8 г соединения (280) (83%).
Ь) Получение
соединения 281.
Смесь соединения (280) (0,0065 моль) в ТГФ (150 мл) гидрировали с В (1 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 экв.) катализатор фильтровали и фильтрат выпаривали (вак.), получая 2,6 г соединения (281) (100%).
соединения 277.
Раствор соединения (281) (0,00024 моль), №(этилкарбонимидоил)-№,№диметил-1,3-пропандиамина (0,000275 моль) и ΗΟΒΐ (0,000275 моль) в ДМФ (10 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем добавляли В (0,000325 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, промывали водой и 5% раств. ΝαΙ 1С(О и затем фильтровали через Ех!ге1и1™. Растворитель выпаривали и остаток (0,200 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2 г) (элюент: СН2С12/СН3ОН 95/5). Фракции чистого продукта собирали и растворитель выпаривали. Наконец, желаемый продукт сушили (вак.), получая 0,106 г соединения (277).
В табл. 1, 2 и 3 перечислены соединения по настоящему изобретению, полученные в соответствии с одним из вышеуказанных примеров.
Таблица 1
Соед. Νο. Прим. Νο. К1 я2 р? а —•к3 т Физические данные
16 ВЗ - - •(СН2)Г -
17 В12 -(СН2Ъ- -С(СН3)з
18 В12 - - -(СН2)Г -СССНзЬ-СН:С(СНэ)з -
19 В12 - ·№)2- -О1 сн3 -
20 В12 - ЧСН2)2- -
21 В12 • -(СН2)4- -С(СН3)з
22 В12 - Ή -
23 В12 - -(СНгк снэ -
24 В12 - - -(СН2)4- -
- 26 009710
25 В12 - - -(СН2)5- -О -
26 В12 - - -(СН2)Г -
1 Β1 СН3 СН3 - Ά 4-С1
27 В1 - - -(СН2)Г ЧА 4-С1
28 В1 СНЭ - - АА -
2 В2 СНз СНз - “А -
29 В1 с2н5 - - А -
30 В1 - - - “А -
31 В13 - ЧСНаЬ- ГА ~АА -
32 В1 - - '(СН2)2- А -
33 В13 - - -(СН2>.- -
34 В13 - - -(СНгЬ -8 -
35 В13 - - -(СН2)г -°Ά -
36 В13 - - -(СН2)4- А -
37 В13 - - -“А -
38 В1 - Чсн2у А- -
39 В1 - ЧСНУз- ЧА 4-С1
40 В2 - - •(СН2)з- ~А -
41 В1 СНз СНз • Ά 4-Г -
42 В1 С(СН3)3 О 1 0=0 ΝΉ 1 - - А -
- 27 009710
43 Β1 СНзО - - -0 -
44 Β1 С(СН3)3 О I с=о ΝΗ -С(СНЗ)з-ОСО-ΝΗ - 70 -
45 Β1 СНз СНз - ЛА -
46 Β1 СНз СНз - А -
4 Β4 СН3 СН3 - А 3-ОСНз
47 Β4 СНз СНз - А 4-ОСНз
48 Β4 СНз СНз - А -
49 Β1 - - -(СНзЬ- А -
5 Β4 СНз СНз - —А 3-ОН
50 Β1 -νη2 - - X -
51 Β1 -νη2 - - X - Изомерная форма со«д 50
52 Β1 СНз СНз - Л 4-Ν(ΟΗ3)2
53 Β5 СНз СНз - А 3-О-(СНг)2-СНз
54 Β5 СНз СНэ - А з-снауга^-и^
55 Β13 - - -(СНОг Е -
56 Β13 - - -(СНгЬ- А -
57 Β13 - ЧСН2> -
58 В13 - -(СНЛ- А -
59 В13 - - ЧСН2)5- -
60 В13 - - ЧСН2)5- А -
61 В1 - ЧСНаЬ- л -
- 28 009710
62 Β1 СНэ СНз - “=0 -
63 Β1 СН3 СНз - -<5 -
64 Β1 - - -(СНзЬ- -
6 Β4 СНз СНз - .70 3-0-(СН2)2-СООН
65 Β5 СН3 СНз - 70 э-о-цсн^-н^ Χθ
9 Β6 СН, СНз - н ф он -
66 Β1 -СЧго-н^) - - -
67 Β1 СНз СН3 - ф О
68 Β1 СНз - - 20 р- 4~Ч о
69 Β1 - - - ф г н бг“·-о
70 Β4 СН3 СН3 - 70 4-ОН
71 В5 СНз СНз - 70
7 В5 СНз СНз - 70 3-0/(¾—Ν—СН, СН)
72 В1 СНз СН, - 70 4-0-СН2-СООН
73 В5 СН, СНэ - 70 4О-(СНд)у-у^ ^0
74 В4 СНз С«з - А З-О-СНз
75 В4 СНз СН3 - 3-О-СНз
76 В1 СНз СНз - 70 3-ΝΗ2
77 В1 СНз СНз - 70 з-ин-сн3
78 В1 СН3 СН3 - З-ВДСНзЪ
79 В1 СНз СНэ - 4-ΝΗϊ
- 29 009710
80 Β1 СНз СНэ - 4-ΝΗ-ΟΗ3
81 Β1 СН3 СНз - ^(СЯаНСНгУОД,
82 Β1 -ВДСНзЬ - - № -
83 Β1 СНз СН3 - 3-С1
84 Β1 СНз СН3 - з-г
85 Β1 СНз СНз - 3-СТэ
86 Β1 СНз СНз - 3,4(-ОСНз)2
87 Β1 СНЭ СНз - 2,4 -Р2
88 В1 СНз СН3 - 2,5 -¾
89 В1 СНз СНЭ - 3-СНэ
90 В1 СНэ СНз - А -
91 В1 СНз СН3 - -
92 В5 СН3 СН3 - З-ОфСНОз-ЖНзЬ
8 В6 СНз СНз - Хк* -
93 В1 СН3 СНз - ж 2,5 (-О-СН,)
94 В1 СНз СНз - 2-0-¾¾
95 В1 СНз СНз - 3,5¾
96 вз СНэ СНз - /т0 - Изомерная форма соед. 90
97 вз СНз СНз - /А -
98 вз СНз СНз - /А - Изомерная форма соад. 97
99 вз СНз СН3 - /χθ -
- 30 009710
100 вз СН, СН3 - - Изомерная форма соед. И
101 вз сн3 СНЭ - ύΡ -
102 ВЗ СНз СН3 - А - Изомерная форма соед 101
103 ВЗ СН, СНз - А - Изомерная форма соед. 102
104 ВЗ СН, СНз - А - Изомерная форма соед 103
105 ВЗ СН, СН, - —сн-су-ОН ОН -
106 В1 СН3 СНз - А Η Ν 2,4 С12
3 вз СНз СНз - 3,5(СНз)г
107 В1 СНз СН, - З-ИН-СОЧСНЖ-С!
108 В6 СНз СНэ - РЛ -
109 Β6 СНз СН, - И А -
110 вз СИ, СНз - шшигеоГ Хл “Ор -
111 вз СНз СНз - аЭ -
12 В9 СНз СНэ - А -
112 В4 СНз СН3 - 3-ИН-СО-СНэ
из В1 СНз СНз - з-ψ О
114 В5 СН, СНз - АХ 3ΥΤ
- 31 009710
Таблица 2
— 115 В5 СНз СН3 - З-Ч^СНЖ-О-СНз (£«2)2 СНз
116 В5 СН3 СН, - ю
13 ВЮ СНз СН, - о -
14 В11 СНз СН3 - X оп -
117 В6 СМз СНз - XX. 3-О-СНз
118 В6 СИ, СН, - X но 3-О-СНз
119 В6 СНз СНз - X но 3-СНз
120 В6 СНз СНз - Хи 3-СНэ
121 В6 СНз СНз - НО ЗЛ(-СН3)з
122 В6 СН3 СНз - ΎΊ но ЗЭ(-СН})2 Имммрмоя форам соед.121
10 В7 СН, СНз - ЗЭ-, -
123 В1 СНЭ СНз - Л 3-Ц(СН3)-СО-СНз
11 В8 СН3 СНз - 3-ОН
Соад. Νο. Прим. Νο. Ω в к1 в2 К3 К4 Физически· данные
124 ВЗ СА 0 - - н -а
125 вз 0£Н, 0 - -
126 В1 У 0 - - я
127 В1 Л 0 - - н АТ
- 32 009710
128 В6 1 СНз СНз Н н
129 Β1 α 2 М(С НзЪ Н И X
130 Β1 ν 1 н Н н х>
131 Β5 -О-СНгСООН 1 СНз СНз н
132 вз ςτ СН3 Х° 1 СНз СНз СНз ж
133 Β1 X 1 СНз СНз н X
134 ΒΙ €Η<°ίΧγ СН3-О~АЛ 1 СНэ СНз н X
135 В1 /Г 1 СНз СНз н X
136 В1 г Р 1 СНз СНз н X
137 В1 1 СНз СНз н X
138 В1 со~ 1 СНз СНз н X
139 В1 я 1 Н Н н
140 В1 Л 2 СН, Н н х>
141 В1 сн3 Со- 0 - - н X
142 В1 <Хг 1 сн3 СН3 н X
143 В1 Ст 2 СНз СНз н X
144 В1 а 2 СНэ СНз н X
145 В1 0- 0 - - н X
146 В1 О- 1 -0 - н X
- 33 009710
147 В1 С(СН3)з'О“С—Ν~у 1 ОД СНз Н
148 В6 ,Ν. снДД 1 ОД ОД Н
149 В6 лТ Η,Ν-ДД 1 ОД ОД н жж
150 В4 0 - - Н ж
154 В1 2,5 метоксифенил 1 ОД ОД н Ί5
Таблица 3
Соед. Νο. Прим. Νο. о к1
151 В1 а н
152 В1 а н
153 В1 а од
к2 к3 к* Физические данные
СНз н А
н н X
н н
В табл. 4 перечислены соединения, которые были получены в соответствии с одним из вышеуказанных примеров. В таблице использованы следующие сокращения: .Ηί'Ί обозначает соли соляной кислоты.
Таблица 4
х° 0
Соед Νο. 155; Пр В1 Соед N0. 214; Пр В1
А 1 1 1 ί 1 0
Соед Νο. 156; Пр В1 Соед Νο.215; Пр В1
- 34 009710
Соед Νο. 157; Пр В1 Соед Νο. 216; Пр В1
Г -Нут4©*
. НС1; Соед Νο. 158; Пр В5 Соед Νο. 217; Пр В22
Соед Νο. 159; Пр В17 Соед Νο. 218; Пр В26
ЬдУтА но
Соед Νο. 160; Пр В19 Соед Νο. 219; Пр В26
Соед Νο. 161; Пр В14 Соед Νο. 220; Пр В20
ΰΥ''±Ό ос стосЛ;А.
Соед Νο. 162; Пр В1 Соед Νο. 221; Пр В1
ο/пр ОН “ТО
Соед Νο. 163; Пр В1 Соед Νο. 222; Пр В1
0
Соед Νο. 164; Пр В1 Соед Νο. 223; Пр В1
0¼) «А
Соед Νο. 165; Пр В1 Соед Νο. 224; Пр В1
аУгА Вт
Соед Νο. 166; Пр В18 Соед Νο. 225; Пр В20
СО ¢9¾
Соед Νο. 167; Пр В1 Соед Νο. 226; Пр В7
- 35 009710
X 9¾. X
Соед Νο. 168; Пр Β1 Соед Νο 227; Пр В5
сх 7
Соед Νο 169; Пр Β1 . НС1; Соед Νο. 228; Пр В5
Сг°%О0
Соед Νο. 170; Пр В14 Соед Νο. 229; Пр В22
Ах АМ χθ
Соед Νο. 171; Пр В1 Соед Νο. 230; Пр В16
0 Ζ» .охАА
Соед Νο. 172; Пр В20 Соед Νο. 231; Пр В28
°γΑθ ф А ούΑΑ
Соед Νο 173; Пр В1 Соед Νο. 232; Пр В28
дАА» оААА
Соед Νο. 174; Пр В1 Соед Νο. 233; Пр ΒΙ6
А®
Соед Νο. 175; Пр В1 Соед Νο. 234; Пр В1
дАА
Соед Νο. 176; Пр В16 Соед Νο. 235; Пр В22
Г X ОХ X©
Соед Νο. 177; Пр В1 Соед Νο. 236; Пр В20
- 36 009710
-у'-ЭО АХ)
Соед Νο. 178; Пр Β15 Соед Νο. 237; Пр ΒΙ6
αγ·''χΟ С0 сгА^г’^·
Соед Νο. 179; Пр Β1 Соед Νο. 238; Пр В1
Соед Νο. 180; Пр В16 Соед Νο. 239; Пр В20
Аид
Соед Νο. 181; Пр В1 Соед Νο. 240; Пр В16
сА
Соед Νο. 182; Пр В1 Соед Νο. 241; Пр В1
А
Соед Νο. 183; Пр В1 Соед Νο. 242; Пр В16
(А°- ссА
Соед Νο. 184; Пр В1 Соед Νο. 243; Пр В1
оУУ
Соед Νο. 185; Пр В1 Соед Νο. 244; Пр В7
φΑ Вг
Соед Νο. 186; Пр В7 Соед Νο. 245; Пр В1
φΎρ* А^т8^·
Соед Νο. 187; Пр В7 Соед Νο. 246; Пр В16
р А
Соед Νο. 188; Пр В7 Соед Νο. 247; Пр В1
- 37 009710
- 38 009710
Соед Νο. 201; Пр Β25 Соед Νο. 260; Пр Β16
Υ-θγΥ
Соед Νο. 202; Пр Β22 Соед Νο. 261; Пр Β22
°'ОЭ
Соед Νο 203; Пр Β1 Соед Νο. 262; Пр Β1
, <® Υ Соед Νο 204; Пр Β1 хЛАг Соед Νο. 263; Пр Β7
Соед Νο 205; Пр Β7 Соед Νο. 264; Пр Β16
νΟό ,НС1; Соед Νο. 206; Пр Β1 З-Цд7 Соед Νο. 265; Пр Β1
θΑτ
Соед Νο. 207; Пр Β1 Соед Νο. 266; Пр Β1
00
Соед Νο. 208; Пр Β23 Соед Νο. 267; Пр Β29
Соед Νο. 209; Пр Β1 Соед Νο. 268; Пр Β29
Α’Α гт\Ч А 1 °
Соед Νο. 210; Пр Β1 Соед Νο. 269; Пр Β1
όΥα
Соед Νο. 211; Пр Β1 Соед Νο. 275; Пр Β1
- 39 009710
-^ν^><^·ν*^^^λλοη
Соед Νο. 212; Пр В1 Соед Νο. 276; Пр В1
оМи ом( 1 А
Соед.Мо. 213; Пр В1 Соед 277; Νο.; Пр В31
Соед.№ Данные ЯМР Температура плавления (’С)
155 165-167
156 (СЭС13) 1,25-1, 45 (м, адамантан-Н); 1,54 (с, ЗН, 2хМе); 1,56-1,72 (м, адамантанН) ; 2,10 (м, адамантан-Н); 2,38 (с, ЗН, Ме) ; 3,82 (м, 1Н, СН); 5,38 (шир.д, ΝΗ); 7,10 (д, 1Н, Н-ароматический); 7,18 (м, 2Н-ароматический); 7,27 (т, 1Н-ароматический)
157 (СОС13) 1,15-1,35 (м, адамантан-Н); 1,55 (с, ЗН, 2хМе); 1,65-2,05 (м, адамантанН); 2,35 (с, ЗН, Ме) ; 3,92 (м, 1Н, СНΝΗ); 5,32 (шир.д, ΙΗ, ΝΗ) 7,10 (д, 1Н, π о η /м эи Ί οι / т ΓΪΑ. XX ) ( 1 г £- \ ХЧХ у ί— XX у П.Х. АХ } / > у ί- > \ X у 1Н,Аг-Н)
158 155-160
162 СЭС13; δ 1,64-2,05 (м, 14Н-адамантан) ; 4,23 (д, СН); 5,30 (д, СН2) ; 6,14 (д, ΝΗ) ; 6,22 (т, СН); 6,86-7,48(м, 4Нароматический)
162 СОС13; δ 1,59-2,30 (м, 13Н-адамантан); 4,12 (д, СН); 6,18 (д, ΝΗ); 7,31-7,43 (м, 2Н-ароматический); 7,81 (д, 2Нароматический); 8,26 (д, ΙΗароматический )
164 СОС13; δ 1,50-2,24 (м, 13Н-адамантан); 4,22 (д, СН); 6,15 (д, ΝΗ) ; 7,31-7,42 (м, 2Н-ароматический); 7,81 (д, 2Нароматический) ; 8,25 (д, 1Н-ароматический)
165 СОС13; δ 1,10-1,83 (м, 14Н-адамантан + 2х СН2) ; 2,38 (м, СН2); 2,83 (т, СН2) ; 3,95 (д, СН); 5,55 (д, ΝΗ) ; 7,15-7,38 (м, 4Н-ароматический)
166 СОС13; δ 0,92 (т, СН3); 1,22 и 1,47 (2х д, 4Н-адамантан); 1,58 (с, 2хСН3) ; 1,60-1,82 (м, 10Н-адамантан) ; 2,59 (т, СН2); 3,94 (д, СН); 5,47 (д, ΝΗ) ; 7,117,31 (м, 4Н-ароматический)
167 СОС13; δ 1,22-1,91 (м, 14Н-адамантан) ; 2,15 (м, НА-СН2) ; 2,50 (м, НВ-СН2) ; 3,63 (м, СН) ; 4,05 (м, СН2) ; 4,08 (д, СН) ;
- 40 009710
5,96 (д, ΝΗ); 6,88-7,25 (м, 4Нароматический)
168 СОС13; δ 1,5-2,0 (м, 16Н, Н-адамантан и СН2) ; 2,25 (квинт, СН2) ; 2,59 (т, СН2); 4,15 (д, СН); 6,02 (д, ΝΗ) ; 7,28-7,32 (м, 4Н-ароматический, СН)
169 СОС1з; δ 1,22-1,95 (м, 18Н, Н-адамантан и 2хСН2) ; 2,43 (м, СН) ; 2,78 (т, СН2) ; 3,72 (дд, СН); 4,08 (д, СН); 5,72 (д, МИХ . Ί 19-Ί ОО /к. 1Ч XI ) г < Г .1. ί- ’ ! Рк. \ 141 ζ ”3 11СД ^ЧУ1У1СД 4. У1 М’СД )
171 СОС1з; δ 1,65-2,03 (м, 14Н-адамантан) ; 3,88 (с, СНз); 4,22 (д, СН) ; 4,86 (д, СН2) ; 6,12 (д, ΝΗ) ; 6,26 (т, СН) ; 6,867,11 (м, ЗН-ароматический)
172 СЭС1з; δ 1,23-1,91 (м, 14Н-адамантан); 2,15 и 2,53 (2х м, СН2) ; 3,64 (м, СН) ; 3,91 (с, СН3) ; 4,08 (м, СН2) ; 4,42 (м, СН) ; 6,03 (д, ΝΗ) ; 6, 74-6, 94 (м, ЗНароматический )
173 СОС1з; δ 1,21-1,91 (м, 14Н-адамантан + СН2) ; 2,36 и 2,56 и 2,81 (Зх м, 2х СН2) ; 3,67 (т, СН); 3,85 (с, СН3) ; 4,01 (д, СН); 5,72 (д, ΝΗ) ; 6,77 (д, 2Нароматический); 7,18 (т, 1Н- ароматический)
174 ΟϋΟ13; δ 1,24 и 1,40 (2х д, 4Надамантан) ; 1,56 (с, 2х СН3) ; 1,682,00 (м, 9Н-адамантан); 3,92 (д, СН) ; 5,45 (д, ΝΗ); 7,25-7,55 (м, 4Нароматический)
175 СОС13; δ 1,30-1,74 (м, 13Н-адамантан); 1,54 (с, 2х СН3) ; 3,75 (дт, СН) ; 5,35 (д, ΝΗ); 7,28-7,52 (м, 4Нароматический)
176 СЭС13; 1,51-1,88 (м, 15Н-адамантан); 2,16 (с, СН3) ; 3,87 (дт, СН) ; 5,12 (д,ЫН); 6,11 (д, ΝΗ); 7,27-7,36 (м, ЗН-ароматический)
177 СОС13; δ 1,44-1,96 (м, 14Н-адамантан); 3,30 (дд, На-СН2); 3,61 (дд, НВ-СН2) ; 4,05 (д, СН); 4,23 (дд, СН); 6,09 (м, ΝΗ); 7,14-7,31 (м, 4Н-ароматический)
178 Ацетон ά-6; δ 1,38-1,74 (м, 14Надамантан) ; 1,62 (с, 2х СН3) ; 3,15 (м, СН2); 3,48 (с, Зх СН3) ; 3,94 (м, СН и СН2); 5,68 (д, ΝΗ) ; 7,28-7,39 (м, 4Нароматический)
179 СОС13; δ 1,61-2,4 (м, диадамантан); 3,39 (д, СН2) ; 4,22 (дт, СН); 6,03 (м, ΝΗ) ; 6,51 (т, СН) ; 7,16 (м, 2Н-ароматический); 7,34 и 7,50 (2х м, 2Н-ароматический)
180 СОС13; δ 1,27 -1,72 (м, 14Н-адамантан); 1,59 (с, 2х СН3) ; 3,97 (д, СН) ; 5,46 (д, ΝΗ); 6,35 (д, СН); 7,40-7,55 (м, 4Н-ароматический); 7,59 (д, СН)
181 СОС1з; δ 1,64-2,30 (м, 14Н-адамантан); 2,27 (с, 2х СН3) ; 2,34 (м, СН2) ; 2,69 (т, СН2) ; 4,23 (д, СН) ; 6,12 (д, ΝΗ);
- 41 009710
6,49 (т, СН) ; 6,91 и 7,12 (2х с, 2Нароматический)
182 С0С13; δ 1,17-1,85 (м, 14Н-адамантан); 1,99 (м, НА-СН2); 2,88 (м, НВ-СН2 и НАСН2); 3,08 (м, НВ-СН2) ; 3,75 (т, СН) ; 4,00 (д, СН); 6,72 (д, ΝΗ); 7,03-7,21 (м, 4Н-ароматический)
183 С0С13; δ 1,22-2,15 (м, 14Н-адамантан + СН2) ; 2,32 (м, На-СН2); 2,55 (м, НВ-СН2 и На-СН2); 2,70 (м, НВ-СН2) ; 3,65 (т, СН) ; 3,83 (с, СН3) ; 3,89 (дт, СН) ; 5,62 (д, ΝΗ); 6,75 (т, 2Н-ароматический); 7,17 (т, Н-ароматический)
184 СОС13; δ 1,15-2,05 (м, 14Н-адамантан + СН2 ); 2,36 (м, НА-СН2) ; 2,56 (м, НВ-СН2) ; 2,70 (м, СН2) ; 3,66 (т, СН) ; 3,84 (с, СН3) ; 3,98 (д, СН); 5,59 (д, ΝΗ) ; 6,75 (т, 2Н-ароматический); 7,18 (т, Нароматический)
185 СРС13; δ 1,20-1,92 (м, 14Н-адамантан + СН2 ); 2,21 и 2,27 (2х с, 2х СН3) ; 2,34 (м, На-СН2); 2,54 (м, НВ-СН2 и НА-СН2) ; 2,69 (м, НВ-СН2); 4,02 (дт, СН) ; 5,72 (д, ΝΗ) ; 6,81 и 6,93 (2х с, 2Нароматический)
186 СОС13; δ 1,35-1,45 (м, адамантан-Н); 1,57 (с, ЗН, 2хМе); 1,60-1,82 (м, адамантан-Н); 2,15 (м, адамантан-Н); 2,38 (с, ЗН, Ме); 3,82 (м, 1Н, СН-ΝΗ); 5,32 (ушир.д, ΙΗ, ΝΗ); 7,10 (д, 1Н, АгН); 7,18 (м, 2Н, Аг-Н); 7,27 (т, 1Н, Аг-Н)
187 115-117
188 110-112
189 105-107
190 СОС13; δ 1,19-2,13 (м, 13Н-адамантан); 1,54 (с, 2х СН3) ; 3,95 (д,СН); 5,37 (д, ΝΗ) ; 7,22-7,54 (м, 4Нароматический)
194 СОС13; δ 1,60-2,29 (м, 14Н-адамантан); 3,41 (дд, НЙ-СН2); 3,55 (дд, НА-СН2) ; 4,23 (с, СН) ; 4,26 (м, Н-СН2) ; 4,41 (м, Н-СН2) ; 4,48 (дд, СН) ; 5,19 (ушир.д, =СН2); 5,93 (м, =СН); 7,06-7,26 (м, 4Нароматический)
195 СЭС13; δ 1,65-2,06 (м, 14Надамантан); 2,35 (м, СН2) ; 2,72 (т, СН2) ; 3,77 (с, СН3); 4,24 (д, СН) ; 6,15 (д, ΝΗ); 6,54 (т, СН); 6,75 (дд, Н-ароматический); 7,18 (м, 2Нароматический)
196 СОС13; δ 1,20-1,72 (м, 14Н-адамантан); 1,58 (с, 2х СН3); 2,67 и 2,97 (2хт, 2х СН2); 3,95 (д, СН); 5,48 (д, ΝΗ) ; 7,14- 7,34 (м, 4Н-ароматический)
- 42 009710
197 СОС13; δ 1,40-1,94 (м, 14Н-адамантан); 2,30-2,53 (м, СН2); 2,87-3,09 (м, СН2) ; 3,94 (дд, СН); 4,05 (д, СН) ; 5,71 (д, ΝΗ); 7,20-7,32 (м, 4Н-ароматический)
198 СЭС13; δ 1,28 и 1,49 (2х д, 4Надамантан); 1,58 (с, 2х СН3) ; 1,621,82 (м, 10Н-адамантан); 3,96 (д, СН) ; 5,26 (с, СН2) ; 5,44 (д, ΝΗ) ; 6,50 (д, СН); 7,33-7,54 (м, 9Н-ароматический); Ί / _ ПТТ \ / , /ζ 1д, сп;
199 165-170
200 163-165
201 145-147
202 СОС13; δ 1,29 и 1,51 (2х д, 4Надамантан); 1,61 (с, 2х СН3) ; 1,651,84 (м, 1ОН-адамантан); 3,98 (д, СН); 5,49 (д, ΝΗ) ; 6,48 (д, СН) ; 7,40-7,58 (м, 9Н-ароматический); 7,80 (д, СН)
203 С0С13; δ 1,26-1, 88 (м, 14Н-адамантан + СН2); 1,88-1,98 (м, СН2) ; 2,32 и 2,75 (2х м, 2х СН2) ; 3,69 (т, СН) ; 3,77 (с, СН3); 4,03 (д, СН) ; 5,68 (д, ΝΗ) ; 6,66 (д, Н-ароматический); 6,80 (дд, Нароматический); 7,09 (д, ΊΗароматический )
204 СОС13; δ 1,50-1,95 (м, 14Н-адамантан, Зх СН3) ; 2,88 (т, СН2) ; 3,58 и 3,81 (м, СН2); 4,00 (д, СН); 5,49 (с, СН) ; 7,10-7,28 (м, 4Н-ароматический)
205 СОС13; δ 1,19 и 1,37 (2х д, 4Надамантан) ; 1,50 (с, 2х СН3) ; 1,802,1 (м, 9Н-адамантан); 3,94 (д, СН) ; 5,25 (д, ΝΗ) ; 5,26 (с, СН2) ; 6,51 (д, СН); 7,35-7,54 (м, 9Нароматический); 7,72 (д, СН)
206 СОС13; δ 1,63-2,05 (м, 14Надамантан) ; 2,34 (м, СН2) ; 2,78 (т, СН2) ; 3,81 (с, СН3); 4,23 (д, СН) ; 6,14 (д, ΝΗ) ; 6,38 (1, СН) ; 6,73 (м, 2Н-ароматический); 7,39 (м, 1Н- ароматический)
207 СОС13; δ 1,63-2,28 (м, 14Н-адамантан); 4,30 (дд, СН2); 4,34 (с, СН) ; 5,21 (м, СН2) ; 5,95 (м, =СН) ; 6,85 (д, СН) ; 7,30-7, 52 (м, 5Н-ароматический); 7,68 (д, СН)
208 СОС13; δ 1,50-1,92 (м, 14Надамантан); 2,75-2,92 (м, СН2) ; 3,093,21 (м, СН2) ; 4,00 (д, СН) ; 4,63 (с, СН); 7,05-7,22 (м, ЗН-ароматический); 7,53 (м, 1Н-ароматический) ; 7,59 (д, ΝΗ)
209 СОС13; δ 1,28 и 1,51 (2х д, 4Надамантан); 1,57 (с, 2х СНз); 1,66 и 1,78 (2хм, 9Н-адамантан); 2,36 (с, СН3) ; 3,96 (д, СН) ; 5,25 (с, СН2);
- 43 009710
5,46 (д, ΝΗ); 6,48 (д, СН); 7,20- 7,42 (м, 9Н-ароматический); 7,70 (д, СН)
210 С0С13; δ 1,31 и 1,50 (2х д, 4Надамантан) ; 1,55 (с, 2х СН3); 1,67 и 1,78 (2хм, 10Н-адамантан); 2,33 (с, СН3); 3,79 (с, СН3); 3,95 (д, СН) ; 5,55 (д, ΝΗ) ; 6,62; 6,73 и 6,79 (Зхс, ЗН-ароматический)
О 1 1 ά. X X Γ'ΠΓ'Ί . X 1 О /I т, 1 0 С. /О», тт /1 и _ ь> х з / о х , х ч х г и \ х л дд / *-* £ ι— адамантан); 1,56 (с, 2х СНз) ; 1,60 и 1,82 (2хм, 10Н-адамантан); 2,28 (с, СНз); 4,01 (д, СН); 5,49 (д, ΝΗ) ; 7,15-7,26 (м, ЗН-ароматический); 7,39-7,48 (с, 1Н-ароматический)
212 СОС13; δ 1,32 -1,85 (м, 14Надамантан) ; 1,50 (д, СН3) ; 3,88 (с, СН3) ; 3,96 (д, СН) ; 4,05 (кв, СН) ; 6,12 (д, ΝΗ); 6,88-7,10 и 7,22-7,34 (2хм, 4Н-ароматический)
213 СЭС13; δ 1,26 и 1,43 (2х д, 4Надамантан); 1,60 (с, 2х СН3) ; 1,65 и 1,79 (2хм, 10Н-адамантан); 3,65-3,78 (м, 4х СН2) ; 3,96 (д, СН) ; 5,47 (д, ΝΗ); 6,83 (д, СН); 7,38-7,52 (м, ЗН- ароматический); 7,70 (д, СН)
214 СОС13; δ 1,28 -2,18 (м, 13Надамантан) ; 1,58 (с, 2хСН3) ; 3,36 (дт, СН) ; 5,27 (с, СН2) ; 5,36 (д, ΝΗ); 6,50 (д, СН); 7,34-7,52 (м, 9Нароматический); 7,70 (д, СН)
215 ССС13; δ 1,18 -2,10 (м, 13Н-адамантан); 1,58 (с, 2хСН3); 3,93 (дт, СН) ; 5,25 (с, СН2); 5,31 (д, ΝΗ) ; 6,50 (д, СН) ; 7,347,54 (м, 9Н-ароматический); 7,73 (д, СН)
216 СОС13; δ 1,28 (д, СН3) ; 1,63-2,06 (м, 14Н-адамантан) ; 2,19 (м, НА- СН2) ; 2,50 (м, НВ-СН2) ; 2,93 (м СН) ; 4,24 (д, СН) ; 6,13 (д, ΝΗ); 6,46 (т, СН); 7,18-7,47 (м, 4Н-ароматический)
217 СОС13; δ 1,15 и 1,36 (2х Д, 4Надамантан); 1,5 9 (с, 2х СН3) ; 1,80 2,10 (м, 10Н-адамантан); 2,67 (т, СН2) ; 2,97 (т, СН2) ; 3,94 (д, СН) ; 5,39 (д, ΝΗ); 7,12-7,40 (м, 4Н-ароматический)
218 170-172
219 185-188
220 СОС13; δ 1,21-1,86 (м, 14Н-адамантан, СН2) ; 1,92 (м, НА-СН2) ; 2,34 (м, НВ-СН2) ; 2,80 (м, СН2) ; 3,63 (д, СН) ; 5,68 (д, ΝΗ); 6,70-6,78 (м, 2Н-ароматический); 7,06 (д, Н-ароматический)
221 СОС13; δ 1,18 и 1,40 (2х д, 4Надамантан); 1,50 (с, 2х СН3) ; 1,58 и 1,72 (2хм, 10Н-адамантан); 2,28 (т, 2хСН2); 2,35 (м, 2хСН2) ; 2,58 (т, СН2) ; 3,65 (т, 2хСН2) ; 3,88 (дт, СН) ; 5,38 (д,
- 44 009710
ΝΗ); 7,05-7,25 (м, 4Н-ароматический)
222 СОС13; δ 1,66-2,06 (м, 14Н-адамантан); 2,38 (м, СН2); 2,74 (т, СН2) ; 4,22 (д, СН); 6,11 (д, ΝΗ) ; 6,52 (т, СН); 7,04 (д, Н-ароматический); 7,30 (д, Нароматический); 7,65 (с, Нароматический)
223 СЭС13; δ 1,64-2,05 (м, 14Н-адамантан); 2,40 (м, СН2); 2,94 (т, СН2) ; 4,22 (д, СН); 6,11 (д, ΝΗ) ; 6,49 (т, СН); 7,07 (т, Н-ароматический); 7,42 (м, 2Нароматический)
224 СОС13; δ 1,59-1,95 (м, 14Н-адамантан) ; 1,98 и 2,10 (2х м, СН2) ; 2,55 (м СН) ; 2,86-3,08 (м, 2х СН2) ; 4,08 (дт, СН) ; 5,78 (д, ΝΗ) ; 7,08-7,15 (м, 4Нароматический)
225 СОС13; δ 1,29-2,00 (м, 14Н-адамантан, СН2) ; 2,30 (м, СН2); 2,76 (м, СН2) ; О /СТО / Г’ Т Т \ . Л ЛП / ~ <1ТТ\ . С С Г\ / — \т, (ДД, / и, ии (д, ΝΗ) ; 7,04 (д, Н-ароматический); 7,33 (м, 2Н-ароматический)
226 182-184
227 210-215
228 208-210
229 СЦС13; δ 1,60 -2,08 (м, 14Н-адамантан); 2,39 (м, СН2); 2,81 (т, СН2) ; 4,24 (д, СН) ; 5,22 (с, СН2) ; 6,14 (д, ΝΗ) ; 6,44 (д, СН); 6,53 (т, СН); 7,16-7,43 (м, 9Н-ароматический)
230 СЭС13; δ 1,28 и 1,50 (2х д, 4Надамантан); 1,55 (с, 2х СН3) ; 1,66 и 1,78 (2хм, ЮН-адамантан); 2,32 (с, СН3) ; 2,63 (т, СН2); 2,93 (т, СН2) ; 3,94 (дт, СН); 5,53 (д, ΝΗ); 6,90-7,10 (м, ЗН-ароматический)
231 СЭС13; δ 1,22 и 1,46 (2х д, 4Надамантан); 1,58 (с, 2х СН3) ; 1,64 и 1,76 (2хм, ЮН-адамантан); 2,30 (с, СН3) ; 2,40-2,54 (м, 4хСН2) ; 3,51 (с, СН2) ; 3,94 (д, СН); 5,44 (д, ΝΗ) ; 7,23-7,36 (м, 4Н-ароматический)
232 СОС13; δ 1,22 и 1,48 (2х д, 4Надамантан); 1,60 (с, 2х СН3) ; 1,64-1,76 (м, ЮН-адамантан); 2,42 (м, 2хСН2) ; 3,51 (с, СН2) ; 3,70 (м, 2хСН2) ; 3,94 (д, СН); 5,45 (д, ΝΗ); 7,22-7,38 (м, 4 Н-ароматический)
234 СОС13; δ 1,62-1,99 (м, 14Н-адамантан, СН2); 2,91 (дд, НД-СН2); 3,30 (дд, НвСН2) ; 4,05-4,13 (м, 2х СН) ; 6,06 (д, ΝΗ); 7,44-7,80 (м, 4Н-ароматический)
235 ΟϋΟ13; δ 1,64-2,07 (м, 14Н-адамантан); 2,39 (м, СН2); 2,91 (т, СН2); 4,23 (д, СН) ; 5,27 (с, СН2) ; 6,12 (д, ΝΗ) ; 6,39 (д, СН); 6,52 (т, СН); 7,19-7,50 (м, 9Н-ароматический); 8,08 (д, СН)
- 45 009710
238 СОС13; δ 1,18-2,02 (м, 13Н- адамантан);1,56 (с, 2х СН3) ; 2,38 (с, СНЗ); 3,93 (дт, СН) ; 5,25 (с, СН2) ; 5,32 (д, ΝΗ) ; 6,49 (д, СН); 7,20-7,42 (м, 8Н-ароматический); 7,69 (д, СН)
239 СОС13; δ 1,23-1,93 (м, 14Н-адамантан, СН2) ; 2,34 (м, СН2) ; 2,61-2,95 (м, СН2); 3,68 (т,СН); 4,03 (д,СН); 5,60 (д, ΝΗ); 7,10 (м, 2Н-ароматический); 7,51 (м, 1Н-ароматический)
240 СОС13; δ 1,19-1,97 (м, 14Надамантан, СН2) ; 2,38 (м, СН2) ; 2,583,00 (м, 4хСН2); 3,70 (т, СН) ; 4,01 (д, СН); 5,17 (Λ,ΝΗ); 7,01-7,18 (м, ЗН-ароматический)
241 СОС13; δ 1,20-2,03 (м, 13Надамантан);1,58 (с, 2х СН3) : 2,39 (с, СН3) ; 3,67-3,76 (м, 4хСН2) ; 3,93 (дт, СН) ; 5,33 (д, ΝΗ) ; 6,82 (д, СН) ; 7,19; 7,26 и 7,32 (Зх с, ЗН-ароматический); 7,66 (д, СН)
243 СОС13; δ 1,45-2,15 (м, 13Н-адамантан, СН2) ; 2,58 (м, СН) ; 2,79-3,17 (м, 2хСН2) ; 4,03 (д, СН) ; 5,75 (д, ΝΗ) ; 6,82 (д, СН) ; 7,05-7,15 (м, 4Нароматический)
245 СОС13; δ 1,36-1,93 (м, 14Н-адамантан, СН2); 2,26 (м, СН2); 2,59-2,8 6 (м, СН2) ; 3,62 (т, СН) ; 4,04 (д, СН) ; 5,61 (д, ΝΗ) ; 7,38 и 7,67 (2х д, 2Нароматический)
246 СЭС13; δ 1,18 и 1,36 (2х д, 4Надамантан) ; 1,53 (с, 2х СН3) ; 1,69 и 1,72 и 1,99 (Зхм, 9Н-адамантан); 2,33 (с, СН3); 2,64 (т, СН2) ; 2,92 (т, СН2) ; 3,91 (д, СН) ; 5,36 (д, ΝΗ) ; 6,95-7,05 (м, ЗН-ароматический)
248 СОС13; δ 1,21-2,02 (м, 13Н- адамантан);1,54 (с, 2х СН3) ; 2,32 (с, СН3); 2,59 (т, СН2) ; 2,93 (т, СН2) ; 3,39 (т, СН2); 3,58 (т, СН2) ; 3,65 (м, 2хСН2) ; 3,92 (д, СН) ; 5,36 (д, ΝΗ) ; 6,95-7,05 (м, ЗН-ароматический)
249 СБС13; δ 1,18 и 1,38 (2х д, 4Надамантан) ; 1,56 (с, 2х СН3) ; 1,58-2,10 (м, 9Н-адамантан); 2,37 (с, СН3) : 3,94 (дт, СН); 5,25 (с, СН2) ; 5,28 (д, ΝΗ) ; 6,48 (д, СН); 7,20-7,44 (м, 8Нароматический); 7,70 (д, СН)
252 СОС13; δ 1,65-2,01 (м, 14Н-адамантан); 3,19 (т, СН2); 3,96 (т, СН2) ; 4,08 (д, СН); 4,93 (д, ΝΗ) ; 6,90 (т, 1Нароматический); 7,15 (м, ЗНароматический); 7,85 (д, 1Н— ароматический)
- 46 009710
253 СЭС1з; δ 1,45-1,90 (м, 14Н-адамантан); 1,95 (м, НА-СН2) ; 2,31 (м, Нв- СН2) ; 2,60 (м, НА-СН2) ; 2,75 (м, НВ-СН2) ; 3,90 (кв, СН); 4,05 (дт, СН); 4,16 (д, ΝΗ) ; 6,70 (м, 2Н-ароматический); 7,02 (м, ЗНароматический) ; 7,22 (д, ΝΗ)
254 СОС13; δ 1,18 и 1,38 (2х д, 4Надамантан); 1,55 (с, 2х СН3) ; 1,85-2,18 (кл ЧЦ-д ? 9 99 (г ГИТ · 9 £4 К Χ*-*Ύ >_х^_..ц_хх^х<х X X и. X ? ( <- Г ί- \^Т Г ‘-Г (т, СН2); 2,93 (т, СН2) ; 3,92 (дт, СН) ; 5,32 (д, ΝΗ); 6,95-7,15 (м, ЗНароматический)
255 СОС13; δ 1,59 -1,95 (м, 14Н-адамантан); 2,83 (дд, НА-СН2); 3,26 (дд, НВ-СН2) ; 3,57 (м, НА-СН2) ; 3, 97-4,08 (м, ЗН, 2хСН, НвСН2) ; м, 2Н-ароматический); 7,05-7,18 (м, 4Н-ароматический); 7,68 (д, ΝΗ)
256 СОС13; δ 1,59-1,95 (м, 14Н-адамантан); 2,83 (дд, На-СН2); 3,26 (дд, НВ-СН2) ; 3,58 (м, На-СН2); 3,97-4,08 (м, ЗН, 2хСН, НВ-СН2) ; м, 2Н-ароматический); 7,05-7,18 (м, 4Н-ароматический); 7,68 (д, ΝΗ)
257 215-220
258 ЖХМС М+=417, время удерживания 4,01, 97% Р
259 СОС13; δ 1,20 и 1,36 (2х д, 4Надамантан) ; 1,55 (с, 2х СН3) ; 1,69; 1,83 и 1,98 (Зх д, 9Н-адамантан); 2,34 (с, СН3) ; 3,30 (д, СН2) ; 3,93 (дт, СН) ; 5,38 (д, ΝΗ) ; 6,28 (д, СН) ; 6,48 (д, СН); 7,07, 7,12 и 7,18 (Зх с, ЗНароматический)
260 СОС13; δ 1,14-2,02 (м, 13Н-адамантан, СН2); 1,56 (с, 2х СН3) ; 2,33 (с, СН3) ; 2,35 (т, СН2) ; 2,63 (т, СН2) ; 3,92 (д, СН); 5,38 (д, ΝΗ) ; 6,92, 6,98 и 7,04 (Зх с, ЗН-ароматический)
262 СОС13; δ 1,22-2,02 (м, 13Н-адамантан, СН2) ; 1,53 (с, 2х СН3) ; 2,33 (с, СН3) ; 3,79 (с, СН3); 3,92 (д, СН) ; 5,42 (д, ΝΗ); 6,63, 6,74 и 6,78 (Зх с, ЗНароматический )
263 СОС13; δ 1,22 и 1,39 (2х д, 4Надамантан); 1,54 (с, 2х СН3) ; 1,83-2,19 (м, 9Н-адамантан); 2,32 (с, СН3) ; 3,78 (с, СНз); 3,92 (д, СН); 5,36 (д, ΝΗ) ; 6, 64, 6,74 и 6,78 (Зх с, ЗНароматический)
264 СОС13; δ 1,14-1,38 (м, 4Н-адамантан); 1,55 (с, 2х СН3) ; 1,62-1, 99 (м, 9Надамантан, 2хСН2) ; 2,32 (с, СНз) ; 2,36 (т, СН2); 2,60 (т, СН2) ; 3,90 (д, СН) ; 5,40 (д, ΝΗ); 6,85-7,10 (м, ЗНароматический)
- 47 009710
265 СОС13; δ 1,61-2,22 (м, 14Надамантан); 7,60-8,00 (м, 5Нароматический); 8,42 (д, Нароматический)
266 СОС13; δ 1,58-2,04 (м, 14Надамантан); 3,21 (д, СН2) ; 5,39 (д, ΝΗ); 7,63-7,87 (м, 5Н-ароматический); 8,46 (д, Н-ароматический)
267 СОС13; δ 1,64 и 1,97 и 2,05 (2х ушир.с, 14Н-адамантан); 2,70-2,89 (м, СН2) ; 3,09 (т, СН2); 4,40 (с, СН) ; 6,93-7,19 (м, 4Н-ароматический); 7,50 (м, ΝΗ)
268 СОС13; δ 1,39 -1,97 (м, 14Надамантан); 2,73-2,97 (м, 2хСН2) ; 3,11 (м, СН2) ; 4,59 (с, СН) ; 7,077,54 (м, 4Н-ароматический)
269 ЖХМС время удерживания: 6,27 мин, Мт=411; 100%
275 СОС13; 1,23-1,46 (м, 5Н-адамантан), 1,60 (с, 2хСН3), 1,72 (м, 4Надамантан), 1,85 (д, 2Н-адамантан); 2,03 (ушир.с, ЗН-адамантан); 2,35 (с, СН3) ; 3,96 (д, СН); 5,48 (д, ΝΗ) ; 7,50, 8,38 и 3,48 (Зхд, ЗН-ароматический)
276 СОС13; 1,43 (д, ЗН-адамантан); 1,62 (с, 2хСН3) ; 1,60-2,05 (м, 10Н-адамантан); 2,55 (с, СН3) ; 3,92 (д, СН) ; 7,04 и 7,22 (2хд, 2Н-ароматический); 7,56 (т, Н-ароматический); 8,33 (д, ΝΗ)
277 С0С13; 1,25-1,49 (м,4Н-адамантан); 1,45 (с, ЗхСН3) ; 1,54 (с, 2хСН3) ; 1,642,04 (м, 10Н-ароматический, СН2) ; 2,43 (с, СНЗ); 2,60 и 2,91 (2хт, 2х СН2) ; 3,22-3,57 (м, 8Н-гомопиперидин); 3,92 (д, СН); 5,47 (д, ΝΗ); 6,95 и 7,04 (2хс, ЗН-ароматический)
С. Фармакологические примеры.
Пример С.1. Ферментный анализ для исследования воздействия соединений на 11Ь-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 и типа 2.
Воздействие соединений на 11Ь-Н8Ц1-зависимую конверсию кортизона в кортизол (редуктазная активность) исследовали в реакционной смеси, содержащей 30 мМ буфера трис-НС1 рН 7,2, 180 мкМ НАДФН, 1 мМ ЭДТА, 2 мкМ кортизона, 1 мкл лекарственного средства и/или растворителя и 11 мкг рекомбинантного белка в окончательном объеме 100 мкл.
Воздействие на 11Ь-Н8Э1-дегидрогеназную активность (конверсия кортизола в кортизон) измеряли в реакционной смеси, содержащей 0,1М буфера фосфата натрия рН 9,0, 300 мкМ НАДФ, 25 мкМ кортизола, 1 мкл лекарственного средства и/или растворителя и 3,5 мкг рекомбинантного белка в окончательном объеме 100 мкл.
Воздействие на 11Ь-Н8Э2 зависимую дегидрогеназную активность исследовали в реакционной смеси, содержащей 0,1М буфера фосфата натрия рН 7,5, 300 мкМ НАД, 100 нМ кортизола (из которого 2 нМ являются меченными 3Н-радиоактивным изотопом), 1 мкл лекарственного средства и/или растворителя и 2,5 мкг рекомбинантного белка в окончательном объеме 100 мкл.
Все инкубации проводили в течение 45 мин при 37°С на водяной бане. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл ацетонитрила, содержащего 20 мкг кортикостерона в качестве внутреннего стандарта. После центрифугирования исследовали образование продукта в надосадочной жидкости ВЭЖХ на колонке Нурегзу1 ВЭ8-С18 с использованием 0,05 мМ ацетата аммония/метанола (50/50) в качестве растворителя. Во всех вышеупомянутых исследованиях тестируемые лекарственные средства брали из базового раствора и тестировали в окончательной концентрации, варьирующейся от -10-5 до 3,10-9М. Из полученных таким образом кривых доза-эффект рассчитывали значения рИК50, которые оценивали следующим образом: Балл 1=значение рИК50<5, Балл 2=значение рИК50 в диапазоне от 5 до 6, Балл 3=значение рИК50>6. Некоторые из полученных таким образом результатов суммированы в таблице ниже (в этой таблице НИ обозначает Не Исследовалось).
- 48 009710
Пример С2. Клеточные исследования для оценки воздействия соединений на ПЬ-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 и типа 2.
Воздействие на активность 11Ь-Н8Б1 измеряли в дифференцированных клетках 3Т3-Е1 и гепатоцитах крыс.
Клетки мышиных фибробластов 3Т3-Б1 (АТСС-СБ-173) сеяли при плотности 16500 клеток/мл в 12луночные планшеты и выращивали в течение 7 дней в среде 1)МЕМ (дополненной 10% инактивированной нагреванием фетальной сыворотки телят, 2 мМ глутамина и 25 мг гентамицина) при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. Среду меняли на свежую 2 раза в неделю. Фибробласты дифференцировались в адипоциты при 37°С в 5% СО2 увлажненной атмосфере в культуральной среде, содержащей 2 мкг/мл инсулина, 55 мкг/мл ШМХ и 39,2 мкг/мл дексаметазона.
Первичные гепатоциты от самцов крыс сеяли на ББ-Бюсоа! Ма1гще1 матричные многолуночные планшеты с плотностью 250000 клеток/лунку и инкубировали в течение 10 дней при 37° С в 5% СО2 увлажненной атмосфере в среде БМЕМ-НАМ Е12, содержащей 5% Νυ-сыворотки, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 0,25 мкг/мл амфотерицина В, 50 мкг/мл сульфата гентамицина, 5 мкг/мл инсулина и 392 нг/мл дексаметазона. Среду меняли 3 раза в неделю.
После 4 часовой пре-инкубации с исследуемым соединением в культуры добавляли 0,5 мкКи 3Нкортизона или дегидрокортикостерона. Через час среду экстрагировали на колонках Ех1ге1и13 15 мл диэтилового эфира и экстракт анализировали ВЭЖХ, как описано выше.
Воздействие на активность 11Ь-Н8Б2 исследовали в клетках НерО2 и БСС-РК1. Клетки НерО2 (АТСС НВ-8065) сеяли в 12-луночные планшеты с плотностью 100000 клеток/мл и выращивали при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО2 в среде МЕМ-Кеда-3, дополненной 10% инактивированной нагреванием фетальной сыворотки телят, 2 мМ Б-глутамином и бикарбонатом натрия. Среду меняли 2 раза в неделю.
Клетки почек свиней (БСС-РК1, АТСС СКБ-1392) сеяли с плотностью 150000 клеток/мл в 12-луночные планшеты и выращивали при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО2 в среде 199, дополненной солевым раствором, модифицированным Еаг1, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10% фетальной сыворотки телят. Среду меняли 2 раза в неделю. За 24 ч до начала эксперимента среду меняли на другую среду, содержащую 10% десорбированную активированным углем фетальную сыворотку телят.
После 4 ч преинкубации с исследуемым соединением в культуры добавляли 0,5 мкКи 3Н-кортизола или кортикостерона. Через час среду экстрагировали на колонках Ех1ге1и13 15 мл диэтилового эфира и экстракт анализировали ВЭЖХ, как описано выше.
В отношении ферментных исследований, исследуемые соединения отбирали из базового раствора и исследовали в окончательной концентрации, варьирующейся от - 10-5 до 3,10-9М. Из полученных таким образом кривых доза-эффект рассчитывали значения рИК50, которые оценивали следующим образом: Балл 1=значение рИК50<5, Балл 2=значение рИК50 в диапазоне от 5 до 6, Балл 3=значение рИК50>6. Некоторые из полученных таким образом результатов суммированы в таблице ниже (в этой таблице НИ обозначает Не исследовалось).
Номер Номер [С1]Н301- [С1]НЗО1- [С2]НЗО1- [С2]Η3ϋ1-
примера соединения белок белок клеточная клеточная
редукт дегидро ЗТЗ-Б1 НерС2
Балл Балл Балл Балл
ВЗ 16 НИ 1 2 1
В12 19 НИ 1 2 1
В12 22 НИ 1 2 1
В1 1 НИ 1 3 1
В1 28 НИ ни 3 1
В1 29 НИ ни 3 1
В1 30 НИ ни 3 1
В13 31 НИ 1 3 1
В13 35 НИ 1 2 1
В1 41 3 1 3 1
В1 43 3 1 2 1
В1 46 1 1 3 1
В4 47 3 1 3 1
В4 48 1 1 3 1
В1 126 3 1 3 1
В1 127 1 1 3 1
В4 5 3 1 3 1
В1 50 1 1 2 1
В1 51 1 1 2 1
В1 52 1 1 3 1
В5 53 1 1 3 1
В5 54 2 1 3 1
В13 55 НИ 1 3 1
В13 56 НИ 1 2 1
В13 57 ни 1 2 1
В1 64 ни 1 2 1
В4 6 2 1 3 1
В6 128 3 1 3 1
В1 129 2 1 2 1
В1 68 2 1 2 1
В5 71 3 ни 3 1
В5 7 1 ни 3 1
В1 72 2 1 3 1
В5 73 1 1 3 1
- 49 009710
В4 74 3 1 3 1
В1 133 1 1 3 1
В1 77 1 2 3 1
В1 78 3 2 3 1
В1 81 3 НИ 2 1
В1 84 1 1 3 1
В1 85 1 1 3 1
В1 86 1 1 3 1
В1 87 1 1 3 1
В1 88 1 1 3 1
В1 89 3 1 3 1
В1 137 3 1 3 1
В1 138 1 1 3 1
В1 91 1 1 3 1
В1 151 2 1 3 1
В1 153 2 1 3 1
В1 140 3 1 3 1
В1 141 3 1 3 1
В5 92 3 1 3 1
В1 93 3 ни 3 1
В1 154 1 ни 3 1
В1 95 1 ни 3 1
В1 144 3 ни 3 1
В1 106 1 ни 3 1
ВЗ 3 3 ни 3 1
Вб 109 3 ни 3 1
В1 162 3 1 3 1
В18 166 3 1 3 1
В1 167 3 1 3 1
В1 168 3 1 3 1
В1 169 3 1 3 1
В1 171 3 1 3 1
В1 177 3 1 3 1
В1 181 1 1 3 1
В1 182 3 1 3 1
В1 158 1 1 3 1
В15 191 3 1 3 1
В16 193 3 1 3 1
В16 196 3 1 3 1
В1 197 1 1 3 1
В22 198 1 1 3 1
В1 203 1 1 3 1
В1 210 1 1 3 1
В22 217 2 1 3 1
В1 223 3 1 3 1
В1 224 3 1 3 1
В16 230 3 1 3 1
В20 236 3 1 3 Ϊ
В16 240 1 1 3 1
В16 242 2 1 3 1
В1 243 3 1 3 1
В16 248 3 1 3 1
В7 251 3 1 3 1
В14 253 НИ 1 3 1
В16 254 1 1 3 1
В23 255 НИ 1 3 1
В16 258 3 1 3 1
В7 263 1 1 3 1
Ό. Примеры композиций.
Следующие композиции иллюстрируют типичные фармацевтические композиции, подходящие для системного или местного введения животным и людям в соответствии с настоящим изобретением.
Активный ингредиент (А.И.), как используется на протяжении таких примеров, относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли.
Пример Ό.1. Таблетки, покрытые пленкой.
Получение ядра таблетки.
Смесь А.И. (100 г), лактозы (570 г) и крахмала (200 г) хорошо перемешивали и впоследствии увлажняли раствором додецилсульфата натрия (5 г) и поливинилпирролидона (10 г) в около 200 мл воды. Влажный порошок просеивали, сушили и снова просеивали. Затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу (100 г) и гидрированное растительное масло (15 г). Все хорошо перемешивали и прессовали в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая содержащая 10 мг активного ингредиента.
Оболочка.
К раствору метилцеллюлозы (10 г) в денатурированном этаноле (75 мл) добавляли раствор этилцеллюлозы (5 г) в СН2С12 (150 мл). Затем добавляли СН2С12 (75 мл) и 1,2,3-пропантриол (2,5 мл). Полиэтиленгликоль (10 г) расплавляли и растворяли в дихлорметане (75 мл). Последний раствор добавляли к
- 50 009710 первому и затем добавляли октадеканоат магния (2,5 г), поливинилпирролидон (5 г) и концентрированную суспензию красителя (30 мл) и все гомогенизировали. Ядра таблеток покрывали оболочкой из таким образом полученной смеси в приборе для покрытия оболочкой.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Адамантилацетамид, имеющий формулу его Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где п представляет собой целое число, равное 1;
    т представляет собой целое число, равное 0 или 1;
    К1 и К2, каждый независимо, представляет собой С1-4алкил; или
    К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;
    К3 представляет собой адамантил, который может необязательно быть замещенным одним или, где возможно, двумя, тремя или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, карбонила, гидрокси или 1,3-диоксолила;
    К4 представляет собой водород;
    0 представляет собой фенил, бензотиофенил или пиридил, где указанный фенил, бензотиофенил или пиридил необязательно и независимо замещены одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена; гидрокси; С1-4алкила; С1-4алкилокси; С1-4алкилокси, замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, независимо выбираемыми из гидроксикарбонила, Не!2 и ЫК_7К8; С2-4алкенила, замещенного одним заместителем, выбираемым из фенил-С1-4алкилоксикарбонила или Не!5-карбонила; и С1-4алкила, замещенного одним или, где возможно, двумя или тремя заместителями, независимо выбираемыми из диметиламина, Не!6, Не!7-карбонила или гидроксикарбонила;
    К7 и К8, каждый независимо, представляет собой С1-4алкил;
    Ь представляет собой С1-4алкил;
    Не!2 представляет собой моноциклический гетероцикл, выбираемый из пиперазинила или морфолинила, указанный Не!2 необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более С1-4алкильными заместителями;
    Не!5 представляет морфолинил;
    Не!6 представляет собой моноциклический гетероцикл, выбираемый из пиперазинила или морфолинила;
    Не!7 представляет собой морфолинил.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    0 представляет собой фенил, указанный фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена или С1-4алкилокси;
    п равно 1;
    т равно 0;
    К 1 и
    К2 представляют собой С1-4алкил или К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкил;
    К4 представляет собой водород;
    К3 представляет собой моновалентный радикал, имеющий одну из следующих формул:
    (а) Ю необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя, тремя или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, карбонила или гидрокси.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где Ь представляет собой метил.
  4. 4. Соединение по п.1, которое представляет собой (1 α,2β,3 β,5 β,7β)-N-(5-гидрокситрицикло [3,3,1,13,7]дец-2-ил)-а,а-диметилбензолацетамид;
    (1 α,2β,3 β,5 β,7β)-N-(5-гидрокситрицикло [3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметил-3 -метилбензолацетамид; (1 α,2β,3 β,5 β,7β)-N-(5-гидрокситрицикло [3,3,1,13,7]дец-2-ил)-а,а-диметил-3-метоксибензолацетамид; (1α,2β,3β,5β,7β)-N-(5-гидрокситрицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-α,α-диметил-3-гидроксибензолацетамид;
    (1 α,2β,3 β,5β,7β)-N-(5-гидрокситрицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-а,а-диметил-3,5-диметилбензолацетамид;
    - 51 009710 (1а,2р,3р,5в,7Р)-№-(5-гидрокситрицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-а,а-диметил-3-(карбоксиметокси)бензолацетамид;
    (1а,2р,3р,5в,7Р)-№-(5-гидрокситрицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-а,а-диметил-3-[2-(4-морфолинил) этокси]бензолацетамид;
    (1а,2р,3р,5в,7Р)-№-(5-фтортрицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-а,а-диметилбензолацетамид; N-(трицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-α,α-диметилбензолацетамид;
    N-(трицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-α,α-диметил-3-(карбоксиметокси)бензолацетамид; N-(трицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-α,α-диметил-3-[2-(4-морфолинил)этокси]бензолацетамид;
    N-(трицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-α,α-диметил-3,5-диметоксибензолацетамид;
    N-(трицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-α,α-диметил-3-метилбензолацетамид;
    N-(трицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-α,α-диметил-3-метоксибензолацетамид;
    N-(трицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-α,α-диметил-3-гидроксибензолацетамид;
    N-(трицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-α,α-диметил-3,5-диметилбензолацетамид;
    N-(трицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-α,α-диметил-4-фторбензолацетамид;
    №(трицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-1-фенилциклопропанкарбоксамид;
    N-(трицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-α,α-диметил-2,6-дифторбензолацетамид;
    №(5-гидрокси-2-адамантил)-2-метил-2-(5-метилпиридин-3-ил)пропанамид;
    №(5-гидрокси-2-адамантил)-2-метил-2-(6-метилпиридин-2-ил)пропанамид;
    3- (3-{2-[(5-фтор-2-адамантил)амино]-1,1-диметил-2-оксоэтил}-5-метилфенил)пропионовая кислота;
    4- (3-{2-[(5-гидрокси-2-адамантил)амино]-1,1 -диметил-2-оксоэтил}-5-метилфенил)бутановая кислота; или его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль или стереохимически изомерная форма.
  5. 5. Соединение по п.1, которое выбрано из (1а,2р,3р,5в,7Р)-№-(5-гидрокситрицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-а,а-диметилбензолацетамида;
    (1 α,2β,3 β,5 в,7в)-№-(5-гидрокситрицикло[3,3,1,13,7] дец-2-ил)-а,а-диметил-3-метоксибензолацетамида; (1а,2в,3в,5в,7в)-№-(5-гидрокситрицикло[3,3,1,13,7]дец-2-ил)-а,а-диметил-3-метилбензолацетамида; или его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли или стереохимически изомерной формы.
  6. 6. Соединение по п.1, которое выбрано из или или его Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли или стереохимически изомерной формы.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, эффективное ингибирующее 11в-Н8Э1 количество соединения по любому из пп.1-6.
  8. 8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с эффективным ингибирующим 11в-Н8Э1 количеством соединения по любому из пп.1-6.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения висцерального ожирения, чувствительности к инсулину, диабета типа 2, гиперлипидемии и гиперфагии.
EA200501045A 2002-12-23 2003-12-16 Адамантилацетамиды как ингибиторы 11-бета гидроксистероиддегидрогеназы EA009710B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/014832 WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2002-12-23 Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
PCT/EP2003/051021 WO2004056745A2 (en) 2002-12-23 2003-12-16 Adamantyl acetamides as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501045A1 EA200501045A1 (ru) 2005-12-29
EA009710B1 true EA009710B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=32668699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501045A EA009710B1 (ru) 2002-12-23 2003-12-16 Адамантилацетамиды как ингибиторы 11-бета гидроксистероиддегидрогеназы

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7332524B2 (ru)
EP (1) EP1581476B1 (ru)
JP (1) JP4919599B2 (ru)
KR (1) KR101076751B1 (ru)
CN (2) CN100450994C (ru)
AU (1) AU2003299243B9 (ru)
BR (1) BR0317716A (ru)
CA (1) CA2508621C (ru)
EA (1) EA009710B1 (ru)
ES (1) ES2614627T3 (ru)
HK (2) HK1086552A1 (ru)
HR (1) HRP20050555B1 (ru)
IL (1) IL169315A (ru)
MX (1) MXPA05006852A (ru)
NO (1) NO331456B1 (ru)
NZ (1) NZ541037A (ru)
PL (1) PL210615B1 (ru)
UA (1) UA86755C2 (ru)
WO (2) WO2004056744A1 (ru)

Families Citing this family (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
CA2539741A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Bionetworks Gmbh Prevention and treatment of inflammation-induced and/or immune-mediated bone loss
JP2007514731A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 ファイザー インコーポレイテッド 糖尿病及び肥満症の治療のための１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１−β−ｈｓｄ−１）の阻害剤としてのベンゼンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル誘導体及び関連化合物
WO2005075435A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20050245534A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US20050245533A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-03 Hoff Ethan D Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenaseType 1 enzyme and their therapeutic application
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US20100222316A1 (en) * 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
MXPA06012932A (es) 2004-05-07 2007-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2584502A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
JP5137574B2 (ja) 2004-08-30 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼ阻害剤としての三環式ラクタム誘導体
NZ553159A (en) * 2004-08-30 2010-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv N-Adamantan-2-yl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP2008515956A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性スピロ化合物
ATE419848T1 (de) 2004-10-29 2009-01-15 Lilly Co Eli Cycloalkyl-lactam-derivate als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
US20090093463A1 (en) * 2004-11-02 2009-04-09 Agouron Pharmaceuticals Inc. Novel compounds of substituted and unsubtituted adamantyl amides
US8110581B2 (en) 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
EP2269977B1 (en) * 2005-01-05 2016-04-27 AbbVie Inc. Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US7511175B2 (en) 2005-01-05 2009-03-31 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
AU2011253958B2 (en) * 2005-01-05 2013-06-27 Abbvie Inc. Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
KR101302627B1 (ko) * 2005-01-05 2013-09-10 아비에 인코포레이티드 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
JP5140577B2 (ja) 2005-03-31 2013-02-06 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
US20060235028A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
TW200716576A (en) 2005-06-07 2007-05-01 Shionogi & Co Heterocyclic derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7622492B2 (en) 2005-08-31 2009-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
US20070066584A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-22 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2007051811A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
EP1948190A2 (en) * 2005-11-01 2008-07-30 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007057768A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl derivatives
RU2443689C2 (ru) 2005-11-21 2012-02-27 Сионоги Энд Ко., Лтд. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К 11β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЕ 1 ТИПА
BRPI0619446A2 (pt) 2005-12-05 2011-10-04 Incyte Corp compostos de lactama, suas composições e método de modulação da atividade de 11bhsd1
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
JP2009530346A (ja) * 2006-03-21 2009-08-27 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー メタボリックシンドロームの治療用のアダマンタン誘導体
US8017638B2 (en) 2006-03-30 2011-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Isoxazole derivative and isothiazole derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
WO2007114125A1 (ja) * 2006-03-31 2007-10-11 Shionogi & Co., Ltd. 微生物によるアダマンタン水酸化体の製造方法
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2007115935A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
SI3091011T1 (en) 2006-04-07 2018-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP conveyor belt conveyors
JP5236628B2 (ja) 2006-04-21 2013-07-17 イーライ リリー アンド カンパニー １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤としての、シクロヘキシルイミダゾールラクタム誘導体
WO2007124337A1 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Eli Lilly And Company Biphenyl amide lactam derivatives as inhibitors of 11- beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
MY148128A (en) 2006-04-21 2013-02-28 Lilly Co Eli Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2049475B1 (en) 2006-04-24 2012-02-01 Eli Lilly & Company Cyclohexyl substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
DK2021336T3 (da) * 2006-04-24 2010-09-13 Lilly Co Eli 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-inhibitorer
AU2007244960B2 (en) 2006-04-24 2012-03-01 Eli Lilly And Company Substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2007127763A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
MX2008013651A (es) * 2006-04-25 2008-11-04 Lilly Co Eli Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
JP5101602B2 (ja) 2006-04-25 2012-12-19 イーライ リリー アンド カンパニー １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
PL2049513T3 (pl) 2006-04-28 2012-06-29 Lilly Co Eli Pirolidynony podstawione przez piperydynyl jako inhibitory dehydrogenazy 11-beta-hydroksysteroidowej typu 1
US20070293529A1 (en) 2006-05-01 2007-12-20 Yun-Long Li Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007137066A2 (en) 2006-05-17 2007-11-29 Incyte Corporation HETEROCYCLIC INHIBITORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE I AND METHODS OF USING THE SAME
JP2009539937A (ja) * 2006-06-16 2009-11-19 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換型ピペリジンカルボキサミドの医薬的使用
US8048908B2 (en) * 2006-07-13 2011-11-01 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
US8034940B2 (en) 2006-08-09 2011-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7727978B2 (en) * 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JP5420408B2 (ja) * 2006-08-25 2014-02-19 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター
KR101109436B1 (ko) * 2006-11-02 2012-02-06 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 히드록시아다만탄아민의 제조 방법
EP1918285A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-07 Merck Sante Diazepane-acetamide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP1935420A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
WO2008087654A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Cadila Healthcare Limited PIPERIDINES AS INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2008101907A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101914A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010519239A (ja) 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害因子としてのｎ−アドマンチルベンザミド
JP2010519240A (ja) 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤としての、ｎ−アダマンチルベンズアミド
AU2007349112A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP2010522766A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１ベータ−ｈｓｄ１活性化合物
EP2152081B1 (en) * 2007-04-11 2012-10-24 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds
EP2150109B1 (en) * 2007-04-24 2012-09-19 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted amides
EP1989944B1 (de) 2007-05-08 2010-06-02 Symrise GmbH & Co. KG Substituierte Cyclopropancarbonsäure(3-methyl-cyclohexyl)amide als Geschmacksstoffe
EP2163543B1 (en) 2007-05-18 2015-03-04 Shionogi&Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivative having 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitory activity
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
WO2009010416A2 (en) 2007-07-17 2009-01-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase
JP5451611B2 (ja) 2007-07-26 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のサイクリックインヒビター
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
US8383381B2 (en) 2007-09-27 2013-02-26 Shjonogi & Co., Ltd. Method for producing hydroxylated adaivjantane using cytochrome P450
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
US8440658B2 (en) 2007-12-11 2013-05-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2712500A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200936136A (en) * 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
FR2934858B1 (fr) * 2008-08-08 2010-08-27 Sanofi Aventis Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926817B1 (fr) * 2008-01-28 2010-02-26 Sanofi Aventis Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5730021B2 (ja) 2008-02-15 2015-06-03 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのシクロアルキルラクタム誘導体
TW200944526A (en) 2008-04-22 2009-11-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5538365B2 (ja) 2008-05-01 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
EP2300461B1 (en) 2008-05-01 2013-04-17 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010010157A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
CA2729993A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Synthesis of inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
EP2687525B1 (en) 2008-07-25 2015-09-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010059618A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide compounds
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
JP5679997B2 (ja) 2009-02-04 2015-03-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
CN103772239B (zh) * 2009-04-20 2017-04-12 Abbvie 公司 酰胺和脒衍生物和其用途
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
CN101906056B (zh) * 2009-06-04 2013-10-30 中国科学院广州生物医药与健康研究院 作为m2抑制剂的环烷胺类化合物及其应用
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
US8927539B2 (en) 2009-06-11 2015-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8497271B2 (en) 2009-10-07 2013-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US8304577B2 (en) * 2009-10-09 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
US8426414B2 (en) 2009-10-09 2013-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of G protein-coupled receptor 88
EP2316820A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US8552212B2 (en) 2009-11-05 2013-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chiral phosphorus ligands
JP5686413B2 (ja) 2009-12-22 2015-03-18 塩野義製薬株式会社 アダマンタンアミン誘導体
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
MX353408B (es) 2010-04-22 2018-01-11 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
KR20110123657A (ko) * 2010-05-07 2011-11-15 에스케이케미칼주식회사 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
DK3029039T3 (en) 2010-05-17 2017-12-04 Forum Pharmaceuticals Inc PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING CRYSTALLINIC FORMS OF (R) -7-CHLOR-N- (QUINUCLIDIN-3-YL) BENZO (B) THIOPHEN-2-CARBOXAMIDE HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE
WO2011149822A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US8513430B2 (en) 2010-07-27 2013-08-20 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta HSD1 modulators
JP5812295B2 (ja) 2010-08-09 2015-11-11 塩野義製薬株式会社 アミノアダマンタンカルバメート誘導体の製造方法
CA2813671A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
CN102584741A (zh) * 2011-01-06 2012-07-18 中国科学院上海药物研究所 酰胺类化合物及其制备方法、组合物和用途
ES2652662T3 (es) 2011-02-25 2018-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Novedosos derivados de azabencimidazol cíclicos útiles como agentes antidiabéticos
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN102241678B (zh) 2011-04-26 2014-10-29 辽宁利锋科技开发有限公司 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8703953B2 (en) 2012-03-09 2014-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors
WO2013169646A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
KR20130142801A (ko) * 2012-06-20 2013-12-30 안국약품 주식회사 １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US8901305B2 (en) 2012-07-31 2014-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
WO2014130258A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Bristol-Myers Squibb Company 5h-chromeno[3,4-c]pyridines as inhibitors of adaptor associated kinase 1 (aak1)
MX2015010935A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP3019475A1 (en) 2013-07-08 2016-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Aryl amide kinase inhibitors
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015160787A1 (en) 2014-04-15 2015-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
ES2740224T3 (es) 2015-04-10 2020-02-05 Bristol Myers Squibb Co 6H-isocromeno[3,4-c]piridinas y benzo[c][1,7]naftiridin-6-(5H)-onas como inhibidores de la cinasa asociada a adaptador 1 (AAK1)
CN104974084A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
RU2704126C2 (ru) * 2016-11-28 2019-10-24 Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство обороны Российской Федерации Фармацевтическая композиция на основе хлорбензоиламиноадамантана, повышающая физическую работоспособность в условиях высоких и низких температур
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
EP3638672A1 (en) 2017-06-13 2020-04-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as h-pgds inhibitors
WO2019018185A1 (en) 2017-07-15 2019-01-24 Arisan Therapeutics Inc. ENANTIOMERICALLY PURE ADAMATANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF FILOVIRUS INFECTIONS
CN111344287B (zh) 2017-11-14 2023-12-19 默沙东有限责任公司 作为吲哚胺2，3-双加氧酶(ido)抑制剂的新型取代的联芳基化合物
US11498904B2 (en) 2017-11-14 2022-11-15 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
CA3174304A1 (en) * 2020-04-02 2021-10-07 Ashish Kumar Pathak Novel 2-pyrimidone analogs as potent antiviral agents against alphaviruses
KR20230043024A (ko) 2020-07-24 2023-03-30 젠자임 코포레이션 벤글루스타트를 포함하는 제약 조성물

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2510945A (en) * 1945-04-24 1950-06-13 Us Agriculture Nu-cyclohexyl nicotinamide
FR1399615A (fr) * 1963-03-08 1965-05-21 Chemical Investors Sa Nouveaux composés chimiques et composition herbicide contenant ceux-ci
DE1959898A1 (de) * 1968-11-29 1970-06-18 Geigy Ag J R ortho-substituierte Phenaethylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives
US3622567A (en) * 1968-05-13 1971-11-23 Little Inc A Norcamphane derivatives
US3919313A (en) * 1973-07-23 1975-11-11 Schering Corp Novel 1-N-({60 -aminoacetyl) aminoadamantanes
DE2624290A1 (de) * 1975-06-02 1977-04-14 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Neue 2-aminocycloalkancarbonsaeuren, deren derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
WO1998011073A1 (en) * 1996-09-10 1998-03-19 Pharmacia & Upjohn Company 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
WO1999026927A2 (en) * 1997-11-21 1999-06-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases
WO2001090090A1 (en) * 2000-05-22 2001-11-29 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1006885A (en) * 1963-05-09 1965-10-06 Du Pont Improvements relating to derivatives of adamantane
US3352912A (en) * 1963-07-24 1967-11-14 Du Pont Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes
DE1959898U (de) * 1966-01-03 1967-05-03 Christoph Gubbels Geraet zum magnetischen aufsammeln von verstreuten kleineisenteilen.
SU740752A1 (ru) * 1977-12-29 1980-06-15 Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР Способ получени 1-окси-4-амино- или 4- -замещенных адамантана
EP0117462A3 (en) * 1983-02-28 1986-08-20 American Cyanamid Company N-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides
CH655103A5 (de) 1983-03-11 1986-03-27 Sandoz Ag Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
JPH0386853A (ja) * 1989-05-23 1991-04-11 Sankyo Co Ltd 置換フェノール誘導体およびその用途
DD299424A5 (de) * 1989-05-23 1992-04-16 Sankyo Company Limited,Jp Phenolderivate zur foerderung des menschlichen nervenwachstumsfaktors
GB9312893D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
EA000992B1 (ru) 1995-12-14 2000-08-28 Мерк Энд Ко., Инк. Антагонисты гормона, высвобождающего гонадотропин
US6235851B1 (en) * 1997-05-23 2001-05-22 Daicel Chemical Industries, Ltd. Polymerizable adamantane derivatives and process for producing the same
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
JP4215858B2 (ja) * 1998-04-21 2009-01-28 ダイセル化学工業株式会社 アダマンタノール誘導体及びその製造法
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2510945A (en) * 1945-04-24 1950-06-13 Us Agriculture Nu-cyclohexyl nicotinamide
FR1399615A (fr) * 1963-03-08 1965-05-21 Chemical Investors Sa Nouveaux composés chimiques et composition herbicide contenant ceux-ci
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives
US3622567A (en) * 1968-05-13 1971-11-23 Little Inc A Norcamphane derivatives
DE1959898A1 (de) * 1968-11-29 1970-06-18 Geigy Ag J R ortho-substituierte Phenaethylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3919313A (en) * 1973-07-23 1975-11-11 Schering Corp Novel 1-N-({60 -aminoacetyl) aminoadamantanes
DE2624290A1 (de) * 1975-06-02 1977-04-14 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Neue 2-aminocycloalkancarbonsaeuren, deren derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
WO1998011073A1 (en) * 1996-09-10 1998-03-19 Pharmacia & Upjohn Company 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
WO1999026927A2 (en) * 1997-11-21 1999-06-03 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases
WO2001090090A1 (en) * 2000-05-22 2001-11-29 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Non-Patent Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; TAKAHASHI, TORIZO: "Syntheses of analgesics. XX. Camphane derivatives. 2", retrieved from STN, Database accession no. 53:72551, XP002248033, abstract & YAKUGAKU ZASSHI, vol. 79, 1959, pages 162-6 *
DATABASE CAPLUS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN 209124, XP002248034, abstract & FORSTER, ATTWELL: J. CHEM. SOC., vol. 85, 1904, page 1190 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN 2125777, XP002248039, abstract & OLAH G.A. ET AL.: SYNTHESIS, 1979, pages 274-76 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN 23725, XP002248048, abstract & GRYSZKIEWICZ-TROCHIMOWSKI: ROCZ. CHEM., 14, 1934, pages 335-7 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN 2443257, XP002248044, abstract & OLSEN, C.E.: ACTA CHEM. SCAND. SER. B, 29, 1975, pages 953-62 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN 397713, XP002248042, abstract & MIZUNO; KOBAYASHI: J. CHEM. SOC. CHEM. COMMUN., 1975, page 308 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN 398582, XP002279296, abstract & JONES ET AL.: TETRAHEDRON, 21, 1965, pages 2961-66 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN 5520589, XP002279297, abstract & YAMATO, MASATOSHI ET AL.: CHEM. PHARM. BULL., vol. 36, no. 9, 1988, pages 3453-61 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN 8496573, XP002279294, abstract & KITAGAWA, OSAMU ET AL.: TETRAHEDRON LETT., vol. 40, no. 50, 1999, pages 8827-8832 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN 9338121, XP002279295, abstract & TERAUCHI, JUN ET AL.: TETRAHEDRON: ASYMMETRY, vol. 14, no. 5, 2003, pages 587-592 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. Reaction ID 1040871, XP002248049, abstract & BONNEKESSEL, J; RUECHARDT, C.: CHEM. BER., 106, 1973, pages 2890-2903 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. Reaction ID 11354, XP002248041, abstract & YOUNG; CLARK: J. CHEM. SOC. 73, 1898, page 365 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. Reaction ID 1136477, XP002248046, abstract & KOENIG, H. ET AL.: CHEM. BER., 98, 1965, pages 3712-23 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. REACTION ID 120726, XP002248050, abstract & MARKOWNIKOW: CHEM. BER., 25, 1892, page 3357 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. Reaction ID 127579, XP002248036, abstract & KOETZ; MERKEL: J. PRAKT. CHEM. <2> 113, 1926, page 74 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. Reaction ID 1481005, XP002248035, abstract & SCHROTH W. ET AL.: J. PRAKT. CHEM., vol. 325, no. 5, 1983, pages 787-802 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. Reaction ID 378559, XP002248038, abstract & SUGASAWA; OHARA: YAKUGAKU ZASSHI 72, 1952, page 7461 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. Reaction ID 382918, XP002248051, abstract & GIULIANO; LEONARDI: FARMACO, 7, 1952, pages 29-32 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. Reaction ID 4215309, XP002248045, abstract & KUEHNE M.E.; SHANNON, P.J.: J. ORG. CHEM., vol. 42, no. 12, 1977, pages 2082-87 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. reaction ID 481635, XP002248040, abstract & KNUNJANZ; GAMBARJAN: IZV. AKAD. NAUK SSSR SER. KHIM., 1958, pages 1219-21 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. Reaction ID 79088, XP002248047, abstract & CAMPS: ARCH. PHARM., 240, 1902, page 358 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Bell stein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN 2697500, XP002248043, abstract & CAGLIOTI L. ET AL.: J. ORG. CHEM., vol. 33, no. 7, 1968, pages 2979-81 *
LATYPOV S. K. ET AL.: "Determination of the absolute stereochemistry of alcohols and amines by NMR of the group directly linked to the chiral derivatizing reagent", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 57, no. 11, 10 March 2001 (2001-03-10), pages 2231-2236, XP004230761, ISSN: 0040-4020, page 2233, example 9 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA200501045A1 (ru) 2005-12-29
CA2508621C (en) 2013-05-28
AU2003299243A1 (en) 2004-07-14
CA2508621A1 (en) 2004-07-08
BR0317716A (pt) 2005-11-22
KR20050088170A (ko) 2005-09-02
CN1729158B (zh) 2010-12-22
AU2003299243B2 (en) 2009-06-25
EP1581476B1 (en) 2016-11-16
PL377501A1 (pl) 2006-02-06
UA86755C2 (en) 2009-05-25
MXPA05006852A (es) 2005-08-16
PL210615B1 (pl) 2012-02-29
US7332524B2 (en) 2008-02-19
HRP20050555A2 (en) 2006-06-30
WO2004056745A2 (en) 2004-07-08
KR101076751B1 (ko) 2011-10-26
CN1915964A (zh) 2007-02-21
EP1581476A2 (en) 2005-10-05
NO20053596L (no) 2005-07-22
IL169315A0 (en) 2007-07-04
US20060079506A1 (en) 2006-04-13
CN100450994C (zh) 2009-01-14
HK1103716A1 (en) 2007-12-28
ES2614627T3 (es) 2017-06-01
NO331456B1 (no) 2012-01-09
HK1086552A1 (en) 2006-09-22
WO2004056744A1 (en) 2004-07-08
HRP20050555B1 (hr) 2018-01-26
NZ541037A (en) 2008-04-30
WO2004056745A3 (en) 2004-11-11
AU2003299243B9 (en) 2010-07-29
CN1729158A (zh) 2006-02-01
JP2006511570A (ja) 2006-04-06
IL169315A (en) 2012-10-31
US7968601B2 (en) 2011-06-28
JP4919599B2 (ja) 2012-04-18
US20080096869A1 (en) 2008-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009710B1 (ru) Адамантилацетамиды как ингибиторы 11-бета гидроксистероиддегидрогеназы
US8026256B2 (en) Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor
EA012263B1 (ru) Производные n-2-адамантанил-2-феноксиацетамида в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы
EA011097B1 (ru) Производные пирролидин-2-она и пиперидин-2-она, используемые в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы
US20070078120A1 (en) Novel piperidine derivative
EA006225B1 (ru) Новые циклогексилсульфоны
IL172457A (en) Fused compounds containing an ureido group that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor for treating disorders caused by vanilloid receptor activity and process for their preparation
EP1768954A2 (en) 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
JP2006526630A (ja) ２−シアノプロパン酸アミドおよびエステル誘導体ならびにそれらの使用法。
MX2014006910A (es) Derivados de 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anuleno, procesos para su preparacion, productos farmaceuticos que comprenden a los mismos y su uso en la preparacion de medicamentos.
SK123993A3 (en) N,n-disubstituted arylcycloalkylamides, their salts, process for their preparation and their pharmaceutical agents
US6235789B1 (en) Benzocycloalkene compounds, their production and use
JP2011503165A (ja) １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター
CA2466465A1 (en) Nk1 antagonists
PL209113B1 (pl) Cykloheksylosulfony, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związków
JPH09512255A (ja) Ｏ−アシル−４−フェニル−シクロヘキサノール、それらの塩、このような化合物を含む医薬品、及びそれらの使用、並びにそれらの調製方法
JP3908798B2 (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
CA2193398C (en) Benzocycloalkene compounds, their production and use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM