JP3710418B2 - アダマンタン誘導体 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、アダマンタン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、および治療におけるその使用に関する。
【０００２】
リガンド依存性イオンチャネルである、Ｐ２Ｘ_７受容体（以前はＰ２Ｚ受容体として知られていた）は、様々な細胞タイプに存在し、主に炎症／免液プロセスに関与し、特にマクロファージ、肥満細胞とリンパ球（ＴおよびＢ）に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ_７受容体の活性化が、インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)および巨細胞形成(マクロファージ／ミクログリア細胞)の解放、脱顆粒(肥満細胞)、およびＬ−セレクチンの脱落(リンパ球)を引き起こす。Ｐ２Ｘ_７受容体はまた、抗原提示細胞(ＡＰＣ)、ケラチン生成細胞、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単核白血球、繊維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、および腎メサンギウム細胞上にある。
【０００３】
Ｐ２Ｘ_７受容体アンタゴニストとして、Ｐ２Ｘ_７受容体が関与する可能性がある病因の、炎症、免疫または心血管疾患の処置に使用するのに有効な化合物を作ることが望ましい。
【０００４】
本発明によって、従って、一般式（Ｉ）：
【化８】

[式中、
ＤはＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２、好ましくはＣＨ_２を表し；
ＥはＣ(Ｏ)ＮＨ、または好ましくはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に水素、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、アミノ（ＮＨ_２）、ニトロ（ＮＯ_２）、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはトリフルオロメチルを表すが、Ｒ^１およびＲ^２は同時に両方が水素原子を表すことはなく；
Ｒ^３は式（II）：
【化９】

の基を表し；
Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表し；
Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^１３の基、ＳＯまたはＳＯ_２を表し；
Ｒ^５は水素原子を表すか、またはＲ^５は、ハロゲン、ヒドロキシル、(ジ)−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、−Ｙ−Ｒ^６、
【化１０】

および、それ自身 ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選ばれた少なくとも１個の置換基によって任意に置換され得、かつ独立に１から４個の窒素、酸素または硫黄を含む複素芳香環から選ばれた、少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルケニルを表し；
Ｒ^６は、−Ｒ^７Ｚ｛式中、Ｒ^７はＣ_２−Ｃ_６アルキル基を表し、かつＺは−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１または−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ(Ｏ)−Ｃ_２−Ｃ_６アルキル基を表す｝を表し、そしてＹが酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基を表す場合、Ｒ^６は加えて水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^１６、−ＣＨ_２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ^１７、または−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_２ＯＲ^１８を表し；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立に水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基であり；
Ｒ^１３は水素原子、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルメチルを表すか、またはＲ ^１３ は、ヒドロキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選ばれる、少なくとも１個の置換基によって任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表し；
そしてＲ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれ独立にＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表す；
ただし、ＥがＣ(Ｏ)ＮＨであり、ＸがＯ、ＮＨまたはＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）である場合、Ｒ^５が水素原子もしくは非置換のＣ _１ −Ｃ _６ アルキル基以外である]の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００５】
本明細書の内容においては、別記しない限り、アルキル置換基または置換基のアルキル部分は、直鎖もしくは枝分かれであり得る。本発明においては、アルキル基またはアルキル部分は、６個以下の炭素原子を含み、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基は、直鎖または枝分かれであり得る。ジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ基において、アルキル部分は同じもしくは異なっている。
【０００６】
本発明の具体的態様の１つにおいて、ＥがＣ(Ｏ)ＮＨを表す場合、ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ_２である。
本発明の別の具体的態様において、ＥがＮＨＣ(Ｏ)を表す場合、ＸはＯまたはＮＲ^１３である。
【０００７】
好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはトリフルオロメチル基を表す。（しかし、Ｒ^１とＲ^２が同時に両方水素原子を表すことはない）
【０００８】
さらに好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に水素原子、塩素原子または臭素原子、またはアミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはトリフルオロメチル基を表す。（しかし、Ｒ^１とＲ^２が同時に両方水素原子を表すことはない）
【０００９】
さらに好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に水素原子または塩素原子を表す。（しかし、Ｒ^１とＲ^２が同時に両方水素原子を表すことはない）
【００１０】
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、例えば、ＣＨ_２、(ＣＨ_２)_２、(ＣＨ_２)_３、または(ＣＨ_２)_４のような直鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキル基などを表す。
好ましくは、Ｘは酸素原子、または特にＮＲ^１３を表す。
【００１１】
Ｒ^５は水素原子を表すか、またはＲ^５は、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシル、(ジ)−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、−Ｙ−Ｒ^６、
【化１１】

および、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシル、およびＣ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルからそれぞれ独立に選ばれた、少なくとも１個の、例えば１個もしくは２個の置換基によって任意に置換され得、かつ窒素、酸素、硫黄からそれぞれ独立に選ばれる、１，２，３もしくは４個の複素原子を含む、５員環もしくは６員環の複素芳香環（例えばイミダゾリル（イミダゾール−１−イルもしくはイミダゾール−４−イルなど）、１−メチルイミダゾリル（１−メチルイミダゾール−４−イルなど）、２，３，５−トリアゾリル、および２，３，４，５−テトラゾリルなど）から、それぞれ独立に選ばれた、少なくとも１個の、例えば１個、２個、もしくは３個の置換基によって、任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニル（例えばエテニルもしくは−ＣＨ _２ ＣＨ＝ＣＨ_２）を表す。
【００１２】
望ましい化合物は、Ｒ^５が任意に置換されたＣ_１−Ｃ_５アルキル基を表す化合物である。望ましい任意の置換基は、−Ｙ−Ｒ^６である。
【００１３】
ＹがＳＯまたはＳＯ_２を表す場合、Ｒ^６は−Ｒ^７Ｚ[式中、Ｒ^７はＣ_２−Ｃ_６アルキル基を表し、Ｚは−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１または−Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ(Ｏ)−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基を表す]を表す。
【００１４】
Ｙが酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基を表す場合、Ｒ^６は、上記で定義した通りの−Ｒ^７Ｚ（特に−(ＣＨ_２)_２ＯＨまたは−(ＣＨ_２)_３ＯＨ）を表すか、またはＲ^６は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル）、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル（例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニル）、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^１６、−ＣＨ_２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ^１７または−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_２ＯＲ^１８を表し得る。
【００１５】
Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基が望ましい。
本発明の具体的態様の１つにおいて、Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基を表し、かつＲ^６は−(ＣＨ_２)_２ＯＨ、−(ＣＨ_２)_３ＯＨ、水素、メチル、イソプロピル、メチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニルを表す。
別の具体的態様において、Ｙは酸素原子を表し、かつＲ^６は水素原子を表す。
好ましくは、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立に水素原子またはＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表す。
【００１６】
Ｒ^１３は水素、Ｃ_３−Ｃ_８，好ましくはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８、好ましくはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルメチルを表すか、またはＲ^１３は、ヒドロキシルおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから独立に選ばれた、少なくとも１個の、例えば１個、２個、３個の置換基によって任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表す。望ましいＲ^１３の基の例は、水素、−(ＣＨ_２)_２ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルを含む。
Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれ独立にＣ_１−Ｃ_６、もしくはＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表す。
【００１７】
望ましい本発明の化合物は：
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[(３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルアミノ)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド,
２−クロロ−５−[(５−ヒドロキシペンチルアミノ)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチルチオ)エチルアミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
５−[３−[(２−アミノ−２−メチルプロピル)アミノ]プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[(４−ヒドロキシブチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩,
(Ｓ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩，
(Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩，
(Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩，
２−クロロ−５−[３−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
５−[３−[[２−(アセチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド, 塩酸塩,
２−クロロ−５−[３−[[２−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩，
２−クロロ−５−[３−[(３−メトキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩，
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩，
２−クロロ−５−[３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩，
２−クロロ−５−[[３−(メチルアミノ)プロポキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド，
２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩，
２−クロロ−５−[[２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド， 酢酸塩，
２−クロロ−５−[[[３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]アミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド,
５−[[(３−アミノプロピル)アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[[[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エチル]アミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
３−[[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]プロピル]アミノ]プロパン酸，２，２−ジメチルプロピル エステル，トリフルオロ酢酸塩，
５−(２−アミノエチル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)ペンチルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−(メチル−２−プロペニルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド,
５−[３−(ブチルエチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−(メチルペンチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[[２−(ジエチルアミノ)エチル]エチルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド,
２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−(ジプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
５−[３−[ブチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−(ジエチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
５−[３−(ブチルメチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)プロピルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[エチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−(ジブチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−(エチルプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[メチル(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[シクロヘキシル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−(シクロヘキシルメチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[[１−(ヒドロキシメチル)−２，２−ジメチルプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−(シクロプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[(１，１−ジメチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−(シクロペンチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−５−[３−[(１，２，２−トリメチルプロピル)アミノ]プロピル]−ベンズアミド，
５−[３−(ブチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[[１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[(１−メチルプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[[２−(メチルチオ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−(２−プロペニルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[(２−フルオロエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[(２−メトキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド，二塩酸塩，
５−[[[(１−アミノシクロプロピル)メチル](２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
５−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−２−メチル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド，
２−クロロ−５−[３−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド，
およびその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を含む。
【００１８】
本発明は、さらに：
（ａ）Ｘが酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^１３基を表す場合、一般式(III)：
【化１２】

[式中、Ｌ^１は脱離基（例えばハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホン酸基）を表し、かつＤ，Ｅ，Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^４は、式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物を、一般式（IV）：
【化１３】

[式中、Ｘ’は酸素原子、硫黄原子またはＮＲ^１３基を表し、かつＲ^５は式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物と、任意に銀塩（例えばトリフルオロメタンスルホン酸銀など）の存在下で反応させるか；または
（ｂ）ＸがＳＯまたはＳＯ_２を表す場合、相当する式（Ｉ）[式中、Ｘは硫黄原子を表す]の化合物を、適切な酸化剤と反応させるか；または
（ｃ）ＸがＮＲ^１３基を表す場合、一般式（Ｖ）：
【化１４】

[式中、Ｒ^２０は結合またはＣ_１−Ｃ_５アルキル基を表し、かつＤ，Ｅ，Ｒ^１およびＲ^２は式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物を、一般式（VI）：
【化１５】

[式中、Ｒ^５およびＲ^１３は式（Ｉ）に定義した通りである]の化合物と、還元剤（例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）の存在下で反応させ；
そして（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の後、得られた式（Ｉ）の化合物を、任意にその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に転換することからなる、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００１９】
本発明の製造方法は、都合よくは溶媒中で、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中で、例えば０から２００℃の範囲の温度で、好ましくは０から１５０℃の範囲の温度で行い得る。上記の（ｂ）で用いる酸化剤は、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸、または登録商標“OXONE”で市販されているペルオキシモノ硫酸カリウムであり得る。
【００２０】
式（Ｖ）[式中、Ｒ^２０は結合を表す]の化合物は、一般式（VII）：
【化１６】

[式中、Ｈａｌは臭素のようなハロゲン原子を表し、かつＤ，Ｅ，Ｒ^１およびＲ^２は、式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物を、ｔ−ブチルリチウムのような塩基と反応させ、次いでジメチルホルムアミドのようなホルミル化試薬と反応させることによって、製造し得る。
【００２１】
式（VII）の化合物は、都合よくは一般式（VIII）：
【化１７】

[式中、Ｒ^２５はＮＨ_２またはＣＯ_２Ｈを表し、かつＤは式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物を、一般式（IX）：
【化１８】

[式中、Ｒ^３０はＣＯ_２ＨまたはＮＨ_２を表し、かつＲ^１、Ｒ^２およびＨａｌは上記の式（VII）で定義した通りである]の化合物と、反応させることによって製造し得る。
【００２２】
式（Ｖ) [式中、Ｒ^２０はＣ_１−Ｃ_５アルキル基を表す]の化合物は、例えば相当する式（Ｖ）[式中、Ｒ^２０は結合を表す]の化合物を、（メトキシメチル）ジフェニルホスフィンオキシドと、塩基の存在下で反応させることによって、または、一般式（Ｘ）：
【化１９】

[式中、ｎは０、１、２または３であり、かつＲおよびＲ’は、独立にＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表す]と反応させ、次に水素化することによって、製造し得る。
【００２３】
あるいは、式（Ｖ）[式中、Ｒ^２０はＣ_２−Ｃ_５アルキル基を表す]の化合物は、パラジウム触媒存在下で、式（VII）の化合物を、アルケノール（例えば２−プロペン−１−オール（アリルアルコール）、ブタ−３−エノール、ペンタ−４−エノールまたはヘキサ−５−エノール）と反応させ、任意に次に水素化反応および例えば Dess−Martine periodinane 試薬を用いて酸化反応を行う（この最後の２つの段階はアルケノールがアリルアルコールである場合は必要がない）ことによって、製造し得る。
【００２４】
さらなる別法として、式（Ｖ)[式中、Ｒ^２０はＣ_２−Ｃ_５アルキル基を表す]の化合物は、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下で、式（VII）の化合物をアルケノエートエステル（例えばアクリル酸メチル、またはアクリル酸エチルなど）と反応させ、次にエステル基をヒドロキシル基に還元し、それから酸化剤（例えば Dess−Martine periodinane 試薬など）で、アルデヒドに酸化することによって製造し得る。
【００２５】
式（Ｉ）[式中、Ｒ^５が−Ｙ−Ｒ^６[式中、ＹはＯ，ＳまたはＮＨを表し、Ｒ^６は上記で定義した−Ｒ^７Ｚを表す]で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキル基を表す]の化合物は、塩基（トリエチルアミンのような）の存在下で、相当する式（Ｉ）[式中、Ｒ^５はヒドロキシル基によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキル基を表す]の化合物と、ヒドロキシル活性化試薬（メタンスルホニル塩化物など）を反応させ、次に式ＨＯ−Ｒ^７Ｚ、ＨＳ−Ｒ^７ＺまたはＨ_２Ｎ−Ｒ^７Ｚの化合物と反応させることによって製造し得る。
【００２６】
式（Ｉ）[式中、ＥはＮＨＣ(Ｏ)基を表す]の化合物は、一般式（XI）：
【化２０】

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（Ｉ）で定義した通りであり、かつＸはＯ、Ｓ、ＮＲ^１３を表す]の化合物から、１，１’−カルボニルジイミダゾールのようなカップリング試薬の存在下での、アダマンチルメチルアミンまたはアダマンチルエチルアミンとの反応によって製造し得る。
【００２７】
式（Ｉ）[式中、ＥはＣ(Ｏ)ＮＨ基を表す]の化合物は、一般式（XII）：
【化２１】

[式中、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は式（Ｉ）で定義した通りであり、ＸはＯ，ＳまたはＮＲ^１３を表す]の化合物から、トリエチルアミンのような塩基の存在下での、アダマンチルアセチル塩化物またはアダマンチルプロパノイル塩化物との反応によって製造し得る。
【００２８】
式（XI）の化合物は、一般式（XIII）：
【化２２】

[式中、Ｌ^２は脱離基（ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホン酸基のような）を表し、かつＲ^１，Ｒ^２およびＲ^４は式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物から、任意にトリフルオロメタンスルホン酸銀のような銀塩の存在下での、上記で定義した式（IV）の化合物との反応によって製造し得る。
【００２９】
式（XII）の化合物は、一般式（XIV）：
【化２３】

[式中、Ｌ^３は脱離基（ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホン酸基など）を表し、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^４は式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物から、任意にトリフルオロメタンスルホン酸銀のような銀塩の存在下での、上記で定義した式（IV）の化合物との反応によって製造し得る。
【００３０】
特定の式（Ｉ）の化合物は、さらに式（Ｉ）の化合物に転換し得ることが認識されるであろう。例えば、式（Ｉ）[式中、―Ｙ−Ｒ^６が−ＯＨを表す]の化合物は、アシル化試薬と反応させることによって、式中、ＹがＯであり、かつＲ^６がＣ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニルである化合物に転換し得る。さらに、式（Ｉ）[式中、ＸがＮＲ^１３を表し、かつＲ^１３が水素以外、例えばシクロヘキシル基である]の化合物は、式（Ｉ）[式中、ＸはＮＨを表す]の化合物を、水素化トリアセチルホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、シクロヘキサノンと反応させることによって、製造し得る。
【００３１】
ＨＯ−Ｒ^７Ｚ、ＨＳ−Ｒ^７ＺおよびＨ_２Ｎ−Ｒ^７Ｚの化合物と同様に、式（III）、（IV）、（VI）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（XIII）および（XIV）の化合物は、それぞれ市販されているか、文献的に周知であるか、または既知の技術を用いて簡単に製造し得る。
【００３２】
本発明の製造方法において、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルデヒド基、カルボニル基またはアミノ基のような、出発物質または中間体化合物の特定の官能基は、保護基で保護される必要があると当業者によって評価される。従って、式（Ｉ）の化合物の製造には、特定の段階において、１もしくはそれ以上の保護基の除去が関与する。
【００３３】
官能基の保護と脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry' , J. W. F. McOmie 編, Plenum Press (1973) および‘Protective Groups in Organic Synthesis' , 2nd Edition, T. W. Greene および P. G. M. Wuts 著, Wiley-Interscience (1991) に記載されている。
【００３４】
上記の式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、好ましくは塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸の付加塩、またはナトリウム塩もしくはカリウムの塩のようなアルカリ金属塩に、転換し得る。
【００３５】
特定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の、全ての幾何異性体、光学異性体、およびラセミ体を含むその混合物を包含する。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の１つの態様を形成する。
【００３６】
本発明の化合物は、薬理学的活性を持つのに都合がよく、かつＰ２Ｘ_７受容体活性を調整するものとして効用を有するのにも都合がよい。
本発明の化合物は、従って、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、気管高過敏症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、敗血症ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の成長および転移、骨髄芽球性白血病、糖尿病、神経変性性疾患、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、卒中、末梢血管疾患、および静脈瘤の処置または予防に使用するための医薬として、必要とされる。
【００３７】
それゆえに、本発明は、治療に使用するために、ここで定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造において、ここで定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００３９】
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特に相容れない記述がない限り、“予防”を含む。“治療上”および“治療的”という用語は、それに応じて解釈すべきである。
【００４０】
予防は、特に、以前に該疾患もしくは該状態の症状の発現を経験した人、または、そうではなくてもその危険が大きいと考えられる人の治療に関すると期待される。特定の疾患もしくは状態が発現する危険のある人には、一般的に、該病気もしくは該状態の家族歴を有するか、または遺伝子テストもしくはスクリーニングによって、特に該疾患もしくは該状態を発現する可能性があるとみなされた人が含まれる。
【００４１】
本発明は、さらに、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、治療上有効な量投薬することからなる、免疫抑制を起こす方法（例えばリウマチ性関節炎、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、例えばＣＯＰＤもしくは気管支炎などの肺疾患、または例えばアルツハイマー病、卒中などの中枢神経系の疾患の処置において）を提供する。
【００４２】
上記で記載した治療上の使用のために、投薬した投与形は、当然、使用された化合物、投薬の方法、望ましい処置、および必要を示した疾患または状態に伴って変化する。免疫抑制を起こすために、式（Ｉ）の化合物の１日の用量は、典型的には０．００１mg / kg から３０mg / kg の範囲である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物は、それ自身でも用いられ得るが、一般的に式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）が、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤もしくは担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投薬される。投薬方法に依存して、医薬組成物は、有効成分を０．０５から９９重量％（重量による百分率）、より好ましくは０．１０から７０重量％含み、そして薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体を１から９９．９５％、より好ましくは３０から９９．９０％含む。全ての重量パーセントは、全組成物に基づく。
【００４４】
従って、本発明はまた、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と組み合わせた、ここで定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００４５】
本発明は、さらに、ここで定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と混合することからなる、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、局所的（例えば肺および／または気管、または皮膚）に、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末の処方形で投薬し得；または全身に、例えば錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形態で経口の投薬によって、または皮下の投薬によって、または坐薬の形態で直腸への投薬によって、または経皮的に投薬し得る。
【００４７】
本発明は、さらに以下に示した例示的実施例により説明する。
【００４８】
実施例１
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３、７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 二塩酸塩
【化２４】

ａ）５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
０℃で、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（５．００g）のジクロロメタン懸濁液（２５ml）に、塩化オキサリル（３．７ml）とＤＭＦ（５滴）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、固体を得た。固体をジクロロメタン（２０ml）に溶解し、ジクロロメタン（２０ml）中の、１−アダマンタンメチルアミン（３．３６g）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５５ml）を滴下して加えた。得られた溶液は、室温で、窒素雰囲気下で２０時間攪拌した。反応混合物は、ジクロロメタンで希釈し、水、１０％炭酸カリウム水溶液、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩水で洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、固体として副題化合物を得た（７．８４g）。
MS (APCI +ve) 382 / 384 / 386 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.42 (1H，t)；7.63 (1H，dd)；7.57 (1H，m)；7.45 (1H，d)，2.93 (2H，d)；1.94 (3H，s，br)；1.69−1.58 (6H，m)；1.51 (6H，s)
【００４９】
ｂ）２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
テトラヒドロフラン（１５０ml）中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（３．２５g、実施例１ａ）を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。１．４Ｍのメチルリチウムのジエチルエーテル溶液（６．１ml）を、この溶液に２分以上かけて加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで１．７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１０．０ml）を滴下した。混合物を−７８℃でさらに１０分攪拌し、次いでジメチルホルムアミド（１．０ml）を加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ml）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、固体として副題化合物を得た（２．７６g）。
MS (APCI +ve) 332 / 334 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 10.04 (1H，s)；8.49 (1H，t)；7.96−7.91 (2H，m)；7.74 (1H，d)；2.96 (2H，d)，1.95 (3H，s)；1.64 (6H，m)；1.53 (6H，d).
【００５０】
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 二塩酸塩
２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ [３．３．１．１^３，７] デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド (０．２４４g、実施例１ｂ）と、２−(２−アミノエチルアミノ)−エタノール（０．１５４g）と、ｐ−トルエンスルホン酸（０．００５g）と、トルエン（３０ml）の混合物を、Dean−Stark 条件で３時間還流し、冷却し、減圧濃縮し、油状物を得た。これをエタノール（３０ml）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。固体の水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０g）を、これに数回に分けて加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残さをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（７：３：０．３のジクロロメタン／メタノール／３５％アンモニア水で溶出）によって精製し、遊離塩基を得た。これをメタノール（１０ml）に溶解し、４M塩酸ジオキサン溶液（４ml）で処理し、固体の沈殿を得た。これをろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、固体として表題の化合物を得た（０．１６５g）。
MS (APCI +-ve) 420 / 422 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.36 (1H，t)；7.61−7.57 (3H，m)；5.31 (1H s，br)；4.22 (2H，s，br)；3.68 (2H，s，br)；3.05 (2H，s，br)；2.95 (2H，d)； 1.95 (3H，s，br)；1.69−1.59 (6H，m)；1.53 (6H，s，br).
【００５１】
実施例２
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化２５】

１，２−ジクロロエタン（６ml）中の、２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−（トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル）−ベンズアミド（０．１５０g、実施例１ｂ）と、２−（２−アミノエトキシ）エタノール （０．０６５ml）に、水素化トリアセチルホウ素ナトリウム（０．１３４g）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。水（２０ml）とジクロロメタン（２０ml）を加え、層を分配した。有機層を塩水（３０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残さをＮＰＨＰＬＣにより精製し、ジクロロメタン中エタノールの濃度勾配０−１０％により溶出し、白色粉末として表題化合物を得た（０．０１６g）。
MS (APCI +ve) 421 / 423 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.29 (1H，s，br)；7.42−7.34 (3H，m)；4.60 (1H，s，br)；3.71 (2H，s)；3.47 (4H，s)；3.40 (2H，d)；2.93 (2H，d)；2.63 (2H，d)；1.94 (3H，s)；1.64 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【００５２】
実施例３
２−クロロ−５−[(３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルアミノ)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化２６】

実施例２に記載された方法によって、１，２−ジクロロエタン（６ml）中、２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド （０．１５０g、実施例１ｂ）と、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノール（０．０９３g）と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１３４g）から製造した。合成後、残さをＮＰＨＰＬＣにより精製し、ジクロロメタン中エタノールの濃度勾配０−１０％により溶出し、白色粉末として表題化合物を得た（０．０３５g）。
MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.29 (1H，t)； 7.41−7.34 (3H，m)；4.60 (1H，s，br)；3.70 (2H，s)；3.16 (2H，s)；2.93 (2H，d)；2.29 (2H，s)；1.94 (3H，s，br)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，d)；0.80 (6H，s).
【００５３】
実施例４
２−クロロ−５−[(５−ヒドロキシペンチルアミノ)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化２７】

２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．１００g、実施例１ｂ）と、５−アミノ−１−ペンタノール（０．０３１mg）と、イソプロポキシド チタン（IV）（０．１１１ml）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。得られた粘性の溶液を無水エタノール（２ml）で希釈した。水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０１３g）を加え、溶液を室温で２０時間攪拌した。攪拌しながら水（５ml）を加え、得られた沈殿をろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（２０ml）に溶解し、残った無機残さを除くためにろ過した。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残さをＮＰＨＰＬＣにより精製し、ジクロロメタン中エタノールの濃度勾配０−１０％で溶出し、白色粉末として表題化合物を得た（０．０３１g）。
MS (APCI +ve) 419 / 421 (M)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.28 (1H，t)；7.41−7.34 (3H，m)；5.30 (1H，s)；4.31 (1H，t)；3.67 (2H，s)；3.37−3.32 (2H，m)；2.93 (2H，d)；2.46−2.42 (2H，m)；1.94 (3H，s)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)；1.43−1.36 (2H，m)；1.32−1.28 (2H，m)；1.27−1.21 (2H，m)
【００５４】
実施例５
２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシエチルチオ)エチルアミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化２８】

実施例２に記載された方法によって、１，２−ジクロロエタン（１５ml）中、２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．８００g、実施例１ｂ）と、２−(２−アミノエチルチオ)エタノール（０．５８４g）と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．７１５g）から製造した。合成後、残さをＮＰＨＰＬＣによって精製し、ジクロロメタン中エタノールの濃度勾配０−１０％により溶出し、白色粉末として表題化合物を得た（０．５３６g）
MS (APCI +ve) 437 / 439 (M)+
¹H NMR (DMSO−d₆) δ 8.29 (1H，t)；7.42−7.35 (3H，m)；4.78 (1H，s，br)；3.71 (2H，s)；3.50 (2H，t)；2.93 (2H，d)；2.68−2.58 (4H，m)；2.56−2.52 (2H，m)；1.94 (3H，s，br)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【００５５】
実施例６
２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩
【化２９】

ａ）(２Ｅ)−３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−プロペン酸，メチル エステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）中で、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（５g）と、アクリル酸メチル（１．４ml）と、トリエチルアミン（２．１ml）と、酢酸パラジウム（０．０７０g）と、トリ−オルトトリルホスフィン（０．１８５g）を化合させた。混合物は、封をしたチューブ内で、窒素雰囲気下、９０℃で２４時間熱した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンと希塩酸の間に分配し、混合相をセライトでろ過し、相を分離した。有機層を希塩酸と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過し、白色固体として副題化合物を得た（４．１g）。
MS (APCI +ve) 388 / 390 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 7.84 (1H，d)；7.64 (1H，d)；7.49 (1H，dd)；7.43 (1H，d)；6.45 (1H，d)；6.24 (1H，t，br)；3.81 (3H，s)；3.19 (2H，d)；2.02 (3H，s)；1.70 (6H，q)；1.59 (6H，d)
【００５６】
ｂ）４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−ベンゼンプロパン酸，メチル エステル
５％ロジウム−炭素（０．４０g）を、酢酸エチル／ジクロロメタン（４：１）（１６０ml）中の、(２Ｅ)−３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−２−プロペン酸，メチル エステル（実施例６ａ、２．２g）に加え、混合物を、３ｂａｒ、２４時間で水素化した。ろ過により触媒を除去し、ろ液を濃縮し、油状物として副題化合物を得た（２．３g）。
MS (APCI +ve) 390 / 392 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 7.55 (1H，d)；7.31 (1H，d)；7.20 (1H，dd)；6.26 (1H，t，br)；3.68 (3H，s)；3.17 (2H，d)；2.95 (2H，t)；2.63 (2H，t)；2.02 (3H，s)；1.70 (6H，q)；1.59 (6H，d)
【００５７】
ｃ）４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−ベンゼンプロパン酸
水（３０ml）中の水酸化ナトリウム（０．４７５g）を、メタノール（３０ml）中の４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−ベンゼンプロパン酸, メチル エステル （実施例６ｂ、２．３g）に加えた。５時間後、反応混合物を真空で半量に減らし、希塩酸で酸性にした。白色の固体が沈殿し、ろ過により集め、真空で、５０℃で乾燥し、副題化合物を得た（１．２g）。
MS (APCI +ve) 376 / 378 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 11.18 (1H，s)；8.28 (1H，t)；7.37 (1H，d)；7.28 (1H，dd)；7.26 (1H，d)；2.92 (2H，d)；2.82 (2H，t)；2.54 (2H，t)；1.94 (3H，s)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【００５８】
ｄ）２−クロロ−５−(３−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
０℃で、クロロ蟻酸イソブチル（０．５７５ml）と、トリエチルアミン （０．６３ml）を、テトラヒドロフラン（３０ml）中の４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−ベンゼンプロパン酸（実施例６ｃ、１．６４g）に加えた。１時間後、沈殿をろ過により除去し、０℃でろ液を水（１０ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．１８g）に数回に分けて加えた。さらに１時間後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相は、希塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、塩水で１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、残さを得た。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン／メタノール ９６：４で溶出）；固体として副題化合物を得た（１．３g）
MS (APCI +ve) 362 / 364 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 7.55 (1H，d)；7.31 (1H，d)；7.19 (1H，dd)；6.28 (1H，s，br)；3.66 (2H，t)；3.17 (2H，d)；2.72 (2H，t)；1.92 (3H，s)；1.88 (2H，quin)；1.68 (6H，q)；1.59 (6H，s)；1.28 (1H，t)
【００５９】
ｅ）２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
０℃で、塩化メタンスルホニル（１．１ml）と、トリエチルアミン（２ml）を、ジクロロメタン中の２−クロロ−５−(３−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（実施例６ｄ、２．６５g）に加える。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、塩水で１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、ゆっくりと固化する油状物として副題化合物を得た。（３．２g）
MS (APCI +ve) 440 / 442 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 7.55 (1H，d)；7.34 (1H，d)；7.20 (1H，dd)；6.32 (1H，t，br)；4.21 (2H，t)；3.18 (2H，d)；3.01 (3H，s)；2.77 (2H，t)；2.09 (2H，quin)；2.01 (3H，s)；1.69 (6H，q)；1.59 (6H，d).
【００６０】
ｆ）２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩
エタノールアミン（０．０７ml）を、２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（実施例６ｅ、０．１７０g）のｎ−ブタノール懸濁液（５ml）に加え、封をしたチューブ内で１２時間１００℃に熱した。環境温度まで冷却し、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、塩水で１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣで精製（０．１％酢酸アンモニウム水溶液中アセトニトリルの濃度勾配２５−９５％により溶出）し、表題化合物が酢酸塩として得た（０．０７０g）。
MS (APCI +ve) 405 / 407 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.28 (1H，t)；7.36 (1H，d)；7.25 (1H，dd)；7.20 (1H，d)；3.44 (2H，t)；2.92 (2H，d)；2.50−2.65 (6H，m)；1.94 (3H，s)；1.87 (3H，s)；1.74−1.61 (8H，m)；1.52 (6H，s)
【００６１】
実施例７
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化３０】

３−アミノプロパノ−ル（１ml）を、テトラヒドロフラン（３０ml）中の２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２７０g、実施例６ｅ）に加え、その溶液を１２時間還流した。環境温度まで冷却し、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、０．１％酢酸アンモニウム水溶液中のアセトニトリルの濃度勾配（２５−９５％）により溶出し、表題化合物を酢酸塩として得た。４M塩酸ジオキサン溶液で処理し、塩酸塩として表題化合物を得た（０．０７０g）。
MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.67 (2H，s)；8.31 (1H，t)；7.41(1H，d)；7.30−7.25 (2H，m)；4.74 (1H，t)；3.47 (2H，q)；2.95−2.85 (6H，m)；2.67 (2H，t)；2.00−1.84 (5H，m)；1.76 (2H，quin)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【００６２】
実施例８
２−クロロ−５−[３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩
【化３１】

メチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン、８ml）を、２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２５０g、実施例６ｅ）に加え、封をしたチューブ内で７０℃で１８時間加熱した。環境温度まで冷却した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、塩水で１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣで精製（０．１％酢酸アンモニウム水溶液中アセトニトリルの濃度勾配２５−９５％により溶出）し、酢酸塩として表題化合物を得た（０．１４０g）。
MS (APCI +ve) 375 / 377 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.30 (1H，t)；7.37 (1H，d)；7.24 (1H，dd)；7.21 (1H，d)；2.92 (2H，d)；2.62 (2H，t)；2.53 (2H，t)；2.30 (3H，s)；1.94 (3H，s)；1.86 (3H，s)；1.57−1.77 (8H，m)；1.52 (6H，s)
【００６３】
実施例９
２−クロロ−５−[３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化３２】

イソプロピルアミン（０．５ml）を、テトラヒドロフラン（２０ml）中の２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２５０g、実施例６ｅ）に加え、封をしたチューブ内で２４時間７０℃で加熱した。混合物は減圧濃縮し、残さをＳＣＸ樹脂で固相抽出した。表題化合物は塩酸塩として単離した（０．１０g）。
MS (APCI +ve) 403 / 405 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.67 (2H，s)；8.31 (1H，t)；7.41 (1H，d)；7.30 (1H，dd)；7.26 (1H，d)；3.33−3.22 (1H，m)；2.93 (2H，d)；2.87 (2H，s)；2.69 (2H，t)；1.86−1.95 (5H，m)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)；1.22 (6H，d)
【００６４】
実施例１０
５−[３−[(２−アミノ−２−メチルプロピル)アミノ]プロピル]−２−クロロ−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩
【化３３】

２−メチル−１，２−プロパンジアミン（０．１２ml）を、テトラヒドロフラン（４ml）中の２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２５０g、実施例６ｅ）に加え、封をしたチューブ内で１２時間６０℃で加熱した。環境温度まで冷却し、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、塩水で１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣにより精製（０．１％酢酸ナトリウム水溶液中のアセトニトリルの濃度勾配２５−９５％により溶出）し、酢酸塩として表題化合物を得た。４Ｍ塩酸ジオキサン溶液で処理し、二塩酸塩として表題化合物を得た（０．０４５g）。
MS (APCI +ve) 432 / 434 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 9.40 (2H，m)；8.60 (3H，m)；8.32 (1H，t)；7.41 (1H，d)；7.31 (1H，d)；7.27 (1H，s)； 3.20 (2H，s)；2.92 (4H，d)；2.71 (2H，t)；2.01 (2H，quin)；1.94 (3H，s)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)；1.39 (6H，s)
【００６５】
実施例１１
２−クロロ−５−[３−[(４−ヒドロキシブチル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化３４】

４−アミノ−１−ブタノ−ル（０．１１ml）を、テトラヒドロフラン（４ml）中の２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２５g、実施例６ｅ）に加え、封をしたチューブ内で１２時間６０℃で加熱した。環境温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、塩水で１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣで精製（０．１％酢酸アンモニウム水溶液中アセトニトリルの濃度勾配２５−９５％により溶出）し、酢酸塩として表題化合物を得た。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、表題化合物を得た（０．０６５g）。
MS (APCI +ve) 433 / 435 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.28 (1H，t)；7.35 (1H，d)；7.24 (1H，dd)；7.20 (1H，d)； 3.37 (2H，t)；2.92 (2H，d)；2.63 (2H，t)；2.40−2.60 (4H,m)；1.92 (3H，s)；1.70−1.55 (8H，m)；1.52 (6H，s)；1.40−1.45 (4H，m)
【００６６】
実施例１２
２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド, 酢酸塩
【化３５】

２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロピルアミン[Journal American Chemical Society (1941), 63, p1034 によって製造]（０．２５ml）を、ブタン−１−オ−ル（８ml）中の、２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２５０g、実施例６ｅ）に加え、封をしたチューブ内で２４時間１００℃で加熱した。環境温度まで冷却し、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、塩水で１回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残さをＳＣＸ樹脂で固相抽出し、分取逆相ＨＰＬＣで精製（０．１％酢酸アンモニウム水溶液中アセトニトリルの濃度勾配２５−９５％により溶出）し、酢酸塩として表題化合物を得た（０．１６０g）。
MS (APCI +ve) 433 / 435 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.29 (1H，t)；7.36 (1H，d)；7.26 (1H，d)；7.21 (1H，s)； 2.92 (2H，d)；2.63 (2H，t)；2.55 (2H，t)；2.40 (2H，s)；1.94 (3H，s)；1.88 (3H，s)；1.80−1.58 (8H，m)；1.52 (6H，s)；1.08 (6H，s)
【００６７】
実施例１３
２−クロロ−５−[３−[[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩
【化３６】

ａ）２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−安息香酸，
２−クロロ−５−ヨウ化安息香酸（５．０g）、塩化テトラブチルアンモニウム（５．０g）、炭酸水素ナトリウム（５．３g）とアリルアルコール（１．６ml）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）中で化合させ、ＰｄＣｌ_２（０．６g）を窒素雰囲気下で加えた。２４時間後、酢酸エチルと２Ｍ塩酸を粗反応混合物に加え、沈殿したＰｄをろ過した。有機相を分離し、２Ｍ塩酸で３回、塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸留した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル：酢酸／１９：１で溶出）し、油状物として副題の生成物を得た（２．７７g）。
MS m/z 212 / 214
¹H NMR (CDCl₃) δ 9.82 (1H，s)；7.83 (1H，d)；7.42 (1H，d)；7.30 (1H，dd)；2.98 (2H，t)； 2.83 (2H，t)
【００６８】
ｂ）２−クロロ−５−[３−[[(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル][２−[[(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル]メチルアミノ]エチル]アミノ]プロピル]−安息香酸，
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３１０mg）を、メタノール（１５ml）中の、(２−アミノエチル)メチル−１，１−ジメチルエチル カルバミン酸エステル [J. Med. Chem. (1990), 33(1), 100 により製造]（０．１５６g）と、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−安息香酸（０．２１g、実施例１３ａ）に加えた。２４時間後、酢酸（０．２ml）を加え、混合物を減圧乾固した。残さをジクロロメタン（１０ml）に再び溶解し、トリエチルアミン（０．４５ml）と、（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル １，１−ジメチルエチルカルボン酸エステル（１g）を加えた。２４時間後、反応混合物を１０％ＫＨＳＯ_４で２回、塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸留した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製（イソヘキサン：酢酸エチル：酢酸／８０：２０：１、次に酢酸エチル：酢酸／１００：１で溶出）し、油状物として副題化合物を得た（０．２g）。
MS (APCI +ve) 471 / 473 (M+H)⁺
【００６９】
ｃ）２−クロロ−５−[３−[[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル] −N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩
ＰｙＢｒＯＰ（０．２g）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の、２−クロロ−５−[３−[[(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル][２−[[(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル]メチルアミノ]エチル]アミノ]プロピル]−安息香酸（０．２g、実施例１３ｂ）と、アダマンタンメチルアミン（０．１ml）と、トリエチルアミン（０．１５ml）に加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次いで塩化アンモニウム溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、塩水で１回洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸留し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製（ジクロロメタン：メタノール／２−１０％で溶出）した。生成物はジクロロメタン：メタノール／１：１（１５ml）に溶解し、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（２ml）を加えた。混合物を脱保護が完了するまで攪拌し、次いで分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）した。４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン／メタノール溶液で処理することによって、塩酸塩に転換し、表題化合物を得た（０．０５５g）。
MS (APCI +ve) 418 / 420 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 9.50−9.00 (4H，m)；7.42 (1H，d)；7.29 (1H，d)；7.27 (1H，s)；3.25 (4H，s，br)；3.05−2.90 (4H，m)；2.70 (2H，t)；2.60 (3H，s)；2.00−1.90 (5H，m)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s).
【００７０】
実施例１４
(Ｓ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化３７】

ａ）２−クロロ−５−ヨード−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
２−クロロ−５−ヨード安息香酸（１０．０g）をジクロロメタン（１６０ml）中に懸濁し、次いで塩化オキサリル（４．０ml）を、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μｌ）を加えた。２４時間後、溶媒を留去し、白色固体を得て、それをジクロロメタン（１６０ml）に再び溶解した。冷却して温度を３０℃未満に保ちながら、トリエチルアミン（１４．８ml）を、次にアダマンチルメチルアミン（６．９ml）を加えた。得られた濁った混合物を、１時間攪拌し、次いで蒸留し薄黄色の固体を得た。この固体を、溶解するまで酢酸エチル（４００ml）と２Ｍ塩酸（３００ml）の混合液中で攪拌し、透明な２相を得た。（上相の）有機相を分離し、２Ｍ塩酸（３００ml）で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸留し、黄色の固体を得た。固体はイソヘキサン（１００ml）に懸濁し、次いでろ過し、さらにイソヘキサン（４０ml）で洗浄した。得られた灰白色の固体を減圧オーブンで４０℃で乾燥した（１４．０g）。
MS (APCI +ve) 430 / 432 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 8.00 (1H，d)；7.66 (1H，dd)；7.14 (1H，d)；6.17 (1H，s，br)；3.17 (2H，d)；2.01 (3H，s)；1.69 (6H，q)；1.58 (6H，d)
【００７１】
ｂ）２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
２−クロロ−５−ヨード−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（５．００g、実施例１４ａ）と、塩化テトラブチルアンモニウム（３．４０g）と、炭酸水素ナトリウム（２．４４g）をフラスコに満たした。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０５３３g）と、トルエン（５０ml）と、アリルアルコール（１．０１ml）を加え、薄褐色の混合物を得て、５時間８０℃で加熱した。得られた暗褐色の混合物を環境温度まで冷却し、次いでろ過して固体の残さを除いた。ろ液をさらにトルエン（２×５０ml）で洗浄し、合わせたトルエン抽出物を次いで水（１００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、明褐色の固体を得た（３．８２g）。
MS (APCI +ve) 360 / 362 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 9.81 (1H，s)，7.56 (1H，s)；7.32 (1H，d)；7.19 (1H，d)；6.28 (1H，s，br)；3.18 (2H，d)；2.96 (2H，t)；2.81 (2H，t)；2.01 (3H，s)；1.70 (6H，q)；1.58 (6H，s)
【００７２】
ｃ）(Ｓ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．６g）を、ジクロロメタン（５ml）中の、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．５g、実施例１４ｂ）と、(Ｓ)−２−ヒドロキシプロピルアミン（０．３１g）に加えた。２４時間後、粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製（ジクロロメタン＋１％アンモニア中メタノール５−２０％で溶出）し、塩酸塩がエーテル／メタノール １９：１で沈殿し、白色固体として表題化合物が得られた（０．１９g）。
MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.70−8.40 (2H，d，br)；8.30 (1H，t)；7.41 (1H，d)；7.28 (1H，dd)；7.24 (1H，d)；5.32 (1H，d)；3.97−3.90 (1H，m)；3.00−2.85 (5H，m)；2.75 (1H，t)；2.65 (2H，t)；2.00−1.90 (5H，m)；1.64 (6H，q)；1.52 (6H，s)；1.09 (3H，d)
【００７３】
実施例１５
(Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化３８】

実施例１４に記載された方法によって製造した。
MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.70−8.40 (2H，d，br)；8.30 (1H，t)；7.41 (1H，d)；7.28 (1H，dd)；7.24 (1H，d)；5.32 (1H，d)；3.97−3.90 (1H，m)；3.00−2.85 (5H，m)；2.75 (1H，t)；2.65 (2H，t)；2.00−1.90 (5H，m)；1.64 (6H，q)；1.52 (6H，s)；1.09 (3H，d)
【００７４】
実施例１６
(Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化３９】

実施例１４に記載された方法によって製造した。
MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.80−8.40 (2H，d，br)；8.31 (1H，t)；7.42 (1H，d)；7.28 (1H，dd)；7.25 (1H，d)；5.36 (1H，s)；3.65−3.60 (1H，d，br)；3.55−3.45 (1H，m)；3.25−3.15 (1H，m)；2.95−2.85 (4H，m)；2.65 (2H，t)；2.00−1.90 (5H，m)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)；1.20 (3H，d)
【００７５】
実施例１７
２−クロロ−５−[３−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化４０】

実施例１４に記載された方法によって製造した。
MS (APCI +ve) 449 / 451 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.27 (1H，t)；7.36 (1H，d)；7.24 (1H，dd)；7.21 (1H，d)；4.32 (2H，s)；3.22 (4H，s)；2.92 (2H，d)；2.65 (2H，t)；2.45 (2H，q(DMSOのエッジ))；1.92 (3H，s)；1.70−1.57 (8H，m)；1.52 (6H，s)；0.85 (3H,s)
【００７６】
実施例１８
５−[３−[[２−(アセチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化４１】

実施例１４に記載された方法によって製造した。
MS (APCI +ve) 446 / 448 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.90 (2H，s，br)；8.32 (1H，t)；8.22 (1H，t)；7.41 (1H，d)；7.28 (1H，dd)；7.24 (1H，d)；3.33 (2H，q)；2.95−2.85 (6H，m)；2.63 (2H，t)；2.00−1.86 (5H，m)；1.84 (3H，s)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【００７７】
実施例１９
２−クロロ−５−[３−[[２−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩
【化４２】

実施例１４に記載された方法によって製造した。
MS (APCI +ve) 460 / 462 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 10.70 (1H，s)；9.48 (2H，s)；8.31 (1H，t)；7.42 (1H，d)；7.30 (1H，dd)；7.27 (1H，d)；3.50−3.30 (2H，m)；3.25−3.10 (4H，m)；3.00−2.90 (4H，d，br)；2.71 (2H，t)；2.00−1.90 (5H，m)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)；1.24 (6H，t)
【００７８】
実施例２０
２−クロロ−５−[３−[(３−メトキシプロピル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化４３】

実施例１４に記載された方法によって製造した。
MS (APCI +ve) 433 / 435 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.77 (2H，s，br)；8.31 (1H，t)；7.41 (1H，d)；7.28 (1H，dd)；7.25 (1H，d)；3.40 (2H，t)；3.23 (3H，s)；3.00−2.75 (6H，m)；2.67 (2H，t)；2.00−1.80 (7H，m)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【００７９】
実施例２１
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化４４】

実施例１４に記載された方法によって製造した。
MS (APCI +ve) (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.57 (2H，s，br)；8.30 (1H，t)；7.42 (1H，d)；7.29 (1H，dd)；7.25 (1H，d)；4.61 (1H，s)；3.05−2.85 (6H，m)；2.64 (2H，t)；2.00−1.82 (5H，m)；1.73−1.53 (8H，m)；1.52 (6H，s)；1.12 (6H,s)
【００８０】
実施例２２
２−クロロ−５−[３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロピル]−N−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化４５】

実施例１４に記載された方法によって製造した。
融点 245−248 ℃
MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.79 (2H，s)；8.30 (1H，t)；7.41 (1H，d)；7.27 (1H，dd)；7.25 (1H，d)；3.58 (2H，t)；3.30 (3H，s)；3.09 (2H，s，br)；2.95−2.85 (4H，m)；2.67 (2H，t)；1.95−1.86 (5H，m)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【００８１】
実施例２３
２−クロロ−５−[[３−(メチルアミノ)プロポキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化４６】

ａ）２−クロロ−５−[[３−[[(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル]メチルアミノ]プロポキシ]メチル]−安息香酸
テトラヒドロフラン（５ml）中の（３−ヒドロキシプロピル）メチル−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル（０．２７２g）を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％油中分散、０．１１０g）を加えた。混合物を室温に温め、３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（３ml）中の５−(ブロモメチル)−２−クロロ−安息香酸（０．３００g）を加え、混合物を５５℃で６時間熱した。溶液を冷却し、飽和硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、副題化合物を得た（０．４３１g）。
MS (ESI +ve) 358 (M+H)⁺ (ESI -ve) 356 (M-H)⁺
【００８２】
ｂ）[３−[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メトキシ]プロピル]メチル−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル
２−クロロ−５−[[３−[[(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル]メチルアミノ]プロポキシ]メチル]−安息香酸（０．３１８g、実施例２３ａ）と、カルボニル ジイミダゾール（０．１６５g）と、ジメチルホルムアミド（１０ml）を、窒素雰囲気下で３０分間５０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、１−アダマンタンメチルアミン（０．１８ml）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで酢酸エチルに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで塩水で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製（イソヘキサン／酢酸エチル ２：１で溶出）し、副題化合物を得た（０．２３６g）。
MS (ESI +ve) 505 (M+H)⁺
【００８３】
ｃ）２−クロロ−５−[[３−(メチルアミノ)プロポキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
[３−[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メトキシ]プロピル]メチル−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル（０．２３６g、実施例２３ｂ）と、４M塩酸の１，４−ジオキサン（５ml）とメタノール（５ml）の溶液を、窒素雰囲気下で３時間攪拌し、次いで２５％アンモニア水に注ぎ、減圧濃縮し、遊離塩基を得た。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１：０．１／ジクロロメタン：メタノール：アンモニアで溶出し、油状物として表題化合物を得た（０．１０６g）。
MS (APCI +ve) 405 / 407 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 7.64 (1H，s)；7.39−7.33 (2H，m)；6.29 (1H，t，br)；4.49 (2H，s)；3.55 (2H，t)；3.18−3.17 (2H，d)；2.72−2.68 (2H，t)；2.44 (3H，s)；2.01 (3H，s，br)；1.86−1.79 (2H，m)；1.75−1.63 (6H，m)；1.59 (6H，s)
【００８４】
実施例２４
２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩
【化４７】

ａ）５−(ブロモメチル)−２−クロロ−Ｎ−(２−トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
０℃で、ジクロロメタン（２５ml）中の、２−クロロ−５−(ブロモメチル)−安息香酸（１．０g）に、ジメチルホルムアミド（０．０５ml）と、次に塩化オキサリル（０．５２ml）を加えた。反応物を室温まで温め、３０分間攪拌した。真空で揮発物質を除去し、残さを高真空下で乾燥した。残さをジクロロメタン（２０ml）に溶解し、０℃でジクロロメタン（２０ml）中の２−アダマンタンメチルアミン塩酸塩（０．９５g）と、ジイソプロピルエチルアミン（２ml）に加えた。反応物を室温まで温め、２時間攪拌した。有機物を水（２０ml）で、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、固体を得た。粗生成物をジクロロメタン／へキサンで再結晶し、白色固体として副題化合物を得た（１．３g）。
【００８５】
ｂ）[２−[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メトキシ]エチル](２−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル
ジクロロメタン（３０ml）中で、５−(ブロモメチル)−２−クロロ−Ｎ−(２−トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（実施例２４ａ、０．３００g）と、ビス（２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．３１２g）と、トリフルオロ酢酸銀（０．３３６g）を、窒素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。溶液を傾斜して銀塩を除き、真空下でジクロロメタンを除去した。粗生成物をシリカゲルで精製（酢酸エチルで溶出）し、油状物として副題化合物を得た（０．２４９g）。
MS (ESI +ve) MW 521 / 523 (M+H)⁺
【００８６】
ｃ）２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩
[２−[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メトキシ]エチル](２−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル（０．２８６g、実施例２３ｂ）と、４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン（１０ml）とメタノール（１０ml）の溶液を、窒素雰囲気下で２０時間攪拌し、２５％アンモニア水に注ぎ、減圧濃縮し、遊離塩基を得た。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１：０．１／ジクロロメタン：メタノール：アンモニアで溶出し、さらに逆相ｈｐｌｃにより精製（７５：２５から５：９５／０．１％酢酸アンモニウム：アセトニトリル）し、油状物として表題化合物を得た（０．０５１g）。
MS (APCI +ve) 421 / 423 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 7.66 (1H，d)；7.38 (1H，d)；7.31 (1H dd)；6.68 (1H，t，br)；4.52 (2H，s)；3.72 (2H，t)；3.63 (2H，t)；3.17 (2H，d)；2.95 (2H，t)；2.85 (2H，t)；2.01 (3H，s，br)；1.91 (2H，s)；1.75−1.63 (6H，m)；1.59 (6H，s)
【００８７】
実施例２５
２−クロロ−５−[[２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩
【化４８】

ａ）２−クロロ−５−[(２−ヒドロキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
ジクロロメタン（１０ml）中、５−(ブロモメチル)−２−クロロ−Ｎ−(２−トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（実施例２４ａ、０．３００g）と、エチレングリコール（０．０９４g）と、トリフルオロ酢酸銀（０．３３６g）を、窒素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。次いで、溶液を傾斜して銀塩を除き、ジクロロメタンを真空下で除去した。粗生成物をシリカゲルで精製（酢酸エチルで溶出）し、油状物として副題化合物を得た（０．２２８g）。
MS (ESI +ve) MW 378 / 380 (M+H)⁺
【００８８】
ｂ）２−クロロ−５−[[２−[(メチルスルホニル)オキシ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
ジクロロメタン（１０ml）中の、２−クロロ−５−[(２−ヒドロキシエトキシ)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２２８g、実施例２５ａ）と、トリエチルアミン（０．２１ml）を、窒素雰囲気下、５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．１ml）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機物をろ過し、減圧濃縮し、白色の固体として副題化合物を得た（０．１６０g）。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.66 (1H，s)；7.41−7.33 (2H，m)；6.32 (1H，t，br)；4.57 (2H，s)；4.40−4.38 (2H，m)；3.77−3.75 (2H，m)；3.17−3.15 (2H，d)；3.04 (3H，s)；2.01 (3H，s，br)；1.75−1.64 (6H，m)；1.59 (6H，s，br)
【００８９】
ｃ）２−クロロ−５−[[２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩
２−クロロ−５−[[２−[(メチルスルホニル)オキシ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．１６０g、実施例２５ｂ）と、３−アミノ−１−プロパノール（０．２７ml）と、ｎ−ブタノール（４ml）を、封をしたチューブ内で、１１０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（１９：１：０．１／ジクロロメタン：メタノール：アンモニアで溶出）、さらに逆相ＨＰＬＣにより精製（７５：２５から５：９５／０．１％酢酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル）し、白色固体として表題化合物を得た（０．０８１g）。
MS (APCI +ve) 435 / 437 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 7.75 (1H，s)；7.37 (1H，d)；7.27 (1H d)；6.83 (1H，t，br)；4.56 (2H，s)；3.90 (4H，s，br)；3.21 (4H，s，br)；3.17 (2H，d)；2.01 (5H，s，br)；1.75−1.63 (6H，m)；1.59 (6H，s).
【００９０】
実施例２６
２−クロロ−５−[[[３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]アミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化４９】

ａ）５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
０℃で、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（５．００g）のジクロロメタン懸濁液（２５ml）に、塩化オキサリル（３．７ml）と、ＤＭＦ（５滴）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮して固体を得た。固体はジクロロメタン（２０ml）に溶解し、ジクロロメタン（２０ml）中の１−アダマンタンメチルアミン（３．３６g）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５５ml）に滴下した。得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。得られた反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に水、１０％炭酸カリウム水溶液、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩水で洗浄した。次いで、有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、固体として副題化合物を得た（７．８４g）。
MS (APCI +ve) 383 / 385 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.42 (1H，t)；7.63 (1H，dd)；7.57 (1H，m)；7.45 (1H，d)，2.93 (2H，d)；1.94 (3H，s，br)；1.69−1.58 (6H，m)；1.51 (6H，s).
【００９１】
ｂ）２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
テトラヒドロフラン（１５０ml）中、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（３．２５g、実施例２５ａ）を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル中の１．４Mメチルリチウム（６．１ml）を、この溶液に２分以上かけて加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いでペンタン中の１．７Mのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１０．０ml）を滴下した。混合物を−７８℃でさらに１０分間攪拌し、次いでジメチルホルムアミド（１．０ml）を加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ml）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、固体として副題化合物を得た（２．７６g）。
MS (APCI +ve) 332 / 334 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 10.04 (1H，s)；8.49 (1H，t)；7.96−7.91 (2H，m)；7.74 (1H，d)；2.96 (2H，d)，1.95 (3H，s)；1.64 (6H，m)；1.53 (6H，d).
【００９２】
ｃ）２−クロロ−５−[[[３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]アミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２４４g、実施例２５ｂ）と、Ｎ−イソプロピル−１，３−プロパンジアミン（０．２１１g）と、ｐ−トルエンスルホン酸（０．００５g）と、トルエン（３０ml）の混合物を、Dean−Stark 条件下で、３時間還流した。混合物を冷却し、減圧濃縮して油状物を得た。これをエタノール（３０ml）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。固体の水素化ホウ素ナトリウム（０．０４０g）を数回に分けて加え、混合物を室温で３０分攪拌し、減圧濃縮し、残さをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製（９：１：０．１ ジクロロメタン／メタノール／３５％アンモニア水）し、表題化合物（０．０１５g）と副生成物（実施例２７参照）を得た。
MS (APCI +ve) 432 / 434 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 7.64 (1H，s)；7.37−7.32 (2H，m)；6.28 (1H s，br)；3.78 (2H， s)；3.18 (2H，d)；2.84−2.74 (1H，m)；2.70−2.64 (4H，m)；2.01 (3H，s，br)；1.76−1.63 (8H，m)；1.59 (6H，s，br)；1.05 (6H，d).
【００９３】
実施例２７
５−[[(３−アミノプロピル)アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化５０】

上記の実施例２６ｃで副生成物として生成した（０．１２５g）。
MS (APCI +ve) 390 / 392 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 7.65 (1H，s)；7.37−7.32 (2H，m)；6.31 (1H，t，br)；3.79 (2H，s)；3.18 (2H，d)；2.77 (2H，t)；2.68 (2H，t)；2.01 (3H，s，br)；1.75−1.61 (8H，m)；1.59 (6H，s，br).
【００９４】
実施例２８
２−クロロ−５−[[[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エチル]アミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化５１】

２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．５００g、実施例２５ｂ）と、Ｎ−イソプロピルエチレンジアミン（０．１８６g）を用いて、実施例２６で記載した通りに合成し、固体として表題化合物を得た（０．１０５g）。
MS (APCI +ve) 418 / 420 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 7.65 (1H，s)；7.34 (2H，s)；6.26 (1H，t，br)；3.79 (2H， s)；3.18 (2H，d)；2.79−2.69 (5H，m)；2.01 (3H，s，br)；1.75−1.64 (6H，m)；1.59 (6H，s，br)；1.50 (2H，s，br)，1.05 (6H，d)
【００９５】
実施例２９
３−[[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]プロピル]アミノ]プロパン酸，２，２−ジメチルプロピル エステル，トリフルオロ酢酸塩
【化５２】

ａ）２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
ジクロロメタン（１６０ml）中に、２−クロロ−５−ヨード安息香酸（１０．０g）を懸濁し、次に塩化オキサリル（４．０ml）を、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μｌ）を加えた。２４時間後、溶媒を蒸留し白色固体を得、次いでそれをジクロロメタン（１６０ml）に溶解した。トリエチルアミン（１４．８ml）を加え、続いて３０℃以下に保たれるよう冷却しながら、アダマンタンメチルアミン（６．９ml）を加えた。得られたわずかに濁った混合物を、１時間攪拌し、次いで溶媒を蒸留して薄黄色の固体を得た。固体は酢酸エチル（４００ml）と２Ｍ塩酸（３００ml）の混合液中で、固体が溶解して透明な２相が得られるまで攪拌した。（上相の）有機相を分離し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３００ml）で洗浄し、次いで（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥し、蒸留して黄色の固体を得た。固体はイソヘキサン（１００ml）に懸濁し、次いでろ過し、さらなるイソヘキサン（４０ml）で洗浄し、得られた灰白色の固体を、真空で４０℃で乾燥し、副題化合物を得た（１４．０g）。
MS (APCI +ve) 430 / 432 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 8.00 (1H，d)；7.66 (1H，dd)；7.14 (1H，d)；6.17 (1H，s，br)；3.17 (2H，d)；2.01 (3H，s)；1.69 (6H，q)；1.58 (6H，d).
【００９６】
ｂ）２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（５．００g、実施例２９ａ）と、塩化テトラブチルアンモニウム（３．４０g）と、炭酸水素ナトリウム（２．４４g）をフラスコに満たし、次にＰｄ（ＯＡｃ）_２（５３．３mg）と、トルエン（５０ml）と、アリルアルコール（１．０１ml）を加えた。薄褐色の混合物を８０℃で５時間加熱し、次いで環境温度まで冷却した。混合物をろ過し、残さをさらにトルエン（５０ml＋５０ml）で洗浄した。合わせたトルエン溶液を水（１００ml）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸留し、明褐色の固体を得た（３．８２g）。
MS (APCI +ve) 360 / 362 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 9.81 (1H，s)，7.56 (1H，s)；7.32 (1H，d)；7.19 (1H，d)；6.28 (1H，s，br)；3.18 (2H，d)；2.96 (2H，t)；2.81 (2H，t)；2.01 (3H，s)；1.70 (6H，q)；1.58 (6H，s).
【００９７】
ｃ）２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル] −Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．８６g）を、ジクロロメタン（１５０ml）中の、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（１．５７g、実施例２９ｂ）と、３−アミノ−1−プロパノール（０．８ml）に加えた。２４時間後、粗反応混合物をクロマトグラフィーによって精製（ジクロロメタン＋１％アンモニア中メタノール５−２０％で溶出）し、白色固体として、副題化合物を得た（１．０５g）。
MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)⁺
【００９８】
ｄ）３−[[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]プロピル][(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]プロパン酸，２，２−ジメチルプロピル エステル
窒素雰囲気下で、２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２７１g、実施例２９ｃ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ml）と、テトラヒドロフラン（１０ml）を攪拌した。塩化トリメチルアセチル（０．２６ml）を滴下し、混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（４：１ イソヘキサン／酢酸エチルで溶出）、油状物として副題化合物を得た（０．１５８g）。
MS (ESI+ve) 603 / 605 (M+H)⁺
【００９９】
ｅ）３−[[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]プロピル]アミノ]プロパン酸，２，２−ジメチルプロピル エステル，トリフルオロ酢酸塩
窒素雰囲気下で、３−[[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル] フェニル]プロピル][(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]プロパン酸，２，２−ジメチルプロピル エステル（０．１５８g、実施例２９ｄ）と、トリフルオロ酢酸（２ml）と、ジクロロメタン（２ml）を１５分間攪拌し、次いで減圧濃縮し、表題化合物を得た（０．１７０g）。
MS (APCI +ve) 503 / 505 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 7.40 (1H，d)；7.32 (1H，d)；7.14 (1H dd)；4.12 (2H，t)；3.16 (2H，d)；3.09−2.89 (4H，m)；2.64 (2H，t)；2.06−1.92 (7H，m)；1.75−1.63 (6H，m)；1.58 (6H，s)；1.18 (9H，s)
【０１００】
実施例３０
５−(２−アミノエチル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
【化５３】

ａ）２−クロロ−５−(シアノメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
シアン化カリウム（５２５mg）と、１８−クラウン−６（１５０mg）を、エタノール（５０ml）中の、５−(ブロモメチル)−２−クロロ−Ｎ−(２−トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（実施例２４ａ、１．８g）に加え、混合物を２４時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧乾固し、残さを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸留した。シリカゲルのクロマトグラフィーで精製（イソヘキサン／酢酸エチル／４：１から６：４への濃度勾配によって溶出）し、桃色の固体として副題の生成物を得た（１．０g）。
MS (APCI +ve) 343 / 345 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.38 (1H，t)；7.52 (1H，d)；7.43−7.38 (2H，m)；4.08 (2H，s)；2.94 (2H，d)；1.92 (3H，s)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s).
【０１０１】
ｂ）[２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]エチル]カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル
水素化ホウ素ナトリウム（１．６g）を、冷却したメタノ−ル（１００ml）の、２−クロロ−５−(シアノメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド（実施例３０ａ、２．１g）と、(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル 炭酸，１，１−ジメチルエチル エステル（２．６７g）と、塩化コバルト（II）（１．６g）の溶液に、数回に分けて加えた。１．５時間後溶媒を蒸留し、残さを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の層間にスラリー化し、不溶なコバルト塩をろ過した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸留して、泡として副題の生成物を得た（２．２g）。
MS (APCI +ve) 447 / 449 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 7.54 (1H，d)；7.34 (1H，d)；7.19 (1H，dd)；6.28 (1H，s，br)；4.54 (1H，s，br)；3.39 (2H，q)；3.18 (2H，d)；2.80 (2H，t)；2.04 (3H，s)；1.70 (6H，q)；1.64 (6H，s)；1.42 (9H，s).
【０１０２】
ｃ）５−(２−アミノエチル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^{３ ，７}]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド，塩酸塩
塩酸（４Ｍ、１，４−ジオキサン溶液、３．０ml）を、メタノ−ル／ジクロロメタン（１：１）（５０ml）中の、[２−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]エチル]カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル（２．２g、実施例３０ｂ）に加えた。２４時間後、溶媒を蒸留し、泡として表題化合物が残った（１．８５g）。
MS (APCI +ve) 347 / 349 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.31 (1H，t)；8.15 (3H，s，br)；7.43 (1H，d)；7.31 (2H，m)；3.05−2.98 (2H，m)；2.95−2.85 (4H，m)；1.94 (3H，s)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【０１０３】
実施例３１
２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)ペンチルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド
【化５４】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 475 / 477 (M+H)⁺
【０１０４】
実施例３２
２−クロロ−５−[３−(メチル−２−プロペニルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化５５】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 415 / 417 (M+H)⁺
【０１０５】
実施例３３
２−クロロ−５−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化５６】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 446 / 448 (M+H)⁺
【０１０６】
実施例３４
５−[３−(ブチルエチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化５７】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 445 / 447 (M+H)⁺
【０１０７】
実施例３５
２−クロロ−５−[３−(メチルペンチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化５８】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 445 / 447 (M+H)⁺
【０１０８】
実施例３６
２−クロロ−５−[３−[[２−(ジエチルアミノ)エチル]エチルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化５９】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 488 / 490 (M+H)⁺
【０１０９】
実施例３７
２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６０】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)⁺
【０１１０】
実施例３８
２−クロロ−５−[３−(ジプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６１】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 445 / 447 (M+H)⁺
【０１１１】
実施例３９
２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６２】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 447 / 449 (M+H)⁺
【０１１２】
実施例４０
５−[３−[ブチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６３】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 461 / 463(M+H)⁺
【０１１３】
実施例４１
２−クロロ−５−[３−(ジエチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６４】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 417 / 419(M+H)⁺
【０１１４】
実施例４２
２−クロロ−５−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６５】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 389 / 391(M+H)⁺
【０１１５】
実施例４３
５−[３−(ブチルメチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６６】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 431 / 433(M+H)⁺
【０１１６】
実施例４４
２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)プロピルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６７】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 447 / 449(M+H)⁺
【０１１７】
実施例４５
２−クロロ−５−[３−[エチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６８】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 433 / 435(M+H)⁺
【０１１８】
実施例４６
２−クロロ−５−[３−(ジブチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６９】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 473 / 475(M+H)⁺
【０１１９】
実施例４７
２−クロロ−５−[３−(エチルプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７０】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 431 / 433(M+H)⁺
【０１２０】
実施例４８
２−クロロ−５−[３−[メチル(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７１】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 417 / 419(M+H)⁺
【０１２１】
実施例４９
２−クロロ−５−[３−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７２】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 460 / 462(M+H)⁺
【０１２２】
実施例５０
２−クロロ−５−[３−[シクロヘキシル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７３】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 487 / 489(M+H)⁺
【０１２３】
実施例５１
２−クロロ−５−[３−(シクロヘキシルメチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７４】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 457 / 459(M+H)⁺
【０１２４】
実施例５２
２−クロロ−５−[３−(シクロヘキシルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７５】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 443 / 445(M+H)⁺
【０１２５】
実施例５３
２−クロロ−５−[３−[[１−(ヒドロキシメチル)−２，２−ジメチルプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７６】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 461 / 463(M+H)⁺
【０１２６】
実施例５４
２−クロロ−５−[３−(シクロプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７７】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 401 / 403(M+H)⁺
【０１２７】
実施例５５
２−クロロ−５−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７８】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 432 / 434(M+H)⁺
【０１２８】
実施例５６
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化７９】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 447 / 449(M+H)⁺
【０１２９】
実施例５７
２−クロロ−５−[３−[(１，１−ジメチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８０】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 417 / 419(M+H)⁺
【０１３０】
実施例５８
２−クロロ−５−[３−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８１】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 446 / 448(M+H)⁺
【０１３１】
実施例５９
２−クロロ−５−[３−(シクロペンチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８２】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 429 / 431(M+H)⁺
【０１３２】
実施例６０
２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−５−[３−[(１，２，２−トリメチルプロピル)アミノ]プロピル]−ベンズアミド
【化８３】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 445 / 447(M+H)⁺
【０１３３】
実施例６１
５−[３−(ブチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８４】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 417 / 419(M+H)⁺
【０１３４】
実施例６２
２−クロロ−５−[３−[[１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８５】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 447 / 449(M+H)⁺
【０１３５】
実施例６３
２−クロロ−５−[３−[(１−メチルプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８６】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 417 / 419(M+H)⁺
【０１３６】
実施例６４
２−クロロ−５−[３−[[２−(メチルチオ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８７】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 435 / 437(M+H)⁺
【０１３７】
実施例６５
２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８８】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 433 / 435(M+H)⁺
【０１３８】
実施例６６
２−クロロ−５−[３−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８９】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 457 / 459(M+H)⁺
【０１３９】
実施例６７
２−クロロ−５−[３−(２−プロペニルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化９０】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 401 / 403 (M+H)⁺
【０１４０】
実施例６８
２−クロロ−５−[３−[(２−フルオロエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化９１】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 407 / 409 (M+H)⁺
【０１４１】
実施例６９
２−クロロ−５−[３−[(２−メトキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化９２】

実施例６ｆに記載された製法により製造した。
MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)⁺
【０１４２】
実施例７０
２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド，二塩酸塩
【化９３】

ａ）２−クロロ−５−(３−ヨードプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド
ジクロロメタン（１００ml）中で、２−クロロ−５−(３−ヒドロキシプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（５．９g、実施例６ｄ）と、ヨウ素（６．２g、２４．４mmol）と、トリフェニルホスフィン（６．４g、２４．４mmol）と、イミダゾール（１．６６g、２４．４mmol）を、室温で１時間攪拌した。反応は飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチし、層を分離した。水槽を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ−によって精製（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン／１：３で溶出）し、薄黄色の固体として副題化合物を得た（６．８g）。
MS (APCI +ve) 472 / 474 (M+H)⁺
【０１４３】
ｂ）２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド，二塩酸塩
トリフルオロ酢酸銀（０．７g、３．２mmol）を、ジクロロメタン（２０ml）中の、１，１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシプロピル）メチル カルバミン酸（１．８g、９．５mmol）[Synth. Commun. (1995), 25(14), 2135-43]に、加えた。１０分後、２−クロロ−５−(３−ヨードプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド（１．０g、実施例７０ａ）を加え、混合物を２４時間攪拌した。得られた混合物を水で洗浄し、濃縮した。４Ｍ塩酸の１，４−ジオキサン／メタノール溶液で処理し、濃縮し、ＲＰＨＰＬＣによって精製し、白色の固体として表題化合物を得た（２６mg）。
MS (APCI +ve) 433 / 435 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.79−8.35 (1H，m)，8.29 (1H，t，J = 6.2 Hz)，7.38 (1H，d，J = 8.1 Hz)，7.31−7.14 (m，2H)，3.48−3.31 (4H，m)，2.98−2.81 (4H，m)，2.63 (2H，t，J = 7.6 Hz)，2.50 (3H，s)，1.94 (3H，s)，1.87−1.73 (4H，m)，1.64 (6H，m)，1.52 (6H，m)
【０１４４】
実施例７１
５−[[[(１−アミノシクロプロピル)メチル](２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化９４】

ａ）５−ブロモメチル−２−クロロ−安息香酸
５０℃で、クロロホルム（５００ml）中の、２−クロロ−５−メチル−安息香酸（２５g）に、攪拌しながらＮ−ブロモスクシンイミド（２７．４０g）を加えた。フラスコに窒素をパージし、アゾビスイソブチロニトリル（０．１０g）を一度に加えた。溶液を１時間還流した。さらに、アゾビスイソブチロニトリル（０．１０g）を加え、混合物をさらに３時間加熱した。溶液を真空で濃縮し、ジエチルエーテルに再び溶解し、ろ過して不溶のスクシンイミドを除去した。エーテル溶液を２Ｎ塩酸で、次に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を体積が１５０ml になるまで濃縮し、次いでイソヘキサンで希釈した。さらに少し濃縮すると結晶化が始まった。混合物を氷浴上に１時間静置した。得られた結晶をろ過し、イソヘキサンで洗浄し、真空で乾燥し、副題化合物を得た（１７g）
【０１４５】
ｂ）５−ブロモメチル−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
０℃で、ジクロロメタン（２５０ml）とジメチルホルムアミド（０．１２ml）中の、５−ブロモメチル−２−クロロ−安息香酸（実施例７１ａ、１２．４g）に、攪拌しながら塩化オキサリル（８．７ml）を加えた。冷浴を除き、溶液を室温まで温めた。ガスの発生が一旦終わったら、溶液を真空で濃縮した。残さをジクロロメタン（３００ml）に再び溶解し、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１２．４ml）と、アダマンチルメチルアミン（７．５４ml）で処理した。１５分後、０℃で溶液にジエチルエーテル（１Ｌ）に注ぎ、１Ｎ塩酸で、次に塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、白色粉末として表題化合物を得た（１９g）。
MS (APCI +ve) 396 / 398 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.39 (1H，t)；7.50−7.40 (2H，m)；4.74 (2H，s)；2.92 (2H，d)；2.50 (3H，s)；1.94 (3H，s，br)；1.67 (3H，d)；1.59 (3H，d)；1.52 (6H，s)
【０１４６】
ｃ）２−クロロ−５−[[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
トルエン（４０ml）中、５−(ブロモメチル)−２−クロロ−Ｎ−(２−トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（実施例７１ｂ、０．３００g）と、エタノールアミン（０．５ml）の混合物を、１００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、ゴム状の物質として副題化合物を得た（０．２８０g）。
MS (APCI +ve) MW 377 / 379 (M+H)⁺
【０１４７】
ｄ）[１−[[[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル](２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]シクロプロピル]−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル
２−クロロ−５−[[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．２５０g、実施例７１ｃ）と、(１−ホルミルシクロプロピル)−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル（０．２６０g）と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．６００g）と、ジクロロメタン（５０ml）を、窒素雰囲気下で２４時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗精製物をシリカゲルで精製（酢酸エチル）し、副題化合物を得た（０．３０２g）。
MS (APCI +ve) MW 546 / 548 (M+H)⁺
【０１４８】
ｅ）５−[[[(１−アミノシクロプロピル)メチル](２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
[１−[[[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル](２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]シクロプロピル]−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル（実施例７１ｄ、０．３０２g）を、メタノール（１０ml）に溶解し、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１０ml）を加えた。混合物を１４時間室温で攪拌し、次いで２５％アンモニア水に注ぎ、減圧濃縮し、遊離塩基を得た。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製（１９：１：０．１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニアで溶出）し、油状物として表題化合物を得た（０．２３０g)。
MS (APCI +ve) MW 446 / 448 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 7.69 (1H，s)；7.37 (2H，m)；6.38 (1H，t，br)；3.73 (2H，s)；3.64 (2H，t)；3.18 (2H，d)；2.74 (2H，t)；2.49 (2H，s)；2.21 (3H，s，br)；2.01 (3H，s，br)；1.75−1.64 (6H，m)；1.59 (6H，s，br)；0.59 (2H，t)；0.40 (2H，t)
【０１４９】
実施例７２
５−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−２−メチル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化９５】

ａ）[２−[(２−ヒドロキシエチル)[[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]アミノ]エチル]メチル−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル
２−クロロ−５−[[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（０．３０g、実施例７１ｃ）と、メチル(２−オキソエチル)−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル（０．２７６g）と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．７２０g）と、ジクロロメタン（５０ml）を、窒素雰囲気下で２４時間攪拌した。混合物は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製（１９：１ ジクロロメタン／メタノールで溶出）し、副題化合物を得た（０．２８５g）。
MS (APCI +ve) MW 534 / 536 (M+H)⁺
【０１５０】
ｂ）５−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−２−メチル−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
[２−[(２−ヒドロキシエチル)[[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]アミノ]エチル]メチル−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチル エステル（実施例７２ａ、０．２８５g）を、メタノール（１０ml）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（１０ml）を加え、混合物を室温で１４時間攪拌した。溶液に２５％アンモニア水を注ぎ、減圧濃縮し、遊離塩基を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製（８：２：０．２ ジクロロメタン：メタノール：アンモニアで溶出）し、油状物として表題化合物を得た（０．１６７g）。
MS (APCI +ve) MW 434 / 436 (M+H)^+
1H NMR (CDCl₃) δ 7.65 (1H，s)；7.35 (2H，s)；6.41 (1H，t，br)；3.67 (2H，s)；3.57 (2H，t)；3.17 (2H，d)；2.68−2.61 (6H，m)；2.38 (3H，s)； 2.01 (3H，s，br)；1.76−1.63 (6H，m)；1.60 (6H，s，br)
【０１５１】
実施例７３
２−クロロ−５−[３−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
【化９６】

実施例６ｆに記載した製法によって、２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（実施例６ｅ、０．５g）と、３−メチルヒスタミン（０．２２g）から製造し、表題化合物を得た（０．０６０g）。
MS (APCI +ve) 469 / 471 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 9.45−9.30 (2H，m)；9.02 (1H，s)；8.32 (1H，t)；7.55 (1H，s)；7.41 (1H，d)；7.28 (1H，d)；7.26 (1H，d)；3.82 (3H，s)；3.30−3.20 (2H，m)；3.15 (2H，t)；2.95−2.85 (4H，m)；2.70 (2H，t)；2.0２−1.93 (5H，m)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【０１５２】
実施例７４
２−クロロ−５−[３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド
【化９７】

実施例６ｆに記載された製法によって、２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（実施例６ｅ、１mg）と、ヒスタミンから製造し、表題化合物を得た。
MS (APCI +ve) 455 / 457 (M+H)⁺
【０１５３】
実施例７５
２−クロロ−５−[３−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
【化９８】

実施例６ｆに記載された製法によって、２−クロロ−５−[３−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（実施例６ｅ、１mg）と、１−(３−アミノプロピル)イミダゾールから製造し、表題化合物を得た。
MS (APCI +ve) 469 / 471 (M+H)⁺
【０１５４】
実施例７６
２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化９９】

水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４．１０g）を、ジクロロメタン（２００ml）中の、２−クロロ−５−(３−オキソプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３．３．１．１^３，７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド（３．４６g、実施例１４ｂ）と、３−アミノプロパノール（１．７３ml）に加えた。２４時間後、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製（５−２０％メタノール／ジクロロメタン＋１％アンモニアで溶出）し、エーテル／メタノール １９：１で、塩酸塩を沈殿させ、白色固体として、表題化合物を得た（１．６０g)。
MS (APCI +ve) 419 / 421 (M+H)^+
1H NMR (DMSO−d₆) δ 8.67 (2H，s)；8.31 (1H，t)；7.41(1H，d)；7.30−7.25 (2H，m)；4.74 (1H，t)；3.47 (2H，q)；2.95−2.85 (6H，m)；2.67 (2H，t)；2.00−1.84 (5H，m)；1.76 (2H，quin)；1.63 (6H，q)；1.52 (6H，s)
【０１５５】
薬理分析
ベンゾイルベンゾイル アデノシン トリホスフェイト（ｂｂＡＴＰ）のような化合物は、Ｐ２Ｘ_７受容体のアゴニストであると知られており、血漿膜の孔を形成する（Drug Development Research (1996), 37(3), p.126）。その結果、臭化エチジウム（蛍光ＤＮＡプローブ）の存在下で、ｂｂＡＴＰを用いて受容体を活性化する際、細胞内ＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増大が観測される。蛍光の増大は、Ｐ２Ｘ_７受容体活性化測定として用いられ、従ってＰ２Ｘ_７受容体への化合物の影響を定量し得る。
【０１５６】
本方法によって、実施例の表題化合物は、それぞれＰ２Ｘ_７受容体のアンタゴニスト活性を試験した。従って、試験は９６−ウェル平底マイクロタイタープレートで行い、ウェルは、臭化エチジウム１０^−４Ｍを含むＴＨＰ−１細胞懸濁液（２．５×１０^６細胞／ml）２００μｌと、ｂｂＡＴＰ１０^−５Ｍを含む高カリウム緩衝溶液２５μｌと、試験化合物３×１０^−５Ｍを含む高カリウム緩衝溶液２５μｌからなる試験溶液２５０μｌで満たした。プレートはプラスチックのシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートした。プレートは、次いで Perkin−Elmer 蛍光プレートリーダーで、励起光５２０nm、放出光５９５nm で、スリット幅：励起光では１５nm、放出光では２０nm で測定した。比較の目的で、ｂｂＡＴＰ（Ｐ２Ｘ_７受容体アゴニスト）と、ピリドキサル ５−ホスフェイト（Ｐ２Ｘ_７受容体アンタゴニスト）を、コントロールとして、試験で別々に用いた。得られた測定値から、それぞれの試験化合物に対してｐＩＣ_５０の値を計算した。この値は、ｂｂＡＴＰアゴニスト活性が５０％に減少するのに必要な試験化合物の濃度の対数に、負号を付けたものである。本実施例の化合物は、それぞれｐＩＣ_５０値＞５．０であるアンタゴニスト活性を示した。

Claims (11)

1. 一般式（Ｉ）：
   

   

   [式中、ＤはＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２を表し；
   ＥはＣ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表し；
   Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはトリフルオロメチルを表すが、Ｒ^１とＲ^２は同時に両方が水素を表すことはなく；
   Ｒ^３は式（II）：
   

   

   の基を表し；
   式中、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表し；
   Ｘは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ^１３の基、ＳＯまたはＳＯ_２を表し；
   Ｒ^５は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、(ジ)−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、−Ｙ−Ｒ^６、および、それ自身 ハロゲン、ヒドロキシル、およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選ばれる、少なくとも１個の置換基によって任意に置換され得、かつ窒素、酸素、硫黄から独立に選ばれる１から４個の複素原子を含む、５員環もしくは６員環の複素芳香環から選ばれる、少なくとも１個の置換基によって任意に置換され得るＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_２−Ｃ_６アルケニルを表し；
   Ｙは酸素原子、硫黄原子、またはＮＨ、ＳＯまたはＳＯ_２を表し；
   Ｒ^６は、−Ｒ^７Ｚ｛式中、Ｒ^７はＣ_２−Ｃ_６アルキル基を表し、Ｚは−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ^８Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１０Ｒ^１１または−Ｎ(Ｒ^１２)Ｃ(Ｏ)−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基を表す｝の基を表し、そしてＹが酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基である場合、Ｒ^６は加えて水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＨ_２ＯＣ(Ｏ)Ｒ^１６、−ＣＨ_２ＯＣ(Ｏ)ＯＲ^１７または−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_２ＯＲ^１８を表し；
   Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立に水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表し；
   Ｒ^１３は水素、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルメチルを表すか、またはＲ^１３は、ヒドロキシル基とＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選ばれる、少なくとも１個の置換基によって任意に置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表し；
   Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれ独立にＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表し；
   ただし、ＥがＣ(Ｏ)ＮＨ、ＸがＯ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）である場合、Ｒ^５は非置換のＣ_１−Ｃ_６アルキル基以外である]の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
2. 式中、ＤがＣＨ_２を表す、請求項１に記載された化合物。
3. 式中、ＥがＮＨＣ(Ｏ)を表す、請求項１または２に記載された化合物。
4. 式中、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に水素原子、塩素原子、臭素原子、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはトリフルオロメチル基を表す、請求項１から３の何れかに記載された化合物。
5. 式中、Ｘは酸素原子またはＮＲ^１３の基を表す、請求項１から４の何れかに記載された化合物。
6. 式中、Ｒ^１３は水素原子、−(ＣＨ_２)_２ＯＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルを表す、請求項５に記載された化合物。
7. 式中、Ｒ^５は１個の置換基−Ｙ−Ｒ^６で置換された、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基を表す請求項１から６の何れかに記載された化合物。
8. 式中、Ｙは酸素原子、硫黄原子またはＮＨ基を表す、請求項１から７の何れかに記載された化合物。
9. 式中、Ｒ^６は−(ＣＨ_２)_２ＯＨ、−(ＣＨ_２)_３ＯＨ、水素、メチル、イソプロピル、メチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニルを表す、請求項８に記載された化合物。
10. 請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物であって：
    ２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 二塩酸塩，
    ２−クロロ−５−[[２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[(３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルアミノ)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド,
    ２−クロロ−５−[(５−ヒドロキシペンチルアミノ)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチルチオ)エチルアミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩，
    ２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩，
    ２−クロロ−５−[３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩，
    ２−クロロ−５−[３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩，
    ５−[３−[(２−アミノ−２−メチルプロピル)アミノ]プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩，
    ２−クロロ−５−[３−[(４−ヒドロキシブチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩，
    ２−クロロ−５−[３−[[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド, 二塩酸塩,
    (Ｓ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩，
    (Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩，
    (Ｒ)−２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩，
    ２−クロロ−５−[３−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ５−[３−[[２−(アセチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩,
    ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジエチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩，
    ２−クロロ−５−[３−[(３−メトキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩，
    ２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩，
    ２−クロロ−５−[３−[(２−メトキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩，
    ２−クロロ−５−[[３−(メチルアミノ)プロポキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[[２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩，
    ２−クロロ−５−[[２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エトキシ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩，
    ２−クロロ−５−[[[３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]アミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド,
    ５−[[(３−アミノプロピル)アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[[[２−[(１−メチルエチル)アミノ]エチル]アミノ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ３−[[３−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]プロピル]アミノ]プロパン酸，２，２−ジメチルプロピル エステル，トリフルオロ酢酸塩，
    ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)ペンチルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−(メチル−２−プロペニルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド,
    ５−[３−(ブチルエチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−(メチルペンチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジエチルアミノ)エチル]エチルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド,
    ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−(ジプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ５−[３−[ブチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−(ジエチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ５−[３−(ブチルメチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシエチル)プロピルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[エチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−(ジブチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−(エチルプロピルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[メチル(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[シクロヘキシル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−(シクロヘキシルメチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[[１−(ヒドロキシメチル)−２，２−ジメチルプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[(３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[(１，１−ジメチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−５−[３−[(１，２，２−トリメチルプロピル)アミノ]プロピル]−ベンズアミド，
    ５−[３−(ブチルアミノ)プロピル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[[１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[(１−メチルプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[[２−(メチルチオ)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[(２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−(２−プロペニルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[(２−フルオロエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[(２−メトキシ−１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド， 二塩酸塩，
    ５−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−２−メチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド，
    ２−クロロ−５−[３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)エチル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド，および
    ２−クロロ−５−[３−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１^{３ , ７}]デカ−１−イルメチル) ベンズアミド：
    から選ばれる化合物。
11. 請求項１に定義した通りの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって：
    （ａ）Ｘが酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ^１３基を表す場合、一般式（III）：
    

    

    [式中、Ｌ^１は脱離基を表し、Ｄ、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４は式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物を、任意に適切な銀塩の存在下で、一般式（IV）：
    

    

    [式中、Ｘ'は酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ^１３の基を表し、かつＲ_５は式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物と反応させるか；または
    （ｂ）ＸがＳＯまたはＳＯ_２を表す場合、相当する式（Ｉ）[式中、Ｘは硫黄原子を表す]の化合物を、適切な酸化剤と反応させるか；または
    （ｃ）ＸがＮＲ^１３の基を表す場合、一般式（Ｖ）：
    

    

    [式中、Ｒ^２０は結合またはＣ_１−Ｃ_５アルキル基を表し、そしてＤ、Ｅ、Ｒ^１およびＲ^２は、式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物を、還元剤の存在下で、一般式（VI）：
    

    

    [式中、Ｒ^５およびＲ^１３は式（Ｉ）で定義した通りである]の化合物と反応させ；そして（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の後、任意に、得られた式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容され得る塩または溶媒和物に転換することを含む製造方法。