PL209113B1 - Cykloheksylosulfony, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związków - Google Patents

Cykloheksylosulfony, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związków

Info

Publication number
PL209113B1
PL209113B1 PL367299A PL36729902A PL209113B1 PL 209113 B1 PL209113 B1 PL 209113B1 PL 367299 A PL367299 A PL 367299A PL 36729902 A PL36729902 A PL 36729902A PL 209113 B1 PL209113 B1 PL 209113B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
mmol
compound
ethyl acetate
Prior art date
Application number
PL367299A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367299A1 (pl
Inventor
Ian Churcher
Kevin Dinnell
Timothy Harrison
Sonia Kerrad
Alan John Nadin
Paul Joseph Oakley
Duncan Edward Shaw
Martin Richard Teall
Brian John Williams
Susannah Williams
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/GB2001/003741 external-priority patent/WO2002081435A1/en
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of PL367299A1 publication Critical patent/PL367299A1/pl
Publication of PL209113B1 publication Critical patent/PL209113B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/12—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/20—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/30—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Przedmiotem wynalazku są cykloheksylosulfony, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związków. Niniejszy wynalazek dotyczy nowej klasy związków, ich soli, zawierających je kompozycji farmaceutycznych i ich zastosowania w terapii ludzi. Wynalazek dotyczy nowych sulfonów, które modulują obróbkę APP przez γ-sekretazę i są zatem użyteczne w leczeniu lub profilaktyce choroby Alzheimer'a.
Choroba Alzheimera (AD) jest najczęściej występującą formą demencji. Jakkolwiek AD jest chorobą głównie wieku podeszłego, dotykającą do 10% populacji w wieku powyżej 65 lat, dotyka ona również znacznej liczby pacjentów młodszych, predysponowanych genetycznie. Jest to zaburzenie neurodegeneracyjne, klinicznie charakteryzujące się postępującą utratą pamięci i funkcji poznawczych, a patologicznie charakteryzujące się odkładaniem się pozakomórkowych złogów białkowych w korowych i asocjacyjnych regionach mózgu osób cierpiących na tę chorobę. Złogi te składają się głównie z agregatów fibrylarnych peptydu β-amyloidowego (Ae). Rola sekretaz, w tym przypuszczalnych sekretaz γ, w przetwarzaniu prekursora białka amyloidu (APP) do formy Ae jest dobrze udokumentowana w literaturze, a przegląd literatury jest zawarty na przykład w publikacji WO 01/70677.
W literaturze jest stosunkowo mało doniesień o związkach, które wykazują czynność hamującą w stosunku do γ-sekretazy, mierzoną w testach komórkowych. Przegląd ich jest zawarty w publikacji WO 01/70677. Wiele z takich związków jest peptydami lub pochodnymi peptydów.
Niniejszy wynalazek dostarcza nowej klasy związków niepeptydowych, które są użyteczne w leczeniu lub profilaktyce AD przez modulowanie obróbki APP przez przypuszczalne γ-sekretazy i wstrzymywanie w ten sposób wytwarzania Ae.
Cykloheksylosulfony według wynalazku przedstawione są wzorem I:
w którym: m oznacza 0 lub 1;
Z oznacza CN, OH, CON(R2a)2; CO2H lub CO2alkil, gdzie alkil jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl i butyl;
R1b oznacza H, C1-4alkil lub OH;
R1c oznacza H lub C1-4alkil;
Ar1 oznacza 4-chlorofenyl lub 4-trifluorometylofenyl;
Ar2 oznacza 2,5-difluorofenyl;
jeden R2a oznacza H, a drugi oznacza H, C1-6alkil ewentualnie podstawiony grupą CF3, CO2R2b lub CON(R2b)2, C3-6cykloalkil, C3-6cykloalkiloC1-6alkil, C2-6alkenyl, 2-pirydyloetyl, 3-(imidazol-1-ilo)propyl lub 2-fenyloetyl; lub dwie grupy R2a razem z atomem azotu, do którego są razem przyłączone, tworzą grupę N-heterocyklilową, wybraną spośród grup morfolinowej, tiomorfolinowej, grupy 1,1-ditlenku tiomorfoliny, 4-metylopiperazynowej, 4-fenylopiperazynowej, piperydynowej, 4-hydroksypiperydynowej, piperydynowej podstawionej w pozycji 3 lub 4 grupą CO2R2b lub C1-4alkilową albo CO2R2b i C1-4alkilową;
R2b oznacza H lub C1-4alkil.
Wynalazek obejmuje też dopuszczalne farmaceutycznie sole tych związków.
Wyrażenie „C1-xalkil”, gdzie x jest liczbą całkowitą większą niż 1, odnosi się do grup alkilowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, w którym liczba składowych atomów węgla jest w zakresie 1 do x. Szczególne grupy alkilowe obejmują metyl, etyl, n-propyl, izopropyl i t-butyl. Wyrażenia pochodne, takie jak „C2-6alkenyl”, należy rozumieć w analogiczny sposób.
Wyrażenie „C3-6cykloalkil” odnosi się w niniejszym opisie do niearomatycznych, monocyklicznych lub skondensowanych bicyklicznych pierścieniowych układów węglowodorowych, zawierających od 3 do 6 atomów pierścienia. Przykłady obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheksenyl.
PL 209 113 B1
Wyrażenie „C3-6cykloalkiloC1-6alkil” odnosi się do w niniejszym opisie do cyklopropylometylu, cyklobutylometylu, cyklopentylometylu i cykloheksylometylu.
Do stosowania w medycynie związki o wzorze I mogą korzystnie mieć formę dopuszczalnych farmaceutycznie soli, a inne sole mogą być również użyteczne przy wytwarzaniu wspomnianych związków lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli. Odpowiednie dopuszczalne farmaceutycznie sole związków według wynalazku obejmują sole addycyjne z kwasami, takie jak sole utworzone z kwasów chlorowodorowego, siarkowego, metanosulfonowego, fumarowego, maleinowego, bursztynowego, octowego, benzoesowego, szczawiowego, cytrynowego, winowego, węglowego lub fosforowego, a kiedy związki według wynalazku posiadają ugrupowanie kwasowe, sole sodowe, potasowe, wapniowe lub magnezowe, oraz sole utworzone z odpowiednimi ligandami organicznymi, np. czwartorzędowe sole amoniowe lub sole pirydyniowe.
Kiedy związki według wynalazku mają co najmniej jedno centrum asymetryczne, mogą istnieć jako enancjomery. Kiedy związki według wynalazku mają dwa lub więcej centrów asymetrycznych, mogą istnieć jako diastereoizomery. Należy rozumieć, że wszystkie takie izomery i ich mieszaniny w dowolnych proporcjach są obję te zakresem niniejszego wynalazku.
Niezależnie od obecności czy nieobecności centrów asymetrycznych, niektóre związki według wynalazku mogą istnieć jako enancjomery ze względu na asymetrię cząsteczki jako całości. Należy rozumieć, że w takich przypadkach zarówno enancjomery jak i ich mieszaniny w dowolnych proporcjach są objęte zakresem niniejszego wynalazku, oraz że jeśli nie wskazano inaczej, wzory strukturalne obrazujące cząsteczki tego typu będą reprezentatywne dla obu możliwych enancjomerów.
R1b typowo oznacza H, metyl lub OH, korzystnie H.
R1c typowo oznacza H lub metyl, korzystnie H.
Kiedy m oznacza 1, korzystnie R1b i R1c oba nie oznaczają C1-4alkilu.
Korzystny jest związek o wzorze I, w którym Z oznacza CO2H lub CO2alkil, gdzie alkil jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl i butyl.
Gdy m oznacza 1, korzystnie Ar1 oznacza 4-chlorofenyl lub 4-trifluorometylofenyl, R1c oznacza H, a Z oznacza CO2H.
Gdy m oznacza 0, korzystnie Ar1 oznacza 4-chlorofenyl lub 4-trifluorometylofenyl, R1c oznacza H, a Z oznacza CONH2.
Gdy m oznacza 0, korzystnie Ar1 oznacza 4-chlorofenyl, R1c oznacza H, a Z oznacza COHCH2CH3.
Gdy m oznacza 0, wówczas korzystnie Ar1 oznacza 4-chlorofenyl, R1c oznacza H, a Z oznacza CN.
Przykłady poszczególnych związków o wzorze I przedstawiono w części zatytułowanej Przykłady.
Korzystne są również farmaceutycznie dopuszczalne sole powyższych korzystnych związków.
Związki o wzorze I wykazują aktywność jako modulatory obróbki APP przez γ-sekretazę.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek o wzorze I lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól jako substancję czynną oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik. Korzystnie kompozycje te mają formy użytkowe, takie jak tabletki, pigułki, kapsułki, proszki, granulaty, jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego, aerozole lub ciecze do rozpylania z odmierzaną dawką, krople, ampułki, plastry transdermalne, urządzenia do autoiniekcji lub czopki; do podawania doustnego, pozajelitowego, donosowego, podjęzykowego lub doodbytniczego, lub do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie. W celu sporządzenia kompozycji stałych, takich jak tabletki, zasadniczy składnik czynny miesza się z nośnikiem farmaceutycznym, takim jak typowe składniki do tabletkowania znane fachowcom, np. jak opisane w publikacji WO 01/70677, i formuje do formy użytkowej. Typowe formy użytkowe dawkowania zawierają od 0,1 do 500 mg, na przykład 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100 lub 200 mg, składnika czynnego. Tabletki lub pigułki nowej kompozycji mogą być powlekane lub w inny sposób przetwarzane z wytworzeniem postaci dawkowania zapewniającej zaletę przedłużonego uwalniania, jak opisano na przykład w publikacji WO 01/70677.
Formy ciekłe, do których nowe kompozycje według wynalazku mogą być inkorporowane do podawania doustnego lub przez iniekcje obejmują roztwory wodne; syropy o odpowiednim smaku, zawiesiny wodne lub olejowe, oraz smakowe emulsje z olejami jadalnymi, jak opisane w publikacji WO 01/70677.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze I lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól do zastosowania w leczeniu ludzi. Korzystnie, jest to leczenie stanu związanego z odkładaniem się β-amyloidu. Korzystnie, stanem jest choroba neurologiczna związana z odkładaniem się β-amyloidu, jak choroba Alzheimer'a.
PL 209 113 B1
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do leczenia choroby Alzheimer'a lub jej zapobiegania.
Sposób leczenia pacjenta cierpiącego na chorobę Alzheimer'a lub do niej predysponowanego polega na podawaniu mu skutecznej ilości związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Do leczenia choroby Alzheimer'a lub jej zapobiegania odpowiedni poziom dawkowania wynosi około od 0,01 do 250 mg/kg na dzień, korzystnie około 0,05 do 100 mg/kg na dzień, a zwłaszcza około 0,1 do 50 mg/kg wagi ciała na dzień. Związki mogą być podawane w schemacie 1 do 4 razy dziennie. Jednak w niektórych przypadkach mogą być stosowane dawki poza tymi zakresami.
Związki o wzorze I, w którym m oznacza 0 i Z oznacza CO2R2a lub CON(R2a)2, można wytworzyć przez sprzęganie kwasu karboksylowego o wzorze (1) z HN(R2a)2,
w którym Ar1, Ar2, R1c i R2a mają takie same znaczenia jak dla związku o wzorze I. Moż na stosować dowolną ze standardowych technik sprzęgania, w tym stosowanie czynników sprzęgających takich jak dimetyloaminopirydyna, hydroksybenzotriazol, dicykloheksylokarbodiimid, karbonylodiimidazol i podobne. W jednej z korzystnych metod, kwas przekształca się w odpowiadający chlorek kwasowy (np. przez działanie chlorkiem oksalilu w roztworze w DMF) i poddaje reakcji z żądanym nukleofilem. W innej korzystnej metodzie, kwas przekształca się w aktywną pochodną estrową, taką jak ester pentafluorofenolu (np. przez sprzęganie z fenolem w obecności dicykloheksylokarbodiimidu) i ten związek pośredni poddaje się reakcji z żądanym nukleofilem.
Kwasy (1) wytwarza się na drodze hydrolizy estrów (2), typowo w warunkach alkalicznych, jak działanie LiOH w roztworze etanolowym:
gdzie R2 oznacza alkil, taki jak metyl lub etyl, a Ar1, Ar2 i R1c mają takie same znaczenia jak poprzednio.
Estry (2) wytwarza się przez redukcję pochodnych alkilidenowych (3) i ewentualnie następnie alkilowanie związkiem (C1-4alkil)-L, gdzie L oznacza grupę opuszczającą (zwłaszcza bromek lub jodek) kiedy R1c ma znaczenie inne niż H:
gdzie Ar1, Ar2 i R2 mają takie same znaczenia jak powyżej. Redukcję można prowadzić stosując borowodorek sodu i chlorek niklu(II) w etanolu, natomiast ewentualne alkilowanie można przeprowadzić przez działanie na ester (2, R1c = H)) silną zasadą (np. bis(trimetylosililo)amidkiem sodu) w rozpuszczalniku aprotonowym w niskiej temperaturze, po czym działanie związkiem (C1-4alkil)-L i ogrzanie do temperatury pokojowej.
W razie potrzeby, nienasycone estry (3) przed redukcją wiązania olefinowego można hydrolizować do odpowiadających kwasów i przekształcać w amidy przez reakcję z HN(R2a)2.
PL 209 113 B1
Nienasycone estry (3) wytwarza się na drodze kondensacji ketonu (4) z Ph3P=CHCO2R2:
gdzie Ar1, Ar2 i R2 mają takie same znaczenia jak poprzednio, natomiast ketony (4) wytwarza się na drodze dekarboksylacji enoli (5), które z kolei wytwarza się przez reakcję sulfonu (6) z co najmniej dwoma równoważnikami akrylanu (7):
gdzie Ar1, Ar2 i R2 mają takie same znaczenia jak poprzednio. Dekarboksylację można przeprowadzić przez ogrzewanie w temperaturze 150°C w DMSO w obecności chlorku sodu i wody, natomiast reakcję związków (6) i (7) można przeprowadzić w temperaturze pokojowej w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak THF w obecności silnej zasady, takiej jak t-butanolan potasu.
Sulfony (6) wytwarza się przez utlenianie tioeterów Ar2-CH2-Sar1 (8), które z kolei wytwarza się przez reakcję tioli Ar1SH (9) z pochodnymi benzylowymi Ar2CH2-L (10), gdzie L jest grupą opuszczającą, taka jak chlorek lub bromek, a Ar1 i Ar2 mają takie same znaczenia jak poprzednio. Reakcja między (9) i (10) zachodzi w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w obecności zasady takiej jak trietyloamina, natomiast utlenianie (8) do (6) dogodnie przeprowadza się za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego, również w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan.
Związki o wzorze I, w którym m oznacza 0, a Z oznacza CN, można otrzymać przez reakcję estru sulfonianowego o wzorze (11) z jonem cyjankowym:
gdzie L1 oznacza sulfonianową grupę opuszczającą (taką jak mesylan, tosylan lub triflan) a Ar1, Ar2, R1c i R2a mają takie same znaczenia jak poprzednio. Reakcję podstawienia można prowadzić w DMF w podwyższonej temperaturze, np. około 80°C.
Sulfoniany (11) wytwarza się przez reakcję alkoholi (12) z odpowiednim chlorkiem sulfonylu (np. w warunkach bezwodnych w niskiej temperaturze w obecnoś ci aminy trzeciorzędowej).
PL 209 113 B1
Alkohole (12) wytwarza się na drodze hydroborowania alkenów (13):
gdzie Ar1, Ar2 i R1c mają takie same znaczenia jak poprzednio. Sposób typowo obejmuje reakcję z boranem w THF w temperaturze pokojowej, po czym działanie alkalicznym nadtlenkiem wodoru i wydzielania pożądanego izomeru cis przez chromatografię . Alkeny (13) otrzymuje się z ketonów (4) na drodze kondensacji z Ph3P=CHR1c, gdzie R1c ma takie same znaczenia jak poprzednio.
Alternatywna droga do alkoholi (12), w których R1c oznacza H, polega na redukcji ketonu (4) (np. stosując borowodorek) do odpowiadającego alkoholu drugorzędowego (14), przekształceniu tego alkoholu (14) w odpowiadający mesylan (lub równoważną grupę opuszczającą), przeprowadzeniu podstawienia nukleofilowego jonem cyjankowym, hydrolizie uzyskanego nitrylu do odpowiadającego kwasu karboksylowego, po czym redukcji alkoholu pierwszorzędowego. Hydrolizę typowo prowadzi się w warunkach kwasowych (np. w mieszaninie kwasu octowego i stężonego HCl w temperaturze 110°C), a redukcję dogodnie prowadzi się działając kolejno chloromrówczanem izobutylu i borowodorkiem w THF.
Związki o wzorze I, w którym m oznacza 1, a R1b oznacza H lub C1-4alkil, można otrzymać przez utlenianie alkoholu o wzorze (12) do odpowiadającego aldehydu lub ketonu, i przekształcenie jego grupy karbonylowej w sposób opisany poprzednio dla konwersji ketonów o wzorze (4) w związki o wzorze I, w którym m oznacza 0. Na przykład, utlenianie alkoholi o wzorze (12), w którym R1c oznacza H, daje odpowiadające cykloheksanokarboksyaldehydy, które można skondensować z Ph3P=CO2Et, otrzymując estry etylowe kwasów 2-cykloheksylopropenowych. Te z kolei mogą być uwodorniane do odpowiadających 2-cykloheksylopropanianów etylu, które można ewentualnie poddać alkilowaniu i/lub hydrolizie do odpowiadających kwasów i/lub konwersji do rozmaitych pochodnych amidowych lub alternatywnie estrowych.
Substraty i reagenty stosowane w wyżej opisanych schematach syntezy są albo dostępne w handlu, albo moż na je otrzymać stosują c standardowe techniki syntezy organicznej i materiał y dostępne w handlu.
Zrozumiałe jest, że wiele z wyżej opisanych schematów syntezy może dawać mieszaniny stereoizomerów. W szczególności, niektóre produkty mogą tworzyć się jako mieszaniny izomerów cis i trans, w których dany podstawnik pierś cienia jest po tej samej lub przeciwnej stronie pierścienia co grupa arylosulfonylowa. Takie mieszaniny można rozdzielić za pomocą typowych środków, takich jak frakcjonowana krystalizacja i chromatografia preparatywna.
Niektóre ze związków według wynalazku mogą istnieć jako izomery optyczne ze względu na obecność jednego lub większej liczby centrów chiralnych lub ze względu na asymetrię cząsteczki jako całości. Takie związki można wytwarzać w formie racemicznej, lub można wytwarzać pojedyncze enancjomery przez syntezę enancjospecyficzną lub przez rozdział. Nowe związki można na przykład rozdzielić na ich składowe enancjomery za pomocą standardowych technik, takich jak preparatywna HPLC lub tworzenie par diastereomerycznych na drodze tworzenia soli z optycznie czynnym kwasem, takim jak kwas (-)-di-p-toluoilo-d-winowy i/lub kwas (+)-di-p-toluoilo-1-winowy, po czym krystalizację frakcjonowaną i regenerację wolnej zasady. Nowe związki można również rozdzielić przez tworzenie diastereomerycznych estrów lub amidów, po czym rozdział chromatograficzny i usunięcie chiralnego środka pomocniczego.
Podczas powyższych sekwencji syntezy może być potrzebne i/lub pożądane zabezpieczenie wrażliwych lub reaktywnych grup na którejkolwiek z cząsteczek. Można to uzyskać za pomocą typowych grup zabezpieczających, takich jak te opisane w Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; i T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Grupy zabezpieczające można usuwać na dowolnym etapie, stosując metody znane ze stanu techniki.
Odpowiednie metody określania poziomu aktywności związków według niniejszego wynalazku w stosunku do γ-sekretazy są ujawnione w WO 01/70677 i w Biochemistry, 2000, 39(30), 8698-8704.
PL 209 113 B1
Wszystkie związki przedstawione w przykładach mają ED50 poniżej 10 μΜ, korzystnie poniżej 1 μM, a najbardziej korzystnie poniżej 100 nM w co najmniej jednym z wyżej powołanych testów.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przykłady
Związek pośredni 1
Na 4-chlorotiophenol (3,6 g, 0,025 moli) w dichlorometanie (100 ml) działano bromkiem 2,5-difluorobenzylu (5,17 g, 0,025 moli) i trietyloaminą (3,9 ml, 0,028 moli), mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym rozcieńczono dichlorometanem (250 ml) i przemyto wodą (100 ml) i solanką (100 ml). Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha. Produkt przepuszczono przez przepuszczenie przez krzemionkę, eluując mieszaninami heksan-octan etylu. 5,12 g. 1H NMR CDCI3 7,23 (4H, s), 6,69-6,86 (3H, m) i 4,04 (2H, s).
Ten tioeter (5,12 g, 0,018 moli) rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i działano kwasem m-chloronadbenzoesowym (14,3 g, 0,042 moli (50% w/w)) i mieszano przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto Na2S2O5 (roztwór 5%, 100 ml), solanką (50 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha. Wytworzony sulfon oczyszczono na krzemionce, eluując mieszaninami heksan-octan etylu, 3,6 g. 1H NMR CDCI3 7,61 (2H, d, J=8,6Hz), 7,45 (2H, d, J=8,6Hz), 7,13-7,08 (1H, m), 7,05-7,01 (1H, m), 7,05-7,00 (1H, m), 6,99-6,87 (1H, m) i 4,36 (2H, s).
Związek pośredni 2
Wytworzono jak związek pośredni 1, stosując 4-trifluorometylotiofenol, i otrzymano w postaci substancji stałej. 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7,85-7,83 (2H, m), 7,76-7,74 (2H, m), 7,15-7,10 (1H, m), 7,06-7,0 (1H, m), 6,92-6,86 (1H, m) i 4,46 (2H, s).
Preparat 1
Do roztworu związku pośredniego 1 (1 g, 3,31 mmoli) i akrylanu metylu (0,84 ml, 9,27 mmoli) w tetrahydrofuranie (30 ml) wkroplono t-butanolan potasu (3,64 ml 1 M roztworu w tetrahydrofuranie, 3,64 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha, i produkt oczyszczono na krzemionce, eluując mieszaninami heksan-octan etylu (1,0 g). 1H NMR CDCl3 12,0 (1H, s), 7,41 (4H, s), 7,06-7,0 (2H, m), 6,87-6,81 (1H, s), 3,81 (3H, s), 3,38 (1H, dd, J=3,2, 15,8 Hz), 3,02-2,92 (2H, m), 2,52 (1H, dd, J= 5,7, 18,5Hz), 2,3-2,2 (1H, m) i 2,2-2,1 (1H, m).
PL 209 113 B1
Preparat 2
Na ester z preparatu 1 (1,0 g, 2,25 mmoli) w dimetylosulfotlenku (10 ml) działano NaCl (0,3 g, 4,96 mmoli) i wodą (0,9 ml, 4,96 mmoli) i ogrzewano w temperaturze 150°C przez 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (100 ml), przemyto nasyconym roztworem NH4CI (100 ml), i fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha. Produkt oczyszczono na krzemionce, eluując mieszaninami heksan-octan etylu, 0,5 g. 1H NMR CDCI3 7,43-7,37 (4H, m), 7,22-7,1 (2H, m), 6,97-6,9 (1H, m), 3,05-2,98 (2H, m) i 2,61-2,53 (2H, m).
Preparat 3
Wytworzono stosując procedury z preparatów 1 i 2 i stosując związek pośredni 2, otrzymując produkt w postaci stałej. (0,3 g) 1H NMR (360 MHz, CDCI3) δ 7,71-7,69 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,62-6,60 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,22-7,11 (2H, m), 6,95-6,88 (1H, m), 3,02-2,99 (2H, m), 2,63-2,54 (4H, m) i 2,25-2,16 (2H, m).
Preparat 4
Do zawiesiny wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 988 mg, 24,7 mmoli) w tetrahydrofuranie (60 ml) wkroplono (dietoksyfosfinylo)octan etylu (5,16 ml, 26 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Wkroplono w ciągu 20 minut keton z preparatu 2 (5 g, 13 mmoli) w tetrahydrofuranie (50 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Połączone frakcje organiczne przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu, eluując mieszaniną izoheksan:EtOAc (85:15), otrzymując produkt w postaci białego osadu (5,2 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.41-7,36 (4H, m), 7,18-7,13 (1H, m), 7,11-7,05 (1H, m), 6,93-6,86 (1H, m), 5,64 (1H, s), 4,14-4,10 (2H, m), 3,99-3,96 (1H, m), 2,91-2,80 (2H, m), 2,42- 2,38 (1H, m), 2,31-2,04 (3H, m), 1,89-1,78 (1H, m), 1,28-1,24 (3H, m).
PL 209 113 B1
Preparat 5
(a) (b)
Na keton z preparatu 2, (0,1 g, 0,26 mmoli) w metanolu (2 ml) działano NaBH4 (0,098 g, 0,26 mmoli) i mieszano przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną wygaszono HCl (1N, 10 ml), rozcieńczono octanem etylu (20 ml), następnie fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha. Produkty cis i trans oczyszczono na krzemionce, eluując mieszaninami heksan-octan etylu.
(a) (trans) 0,052 g. 1H NMR CDCI3 7,39-7,33 (4H, m), 7,11-7,02 (2H, m), 6,88-6,82 (1H, m), 3,80-3,73 (1H, m), 2,80-2,60 (2H, m), 2,22-2,16 (2H, m), 2,08-2,04 (2H, m), 1,53 (1H, br) i 1,27-1,13 (2H, m).
(b) (cis) 1H NMR (CDCI3) 7,40 (4H, s), 7,16-7,03 (2H, m), 6,90-6,83 (1H, m), 3,97-3,95 (1H, m),
3,77-3,68 (1H, m), 3,51-3,49 (1H, m), 2,61-2,53 (2H, m), 1,91-1,83 (2H, m) i 1,50-1,42 (2H, m).
Preparat 6
Na trans cykloheksanol z preparatu 5 (2,7g, 6,9 mmoli) i trietyloaminę (1,45 ml, 10,3 mmoli) w dichlorometanie (50 ml) działano w temperaturze -30°C chlorkiem metanosulfonylu (0,645 ml, 8,9 mmoli). Po 30 minutach mieszaninę przemyto wodą (20 ml), 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (20 ml) i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha. Osad macerowano z eterem, otrzymując mesylan (2,6 g). 1H NMR (CDCI3) 7,40-7,37 (4H, m), 7,12-7,07 (2H, m), 6,92-6,83 (1H, m), 4,78-4,65 (1H, m), 2,96 (3H, s), 2,88-2,52 (2H, m), 2,29-2,21 (4H, m) i 1,59-1,47 (2H, m).
Preparat 7
trans-Mesylan z preparatu 6 (103 mg, 0,22 mmoli) rozpuszczono w toluenie (20 ml) i dodano do pre-azeotropowanej próbki cyjanku tetrabutylamoniowego (354 mg, 1,32 mmoli) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 18 h i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Roztwór rozcieńczono wodą (10 ml) i przemyto octanem etylu (2 x 50 ml). Fazę organiczną przemyto solanką (10 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano. Otrzymany klarowny olej oczyszczono przez chromatografię kolumnową na silikażelu, eluując układem 10-20% octanu etylu w heksanach, otrzymując cyjanek. 1H NMR (CDCl3) 7,42-7,36 (4H, s), 7,10-7,05 (2H, m), 6,89-6,84 (1H, m), 2,88-2,86 (1H, m), 2,76-2,72 (2H, m), 2,52-2,45 (1H, m), 2,12-2,07 (1H, m) i 1,56-1,49 (1H, m).
PL 209 113 B1
Preparat 8
Cyjanek z preparatu 7 (143 mg, 0,36 mmoli) rozpuszczono/zawieszono w mieszaninie lodowatego kwasu octowego (10 ml) i st. HCl (6 ml) i ogrzewano w temperaturze 110°C przez 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą (x3), wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha. Tę surową pozostałość (153 mg) oczyszczono przez preparatywną tlc (5% metanolu w dichlorometanie/1% kwasu octowego). 1H NMR (CDCI3) 7,38-7,35 (4H, s), 7,08-7,06 (2H, m), 6,90-6,84 (1H, m), 2,65-2,58 (2H, m), 2,38-2,33 (3H, m), i 1,75-1,49 (4H, m).
Preparat 9
Cyjanek z preparatu 8 (50 mg, 0,12 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie tetrahydrofuranu (4,5 ml) i wody (0,5 ml) i mieszano w temperaturze 20°C. Na mieszaninę działano nadtlenkiem wodoru (20 ml, 0,6 mmoli) i następnie przez 2 godziny wodorotlenkiem litu (6 mg, 0,25 mmoli). Dodano nadtlenek wodoru (20 ml, 0,6 mmoli) i następnie wodorotlenkiem litu (6 mg, 0,25 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 h. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą (x2) i nasyconym roztworem wodorosiarczynu sodu, wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha. Tę surową pozostałość (51 mg) oczyszczono przez preparatywną tlc (20% octanu etylu w heksanach) 1H NMR (CDCl3) 7,37 (4H, s), 7,10-7,02 (2H, m), 6,90-6,84 (1H, m), 5,57 (2H, brs), 2,54-2,48 (3H, m), 2,43-2,39 (1H, m), 2,19-2,15 (2H, m) i 1,62-1,50 (3H, m).
Przykład 1
Do mieszaniny nienasyconego estru z preparatu 4 (3,74 g, 8,23 mmoli) i chlorku niklu(II) (2,67 g, 20,6 mmoli) w etanolu (100 ml) dodano borowodorek sodu (313 mg, 8,23 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, po czym dodano wodę (100 ml). Mieszaninę przesączono przez HyfloTM, przemyto etanolem i octanem etylu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną
PL 209 113 B1 zebrano, wysuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez szybką chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, eluując układem izoheksan:EtOAc (85:15), otrzymując szybciej schodzący izomer cis, jako olej (1,36 g, 36%), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,30 (4H, m), 7,09-7,00 (2H, m), 6,86-6,79 (1H, m), 4,14 (2H, q, J=7,1 Hz), 2,47 (2H, d, J=7,6 Hz), 2,46-2,38 (2H, m), 2,19-2,14 (1H, m), 1,76-1,71 (2H, m), 1,57-1,48 (4H, m), 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz);
oraz wolniej schodzący izomer trans, jako olej (200 mg, 5,3%).
Przykład 2
Do roztworu cis-estru z przykładu 1, (1,33 g, 2,91 mmoli) w etanolu (40 ml) dodano wodorotlenek litu (350 mg, 14,57 mmoli). Mieszaninę odgazowano i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 5 godzin. Mieszaninę wylano do wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (1M) i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując biały osad, który następnie krystalizowano z IPA, otrzymując produkt w postaci białego osadu (950 mg, 76%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,51-7,49 (2H, m), 7,40-7,37 (2H, m), 7,19-7,10 (2H, m), 7,00-6,94 (1H, m), 2,51-2,35 (6H, m), 2,13-2,10 (1H, m),
1,78-1,74 (2H, m), 1,57-1,50 (2H, m).
Przykład 3
Kwas z przykładu 2 (50 mg, 0,117 mmoli), morfolinę (30 μ|, 351 mmoli), 1-hydroksybenzotriazol (24 mg, 0,176 mmoli) i trietyloaminę (65 μ^ 0,468 mmoli) mieszano w tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 10 minut. Do mieszaniny dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (45 mg, 0,234 mmoli) i mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę wylano do wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1M) i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez szybką chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, eluując układem 5 do 10% metanolu w dichlorometanie, otrzymując produkt w postaci białej pianki (50 mg, 86%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,50 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,37 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,19-7,09 (2H, m), 7,00-6,93 (1H, m), 3,69-3,63 (4H, m), 3,59-3,56 (4H, m), 2,55 (2H, d, J 7,4 Hz), 2,47-2,39 (4H, m), 2,16-2,07 (1H, m),
1,78-1,74 (2H, m), 1,58-1,51 (2H, m). m/z (ES+) (M+1) 498 + 500.
PL 209 113 B1
Przykłady 4-15
Poniższe związki wytworzono według metody z przykładu 3, stosując odpowiednią aminę zamiast morfoliny.
Prz. -nr2 Wzór Cięż. cząst. m/z (ES+) (M+l)
4 —Z C25H29CIF2N2O3S 510 512 511 513
5 C30H31CIF2N2O3S 572 574 573 575
6 —t/ OH C25H28CIF2NO4S 511 513 512 514
7 —NH N O C27H27C1F2N2O3S 532 534 533 535
8 / \ /^N —NH '—N\X C26H28C1F2N3O3S 535 537 536 538
9 —/ CO2Et C28H32C1F2NO5S 567 569 568 570
10 -R,,, C28H32C1F2NO5S 567 569 568 570
11 C28H32C1F2NO5S 567 569 568 570
12 -O 6O2Et C28H32C1F2NO5S 567 569 568 570
PL 209 113 B1
Prz. -nr2 Wzór Cięż. cząst. m/z (ES+) (M+l)
13 -O C25H28CIF2NO3S 495 497 496 498
14 —N\ 581 582
CO2Et C29H34CIF2NO5S 583 584
15 —/ 581 582
* '£O2Et C29H34C1F2NO5S 583 584
Przykłady 16-33
Związki z tych przykładów wytworzono metodą opisaną poniżej, stosując odpowiednią wolną zasadę aminową lub sól aminy, którą przedtem zobojętniano.
Do mieszanej zawiesiny kwasu cis 4-(4-chlorobenzenesulfonylo)-4-(2,5-difluorofenylo)cykloheksanooctowego (Przykład 2, 0,15 g, 0,35 mmoli) w dichlorometanie (5 ml) dodano chlorek oksalilu (0,05 ml, 0,57 mmoli) i dimetyloformamid (1 kroplę). Po 30 minutach roztwór odparowano do małej objętości i do roztworu pozostałości w dichlorometanie (5 ml) dodano stosowną aminę (1,75 mmoli). Roztwór mieszano przez 20 minut, po czym usunięto rozpuszczalnik pod próżnią i pozostałość oczyszczono przez chromatografię na silikażelu, eluując rosnącymi stężeniami octanu etylu w izoheksanie (25%, 50%). Frakcje zawierające produkt odparowano, otrzymując amid. Oczyszczanie chromatograficzne przeprowadzono na silikażelu, stosując odpowiednie stężenia octanu etylu w izoheksanie, octan etylu lub metanol w octanie etylu, tam gdzie to odpowiednie.
PL 209 113 B1
Nr przykładu R MS m/z (M+H) T.t.
16 NH-cyklobutyl 482,484 192-193°C
17 nh2 428,430 187-189°C
18 NHMe 442,444 200-201°C
19 NHEt 456,458 146-147°C
20 NHnPr 470,472 150-151°C
21 ΝΗΦγ 470,472 124-125°C
22 NMe2 456,458
23 NHCH2CH2Ph 532,534
24 NHCH2CF3 510,512
25 α 546,548
26 NHCH2-cyklopropyl 482,484 187-188°C
27 NH-cyklopentyl 496,498 182-183°C
28 NH-cyklopropyl 468,470 145-147°C
29 NHnBu 484,486 olej
30 NHlBu 484,486 102-110°C
31 NHCH(Et)2 498,500 89-92°C
32 NH-allil 468,470 132-134°C
Przykład 33
Do roztworu cis amidu z preparatu 9 (46 mg) i pirydyny (0,053 ml) w tetrahydrofuranie (1 ml) dodano bezwodnik trifluorooctowy (0,056 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym dodano 0,5M-HCl (roztwór wodny) i octan etylu. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4), odparowano do małej objętości i oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując układem izoheksan:octan etylu (5 : 1), otrzymując żądany produkt w postaci bezbarwnego osadu. 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 1,61-1,70 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,03-2,10 (1H, m), 2,42-2,45 (4H, m), 2,51 (2H, d J 8,0 Hz), 6,8 (1H, m), 7,02-7,09 (2H, m), 7,30 (2H, d J 8,6 Hz), 7,36 (2H, d J 8,7 Hz).
PL 209 113 B1
Przykład 34
Kwas z preparatu 8 (153 mg) rozpuszczono w suchym THF (10 ml) i ochłodzono pod azotem do 0C. Dodano trietyloaminę (61 μ|, 0,43 mmoli) i chloromrówczan izobutylu (57 μ|, 0,43 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez jedną godzinę. Wytrącony osad usunięto przez odsączenie i przemyto 5 ml suchego THF. Połączone warstwy THF ponownie ochłodzono do 0°C i dodano borowodorek sodu (70 mg, 1,84 mmoli) w postaci pieniącego się roztworu wodnego (2 ml). Mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto roztworem chlorku amonu, roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, po czym wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową, eluując układem octan etylu: heksan (1:3), otrzymując żądany alkohol (75 mg). 1H NMR (CDCI3) 7,39-7,31 (4H, m), 7,10-7,01 (2H, m), 6,88-6,81 (1H, m), 3,71 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,46-2,32 (4H, m), 1,90-1,85 (2H, m),
1,78-1,74 (1H, m) i 1,54-1,44 (2H, m). m/z =423 [MNa]+.
Przykład 35
Etap (1)
Do roztworu kwasu z przykładu 2 (1 g) w DCM (50 ml) i octanu etylu (30 ml) dodano pentafluorofenol (1,5 równoważnika) i DCC (1,5 równoważnika) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią, przeniesiono do octanu etylu i przesączono. Przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując ester pentafluorofenolu o czystości dostatecznej do stosowania w następnych reakcjach.
Etap (2)
Do estru pentafluorofenolu wytworzonego w etapie (1) (155 mg, 0,25 mmola) rozpuszczonego w DMF (3 ml) w atmosferze azotu dodano chlorowodorek estru metylowego glicyny (125 mg, 1,0 mmoli) i trietyloaminę (0,15 ml). Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, ekstrahowano octanem etylu (x3), przemyto wodą, solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash (1:1 i heksan/octan etylu do 9:1 octan etylu/metanol), otrzymując biały osad (55 mg). 1H NMR (CDCI3) 1,08-1,16 (1H, m), 1,30-1,37 (1H, m), 1,67-1,71 (1H, m), 1,75-1,79 (2H, m), 1,91-1,95 (1H, m), 2,20-2,26 (1H, m), 2,41 (4H, d, J=7,8 Hz), 3,77 (3H, s), 4,05 (2H, d, J=5,1Hz), 6,19 (1H, br), 6,79-6,85 (1H, m), 7,00-7,07 (2H, m), 7,30-7,37 (4H, m).
PL 209 113 B1
Przykład 36
Ester glicyny wytworzony w przykładzie 35 (50 mg, 0,1 mmola) rozpuszczony w 2 M roztworze amoniaku w metanolu (3 ml) i umieszczony w zatopionej rurce ogrzewano przez 3 h w temperaturze 50°C. Ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono przez macerowanie z eterem, otrzymując biały osad (28 mg). MS(EI+): 485 (MH+).
Przykład 37
Alkohol z przykładu 34 (4 g, 10 mmoli) rozpuszczono w dichlorometanie (280 ml) i działano perjodynanem Dess Martina (4,66 g, 11 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 45 minut, po czym dodano nasycony wodny roztwór wodorosiarczynu sodu (100 ml) i po 5 minutach mieszaninę rozdzielono i fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowę glanu sodu (100 ml) wysuszono (MgSO4) i odparowano do sucha. Surową pozostał o ść (4 g) rozpuszczono w suchym dichlorometanie (100 ml) i działano trifenylofosfinooctanem metylu (4,7 g 14 mmoli), mieszając w temperaturze pokojowej przez 16h. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na silikażelu, eluując układem 10-20% octanu etylu w heksanach, otrzymując produkt. 1H NMR (CDCI3) 7,37-7,36 (4H, m), 7,10-7,02 (3H, m), 6,87-6,83 (1H, m), 5,91 (1H, d, J = 16Hz), 3,77 (3H, s), 2,55-2,45 (3H, m), 2,40-2,38 (2H, m), 1,95-1,90 (2H, m) i 1,65-1,52 (2H, m).
Przykład 38
Alken z przykładu 37 (3,6 g, 9 mmoli) rozpuszczono w octanie etylu (350 ml). Kolbę odgazowano i następnie dodano 10% pallad na węglu (400 mg) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru przez 45 minut. Roztwór przesączono przez CeliteTM i odparowano. Klarowny olej oczyszczono przez preparatywną tlc, eluując układem 5% octanu etylu w heksanach. Następnie otrzymany olej oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, eluując układem 5-10% octanu etylu w heksanie, otrzymują c produkt. 1H NMR (CDCI3) 7,37-7,34 (4H, m), 7,08-7,00 (2H, m), 6,85-6,81
PL 209 113 B1 (1H, m), 3,67 (3H, s), 2,45-2,39 (4H, m), 2,33 (2H, t, J=8,4Hz), 1,81 (2H, q, J=8,4Hz), 1,72-1,68 (2H,m) i 1,60-1,43 (3H, m).
Przykład 39
Ester z przykładu 38 (104 mg, 0,23 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (10 ml) i wody (3 ml) i mieszano w temperaturze 20°C. Kolbę odgazowano i następnie dodano wodorotlenek litu (27 mg, 1,15 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano 1N kwas chlorowodorowy i mieszaninę przemyto octanem etylu (2 x 50 ml). Fazę organiczną przemyto solanką (50 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano. Otrzymany olej oczyszczono następnie przez preparatywną tlc, eluując układem octan etylu, otrzymując kwas. 1H NMR (CDCl3) 7,37-7,30 (4H, m), 7,09-6,99 (2H, m), 6,85-6,79 (1H, m), 2,42-2,36 (6H, m), 1,85-1,79 (2H, m), 1,73-1,69 (2H, m), 1,63-1,58 (1H, m) i 1,531,45 (2H, m).
Przykład 40
Na kwas z przykładu 39 (52 mg, 0,118 mmoli) w dichlorometanie (2 ml) działano chlorkiem oksalilu (88 μ|, 2M roztwór w dichlorometanie, 0,176 mmoli). Dodano kroplę N,N-dimetyloformamidu i mieszano roztwór przez 2 godziny. Po tym czasie usunięto rozpuszczalnik pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (1 ml). Roztwór ten wkroplono do metanolowego roztworu amoniaku (2M, 2 ml). Mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią, a pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując układem 80% octan etylu w heksanach. Uzyskany materiał oczyszczono dalej przez preparatywną tlc, eluując układem 100% octan etylu, po czym rekrystalizowano z gorącego heksanu, otrzymując produkt (7,4 mg, 14%). 1H NMR (360 MHz, CDCI3), 1,45-1,53 (2H, m), 1,57-1,65 (1H, br), 1,70-1,75 (2H, m), 1,78-1,84 (2H, m), 2,32 (2H, t, J=15,3 Hz), 2,38-2,44 (4H, br), 2,95 (3H, s), 3,02 (3H, s), 6,79-6,86 (1H, m), 7,00-7,09 (2H, m), 7,31-7,37 (4H, m); ms. (ES+), 470 (M+1), 294 (M+175).
Przykład 41
Ester cis z przykładu 1 (669 mg, 1,467 mmoli) w tetrahydrofuranie (14 ml) ochłodzono do -78AC, zadano bis(trimetylosililo)amidkiem sodu (2,20 ml, 1M roztwór w tetrahydrofuranie, 2,20 mmoli) i mieszano ogrzewając do temperatury pokojowej przez 2 godziny. Następnie do mieszaniny dodano w temperaturze -20°C jodek metylu (457 μ( 7,36 mmoli) i kontynuowano mieszanie, ogrzewając do temperatury pokojowej, przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wygaszono lodowatym kwasem octo18
PL 209 113 B1 wym (132 2,20 mmoli), rozcieńczono chlorkiem amonu (50% roztwór wodny, 80 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Następnie połączone warstwy organiczne przemyto solanką (nas., 200 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią, otrzymując surowy produkt (670 mg). Ten materiał chromatografowano na krzemionce, eluując układem 8% octanu etylu w heksanach, otrzymując produkt (272 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 1,16 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,451,51 (2H, m), 1,71-1,77 (2H, m), 1,89-1,94 (1H, m), 2,28-2,48 (3H, br), 2,54-2,60 (1H, br), 2,70-2,74 (1H, m), 4,09-4,18 (2H, m), 6,77-6,84 (1H, m), 6,99-7,08 (2H, m), 7,26-7,36 (4H, m).
Przykład 42
Wytworzono z ketonu z preparatu 3, według procedur z preparatu 4 i przykładów 1 i 2. 1H NMR (360 MHz, CDCI3) 1,52-1,61 (2H, m), 1,76-1,81 (2H, m), 2,20-2,26 (1H, m), 2,39 (2H, d, J=7,6 Hz), 2,40-2,50 (4H, m), 5,37 (1H, br), 5,51 (1H, br), 6,75-6,83 (1H, m), 7,01-7,08 (2H, m), 7,51 (2H, d, J=8,3 Hz) i 7,64 (2H, d, J= 8,3 Hz).
Przykład 43
Wytworzono z kwasu z przykładu 42 według procedury z przykładu 35, stosując w drugim etapie amoniak. MS MH+ 462 (463).
Przykład 44
Wytworzono z ketonu z preparatu 3, według procedur z preparatów 5-8 i przykładów 34, 37, 38 i 39. 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 10,1 (1H, m), 7,64 (2H, d, J=8,3Hz), 7,53 (2H, d, J=8,3Hz), 7,09-7,00 (2H, m), 6,83-6,76 (1H, m), 2,50-2,37 (6H, m), 1,85-1,81 (2H, q, J=7,4Hz), 1,75-1,70 (2H, m), 1,63-1,59) (1H, m), 1,55-1,45 (2H, m). MS(EI+) 477 (MH+).

Claims (11)

1. Cykloheksylosulfony o wzorze I:
PL 209 113 B1 w którym:
m oznacza 0 lub 1;
Z oznacza CN, OH, CON(R2a)2; CO2H lub CO2alkil, gdzie alkil jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl i butyl;
R1b oznacza H, C1-4alkil lub OH;
R1c oznacza H lub C1-4alkil;
Ar1 oznacza 4-chlorofenyl lub 4-trifluorometylofenyl;
Ar2 oznacza 2,5-difluorofenyl;
jeden R2a oznacza H, a drugi oznacza H, C1-6alkil ewentualnie podstawiony grupą CF3, CO2R2b lub CON(R2b)2, C3-6cykloalkil, C3-6cykloalkiloC1-6alkil, C2-6alkenyl, 2-pirydyloetyl, 3-(imidazol-1-ilo)propyl lub 2-fenyloetyl; lub dwie grupy R2a razem z atomem azotu, do którego są razem przyłączone, tworzą grupę N-heterocyklilową, wybraną spośród grup morfolinowej, tiomorfolinowej, grupy 1,1-ditlenku tiomorfoliny, 4-metylopiperazynowej, 4-fenylopiperazynowej, piperydynowej, 4-hydroksypiperydynowej, piperydynowej podstawionej w pozycji 3 lub 4 grupą CO2R2b lub C1-4alkilową albo CO2R2b i C1-4alkiłową;
R2b oznacza H lub C1-4alkil, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Z oznacza CO2H lub CO2alkil, gdzie alkil jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl i butyl.
3. Związek według zastrz. 1, w którym m oznacza 1, Ar1 oznacza 4-chlorofenyl, R1c oznacza H, a Z oznacza CO2H, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
4. Związek według zastrz. 1, w którym m oznacza 1, Ar1 oznacza 4-trifluorometylofenyl, R1c oznacza H, a Z oznacza CO2H, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
5. Związek według zastrz. 1, w którym m oznacza 0, Ar1 oznacza 4-chlorofenyl, R1c oznacza H, a Z oznacza CONH2, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
6. Związek według zastrz. 1, w którym m oznacza 0, Ar1 oznacza 4-trifluorometylofenyl, R1c oznacza H, a Z oznacza CONH2, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
7. Związek według zastrz. 1, w którym m oznacza 0, Ar1 oznacza 4-chlorofenyl, R1c oznacza H, a Z oznacza CONHCH2CH3, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
8. Związek według zastrz. 1, w którym m oznacza 0, Ar1 oznacza 4-chlorofenyl, R1c oznacza H, a Z oznacza CN, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1 - 8 lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
10. Związek według z zastrz. 1 - 8, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, do zastosowania w leczeniu ludzi.
11. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 - 8, lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, do wytwarzania leku do leczenia choroby Alzheimer'a lub do jej zapobiegania.
PL367299A 2001-08-21 2002-08-16 Cykloheksylosulfony, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związków PL209113B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/GB2001/003741 WO2002081435A1 (en) 2001-04-05 2001-08-21 Sulphones which modulate the action of gamma secretase
GBGB0120347.0A GB0120347D0 (en) 2001-08-21 2001-08-21 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL367299A1 PL367299A1 (pl) 2005-02-21
PL209113B1 true PL209113B1 (pl) 2011-07-29

Family

ID=9920765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367299A PL209113B1 (pl) 2001-08-21 2002-08-16 Cykloheksylosulfony, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związków

Country Status (24)

Country Link
US (3) US6984663B2 (pl)
KR (1) KR100908993B1 (pl)
CN (1) CN1276914C (pl)
AR (1) AR036215A1 (pl)
BR (1) BRPI0211635B8 (pl)
CO (1) CO5560537A2 (pl)
CY (1) CY1107116T1 (pl)
DE (1) DE60223692T2 (pl)
DO (1) DOP2002000451A (pl)
EC (1) ECSP044982A (pl)
ES (1) ES2295390T3 (pl)
GB (1) GB0120347D0 (pl)
GE (1) GEP20063869B (pl)
IL (2) IL159803A0 (pl)
JO (1) JO2369B1 (pl)
MY (1) MY139368A (pl)
NO (1) NO329027B1 (pl)
NZ (1) NZ530581A (pl)
PE (1) PE20030455A1 (pl)
PL (1) PL209113B1 (pl)
PT (1) PT1421062E (pl)
RS (1) RS51296B (pl)
TW (1) TWI328573B (pl)
ZA (1) ZA200400406B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0108591D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0120347D0 (en) * 2001-08-21 2001-10-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0304524D0 (en) * 2003-02-27 2003-04-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AR047666A1 (es) * 2004-02-20 2006-02-01 Merck Sharp & Dohme Sintesis estereoselectiva del acido ciclohexanopropanoico 4,4-disubstituido
GB0423356D0 (en) * 2004-10-21 2004-11-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
PA8713501A1 (es) * 2006-02-07 2009-09-17 Wyeth Corp INHIBIDORES DE 11-BETA HIDROXIESTEROIDE DEHIDROGENASA - 11ßHSD1
US20110166028A1 (en) * 2007-08-28 2011-07-07 Donald Bergstrom Methods for predicting treatment response based on the expression profiles of biomarker genes in notch mediated cancers
EP2222636B1 (en) 2007-12-21 2013-04-10 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
WO2010068564A1 (en) * 2008-12-11 2010-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for treating alzheimer's disease and related conditions
EP3613418A1 (en) 2014-01-17 2020-02-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
US20200179511A1 (en) 2017-04-28 2020-06-11 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
PE20210320A1 (es) 2018-06-01 2021-02-16 Novartis Ag Moleculas de union contra bcma y usos de las mismas
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CA3144324A1 (en) 2019-06-24 2020-12-30 Novartis Ag Dosing regimen and combination therapies for multispecific antibodies targeting b-cell maturation antigen

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2802013A (en) 1954-02-12 1957-08-06 Searle & Co 2-(oxo and imino)-3-(phenyl and halophenyl)-tetrahydrofuransulfones and processes for the manufacture thereof
US2812330A (en) 1956-05-02 1957-11-05 Searle & Co Sulfone derivatives of 2, 6-piperidinedione
SE419945B (sv) 1979-06-20 1981-09-07 Jonsson Karl Erik Arnold Malanordning
JPS5625149A (en) 1979-08-08 1981-03-10 Sagami Chem Res Center Keto ester derivative and its preparation
JPS5626847A (en) 1979-08-13 1981-03-16 Sagami Chem Res Center Preparation of substituted salicylic acid derivative
JPS5626866A (en) 1979-08-13 1981-03-16 Sagami Chem Res Center Unsaturated ketoester derivative and its preparation
US5703129A (en) * 1996-09-30 1997-12-30 Bristol-Myers Squibb Company 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of β-amyloid protein production
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
CZ20013000A3 (cs) 1999-02-26 2002-02-13 Merck & Co., Inc. Nové sulfonamidové sloučeniny a jejich pouľití
GB0108591D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0108592D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0120347D0 (en) * 2001-08-21 2001-10-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR100927304B1 (ko) 2001-12-27 2009-11-18 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 β-아밀로이드 단백 생산·분비 저해제
DE10201392A1 (de) 2002-01-16 2003-07-31 Bayer Ag Phenylsulfoxide und-sulfone
GB0218041D0 (en) 2002-08-02 2002-09-11 Merck Sharp & Dohme Chemical process
GB0223040D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223039D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223038D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
DE10254875A1 (de) 2002-11-25 2004-06-03 Bayer Healthcare Ag Phenylsulfoxid und -sulfon-Derivate
GB0304524D0 (en) 2003-02-27 2003-04-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP4818114B2 (ja) 2003-05-16 2011-11-16 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド γ−セクレターゼ阻害剤としてのシクロヘキシルスルホン類
KR20060066057A (ko) 2003-06-30 2006-06-15 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 복소환 메틸 설폰 유도체
GB0323258D0 (en) 2003-10-04 2003-11-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
AR047666A1 (es) * 2004-02-20 2006-02-01 Merck Sharp & Dohme Sintesis estereoselectiva del acido ciclohexanopropanoico 4,4-disubstituido

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0211635B1 (pt) 2018-07-24
ES2295390T3 (es) 2008-04-16
IL159803A (en) 2010-04-29
GEP20063869B (en) 2006-07-10
CY1107116T1 (el) 2012-10-24
GB0120347D0 (en) 2001-10-17
US20060041020A1 (en) 2006-02-23
AR036215A1 (es) 2004-08-18
NZ530581A (en) 2006-04-28
TWI328573B (en) 2010-08-11
BRPI0211635B8 (pt) 2021-05-25
US6984663B2 (en) 2006-01-10
MY139368A (en) 2009-09-30
PE20030455A1 (es) 2003-05-22
DOP2002000451A (es) 2003-05-15
DE60223692T2 (de) 2008-10-30
JO2369B1 (en) 2006-12-12
DE60223692D1 (en) 2008-01-03
KR20040027961A (ko) 2004-04-01
RS51296B (sr) 2010-12-31
US20030114496A1 (en) 2003-06-19
NO20041185L (no) 2004-03-19
US7304094B2 (en) 2007-12-04
NO329027B1 (no) 2010-08-02
CN1545501A (zh) 2004-11-10
BR0211635A (pt) 2004-07-13
KR100908993B1 (ko) 2009-07-22
PL367299A1 (pl) 2005-02-21
RS8504A (en) 2007-02-05
CO5560537A2 (es) 2005-09-30
IL159803A0 (en) 2004-06-20
ECSP044982A (es) 2004-04-28
PT1421062E (pt) 2008-01-23
CN1276914C (zh) 2006-09-27
ZA200400406B (en) 2004-10-28
US20080045533A1 (en) 2008-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1421062B1 (en) Novel cyclohexyl sulphones
AU2002324123A1 (en) Novel cyclohexyl sulphones
KR100688740B1 (ko) 프로테아제 억제제로서의 ｎ-시아노메틸 아미드
EP0358398B1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
EP0576357B1 (fr) Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0474561B1 (fr) Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PL209113B1 (pl) Cykloheksylosulfony, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związków
JPH05503720A (ja) ペプチジル誘導体
FR2676054A1 (fr) Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IE60304B1 (en) Spiro-substituted glutaramide diuretic agents
JPH07267908A (ja) 興奮性アミノ酸受容体拮抗剤
KR100806603B1 (ko) 아미노알킬아미드 치환된 사이클로헥실 유도체
JPH02306947A (ja) キラルβ―アミノ酸の製造方法
JPH0372623B2 (pl)
JPH08509491A (ja) 胃腸疾患の治療に有用なエタノールアミン誘導体
EP1019376A1 (fr) Derives de pyridone, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
JP2003506427A (ja) シクロヘキサンカルボン酸の製造方法
MXPA04008918A (es) Derivados de aminoalcohol como agonistas del receptor adrenergico beta-3.
JPH08208595A (ja) スルホンアミド化合物、その製造法および剤
WO1992003408A1 (en) Benzanilide derivatives and their use as anti-antherosclerotic agents
UA76491C2 (en) Cyclohexyl sulphones
TW200524849A (en) Hydroxyalkylamide derivatives
FR2678267A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.