ES2282546T3 - Derivados de adamantano para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias y cardiovasculares. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general en la que D representa CH2 o CH2CH2; E representa NHC(O); R1 y R2 representan, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, amino, nitro, alquilo C1-C6 o trifluorometilo, pero R1 y R2 no pueden representar ambos simultáneamente hidrógeno; R3 representa un grupo de fórmula R4 representa un grupo alquilo C1-C6; X representa un grupo NR13; R5 representa hidrógeno; y R13 representa hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Description
Derivados de adamantano para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias, inmunitarias y cardiovasculares.
La presente invención se refiere a derivados de
adamantano, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen, a un procedimiento para preparar
las composiciones farmacéuticas, y a su uso en terapia.
El receptor P2X_{7} (conocido previamente como
receptor P2Z), que es un canal iónico con compuertas de ligandos,
está presente en una diversidad de tipos de células, en gran parte
en aquellas que se sabe que están involucradas en el proceso
inflamatorio/inmunitario, específicamente, macrófagos, mastocitos y
linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X_{7} por
nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina,
conduce a la liberación de interleuquina-1\beta
(IL-1\beta) y a la formación de células gigantes
(macrófagos/microgliocitos), a la desgranulación (mastocitos), y al
desprendimiento de L-selectina (linfocitos). Los
receptores P2X_{7} están localizados también en las células
presentadoras de antígeno (APC), en queratinocitos, en células
acinares de la saliva (células de las parótidas), en hepatocitos,
eritrocitos, en células eritroleucémicas, en monocitos, en
fibroblastos, en células de la médula ósea, en neuronas y en células
mesangiales de los riñones. Los documentos WO99/29660 y WO99/29661
se refieren a derivados de adamantano que demuestran actividad
antagonista del receptor P2X_{7}.
Sería deseable producir compuestos eficaces como
antagonistas del receptor P2X_{7} para uso en el tratamiento de
enfermedades inflamatorias, inmunitarias o cardiovasculares, en
cuyas etiologías el receptor P2X_{7} puede jugar un papel.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona por esta razón un compuesto de fórmula general
en la
que
D representa CH_{2} o CH_{2}CH_{2},
preferiblemente CH_{2};
E representa NHC(O);
R^{1} y R^{2} representan, cada uno
independientemente, hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro,
bromo o yodo), amino (NH_{2}), nitro (NO_{2}), alquilo
C_{1}-C_{6} o trifluorometilo, pero R^{1} y
R^{2} no pueden representar ambos simultáneamente hidrógeno;
R^{3} representa un grupo de fórmula
R^{4} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
X representa un grupo NR^{13};
R^{5} representa hidrógeno; y
R^{13} representa hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
\newpage
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, salvo que se indique de otro modo, un sustituyente
alquilo, o resto alquilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal
o ramificado. En la presente invención, un grupo o resto alquilo
puede contener hasta 6 átomos de carbono, ejemplos de los cuales
incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-pentilo y n-hexilo. Un grupo
alquenilo C_{2}-C_{6} puede ser lineal o
ramificado. En un grupo di-alquil
C_{1}-C_{6}-amino, los restos
alquilo pueden ser iguales o diferentes.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} representan,
cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno, o
un grupo amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{4} o
trifluorometilo (pero R^{1} y R^{2} no pueden representar ambos
simultáneamente un átomo de hidrógeno).
Más preferiblemente, R^{1} y R^{2}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, de
cloro o de bromo, o un grupo amino, nitro, alquilo
C_{1}-C_{3} o trifluorometilo (pero R^{1} y
R^{2} no pueden representar ambos simultáneamente un átomo de
hidrógeno).
Lo más preferible, R^{1} y R^{2}
representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o de
cloro (pero R^{1} y R^{2} no pueden representar ambos
simultáneamente un átomo de hidrógeno).
R^{4} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal, tal como CH_{2},
(CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3} o
(CH_{2})_{4}.
Compuestos preferidos de la invención
incluyen:
- 5-(2-Aminoetil)-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida,
y sales farmacéuticamente aceptable
y solvatos del
mismo.
La presenta invención proporciona adicionalmente
un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
tal como se define anteriormente, que comprende:
- (a)
- cuando X representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NR^{13}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que L^{1} representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo trifluorometanosulfonato), y D, E, R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que X' representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NR^{13}, y R^{5} es como se define en la fórmula (I), opcionalmente en presencia de una sal de plata adecuada (por ejemplo trifluorometanosulfonato de plata); o
\newpage
- (b)
- cuando X representa un grupo NR^{13}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{20} representa un enlace o un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, y D, E, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{5} y R^{13} son como se definen en la formula (I), en presencia de un agente reductor (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio); y, opcionalmente, después de (a) o (b), convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Los procedimientos se pueden llevar a cabo
convenientemente en un disolvente, por ejemplo un disolvente
orgánico tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano o
tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida, por ejemplo, en el
intervalo de 0 a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a
150ºC.
Los compuestos de fórmula (V) en la que R^{20}
representa un enlace se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal representa un átomo
de halógeno, tal como bromo, y D, E, R^{1} y R^{2} son como se
definen en la fórmula (I), con una base tal como
t-butil-litio, y luego con un agente
de formilación tal como
dimetilformamida.
\newpage
Compuestos de formula (VII) se pueden preparar,
convenientemente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general
en la que R^{25} representa
NH_{2} o CO_{2}H, y D es como se define en la fórmula (I), con
un compuesto de fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{30} representa
CO_{2}H o NH_{2}, y R^{1}, R^{2} y Hal son como se definen
en la fórmula (VII)
anterior.
Los compuestos de fórmula (V) en la que R^{20}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{5} se
pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto
correspondiente de fórmula (V), en el que R^{20} representa un
enlace, con óxido de (metoximetil)difenilfosfina en presencia
de una base, o con un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n es 0, 1, 2 ó 3, y R y
R' representan, independientemente, grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, seguido de una
hidrogenación.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (V),
en la que R^{20} representa un grupo alquilo
C_{2}-C_{5}, se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de formula (VII) con un alquenol (por
ejemplo,
2-propen-1-ol
(alcohol alílico), but-3-enol,
pent-4-enol o
hex-5-enol) en presencia de un
catalizador de paladio, seguido opcionalmente de una reacción de
hidrogenación y de una reacción de oxidación usando, por ejemplo, el
reactivo peryodinano de Dess-Martin (estos dos
últimos pasos no se requieren cuando el alquenol es alcohol
alílico).
Como una alternativa adicional, los compuestos
de fórmula (V), en la que R^{20} representa un grupo alquilo
C_{2}-C_{5}, se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un éster de alquenoato
(por ejemplo, acrilato de metilo o acrilato de etilo), en presencia
de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio, seguido
de una reducción del grupo éster a un grupo hidroxilo, y de una
oxidación posterior al aldehído con un agente oxidante (por
ejemplo, reactivo peryodinano de Dess-Martin).
\newpage
Los compuestos de fórmula (I), en la que E
representa un grupo NHC(O), se pueden preparar a partir de un
compuesto de fórmula general
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se definen en la fórmula (I), y X representa
NR^{13}, por reacción con adamantilmetilamina o
adamantiletilamina, en presencia de un agente de acoplamiento tal
como
1,1'-carbonil-diimidazol.
Los compuestos de fórmula (XI) se pueden
preparar a partir de un compuesto de fórmula general
en la que L^{2} representa un
grupo saliente (tal como un átomo de halógeno o un grupo
trifluorometanosulfonato), y R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se
definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (IV) tal como
se define anteriormente, opcionalmente en presencia de una sal de
plata, tal como trifluorometanosulfonato de
plata.
Los compuestos de fórmulas (III), (IV), (VI),
(VIII), (IX), (X), (XIII) y (XIV), así como los compuestos
HO-R^{7}Z, HS-R^{7}Z y
H_{2}N-R^{7}Z están disponibles comercialmente,
son bien conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar
fácilmente utilizando técnicas conocidas.
Se apreciará por los expertos en la técnica que,
en los procedimientos de la presente invención, ciertos grupos
funcionales, tales como los grupos hidroxilo, carboxilo, aldehído,
carbonilo o amino, en los reactivos de partida o compuestos
intermedios, pueden precisar ser protegidos por grupos protectores.
Así, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar
en cierta etapa la eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe en "Protective Groups in Organic
Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y en
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Los compuestos de la fórmula (I) anterior se
pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato
de los mismos, preferiblemente una sal de adición de ácidos, tal
como una sal de hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato,
fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino, tal como
una sal de sodio o potasio.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son
susceptibles de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que
la invención abarca la totalidad de los isómeros geométricos y
ópticos de los compuestos de fórmula (I), y sus mezclas, incluyendo
los racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos forman también
un aspecto de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) son ventajosos
en el sentido de que poseen actividad farmacológica y tienen
utilidad como moduladores de la actividad del receptor P2X_{7}.
Por esta razón, están indicados como fármacos para uso en el
tratamiento o la prevención de artritis reumatoide, osteoartritis,
psoriasis, dermatitis alérgica, asma, hipersensibilidad de las vías
respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD),
bronquitis, choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad de colon
irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ateroesclerosis,
crecimiento y metástasis de células tumorales, leucemia mioblástica,
diabetes, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer,
meningitis, osteoporosis, lesiones causadas por quemaduras,
cardiopatía isquémica, apoplejía, insuficiencia venosa periférica y
venas varicosas.
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente,
para uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en
la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, el término "terapia" incluye también
"profilaxis", a no ser que se hagan indicaciones específicas
de lo contrario. Los términos "terapéutico" y
"terapéuticamente" deben interpretarse de conformidad con
ello.
Se espera que la profilaxis sea particularmente
relevante para el tratamiento de personas que han padecido un
episodio previo de, o que se considera por cualquier otra razón que
corren un riesgo incrementado de padecer la enfermedad o afección
en cuestión. Las personas que corren el riesgo de desarrollar una
enfermedad o afección particular incluyen generalmente aquellas que
tienen unos antecedentes de la enfermedad o afección, o aquellas
que han sido identificadas por ensayos o escrutinio genético como
particularmente propensas al desarrollo de la enfermedad o
afección.
Los compuestos de la invención se pueden usar en
un método para efectuar la inmunosupresión (por ejemplo, en el
tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de colon irritable,
ateroesclerosis, psoriasis, enfermedad pulmonar, por ejemplo, COPD
o bronquitis, o enfermedades del sistema nervioso central, por
ejemplo, enfermedad de Alzheimer o apoplejía), que comprende
administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente.
Para los usos terapéuticos arriba mencionados,
la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto
empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la
enfermedad o afección que se trate. Para realizar la
inmunosupresión, la dosis diaria del compuesto de fórmula (I) estará
comprendida típicamente en el intervalo de 0,001 mg/kg a 30
mg/kg.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos se pueden utilizar como
tales, pero generalmente se administrarán en forma de una
composición farmacéutica en la que el compuesto/sal/solvato de
fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica
comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en
peso), más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, de ingrediente
activo, y de 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99,90%
en peso, de un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable, estando basados todos los porcentajes en peso en la
composición total.
De este modo, la presente invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica de la
invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define
aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención se
puede administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las
vías respiratorias o a la piel) en forma de disoluciones,
suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones de
polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo mediante administración
oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos,
o mediante administración parenteral en forma de disoluciones o
suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante
administración rectal en forma de supositorios o por vía
trans-
dérmica.
dérmica.
La presente invención se explicará a
continuación adicionalmente haciendo referencia a los siguientes
ejemplos ilustrativos.
\newpage
Ejemplo
1
A una disolución de ácido
2-cloro-5-(bromometil)-benzoico
(1,0 g) en diclorometano (25 ml) a 0ºC se añadió dimetilformamida
(0,05 ml), seguido de cloruro de oxalilo (0,52 ml). La reacción se
dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 30
min. Los compuestos volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo
se secó a alto vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (20
ml) y se añadió a una disolución de sal de hidrocloruro de
2-adamantanometilamina (0,95 g) en diclorometano (20
ml) y diisopropiletilamina (2 ml) a 0ºC. La reacción se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 h. Los
compuestos orgánicos se lavaron con agua (20 ml), después con
disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la capa orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio y después se filtró. El filtrado
se concentró a presión reducida hasta un sólido. El material bruto
se recristalizó en diclorometano/hexano para dar el compuesto del
subtítulo como un sólido blanco (1,3 g).
Se añadieron cianuro potásico (525 mg) y
18-corona-6 (150 mg) a una
disolución de
5-(bromometil)-2-cloro-N-(2-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
(Ejemplo Ia, 1,8 g) en etanol (50 ml), y la mezcla se calentó a
reflujo durante 24 h. Al enfriar, la mezcla de reacción se evaporó
hasta sequedad, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Los
compuestos orgánicos se separaron, se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La
purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyendo con un
gradiente de iso-hexano/acetato de etilo/4:1 hasta
6:4) dio el producto del subtítulo como un sólido rosa (1,0 g).
MS (APCI +ve) 343/345 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,38 (1H, t); 7,52 (1H, d); 7,43-7,38 (2H,
m); 4,08 (2H, s); 2,94 (2H, d); 1,92 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52
(6H, s).
Se añadió borohidruro de sodio (1,6 g) en
porciones a una disolución enfriada de
2-cloro-5-(cianometil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida
(Ejemplo 1b, 2,1 g), éster 1,1-dimetiletílico del
ácido (1,1-dimetiletoxi)carbonilcarbónico
(2,67 g) y cloruro de cobalto (II) (1,6 g), en metanol (100 ml).
Después de 1,5 h, el disolvente se evaporó, y el residuo se
suspendió entre acetato de etilo y una disolución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y las sales de cobalto insolubles se
filtraron. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el
producto del subtítulo como una espuma (2,2 g).
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,54 (1H, d);
7,34 (1H, d); 7,19 (1H, dd); 6,28 (1H, s, br); 4,54 (1H, s, br);
3,39 (2H, q); 3,18 (2H, d); 2,80 (2H, t); 2,04 (3H, s); 1,70 (6H,
q); 1,64 (6H, s); 1,42 (9H, s).
Se añadió ácido clorhídrico (4 M en
1,4-dioxano, 3,0 ml) a una disolución del éster
1,1-dimetiletílico del ácido
[2-[4-cloro-3-([(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)amino]carbonil]-fenil]-etil]carbámico
(2,2 g, Ejemplo 1C) en metanol/diclorometano (1:1) (50 ml). Después
de 24 h, el disolvente se evaporó para dejar el compuesto del
título como una espuma (1,85 g).
MS (APCI +ve) 347/349 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,31 (1H, t); 8,15 (3H, s, br); 7,43 (1H, d); 7,31 (2H, m);
3,05-2,98 (2H, m); 2,95-2,85 (4H,
m); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Se sabe que ciertos compuestos, tales como el
trifosfato de benzoilbenzoil-adenosina (bbATP), son
agonistas del receptor P2X_{7}, dando lugar a la formación de
poros en la membrana plasmática (Drug Development Research (1996),
37(3), p. 126). Por consiguiente, cuando el receptor
se activa utilizando bbATP en presencia de bromuro de etidio (una
sonda fluorescente de ADN), se observa un aumento de la
fluorescencia del bromuro de etidio fijado al ADN intracelular. El
aumento de fluorescencia se puede utilizar como medida de la
activación del receptor P2X_{7} y, por consiguiente, para
cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor
P2X_{7}.
De esta manera, se ensayaron cada uno de los
compuestos del título de los Ejemplos en cuanto a la actividad
antagonista en el receptor P2X_{7}. Así, el ensayo se realizó en
placas de microtitulación de 96 pocillos con fondo plano,
llenándose los pocillos con 250 \mul de disolución de ensayo que
comprendía 200 \mul de una suspensión de células
THP-1 (2,5 x 10^{6} células/ml) que contenía
bromuro de etidio 10^{-4}M, 25 \mul de una disolución tampón
rica en potasio que contenía bbATP 10^{-5}M, y 25 ml de la
disolución tampón rica en potasio que contenía 3 x 10^{-5}M del
compuesto de ensayo. La placa se cubrió con una lámina de plástico,
y se incubó a 37ºC durante 1 hora. La placa se leyó luego en un
lector de placas fluorescente Perkin-Elmer,
excitación a 520 nm, emisión a 595 nm, anchuras de rendija: Ex 15
nm, Em 20 nm. Con fines comparativos, se utilizaron por separado en
el ensayo, como controles, bbATP (un agonista del receptor
P2X_{7}) y 5-fosfato de piridoxal (un antagonista
del receptor P2X_{7}). A partir de las lecturas obtenidas, se
calculó una cifra de pCI_{50} para cada compuesto de ensayo,
siendo esta cifra el logaritmo negativo de la concentración de
compuesto de ensayo necesaria para reducir la actividad del agonista
bbATP en un 50%. Cada uno de los compuestos de los Ejemplos
demostraron actividad antagonista, teniendo una cifra de pCI_{50}
> 5,0.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
D representa CH_{2} o CH_{2}CH_{2};
E representa NHC(O);
R^{1} y R^{2} representan, cada uno
independientemente, hidrógeno, halógeno, amino, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6} o trifluorometilo, pero R^{1} y
R^{2} no pueden representar ambos simultáneamente hidrógeno;
R^{3} representa un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
X representa un grupo NR^{13};
R^{5} representa hidrógeno; y
R^{13} representa hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que D representa CH_{2}.
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en el que R^{1} y R^{2} representan,
cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, de cloro o de
bromo, o un grupo amino, nitro, alquilo
C_{1}-C_{3} o un grupo trifluorometilo.
4. Un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según la
reivindicación 1, que es
5-(2-aminoetil)-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida.
5. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que
comprende:
\newpage
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
- en la que L^{1} representa un grupo saliente, y D, E, R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
- en la que R^{5} y R^{13} son como se definen en la fórmula (I), opcionalmente en presencia de una sal de plata adecuada; o
- (b)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
- en la que R^{20} representa un enlace o un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, y D, E, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general (VI) tal como se define en (a) anteriormente, en presencia de un agente reductor;
- y, opcionalmente, después de (a) o (b), convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
4, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende
mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en terapia.
9. Un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el
tratamiento de artritis reumatoide.
10. Un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el
tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
11. Un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el
tratamiento de osteoartritis.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un
medicamento para uso en terapia.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un
medicamento para su uso en el tratamiento de artritis
reumatoide.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un
medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar
obstructiva crónica.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un
medicamento para su uso en el tratamiento de osteoartritis.
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