ES2295390T3 - Nuevas ciclohexil sulfonas. - Google Patents

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ES2295390T3 ES02758542T ES02758542T ES2295390T3 ES 2295390 T3 ES2295390 T3 ES 2295390T3 ES 02758542 T ES02758542 T ES 02758542T ES 02758542 T ES02758542 T ES 02758542T ES 2295390 T3 ES2295390 T3 ES 2295390T3
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Ian Churcher
Kevin Dinnell
Timothy Harrison
Sonia Kerrad
Alan John Nadin
Paul Joseph Oakley
Duncan Edward Shaw
Martin Richard Teall
Brian John Williams
Susannah Williams
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: I en la que: m es 0 ó 1; Z representa CN, OR2a, CO2R2a o CON(R2a)2; R1b representa H, alquilo C1-4 u OH; R1c representa H o alquilo C1-4; Ar1 representa fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales tiene de 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, NO2, CF3, OH, OCF9, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4, que opcionalmente tiene un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO2, CF3, OH y alcoxi C1-4. Ar2 representa fenilo que está sustituido en las posiciones 2 y 5 con halógeno; R2a representa H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, alquenilo C2-5, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO2, CF3, OR2b, CO2R2b, N(R2b)2, CON(R2b)2, Ar y COAr; o R2a representa Ar; o dos grupos R2a junto con el átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos podrían completar un grupo N-heterocíclico que tiene de 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, =S, halógeno, alquilo C1-4, CN, NO3, CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, CO2H, amino, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, carbamoil, Ar y COAr; R2b representa H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO2, CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, CO2H, amino, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, carbamoil, Ar y COAr; o R2b representa Ar; o dos grupos R2b junto con el átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos podrían completar un grupo N-heterocíclico que tienen de 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, =S, halógeno, alquilo C1-4, CN, NO2, CF8, OH, alcoxi C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, CO2H, amino, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, carbamoil, Ar y COAr; Ar representa un fenilo o un heteroalilo que tienen de 0-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, CN, NO2, CF3, OH, alcoxi C1-4, alcoxicarboniloC1-4, amino, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, carbamoil, alquilcarbamoil C1-4 y di(alquil C1-4)carbamoil; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Nuevas ciclohexil sulfonas.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos, a sus sales, a composiciones farmacéuticas que las comprenden, a procedimientos para su fabricación y a su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cuerpo humano. En particular, la invención se refiere a nuevas sulfonas que modulan el procesamiento de la APP por la \gamma-secretasa, y por lo tanto son útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma de demencia más común. Aunque es primariamente una enfermedad de la vejez, que afecta hasta al 10% de la población de edad superior a 65 años, la AD afecta también a un número significativo de pacientes más jóvenes con una predisposición genética. Es un trastorno neurodegenerativo, caracterizado clínicamente por perdida progresiva de la memoria y de la función cognitiva, y caracterizado patológicamente por el depósito de placas extracelulares de naturaleza proteica en las regiones cortical y asociativa del cerebro de los que la padecen. Estas placas comprenden principalmente agregados fibrilares del péptido \beta-amiloide (A\beta). El papel de las secretasas, que incluye la \gamma-secretasa putativa, en el procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP) para formar A\beta está bien documentado en la literatura y se revisa, por ejemplo, en el documento WO 01/70677.
Existen relativamente pocas descripciones en la literatura de compuestos con actividad inhibidora de la \gamma-secretasa, medida en ensayos celulares. Éstas se revisan en el documento WO 01/70677. Muchos de los compuestos relevantes son péptidos o derivados de péptidos.
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos no peptídicos que son útiles en el tratamiento o prevención de la AD mediante la modulación del procesamiento de la APP por la \gamma-secretasa putativa, deteniendo así la producción de A\beta.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
1
en la que:
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
Z representa CN, OR^{2a}, CO_{2}R^{2a} o CON(R^{2a})_{2};
\quad
R^{1b} representa H, alquilo C_{1-4} u OH;
\quad
R^{1c} representa H o alquilo C_{1-4};
\quad
Ar^{1} representa fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales tiene de 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH, OCF_{3}, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, que opcionalmente tiene un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH y alcoxi C_{1-4}.
\quad
Ar^{2} representa fenilo que está sustituido en las posiciones 2 y 5 con halógeno;
\quad
R^{2a} representa H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6} alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OR^{2b}, CO_{2}R^{2b}, N(R^{2b})_{2}, CON(R^{2b})_{2}, Ar y COAr; o R^{2a} representa Ar; o dos grupos R^{2a} junto con el átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos podrían completar un grupo N-heterocíclico que tiene de 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, =S, halógeno, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, CO_{2}H, amino, alquilamino C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, carbamoil, Ar y COAr;
\quad
R^{2b} representa H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6} alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, CO_{2}H, amino, alquilamino C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, carbamoil, Ar y COAr; o R^{2b} representa Ar; o dos grupos R^{2b} junto con el átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos podrían completar un grupo N-heterocíclico que tienen de 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, =S, halógeno, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, CO_{2}H, amino, alquilamino C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, carbamoil, Ar y COAr;
\quad
Ar representa un fenilo o un heteroalilo que tienen de 0-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, carbamoil, alquilcarbamoil C_{1-4} y di(alquil C_{1-4})carbamoil;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Cuando una variable ocurre más de una vez en la fórmula I o en un sustituyente de la misma, las ocurrencias individuales de esa variable son independientes una de otra, a menos que se especifique de otra forma.
Como se utiliza en este documento, la expresión "alquilo C_{1-x}" en la que x es un número entero mayor de 1, se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, en los que el número de átomos de carbono constituyente está en el intervalo de 1 a x. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alquenilo C_{2-6}", "hidroxialquilo C_{1-6}", "heteroarilalquilo C_{1-6}", "alquinilo C_{2-6}" y "alcoxi C_{1-6}" se deben interpretar en una manera análoga.
La expresión "cicloalquilo C_{3-6}" como se utiliza en este documento se refiere a sistemas de anillo de hidrocarburos monocíclicos no aromáticos o bicíclicos fusionados que comprenden de 3 a 6 átomos en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
La expresión "cicloalquil C_{3-6} alquilo C_{1-6}" como se utiliza en este documento incluye ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
La expresión "N-heterocíclico" como se utiliza en este documento significa un sistema cíclico o policíclico de hasta 10 átomos en el anillo, seleccionados entre C, N, O y S, en los que ninguno de los anillos constituyentes es aromático y en los que, al menos, una átomo en el anillo es nitrógeno y el enlace es a través de dicho nitrógeno en el anillo. Los grupos N-heterocíclicos preferidos son sistemas monocíclicos de 4-6 miembros, tales como acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo y tiazolidinilo.
La expresión "heteroarilo" como se utiliza en este documento significa un sistema cíclico o policíclico de hasta 10 átomos en el anillo seleccionados entre C, N, O y S, en los que, al menos, uno de los anillos constituyentes es aromático y comprende, al menos, un átomo en el anillo que es distinto de carbono. Los grupos heteroarilo preferidos son los sistemas monicíclicos de 5 ó 6 miembros tales como los grupos piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tiadiazolilo, Ejemplos adicionales de grupos heteroarilo incluyen tetrazol, 1,2,4-triacina y 1,3,5-triacina.
El término "halógeno" como se utiliza en este documento incluye flúor, cloro, bromo e yodo, de los cuales se prefieren el flúor y el cloro.
Para su uso en medicina, los compuestos de fórmula I pueden estar, ventajosamente, en forma de sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales podrían ser útiles en la preparación de dichos compuestos o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención adecuadas, incluyen sales de adición ácidas tales como las formadas con los ácidos clorhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fumárico, maleico, succínico, acético, benzoico, oxálico, cítrico, tartárico, carbónico o fosfórico, y, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales de sodio, potasio, calcio o magnesio, y las sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario o sales de piridinio.
Cuando los compuestos según la invención tienen al menos un centro asimétrico, éstos pueden existir, de acuerdo con esto, como enantiómeros. Cuando los compuestos según la invención poseen dos o más centros asimétricos, éstos pueden existir, adicionalmente, como diastereoisómeros. Se debe entender que todos estos isómeros, y mezclas de los mismos en cualquier proporción, se incluyen en el ámbito de la presente invención.
Independientemente de la presencia o ausencia de centros asimétricos, ciertos compuestos según la invención pueden existir como enantiómeros en virtud de la asimetría de la molécula en su conjunto. Se tiene que entender que en tales casos, ambos enantiómeros, y mezclas de los mismos en cualquier proporción, se incluyen en el ámbito de la invención, y que las fórmulas estructurales que representan a las moléculas de este tipo deberían ser representativas de los dos enantiómeros posibles, a menos que se indique de otra forma.
En los compuestos de fórmula I, Ar^{1} representa fenilo o piridilo sustituidos opcionalmente, en particular, fenilo o 3-piridil sustituidos opcionalmente. Ar^{1} se selecciona preferentemente entre los grupos fenilo sustituidos en la posición 4 con halógeno, metilo o trifluormetilo y entre los grupos fenilo sustituidos en las posiciones 3 y 4 por halógeno.
Ar^{2} es preferentemente 2,5-difluorofenilo.
En formas de realización particulares, Ar^{1} es 4-clorofenilo o 4-trifluorometilfenilo y Ar^{2} es 2,5-difluorofenilo.
R^{1b} representa típicamente H, metilo u OH, preferentemente H.
R^{1c} representa típicamente H o metilo, preferentemente H.
Cuando m es 1, R^{1b} y R^{1c}, preferentemente no representan ambos alquilo C_{1-4}.
Los valores particulares de R^{2a} incluyen H, fenilo, piridilo, cicloalquilo C_{3-6} (tal como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo), cicloalquil C_{3-6} alquilo C_{1-6} (tal como ciclopropilmetilo), alquenilo C_{2-6} (tal como alilo), y alquilo C_{1-6} lineal o ramificado que está sustituido opcionalmente con CF_{3}, Ar, OR^{2b}, N(R^{2b})_{2}, CO_{2}R^{2b} o CON(R^{2b})_{2}.
Los ejemplos de los grupos N-heterociclilo representados por N(R^{2b})_{2} incluyen piperidin-1-ilo (opcionalmente sustituido con OH, CO_{2}H, CO_{2}alquilo C_{1-4}, metilo o fenilo), piperacin-1-ilo (sustituido opcionalmente con metilo o fenilo), morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxo-tiomorfon-4-ilo, 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 5,5-dimetil-2,2-dioxo-oxazolidin-3-ilo, 2,5-dioxo-imidazodin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, 2-oxo-piridin-1-ilo y 2-oxo-pirrolidin-1-ilo.
R^{2b} representa típicamente H o alquilo C_{1-4}.
Cuando Z representa OR^{2a}, R^{2a} representa apropiadamente H, Ar (especialmente piridilo), alquilo (tal como metilo, etilo, propilo o butilo) o alquilo sustituido (especialmente CH_{2}Ar tal como bencilo o piridilmetilo).
Cuando Z representa CO_{2}R^{2a}, R^{2a} representa apropiadamente H o alquilo (tal como metilo, etilo, propilo o butilo).
Cuando Z representa CON(R^{2a})_{2}, los grupos R^{2a} representan independientemente H o alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o alquenilo sustituidos opcionalmente, o juntos completan un grupo N-heterociclilo. Muy apropiadamente, un R^{2a} representa H y el otro representa H, alquilo (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo o 1-etilpropilo), alquenilo (tal como alilo), cicloalquilo (tal como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo), cicloalquilalquilo (tal como ciclopropilmetilo) o alquilo sustitutido (tal como alquilo sustituido con Ar, especialmente 2-piridiletilo, 3-(imidazol-1-ilo)propilo o 2-feniletilo; o alquilo sustituido con CF_{3}, CO_{2}R^{2b} o CON(R^{2b})_{2}, especialmente 2,2,2-trifluoetilo, metoxicarbonilmetilo o carbamoilmetilo). Alternativamente, los dos grupos R^{2a} completan un grupo N-heterociclilo, tal como morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1,1-dióxido, 4-metilpiperazina, 4-fenilpiperazina, piperidina, 4-hidroxipiperidina o piperidina que se sustituye en las posiciones 3 ó 4 con CO_{2}R^{2b} y/o alquilo C_{1-4}, especialmente 3 ó 4 carboxipiperidina, 3 ó 4 etoxicarbonilpiperidina, 3-carboxi--3-metilpiperidina y 3-etoxicarbonil-3-metilpiperidina.
Los ejemplos de compuestos individuales según la fórmula I se proporcionan en la sección de Ejemplos asociada a este documento.
Los compuestos de fórmula I tienen una actividad como moduladores del procesamiento de la APP por la \gamma-secretasa.
La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, estas composiciones están en formas de unidad de dosificación tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles dosificadores o pulverizadores de líquidos, gotas, ampollas, parches transdermales, dispositivos auto-inyectores o supositorios; para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflación. Para la preparación de composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, tal como con los ingredientes convencionales para comprimidos, conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo los descritos en el documento WO 01/70677, y se les da forma en formas de unidad de dosificación. Las formas de unidad de dosificación típicas contienen de 0,1 a 500 mg, por ejemplo, 1, 2, 5, 10, 25, 50,100 ó 200 mg, del ingrediente activo. Los comprimidos y las píldoras de la nueva composición se pueden recubrir, o estar compuestos de otra forma, para proporcionar una forma de dosificación que permita la ventaja de una acción prolongada, como se describe, por ejemplo, en el documento WO 01/70677.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporan las nuevas composiciones de la presente invención para su administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas o en aceite y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles, como las descritas en el documento WO 01/70677.
La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano. Preferentemente, el tratamiento es para una afección asociada con el depósito \beta-amiloide. Preferentemente, la afección es una enfermedad neurológica que está asociada con el depósito \beta-amiloide, tal como la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
También se revela un procedimiento para el tratamiento de un individuo que sufre de, o que es susceptible de sufrir, enfermedad de Alzheimer que comprende la administración a ese individuo de una cantidad efectiva de un compuesto según la fórmula I o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, el nivel de dosificación adecuado es aproximadamente de 0,01 a 250 mg/kg por día, preferentemente aproximadamente de 0,05 a 100 mg/kg por día, y especialmente aproximadamente de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día. En algunos casos, sin embargo, se puede utilizar una dosificación fuera de estos límites.
Los compuestos de fórmula I en los que m es 0 y Z es CO_{2}R^{2a} o CON(R^{2a})_{2} se podrían preparar por acoplamiento de un ácido carboxílico (1) con (respectivamente) R^{2a}OH o NH(R^{2a})_{2},
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2 
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en la que Ar^{1}, AR^{2}, R^{1c} y R^{2a} tienen el mismo significado que antes. Se puede utilizar cualquiera de las técnicas de acoplamiento estándar, que incluyen el uso de agentes de acoplamiento, tales como dimetilaminopiridina, hidroxibenzotriazol, diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol y similares. En un procedimiento preferido, el ácido se convierte a su cloruro ácido correspondiente (por ejemplo, por tratamiento con una solución de cloruro de oxalilo en DMF) y se le hace reaccionar directamente con el nucleófilo deseado. En otro procedimiento preferido, el ácido se convierte a un derivado éster activo, tal como el éster de pentafluorofenol (por ejemplo, por acoplamiento con el fenol en presencia de diciclohexil carbodiimida), y este intermediario se hace reaccionar con el nucleófilo deseado.
Los ácidos (1) están disponibles por la hidrólisis de los ésteres (2), típicamente bajo condiciones alcalinas tales como el tratamiento con una solución de LiOH en etanol:
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3 
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en la que R^{2} representa un alquilo, tal como metilo o etilo, y Ar^{1}, Ar^{2} y R^{1c} tienen el mismo significado que antes.
Los ésteres (2) están disponibles por reducción de los derivados alquilideno (3), seguido opcionalmente por alquilación con (alquilo C_{1-4})-L, en la que L es un grupo saliente (especialmente bromo o yodo) cuando R^{1c} es distinto de H:
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4 
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en la que Ar^{1}, Ar^{2} y R^{2} tienen el mismo significado que antes. La reducción se podría llevar a cabo utilizando borohidruro sódico y cloruro de níquel (II) en etanol, mientras que la alquilación opcional se podría efectuar por tratamiento del éster (2, R^{1c} = H) con una base fuerte (por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida de sodio) en un solvente aprótico, a baja temperatura, seguido por el tratamiento con (alquilo C_{1-4})-L y calentamiento hasta temperatura ambiente.
Si se desea, los ésteres insaturados (3) se podrían hidrolizar a los ácidos correspondientes y convertirse a amidas por reacción con NH(R^{2a})_{2} antes de la reducción del enlace olefínico.
\newpage
Los ésteres insaturados (3) están disponibles por condensación de una cetona (4) con Ph_{3}P=CHCO_{2}R^{2}:
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5
en la que Ar^{1}, Ar^{2} y R^{2} tienen el mismo significado que antes, mientras que las cetonas (4) están disponibles por descarboxilación de los enoles (5), que a su vez están formados por reacción de una sulfona (6) con, al menos, dos equivalentes de un acrilato (7):
6
en las que Ar^{1}, Ar^{2} y R^{2} tienen el mismo significado que antes. La descarboxilación se podría realizar por calentamiento a 150ºC en DMSO en presencia de cloruro sódico y agua, mientras que la reacción de (6) con (7) se podría llevar a cabo a temperatura ambiente en un solvente inerte, tal como THF, en presencia de una base fuerte, tal como t-butóxido de potasio.
Las sulfonas (6) se preparan por oxidación de tioéteres Ar^{2}-CH_{2}-SAr^{1} (8), que a su vez están formados por reacción de tioles Ar^{1}SH (9) con derivados bencilo Ar^{2}CH_{2}-L (10), en los que L es un grupo saliente, tal como cloro o bromo, y Ar^{1}, Ar^{2} tienen el mismo significado que antes. La reacción entre (9) y (10) tiene lugar en un solvente inerte, tal como diclorometano, en presencia de una base, tal como trietilamina, mientras que la oxidación de (8) a (6) se efectúa convenientemente por ácido m-cloroperoxibenzoico, también en un solvente inerte tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmula I en los que m es 0 y Z es CN u OR^{2a} se podrían obtener por reacción de un sulfonato de éster (11) con (respectivamente) un ion cianuro o R^{2a}OH:
7
en la que L^{1} representa un grupo saliente sulfonato (tal como mesilato, tosilato o triflato) y Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1c} y R^{2a} tienen el mismo significado que antes. La reacción de desplazamiento se podría llevar a cabo en DMF a elevada temperatura, por ejemplo, aproximadamente 80ºC. Cuando el nucleófilo es R^{2a}OH, es ventajoso generar el anión correspondiente por tratamiento con hidruro de sodio antes de la reacción con (11).
Los sulfonatos (11) se preparan por reacción de los alcoholes (12) con el sulfonil cloruro apropiado (por ejemplo, bajo condiciones anhidras, a baja temperatura, en presencia de una amina terciaria).
8
Los alcoholes (12) están disponibles a partir de la hidroboración de alquenos (13):
9
en la que Ar^{1}, Ar^{2} y R^{1c} tienen el mismo significado que antes. El proceso implica típicamente la reacción con borano en THF, a temperatura ambiente, seguida por tratamiento con peróxido de hidrógeno alcalino y la separación del isómero cis deseado mediante cromatografía. Los alquenos (13) están disponible a partir de cetonas (4) por condensación con Ph_{3}P=CHR^{1c}, en la que R^{1c} tiene el mismo significado que antes.
Una ruta alternativa de los alcoholes (12), en los que R^{1c} es H, implica la reducción de una cetona (4) (por ejemplo, utilizando borohidruro) al alcohol secundario correspondiente (14), convirtiendo dicho alcohol (14) al mesilato correspondiente (o a un saliente equivalente), efectuando un desplazamiento nucleófilo con un ión cianuro, e hidrolizando el nitrilo resultante al ácido carboxílico correspondiente, seguido por la reducción del alcohol primario. La hidrólisis se lleva a cabo, típicamente, bajo condiciones ácidas (por ejemplo en una mezcla de ácido acético y HCl concentrado a 110ºC) y la reducción se lleva a cabo, convenientemente, mediante tratamiento secuencial con cloroformato de isobutilo y borohidruro en THF.
Los compuesto de fórmula I, en los que en los que m es 1 y R^{2} es H o alquilo C_{1-4}, se podrían obtener mediante la oxidación de un alcohol (12) al aldehído o cetona correspondientes, y la elaboración del grupo carbonilo del mismo, en la forma descrita previamente en conexión con la conversión de las cetonas (4), a compuestos de fórmula I, en los que m es 0. Por ejemplo, la oxidación de los alcoholes (12), en los que R^{1c} es H, proporciona los ciclohexanocarboxaldehídos correspondientes, que se podrían condensar con Ph_{3}P=CO_{2}Et para proporcionar etil ésteres de los ácidos 2-ciclohexilpropenoicos. Estos, a su vez, se podrían hidrogenar a los etil 2-ciclohexilpropanoatos correspondientes, que opcionalmente se podrían someter a alquilación, y/o a hidrólisis a los ácidos correspondientes, y/o convertirse a una variedad de amidas o derivados éster alternativos.
Los materiales y reactivos de partida empleados en los esquemas sintéticos descritos anteriormente, cuando no están disponibles comercialmente, se podrían obtener mediante la aplicación de técnicas estándar de síntesis orgánica a materiales disponibles comercialmente.
Se apreciará que muchos de los esquemas sintéticos descritos anteriormente podrían dar lugar a mezclas de estereoisómeros. En particular, se podrían formar ciertos productos como mezclas de isómeros cis y trans en los que un sustituyente particular del anillo está en el mismo lado, o en el opuesto, del anillo, como el grupo arilsulfonilo. Tales mezclas se podrían separar por los medios convencionales, tales como la cristalización fraccional y la cromatografía preparativa.
Ciertos productos según la invención podrían existir como isómeros ópticos debido a la presencia de uno o más centros quirales, o debido a la asimetría global de la molécula. Tales compuestos se podrían preparar en forma racémica, o se podrían preparar los enantiómeros individuales bien por síntensis enantioespecífica o bien por resolución. Los nuevos compuestos se podrían, por ejemplo, resolver en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, tales como HPLC preparativo, o mediante la formación de pares diasteroméricos por la formación de una sal con un ácido ópticamente activo, tal como el ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o el ácido (+)-di-p-toluoil-1-tartárico, seguido por la cristalización fraccional y la regeneración de la base libre. Los nuevos compuestos se podrían resolver también por la formación de ésteres o amidas diasterioméricas, seguido por la separación cromatográfica y la eliminación del auxiliar quiral.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores, podría ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se podría realizar por medios convencionales de protección de grupos, tales como los descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry, ed, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973"; y en "T.W.Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Síntesis, John Wiley & Sons, 1991". Los grupos protectores se podrían eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando los procedimientos conocidos en la técnica.
Los procedimientos adecuados para analizar el nivel de actividad de los compuestos de la presente invención frente a la \gamma-secretasa se revelan en el documento WO 01/70677 y en Biochemistry, 2000, 39(30), 8698-8704.
Los Ejemplos de la presente invención tienen todos una ED_{50} menor de 10 \muM, preferentemente menor de 1 \muM y más preferentemente menor de 100 nM en, al menos, uno de los ensayos a los que se ha hecho referencia anteriormente.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplos
Producto intermedio 1
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10 
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Se trató 4-Clorotiofenol (3,6 g, 0,025 moles) en diclorometano (100 ml) con bromuro de 2,5-difluorobencilo (5,17 g, 0,025 moles) y trietilamina (3,9 ml, 0,028 moles), la reacción se agitó durante 2 horas, se diluyó posteriormente con diclorometano (250 ml) y se lavó con agua (100 ml) y una solución saturada de NaCl (100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. El producto se purificó mediante su pasó por un tapón de sílice y su elucción con mezclas de hexano-acetato de etilo. 5,12 g. ^{1}H RMN CDCl_{3} 7,23 (4H,s), 6,69-6,86 (3H,m) y 4,04
(2H,s).
Este tioéter (5,12 g, 0,018 moles) se disolvió en diclorometano (100 ml) y se trató con ácido m-cloroperoxibenzoico (14,3 g, 0,042 moles (50% peso/peso) y se agitó durante 2 horas. Posteriormente, la reacción se lavó con Na_{2}S_{2}O_{5} (solución del 5%, 100 ml), una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. El producto sulfona se purificó sobre sílice eluyendo con mezclas de hexano-acetato de etilo, 3,6 g. ^{1}H RMN CDCl_{3} 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13-7,08 (1H, m), 7,05-7,01 (1H, m), 7,05-7,00 (1H, m), 6,99-6,87 (1H, m) y 4,36 (2H, s).
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Producto intermedio 2
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11 
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Se preparó como el producto intermedio 1, utilizando 4-trifluorometiltiofenol, y se obtuvo como un sólido. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85-7,83 (2H, m), 7,76-7,74 (2H, m) 7,15-7,10 (1H, m), 7,06-7,0 (1H, m), 6,92-6,86 (1H, m) y 4,46 (2H, s).
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Preparación 1
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12 
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El producto intermedio 1 (1 g, 3,31 mmoles) y acrilato de metilo (0,84 ml, 9,27 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se trataron con t-butóxido de potasio (3,64 ml de una solución 1M en tetrahidrofurano, 3,64 mmoles), gota a gota. La reacción se agitó durante 2 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad, y el producto se purificó sobre sílice eluyendo con mezclas de hexano-acetato de etilo, (1,0 g). ^{1}H RMN CDCl_{3} 12,0 (1H, s), 7,41 (4H, s) 7,06-7,0 (2H, m), 6,87-6,81 (1H, s), 3,81 (3H, m), 3,38 (1H, dd, J = 3,2, 15,8 Hz), 3,02-2,92 (2H, m), 2,52 (1H, dd, J = 5,7, 18,5 Hz), 2,3-2,2 (1H, m) y 2,2-2,1 (1H, m).
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Preparación 2
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13 
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El éster de la Preparación 1 (1,0 g, 2,25 mmoles) en dimetilsufóxido (10 ml) se trató con NaCl (0,3 g, 4,96 mmoles) y agua (0,9 ml, 4,96 mmoles) y se calentó a 150ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con NH_{4}Cl saturado (100 ml) y la fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. El producto se purificó sobre sílice eluyendo con mezclas de hexano-acetato de etilo, 0,5 g. ^{1}H RMN CDCl_{3} 7,43-7,37 (4H, m), 7,22-7,1 (2H, m) 6,97-6,9 (1H, m), 3,05-2,98 (2H, m) y 2,61-2,53 (2H, m).
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Preparación 3
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14 
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Preparada mediante los procedimientos de las Preparaciones 1 y 2 utilizando el producto intermedio 2 para dar lugar al producto como un sólido, (0,3 g). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71-7,69 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,62-6,60 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,22-7,11 (2H, m), 6,95-6,88 (1H, m), 3,02-2,99 (2H, m), 2,63-2,54 (4H, m) y 2,25-2,16 (2H, m).
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Preparación 4
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15 
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Se añadió, gota a gota, (dietoxifosfinil)acetato de etilo (5,16 ml, 26 mmoles) a una suspensión de hidróxido sódico (dispersión del 60% en aceite mineral, 988 mg, 24,7 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. La cetona de la Preparación 2 (5 g, 13 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió, gota a gota, a lo largo de un periodo de 20 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida en columna de gel de sílice, eluyendo con isohexano:EtOAc (85:15) para generar el producto como un sólido blanco (5,2 g, 88%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41-7,36 (4H, m), 7,18-7,13 (1H, m), 7,11-7,05 (1H, m), 6,93-6,86 (1H, m), 5,64 (1H, s), 4,14-4,10 (2H, m), 3,99-3,96 (1H, m), 2,91-2,80 (2H, m), 2,42-2,38 (1H, m), 2,31-2,04 (3H, m), 1,89-1,78 (1H, m) y 1,28-1,24 (3H,m).
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Preparación 5
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16 
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La cetona de la Preparación 2 (0,1 g, 0,26 mmoles) en metanol (2 ml) se trató con NaBH_{4} (0,098 g, 0,26 mmoles) y se agitó durante 1 hora. La reacción se paró con HCl (1 N, 10 ml), se diluyó con acetato de etilo (20 ml), posteriormente la fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. Los productos cis y trans se purificaron sobre sílice eluyendo con mezclas de hexano-acetato de etilo.
(a)
(trans) 0,052 g. ^{1}H RMN CDCl_{3} 7,39-7,33 (4H, m), 7,11-7,02 (2H, m), 6,88-6,82 (1H, m), 3,80-3,73 (1H, m), 2,80-2,60 (2H, m), 2,22-2,16 (2H, m), 2,08-2,04 (2H, m), 1,53 (1H, br) y 1,27-1,13 (2H, m).
(b)
(cis) ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,40 (4H, s), 7,16-7,03 (2H, m), 6,90-6,83 (1H, m), 3,97-3,95 (1H, m), 3,77-3,68 (1H, m), 3,51-3,49 (1H, m), 2,61-2,53 (2H, m), 1,91-1,83 (2H, m) y 1,50-1,42 (2H, m).
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Preparación 6
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17 
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El ciclohexanol trans de la Preparación 5 (2,7 g, 6,9 mmoles) y trietilamina (1,45 ml, 10,3 mmoles) en diclorometano (50 ml) se trataron con sulfonilcloruro de metano (0,645 ml, 8,9 mmoles) a -30ºC. Después de 30 minutos la mezcla se lavó con agua (20 ml), una solución acuosa del 10% de ácido cítrico (20 ml) y una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter para dar el mesilato (2,6 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,40-7,37 (4H, m), 7,12-7,07 (2H, m), 6,92-6,83 (1H, m), 4,78-4,65 (1H, m), 2,96 (3H, s), 2,88-2,52 (2H, m), 2,29-2,21 (4H, m) y 1,59-1,47 (2H, m).
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Preparación 7
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18 
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El mesilato trans de la Preparación 6 (103 mg, 0,22 mmoles) se disolvió en tolueno (20 ml) y se añadió a una muestra pre-azeotrópica de cianuro de tetrabutilamonio (354 mg, 1,32 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 70ºC a lo largo de 18 horas y posteriormente se enfrío a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite claro obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 10-20% de acetato de etilo en hexanos, para generar el cianuro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,42-7,36 (4H, s), 7,10-7,05 (2H, m), 6,89-6,84 (1H, m), 2,88-2,86 (1H, m), 2,76-2,72 (2H, m), 2,52-2,45 (1H, m), 2,12-2,07 (1H, m) y 1,56-1,49
(1H, m).
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Preparación 8
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19 
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El cianuro de la Preparación 7 (143 mg, 0,36 mmoles) se disolvió/resuspendió en una mezcla de ácido acético glacial (10 ml) y HCl concentrado (6 ml) y se calentó a 110ºC durante 15 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (x3), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. Este residuo crudo (153 mg) se purificó mediante TLC preparativa (5% metanol en diclorometano/1% ácido acético).H RMN (CDCl_{3}) 7,38-7,35 (4H, s), 7,08-7,06 (2H, m), 6,90-6,84 (1H, m), 2,65-2,58 (2H, m), 2,38-2,33 (3H, m) y 1,75-1,49 (4H, m).
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Preparación 9
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20 
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El cianuro de la Preparación 8 (50 mg, 0,12 mmoles) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (4,5 ml) y agua (0,5 ml) y se agitó a 20ºC. La mezcla se trató con peróxido de hidrógeno (20 ml, 0,6 mmoles) y posteriormente con hidróxido de litio (6 mg, 0,25 mmoles) durante 2 horas. Se añadieron peróxido de hidrógeno (20 ml, 0,6 mmoles) y posteriormente hidróxido de litio (6 mg, 0,25 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (x2) y una solución saturada de bisulfito sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. Este residuo crudo (51 mg) se purificó por TLC preparativa (20% acetato de etilo en hexanos). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,37 (4H, s), 7,10-7,02 (2H, m), 6,90-6,84 (1H, m), 5,57 (2H, brs), 2,54-2,48 (3H, m), 2,43-2,39 (1H, m), 2,19-2,15 (2H, m) y 1,62-1,50 (3H, m).
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Ejemplo 1 
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21 
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Se añadió borohidruro de sodio (313 mg, 8,23 mmoles) a una mezcla del éster insaturado de la Preparación 4 (3,74 g, 8,23 mmoles) y cloruro de níquel (II) (2,67 g, 20,6 mmoles) en etanol (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y posteriormente se añadió agua (100 ml). La mezcla se filtró a través de Hyflo^{TM}, lavándose con etanol y acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se separó entre el acetato de etilo y el agua. La capa orgánica se recogió, se secó (MgSO_{4}) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida en columna de gel de sílice, eluyéndose con isohexano:EtOAc (85:15), para generar el isómero cis, que corría más rápido, como un aceite (1,36 g, 36%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37-7,30 (4H, m), 7,09-7,00 (2H, m), 6,86-6,79 (1H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,47 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,46-2,38 (2H, m), 2,19-2,14 (1H, m), 1,76-1,71 (2H, m), 1,57-1,48 (4H, m) y 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz);
y también el isómero trans, que corría más lento, como un aceite (200 mg, 5,3%).
Ejemplo 2 
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22
Se añadió hidróxido de litio (350 mg, 14,57 mmoles) a una solución del éster cis del Ejemplo 1 (1,33 g, 2,91 mmoles) en etanol (40 ml). Se le quitó el aire a la mezcla y ésta se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno gaseoso durante 5 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa de ácido clorhídrico (1M) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y el solvente se evaporó bajo presión reducida para generar un sólido blanco que, posteriormente, se cristalizó a partir de IPA para generar el producto como un sólido blanco (950 mg, 76%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,51-7,49 (2H, m), 7,40-7,37 (2H, m), 7,19-7,10 (2H, m), 7,00-6,94 (1H, m), 2,51-2,35 (6H, m), 2,13-2,10 (1H, m), 1,78-1,74 (2H, m) y 1,57-1,50 (2H, m).
Ejemplo 3 
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23
El ácido del Ejemplo 2 (50 mg, 0,117 mmoles), morfolina (30 \mul, 0,351 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (24 mg, 0,176 mmoles) y trietilamina (65 \mul, 0,468 mmoles) se agitaron en tetrahidrofurano a temperatura ambiente bajo nitrógeno gaseoso durante 10 minutos. Se añadió a la mezcla hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (45 mg, 0,234 mmoles) y se agitó durante 24 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa de hidróxido sódico (1M) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida en columna de gel de sílice, eluyéndose con del 5 al 10% de metanol en diclorometano, para generar el producto como una espuma blanca (50 mg, 86%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19-7,09 (2H, m), 7,00-6,93 (1H, m), 3,69-3,63 (4H, m), 3,59-3,56 (4H, m), 2,55 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,47-2,39 (4H, m), 2,16-2,07 (1H, m), 1,78-1,74 (2H, m), 1,58-1,51 (2H, m). m/z (ES^{+}) (M+1) 498+500.
Ejemplos 4-15
Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento del Ejemplo 3, utilizando la amina apropiada en lugar de morfolina.
\vskip1.000000\baselineskip
24
25 
\newpage
Ejemplos 16-33
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Estos Ejemplos se prepararon mediante el procedimiento siguiente, utilizando la base libre de la amina o la sal de amina apropiada con neutralización previa.
A una suspensión agitada de ácido 4-(4-clorobencenosulfonil)-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanoacético cis (Ejemplo 2, 0,15 g, 0,35 mmoles) en diclorometano (5 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,05 ml, 0.57 mmoles) y dimetilformamida (una gota). Después de 30 minutos, la solución se evaporó hasta un pequeño volumen y a una solución del residuo en diclorometano (5 ml) se le añadió la amina deseada (1,75 mmoles). Después de agitar la solución durante 20 minutos, el solvente se eliminó mediante vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con concentraciones crecientes de acetato de etilo en isohexano (25%, 50%). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para generar el producto amida. La purificación cromatográfica se realizó en gel de sílice utilizando las concentraciones apropiadas de acetato de etilo en isohexano, acetato de etilo o metanol en acetato de etilo, según fuera apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\newpage
Ejemplo 33
29
A una solución de amida cis de la Preparación 9 (46 mg) y piridina (0,053 ml) en tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió anhídrido trifluoroacético (0,056 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se le añadió 0,5 M HCl (acuoso) y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó hasta un pequeño volumen y se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con isohexano:acetato de etilo (5:1) para generar el producto deseado como un sólido sin color. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,61-1,70 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,03-2,10 (1H, m), 2,42-2,45 (4H, m), 2,51 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,8 (1H, m), 7,02-7,09 (2H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Ejemplo 34
30
El ácido de la Preparación 8 (153 mg) se disolvió en THF seco (10 ml) y se enfrió a 0ºC bajo nitrógeno. Se añadieron trietilamina (61 \mul, 0,43 mmoles) e isobutilcloroformato (57 \mul, 0,43 mmoles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante una hora. El precipitado que se había formado, se eliminó por filtración y se lavó con 5 ml adicionales de THF seco. Las capas de THF combinadas se volvieron a enfriar a 0ºC y se añadió borohidruro de sodio (70 mg, 1,84 mmoles) como una solución en agua (2 ml), con efervescencia. Después de agitación durante 30 minutos, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de cloruro amónico, con una solución de bicarbonato sódico y con una solución saturada de NaCl, y posteriormente se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:3) para conseguir el alcohol deseado (75 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,39-7,31 (4H, m), 7,10-7,01 (2H, m), 6,88-6,81 (1H, m), 3,71 (2H, d, J = 7,5 Hz), 2,46-2,32 (4H, m), 1,90-1,85 (2H, m), 1,78-1,74 (1H, m) y 1,54-1,44 (2H, m). m/z=423 [MNa]^{+}.
Ejemplo 35
31
Etapa (1)
A una solución del ácido del Ejemplo 2 (1 g) en DCM (50 ml) y acetato de etilo (30 ml) se le añadió pentafluorofenol (1,5 equivalentes) y DCC (1,5 equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó mediante vacío, se recuperó en acetato de etilo y se filtró. El filtrado se evaporó mediante vacío para dar lugar al éster de pentafluorofenol, de una pureza suficiente como para ser utilizado en las reacciones posteriores.
\newpage
Etapa (2)
Al éster de pentafluorofenol preparado en la Etapa (1), (155 mg, 0,25 mmoles) disuelto en DMF (3 ml) y bajo nitrógeno, se le añadió éster metílico del clorohidrato de glicina (125 mg, 1,0 mmoles) y trietilamina (0,15 ml). Después de 2 horas, la reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (x3), se lavó con agua y con solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (1:1 ^{1}hexano/acetato de etilo a 9:1 acetato de etilo/metanol) para generar un sólido blanco (55 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,08-1,16 (1H, m), 1,30-1,37 (1H, m), 1,67-1,71 (1H, m), 1,75-1,79 (2H, m), 1,91-1,95 (1H, m), 2,20-2,26 (1H, m), 2,41 (4H, d, J = 7,8 Hz), 3,77 (3H, s), 4,05 (2H, d, J = 5,1 Hz), 6,19 (1H, br), 6,79-6,85 (1H, m), 7,00-7,07 (2H, m), y 7,30-7,37 (4H, m).
Ejemplo 36
32
El éster de glicina preparado en el Ejemplo 35 (50 mg, 0,1 mmoles), en un tubo sellado y disuelto en una solución 2M de amoniaco en metanol (3 ml), se calentó a 50ºC durante 3 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante trituración con éter para generar un sólido blanco (28 mg). MS(EI+): 485 (MH+).
Ejemplo 37
33
El alcohol del Ejemplo 34 (4g, 10 mmoles) se disolvió en diclorometano (280 ml) y se trató con periodinano de Dess Martin (4,66, 11 mmoles), agitándose la mezcla durante 45 minutos antes de la adición de una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (100 ml). Después de 5 minutos, la mezcla se separó y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. El residuo crudo (4 g) se disolvió en diclorometano seco (100 ml) y se trató con trifenilfosfinoacetato de metilo (4,7 g, 14 mmoles), agitándose a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 10-20% de acetato de etilo en hexanos, para generar el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,37-7,36 (4H, m), 7,10-7,02 (3H, m), 6,87-6,83 (1H, m), 5,91 (1H, d, J = 16 Hz), 3,77 (3H, s), 2,55-2,45 (3H, m), 2,40-2,38 (2H, m), 1,95-1,90 (2H, m) y 1,65-1,52 (2H, m).
Ejemplo 38 
\vskip1.000000\baselineskip
34
El alqueno del Ejemplo 37 (3,6 g, 9 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (350 ml). Se extrajo el aire del matraz y posteriormente se añadió 10% de paladio sobre carbono (400 mg), agitándose la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno durante 45 minutos. La solución se filtró a través de Celite^{TM} y se evaporó. El aceite claro obtenido se purificó mediante TLC preparativa, eluyendo con 5% de acetato de etilo en hexanos. Posteriormente, el aceite obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 5-10% de acetato de etilo en hexano para generar el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,37-7,34 (4H, m), 7,08-7,00 (2H, m), 6,85-6,81 (1H, m), 3,67 (3H, s), 2,45-2,39 (4H, m), 2,33 (2H, t, J = 8,4 Hz), 1,81 (2H, q, J = 8,4 Hz), 1,72-1,68 (2H, m) y 1,60-1,43 (3H, m).
Ejemplo 39
35
El éster del Ejemplo 38 (104 mg, 0,23 mmoles) se disolvió en una mezcla de etanol (10 ml) y agua (3 ml) y se agitó a 20ºC. Se extrajo el aire del matraz y posteriormente se añadió hidróxido de litio (27 mg, 1,15 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se añadió 1N ácido clorhídrico y la mezcla se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Posteriormente, se purificó el aceite obtenido mediante TLC preparativa, eluyendo con acetato de etilo para generar el ácido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,37-7,30 (4H, m), 7,09-6,99 (2H, m), 6,85-6,79 (1H, m), 2,42-2,36 (6H, m), 1,85-1,79 (2H, m), 1,73-1,69 (2H, m), 1,63-1,58 (1H, m) y 1,53-1,45 (2H, m).
Ejemplo 40
36
El ácido del Ejemplo 39 (52 mg, 0,118 mmoles) en diclorometano (2 ml) se trató con cloruro de oxalilo (88 \mul, solución 2 M en diclorometano, 0,176 mmoles). Se añadió una gota de N,N-dimetilformamida y se dejó la solución en agitación durante 2 horas. Después de este tiempo, se eliminó el solvente mediante vacío y el residuo se redisolvió en diclorometano (1 ml). Esta solución se añadió gota a gota en amoniaco metanólico (2 M, 2 ml). La reacción se evaporó mediante vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre sílice, eluyendo con 80% de acetato de etilo en hexanos. El material resultante se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa, eluyendo con 100% de acetato de etilo, seguido por recristalización de hexano caliente para generar el producto (7,4 mg, 14%). ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) 1,45-1,53 (2H, m), 1,57-1,65 (1H, br), 1,70-1,75 (2H, m), 1,78-1,84 (2H, m), 2,32 (2H, t, J = 15,3 Hz), 2,38-2,44 (4H, br), 2,95 (3H, s), 3,02 (3H, s), 6,79-6,86 (1H, m), 7,00-7,09 (2H, m) y 7,31-7,37 (4H, m); ms (ES^{+}), 470 (M^{+}1), 294 (M^{+}175).
Ejemplo 41
37
El éster cis del Ejemplo 1 (669 mg, 1,467 mmoles) en tetrahidrofurano (14 ml) se enfrió hasta -78ºC, se trató con bis(trimetilsilil)amida de sodio (2,20 ml, solución 1M en tetrahidrofurano, 2,20 mmoles) y se agitó mientras se calentaba hasta temperatura ambiente, a lo largo de 2 horas. Posteriormente, se añadió yoduro de metilo (457 \mul, 7,36 mmoles) a la mezcla a -20ºC y se continuó la agitación, de nuevo hasta que se calentó a temperatura ambiente, durante 2 horas. La reacción se paró con ácido acético glacial (132 \mul, 2,20 mmoles), se diluyó con cloruro amónico (80 ml, solución acuosa al 50%) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Posteriormente se lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución saturada de NaCl (200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó mediante vacío para generar el producto crudo (670 mg). Este material se sometió a cromatografía sobre sílice, eluyendo con 8% de acetato de etilo en hexanos para generar el producto (272 mg, 40%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,16 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,45-1,51 (2H, m), 1,71-1,77 (2H, m), 1,89-1,94 (1H, m), 2,28-2,48 (3H, br), 2,54-2,60 (1H, br), 2,70-2,74 (1H, m), 4,09-4,18 (2H, m), 6,77-6,84 (1H, m), 6,99-7,08 (2H, m) y 7,26-7,36 (4H, m).
Ejemplo 42
38
Preparado a partir de la cetona de la Preparación 3, siguiendo los procedimientos de la Preparación 4 y de los Ejemplos 1 y 2. ^{1}H RMN (360 MHz, CDCl_{3}) 1,52-1,61 (2H, m), 1,76-1,81 (2H, m), 2,20-2,26 (1H, m), 2,39 (2H, d,
J = 7,6 Hz), 2,40-2,50 (4H, m), 5,37 (1H, br), 5,51 (1H, br), 6,75-6,83 (1H, m), 7,01-7,08 (2H, m), 7,51 (2H, d, J = 8,3 Hz) y 7,64 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo 43
39
Preparado a partir del ácido del Ejemplo 42 mediante el procedimiento del Ejemplo 35, utilizando amoniaco en la segunda etapa. MS MH+ 462 (463).
Ejemplo 44
40
Preparado a partir de la cetona de la Preparación 3, siguiendo los procedimientos de las Preparaciones 5-8 y de los Ejemplos 34, 37, 38 y 39.
^{1}H RMN (360 MHz, CDCL_{3}) \delta 10-1 (1H, m), 7,64 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,09-7,00 (2H, m), 6,83-6,76 (1H, m), 2,50-2,37 (6H, m), 1,85-1,81 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,75-1,70 (2H, m), 1,63-1,59 (1H, m), y 1,55-1,45 (2H, m). MS(EI^{+}) 477 (MH^{+}).

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
m es 0 ó 1;
\quad
Z representa CN, OR^{2a}, CO_{2}R^{2a} o CON(R^{2a})_{2};
\quad
R^{1b} representa H, alquilo C_{1-4} u OH;
\quad
R^{1c} representa H o alquilo C_{1-4};
\quad
Ar^{1} representa fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales tiene de 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH, OCF_{9}, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, que opcionalmente tiene un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH y alcoxi C_{1-4}.
\quad
Ar^{2} representa fenilo que está sustituido en las posiciones 2 y 5 con halógeno;
\quad
R^{2a} representa H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6} alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-5}, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OR^{2b}, CO_{2}R^{2b}, N(R^{2b})_{2}, CON(R^{2b})_{2}, Ar y COAr; o R^{2a} representa Ar; o dos grupos R^{2a} junto con el átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos podrían completar un grupo N-heterocíclico que tiene de 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, =S, halógeno, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{3}, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, CO_{2}H, amino, alquilamino C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, carbamoil, Ar y COAr;
\quad
R^{2b} representa H, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6} alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cualquiera de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, CO_{2}H, amino, alquilamino C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, carbamoil, Ar y COAr; o R^{2b} representa Ar; o dos grupos R^{2b} junto con el átomo de nitrógeno al que están mutuamente unidos podrían completar un grupo N-heterocíclico que tienen de 0-4 sustituyentes seleccionados independientemente entre =O, =S, halógeno, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, CF_{8}, OH, alcoxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, CO_{2}H, amino, alquilamino C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, carbamoil, Ar y COAr;
\quad
Ar representa un fenilo o un heteroalilo que tienen de 0-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2}, CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, amino, alquilamino C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino, carbamoil, alquilcarbamoil C_{1-4} y di(alquil C_{1-4})carbamoil;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar^{1} se selecciona entre grupos fenilo sustituidos en la posición 4 con halógeno, metilo o trifluorometilo, y grupos fenilo sustituidos en las posiciones 3 y 4 por halógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Ar^{1} es 4-clorofenilo o 4-trifluormetilfenilo y Ar^{2} es 2,5-difluorofenilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Z representa CO_{2}R^{2a} y R^{2a} representa H o alquilo C_{1-6}.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que m es 1, Ar^{1} representa 4-clorofenilo, Ar^{2} representa 2,5-difluorofenilo, R^{1b} y R^{1c} representan ambos H, y Z representa CO_{2}H, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en la forma de su sal de sodio.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que m es 1, Ar^{1} representa 4-trifluorometilfenilo, Ar^{2} representa 2,5-difluorofenilo, R^{1b} y R^{1c} representan ambos H, y Z representa CO_{2}H, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que m es 0, Ar^{1} representa 4-clorofenilo, Ar^{2} representa 2,5-difluorofenilo, R^{1c} representa H y Z representa CONH_{2}, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que m es 0, Ar^{1} representa 4-trifluorometilfenilo, Ar^{2} representa 2,5-difluorofenilo, R^{1c} representa H y Z representa CONH_{2}, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
10. El compuesto según la reivindicación 1, en el que m es 0, Ar^{1} representa 4-clorofenilo, Ar^{2} representa 2,5-difluorofenilo, R^{1c} representa H y Z representa CONHC_{2}CH_{3}, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
11. El compuesto según la reivindicación 1, en el que m es 0, Ar^{1} representa 4-clorofenilo, Ar^{2} representa 2,5-difluorofenilo, R^{1c} representa H y Z representa CN, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano.
14. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
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