RU2272025C2

RU2272025C2 - Производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания легких

Info

Publication number: RU2272025C2
Application number: RU2002119010/04A
Authority: RU
Inventors: Лилиан АЛЬКАРА (GB); Лилиан АЛЬКАРА; Мойа КЭФФРИ (GB); Мойа КЭФФРИ; Марк ФЕРБЕР (GB); Марк Фербер; Тимоти ЛУКЕР (GB); Тимоти Лукер; Майкл МОРТИМОР (GB); Майкл МОРТИМОР; Остен ПИММ (GB); Остен ПИММ; Филлип ТОРН (GB); Филлип ТОРН; Пол ВИЛЛИС (GB); Пол ВИЛЛИС
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 1999-12-17
Filing date: 2000-12-12
Publication date: 2006-03-20
Also published as: RU2002119010A

Abstract

Изобретение относится к производным адамантана формулы (I)

где D представляет собой СН₂ или СН₂СН₂; Е представляет собой С(О)NH или NHC(O); R¹ и R², каждый, независимо, представляют собой водород или галоген, но R¹ и R² не могут одновременно означать водород; R³ представляет собой группу формулы -R⁴-X-R⁵ (II), где R⁴ представляет собой С₁-С₆ алкильную группу; Х представляет собой атом кислорода или серы, либо группу NR¹³; R⁵ представляет собой С₁-С₆ алкил или С₂-С₆ алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гдроксила, (ди)-С₁-С₆-алкиламино, -Y-R⁶,

и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено по крайней мере одним С₁-С₆ алкилом; Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH; R⁶ представляет собой группу -R⁷Z, где R⁷ представляет собой С₂-С₆ алкильную группу и Z представляет собой -ОН, и в том случае, когда Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, R⁶ дополнительно представляет собой водород, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкилкарбонил; R¹³ представляет собой водород, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкилметил, или R¹³ представляет собой С₁-С₆ алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним гидроксилом, или его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, которые являются эффективными антагонистами рецептора P2X₇, и могут быть использованы для лечения ревматоидного артрита или хронического обструктивного заболевания легких. Также описаны способы их получения, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, способ получения фармацевтической композиции и их применение в терапии. 7 н. и 12 з. п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к производным адамантана, способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные вещества, способу получения фармацевтических композиций и их применению в терапии.

Рецептор Р2Х₇ (ранее известный как рецептор P2Z), который представляет собой блокируемый лигандом ионный канал, присутствует на клетках разных типов, преимущественно участвующих в воспалительных/иммунных процессах, в частности на макрофагах, мастоцитах и лимфоцитах (Т и В). Активация рецептора Р2Х₇ внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом, вызывает высвобождение интерлейкина-1β (IL-1β) и образование гигантских клеток (макрофагов/микроглиальных клеток), дегрануляцию (мастоцитов) и выделение L-селектина (лимфоцитов). Рецепторы Р2Х₇ расположены также на антиген-представляющих клетках (АРС), кератиноцитах, ацинарных клетках слюны (клетки околоушной железы), гепатоцитах, эритроцитах, эритролейкозных клетках, моноцитах, фибробластах, клетках костного мозга, нейронах и мезангиальных клетках почек.

Была бы желательна разработка соединений, эффективных в качестве антагонистов рецептора Р2Х₇, необходимых для лечения воспалительных, иммунных или сердечно-сосудистых заболеваний, в этиологии которых может играть роль рецептор Р2Х₇.

В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение общей формулы

где D представляет собой СН₂ или СН₂СН₂;

Е представляет собой C(O)NH или NHC(O);

R¹ и R², каждый, независимо, представляют собой водород или галоген, но R¹ и R² не могут одновременно означать водород;

R³ представляет собой группу формулы

R⁴ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу;

Х представляет собой атом кислорода или серы, либо группу NR¹³;

R⁵ представляет собой C₁-С₆ алкил или С₂-С₆ алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, (ди)-C₁-С₆-алкиламино, -Y-R⁶,

и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено по крайней мере одним C₁-C₆ алкилом;

Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH;

R⁶ представляет собой группу -R⁷Z, где R⁷ представляет собой С₂-С₆ алкильную группу и Z представляет собой -ОН, и в том случае, когда Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, R⁶ дополнительно представляет собой водород, C₁-С₆ алкил, C₁-C₆ алкилкарбонил;

R¹³ представляет собой водород, С₃-C₈ циклоалкил, С₃-С₈циклоалкилметил, или R¹³ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним гидроксилом;

при условии, что, когда Е представляет собой C(O)NH, X представляет собой О, NH или N(C₁-C₆ алкил), тогда R⁵ не является незамещенной C₁-C₆ алкильной группой;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В настоящем описании изобретения, за исключением особо оговоренных случаев, алкильный заместитель или алкильная часть в замещающей группе может быть прямым или разветвленным. В настоящем изобретении алкильная группа или часть может содержать до 6 атомов углерода, примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. С₂-С₆ алкенильная группа может быть прямой или разветвленной. В ди-С₁-С₆-алкиламиногруппе алкильные части могут быть одинаковыми или различными.

Предпочтительно, D представляет собой СН₂.

Предпочтительно, Е представляет собой NHC(О).

Предпочтительно, R¹ и R², каждый, независимо, представляют собой атом водорода, хлора или брома.

Предпочтительно, Х представляет собой атом кислорода или группу NR¹³.

Предпочтительно, R¹³ представляет собой водород, (СН₂)₂OH, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогексилметил.

Предпочтительно, R⁵ представляет собой C₁-С₆ алкильную группу, замещенную одним заместителем -Y-R⁶.

Предпочтительно, Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH.

Предпочтительно, R⁶ представляет собой -(СН₂)₂OH, -(СН₂)₃ОН, водород, метил, изопропил, метилкарбонил или трет-бутилкарбонил.

Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются:

дигидрохлорид 2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтиламино) этиламино] метил] -N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамида;

2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтокси)этиламино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропиламино)метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[(5-гидроксипентиламино)метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[[2-[(2-гидроксиэтилтио)этиламино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3. 1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида;

ацетат 2-хлор-5-[3-(метиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3. 1.1³'⁷] дец-1-илметил) бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида;

дигидрохлорид 5-[3-[(2-амино-2-метилпропил)амино]пропил]2-хлор-N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида;

2-хлор-5-[3-[(4-гидроксибутил)амино]пропил]-N-(трицикло [ 3.3. 1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида;

дигидрохлорид 2-хлор-5- [3- [ [2- (метиламино) этил] амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида;

гидрохлорид (S)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил)амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамида;

гидрохлорид (R) -2-хлор-5- [3- [ (2-гидроксипропил) амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид (R) -2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]-пропил] -N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида;

2-хлор-5-[3-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил] амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид;

гидрохлорид 5-[3-[[2-(ацетиламино)этил]амино]пропил]-2-хлор-N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида;

дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-метоксипропил)амино]пропил] -N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидрокси-3-метилбутил) амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(2-метоксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида;

2-хлор-5-[[3-(метиламино)пропокси]метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[ (3-гидроксипропил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.I^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

2-хлор-5-[[[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид;

5-[[(3-аминопропил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец- 1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[[[2-[(1-метилэтил)амино]этил]амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

соль трифторуксусной кислоты 2,2-диметилпропилового эфира 3- [ [3- [4-хлор-3- [ [ (трицикло[3. 3.1. 1^3,7]дец,-1-илметил)амино]карбонил]фенил]пропил]амино]пропановой кислоты;

2-хлор-5-[3-[(2 -гидроксиэтил)пентиламино]пропил]-N-(трицикло[ 3.3. 1.1^3,7] дец- 1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(метил-2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

5-[3-(бутилэтиламино)пропил]-2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(метилпентиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]этиламино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пропил]-N-(трицикло [3. 3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(дипропиламино)пропил]-N-(трицикло[ 3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)(1-метилэтил)амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

5-[3-[бутил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-2-хлор-N-(трицикло [3. 3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(диэтиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(диметиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

5-[3-(бутилметиламино)пропил]-2-xnop-N-(трицикло [3.3. 1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)пропиламино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3. 1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(дибутиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(этилпропиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[метил(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3. 1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[циклогексил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(циклогексилметиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил] амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) -5- [3-[(1,2,2-триметилпропил)амино]пропил]бензамид;

5- [3- (бутиламино) пропил] -2-хлор-N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) -бензамид;

2-хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(1-метилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(метилтио)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-(2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-фторэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1. 1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[3-(метиламино)пропокси]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамида;

5-[[[(1-аминоциклопропил) метил] (2-гидроксиэтил) амино] метил] -2-хлор-N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

5-[[(2-гидроксиэтил)[2-(метиламино)этил]амино]метил]-2-метил-N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5- [3-[[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил) этил] амино] пропил] -N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид; и

2-хлор-5-[3-[[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино]пропил]-N- (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид и

их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В настоящем изобретении далее предложен способ получения описанного выше соединения формулы (I), когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу NR¹³, который заключается в том, что:

соединение общей формулы

где L¹ представляет собой удаляемую группу (например, атом галогена или трифторметансульфонатную группу) и D, Е, R¹, R² и R⁴ имеют значения, указанные в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где Х' представляет собой атом кислорода или серы или группу NR¹³ и R⁵ имеет значения, указанные в формуле (I), необязательно в присутствии приемлемой соли серебра, и полученное соединение формулы (I) необязательно преобразуют в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Предложен также способ получения соединения формулы (I), когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу NR¹³, который заключается в том, что:

соединение общей формулы

где R²⁰ представляет собой связь или C₁-С₅ алкильную группу и D, Е, R¹ и R² имеют значения, указанные в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где R⁵ и R¹³ имеют значения, указанные в формуле (I), в присутствии восстановителя; и полученное соединение формулы (I) необязательно преобразуют в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Способы по данному изобретению можно удобно осуществлять в растворителе, например, органическом растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или тетрагидрофуран, при температуре в интервале от 0 до 200°С, предпочтительно от 0 до 150°С.

Соединения формулы (V), в которых R²⁰ представляет собой связь, могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы

где Hal представляет собой атом галогена, такой как бром, и D, Е, R¹ и R² имеют значения, указанные в формуле (I), с основанием, таким как трет-бутиллитий, и далее с формилирующим агентом, таким как диметилформамид.

Соединения формулы (VII) могут быть удобно получены путем взаимодействия соединения общей формулы

где R²⁵ представляет собой NH₂ или CO₂Н и D имеет значения, указанные в формуле (I), с соединением общей формулы

где R³⁰ представляет собой СО₂Н или NH₂, и R¹, R² и Hal имеют значения, указанные выше в формуле (VII).

Соединения формулы (V), в которых R²⁰ представляет собой C₁-C₅ алкильную группу, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (V), в котором R²⁰ представляет собой связь, с (метоксиметил)дифенилфосфиноксидом в присутствии основания или с соединением общей формулы

где n равно 0, 1, 2 или 3 и R и R', каждый, независимо, представляют собой C₁-C₆ алкильные группы, с последующим гидрированием.

Альтернативно, соединения формулы (V), в которой R²⁰представляет собой С₂-С₅ алкильную группу, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VII) с алкенолом (например, 2-пропен-1-ол (аллиловый спирт), бут-3-енол, пент-4-енол или гекс-5-енол) в присутствии палладиевого катализатора, с последующим гидрированием и оксилением, при использовании, например, реактива перйодинана Десса-Мартина (две последние стадии могут не потребоваться, когда алкенол представляет собой аллиловый спирт).

В качестве другой альтернативы, соединения формулы (V), в которых R²⁰ представляет собой C₂-C₅ алкильную группу, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VII) со сложным эфиром алкеновой кислоты (например, метилакрилат или этилакрилат) в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия, с последующим восстановлением сложноэфирной группы в гидроксильную группу и окислением в альдегид при помощи окислителя (например, реактив перйодинана Десса-Мартина).

Соединения формулы (I), в которых R⁵ представляет собой C₂-С₆ алкильную группу, замещенную группой -Y-R⁶, где Y представляет собой О, S или NH и R⁶ представляет собой указанную выше группу -R⁷Z, могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы (I), в которой R⁵ представляет собой С₂-С₆ алкильную группу, замещенную гидроксильной группой, с активирующим гидроксил агентом (таким как метансульфонилхлорид) в присутствии основания (такого как триэтиламин) с последующим взаимодействием с соединением формулы HO-R⁷Z, HS-R⁷Z или H₂N-R⁷Z.

Соединения формулы (I), где Е представляет собой группу NHC(О), могут быть получены из соединения общей формулы

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в формуле (I), и Х представляет собой О, S или NR¹³, путем взаимодействия с адамантилметиламином или адамантилэтиламином в присутствии связующего вещества, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол.

Соединения формулы (I), где Е представляет собой группу C(O)NH, могут быть получены из соединения общей формулы

где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в формуле (I), и Х представляет собой О, S или NR¹³, путем взаимодействия с адамантилацетилхлоридом или адамантилпропаноилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин.

Соединения формулы (XI) могут быть получены из соединения общей формулы

где L² представляет собой удаляемую группу (такую как атом галогена или трифторметансульфонатная группа), и R¹, R² и R⁴ имеют значения, указанные в формуле (I), путем взаимодействия с указанным выше соединением формулы (IV), необязательно, в присутствии соли серебра, такой как трифторметансульфонат серебра.

Соединения формулы (XII) могут быть получены из соединения общей формулы

где L³ представляет собой удаляемую группу (такую как атом галогена или трифторметансульфонатная группа) и R¹, R² и R⁴ имеют значения, указанные в формуле (I), путем взаимодействия с указанным выше соединением формулы (IV) необязательно в присутствии соли серебра, такой как трифторметансульфонат серебра.

Следует отметить, что некоторые соединения формулы (I) можно преобразовать в другие соединения формулы (I). Например, соединения формулы (I), в которой -Y-R⁶ представляет собой -ОН, можно преобразовать в соединения, в которых Y представляет собой О и R⁶ представляет собой C₁-C₆ алкоксикарбонил, путем взаимодействия с ацилирующим агентом. Кроме того, соединения формулы (I), в которой Х представляет собой NR¹³ и R¹³ не является водородом и представляет собой, например, циклогексильную группу, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (I), в которой Х представляет собой NH, с циклогексаноном в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия.

Соединения формулы (III), (IV), (VI), (VIII), (IX), (X), (XIII) и (XIV), а также соединения HO-R⁷Z, HS-R⁷X и H₂N-R⁷Z являются коммерчески доступными, или они описаны в научной литературе или их можно легко получить известными методами.

Специалистам в данной области должно быть известно, что в соответствии со способами по настоящему изобретению некоторые функциональные группы, такие как гидроксильные, карбоксильные, альдегидные, карбонильные или аминогруппы, в исходных реагентах или промежуточных соединениях должны быть защищены защитными группами. Поэтому способы получения соединений формулы (I) могут включать на некоторой стадии удаление одной или нескольких защитных групп.

Способы введения и удаления защитных групп у функциональных групп описаны в публикациях "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

Вышеуказанные соединения формулы (I) можно перевести в фармацевтически приемлемую соль или сольват, предпочтительно, в кислотно-аддитивную соль, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или паратолуолсульфонат, или в соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия.

Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах. Следует отметить, что в объем данного изобретения входят все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смесь также образуют аспект настоящего изобретения.

Преимуществом соединений по настоящему изобретению является то, что они обладают фармакологической активностью и являются модуляторами активности рецепторов Р2Х₇. Поэтому их можно использовать в качестве фармацевтических средств при лечении или профилактике ревматоидного артрита, остеоартрита, псориаза, аллергического дерматита, астмы, повышенной чувствительности дыхательных путей, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), бронхита, септического шока, гломерулонефрита, слизистого колита, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, атеросклероза, роста и образования метастазов клеток злокачественного новообразования, миобластомного лейкоза, диабетов, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера, менингита, остеопороза, ожогов, ишемической болезни сердца, инсульта, заболевания периферических сосудов и варикозного расширения вен.

Таким образом, настоящее изобретение относится к описанному выше соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, предназначенным для использования в терапии.

Другой целью данного изобретения является применение вышеописанного соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного средства, предназначенного для использования в терапии.

В настоящем описании изобретения термин "терапия" представляет собой также "профилактику", за исключением особо оговоренных случаев. Термины "терапевтический" и "терапевтически" имеют аналогичные значения.

Профилактика непосредственно связана с лечением субъектов, ранее перенесших какое-либо заболевание или характеризующихся повышенным риском его возникновения. Субъектами с повышенным риском возникновения конкретного заболевания обычно являются лица с наследственным анамнезом данного заболевания, а также лица, у которых в результате генетического тестирования или обследования выявлена предрасположенность к какому-либо заболеванию.

Данное изобретение далее относится к способу подавления иммунитета (например, при лечении ревматоидного артрита, слизистого колита, атеросклероза, псориаза, заболевания легких, например, COPD или бронхита, заболеваний центральной нервной системы, например, болезни Альцгеймера или инсульта), который включает введение нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества описанного выше соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В случае вышеуказанного терапевтического применения вводимая доза будет изменяться в зависимости от используемого соединения, способа введения, требуемого лечения и конкретного заболевания. Для подавления иммунитета суточная доза соединения формулы (I) обычно составляет от 0,001 мг/кг до 30 мг/кг.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и сольваты можно использовать в чистом виде, но обычно их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (I)/соль/сольват (активный ингредиент) находится в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция предпочтительно содержит от 0,05 до 99 мас.% (массовых процентов), более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,90 мас.% фармацевтически приемлемого адъюванта, разбавителя или носителя; все проценты выражены в массовых процентах в расчете на общую массу композиции.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или сольват в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Настоящее изобретение далее относится к способу получения фармацевтической композиции по данному изобретению, который включает смешивание соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтическую композицию по данному изобретению можно вводить местно (например, в легкие и/или дыхательные пути или на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и сухих порошков или системно, например, перорально в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, парентерально в форме растворов или суспензий, подкожно, ректально в форме суппозиториев или чрескожно.

Далее настоящее изобретение описано с отсылкой к нижеследующим иллюстративным примерам.

Пример 1

Дигидрохлорид 2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтиламино)этиламино]-метил] -N(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамида

а) 5 -Бром-2-хлор-N(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

К суспензии 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (5,00 г) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляют оксалилхлорид (3,7 мл) и ДМФ (5 капель). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество. Твердое вещество растворяют в дихлорметане (20 мл) и по каплям добавляют к раствору 1-адамантанметиламина (3,36 г) и N,N-диизопропилэтиламина (5,55 мл) в дихлорметане (20 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, 10% водным раствором карбоната калия, 10% водным раствором гидросульфата калия и насыщенным раствором соли. Затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (7,84 г).

МС (APCI +ve) 382/384/386 (М+Н)+

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,42 (1Н, т); 7,63 (1Н, дд); 7,57 (1Н,м); 7,45 (1Н, д), 2,93 (2Н, д); 1,94 (3Н, с, ушир.); 1,69-1,58 (6Н, м); 1,51 (6Н, с).

b) 2-Хлор-5-формил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

Раствор 5-бром-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (3,25 г, пример 1а) в тетрагидрофуране (150 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере азота. Раствор 1,4 М метиллития в диэтиловом эфире (6,1 мл) добавляют к полученному раствору в течение 2 минут. Смесь перемешивают при -78°С в течение 10 минут, затем по каплям добавляют 1,7 М раствор трет-бутиллития в пентане (10,0 мл). Смесь перемешивают при -78°С еще 10 минут и добавляют диметилформамид (1,0 мл). Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 30 минут, гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (2,76 г).

МС (APCI +ve) 332/334 (М+Н)+

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,04 (1Н, с); 8,49 (1H, т); 7,96-7,91 (2Н, м); 7,74 (1H, д); 2,96 (2Н, д); 1,95 (ЗН, с); 1,64 (6Н, м); 1,53 (6Н, д).

с) Дигидрохлорид 2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтиламино)этиламино]-метил] -N-(трицикло[ 3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамида

Смесь 2-хлор-5-формил-N(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамида (0,244 г, пример 1b), 2-(2-аминоэтиламино)этанола (0,154 г), паратолуолсульфоновой кислоты (0,005 г) и толуола (30 мл) нагревают с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 3 часов, охлаждают и концентрируют при пониженном давлении, получая масло. Полученное масло растворяют в этаноле (30 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. К раствору порциями добавляют твердый борогидрид натрия (0,030 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на колонках с силикагелем (производя элюирование дихлорметаном/метанолом/35% водным раствором аммиака, 7:3:0,3) и получают свободное основание. Полученное основание растворяют в метаноле (10 мл), обрабатывают 4 М раствором соляной кислоты в диоксане (4 мл) и получают твердый осадок. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,165 г).

МС (APCI + -ve) 420/422 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,36 (1Н, т); 7,61-7,57 (3Н, м); 5,31 (1Н с, ушир.); 4,22 (2Н, с, ушир.); 3,68 (2Н, с, ушир.); 3,05 (2Н, с, ушир.); 2,95 (2Н, д); 1,95 (3Н, с, ушир.); 1,69-1,59 (6Н, м); 1,53 (6Н, с, ушир.).

Пример 2

2-Хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтокси)этиламино]метил]-N-(трицикло-[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

К раствору 2-хлор-5-формил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,1]дец-1-илметил)бензамида (0,150 г, пример 1b) и 2-(2-аминоэтокси)этанола (0,065 мл) в 1,2-дихлорэтане (6 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,134 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду (20 мл) и дихлорметан (20 мл) и распределяют слои. Органическую часть промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОД-ВЭЖХ, производя элюирование градиентом 0-10% этанола в дихлорметане, и получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,016 г).

МС (APCI +ve) 421/423 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,29 (1Н, с, ушир.); 7,42-7,34 (3Н, м); 4,60 (1Н, с, ушир.); 3,71 (2Н, с); 3,47 (4Н, с); 3,40 (2Н, д); 2,93 (2Н, д); 2,63 (2Н, д); 1,94 (3Н, с); 1,64 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 3

2-Хлор-5-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропиламино)метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

Данное соединение получают способом, описанным в примере 2, исходя из 2-хлор-5-формил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (0,150 г, пример 1b), 3-амино-2,2-диметилпропанола (0,093 г) и триацетоксиборогидрида натрия (0,134 г) в 1,2-дихлорэтане (6 мл). После соответствующей обработки остаток очищают ОД-ВЭЖХ, производя элюирование градиентом 0-10% этанола в дихлорметане, и получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,035 г).

МС (APCI +ve) 419/421 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,29 (1H, т); 7,41-7,34 (3Н, м); 4,60 (1H, с, ушир.); 3,70 (2Н, с); 3,16 (2Н, с); 2,93 (2Н, д); 2,29 (2Н, с); 1,94 (3Н, с, ушир.); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, д); 0,80 (6Н, с).

Пример 4

2-Хлор-5-[(5-гидроксипентиламино)метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

Смесь 2-хлор-5-формил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (0,100 г, пример 1b), 5-амино-1-пентанола (0,031 мг) и изопропоксида титана (IV) (0,111 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученный вязкий раствор разбавляют абсолютным этанолом (2 мл). Добавляют цианоборогидрид натрия (0,013 г) и раствор перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Добавляют воду (5 мл), перемешивая раствор, и образовавшийся осадок фильтруют и промывают этанолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт растворяют в дихлорметане (20 мл) и фильтруют, чтобы удалить оставшийся неорганический остаток. Фильтрат сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОД-ВЭЖХ, производя элюирование градиентом 0-10% этанола в дихлорметане, и получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,031 г).

МС (APCI +ve) 419/421 (М)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,28 (1Н, т); 7,41-7,34 (3Н, м); 5,30 (1Н, с); 4,31 (1H, т); 3,67 (2Н, с); 3,37-3,32 (2Н, м); 2,93 (2Н, д); 2,46-2,42 (2Н, м); 1,94 (3Н, с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,43-1,36 (2Н, м); 1,32-1,28 (2Н, м); 1,27-1,21 (2Н, м).

Пример 5

2-Хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтилтио)этиламино]метил]-N-(трицикло-[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

Данное соединение получают способом, описанным в примере 2, исходя из 2-хлор-5-формил-N(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (0,800 г, пример 1b), 2-(2-аминоэтилтио)этанола (0,584 г) и триацетоксиборогидрида натрия (0,715 г) в 1,2-дихлорэтане (15 мл). После соответствующей обработки остаток очищают ОД-ВЭЖХ, производя элюирование градиентом 0-10% этанола в дихлорметане, и получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,536 г).

МС (APCI +ve) 437/439 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,29 (1Н, т); 7,42-7,35 (3Н, м); 4,78 (1Н, с, ушир.); 3,71 (2Н, с); 3,50 (2Н, т); 2,93 (2Н, д); 2,68-2,58 (4Н, м); 2,56-2,52 (2Н, м); 1,94 (3Н, с, ушир.); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 6

Ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамида

а) Метиловый эфир (2Е)-3-[4-хлор-3-[[(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) амино] карбонил] фенил] -2-пропеновой кислоты

5-Бром-2-хлор-N(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1- илметил)бензамид (5 г), метилакрилат (1,4 мл), триэтиламин (2,1 мл), ацетат палладия (0,070 г) и триортотолилфосфин (0,185 г) объединяют в N,N-диметилформамиде (20 мл). Смесь нагревают в запаянной трубке в атмосфере азота при 90°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и распределяют между дихлорметаном и разбавленной соляной кислотой, смешанные фазы фильтруют через целит и разделяют. Органический слой промывают разбавленной соляной кислотой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с образованием остатка, который растирают с диэтиловым эфиром и фильтруют, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (4,1 г).

МС (APCI +ve) 388/390 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,84 (1H, д); 7,64 (1Н, д); 7,49 (1H, дд); 7,43 (1H, д); 6,45 (1H, д); 6,24 (1H, т, ушир.); 3,81 (3Н, с); 3,19 (2Н, д); 2,02 (3Н, с); 1,70 (6Н, кв.); 1,59 (6Н, д).

b) Метиловый эфир 4-хлор-3[[(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]бензолпропановой кислоты

5% Родий на угле (0,40 г) добавляют к раствору метилового эфира (2Е) -3[4-хлор-3[[ (трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]-2-пропеновой кислоты (пример 6а, 2,2 г) в этилацетате/дихлорметане (4:1) (160 мл) и смесь гидрируют под давлением 3 бара в течение 24 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде масла (2,3 г).

МС (APCI+ve) 390/392 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (COCl₃): δ 7,55 (1Н, д); 7,31 (1H, д); 7,20 (1Н, дд); 6,26 (1H, т, ушир.); 3,68 (3Н, с); 3,17 (2Н, д); 2,95 (2Н, т); 2,63 (2Н, т); 2,02 (3Н, с); 1,70 (6Н, кв.); 1,59 (6Н, д).

с) 4-Хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]бензолпропановая кислота

Раствор гидроксида натрия (0,475 г) в воде (30 мл) добавляют к раствору метилового эфира 4-хлор-3-[ [ (трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-амино]карбонил]бензолпропановой кислоты (пример 6b, 2,3 г) в метаноле (30 мл). Через 5 часов реакционную смесь концентрируют до половины объема в вакууме и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Образовавашийся осадок белого твердого вещества собирают фильтрованием и сушат в вакууме при 50°С, получая при этом указанное в подзаголовке соединение (1,2 г).

МС (APCI +ve) 376/378 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 11,18 (1H, с); 8,28 (1H, т); 7,37 (1H, д); 7,28 (1H, дд); 7,26 (1H, д); 2,92 (2Н, д); 2,82 (2Н, т); 2,54 (2Н, т); 1,94 (3Н, с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

d) 2-Хлор-5-(3-гидроксипропил)-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-l-илметил)бензамид

Изобутилхлорформиат (0,575 мл) и триэтиламин (0,63 мл) добавляют к раствору 4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]-бензолпропановой кислоты (пример 6с, 1,64 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С. Через 1 час осадок удаляют фильтрованием и фильтрат добавляют порциями к раствору борогидрида натрия (0,18 г) в воде (10 мл) при 0°С. Еще через 1 час реакционную смесь выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу дважды экстрагируют разбавленной соляной кислотой, дважды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование дихлорметаном/метанолом, 96:4), получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (1,3 г).

МС (APCI +ve) 362/364 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (COCl₃): δ 7,55 (1Н, д); 7,31 (1H, д); 7,19 (1Н, дд); 6,28 (1H, с, ушир.); 3,66 (2Н, т); 3,17 (2Н, д); 2,72 (2Н, т); 1,92 (ЗН, с); 1,88 (2Н, квинтет); 1,68 (6Н, кв.); 1,59 (6Н, с); 1,28 (1H, т).

е) 2-Хлор-5-[3-[(метилсульфонил)окси]пропил]-N-(трицикло[ 3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

Метансульфонилхлорид (1,1 мл) и триэтиламин (2 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5-(3-гидроксипропил)-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамида (пример 6d, 2,65 г) в дихлорметане при 0°C. Через 1 час реакционную смесь разбавляют этилацетатом и экстрагируют один раз водой, дважды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в подзаголовке соединение в виде масла, которое медленно отверждается (3,2 г).

МС (APCI +ve) 440/442 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (COCl₃): δ 7,55 (1Н, д); 7,34 (1H, д); 7,20 (1Н, дд); 6,32 (1H, т, ушир.); 4,21 (2Н, т); 3,18 (2Н, д); 3,01 (3Н, с); 2,77 (2Н, т); 2,09 (2Н, квинтет); 2,01 (3Н, с); 1,69 (6Н, кв.); 1,59 (6Н, д).

f) Ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида

Этаноламин (0,07 мл) добавляют к суспензии 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил) окси] пропил] -N(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (пример 6е, 0,170 г) в н-бутаноле (5 мл) и нагревают при 100°С в запаянной трубке в течение 12 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (производя элюирование градиентом ацетонитрила в 0,1% водном растворе ацетата аммония, 25-95%), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль) (0,070 г).

МС (APCI +ve) 405/407 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,28 (1H, т); 7,36 (1H, д); 7,25 (1Н, дд); 7,20 (1H, д); 3,44 (2Н, т); 2,92 (2Н, д); 2,50-2,65 (6Н, м); 1,94 (3Н, с); 1,87 (3Н, с); 1,74-1,61 (8Н, м); 1,52 (6Н, с).

Пример 7

Гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида

3-Аминопропанол (1 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил) окси] пропил] -N(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамида (0,270 г, пример 6е) в тетрагидрофуране (30 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, производя элюирование градиентом ацетонитрила/0,1% водного раствора ацетата аммония (25-95%), и получают указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль). Продукт обрабатывают 4 М раствором соляной кислоты в диоксане, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида (0,070 г).

МС (APCI +ve) 419/421 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,67 (2Н, с); 8,31 (1H, т); 7,41 (1Н, д); 7,30-7,25 (2Н, м); 4,74 (1H, т); 3,47 (2Н, кв.); 2,95-2,85 (6Н, м); 2,67 (2Н, т); 2,00-1,84 (5Н, м); 1,76 (2Н, квинтет); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 8

Ацетат 2-хлор-5-[3-(метиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида

Метиламин (2 М раствор в тетрагидрофуране, 8 мл) добавляют к 2-хлор-5-[3-[(метилсульфонил)окси]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамиду (0,250 г, пример 6е) и нагревают в запаянной трубке при 70°С в течение 18 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (производя элюирование градиентом ацетонитрила в 0,1% водном растворе ацетата аммония, 25-95%), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль) (0,140 г).

МС (APCI +ve) 375/377 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,30 (1H, т); 7,37 (1Н, д); 7,24 (1H, дд); 7,21 (1H, д); 2,92 (2Н, д); 2,62 (2Н, т); 2,53 (2Н, т); 2,30 (3Н, с); 1,94 (3Н, с); 1,86 (3Н, с); 1,57-1,77 (8Н, м); 1,52 (6Н, с).

Пример 9

Гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1 -илметил) бензамида

Изопропиламин (0,5 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил)окси] пропил]-N(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (0,250 г, пример 6е) в тетрагидрофуране (20 мл) и нагревают при 70°С в запаянной трубке в течение 24 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают экстракцией в твердой фазе на смоле SCX. Указанный в заголовке продукт выделяют в виде соли хлористо-водородной кислоты (0,10 г).

МС (APCI +ve) 403/405 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,67 (2Н, с); 8,31 (1H, т); 7,41 (1Н, д); 7,30 (1H, дд); 7,26 (1H, д); 3,33-3,22 (1H, м); 2,93 (2Н, д); 2,87 (2Н, с); 2,69 (2Н, т); 1,86-1,95 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,22 (6Н, д).

Пример 10

Дигидрохлорид 5-[3-[(2-амино-2-метилпропил)амино]пропил]-2-хлор-N(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида

2-Метил-1,2-пропандиамин (0,12 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5-[3-[(метилсульфонил)окси]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (0,250 г, пример 6е) в тетрагидрофуране (4 мл) и нагревают при 60°С в запаянной трубке в течение 12 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (производя элюирование градиентом ацетонитрила в 0,1% водном растворе ацетата аммония, 25-95%) и получают указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль). Полученную соль обрабатывают 4 М раствором соляной кислоты в диоксане, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде дигидрохлорида (0,045 г).

МС (APCI +ve) 432/434 (M+R)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,40 (2Н, м); 8,60 (3Н, м); 8,32 (1Н, т); 7,41 (1Н, д); 7,31 (1Н, д); 7,27 (1Н, с); 3,20 (2Н, с); 2,92 (4Н, д); 2,71 (2Н, т); 2,01 (2Н, квинтет); 1,94 (3Н, с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,39 (6Н, с).

Пример 11

2-Хлор-5-[3-[(4-гидроксибутил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

4-Амино-1-бутанол (0,11 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5[3-[ (метилсульфонил) окси] пропил] -N(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (0,25 г, пример 6е) в тетрагидрофуране (4 мл) и нагревают при 60°С в запаянной трубке в течение 12 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (производя элюирование градиентом ацетонитрила в 0,1% водном растворе ацетата аммония, 25-95%) и получают указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль). Полученную соль обрабатывают 2 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют в этилацетат, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,065 г).

МС (APCI +ve) 433/435 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,28 (1H, т); 7,35 (1Н, д); 7,24 (1H, дд); 7,20 (1H, д); 3,37 (2Н, т); 2,92 (2Н, д); 2,63 (2Н, т); 2,40-2,60 (4Н, м); 1,92 (3Н, с); 1,70-1,55 (8Н, м); 1,52 (6Н, с); 1,40-1,45 (4Н, м).

Пример 12

Ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пропил]-N(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамида

2-Гидрокси-2-метил-1-пропиламин [полученный способом, описанным в журнале Journal American Chemical Society (1941), 63, р. 1034] (0,25 мл) добавляют к раствору 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил)окси] пропил] -N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (0,250 г, пример 6е) в бутан-1-оле (8 мл) и нагревают при 100°С в запаянной трубке в течение 24 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают экстракцией в твердой фазе на смоле SCX и препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (производя элюирование градиентом ацетонитрила в 0,1% водном растворе ацетата аммония, 25-95%), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде ацетата (соль) (0,160 г).

МС (APCI +ve) 433/435 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,29 (1H, т); 7,36 (1Н, д); 7,26 (1H, д); 7,21 (1H, с); 2,92 (2Н, д); 2,63 (2Н, т); 2,55 (2Н, т); 2,40 (2Н, с); 1,94 (3Н, с); 1,88 (3Н, с); 1,80-1,58 (8Н, м); 1,52 (6Н, с); 1,08 (6Н, с).

Пример 13

Дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(метиламино)этил]амино]пропил] N(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида

а) 2-Хлор-5-(3-оксопропил)бензойная кислота

2-Хлор-5-иодбензойную кислоту (5,0 г), хлорид тетрабутиламмония (5,0 г), гидрокарбонат натрия (5,3 г) и аллиловый спирт (1,6 мл) объединяют в N,N-диметилформамиде (50 мл) и добавляют PdCl₂ (0,6 г) в атмосфере азота. Через 24 часа к сырой реакционной смеси добавляют этилацетат и 2 М раствор соляной кислоты и отфильтровывают осажденный Pd. Органическую фазу отделяют и трижды промывают 2 М раствором соляной кислоты и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученное вещество очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование этилацетатом:уксусной кислотой, 19:1), получая указанный в подзаголовке продукт в виде масла (2,77 г).

МС m/z 212/214

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 9,82 (1Н, с); 7,83 (1Н, д); 7,42 (1Н, д); 7,30 (1Н, дд); 2,98 (2Н, т); 2,83 (2Н, т).

b) 2-Хлор-5-[3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил][2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]метиламино]этил]амино]пропил]бензойная кислота

Триацетоксиборогидрид натрия (310 мг) добавляют к раствору эфира (2-аминоэтил)метил-1,1-диметилэтилкарбаминовой кислоты [полученного способом, описанным в журнале J. Med. Chem. (1990), 33(1), 100] (0,156 г) и 2-хлор-5-(3-оксопропил)бензойной кислоты (0,21 г, пример 13а) в метаноле (15 мл). Через 24 часа добавляют уксусную кислоту (0,2 мл) и смесь упаривают досуха. Остаток снова растворяют в дихлорметане (10 мл) и добавляют триэтиламин (0,45 мл) и эфир (1,1-диметилэтокси)карбонил-1,1-диметилэтилугольной кислоты (1 г). Через 24 часа реакционную смесь дважды промывают 10% KHSO₄ и один раз насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученное вещество очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование изогексаном:этилацетатом: уксусной кислотой, 80:20:1 и затем этилацетатом:уксусной кислотой, 100:1), получая при этом указанный в подзаголовке продукт в виде масла (0,2 г).

МС (APCI +ve) 471/473 (М+Н)⁺

c) Дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(метиламино)этил]амино] пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^з,7]дец-1-илметил)бензамида

PyBrOP (0,2 г) добавляют к раствору 2-хлор-5-[3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил] [2[[(1,1-диметилэтокси) карбонил] метиламино] этил] амино] пропил] бензойной кислоты (0,2 г, пример 13b), адамантанметиламина (0,1 мл) и триэтиламина (0,15 мл) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Через 1 час реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, затем дважды промывают раствором хлорида аммония, дважды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным раствором соли. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают и очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование дихлорметаном:метанолом, 2-10%). Продукт снова растворяют в дихлорметане:метаноле (1:1) (15 мл) и добавляют 4 М раствор соляной кислоты в диоксане (2 мл). Смесь перемешивают до полного удаления защитных групп и очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты). Продукт преобразуют в гидрохлорид, производя обработку 4 М раствором соляной кислоты в 1,4-диоксане, метаноле, и получают указанное в заголовке соединение (0,055 г).

МС (APCI +ve) 418/420 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,50-9,00 (4Н, м); 7,42 (1Н, д); 7,29 (1Н, д); 7,27 (1Н, с); 3,25 (4Н, с, ушир.); 3,05-2,90 (4Н, м); 2,70 (2Н, т); 2,60 (З, с); 2,00-1,90 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 14

Гидрохлорид (S)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил)амино]пропил] N(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида

а) 2-Хлор-5-иод-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

2-Хлор-5-иодбензойную кислоту (10,0 г) суспендируют в дихлорметане (160 мл), затем добавляют оксалилхлорид (4,0 мл) и N,N-диметилформамид (40 мкл). Через 24 часа растворитель выпаривают, получая белое твердое вещество, которое снова растворяют в дихлорметане (160 мл). Добавляют триэтиламин (14,8 мл) и адамантилметиламин (6,9 мл), охлаждая смесь до температуры ниже 30°С. Мутную смесь перемешивают в течение 1 часа и упаривают, получая бледно-желтое твердое вещество. Полученное вещество перемешивают в смеси этилацетата (400 мл) и 2 М раствора хлористо-водородной кислоты (300 мл) до растворения твердого вещества и получают 2 прозрачные фазы. (Верхнюю) органическую фазу отделяют и промывают 2 М водным раствором гидроксида натрия (300 мл), сушат (Na₂SO₄) и упаривают до образования желтого твердого вещества. Твердое вещество суспендируют и изогексане (100 мл), фильтруют и промывают дополнительным количеством изогексана (40 мл). Полученное не совсем белое твердое вещество сушат в вакуумной печи при 40°С (14,0 г).

МС (APCI +ve) 430/432 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (1H, д); 7,66 (1Н, дд); 7,14 (1H, д); 6,17 (1H, с, ушир.); 3,17 (2Н, д); 2,01 (ЗН, с); 1,69 (6Н, кв.); 1,58 (6Н, д).

b) 2-Хлор-5-(3-оксопропил) -N(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

2-Хлор-5-иод-N(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид (5,00 г, пример 14а), хлорид тетрабутиламмония (3,40 г) и гидрокарбонат натрия (2,44 г) вводят в колбу. Добавляют Pd(OAc)₂ (0,0533 г), толуол (50 мл) и аллиловый спирт (1,01 мл) и получают бледно-коричневую смесь, которую нагревают при 80°С в течение 5 часов. Полученную темно-коричневую смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, чтобы удалить твердый остаток. Продукт промывают дополнительным количеством толуола (2 х 50 мл) и объединенные экстракты в толуоле промывают водой (100 мл), сушат над MgSO₄ и концентрируют до образования светло-коричневого твердого вещества (3,82 г).

МС (APCI +ve) 360/362 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (COCl₃): δ 9,81 (1H, с), 7,56 (1H, с); 7,32 (1H, д); 7,19 (1H, д); 6,28 (1H, с, ушир.); 3,18 (2Н, д); 2,96 (2Н, т); 2,81 (2Н, т); 2,01 (3Н, с); 1,70 (6Н, кв.); 1,58 (6Н, с).

c) Гидрохлорид (5)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил) амино] пропил] -N(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамида

Триацетоксиборогидрид натрия (0,6 г) добавляют к раствору 2-хлор-5(3-оксопропил) -N(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамида (0,5 г, пример 14b) и (S)-2-гидроксипропиламина (0,31 г) в дихлорметане (5 мл). Через 24 часа сырую реакционную смесь очищают флеш-хроматографией (производя элюирование 5-20% метанола в дихлорметане + 1% аммиака) и осаждают гидрохлорид из простого эфира/метанола (19:1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,19 г).

МС (APCI +ve) 419/421 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,70-8,40 (2Н, д, ушир.); 8,30 (1Н, т); 7,41 (1Н, д); 7,28 (1Н, дд); 7,24 (1Н, д); 5,32 (1Н, д); 3,97-3,90 (1Н, м); 3,00-2,85 (5Н, м); 2,75 (1Н, т); 2,65 (2Н, т); 2,00-1,90 (5Н, м); 1,64 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,09 (3Н, д).

Пример 15

Гидрохлорид (R)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил)амино]пропил]-N(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамида

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 14.

МС (APCI +ve) 419/421 (М+Н)⁺

Пример 16

Гидрохлорид (R)-2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]-пропил] -N(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида

МС (APCI +ve) 419/421 (М+H)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,80-8,40 (2Н, д, ушир.); 8,31 (1Н, т); 7,42 (1Н, д); 7,28 (1Н, дд); 7,25 (1Н, д); 5,36 (1Н, с); 3,65-3,60 (1Н, д, ушир.); 3,55-3,45 (1Н, м); 3,25-3,15 (1Н, м); 2,95-2,85 (4Н, м); 2,65 (2Н, т); 2,00-1,90 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,20 (3Н, д).

Пример 17

2-Хлор-5-[3-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино]пропил] -N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

МС (APCI +ve) 449/451 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,27 (1H, т); 7,36 (1Н, д); 7,24 (1H, дд); 7,21 (1H, д); 4,32 (2Н, с); 3,22 (4Н, с); 2,92 (2Н, д); 2,65 (2Н, т); 2,45 (2Н, кв.(по краю сигнала ДМСО)); 1,92 (ЗН, с); 1,70-1,57 (8Н, м); 1,52 (6Н, с); 0,85 (3Н, с).

Пример 18

Гидрохлорид 5-[3-[[2-(ацетиламино)этил]амино]пропил]-2-хлор-N(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил]бензамида

МС (APCI +ve) 446/448 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,90 (2Н, с/ ушир.); 8,32 (1H, т); 8,22 (1H, т); 7,41 (1Н, д); 7,28 (1H, дд); 7,24 (1Н, д); 3,33 (2Н, кв.); 2,95-2,85 (6Н, м); 2,63 (2Н, т); 2,00-1,86 (5Н, м); 1,84 (3Н.с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 19

Дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [ 3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамида

МС (APCI +ve) 460/462 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (AMCO-d₆): δ 10,70 (1H, с); 9,48 (2Н, с); 8,31 (1H, т); 7,42 (1H, д); 7,30 (1H, дд); 7,27 (1H, д); 3,50-3,30 (2Н, м); 3,25-3,10 (4Н, м); 3,00-2,90 (4Н, д, ушир.); 2,71 (2Н, т); 2,00-1,90 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с); 1,24 (6Н, т).

Пример 20

Гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-метоксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида

МС (APCI +ve) 433/435 [М+H)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,77 (2Н, с, ушир.); 8,31 (1Н, т); 7,41 (1Н, д); 7,28 (1Н, дд); 7,25 (1Н, д); 3,40 (2Н, т); 3,23 (ЗН, с); 3,00-2,75 (6Н, м); 2,67 (2Н, т); 2,00-1,80 (7Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 21

Гидрохлорид 2-хлор-5 -[3 -[(3 -гидрокси-3 -метилбутил) амино] пропил] -N(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамида

МС (APCI+ve) (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,57 (2Н, с, ушир.); 8,30 (1Н, т); 7,42 (1Н, д); 7,29 (1Н, дд); 7,25 (1Н, д); 4,61 (1Н, с); 3,05-2,85 (6Н, м); 2,64 (2Н, т); 2,00-1,82 (5Н, м); 1,73-1,53 (8Н, м); 1,52 (6Н,с); 1,12 (6Н,с).

Пример 22

Гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(2-метоксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида

т.п.245-248°С

МС (APCI +ve) 419/421 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,79 (2Н, с); 8,30 (1Н, т); 7,41 (1Н, д); 7,27 (1Н, дд); 7,25 (1Н, д); 3,58 (2Н, т); 3,30 (3Н, с); 3,09 (2Н, с, ушир.); 2,95-2,85 (4Н, м); 2,67 (2Н, т); 1,95-1,86 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 23

2-Хлор-5-[[3-(метиламино)пропокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

a) 2-Хлор-5-[[3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]метиламино]-пропокси]метил]бензойная кислота

1,1-диметилэтиловый эфир (3-гидроксипропил)метилкарбаминовой кислоты (0,272 г) в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,110 г). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Добавляют 5-(бромметил)-2-хлорбензойную кислоту (0,300 г) в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь нагревают при 55°С в течение 6 часов. Раствор охлаждают, выливают в насыщенный водный раствор гидросульфата калия, экстрагируют в этилацетат (3 раза), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение (0,431 г).

МС (ESI +ve) 358 (М+Н)⁺ (ESI -ve) 356 (M-H)⁺

b) 1,1-Диметилэтиловый эфир [3-[[4-хлор-3-[[(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метокси]пропил]метилкарбаминовой кислоты

2-Хлор-5[[3[[(1,1-диметилэтокси)карбонил] метиламино] пропокси] -метил]бензойную кислоту (0,318 г, пример 23а), карбонилдиимидазол (0,165 г) и диметилформамид (10 мл) нагревают при 50°С в атмосфере азота в течение 30 минут. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и добавляют 1-адамантанметиламин (0,18 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, выливают в этилацетат и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонках с силикагелем (производя элюирование изогексаном/этилацетатом, 2:1), получая при этом указанное в подзаголовке соединение (0,236 г).

МС (ESI +ve) 505 (M+H)⁺

с) 2-Хлор-5-[[3-(метиламино)пропокси]метил]-N-(трицикло [3. 3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

1,1-Диметилэтиловый эфир [3[ [4-хлор-3[[(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метокси]пропил]метилкарбаминовой кислоты (0,236 г, пример 23b), 4 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (5 мл) и метанол (5 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 3 часов, выливают в 25% водный раствор аммиака и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание. Продукт очищают хроматографией на колонках с силикагелем, производя элюирование дихлорметаном:метанолом:аммиаком (19:1:0,1), и получают указанное в заголовке соединение в виде масла (0,106 г).

МС (APCI +ve) 405/407 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (CDCI₃): δ 7,64 (1H, с); 7,39-7,33 (2Н, м); 6,29 (1H, т, ушир.); 4,49 (2Н, с); 3,55 (2Н, т); 3,18-3,17 (2Н, д); 2,72-2,68 (2Н, т); 2,44 (ЗН, с); 2,01 (3Н, с, ушир.);

1,86-1,79 (2Н, м); 1,75-1,63 (6Н, м); 1,59 (6Н, с).

Пример 24

Соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[ (2гидроксиэтил) амино]этокси] метил ]-N(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида

а) 5-(Бромметил)-2-хлор-N-(2-трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

К раствору 2-хлор-5-(бромметил)бензойной кислоты (1,0 г) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляют диметилформамид (0,05 мл) и затем оксалилхлорид (0,52 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток сушат в высоком вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (20 мл) и добавляют к раствору гидрохлорида 2-адамантанметиламина (0,95 г) в дихлорметане (20 мл) и диизопропилэтиламине (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Органическую часть промывают водой (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с образованием твердого вещества. Сырое вещество перекристаллизовывают из дихлорметана/гексана, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,3 г).

b) 1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[[4-хлор-3-[[(трицикло [3.3.1.1^3,7]-дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метокси]этил](2-гидроксиэтил)-карбаминовой кислоты

Смесь 5-(бромметил) -2-хлор-N(2-трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (пример 24а, 0,300 г), 1,1-диметилэтилового эфира бис(2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты (0,312 г) и трифторацетата серебра (0,336 г) в дихлорметане (30 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 20 часов. Раствор сливают с солей серебра и дихлорметан удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают на силикагеле (производя элюирование этилацетатом), получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде масла (0,249 г).

MC (ESI +ve) мол. масса 521/523 (М+Н)⁺

с) Соль уксусной кислоты 2-хлор-5[ [2-[2-гидроксиэтил)амино]этокси] метил] -N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида

1,1-Диметилэтиловый эфир [2[ [4-хлор-З[ [ (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метокси]этил](2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты (0,286 г, пример 23b), 4 М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (10 мл) и метаноле (10 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 20 часов, выливают в 25% водный раствор аммиака и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание. Полученный продукт очищают хроматографией на колонках с силикагелем, производя элюирование дихлорметаном:метанолом:аммиаком (19:1:0,1), и затем очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1% водный раствор ацетата аммония:ацетонитрил, от 75:25 до 5:95), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (0,051 г).

MC (APCI +ve) 421/423 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,66 (1Н, д); 7,38 (1H, д); 7,31 (1Н дд); 6,68 (1H, т, ушир.); 4,52 (2Н с), 3,72 (2Н, т); 3,63 (2Н, т); 3,17 (2Н, д); 2,95 (2Н, т); 2,85 (2Н, т); 2,01 (3Н, с, ушир.), 1,91 (2Н, с); 1,75-1,63 (6Н, м); 1,59 (6Н, с).

Пример 25

Соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[(3-гидроксипропил)амино]-этокси] метил] -N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида

a) 2-Хлор-5-[(2-гидроксиэтокси)метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

Смесь 5-(бромметил) -2-хлор-N-(2-трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида (пример 24а, 0,300 г), этиленгликоля (0,094 г) и трифторацетата серебра (0,336 г) в дихлорметане (10 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем раствор сливают с солей серебра и дихлорметан удаляют в вакууме. Сырое вещество очищают на силикагеле (производя элюирование этилацетатом), получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде масла (0,228 г).

МС (ESI +ve) мол. масса 378/380 (M+H)⁺

b) 2-Хлор-5-[[2-[(метилсульфонил)окси]этокси]метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

2-Хлор-5-[(2-гидроксиэтокси)метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид (0,228 г, пример 25а) и триэтиламин (0,21 мл) в дихлорметане (10 мл) охлаждают до 5°С в атмосфере азота и добавляют метансульфонилхлорид (0,1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, выливают в 2 н. раствор соляной кислоты и экстрагируют в этилацетат. Объединенные экстракты промывают 2 н. раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Органическую часть фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,160 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,66 (1H, с); 7,41-7,33 (2Н, м); 6,32 (1H, т, ушир.); 4,57 (2Н с); 4,40-4,38 (2Н, м); 3,77-3,75 (2Н, м); 3,17-3,15 (2Н, д); 3,04 (3Н, с); 2,01 (ЗН, с, ушир.), 1,75-1,64 (6Н, м); 1,59 (6Н, с, ушир.).

с) Соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[(3-гидроксипропил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида

2-Хлор-5-[[2-[(метилсульфонил)окси]этокси]метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид (0,160 г, пример 25b), 3-амино-1-пропанол (0,27 мл) и н-бутанол (4 мл) нагревают в запаянной трубке при 110°С в течение 24 часов. Затем смесь охлаждают, выливают в 2 н. раствор гидроксида натрия и экстрагируют в этилацетат. Экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование дихлорметаном:метанолом: аммиаком, 19:1:0,1) и затем ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1% водный раствор ацетата аммония:ацетонитрил, от 75:25 до 5:95), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,081 г).

МС (APCI +ve) 435/437 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,75 (1Н, с); 7,37 (1H, д); 7,27 (1Н д); 6,83 (1H, т, ушир.); 4,56 (2Н, с); 3,90 (4Н, с, ушир.); 3,21 (4Н, с, ушир.); 3,17 (2Н, д); 2,01 (5Н, с, ушир.); 1,75-1,63 (6Н, м); 1,59 (6Н, с).

Пример 26

2-Хлор-5-[[[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

а) 5-Бром-2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид

К суспензии 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (5,00 г) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляют оксалилхлорид (3,7 мл) и ДМФ (5 капель). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое вещество. Твердое вещество растворяют в дихлорметане (20 мл) и по каплям добавляют к раствору 1-адамантанметиламина (3,36 г) и N,N-диизопропилэтиламина (5,55 мл) в дихлорметане (20 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и последовательно промывают водой, 10% водным раствором карбоната калия, 10% водным раствором гидросульфата калия и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (7,84 г).

МС (APCI +ve) 383/385 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,42 (1Н, т); 7,63 (1H, дд); 7,57 (1Н, м); 7,45 (1H, д), 2,93 (2Н, д); 1,94 (3Н, с, ушир.); 1,69-1,58 (6Н, м); 1,51 (6Н, с).

Раствор 5-бром-2-хлор-Ы(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (3,25 г, пример 25а) в тетрагидрофуране (150 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере азота. Раствор 1,4 М метиллития в диэтиловом эфире (6,1 мл) добавляют к полученному раствору в течение 2 минут. Смесь перемешивают при -78°С в течение 10 минут, затем по каплям добавляют 1,7 М раствор трет-бутиллития в пентане (10,0 мл). Смесь перемешивают при -78°С еще 10 минут и добавляют диметилформамид (1,0 мл). Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 30 минут, гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (2,76 г).

МС (APCI +ve) 332/334 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10,04 (1Н, с); 8,49 (1H, т); 7,96-7,91 (2Н, м); 7,74 (1H, д); 2,96 (2Н, д), 1,95 (3Н, с); 1,64 (6Н, м); 1,53 (6Н, д).

с) 2-Хлор-5-[[[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

Смесь 2-хлор-5-формил-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (0,244 г, пример 25b), N-изопропил-1,3-пропандиамина (0,211 г), паратолуолсульфоновой кислоты (0,005 г) и толуола (30 мл) кипятят с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 3 часов. Смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении с образованием масла. Полученное масло растворяют в этаноле (30 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота. Порциями добавляют твердый борогидрид натрия (0,040 г), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонках с силикагелем (производя элюирование дихлорметаном/метанолом/35% водным раствором аммиака, 9:1:0,1), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,015 г) и побочный продукт (см. пример 27).

МС (APCI +ve) 432/434 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,64 (1Н, с); 7,37-7,32 (2Н, м); 6,28 (1Н с, ушир.); 3,78 (2Н, с); 3,18 (2Н, д); 2,84-2,74 (1Н, м); 2,70-2,64 (4Н, м); 2,01 (ЗН, с, ушир.); 1,76-1,63 (8Н, м); 1,59 (6Н, с, ушир.); 1,05 (6Н, д).

Пример 27

5-[[(3-Аминопропил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде побочного продукта в приведенном выше примере 26с (0,125 г).

МС (APCI +ve) 390/392 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,65 (1Н, с); 7,37-7,32 (2Н, м); 6,31 (1Н, т, ушир.); 3,79 (2Н, с); 3,18 (2Н, д); 2,77 (2Н, т); 2,68 (2Н, т); 2,01 (3Н, с, ушир.); 1,75-1,61 (8Н, м); 1,59 (6Н, с, ушир.).

Пример 28

2-Хлор-5-[[[2-[(1-метилэтил)амино]этил]амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

Данное соединение синтезируют аналогично примеру 26, используя 2-хлор-5-формил-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид (0,500 г, пример 25b) и N-изопропилэтилендиамин (0,186 г), и получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,105 г).

МС (APCI +ve) 418/420 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,65 (1Н, с); 7,34 (2Н, с); 6,26 (1Н, т, ушир.); 3,79 (2Н, с); 3,18 (2Н, д); 2,79-2,69 (5Н, м); 2,01 (ЗН, с, ушир.); 1,75-1,64 (6Н, м); 1,59 (6Н, с, ушир.); 1,50 (2Н, с, ушир.), 1,05 (6Н, д).

Пример 29

Соль трифторуксусной кислоты 2,2-диметилпропилового эфира 3-[ [3-[4-хлор-3[[(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) амино]-карбонил]фенил]пропил]амино]пропановой кислоты

а) 2-Хлор-5-иод-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

2-Хлор-5-иодбензойную кислоту (10,0 г) суспендируют в дихлорметане (160 мл), затем добавляют оксалилхлорид (4,0 мл) и N,N-диметилформамид (40 мкл). Через 24 часа растворитель выпаривают и получают белое твердое вещество, которое снова растворяют в дихлорметане (160 мл). Добавляют триэтиламин (14,8 мл) и адамантанметиламин (6,9 мл), охлаждая смесь до температуры ниже 30°С. Полученную слегка мутную смесь перемешивают в течение 1 часа, растворитель выпаривают и получают бледно-желтое твердое вещество. Твердое вещество перемешивают в смеси этилацетата (400 мл) и 2 М раствора соляной кислоты (300 мл) до полного растворения, получая при этом две прозрачные фазы. (Верхнюю) органическую фазу отделяют и промывают 2 М раствором гидроксида натрия (300 мл), сушат (Na₂SO₄) и упаривают с образованием желтого твердого вещества. Твердое вещество суспендируют в изогексане (100 мл), фильтруют и промывают дополнительным количеством изогексана (40 мл), образовавшееся не совсем белое твердое вещество сушат в вакууме при 40°С, получая при этом указанное в подзаголовке соединение (14,0 г).

МС (APCI +ve) 430/432 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 8,00 (1H, д), 7,66 (1H, дд); 7,14 (1Н, д); 6,17 (1H, с, ушир.); 3,17 (2Н, д); 2,01 (ЗН, с); 1,69 (6Н, кв.); 1,58 (6Н, д).

b) 2-Хлор-5-(3-оксопропил) -N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

2-Хлор-5-иод-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид (5,00 г, пример 29а), хлорид тетрабутиламмония (3,40 г) и гидрокарбонат натрия (2,44 г) вводят в колбу и добавляют Pd(OAc)₂ (53,3 мг), толуол (50 мл) и аллиловый спирт (1,01 мл). Бледно-коричневую смесь нагревают при 80°С в течение 5 часов и охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и остатки промывают дополнительным количеством толуола (50 мл + 50 мл). Объединенные растворы в толуоле промывают водой (100 мл), сушат над MgSO₄ и упаривают с образованием светло-коричневого твердого вещества (3,82 г).

МС (APCI +ve) 360/362 (М+Н)⁺

c) 2-Хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

Триацетоксиборогидрид натрия (1,86 г) добавляют к раствору 2-хлор-5-(3-оксопропил) -N(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамида (1,57 г, пример 29b) и 3-амино-1-пропанола (0,8 мл) в дихлорметане (150 мл). Через 24 часа сырую реакционную смесь очищают хроматографией (производя элюирование 5-20% метанола в дихлорметане + 1% аммиака), получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,05 г).

МС (APCI +ve) 419/421 (M+H)⁺

d) 2,2-Диметилпропиловый эфир 3-[[3-[4-хлор-3-[[(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил] фенил]пропил][1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]пропановой кислоты

2-Хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N(трицикло [ 3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид (0,271 г, пример 29с), N,N-диизопропилэтиламин (0,50 мл) и тетрагидрофуран (10 мл) перемешивают в атмосфере азота. По каплям добавляют триметилацетилхлорид (0,26 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов, выливают в воду и экстрагируют в этилацетат. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (производя элюирование изогексаном/этилацетатом, 4:1), получая при этом указанное в подзаголовке соединение (0,158 г) в виде масла.

МС (ESI +ve) 603/605 (М+Н)⁺

e) Соль трифторуксусной кислоты 2,2-диметилпропилового эфира 3-[[3-[4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]пропил]амино]пропановой кислоты

2,2-Диметилпропиловый эфир 3-[[3-[4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]пропил] [1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]пропановой кислоты (0,158 г, пример 29d), трифторуксусную кислоту (2 мл) и дихлорметан (2 мл) перемешивают в атмосферое азота в течение 15 минут и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,170 г).

МС (APCI+ve) 503/505 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,40 (1Н, д); 7,32 (1H, д); 7,14 (1Н дд); 4,12 (2Н, т); 3,16 (2Н, д); 3,09-2,89 (4Н, м); 2,64 (2Н, т); 2,06-1,92 (7Н, м); 1,75-1,63 (6Н, м); 1,58 (6Н, с); 1,18 (9Н, с).

Пример 30

5(2-Аминоэтил) -2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

а) 2-Хлор-5-(цианометил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

Цианид калия (525 мг) и 18-краун-6 (150 мг) добавляют к раствору 5-(бромметил) -2-хлор-N-(2-трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамида (пример 24а, 1,8 г) в этаноле (50 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают и упаривают досуха, остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую часть отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученное вещество очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование градиентом изогексана/этилацетата, от 4:1 до 6:4), получая при этом указанный в подзаголовке продукт в виде розового твердого вещества (1,0 г).

МС (APCI +ve) 343/345 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,38 (1H, т); 7,52 (1Н, д); 7,43-7,38 (2Н, м); 4,08 (2Н, с); 2,94 (2Н, д); 1,92 (ЗН, с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

b) 1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]этил]карбаминовой кислоты

Борогидрид натрия (1,6 г) добавляют порциями к охлажденному раствору 2-хлор-5-(цианометил)-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (пример 30а, 2,1 г), 1,1-диметилэтилового эфира (1,1-диметилэтокси)карбонилугольной кислоты (2,67 г) и хлорида кобальта(II) (1,6 г) в метаноле (100 мл). Через 1,5 часа растворитель выпаривают и остаток суспендируют между этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, после чего нерастворимые соли кобальта фильтруют. Органическую фазу отделяют, и промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая при этом указанный в подзаголовке продукт в виде пены (2,2 г).

МС (APCI +ve) 447/449 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,54 (1Н, д); 7,34 (1H, д); 7,19 (1Н, дд); 6,28 (1H, с, ушир.); 4,54 (1H, с, ушир.); 3,39 (2Н, кв.); 3,18 (2Н, д); 2,80 (2Н, т); 2,04 (3Н, с); 1,70 (6Н, кв.); 1,64 (6Н, с); 1,42 (9Н, с).

с) Гидрохлорид 5-(2-аминоэтил)-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида

Хлористоводородную кислоту (4 М раствор в 1,4-диоксане, 3,0 мл) добавляют к раствору 1,1-диметилэтилового эфира [2-[4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]этил]карбаминовой кислоты (2,2 г, пример 30b) в метаноле/дихлорметане (1:1) (50 мл). Через 24 часа растворитель выпаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде пены (1,85 г).

МС (APCI +ve) 347/349 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,31 (1H, т); 8,15 (3, с, ушир.); 7,43 (1H, д); 7,31 (2Н, м); 3,05-2,98 (2Н, м); 2,95-2,85 (4Н, м); 1,94 (3Н, с); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 31

2-Хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)пентиламино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f.

МС (APCI +ve) 475/477 (М+Н)⁺

Пример 32

2-Хлор-5-[3-(метил-2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 415/417 (M+H)⁺

Пример 33

2-Хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 446/448 (М+Н)⁺

Пример 34

5-[3-(Бутилэтиламино)пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 445/447 (М+Н)+

Пример 35

2-Хлор-5-[3-(метилпентиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 445/447 (М+H)⁺

Пример 36

2-Хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]этиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

МС (APCI +ve) 488/490 (M+H)⁺

Пример 37

2-Хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 419/421 (М+Н)⁺

Пример 38

2-Хлор-5[3(дипропиламино) пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

МС (APCI +ve) 445/447 (М+Н)⁺

Пример 39

2-Хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 447/449 (М+Н)⁺

Пример 40

5-[3-[Бутил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-2-хлор-N-(трицикло-[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 461/463 (М+H)⁺

Пример 41

2-Хлор-5-[3-(диэтиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

МС (APCI +ve) 417/419 (М+Н)⁺

Пример 42

2-Хлор-5-[3(диметиламино) пропил] -N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид

МС (APCI +ve) 389/391 (M+H)⁺

Пример 43

5-[3-(Бутилметиламино)пропил]-2-хлор-Н-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 431/433 (М+Н)⁺

Пример 44

2-Хлор-5-[3[ (2-гидроксиэтил)пропиламино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 447/449 (М+Н)⁺

Пример 45

2-Хлор-5-[3-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1. l^3,7]дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 433/435 (М+Н)⁺

Пример 46

2-Хлор-5-[3(дибутиламино) пропил] -N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

МС (APCI +ve) 473/475 (M+H)⁺

Пример 47

2-Хлор-5-[3-(этилпропиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом, описанным в примере 6f. МС (APCI +ve) 431/433 (М+Н)⁺

Пример 48

2-Хлор-5-[3-[метил(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

МС (APCI +ve) 417/419 (М+Н)⁺

Пример 49

2-Хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 460/462 (М+Н)⁺

Пример 50

2-Хлор-5-[3-[циклогексил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 487/489 (M+H)⁺

Пример 51

2-Хлор-5-[3-(циклогексилметиламино)пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 457/459 (M+H)⁺

Пример 52

2-Хлор-5-[3-(циклогексиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 443/445 (М+Н)⁺

Пример 53

2-Хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил] амино] пропил] -N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)бензамид

МС (APCI +ve) 461/463 (М+Н)⁺

Пример 54

2-Хлор-5-[3-(циклопропиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

МС (APCI +ve) 401/403 (М+Н)⁺

Пример 55

2-Хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 432/434 (М+Н)⁺

Пример 56

2-Хлор-5[3-[ (3-гидрокси-2, 2-диметилпропил) амино]пропил] -N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 447/449 (М+Н)⁺

Пример 57

2-Хлор-5-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 417/419 (М+Н)⁺

Пример 58

2-Хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]амино]пропил]-N-(трицикло [ 3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

МС (APCI +ve) 446/448 (M+H)⁺

Пример 59

2-Хлор-5-[3-(циклопентиламино)пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил]бензамид

МС (APCI +ve) 429/431 (M+H)⁺

Пример 60

2-Хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-5-[3-[(1,2,2-триметилпропил)амино]пропил]бензамид

МС (APCI +ve) 445/447 (M+H)⁺

Пример 61

5-[3-(Бутиламино) пропил] -2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-ил-метил)бензамид

МС (APCI +ve) 417/419 (М+Н)⁺

Пример 62

2-Хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]пропил] N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 447/449 (M+H)⁺

Пример 63

2-Хлор-5-[3-[(1-метилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3. 1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 417/419 (М+Н)⁺

Пример 64

2-Хлор-5-[3-[[2-(метилтио)этил]амино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

МС (APCI +ve) 435/437 (M+H)⁺

Пример 65

2-Хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 433/435 (M+H)⁺

Пример 66

2-Хлор-5-[3-[(циклогексилметил)амино]пропил]-N-(трицикло-[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

МС (APCI +ve) 457/459 (М+Н)⁺

Пример 67

2-Хлор-5-[3-(2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

МС (APCI +ve) 401/403 (M+H)⁺

Пример 68

2-Хлор-5-[3-[(2-фторэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3. 3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 407/409 (М+Н)⁺

Пример 69

2-Хлор-5-[3-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

МС (APCI +ve) 433/435 (М+Н)⁺

Пример 70

Дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[3-(метиламино)пропокси]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамида

a) 2-Хлор-5(3-иодпропил)-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

2-Хлор-5(3-гидроксипропил) -N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид (5,9 г, пример 6d), иод (6,2 г, 24,4 ммоль), трифенилфосфин (6,4 г, 24,4 ммоль) и имидазол (1,66 г, 24,4 ммоль) перемешивают в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃ и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат (Na₂SO₄), концентрируют и очищают хроматографией на колонках с силикагелем (производя элюирование EtOAc:изогексаном, 1:3), получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (6,8 г).

МС (APCI +ve) 472/474 (М+Н)⁺

b) Дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[3-(метиламино)пропокси]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида

Трифторацетат серебра (0,7 г, 3,2 ммоль) добавляют к 1,1-диметилэтил-(З-гидроксипропил)метилкарбаминовой кислоте (1,8 г, 9,5 ммоль) [Synth. Commun. (1995), 25 (14), 2135-43] в дихлорметане (20 мл). Через 10 минут добавляют 2-хлор-5-(3-иодпропил) -N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид (1,0 г, пример 70а) и смесь перемешивают в течение 24 часов. Полученную смесь промывают водой и концентрируют. Продукт обрабатывают 4 М раствором соляной кислоты в 1,4-диоксане/ метаноле, концентрируют и очищают ОФ-ВЭЖХ, получая при этом указанное в заголовке соединение (26 мг) в виде белого твердого вещества.

МС (APCI +ve) 433/435 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,79-8,35 (1Н, м), 8,29 (1Н, т, J = 6,2 Гц), 7,38 (1Н, д, J = 8,1 Гц), 7,31-7,14 (м, 2Н), 3,48-3,31 (4Н, м), 2,98-2,81 (4Н, м), 2,63 (2Н, т, J = 7,6 Гц), 2,50 (3Н, с), 1,94 (3Н, с), 1,87-1,73 (4Н, м), 1,64 (6Н, м), 1,52 (6Н, м).

Пример 71

5-[[[(1-Аминоциклопропил)метил](2-гидроксиэтил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

a) 5-Бромметил-2-хлорбензойная кислота

К перемешиваемому раствору 2-хлор-5-метилбензойной кислоты (25 г) в хлороформе (500 мл) при 50°С добавляют N-бромсукцинимид (27,40 г). Колбу продувают азотом и одной порцией добавляют азобисизобутиронитрил (0,10 г). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Добавляют дополнительное количество азобисизобутиронитрила (0,10 г) и смесь нагревают еще 3 часа. Раствор концентрируют в вакууме, снова растворяют в диэтиловом эфире и фильтруют, чтобы удалить нерастворимый сукцинимид. Эфирный раствор промывают 2 н. водным раствором соляной кислоты и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Раствор концентрируют до объема, равного 150 мл, и разбавляют изогексаном. Затем выполняют частичную концентрационную кристаллизацию. Смесь оставляют выстаиваться на бане со льдом в течение 1 часа. Образовавшиеся кристаллы фильтруют, промывают изогексаном и сушат в вакууме, получая при этом указанное в подзаголовке соединение (17 г).

b) 5-Бромметил-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид

К перемешиваемому раствору 5-бромметил-2-хлорбензойной кислоты (пример 71а, 12,4 г) в дихлорметане (250 мл) и диметилформамиде (0,12 мл) при 0°С добавляют оксалилхлорид (8,7 мл). Охлаждающую баню удаляют и раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры. После прекращения выделения газа раствор концентрируют в вакууме. Остаток снова растворяют в дихлорметане (300 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают диизопропилэтиламином (12,4 мл) и адамантилметиламином (7,54 мл). Раствор выдерживают при 0°С в течение 15 минут, выливают в диэтиловый эфир (1 л) и промывают 1 н. водным раствором соляной кислоты и насыщенным раствором соли. Органическую часть сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (19 г).

МС (APCI +ve) 396/398 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 8,39 (1Н, т); 7,50-7,40 (2Н, м); 4,74 (2Н, с); 2,92 (2Н, д); 2,50 (3Н, с); 1,94 (3Н, с, ушир.); 1,67 (3Н, д); 1,59 (3Н, д); 1,52 (6Н, с).

c) 2-Хлор-5-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

Смесь 5-(бромметил)-2-хлор-N-(2-трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида (пример 71b, 0,300 г) и этаноламина (0,5 мл) в толуоле (40 мл) нагревают при 100°С в течение 24 часов. Смесь охлаждают, выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют в этилацетат, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая при этом указанное в подзаголовке соединение в виде смолы (0,280 г).

МС (APCI +ve) мол. масса 377/379 (М+Н)⁺

d) 1,1-Диметилэтиловый эфир [1-[[[[4-хлор-3-[[ (трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метил](2-гидроксиэтил)амино]-метил]циклопропил]карбаминовой кислоты

2-Хлор-5-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид (0,250 г, пример 71с), 1,1-диметилэтиловый эфир (1-формилциклопропил)карбаминовой кислоты (0,260 г), триацетоксиборогидрид натрия (0,600 г) и дихлорметан (50 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 24 часов. Смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют в дихлорметан, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают на силикагеле (этилацетат), получая при этом указанное в подзаголовке соединение (0,302 г).

МС (APCI +ve) мол. масса 546/548 (М+H)⁺

е) 5-[[[(1-Аминоциклопропил) метил] (2-гидроксиэтил) амино] метил] -2-хлор-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

1,1-Диметилэтиловый эфир [1-[[[[4-хлор-3-[[(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) амино] карбонил] фенил] метил] (2-гидроксиэтил)амино]метил]циклопропил]карбаминовой кислоты (пример 71d, 0,302 г) растворяют в метаноле (10 мл) и добавляют 4 н. раствор HCl в диоксане (10 мл). Смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре, выливают в 25% водный раствор аммиака и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание. Продукт очищают хроматографией на колонках с силикагелем (производя элюирование дихлорметаном/метанолом/ аммиаком, 19:1:0,1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (0,230 г).

MC (APCI +ve) мол. масса 446/448 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,69 (1Н, с); 7,37 (2Н, м); 6,38 (1Н, т, ушир.); 3,73 (2Н, с); 3,64 (2Н, т); 3,18 (2Н, д); 2,74 (2Н, т); 2,49 (2Н, с); 2,21 (3Н, с, ушир.); 2,01 (3Н, с, ушир.); 1,75-1,64 (6Н, м); 1,59 (6Н, с, ушир.); 0,59 (2Н, т); 0,40 (2Н, т).

Пример 72

5-[[(2-Гидроксиэтил)[2-(метиламино)этил]амино]метил]-2-метил-N(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

а) 1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[(2-гидроксиэтил)[[4-метил-3-[[ (трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) амино] карбонил] фенил] -метил]амино]этил]метилкарбаминовой кислоты

2-Хлор-5-[[(2-гидроксиэтил)амино]метил]-N-(трицикло [3.3. 1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид (0,30 г, пример 71с), 1,1-диметилэтиловый эфир метил-(2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (0,276 г), триацетоксиборогидрид натрия (0,720 г) и дихлорметан (50 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 24 часов. Смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют в дихлорметан, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают на силикагеле (производя элюирование дихлорметаном/метанолом, 19:1), получая при этом указанное в подзаголовке соединение (0,285 г).

МС (APCI +ve) мол. масса 534/536 (М+Н)⁺

b) 5-[[(2-Гидроксиэтил)[2-(метиламино)этил]амино]метил]2-метил-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

1,1-Диметилэтиловый эфир [2-[(2-гидроксиэтил)[[4-метил-3-[[(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]метил]амино]этил]метил-карбаминовой кислоты (пример 72а, 0,285 г) растворяют в метаноле (10 мл), добавляют 4 н. раствор HCl в диоксане (10 мл) и смесь перемешивают в течение 14 часов при комнатной температуре. Раствор выливают в 25% водный раствор аммиака и концентрируют при пониженном давлении, получая свободное основание. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (производя элюирование дихлорметаном: метанолом: аммиаком, 8:2:0,2), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде масла (0,167 г).

МС (APCI +ve) мол. масса 434/436 (М+Н)⁺

¹H-ЯМР (CDCI₃): δ 7,65 (1Н, с); 7,35 (2Н, с); 6,41 (1Н, т, ушир.); 3,67 (2Н, с); 3,57 (2Н, т); 3,17 (2Н, д); 2,68-2,61 (6Н, м); 2,38 (3Н, с); 2,01 (3Н, с, ушир.); 1,76-1,63 (6Н, м); 1,60 (6Н, с, ушир.).

Пример 73

2-Хлор-5-[3-[[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

Данное соединение синтезируют из 2-хлор-5-[3- [(метилсульфонил)окси]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (пример 6е, 0,5 г) и 3-метилгистамина (0,22 г) способом, описанным в примере 6f, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,060 г).

МС (APCI +ve) 469/471 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,45-9,30 (2Н, м); 9,02 (1Н, с); 8,32 (1Н, т); 7,55 (1Н, с); 7,41 (1Н, д); 7,28 (1Н, д); 7,26 (1Н, д); 3,82 (3Н, с); 3,30-3,20 (2Н, м); 3,15 (2Н, т); 2,95-2,85 (4Н, м); 2,70 (2Н, т); 2,02-1,93 (5Н, м); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Пример 74

2-Хлор-5-[3-[[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]пропил]-N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамид

Данное соединение синтезируют из 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил) окси] пропил] -N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (пример 6е, 1 мг) и гистамина способом, описанным в примере 6f, получая при этом указанное в заголовке соединение.

МС (APCI +ve) 455/457 (M+H)⁺

Пример 75

2-Хлор-5-[3-[[3-(1H-имидазол-1-ил) пропил] амино] пропил] -N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил) бензамид

Данное соединение синтезируют из 2-хлор-5-[3-[ (метилсульфонил) окси] пропил] -N-(трицикло [3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида (пример 6е, 1 мг) и 1-(3-аминопропил)имидазола способом, описанным в примере 6f, получая при этом указанное в заголовке соединение.

МС (APCI +ve) 469/471 (М+Н)⁺

Пример 76

Гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7] дец-1-илметил) бензамида

Триацетоксиборогидрид натрия (4,10 г) добавляют к раствору 2-хлор-5(3-оксопропил) -N-(трицикло [3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида (3,46 г, пример 14b) и 3-аминопропанола (1,73 мл) в дихлорметане (200 мл). Через 24 часа сырую реакционную смесь очищают флеш-хроматографией (производя элюирование 5-20% метанола/дихлорметана + 1% аммиака) и осаждают гидрохлорид из простого эфира/метанола (19:1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,60 г).

МС (APCI +ve) 419/421 (M+H)⁺

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8,67 (2Н, с); 8,31 (1Н, т); 7,41 (Н, д); 7,30-7,25 (2Н, м); 4,74 (1Н, т); 3,47 (2Н, кв.); 2,95-2,85 (6Н, м); 2,67 (2Н, т); 2,00-1,84 (5Н, м); 1,76 (2Н, квинтет); 1,63 (6Н, кв.); 1,52 (6Н, с).

Фармакологический анализ

Известно, что некоторые соединения, такие как бензоилбензоиладенозинтрифосфат (bbATP), являются агонистами рецептора P2X₇, вызывая образование пор в плазматической мембране (Drug Development Research (1996), 37 (3), р.126). Поэтому при активации указанного рецептора при помощи bbATP в присутствии бромида этидия (флуоресцентный ДНК-зонд) наблюдается увеличение флуоресценции внутриклеточного ДНК-связанного бромида этидия. Увеличение флуоресценции можно использовать в качестве единицы измерения активации рецептора Р2Х₇ и таким образом производить количественное определение воздействия соединения на рецептор Р2Х₇.

Все соединения указанных в заголовках примеров подвергнуты испытанию на антагонистическую активность в отношении рецептора Р2Х₇. Испытание выполняют на 96-луночных титрационных микропланшетах с плоским основанием, лунки которых заполняют 250 мкл испытуемого раствора, содержащего 200 мкл суспензии клеток ТНР-1 (2,5×10⁶ клеток/мл), включающей 10^-4 М бромида этидия, 25 мкл буферного раствора с большим содержанием калия, включающего 10^-5 М bbATP, и 25 мкл буферного раствора с большим содержанием калия, включающего 3 × 10^-5 М испытуемого соединения. Планшет покрывают пластиковой пластиной и инкубируют при 37°С в течение одного часа. Затем планшет считывают в флуоресцентном планшет-ридере Перкина-Элмера со следующими характеристиками: возбуждение (Ех) 520 нм, излучение (Em) 595 нм, ширина щели: Ех 15 нм, Em 20 нм. В целях сравнения bbATP (агонист рецептора Р2Х₇) и пиридоксаль-5-фосфат (антагонист рецептора Р2Х₇) используют в испытании отдельно в качестве контрольных веществ. На основании полученных данных для каждого испытуемого соединения вычисляют значение pIC₅₀, которое является отрицательным логарифмом концентрации испытуемого соединения, необходимой для уменьшения активности агониста bbATP на 50%. Все соединения, описанные в примерах, характеризуются наличием антагонистической активности и имеют значение pIC₅₀ > 5,0.

В таблице 1 представлены конкретные данные для некоторых представительных соединений по настоящему изобретению.

Таблица 1
Соединение по примеру номер	pIC₅₀	Эндогенное очищение мкл/мин/10⁶ клеток
Пример 1	8,6	9
Пример 6	9,0	10
Пример 15	8,5	6
Пример 18	8,8	3
Пример 21	8,5	5

При этом все заявленные соединения обладают низкой токсичностью.

Пример фармацевтической композиции.

Таблетка (для перорального введения)

Активный ингредиент (производное адамантана)	60% масс.
Лактоза	14% масс.
Микрокристаллическая целлюлоза	15% масс.
Стеарат магния	1% масс.
Кроскамеллоза натрия	5% масс.
Предварительно желатинированный крахмал	5% масс.
	100% масс.

Claims

1. Соединение общей формулы

где D представляет собой СН₂ или СН₂СН₂;

Е представляет собой С(О)NH или NHC(O);

R³ представляет собой группу формулы

R⁴ представляет собой С₁-С₆ алкильную группу;

R⁵ представляет собой С₁-С₆ алкил или С₂-С₆ алкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, (ди)-С₁-С₆-алкиламино, -Y-R⁶,

и 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем гетероароматическое кольцо может быть необязательно замещено по крайней мере одним С₁-С₆ алкилом;

R⁶ представляет собой группу -R⁷Z, где R⁷ представляет собой С₂-С₆ алкильную группу и Z представляет собой -ОН, и в том случае, когда Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH, R⁶ дополнительно представляет собой водород, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкилкарбонил;

R¹³ представляет собой водород, С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈ циклоалкилметил, или R¹³ представляет собой С₁-С₆ алкильную группу, необязательно замещенную по крайней мере одним гидроксилом;

при условии, что, когда Е представляет собой С(О)NH, Х представляет собой О, NH или N(C₁-C₆ алкил), тогда R⁵ не является незамещенной С₁-С₆ алкильной группой,

2. Соединение по п. 1, где D представляет собой СН₂.

3. Соединение по п. 1 или 2, где Е представляет собой NHC(O).

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R¹ и R², каждый, независимо, представляют собой атом водорода, хлора или брома.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Х представляет собой атом кислорода или группу NR¹³.

6. Соединение по п. 5, где R¹³ представляет собой водород, -(СН₂)₂ОН, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогексилметил.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R⁵ представляет собой С₁-С₆ алкильную группу, замещенную одним заместителем -Y-R⁶.

8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Y представляет собой атом кислорода или серы или группу NH.

9. Соединение по п. 8, в котором R⁶ представляет собой -(СН₂)₂ОН, -(СН₂)₃ОН, водород, метил, изопропил, метилкарбонил или трет-бутилкарбонил.

10. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 1, выбранные из группы, включающей:

дигидрохлорид 2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтиламино)этиламино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

2-хлор-5-[[2-(2-гидроксиэтокси)этиламино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропиламино)метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[(5-гидроксипентиламино)метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[[2-[(2-гидроксиэтилтио)этиламино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

ацетат 2-хлор-5-[3-(метиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

дигидрохлорид 5-[3-[(2-амино-2-метилпропил)амино]пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

2-хлор-5-[3-[(4-гидроксибутил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

ацетат 2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(метиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид (S)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид (R)-2-хлор-5-[3-[(2-гидроксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид (R)-2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1-метилэтил)амино]-пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

2-хлор-5-[3-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

гидрохлорид 5-[3-[[2-(ацетиламино)этил]амино]пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-метоксипропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

гидрохлорид 2-хлор-5-[3-[(2-метоксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

2-хлор-5-[[3-(метиламино)пропокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

соль уксусной кислоты 2-хлор-5-[[2-[(3-гидроксипропил)амино]этокси]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

2-хлор-5-[[[3-[(1-метилэтил)амино]пропил]амино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

5-[[(3-аминопропил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[[[2-[(1-метилэтил)амино]этил]амино]метил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

соль трифторуксусной кислоты 2,2-диметилпропилового эфира 3-[[3-[4-хлор-3-[[(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]фенил]пропил]амино]пропановой кислоты;

2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)пентиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(метил-2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

5-[3-(бутилэтиламино)пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(метилпентиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(диэтиламино)этил]этиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(дипропиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

5-[3-[бутил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(диэтиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(диметиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

5-[3-(бутилметиламино)пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидроксиэтил)пропиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(дибутиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(этилпропиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[метил(1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]метиламино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[циклогексил(2-гидроксиэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(циклогексилметиламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(диметиламино)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[3-(диметиламино)пропил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-5-[3-[(1,2,2-триметилпропил)амино]пропил]бензамид;

5-[3-(бутиламино)пропил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)-бензамид;

2-хлор-5-[3-[[1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(1-метилпропил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(метилтио)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-(2-пропениламино)пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-фторэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[(2-метокси-1-метилэтил)амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

дигидрохлорид 2-хлор-5-[3-[3-(метиламино)пропокси]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамида;

5-[[[(1-аминоциклопропил)метил](2-гидроксиэтил)амино]метил]-2-хлор-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

5-[[(2-гидроксиэтил)[2-(метиламино)этил]амино]метил]-2-метил-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид;

2-хлор-5-[3-[[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид; и

2-хлор-5-[3-[[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]амино]пропил]-N-(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)бензамид.

11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-10, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора P2X₇.

12. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-10, предназначенные для лечения ревматоидного артрита.

13. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-10, предназначенные для лечения хронического обструктивного заболевания легких.

14. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, где Х представляет собой атом кислорода или серы или группу NR¹³, который заключается в том, что соединение общей формулы

где L¹ представляет собой удаляемую группу и D, E, R¹, R² и R⁴ имеют значения, указанные в формуле (I),

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где Х' представляет собой атом кислорода или серы или группу NR¹³ и R⁵ имеет значения, указанные в формуле (I),

необязательно в присутствии приемлемой соли серебра, и полученное соединение формулы (I) необязательно преобразуют в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

15. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, где Х представляет собой группу NR¹³, который заключается в том, что, соединение общей формулы

где R²⁰ представляет собой связь или С₁-С₅ алкильную группу и D, E, R¹ и R² имеют значения, указанные в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

16. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора P2X₇, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по любому из пп. 1-10, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

17. Способ получения фармацевтической композиции по п. 16, который включает смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп. 1-10 с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

18. Способ лечения ревматоидного артрита, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп. 1-10.

19. Способ лечения хронического обструктивного заболевания легких, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по любому из пп. 1-10.

Приоритет по пунктам:

17.12.1999 по пп.1-19;

27.06.2000 по п.10;

22.07.2000 по пп.1-9 и 11-19.