ES2215777T3 - Derivados de adamantano. - Google Patents

Derivados de adamantano.

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ES2215777T3
ES2215777T3 ES00986155T ES00986155T ES2215777T3 ES 2215777 T3 ES2215777 T3 ES 2215777T3 ES 00986155 T ES00986155 T ES 00986155T ES 00986155 T ES00986155 T ES 00986155T ES 2215777 T3 ES2215777 T3 ES 2215777T3
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ES
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benzamide
propyl
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Lilian Astrazeneca R & D Charnwood Alcaraz
Moya Astrazeneca R & D Charnwood Caffrey
Mark Astrazeneca R & D Charnwood Furber
Timothy Astrazeneca R & D Charnwood Luker
Michael Vertex Pharmaceuticals Ltd. Mortimore
Austen Astrazeneca R & D Charnwood Pimm
Phillip Astrazeneca R & D Charnwood Thorne
Paul Astrazeneca R & D Charnwood Willis
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la cual D representa CH2 o CH2CH2; E representa C(O)NH o NHC(O); R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, amino, nitro, C1¿C6 alquilo o trifluorometilo, pero R1 y R2 no pueden representar ambos simultáneamente hidrógeno; R4 representa un grupo C1¿C6 alquilo; X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR13, SO o SO2; R5 representa C1¿C6 alquilo o C2¿C6 alquenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, (di)¿C1¿C6¿alquilamino, ¿Y¿R6, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar dicho anillo heteroaromático sustituido opcionalmente a su vez con al menos un sustituyente seleccionado se halógeno, hidroxilo y C1¿C6 alquilo.

Description

Derivados de adamantano.
La presente invención se refiere a derivados de adamantano, un proceso para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, un proceso para preparar las composiciones farmacéuticas, y su uso en terapia.
El receptor P2X_{7} (conocido previamente como receptor P2Z), que es un canal iónico con compuertas de ligandos, está presente en una diversidad de tipos de células, en gran parte las que se saben están involucradas en el proceso inflamatorio/inmune, específicamente, macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X_{7} por nucleótidos extracelulares, en particular adenosina-trifosfato, conduce a la liberación de interleuquina-1\beta (IL-1\beta) y la formación de células gigantes (macrófagos/células microgliales), desgranulación (mastocitos) y desprendimiento de L-selectina (linfocitos). Los receptores P2X_{7} están localizados también en las células presentadoras de antígeno (APC), queratinocitos, células acinares de la saliva (células de las parótidas), hepatocitos, eritrocitos, células eritroleucémicas, monocitos, fibroblastos, células de la médula ósea, neuronas y células mesangiales de los riñones.
Sería deseable producir compuestos eficaces como antagonistas del receptor P2X_{7} para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunes o cardiovasculares, en cuyas etiologías el receptor P2X_{7} puede jugar un papel.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona por esta razón un compuesto de fórmula general
1
en la cual D representa CH_{2} o CH_{2}CH_{2}, preferiblemente CH_{2};
E representa C(O)NH o, preferiblemente, NHC(O);
R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno (v.g. flúor, cloro, bromo o yodo), amino (NH_{2}), nitro (NO_{2}), C_{1}-C_{6} alquilo o trifluorometilo, pero R_{1} y R_{2} no pueden representar ambos simultáneamente hidrógeno;
R^{3} representa un grupo de fórmula
2
R^{4} representa un grupo C_{1}-C_{6} alquilo;
X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR^{13}, SO o SO_{2};
R^{5} representa C_{1}-C_{6} alquilo o C_{2}-C_{6} alquenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, (di)-C_{1}-C_{6}-alquilamino, -Y-R^{6},
3
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar dicho anillo heteroaromático sustituido opcionalmente a su vez con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo y C_{1}-C_{6} alquilo;
Y representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NH, SO o SO_{2};
R^{6} representa un grupo -R^{7}Z donde R^{7} representa un grupo C_{2}-C_{6} alquilo y Z representa un grupo -OH, -CO_{2}H, -NR^{8}R^{9}, -C(O)NR^{10}R^{11} o -N(R^{12})C(O)-C_{1}-C_{6} alquilo, y, en el caso en que Y representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NH, R^{6} representa adicionalmente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, -C(O)NR^{14}R^{15}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -CH_{2}OC(O)OR^{17} o -C(O)OCH_{2}OR^{18};
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, y R^{12} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{13} representa hidrógeno, C_{3}-C_{8} cicloalquilo, C_{3}-C_{8} cicloalquilmetilo, o R^{13} representa un grupo C_{1}-C_{6} alquilo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo y C_{1}-C_{6} alcoxi; y
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} representan independientemente cada uno un grupo C_{1}-C_{6} alquilo; con la salvedad de que cuando E es C(O)NH, X es O, NH o N(C_{1}-C_{6} alquilo), entonces R^{5} es distinto de un átomo de hidrógeno o un grupo C_{1}-C_{6} alquilo insustituido;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, a no ser que se indique otra cosa, un sustituyente alquilo o resto alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. En la presente invención, un grupo alquilo o metilo puede contener hasta 6 átomos de carbono, ejemplos del cual incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Un grupo C_{2}-C_{6} alquenilo puede ser lineal o ramificado. En un grupo di-C_{1}-C_{6}-alquilamino, los restos alquilo pueden iguales o diferentes.
En una realización de la invención, cuando E representa C(O)NH, entonces X es S, SO o SO_{2}.
En otra realización de la invención, cuando E representa NHC(O), entonces X es O o NR^{13}.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo amino, nitro, C_{1}-C_{4} alquilo o trifluorometilo (pero R^{1} y R^{2} no pueden representar ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno).
Más preferiblemente, R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, cloro o bromo, o un grupo amino, nitro, C_{1}-C_{3} alquilo o trifluorometilo (pero R^{1} y R^{2} no pueden representar ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno).
Muy preferiblemente, R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o cloro (pero R^{1} y R^{2} no pueden representar ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno).
R^{4} representa un grupo C_{1}-C_{6} alquilo, por ejemplo un grupo C_{1}-C_{6} alquilo lineal tal como CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4}.
Preferiblemente, X representa un átomo de oxígeno o, especialmente, un grupo NR^{13}.
R^{5} representa C_{1}-C_{6} alquilo o C_{2}-C_{6} alquenilo (v.g. etenilo o -CH_{2}CH=CH_{2}), cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente, v.g. uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (v.g. flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, (di)-C_{1}-C_{6}-alquilamino (v.g. metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino), -Y-R^{6},
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un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo dicho anillo heteroaromático estar sustituido opcionalmente a su vez con al menos un sustituyente, v.g. uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (v.g. flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo y C_{1}-C_{6}, preferiblemente C_{1}-C_{4}, alquilo, v.g., imidazolilo (tal como imidazol-1-ilo o imidazol-4-ilo), 1-metilimidazolilo (tal como 1-metilimidazol-4-ilo), 2,3,5-triazolilo y 2,3,4,5-tetrazolilo.
Compuestos preferidos son aquéllos en los cuales R^{5} representa un grupo C_{1}-C_{6} alquilo opcionalmente sustituido. Un sustituyente opcional preferido es -Y-R^{6}.
Cuando Y representa SO o SO_{2}, R^{6} representa un grupo -R^{7}Z donde R^{7} representa un grupo C_{2}-C_{6} alquilo y Z representa un grupo -OH, -CO_{2}H, -NR^{8}R^{9}, -C(O)NR^{10}R^{11} o -N(R^{12})C(O)-C_{1}-C_{6} alquilo.
Cuando Y representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NH, R^{6} puede representar un grupo -R^{7}Z como se define arriba (particularmente -(CH_{2})_{2}OH o -(CH_{2})_{3}OH), o R^{6} puede representar hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo (v.g. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o t-butilo), C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo (v.g. metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo o t-butilcarbonilo), C_{1}-C_{6} alcoxi-carbonilo (v.g. metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo), -C(O)NR^{14}R^{15}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -CH_{2}OC(O)OR^{17} o -C(O)OCH_{2}OR^{18}.
Y es preferiblemente un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NH.
En una realización de la invención, Y representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NH y R^{6} representa -(CH_{2})_{2}OH, -(CH_{2})_{3}OH, hidrógeno, metilo, isopropilo, metilcarbonilo o t-butilcarbonilo. En otra realización, Y representa oxígeno y R^{6} representa hidrógeno.
Preferiblemente R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
R^{13} representa hidrógeno, C_{3}-C_{8}, preferiblemente C_{3}-C_{6}, cicloalquilo, C_{3}-C_{8}, preferiblemente C_{3}-C_{6}, ciclo-alquilmetilo, o R^{13} representa un grupo C_{1}-C_{6} alquilo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente, v.g. uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo y C_{1}-C_{6} alcoxi. Ejemplos de grupos R^{13} preferidos incluyen hidrógeno, -(CH_{2})_{2}OH, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo y ciclohexilmetilo.
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} representan cada uno independientemente un grupo C_{1}-C_{6}, o C_{1}-C_{4}, alquilo.
Compuestos preferidos de la invención incluyen:
2-cloro-5-[[2-(2-hidroxi-etilamino)-etilamino]-metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[[2-(2-hidroxietoxi)-etilamino]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropilamino)metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[(5-hidroxipentilamino)metil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[[2-[(2-hidroxietiltio)etilamino]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-hidroxietil]amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(metilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[3-[(2-amino-2-metilpropil)amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(4-hidroxibutil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[2-(metilamino)etil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal di-hidrocloruro,
(S)-2-cloro-5-[3-[(2-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
(R)-2-cloro-5-[3-[(2-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
(R)-2-cloro-5-[3-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
2-cloro-5-[3-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]amino]propil-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[3-[[2-(acetilamino)etil]amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
\newpage
2-cloro-5-[3-[[2-(dietilamino)etil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal dihidrocloruro,
2-cloro-5-[3-[(3-metoxipropil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
2-cloro-5-[3-[(3-hidroxi-3-metilbutil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
2-cloro-5-[3-[(2-metoxietil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
2-cloro-5-[[3-(metilamino)propoxi]metil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[[2-[(2-hidroxietil)amino]etoxi]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal de ácido acético,
2-cloro-5-[[2-[(3-hidroxipropil)amino]etoxi]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal de ácido acético,
2-cloro-5-[[[3-[(1-metiletil)amino]propil]amino]-metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[[(3-aminopropil)amino]metil]-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[[[2-[(1-metiletil)amino]etil]amino]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
ácido 3-[[3-[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]fenil]propil]amino]propanoico, 2,2-dimetilpropil-éster, sal de ácido trifluoroacético,
2-cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)pentilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(metil-2-propenilamino)propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[3-(butiletilamino)propil]-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(metilpentilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[2-(dietilamino)etil]etilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)metilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(dipropilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)(1-metiletil)amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[3-[butil(2-hidroxietil)amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(dietilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(dimetilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[3-(butilmetilamino)propil]-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)propilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[etil(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(dibutilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(etilpropilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[metil(1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(ciclohexilmetilamino)propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]-amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[2-(dimetilamino)etil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(1,1-dimetiletil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[3-(dimetilamino)propil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-1-[3-[(1,2,2-trimetilpropil)amino]propil]-benzamida,
5-[(3-butilamino)propil]-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(1-metilpropil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[2-(metiltio)etil]amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(2-propenilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-fluoroetil)amino]propil]-N-(trici-clo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-metoxi-1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[3-(metilamino)propoxi]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal dihidrocloruro,
5-[[[(1-aminociclopropil)metil](2-hidroxietil)amino]-metil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[[(2-hidroxietil)[2-(metilamino)etil]amino]metil]-2-metil-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]-amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define arriba que comprende:
(a) cuando X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR^{13}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
5
en la cual L^{1} representa un grupo lábil (v.g. un átomo de halógeno o grupo trifluorometanosulfonato), y D, E, R^{1}, R^{2}, y R^{4} son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
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en la cual X' representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR^{13}, y R^{5} es como se define en la fórmula (I), opcionalmente en presencia de una sal de plata adecuada (v.g. trifluorometanosulfonato de plata); o
(b) cuando X representa SO o SO_{2}, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual X representa un átomo de azufre con un agente oxidante adecuado; o
(c) cuando X representa un grupo NR^{13}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
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en la cual R^{20} representa un enlace o un grupo C_{1}-C_{5} alquilo y D, E, R^{1} y R^{2} son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
8
en la cual R^{5} y R^{13} son como se define en la fórmula (I), en presencia de un agente reductor (v.g. triacetoxiborohidruro de sodio);
y opcionalmente, después de (a), (b) o (c), convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los procesos de la invención pueden llevarse a cabo convenientemente en un disolvente, v.g. un disolvente orgánico tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano o tetrahidrofurano, a una temperatura, v.g. comprendida en el intervalo de 0 a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC. El agente oxidante utilizado arriba en (b) puede ser, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico o peroximonosulfato de potasio, vendido comercialmente bajo la marca comercial "OXONE".
Los compuestos de fórmula (V) en la cual R^{20} representa un enlace se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula general
9
en la cual Hal representa un átomo de halógeno tal como bromo y D, E, R^{1} y R^{2} son como se define en la fórmula (I), con una base tal como t-butil-litio y luego con un agente de formilación tal como dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar convenientemente por reacción de un compuesto de fórmula general
10
en la cual R^{25} representa NH_{2} o CO_{2}H y D es como se define en la fórmula (I),
con un compuesto de fórmula general
11
en la cual R^{30} representa CO_{2}H o NH_{2}, y R^{1}, R^{2} y Hal son como se define en la fórmula (VII) arriba.
Los compuestos de fórmula (V) en la cual R^{20} representa un grupo C_{1}-C_{5} alquilo se pueden preparar, por ejemplo, por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula (V) en la cual R^{20} representa un enlace con óxido de (metoximetil)difenilfosfina en presencia de una base, o con un compuesto de fórmula general
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en la cual n es 0, 1, 2 ó 3 y R y R' representan independientemente grupos C_{1}-C_{6} alquilo, seguido por hidrogenación.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (V) en la cual R^{20} representa un grupo C_{2}-C_{5} alquilo se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un alquenol (v.g. 2-propen-1-ol (alcohol alílico), but-3-enol, pent-4-enol o hex-5-enol) en presencia de un catalizador de paladio, seguido opcionalmente por una reacción de hidrogenación y una reacción de oxidación utilizando, por ejemplo, el reactivo peryodinano de Dess-Martin (estos dos últimos pasos no se requieren cuando el alquenol es alcohol alílico).
Como una alternativa adicional, los compuestos de fórmula (V) en la cual R^{20} representa un grupo C_{2}-C_{5} alquilo se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un éster alquenoato (v.g. acrilato de metilo o acrilato de etilo) en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio, seguido por reducción del grupo éster a un grupo hidroxilo y oxidación posterior al aldehído con un agente oxidante (v.g. reactivo peryodinano de Dess-Martin).
Los compuestos de fórmula (I) en la cual R^{5} representa un grupo C_{2}-C_{6} alquilo sustituido con un grupo -Y-R^{6} donde Y representa O, S o NH y R^{6} representa un grupo -R^{7}Z como se define arriba, se pueden preparar por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual R^{5} representa un grupo C_{2}-C_{6} alquilo sustituido con un grupo hidroxilo con un agente activador de hidroxilo (tal como cloruro de metanosulfonilo) en presencia de una base (tal como trietilamina), seguido por reacción con un compuesto de fórmula HO-R^{7}Z, HS-R^{7}Z o H_{2}N-R^{7}Z.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual E representa un grupo NHC(O) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general
13
en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define en la fórmula (I) y X representa O, S o NR^{13}, por reacción con adamantilmetilamina o adamantiletilamina, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1'-carbonil-diimidazol.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual E representa un grupo C(O)NH se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general
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en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define en la fórmula (I) y X representa O, S o NR^{13}, por reacción con cloruro de adamantilacetilo o cloruro de adamantilpropanoílo en presencia de una base tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula (XI) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general
15
en la cual L^{2} representa un grupo lábil (tal como un átomo de halógeno o grupo trifluorometanosulfonato) y R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (IV) como se define arriba, opcionalmente en presencia de una sal de plata tal como trifluorometanosulfonato de plata.
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general
16
en la cual L^{3} representa un grupo lábil (tal como un átomo de halógeno o grupo trifluorometanosulfonato) y R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (IV) como se define arriba, opcionalmente en presencia de una sal de plata tal como trifluorometanosulfonato de plata.
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en compuestos adicionales de fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la cual -Y-R^{6} representa -OH se pueden convertir en compuestos en los cuales Y es O y R^{6} es C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, por reacción con un agente de acilación. Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) en la cual X representa NR^{13} y R^{13} es distinto de hidrógeno, por ejemplo, un grupo ciclohexilo, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I) en la cual X representa NH con ciclohexanona en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula (III), (IV), (VI), (VIII), (IX), (X), (XIII) y (XIV) así como los compuestos HO-R^{7}Z, HS-R^{7}Z y H_{2}N-R^{7}Z, o bien están disponibles comercialmente, son bien conocidos en la bibliografía o se pueden preparar fácilmente utilizando técnicas conocidas.
Se apreciará por los expertos en la técnica que en los procesos de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como hidroxilo, carboxilo, aldehído, carbonilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios pueden precisar ser protegidos por grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar en cierta etapa la eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Los compuestos de la fórmula (I) anterior se pueden convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferiblemente una sal de adición de ácido tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio o potasio.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son susceptibles de existir en formas estereoisómeras. Se comprenderá que la invención abarca la totalidad de los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas, con inclusión de racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos forman también un aspecto de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son ventajosos en el sentido de que poseen actividad farmacológica y tienen utilidad como moduladores de la actividad del receptor P2X_{7}. Por esta razón, aquéllos están indicados como productos farmacéuticos para uso en el tratamiento o la prevención de artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, hipersensibilidad de las vías aéreas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis, choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad de colon irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ateroesclerosis, crecimiento y metástasis de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis, lesiones causadas por quemaduras, enfermedad cardiaca isquémica, accidente cerebrovascular agudo, enfermedad vascular periférica y venas varicosas.
De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente para uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" incluye también "profilaxis", a no ser que se hagan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéutica-mente" deben interpretarse en conformidad con ello.
Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante para el tratamiento de personas que han padecido un episodio previo de, o se considera por cualquier otra razón que corren un riesgo incrementado de padecer la enfermedad o afección en cuestión. Las personas que corren el riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular incluyen generalmente aquéllas que tienen una historia familiar de la enfermedad o afección, o aquéllas que han sido identificadas por ensayos o escrutinio genético como particularmente propensas al desarrollo de la enfermedad o afección.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en un método para efectuar la inmunosupresión (v.g. en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de colon irritable, ateroesclerosis, psoriasis, enfermedad pulmonar, v.g. COPD o bronquitis, o enfermedades del sistema nervioso central, v.g. enfermedad de Alzheimer o accidente cerebrovascular agudo) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria a un paciente.
Para los usos terapéuticos arriba mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad o afección de que se trate. Para realizar la inmunosupresión, la dosis diaria del compuesto de fórmula (I) estará comprendida típicamente en el intervalo de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en sí mismos, pero generalmente se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvato de fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde 0,05 a 99% p (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,10 a 70% p, de ingrediente activo, y, de 1 a 99,95% p, más preferiblemente de 30 a 99,90% p, de un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes en peso en la composición total.
Así pues, la presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención se puede administrar tópicamente (v.g. al pulmón y/o las vías aéreas o a la piel) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoro alcano y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, v.g. por administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones, o por administración subcutánea o por administración rectal en la forma de supositorios o por vía transdérmica.
La presente invención se explicará a continuación adicionalmente haciendo referencia a los ejemplos ilustrativos siguientes.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de 2-cloro-5-[[2-(2-hidroxi-etilamino)-etilamino]-metil]-N- (triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
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a) 5-Bromo-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)-benzamida
A una suspensión de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (5,00 g) en diclorometano (25 ml) a 0ºC se añadió cloruro de oxalilo (3,7 ml) y DMF (5 gotas). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 h, y se concentró luego a presión reducida para dar un sólido. El sólido se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió gota a gota a una solución de 1-adamantanometilamina (3,36 g) y N,N-diisopropiletilamina (5,55 ml) en diclorometano (20 ml). La solución resultante se mantuvo en agitación a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, carbonato de potasio acuoso al 10%, hidrogenosulfato de potasio acuoso al 10% y salmuera saturada. La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido (7,84 g).
MS (APCI +ve) 382/384/386 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (1H, t); 7,63 (1H, dd); 7,57 (1H, m); 7,45 (1H, d); 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s, br); 1,69-1,58 (6H, m); 1,51 (6H, s).
b) 2-Cloro-5-formil-N-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)-benzamida
Una solución de 5-bromo-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (3,25 g, Ejemplo 1a) en tetrahidrofurano (150 ml) se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió a esta solución una solución de metil-litio 1,4 M en dietil-éter (6,1 ml), durante 2 min. La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 min, y a continuación se añadió gota a gota una solución 1,7 M de terc-butil-litio en pentano (10,0 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 min adicionales, y se añadió luego dimetilformamida (1,0 ml). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 30 min, se extinguió rápidamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (2,76 g).
MS (APCI +ve) 332/334 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,04 (1H, s); 8,49 (1H, t); 7,96-7,91 (2H, m); 7,74 (1H, d); 2,96 (2H, d); 1,95 (3H, s); 1,64 (6H, m); 1,53 (6H, d).
c) Dihidrocloruro de 2-cloro-5-[[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etilamino]-metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)-benzamida
Una mezcla de 2-cloro-5-formil-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,244 g, Ejemplo 1b), 2-(2-aminoetilamino)-etanol (0,154 g), ácido p-toluenosulfónico (0,005 g) y tolueno (30 ml) se calentaron a reflujo juntos en condiciones Dean-Stark durante 3 h, se enfriaron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite. Éste se disolvió en etanol (30 ml) y se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió poco a poco borohidruro de sodio sólido (0,030 g) a esto y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con 7:3:0,3 diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 35%) para dar la base libre. Se disolvió ésta en metanol (10 ml) y se trató con ácido clorhídrico 4 M en dioxano (4 ml) para dar un precipitado sólido. Éste se separó por filtración y se lavó con dietil- éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido (0,165 g).
MS (APCI + -ve) 420/422 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,36 (1H, t); 7,61-7,57 (3H, m); 5,31 (1H, s, br); 4,22 (2H, s, br); 3,68 (2H, s, br); 3,05 (2H, s, br); 2,95 (2H, d); 1,95 (3H, s, br); 1,69-1,59 (6H, m); 1,53 (6H, s, br).
Ejemplo 2 2-Cloro-5-[[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]metil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida 
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A una solución de 2-cloro-5-formil-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,150 g, Ejemplo 1b) y 2-(2-aminoetoxi)etanol (0,065 ml) en 1,2-dicloroetano (6 ml) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,134 g) y la mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadieron agua (20 ml) y diclorometano (20 ml) y se repartieron las capas. Los componentes orgánicos se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por NPHPLC eluyendo con un gradiente de 0-10% etanol en diclorometano para dar el compuesto del título como un polvo blanco
(0,016 g).
MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,29 (1H, s, br); 7,42-7,34 (3H, m); 4,60 (1H, s, br); 3,71 (2H, s); 3,47 (4H, s); 3,40 (2H, d); 2,93 (2H, d); 2,63 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 3 5-Cloro-5-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropilamino)metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
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Preparada de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-cloro-5-formil-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,150 g, Ejemplo 1b), 3-amino-2,2-dimetilpropanol (0,093 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,134 g) en 1,2-dicloroetano (6 ml). Después del tratamiento, el residuo se purificó por NPHPLC eluyendo con un gradiente de 0-10% etanol en diclorometano para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0,035 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,29 (1H, t); 7,41-7,34 (3H, m); 4,60 (1H, s, br); 3,70 (2H, s); 3,16 (2H, s); 2,93 (2H, d); 2,29 (2H, s); 1,94 (3H, s, br); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, d); 0,80 (6H, s).
Ejemplo 4 2-Cloro-5-[(5-hidroxipentilamino)metil]-N-triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
20
Una mezcla de 2-cloro-5-formil-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,100 g, Ejemplo 1b), 5-amino-1-pentanol (0,031 mg) e isopropóxido de titanio(IV) (0,111 ml) se agitó bajo nitrógeno durante 1 h a la temperatura ambiente. La solución viscosa obtenida se diluyó con etanol absoluto (2 ml). Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,013 g), y la solución se agitó durante 20 h a la temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml) con agitación y el precipitado resultante se filtró y se lavó con etanol. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en diclorometano (20 ml) y se filtró para eliminar los residuos inorgánicos remanentes. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por NPHPLC eluyendo con un gradiente de 0-10% etanol en diclorometano para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0,031 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M^{+})
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (1H, t); 7,41-7,34 (3H, m); 5,30 (1H, s); 4,31 (1H, t); 3,67 (2H, s); 3,37-3,32 (2H, m); 2,93 (2H, d); 2,46-2,42 (2H, m); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,43-1,36 (2H, m); 1,32-1,28 (2H, m); 1,27-1,21 (2H, m).
Ejemplo 5 2-Cloro-5-[[2-(2-hidroxietiltio)etilamino]metil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
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Preparada de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-cloro-5-formil-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,800 g, Ejemplo 1b), 2-(2-aminoetiltio)etanol (0,584 g) y triacetoxi-borohidruro de sodio (0,715 g) en 1,2-dicloroetano (15 ml). Después del tratamiento, el residuo se purificó por NPHPLC eluyendo con un gradiente de 0-10% etanol en diclorometano para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0,536 g).
MS (APCI +ve) 437/439 (M)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,29 (1H, t); 7,42-7,35 (3H, m); 4,78 (1H, s, br); 3,71 (2H, s); 3,50 (2H, t); 2,93 (2H, d); 2,68-2,58 (4H, m); 2,56-2,52 (2H, m); 1,94 (3H, s, br); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 6 2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal acetato
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a) Ácido (2E)-3-[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]fenil]-2-propenoico, metil-éster
Se combinaron 5-bromo-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (5 g), acrilato de metilo (1,4 ml), trietilamina (2,1 ml), acetato de paladio (0,070 g) y tri-ortotolil-fosfina (0,185 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se calentó en un tubo herméticamente cerrado bajo nitrógeno a 90ºC durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico diluido, se separaron por filtración las fases mixtas a través de celita y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se trituró con dietil-éter y se filtró para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino (4,1 g).
MS (APCI +ve) 388/390 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,84 (1H, d); 7,64 (1H, d); 7,49 (1H, dd); 7,43 (1H, d); 6,45 (1H, d); 6,24 (1H, t, br); 3,81 (3H, s); 3,19 (2H, d); 2,02 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,59 (6H, d).
b) Ácido 4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)amino]carbonil]-bencenopropanoico, éster metílico
Se añadió rodio al 5% sobre carbono (0,40 g) a una solución de éster metílico del ácido (2E)-3-[(cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]-fenil]-2-propenoico (Ejemplo 6a, 2,2 g) en acetato de etilo/diclorometano (4:1) (160 ml) y la mezcla se hidrogenó a 3 bares durante 24 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró para dar el compuesto del subtítulo como un aceite (2,3 g).
MS (APCI +ve) 390/392 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,55 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,20 (1H, dd); 6,26 (1H, t, br); 3,68 (3H, s); 3,17 (2H, d); 2,95 (2H, t); 2,63 (2H, t); 2,02 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,59 (6H, d).
c) Ácido 4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)amino]carbonil]-bencenopropanoico
Se añadió una solución de hidróxido de sodio (0,475 g) en agua (30 ml) a una solución de éster metílico del ácido 4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-amino]carbonil]-bencenopropanoico (Ejemplo 6b, 2,3 g) en metanol (30 ml). Después de 5 h, la mezcla de reacción se redujo a la mitad de su volumen a vacío y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. Se precipitó un sólido blanco y se recogió por filtración y se secó a vacío a 50ºC, para dar el compuesto del subtítulo (1,2 g).
MS (APCI +ve) 376/378 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 11,18 (1H, s); 8,28 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,26 (1H, d); 2,92 (2H, d); 2,82 (2H, t); 2,54 (2H, t); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
d) 2-Cloro-5-(3-hidroxipropil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-1-ilmetil)-benzamida
Se añadieron cloroformiato de isobutilo (0,575 ml) y trietilamina (0,63 ml) a una solución de ácido 4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]-bencenopropanoico (Ejemplo 6c, 1,64 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC. Después de 1 h, los precipitados se eliminaron por filtración y el filtrado se añadió poco a poco a una solución de borohidruro de sodio (0,18 g) en agua (10 ml) a 0ºC. Después de 1 hora más, la mezcla se reacción se vertió sobre ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo dos veces con ácido clorhídrico diluido, dos veces con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar un residuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con diclorometano/metanol 96:4) proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido (1,3 g).
MS (APCI +ve) 362/364 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,55 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,19 (1H, dd); 6,28 (1H, s, br); 3,66 (2H, t); 3,17 (2H, d); 2,72 (2H, t); 1,92 (3H, s); 1,88 (2H, quin); 1,68 (6H, q); 1,59 (6H, s); 1,28 (1H, t).
e) 2-Cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (1,1 ml) y trietilamina (2 ml) a una solución de 2-cloro-5-(3-hidroxipropil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (Ejemplo 6d, 2,65 g) en diclorometano a 0ºC. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo una sola vez con agua, dos veces con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite que solidificó lentamente (3,2 g).
MS (APCI +ve) 440/442 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,55 (1H, d); 7,34 (1H, d); 7,20 (1H, dd); 6,32 (1H, t, br); 4,21 (2H, t); 3,18 (2H, d); 3,01 (3H, s); 2,77 (2H, t); 2,09 (2H, quin); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,59 (6H, d).
f) 2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal acetato
Se añadió etanolamina (0,07 ml) a una suspensión de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (Ejemplo 6e, 0,170 g) en n-butanol (5 ml) y se calentó a 100ºC en un tubo herméticamente cerrado durante 12 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la solución se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una sola vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso al 0,1%/25-95%) dio el compuesto del título como la sal acetato (0,070 g).
MS (APCI +ve) 405/407 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,25 (1H, dd); 7,20 (1H, d); 3,44 (2H, t); 2,92 (2H, d); 2,50-2,65 (6H, m); 1,94 (3H, s); 1,87 (3H, s); 1,74-1,61 (8H, m); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 7 2-Cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo- [3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro
23
Se añadió 3-aminopropanol (1 ml) a una solución de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,270 g, Ejemplo 6e) en tetrahidrofurano (30 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Se reunieron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso al 0,1% (25-95%), dio el compuesto del título como la sal acetato. El tratamiento con ácido clorhídrico 4 M en dioxano dio el compuesto del título como la sal hidrocloruro (0,070 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,30-7,25 (2H, m); 4,74 (1H, t); 3,47 (2H, q); 2,95-2,85 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00-1,84 (5H, m); 1,76 (2H, quin); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 8 2-Cloro-5-[3-(metilamino)propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-1-ilmetil)-benzamida, sal acetato
24
Se añadió metilamina (tetrahidrofurano 2 M, 8 ml) a 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,250 g, Ejemplo 6 e) y se calentó en un tubo herméticamente cerrado a 70ºC durante 18 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se diluyó la solución con acetato de etilo y se extrajo dos veces con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una sola vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso al 0,1%/25-95%) dio el compuesto del título como la sal acetato (0,140 g).
MS (APCI +ve) 375/377 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,30 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,21 (1H, d); 2,92 (2H, d); 2,62 (2H, t); 2,53 (2H, t); 2,30 (3H, s); 1,94 (3H, s); 1,86 (3H, s); 1,57-1,77 (8H, m); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 9 2-Cloro-5-[3-[(1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro
26
Se añadió isopropilamina (0,5 ml) a una solución de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,250 g, Ejemplo 6 e) en tetrahidrofurano (20 ml) y se calentó a 70ºC en un tubo herméticamente cerrado durante 24 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por extracción en fase sólida con resina SCX. El producto del título se aisló como la sal de ácido clorhídrico (0,10 g).
MS (APCI +ve) 403/405 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 7,26 (1H, d); 3,33-3,22 (1H, m); 2,93 (2H, d); 2,87 (2H, s); 2,69 (2H, t); 1,86-1,95 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,22 (6H, d).
Ejemplo 10 5-[3-[(2-Amino-2-metilpropil)amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal dihidrocloruro
27
Se añadió 2-metil-1,2-propanodiamina (0,12 ml) a una solución de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,250 g, Ejemplo 6 e) en tetrahidrofurano (4 ml) y se calentó a 60ºC en un tubo herméticamente cerrado durante 12 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una sola vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso al 0,1%/25-95%) dio el compuesto del título como la sal acetato. El tratamiento con ácido clorhídrico 4 M en dioxano dio el compuesto del título como la sal dihidrocloruro (0,045 g).
MS (APCI +ve) 432/434 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (2H, m); 8,60 (3H, m); 8,32 (1H, t), 7,41 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,27 (1H, s); 3,20 (2H, s); 2,92 (4H, d); 2,71 (2H, t); 2,01 (2H, quin); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,39 (3H, s).
Ejemplo 11 2-Cloro-5-[3-[(4-hidroxibutil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
28
Se añadió 4-amino-1-butanol (0,11 ml) a una solución de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,25 g, Ejemplo 6 e) en tetrahidrofurano (4 ml) y se calentó a 60ºC en un tubo herméticamente cerrado durante 12 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una sola vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso al 0,1%/25-95%) dio el compuesto del título como la sal acetato. El tratamiento con hidróxido de sodio acuoso 2 M y la extracción en acetato de etilo dieron el compuesto del título (0,065 g).
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (1H, t); 7,35 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,20 (1H, d); 3,37 (2H, t); 2,92 (2H, d); 2,63 (2H, t); 2,40-2,60 (4H, m); 1,92 (3H, s); 1,70-1,55 (8H, m); 1,52 (6H, s); 1,40-1,45 (4H, m).
Ejemplo 12 2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal acetato
29
Se añadió 2-hidroxi-2-metil-1-propilamina [preparada de acuerdo con Journal American Chemical Society (1941), 63, p1034] (0,25 ml) a una solución de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,250 g, Ejemplo 6 e) en butan-1-ol (8 ml) y se calentó a 100ºC en un tubo herméticamente cerrado durante 24 h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una sola vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por extracción en fase sólida sobre resina SCX y HPLC preparativa en fase inversa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso al 0,1%/25-95%) para dar el compuesto del título como la sal acetato (0,160 g).
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,29 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,26 (1H, d); 7,21 (1H, s); 2,92 (2H, d); 2,63 (2H, t); 2,55 (2H, t); 2,40 (2H, s); 1,94 (3H, s); 1,88 (3H, s); 1,80-1,58 (8H, m); 1,52 (6H, s); 1,08 (6H, s).
Ejemplo 13 2-Cloro-5-[3-[[2-(metilamino)etil]amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal dihidrocloruro
30
a) Ácido 2-cloro-5-(3-oxopropil)-benzoico
Se combinaron ácido 2-cloro-5-yodobenzoico (5,0 g), cloruro de tetrabutilamonio (5,0 g), hidrogenocarbonato de sodio (5,03 g) y alcohol alílico (1,6 ml) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y se añadió PdCl_{2} (0,6 g) bajo nitrógeno. Después de 24 h, se añadieron acetato de etilo y ácido clorhídrico 2 M a la mezcla de reacción bruta y el Pd precipitado se separó por filtración. La fase orgánica se separó y se lavó tres veces con ácido clorhídrico 2 M y luego una sola vez con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía sobre sílice (eluyente, acetato de etilo:ácido acético/19:1) dio el producto del subtítulo como un aceite (2,77 g).
MS m/z 212/214
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,82 (1H, s); 7,83 (1H, d); 7,42 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 2,98 (2H, t); 2,83 (2H, t).
b) Ácido 2-cloro-5-[3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil][2-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]metilamino]etil]amino]-propil]-benzoico
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (310 mg) a una solución de éster del ácido (2-aminoetil)metil-1,1-dimetiletilcarbámico [preparado de acuerdo con J. Med. Chem. (1990), 33(1), 100] (0,156 g) y ácido 2-cloro-5-(3-oxopropil)-benzoico (0,21 g, Ejemplo 13a) en metanol (15 ml). Después de 24 h, se añadió ácido acético (0,2 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se redisolvió en diclorometano (10 ml), y se añadieron trietilamina (0,45 ml) y éster del ácido (1,1-dimetiletoxi)carbonil-1,1-dimetiletilcarbónico (1 g). Después de 24 h, la mezcla de reacción se lavó dos veces con KHSO_{4} al 10%, una sola vez con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía sobre sílice (eluyendo con iso-hexano:acetato de etilo:ácido acético/80:20:1 y luego acetato de etilo:ácido acético/100:1) dio el producto del subtítulo como un aceite (0,2 g).
MS (APCI +ve) 471/473 (M+H)^{+}
c) 2-Cloro-5-[3-[[2-(metilamino)etil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal di-hidrocloruro
Se añadió PyBrOP (0,2 g) a una solución de ácido 2-cloro-5-[3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil][2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metilamino]etil]amino]propil]-benzoico (0,2 g, Ejemplo 13b), adamantanometilamina (0,1 ml) y trietilamina (0,15 ml) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se lavó luego dos veces con solución de cloruro de amonio, dos veces con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una sola vez con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía sobre sílice (eluyendo con diclorometano:metanol/2-10%). El producto se redisolvió en diclorometano:metanol/1:1 (15 ml) y se añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (2 ml). La mezcla se agitó hasta que la desprotección fue completa, y se purificó luego por RPHPLC preparativa (acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%). La conversión en la sal hidrocloruro por tratamiento con ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano/metanol dio el compuesto del título (0,055 g).
MS (APCI +ve) 418/420 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,50-9,00 (4H, m); 7,42 (1H, d); 7,29 (1H, d); 7,27 (1H, s); 3,25 (4H, s, br); 3,05-2,90 (4H, m); 2,70 (2H, t); 2,60 (3H, s); 2,00-1,90 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 14 (S)-2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxipropil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida, sal hidrocloruro
31
a) 2-Cloro-5-yodo-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se suspendió ácido 2-cloro-5-yodobenzoico (10,0 g) en diclorometano (160 ml) y se añadió luego cloruro de oxalilo (4,0 ml) seguido por N,N-dimetilformamida (40 \mul). Después de 24 h, se evaporó el disolvente para proporcionar un sólido blanco, que se redisolvió en diclorometano (160 ml). Se añadió trietilamina (14,8 ml) seguida por adamantilmetilamina (6,9 ml) con enfriamiento para mantener una temperatura inferior a 30ºC. La mezcla turbia resultante se agitó durante 1 h, y se evaporó luego para dar un sólido amarillo pálido. Se agitó éste en una mezcla de acetato de etilo (400 ml) y ácido clorhídrico 2 M (300 ml) hasta que el sólido se disolvió para dar dos fases claras. La fase orgánica (superior) se separó y se lavó con solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (300 ml), se secó luego (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar un sólido amarillo. El sólido se suspendió en iso-hexano (100 ml), se filtró luego y se lavó con más iso-hexano (40 ml). El sólido blanquecino resultante se secó en una estufa de vacío a 40ºC (14,0 g).
MS (APCI +ve) 430/432 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,00 (1H, d); 7,66 (1H, dd); 7,14 (1H, d); 6,17 (1H, s, br); 3,17 (2H, d); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,58 (6H, d).
b) 2-Cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se cargaron en un matraz 2-cloro-5-yodo-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (5,00 g, Ejemplo 14a), cloruro de tetrabutilamonio (3,40 g) e hidrogenocarbonato de sodio (2,44 g). Se añadieron Pd(OAc)_{2} (0,0533 g), tolueno (50 ml) y alcohol alílico (1,01 ml) para proporcionar una mezcla de color pardo claro que se calentó a 80ºC durante 5 h. La mezcla de color pardo oscuro resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró luego para eliminar los residuos sólidos. Éstos se lavaron con una cantidad adicional de tolueno (2 x 50 ml) y los extractos toluénicos reunidos se lavaron luego con agua (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar un sólido pardo claro (3,82 g).
MS (APCI +ve) 360/362 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,81 (1H, s); 7,56 (1H, s); 7,32 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,28 (1H, s, br); 3,18 (2H, d); 2,96 (2H, t); 2,81 (2H, t); 2,01 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,58 (6H, s).
c) (S)-2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,6 g) a una solución de 2-cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,5 g, Ejemplo 14b) y (S)-2-hidroxipropilamina (0,31 g) en diclorometano (5 ml). Después de 24 h, la mezcla bruta de reacción se purificó por cromatografía súbita (eluyendo con 5-20% metanol en diclorometano + 1% amoniaco) y la sal hidrocloruro se precipitó en éter/metanol 19:1, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,19 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,70-8,40 (2H,d, br); 8,30 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,24 (1H, d); 5,32 (1H, d); 3,97-3,90 (1H, m); 3,00-2,85 (5H, m); 2,75 (1H, t); 2,65 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,09 (3H, d).
Ejemplo 15 (R)-2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxipropil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro
32
Preparado de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 14.
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,70-8,40 (2H,d, br); 8,30 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,24 (1H, d); 5,32 (1H, d); 3,97-3,90 (1H, m); 3,00-2,85 (5H, m); 2,75 (1H, t); 2,65 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,09 (3H, d).
Ejemplo 16 (R)-2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro
33
Preparada de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 14.
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,80-8,40 (2H,d, br); 8,31 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 5,36 (1H, s); 3,65-3,60 (1H,d, br); 3,55-3,45 (1H, m); 3,25-3,15 (1H, m); 2,95-2,85 (4H, m); 2,65 (2H, t); 2,0-1,90 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,20 (3H, d).
Ejemplo 17 2-Cloro-5-[3-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
34
Preparada de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 14.
MS (APCI +ve) 449/451 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,27 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,21 (1H, d); 4,32 (2H, s); 3,22 (4H, s); 2,92 (2H, d); 2,65 (2H, t); 2,45 (2H, q (en el borde de DMSO)); 1,92 (3H, s); 1,70-1,57 (8H, m); 1,52 (6H, s); 0,85 (3H, s).
Ejemplo 18 5-[3-[[2-(Acetilamino)etil]amino]propil]-2-cloro-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 14.
MS (APCI +ve) 446/448 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,90 (2H, s, br); 8,32 (1H, t); 8,22 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,24 (1H, d); 3,33 (2H, q); 2,95-2,85 (6H, m); 2,63 (2H, t); 2,00-1,86 (5H, m); 1,84 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 19 2-Cloro-5-[3-[[2-(dietilamino)etil]amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal dihidrocloruro 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 14.
MS (APCI +ve) 460/462 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,70 (1H, s); 9,48 (2H, s); 8,31 (1, t); 7,42 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 7,27 (1H, d); 3,50-3,30 (2H, m); 3,25-3,10 (4H, m); 3,00-2,90 (4H,d, br); 2,71 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,24 (6H, t).
Ejemplo 20 2-Cloro-5-[3-[(3-metoxipropil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro
37
Preparada de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 14.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (2H, s, br); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 3,40 (2H, t); 3,23 (3H, s); 3,00-2,75 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00-1,80 (7H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 21 2-Cloro-5-[3-[(3-hidroxi-3-metilbutil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro
38
Preparada de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 14.
MS (APCI +ve) (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (2H, s, br); 8,30 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,29 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 4,61 (1H, s); 3,05-2,85 (6H, m); 2,64 (2H, t); 2,00-1,82 (5H, m); 1,73-1,53 (8H, m); 1,52 (6H, s); 1,12 (6H, s).
Ejemplo 22 2-Cloro-5-[3-[(2-metoxietil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro
39
Preparada de acuerdo con el método descrito para el Ejemplo 14.
pf 245-248ºC
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (2H, s); 8,30 (1H; t); 7,41 (1H, d); 7,27 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 3,58 (2H, t); 3,30 (3H, s); 3,09 (2H, s, br); 2,95-2,85 (4H, m); 2,67 (2H, t); 1,95-1,86 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 23 2-Cloro-5-[[3-(metilamino)propoxi]metil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida
40
a) Ácido 2-cloro-5-[[3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-metilamino]propoxi]metil]-benzoico
Se enfrió éster 1,1-dimetiletílico del ácido (3-hidroxipropil)metil-carbámico (0,272 g) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 0,110 g). La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió ácido 5-(bromometil)-2-cloro-benzoico (0,300 g) en tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla se calentó a 55ºC durante 6 h. Se enfrió la solución, se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenosulfato de potasio, se extrajo en acetato de etilo (x 3), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo (0,431 g).
MS (ESI +ve) 358 (M+H)^{+} (ESI -ve) 356 (M-H)^{+}
b) Ácido [3-[[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)amino]carbonil]fenil]metoxi]propil]metilcarbámico, éster 1,1-dimetiletílico
Se calentaron a 50ºC bajo nitrógeno ácido 2-cloro-5-[[3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metilamino]propoxi]-metil]benzoico (0,318 g, Ejemplo 23a), carbonil-diimidazol (0,165 g) y dimetilformamida (10 ml) durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se añadió 1-adamantanometilamina (0,18 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 h, se vertió luego en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio seguida por salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con 2:1 isohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0,236 g).
MS (ESI +ve) 505 (M+H)^{+}
c) 2-Cloro-5-[[3-(metilamino)propoxi]metil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se agitaron juntos éster 1,1-dimetiletílico del ácido [3-[[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)amino]carbonil]fenil]metoxi]propil]metil]carbámico (0,236 g, Ejemplo 23b), cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (5 ml) y metanol (5 ml), bajo nitrógeno durante 3 h, se vertieron luego en solución acuosa de amoniaco al 25% y se concentraron a presión reducida para dar la base libre. Ésta se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 19:1:0,1/dicloro-metano:metanol:amoniaco para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0,106 g).
MS (APCI +ve) 405/407 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,64 (1H, s); 7,39-7,33 (2H, m); 6,29 (1H, t, br); 4,49 (2H, s); 3,55 (2H, t); 3,18-3,17 (2H, d); 2,72-2,68 (2H, t); 2,44 (3H, s); 2,01 (3H, s, br); 1,86-1,79 (2H, m); 1,75-1,63 (6H, m); 1,59 (6H, s).
Ejemplo 24 2-Cloro-5-[[2-[(2-hidroxietil)amino]etoxi]metil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal de ácido acético
41
a) 5-(Bromometil)-2-cloro-N-(2-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
A una solución de ácido 2-cloro-5-(bromometil)-benzoico (1,0 g) en diclorometano (25 ml) a 0ºC se añadió dimetilformamida (0,05 ml) seguida por cloruro de oxalilo (0,52 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Las materias volátiles se separaron a vacío y el residuo se secó bajo un vacío elevado. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió a una solución de sal hidrocloruro de 2-adamantanometilamina (0,95 g) en diclorometano (20 ml) y diisopropiletilamina (2 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Las materias orgánicas se lavaron con agua (20 ml) y a continuación con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró luego. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un sólido. El material bruto se recristalizó en diclorometano/hexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,3 g).
b) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]-fenil]metoxi]etil](2-hidroxietil)-carbámico
Una mezcla de 5-(bromometil)-2-cloro-N-(2-triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (Ejemplo 24a, 0,300 g), éster 1,1-dimetiletílico del ácido bis(2-hidroxietil)-carbámico (0,312 g) y trifluoroacetato de plata (0,336 g) en diclorometano (30 ml) se agitó bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 20 h. La solución se separó luego por decantación de las sales de plata y el diclorometano se separó a vacío. El material bruto se purificó sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite (0,249 g).
MS (ESI +ve) MW 521/523 (M+H)^{+}
c) 2-Cloro-5-[[2-[(2-hidroxietil)amino]etoxi]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal de ácido acético
Se agitaron juntos éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-metil)-amino]carbonil]fenil]metoxi]etil](2-hidroxietil)-carbámico (0,286 g, Ejemplo 23b), cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (10 ml) y metanol (10 ml) bajo nitrógeno durante 20 h, se vertieron en solución acuosa de amoniaco al 25% y se concentraron a presión reducida para dar la base libre. Se purificó ésta por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 19:1:0,1/dicloro-metano:metanol:amoniaco y se purificó ulteriormente por HPLC en fase inversa (75:25 a 5:95/acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0,051 g).
MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,66 (1H, d); 7,38 (1H, d); 7,31 (1H, dd); 6,68 (1H, t, br); 4,52 (2H, s); 3,72 (2H, t); 3,63 (2H, t); 3,17 (2H, d); 2,95 (2H, t); 2,85 (2H, t); 2,01 (3H, s, br); 1,91 (2H, s); 1,75-1,63 (6H, m); 1,59 (6H, s).
Ejemplo 25 2-Cloro-5-[[2-[(3-hidroxipropil)amino]etoxi]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-metil)-benzamida, sal de ácido acético
42
a) 2-Cloro-5-[(2-hidroxietoxi)metil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Una mezcla de 5-(bromometil)-2-cloro-N-(2-triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (Ejemplo 24a, 0,300 g), etilenglicol (0,094 g) y trifluoroacetato de plata (0,336 g) en diclorometano (10 ml) se agitó bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 20 h. La solución se separó luego por decantación de las sales de plata y el diclorometano se separó a vacío. El material bruto se purificó sobre sílice (eluyendo con acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite (0,228 g).
MS (ESI +ve) MW 378/380 (M+H)^{+}
b) 2-Cloro-5-[[2-[(metilsulfonil)oxi]etoxi]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se enfriaron 2-cloro-5-[(2-hidroxietoxi)metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,228 g, Ejemplo 25a) y trietilamina (0,21 ml) en dicloroetano (10 ml) a 5ºC bajo nitrógeno y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 h, se vertió luego en ácido clorhídrico 2N, y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con ácido clorhídrico 2N, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y a continuación con salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio. Las materias orgánicas se separaron por filtración y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (0,160 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,66 (1H, s); 7,41-7,33 (2H, m); 6,32 (1H, t, br); 4,57 (2H, s); 4,40-4,38 (2H, m); 3,77-3,75 (2H, m); 3,17-3,15 (2H, d); 3,04 (3H, s); 2,01 (3H, s, br); 1,75-1,64 (6H, m); 1,59 (6H, s, br).
c) 2-Cloro-5-[[2-[(3-hidroxipropil)amino]etoxi]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal de ácido acético
Se calentaron juntos 2-cloro-5-[[2-[(metilsulfonil)-oxi]etoxi]metil]-N- (triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,160 g, Ejemplo 25b), 3-amino-1-propanol (0,27 ml) y n-butanol (4 ml) en un tubo herméticamente cerrado a 110ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió, se vertió en solución 2N de hidróxido de sodio y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 19:1:0,1/diclorometano:metanol:amoniaco) y purificación ulterior por HPLC en fase inversa (75:25 a 5:95/acetato de amonio acuoso al 0,1%:acetonitrilo) proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco (0,081 g).
MS (APCI +ve) 435/437 (M+H^{+})
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,75 (1H, s); 7,37 (1H, d); 7,27 (1H, d); 6,83 (1H, t, br); 4,56 (2H, s); 3,90 (4H, s, br); 3,21 (4H, s, br); 3,17 (2H, d); 2,01 (5H, s, br); 1,75-1,63 (6H, m); 1,59 (6H, s).
Ejemplo 26 2-Cloro-5-[[[3-[(1-metiletil)amino]propil]amino]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
43
a) 5-Bromo-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)-benzamida
A una suspensión de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (5,00 g) en diclorometano (25 ml) a 0ºC se añadió cloruro de oxalilo (3,7 ml) y DMF (5 gotas). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 h, y se concentró luego a presión reducida para dar un sólido. El sólido se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió gota a gota a una solución de 1-adamantanometilamina (3,36 g) y N,N-diisopropiletilamina (5,55 ml) en diclorometano (20 ml). La solución resultante se dejó en agitación a la temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa al 10% de carbonato de potasio, hidrogenosulfato de potasio acuoso al 10% y salmuera saturada. La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido (7,84 g).
MS (APCI +ve) 383/385 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (1H, t); 7,63 (1H, dd); 7,57 (1H, m); 7,45 (1H, d); 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s, br); 1,69-1,58 (6H, m); 1,51 (6H, s).
b) 2-Cloro-5-formil-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)-benzamida
Una solución de 5-bromo-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (3,25 g, Ejemplo 25a) en tetrahidrofurano (150 ml) se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió a esta solución una solución de metil-litio 1,4 M en dietil-éter (6,1 ml) durante 2 min. La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 min, después de lo cual se añadió gota a gota una solución 1,7 M de terc-butil-litio en pentano (10,0 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 min adicionales, y se añadió luego dimetilformamida (1,0 ml). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 30 min, se extinguió bruscamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (2,76 g).
MS (APCI +ve) 332/334 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 10,04 (1H, s); 8,49 (1H, t); 7,96-7,91 (2H, m); 7,74 (1H, d); 2,96 (2H, d); 1,95 (3H, s); 1,64 (6H, m); 1,53 (6H, d).
c) 2-Cloro-5-[[[3-[(1-metiletil)amino]propil]amino]-metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Una mezcla de 2-cloro-5-formil-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,244 g, Ejemplo 25b), N-isopropil-1,3-propanodiamina (0,211 g), ácido p-toluenosulfónico (0,005 g) y tolueno (30 ml) se calentaron juntos a reflujo en condiciones Dean-Stark durante 3 h. La mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida para dar un aceite. Se disolvió éste en etanol (30 ml) y se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió poco a poco borohidruro de sodio sólido (0,040 g) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min, se concentró luego a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con 9:1:0,1 diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 35%) para dar el compuesto del título (0,015 g) y un subproducto (véase Ejemplo 27).
MS (APCI +ve) 432/434 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,64 (1H, s); 7,37-7,32 (2H, m); 6,28 (1H, s, br); 3,78 (2H, s); 3,18 (2H, d); 2,84-2,74 (1H, m); 2,70-2,64 (4H, m); 2,01 (3H, s, br); 1,76-1,63 (8H, m); 1,59 (6H, s, br); 1,05 (6H, d).
Ejemplo 27 5-[[(3-Aminopropil)amino]metil]-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
44
Formada como subproducto en el Ejemplo 26c anterior (0,125 g).
MS (APCI +ve) 390/392 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,65 (1H, s); 7,37-7,32 (2H, m); 6,31 (1H, t, br); 3,79 (2H, s); 3,18 (2H, d); 2,77 (2H, t); 2,68 (2H, t); 2,01 (3H, s, br); 1,75-1,61 (2H, m); 1,59 (6H, s, br).
Ejemplo 28 2-Cloro-5-[[[2-[(1-metiletil)amino]etil]amino]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
45
Sintetizada como en el Ejemplo 26, utilizando 2-cloro-5-formil-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,500 g, Ejemplo 25b) y n-isopropiletileno-diamina (0,186 g) para dar el compuesto del título como un sólido (0,105 g).
MS (APCI +ve) 418/420 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,65 (1H, s); 7,34 (2H, s); 6,26 (1H, t, br); 3,79 (2H, s); 3,18 (2H, d); 2,79-2,69 (5H, m); 2,01 (3H, s, br); 1,75-1,64 (6H, m); 1,59 (6H, s, br); 1,50 (2H, s, br); 1,05 (6H, d).
Ejemplo 29 Éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 3-[[3-[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]-fenil]propil]amino]propanoico, sal de ácido trifluoro-acético
46
a) 2-Cloro-5-yodo-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-ilmetil)-benzamida
Se suspendió ácido 2-cloro-5-yodobenzoico (10,0 g) en diclorometano (160 ml) y a continuación se añadió cloruro de oxalilo (4,0 ml) seguido por N,N-dimetilformamida (40 \mul). Después de 24 h, se evaporó el disolvente para proporcionar un sólido blanco, que se redisolvió luego en diclorometano (160 ml). Se añadió trietilamina (14,8 ml), seguida por adamantano-metilamina (6,9 ml) con enfriamiento para mantener la temperatura por debajo de 30ºC. La mezcla ligeramente turbia resultante se agitó durante 1 h, y se evaporó luego el disolvente para dar un sólido amarillo pálido. El sólido se agitó en una mezcla de acetato de etilo (400 ml) y ácido clorhídrico 2 M (300 ml) hasta que el sólido se disolvió para proporcionar dos fases claras. La fase orgánica (superior) se separó y se lavó con solución 2 M de hidróxido de sodio (300 ml), se secó luego (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar un sólido amarillo. El sólido se suspendió en iso-hexano (100 ml), se filtró luego y se lavó con más iso-hexano (40 ml), y el sólido blanquecino resultante se secó a vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto del subtítulo (14,0 g).
MS (APCI +ve) 430/432 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,00 (1H, d); 7,66 (1H, dd); 7,14 (1H, d); 6,17 (1H, s, br); 3,17 (2H, d); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,58 (6H, d).
b) 2-Cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se cargaron en un matraz 2-cloro-5-yodo-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (5,00 g, Ejemplo 29a), cloruro de tetrabutilamonio (3,40 g) e hidrogenocarbonato de sodio (2,44 g), seguidos por Pd(OAc)_{2} (53,3 mg), tolueno (50 ml) y alcohol alílico (1,01 ml). La mezcla de color pardo claro se calentó a 80ºC durante 5 h, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y los residuos se lavaron con tolueno adicional (50 ml + 50 ml). Las soluciones toluénicas reunidas se lavaron con agua (100 ml), se secaron luego sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar un sólido pardo claro (3,82 g).
MS (APCI +ve) 360/362 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,81 (1H, s); 7,56 (1H, s); 7,32 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,28 (1H, s, br); 3,18 (2H, d); 2,96 (2H, t); 2,81 (2H, t); 2,01 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,58 (6H, s).
c) 2-Cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,86 g) a una solución de 2-cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (1,57 g, Ejemplo 29b) y 3-amino-1-propanol (0,8 ml) en diclorometano (150 ml). Después de 24 h, la mezcla bruta de reacción se purificó por cromatografía (eluyendo con 5-20% metanol en diclorometano + 1% amoniaco) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,05 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)^{+}
d) Éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 3-[[3-[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]-fenil]-propil][(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]propanoico
Se agitaron juntos 2-cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)-amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,271 g, Ejemplo 29 c), N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo (0,26 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 48 h, se vertió luego en agua y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se cromatografiaron sobre sílice (eluyendo con 4:1 isohexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del subtítulo (0,158 g) como un aceite.
MS (ESI +ve) 603/605 (M+H)^{+}
e) Éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 3-[[3-[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]-fenil]propil]amino]propanoico, sal de ácido trifluoro-acético
Se agitaron juntos éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 3-[[3-[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)amino]carbonil]fenil]propil][(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]amino]propanoico (0,158 g, Ejemplo 29 d), ácido trifluoroacético (2 ml) y diclorometano (2 ml) bajo nitrógeno durante 15 min, y se concentraron luego a presión reducida para dar el compuesto del título (0,170 g).
MS (APCI +ve) 503/505 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,40 (1H, d); 7,32 (1H, d); 7,14 (1H, dd); 4,12 (2H, t); 3,16 (2H, d); 3,09-2,89 (4H, m); 2,64 (2H, t); 2,06-1,92 (7H, m); 1,75-1,63 (6H, m); 1,58 (6H, s); 1,18 (9H, s).
Ejemplo 30 2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)pentilamino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
47
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 475/477 (M+H)^{+}
Ejemplo 31 2-Cloro-5-[3-(metil-2-propenilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
48
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 415/417 (M+H)^{+}
Ejemplo 32 2-Cloro-5-[3-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
49
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 446/448 (M+H)^{+}
Ejemplo 33 5-[3-(Butiletilamino)propil]-2-cloro-N-triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
50
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)^{+}
Ejemplo 34 2-Cloro-5-[3-(metilpentilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
51
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)^{+}
Ejemplo 35 2-Cloro-5-[3-[[2-(dietilamino)etil]etilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
52
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 488/490 (M+H)^{+}
Ejemplo 36 2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)metilamino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
53
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)^{+}
Ejemplo 37 2-Cloro-5-[3-(dipropilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
54
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)^{+}
Ejemplo 38 2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)(1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
55
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)^{+}
Ejemplo 39 5-[3-[Butil(2-hidroxietil)amino]propil]-2-cloro-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
56
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 461/463 (M+H)^{+}
Ejemplo 40 2-Cloro-5-[3-(dietilamino)propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-1-ilmetil)-benzamida
57
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)^{+}
Ejemplo 41 2-Cloro-5-[3-(dimetilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
58
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 389/391 (M+H)^{+}
Ejemplo 42 5-[3-(Butilmetilamino)propil]-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
59
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 431/433 (M+H)^{+}
Ejemplo 43 2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)propilamino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
60
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)^{+}
Ejemplo 44 2-Cloro-5-[3-[etil(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
61
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)^{+}
Ejemplo 45 2-Cloro-5-[3-(dibutilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
62
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 473/475 (M+H)^{+}
Ejemplo 46 2-Cloro-5-[3-(etilpropilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
63
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 431/433 (M+H)^{+}
Ejemplo 47 2-Cloro-5-[3-[metil-(1-metiletil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
64
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)^{+}
Ejemplo 48 2-Cloro-5-[3-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
65
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 460/462 (M+H)^{+}
Ejemplo 49 2-Cloro-5-[3-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
66
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 487/489 (M+H)^{+}
Ejemplo 50 2-Cloro-5-[3-(ciclohexilmetilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
67
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 457/459 (M+H)^{+}
Ejemplo 51 2-Cloro-5-[3-[[1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
68
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 461/463 (M+H)^{+}
Ejemplo 52 2-Cloro-5-[3-[[2-(dimetilamino)etil]amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
69
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 432/434 (M+H)^{+}
Ejemplo 53 2-Cloro-5-[3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
70
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)^{+}
Ejemplo 54 2-Cloro-5-[3-[(1,1-dimetiletil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
71
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)^{+}
Ejemplo 55 2-Cloro-5-[3-[[3-(dimetilamino)propil]amino]propil-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
72
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 446/448 (M+H)^{+}
Ejemplo 56 2-Cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-5-[3-[(1,2,2-trimetilpropil)amino]propil]-benzamida
73
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)^{+}
Ejemplo 57 5-[3-(Butilamino)propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-1-ilmetil)-benzamida
74
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)^{+}
Ejemplo 58 2-Cloro-5-[3-[[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil-benzamida
75
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)^{+}
Ejemplo 59 2-Cloro-5-[3-[(1-metilpropil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
76
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)^{+}
Ejemplo 60 2-Cloro-5-[3-[[2-(metiltio)etil]amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
77
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 435/437 (M+H)^{+}
Ejemplo 61 2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
78
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)^{+}
Ejemplo 62 2-Cloro-5-[3-(2-propenilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
79
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 401/403 (M+H)^{+}
Ejemplo 63 2-Cloro-5-[3-[(2-fluoroetil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
80
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 407/409 (M+H)^{+}
Ejemplo 64 2-Cloro-5-[3-[(2-metoxi-1-metiletil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
81
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)^{+}
Ejemplo 65 2-Cloro-5-[3-[3-(metilamino)propoxi]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida, sal dihidrocloruro
82
a) 2-Cloro-5-(3-yodopropil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil]-benzamida
Se agitaron 2-cloro-5-(3-hidroxipropil)-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (5,9 g, Ejemplo 6d), yodo (6,2 g, 24,4 mmol), trifenilfosfina (6,4 g, 24,4 mmol) e imidazol (1,66 g, 24,4 mmol) en diclorometano (100 ml) a la temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso saturado y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con EtOAc:isohexano/1:3) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (6,8 g).
MS (APCI +ve) 472/474 (M+H)^{+}
b) 2-Cloro-5-[3-[3-(metilamino)propoxi]propil]-N-(trici-clo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida, sal dihidrocloruro
Se añadió trifluoroacetato de plata (0,7 g, 3,2 mmol) a ácido 1,1-dimetiletil(3-hidroxipropil)metil-carbámico (1,8 g, 9,5 mmol) [Synth. Commun. (1995), 25(14), 2135-43] en diclorometano (20 ml). Después de 10 min, se añadió 2-cloro-5-(3-yodopropil)-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (1,0 g, Ejemplo 70a) y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla resultante se lavó con agua y se concentró. El tratamiento con ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano/metanol, concentración y purificación por RPHPLC dio el compuesto del título (26 mg) como un sólido blanco.
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) 8,79-8,35 (1H, m), 8,29 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,31-7,14 (m, 2H), 3,48-3,31 (4H, m), 2,98-2,81 (4H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,50 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,87-1,73 (4H, m), 1,64 (6H, m), 1,52 (6H, m)
Ejemplo 66 5-[[[(1-Aminociclopropil)metil](2-hidroxietil)amino]-metil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
83
a) Ácido 5-bromometil-2-cloro-benzoico
A una solución agitada de ácido 2-cloro-5-metil-benzoico (25 g) en cloroformo (500 ml) a 50ºC se añadió N-bromosuccinimida (27,40 g). El matraz se purgó con nitrógeno y se añadió azobisisobutironitrilo (0,10 g) en una sola porción. La solución se calentó a reflujo durante 1 h. Se añadió más azobisisobutironitrilo (0,10 g) y la mezcla se calentó durante 3 h adicionales. La solución se concentró a vacío, se redisolvió en dietil-éter y se filtró para separar la succinimida insoluble. La solución etérea se lavó con solución 2N de ácido clorhídrico acuoso seguido por salmuera, y se secó luego sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró a un volumen de 150 ml y se diluyó luego con isohexano. Después de concentración parcial ulterior, se inició la cristalización. La mezcla se dejó en reposo en un baño de hielo durante 1 h. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con isohexano y se secaron a vacío para dar el compuesto del subtítulo (17 g).
b) 5-Bromometil-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)-benzamida
A una solución agitada de ácido 5-bromometil-2-cloro-benzoico (Ejemplo 71a, 12,4 g) en diclorometano (250 ml) y dimetilformamida (0,12 ml) a 0ºC se añadió cloruro de oxalilo (8,7 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la solución se calentara a la temperatura ambiente. Una vez que hubo cesado el desprendimiento de gas, la solución se concentró a vacío. El residuo se redisolvió en diclorometano (300 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con diisopropiletilamina (12,4 ml) y adamantilmetilamina (7,54 ml). Después de 15 min a 0ºC, la solución se vertió en dietil-éter (1 l) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1N seguido por salmuera. Los componentes orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un polvo blanco (19 g).
MS (APCI +ve) 396/398 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (1H, t); 7,50-7,40 (2H, m), 4,74 (2H, s); 2,92 (2H, d); 2,50 (3H, s); 1,94 (3H, s, br); 1,67 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1,52 (6H, s).
c) 2-Cloro-5-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Una mezcla de 5-(bromometil)-2-cloro-N-(2-tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (Ejemplo 71b, 0,300 g) y etanolamina (0,5 ml) en tolueno (40 ml) se calentó a 100ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió, se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como una goma (0,280 g).
MS (APCI +ve) MW 377/379 (M+H)^{+}
d) Ácido [1-[[[[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]fenil]metil](2-hidroxietil)amino]-metil]ciclopropil]-carbámico, éster 1,1-dimetiletílico
Se agitaron juntos 2-cloro-5-[[(2-hidroxietil)-amino]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,250 g, Ejemplo 71c), ácido (1-formilciclopropil)-carbámico, éster 1,1-dimetiletílico (0,260 g), triacetoxiborohidruro de sodio (0,600 g) y diclorometano (50 ml) bajo nitrógeno durante 24 h. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se extrajo en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo), para proporcionar el compuesto del subtítulo (0,302 g).
MS (APCI +ve) MW 546/548 (M+H)^{+}
e) 5-[[[(1-Aminociclopropil)metil](2-hidroxietil)-amino]metil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)-benzamida
Se disolvió ácido [1-[[[[4-cloro-3-[[(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]fenil]metil](2-hidroxietil)amino]metil]ciclopropil]-carbámico, éster 1,1-dimetiletílico (Ejemplo 71d, 0,302 g) en metanol (10 ml) y se añadió HCl 4N en dioxano (10 ml). La mezcla se agitó durante 14 h a la temperatura ambiente, se vertió luego en solución acuosa de amoniaco al 25% y se concentró a presión reducida para dar la base libre. Ésta se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco 19:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0,230 g).
MS (APCI +ve) MW 446/448 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,69 (1H, s); 7,37 (2H, m), 6,38 (1H, t, br); 3,73 (2H, s); 3,64 (2H, t); 3,18 (2H, d); 2,74 (2H, t); 2,49 (2H, s); 2,21 (3H, s, br), 2,01 (3H, s, br); 1,75-1,64 (6H, m); 1,59 (6H, s, br); 0,59 (2H, t); 0,40 (2H, t).
Ejemplo 67 5-[[(2-Hidroxietil)[2-(metilamino)etil]amino]metil]-2-metil-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
84
a) Ácido [2-[(2-hidroxietil)[[4-metil-3-[[(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]fenil]metil]-amino]etil]metil-carbámico, éster 1,1-dimetiletílico
Se agitaron juntos 2-cloro-5-[[(2-hidroxietil)-amino]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida (0,30 g, Ejemplo 71c), ácido metil(2-oxoetil)carbámico, éster 1,1-dimetiletílico (0,276 g), triacetoxiborohidruro de sodio (0,720 g) y diclorometano (50 ml) bajo nitrógeno durante 24 h. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se extrajo en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre sílice (eluyendo con diclorometano/metanol 19:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0,285 g).
MS (APCI +ve) MW 534/536 (M+H)^{+}
b) 5-[[2-Hidroxietil)[2-(metilamino)etil]amino]metil]-2-metil-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se disolvió ácido [2-[(2-hidroxietil)[[4-metil-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]-fenil]metil]amino]etil]metil-carbámico, éster 1,1-di-metiletílico (Ejemplo 72a, 0,285 g) en metanol (10 ml), se añadió HCl 4N en dioxano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 14 h a la temperatura ambiente. La solución se vertió en solución acuosa de amoniaco al 25% y se concentró a presión reducida para dar la base libre. Ésta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 8:2:0,2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0,167 g).
MS (APCI +ve) MW 434/436 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,65 (1H, s); 7,35 (2H, s); 6,41 (1H, t, br); 3,67 (2H, s); 3,57 (2H, t); 3,17 (2H, d); 2,68-2,61 (6H, m); 2,38 (3H, s); 2,01 (3H, s, br); 1,76-1,63 (6H, m); 1,60 (6H, s, br).
Ejemplo 68 2-Cloro-5-[3-[[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida
85
Sintetizada a partir de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfon-il)oxi]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (Ejemplo 6e, 0,5 g) y 3-metilhistamina (0,22 g) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f para proporcionar el compuesto del título (0,060 g).
MS (APCI +ve) 469/471 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,45-9,30 (2H, m); 9,02 (1H, s); 8,32 (1H, t); 7,55 (1H, s); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, d); 7,26 (1H, d); 3,82 (3H, s); 3,30-3,20 (2H, m); 3,15 (2H, t); 2,95-2,85 (4H, m); 2,70 (2H, t); 2,02-1,93 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 69 2-Cloro-5-[3-[[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida
86
Sintetizada a partir de 2-cloro-5-[3-[(metil-sulfonil)oxi]propil]-N(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (Ejemplo 6e, 1 mg) e histamina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f, para proporcionar el compuesto del título.
MS (APCI +ve) 455/457 (M+H)^{+}
Ejemplo 70 2-Cloro-5-[3-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida
87
Sintetizada a partir de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfon-il)oxi]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (Ejemplo 6e, 1 mg) y 1-(3-aminopropil)imidazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6f para proporcionar el compuesto del título.
MS (APCI +ve) 469/471 (M+H)^{+}
Ejemplo 71 2-Cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro
88
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,10 g) a una solución de 2-cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida (3,46 g, Ejemplo 14b) y 3-aminopropanol (1,73 ml) en diclorometano (200 ml). Después de 24 h, la mezcla de reacción bruta se purificó por cromatografía súbita (eluyendo con metanol/diclorometano 5-20% + 1% amoniaco) y la sal hidrocloruro precipitó a partir de éter/metanol 19:1, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,60 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)^{+}
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,30-7,25 (2H, m); 4,74 (1H, t); 3,47 (2H, q); 2,95-2,85 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00-1,84 (5H, m); 1,76 (2H, quin); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Análisis farmacológico
Se sabe que ciertos compuestos tales como el benzoilbenzoil-adenosina-trifosfato (bbATP) son agonistas del receptor P2X_{7}, dando lugar a la formación de poros en la membrana plasmática (Drug Development Research (1996), 37(3), p. 126). Por consiguiente, cuando el receptor se activa utilizando bbATP en presencia de bromuro de etidio (una sonda fluorescente de DNA), se observa un aumento en la fluorescencia del bromuro de etidio fijado al DNA intracelular. El aumento de fluorescencia puede utilizarse como medida de la activación del receptor P2X_{7} y por consiguiente para cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor P2X_{7}.
De esta manera, se ensayaron todos y cada uno de los compuestos del título de los ejemplos en cuanto a la actividad antagonista en el receptor P2X_{7}. Así, se realizó el ensayo en cápsulas de microtitulación de 96 pocillos con fondo plano, llenándose los pocillos con 250 \mul de solución de ensayo que comprendía 200 \mul de una suspensión de células THP-1 (2,5 x 10^{6} células/ml) que contenía bromuro de etidio 10^{-4} M, 25 \mul de una solución tampón rica en potasio que contenía bbATP 10^{-5} M, y 25 \mul de la solución tampón rica en potasio que contenía 3 x 10^{-5} M del compuesto de ensayo. La placa se cubrió con una lámina de plástico y se incubó a 37ºC durante 1 hora. Se leyó luego la placa en un lector de placas fluorescente Perkin-Elmer, excitación a 520 nm, emisión a 595 nm, anchuras de rendija: Ex 15 nm, Em 20 nm. Para los propósitos de comparación, se utilizaron por separado en el ensayo bbATP (un agonista del receptor P2X_{7}) y 5-fosfato de piridoxal (un antagonista del receptor P2X_{7}) como controles. A partir de las lecturas obtenidas, se calculó una cifra pCI_{50} para cada compuesto de ensayo, siendo esta cifra el logaritmo negativo de la concentración de compuesto de ensayo necesaria para reducir la actividad del agonista bbATP en un 50%. Todos los compuestos de los ejemplos demostraron actividad antagonista, teniendo una cifra pCI_{50} > 5,0.

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula general
89
en la cual D representa CH_{2} o CH_{2}CH_{2};
E representa C(O)NH o NHC(O);
R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, amino, nitro, C_{1}-C_{6} alquilo o trifluorometilo, pero R_{1} y R_{2} no pueden representar ambos simultáneamente hidrógeno;
R^{3} representa un grupo de fórmula
90
R^{4} representa un grupo C_{1}-C_{6} alquilo;
X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR^{13}, SO o SO_{2};
R^{5} representa C_{1}-C_{6} alquilo o C_{2}-C_{6} alquenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, (di)-C_{1}-C_{6}-alquilamino, -Y-R^{6},
91
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo estar dicho anillo heteroaromático sustituido opcionalmente a su vez con al menos un sustituyente seleccionado se halógeno, hidroxilo y C_{1}-C_{6} alquilo;
Y representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NH, SO o SO_{2};
R^{6} representa un grupo -R^{7}Z donde R^{7} representa un grupo C_{2}-C_{6} alquilo y Z representa un grupo -OH, -CO_{2}H, -NR^{8}R^{9}, -C(O)NR^{10}R^{11} o -N(R^{12})C(O)-C_{1}-C_{6} alquilo, y, en el caso en que Y representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NH, R^{6} representa adicionalmente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{1}-C_{6} alquilcarbonilo, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, -C(O)NR^{14}-R^{15}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -CH_{2}OC(O)OR^{17} o -C(O)OCH_{2}OR^{18};
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} representan cada uno independiente-mente un átomo de hidrógeno o un grupo C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{13} representa hidrógeno, C_{3}-C_{8} cicloalquilo, C_{3}-C_{8} ciclo-alquilmetilo, o R^{13} representa un grupo C_{1}-C_{6} alquilo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo y C_{1}-C_{6} alcoxi; y
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} representan independientemente cada uno un grupo C_{1}-C_{6} alquilo;
con la salvedad de que cuando E es C(O)NH, X es O, NH o N(C_{1}-C_{6} alquilo), entonces R^{5} es distinto de un átomo de hidrógeno o un grupo C_{1}-C_{6} alquilo insustituido;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual D representa CH_{2}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual E representa NHC(O).
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, cloro o bromo, o un grupo amino, nitro, C_{1}-C_{3} alquilo o trifluorometilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR^{13}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual R^{13} representa hidrógeno, -(CH_{2})_{2}OH, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclo-hexilmetilo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R^{5} representa un grupo C_{1}-C_{6} alquilo sustituido con un solo sustituyente -Y-R^{6}.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual Y representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NH.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual R^{6} representa -(CH_{2})_{2}OH, -(CH_{2})_{3}OH, hidrógeno, metilo, isopropilo, metilcarbonilo o t-butilcarbonilo.
10. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de:
2-cloro-5-[[2-(2-hidroxi-etilamino)-etilamino]-metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida dihidrocloruro,
2-cloro-5-[[2-(2-hidroxietoxi)-etilamino]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropilamino)metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[(5-hidroxipentilamino)metil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[[2-[(2-hidroxietiltio)etilamino]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-hidroxietil]amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal acetato,
2-cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
2-cloro-5-[3-(metilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal acetato,
2-cloro-5-[3-[(1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
5-[3-[(2-amino-2-metilpropil)amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal dihidrocloruro,
2-cloro-5-[3-[(4-hidroxibutil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal acetato,
2-cloro-5-[3-[[2-(metilamino)etil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal di-hidrocloruro,
(S)-2-cloro-5-[3-[(2-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
(R)-2-cloro-5-[3-[(2-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
(R)-2-cloro-5-[3-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
2-cloro-5-[3-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metil-etil]amino]propil-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[3-[[2-(acetilamino)etil]amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
2-cloro-5-[3-[[2-(dietilamino)etil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal dihidrocloruro,
2-cloro-5-[3-[(3-metoxipropil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
2-cloro-5-[3-[(3-hidroxi-3-metilbutil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
2-cloro-5-[3-[(2-metoxietil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal hidrocloruro,
2-cloro-5-[[3-(metilamino)propoxi]metil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[[2-[(2-hidroxietil)amino]etoxi]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal de ácido acético,
2-cloro-5-[[2-[(3-hidroxipropil)amino]etoxi]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal de ácido acético,
2-cloro-5-[[[3-[(1-metiletil)amino]propil]amino]-metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[[(3-aminopropil)amino]metil]-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[[[2-[(1-metiletil)amino]etil]amino]metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
ácido 3-[[3-[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]fenil]propil]amino]propanoico, 2,2-dimetilpropil-éster, sal de ácido trifluoroacético,
2-cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)pentilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(metil-2-propenilamino)propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[3-(butiletilamino)propil]-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(metilpentilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[2-(dietilamino)etil]etilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)metilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(dipropilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)(1-metiletil)amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[3-[butil(2-hidroxietil)amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(dietilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(dimetilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[3-(butilmetilamino)propil]-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)propilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[etil(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(dibutilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(etilpropilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[metil(1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(ciclohexilmetilamino)propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]-amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[2-(dimetilamino)etil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(1,1-dimetiletil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[3-(dimetilamino)propil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-1-[3-[(1,2,2-trimetilpropil)amino]propil]-benzamida,
5-[(3-butilamino)propil]-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(1-metilpropil)amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[2-(metiltio)etil]amino]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-(2-propenilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-fluoroetil)amino]propil]-N-(trici-clo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[(2-metoxi-1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[3-(metilamino)propoxi]propil]-N-(tri-ciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, sal dihidrocloruro,
5-[[[(1-aminociclopropil)metil](2-hidroxietil)amino]-metil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[[(2-hidroxietil)[2-(metilamino)etil]amino]metil]-2-metil-N-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]-amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-cloro-5-[3-[[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, y
2-cloro-5-[3-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida.
11. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, que comprende:
(a) cuando X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR^{13}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
92
en la cual L^{1} representa un grupo lábil y D, E, R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
93
en la cual X' representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR^{13}, y R^{5} es como se define en la fórmula (I), opcionalmente en presencia de una sal de plata adecuada; o
(b) cuando X representa SO o SO_{2}, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la cual X representa un átomo de azufre con un agente oxidante adecuado; o
(c) cuando X representa un grupo NR^{13}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
94
en la cual R^{20} representa un enlace o un grupo C_{1}-C_{5} alquilo y D, E, R^{1} y R^{2} son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
95
en la cual R^{5} y R^{13} son como se define en la fórmula (I), en presencia de un agente reductor;
y opcionalmente, después de (a), (b) o (c), convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en terapia.
15. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.
16. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
17. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de la osteoartritis.
18. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
19. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la artritis reumatoide.
20. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
21. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la osteoartritis.
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