JP2003516382A - アダマンタン誘導体 - Google Patents

アダマンタン誘導体

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JP2003516382A JP2001543496A JP2001543496A JP2003516382A JP 2003516382 A JP2003516382 A JP 2003516382A JP 2001543496 A JP2001543496 A JP 2001543496A JP 2001543496 A JP2001543496 A JP 2001543496A JP 2003516382 A JP2003516382 A JP 2003516382A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式(I)のアダマンタン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、それら医薬組成物の製造方法、および治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はアダマンタン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成
物、それら医薬組成物の製造方法、および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 リガンド・ゲートイオンチャンネルであるP2X7受容体(これまでにP2Z受容体と
して知られている)は種々の細胞種に存在し、炎症／免疫プロセス、特にマクロ
ファージ、マスト細胞およびリンパ球(TおよびB)に関与することがよく知られて
いる。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるP2X7受容体の活性化
はインターロイキン-1β(IL-β)の放出および巨大細胞の形成(マクロファージ／
小グリア細胞)、脱顆粒(マスト細胞)およびL-セレクチン放出(リンパ球)をもた
らす。P2X7受容体はまた、抗原提示細胞(APC)、ケラチノサイト、唾液腺房細胞(
耳下腺細胞)、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、繊維芽細胞、骨髄細胞、
神経細胞、および腎糸球体間質細胞にも存在する。
【０００３】 その病因においてP2X7受容体が役割を果たす炎症、免疫疾患または心血管疾患
の治療で用いられるP2X7受容体アンタゴニストとして有効な化合物を作ることが
望ましい。
【０００４】 従って本発明によれば、一般式
【化５】 ｛式中、DはCH2またはCH2CH2、好ましくはCH2を表し、 EはC(O)NH、または好ましくはNHC(O)を表し、 R1およびR2は各々独立に水素もしくはハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素)原子、またはアミノ(NH2)、ニトロ(NO2)、C1-C6アルキルもしくは
トリフルオロメチル基を表し、 R3は式
【化６】 （Xは酸素もしくは硫黄原子、またはNH、SOもしくはSO2基を表し、 Yは酸素もしくは硫黄原子、またはNR11、SOもしくはSO2基を表し、 Zは-OH、-SH、-CO2H、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル
スルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、-NR6R7、-C(O)NR8R9、イミダゾリル
、1-メチルイミダゾリル、-N(R10)C(O)-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニ
ルオキシ、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ、-OC(O)NR12R13、-OCH2OC(O)R14
、-OCH2OC(O)OR15または-OC(O)OCH2OR16基を表し、 R4はC2-C6アルキル基を表し、 R5はC1-C6アルキル基を表し、 R6、R7、R8、R9、R10、R12およびR13は各々独立に水素原子、または少なくと
も1個の水酸基(例えば、1個、2個または3個の水酸基)で任意に置換されていても
よいC1-C6アルキル基を表し、 R11は水素原子、またはヒドロキシルおよびC1-C6アルコキシから独立に選択さ
れる少なくとも1個の置換基(例えば、1個、2個または3個の置換基)で任意に置換
されていてもよいC1-C6アルキル基を表し、かつ、 R14、R15およびR16は各々独立にC1-C6アルキル基を表す） の基を表し、 ただし、(i)EがNHC(O)を表し、XがO、SまたはNHを表し、かつ、YがOを表す場
合は、Zは-NR6R7（ここで、R6は水素原子を表し、かつ、R7は水素原子または少
なくとも1個の水酸基で置換されたC1-C6アルキル基のいずれかを表す）を表し、
また(ii)EがNHC(O)を表し、XがO、SまたはNHを表し、YがNHを表し、かつ、R5がC
H2CH2を表す場合は、Nは-OHまたはイミダゾリルではない｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供され
る。
【０００５】 本明細書において特に断りのない限り、アルキル置換基またはある置換基のア
ルキル部分は直鎖でも分枝状でもよい。本発明では、アルキル基またはアルキル
部分は6個までの炭素原子を含んでよく、その例としてはメチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびn-
ヘキシルが挙げられる。
【０００６】 好ましくは、R1およびR2は各々独立に水素もしくはハロゲン原子、またはアミ
ノ、ニトロ、C1-C4アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表す。
【０００７】 さらに好ましくは、R1およびR2は各々独立に水素、塩素もしくは臭素原子、ま
たはアミノ、ニトロ、C1-C3アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表す。
【０００８】 最も好ましくは、R1およびR2は各々独立に水素または塩素原子を表す。
【０００９】 好ましくは、Xは酸素原子またはNH基を表す。
【００１０】 好ましくは、Zは-OH、-SH、-CO2H、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C1 -C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、-NR6R7、-C(O)NR8R9、イ
ミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、-N(R10)C(O)-C1-C4アルキル、C1-C4アルキ
ルカルボニルオキシ、C1-C4アルコキシカルボニルオキシ、-OC(O)NR12R13、-OCH 2 OC(O)R14、-OCH2OC(O)OR15または-OC(O)OCH2OR16基を表す。
【００１１】 特に好ましいZ基としては、-OH、-CO2H、メトキシ、メチルチオ、メチルスル
フィニル、メチルスルホニル、-NR6R7、-C(O)NR8R9、-N(R10)C(O)CH3、イミダゾ
リル、1-メチルイミダゾリル、C1-C4アルキルカルボニルオキシ、C1-C4アルコキ
シカルボニルオキシ、-OC(O)NR12R13、-OCH2OC(O)R14、-OCH2OC(O)OR15および-O
C(O)OCH2OR16基を表す。
【００１２】 R4は好ましくはC2-C4アルキル基、例えば-(CH2)2-または-(CH2)3-などの直鎖
アルキル基を表す。
【００１３】 R5は好ましくはC1-C5アルキル基、例えば-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2CH
(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-(CH2)2C(CH3)2-または-CH2C(CH3)2-を表す。
【００１４】 好ましくはR6、R7、R8、R9、R10、R12およびR13は各々独立に水素原子、また
は少なくとも1個の水酸基で任意に置換されていてもよいC1-C4アルキル基を表す
。
【００１５】 Yは便宜にはNR11基である。R11は水素原子、またはヒドロキシルおよびC1-C6
、好ましくはC1-C4アルコキシから独立に選択される少なくとも1個の置換基で任
意に置換されていてもよいC1-C4アルキル基を表すのが好ましい。
【００１６】 R14、R15およびR16は各々独立にC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル
基を表す。
【００１７】 本発明の好ましい化合物としては、 2-クロロ-5-[2-(2-メトキシエチルアミノ)エチルアミノ]-N-(トリシクロ[3.3.
1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 [2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-
フェニルアミノ]-エチルアミノ]-酢酸塩酸塩、 2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロポキシ]-N-(トリシクロ[
3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)エチルアミノ]-N-(トリシクロ[
3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、 5-[2-(2-アミノエチルアミノ)エチルアミノ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.
13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、 5-[2-(2-アセチルアミノエチルアミノ)エチルアミノ]-2-クロロ-N-(トリシク
ロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、 [2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-
フェニルアミノ]エチルアミノ]-プロピオン酸、 2-クロロ-5-[2-(2-メチルカルバモイルエチルアミノ)エチルアミノ]-N-(トリ
シクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、 2-クロロ-5-[2-(2-ジメチルカルバモイルエチルアミノ)エチルアミノ]-N-(ト
リシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、 2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルチオ)プロポキシ]-N-(トリシクロ[3.3.
1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 5-[2-(2-アミノエチルチオ)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]
デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.
1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルスルホニル)プロポキシ]-N-(トリシク
ロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 (±)-2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルスルフィニル)プロポキシ]-N-(ト
リシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルチオ)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.
13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 (S)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)エトキシ]-N-(トリシクロ[
3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 (R)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)エトキシ]-N-(トリシクロ[
3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 (S)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ)エトキシ]-N-(トリ
シクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 (R)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ)エトキシ]-N-(トリ
シクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 (±)-2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルスルフィニル)エトキシ]-N-(トリ
シクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルスルホニル)エトキシ]-N-(トリシクロ[
3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 (±)-5-[2-(2-アミノエチルスルフィニル)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ
[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 5-[2-(2-アミノエチルスルホニル)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.
13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 5-[3-(2-アミノエチルチオ)プロポキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7 ]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 (±)-5-[3-(2-アミノエチルスルフィニル)プロポキシ]-2-クロロ-N-(トリシク
ロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 5-[3-(2-アミノエチルスルホニル)プロポキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.
1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 2-クロロ-5-[[2-[(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ]エチル]アミノ]-N-(
トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 2-クロロ-5-[2-[2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]-N-(ト
リシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 2-クロロ-5-[[2-[[2-(メチルチオ)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-(トリシ
クロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 2-クロロ-5-[[2-[[2-(メチルスルフィニル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-
(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、 2-クロロ-5-[2-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]エトキシ]-N-(トリ
シクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド二塩酸塩、 2-クロロ-5-[[2-[[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ]エチ
ル]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 2-クロロ-5-[[2-[[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ]エチ
ル]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、お
よび 2-クロロ-5-[[2-[[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ]エチル]アミ
ノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド が挙げられる。
【００１８】 本発明はさらに、 a)Yが酸素もしくは硫黄原子、またはNR11基を表す場合は、一般式
【化７】 （式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン原子)を表し、D、E、R1、R2、XおよびR4は
式(I)で定義された通り） の化合物を一般式
【化８】 （式中、R20は-OH、-SHまたは-NHR11を表し、R5、R11およびZは式(I)で定義され
た通り） の化合物と反応させるか、あるいは b)YがSOまたはSO2を表す場合は、Yが硫黄原子を表す式(I)の対応する化合物を
好適な酸化剤と反応させ、 さらに所望により(a)または(b)の後に得られた式(I)の化合物をその医薬上許
容される塩または溶媒和物へ変換する ことを含む、上記で定義された式(I)の化合物の製造方法を提供する。
【００１９】 本発明の方法は便宜には溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランな
どの有機溶媒、またはエタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのア
ルコール中、例えば0から200℃までの範囲、好ましくは0から150℃までの範囲の
温度で実施できる。上記(b)で用いる酸化剤は例えば3-クロロペルオキシ安息香
酸または「オキソン(Oxone)」の商標で市販されているペルオキシ一硫酸カリウ
ムであってよい。
【００２０】 式(III)の化合物は当技術分野で、例えばWO99/29660およびWO99/29661から公
知であるか、あるいは公知の技術を用いて容易に製造される。Xが酸素原子であ
る式(III)の化合物は、トリフェニルホスフィンおよびアゾ二カルボン酸ジエチ
ルの存在下、対応するフェノール(WO99/29660およびWO99/29661)と、2-クロロエ
タノール、3-クロロプロパノールまたは4-クロロブタノールから製造することが
できる。XがNH基である式(III)の化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウムなどの還元剤の存在下、対応するアニリン(WO99/29660およびWO99/29661)と
、クロロアセトアルデヒド、4-クロロブタナール、5-クロロペンタナール、また
は適宜保護されたヒドロキシアルカナール(3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ
プロパナールなど)から製造することができる。後者の場合、例えばメシレート
基へ変換することで保護基を除去して活性化させると、式(III)の化合物が得ら
れる。Xが硫黄原子である式(III)の化合物は、炭酸セシウムなどの塩基の存在下
、1-ブロモ-2-クロロエタン、1-ブロモ-3-クロロプロパンまたは1-ブロモ-4-ク
ロロブタンなどのジハロアルカンの存在下で対応するチオフェノールから製造す
ることができる。
【００２１】 式(IV)の化合物は市販されているか、文献で周知であるか、または公知の技術
を用いて容易に製造される。
【００２２】 当業者ならば、本発明の方法において、出発試薬または中間体化合物中のヒド
ロキシル、カルボキシルまたはアミノ基などのある官能基を保護基によって保護
するする必要があることが分かるであろう。従って式(I)の化合物の製造には、
ある工程で1以上の保護基の除去を含み得る。
【００２３】 官能基の保護および脱保護は'Protective Groups in Organic Chemistry', J.
W.F. McOmie編, Plenum Press (1973)および'Protective Groups in Organic Sy
nthesis',第2版, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)に
記載されている。
【００２４】 上記式(I)の化合物はその医薬上許容される塩または溶媒和物、好ましくは塩
酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩
、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはp-トルエンスルホン酸
塩などの酸付加塩、またはナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩
へと変換してもよい。
【００２５】 特定の式(I)の化合物は立体異性体の形で存在し得る。本発明には式(I)の化合
物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ化合物をはじめとする
その混合物が含まれることが分かるであろう。互変体およびその混合物もまた本
発明の態様をなす。
【００２６】 本発明の化合物は薬理活性を有し、かつ、P2X7受容体活性のモジュレーターと
しての有用性を有するという点で有利である。従ってそれらは慢性関節リウマチ
、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、気道の過剰応答性、慢性閉塞性
肺疾患(COPD)、気管支炎、敗血性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖および転移、筋
芽細胞性白血病、糖尿病、神経変性疾患、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症
、火傷、虚血性心疾患、卒中、末梢血管疾患および拡張蛇行静脈の治療または予
防に用いる医薬として指示される。
【００２７】 従って本発明は、治療に用いる、上記で定義された式(I)の化合物、またはそ
の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２８】 もう1つの態様では、本発明は、治療に用いる薬剤の製造における、上記で定
義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使
用を提供する。
【００２９】 本明細書において「治療」とは、特にそうではないことが示されていない限り
、「予防」も含む。「治療の」および「治療上」もしかるべく解釈すべきである
。
【００３０】 予防は、特に対象とする疾病および症状の過去の発現に苦しんでいた者、また
はその高いリスクがあると考えられる者の処置に対して特に適切であると期待さ
れるものである。特定の疾病または症状を発症するリスクのある者としては、一
般にその疾病または症状の家族歴を有する者、その疾病または症状を特に発症し
やすいことが遺伝学的試験またはスクリーニングによって確認された者が含まれ
る。
【００３１】 本発明はさらに、上記で定義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することを含む、免疫抑制
法（例えば、慢性関節リウマチ、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬
、肺疾患、例えばCOPDもしくは気管支炎、または中枢神経系の疾患、例えばアル
ツハイマー病もしくは卒中の治療における）を提供する。
【００３２】 上記治療用途では、投与量はもちろん用いる化合物、投与様式、所望の治療、
および指示される疾病または症状によって異なる。免疫抑制では、式(I)の化合
物の一日用量は典型的には0.001mg/kgないし30mg/kgの範囲である。
【００３３】 式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は単独で用い
てもよいが、一般には式(I)の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）を医薬上許容
されるアジュバント、希釈剤または担体と会合させた医薬組成物の形で投与する
。投与様式にもよるが、医薬組成物は好ましくは0.05から99重量%、さらに好ま
しくは0.10から70重量%の有効成分と、1から99.5重量%、さらに好ましくは30か
ら99.90重量%の医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体（重量%は全
て全組成物に対してのものである）を含む。
【００３４】 このように本発明はまた、上記で定義された式(I)の化合物、またはその医薬
上許容される塩もしくは溶媒和物を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤また
は担体と会合して含む医薬組成物を提供する。
【００３５】 本発明はさらに、上記で定義された式(I)の化合物、またはその医薬上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物と医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と
を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００３６】 本発明の医薬組成物は溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアゾルおよび
乾燥粉末製剤の形で局所（例えば肺および／もしくは気道、または皮膚へ）投与
してもよいし、あるいは例えば錠剤、カプセル剤、シロップ、散剤、顆粒剤の形
での経口投与により、または溶液もしくは懸濁液の形での非経口投与により、ま
たは皮下投与により、または坐剤の形での直腸投与により、または経皮投与によ
り全身投与してもよい。
【００３７】 以下、本発明を実施例によりさらに説明する。
【００３８】
【実施例】
実施例１ 2-クロロ-5-[2-(2-メトキシエチルアミノ)エチルアミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.
13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
【化９】 エタノール(5ml)中2-クロロ-5-(2-クロロエチルアミノ)-N-(トリシクロ[3.3.1
.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(WO99/29661)(0.2g)およびN,N-ジイソ
プロピルエチルアミン(0.27ml)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.08g)および2-メ
トキシメチルアミン(0.11g)を加えた。反応容器を密閉し、反応混合物を90℃で1
5時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム
溶液とで分液し、水相をさらなる酢酸エチルで抽出した。合した有機層を乾燥さ
せ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をNPHPLC(ジクロロメタン中0〜25%エタノー
ルで溶出)により精製し、5-(N-(2-メトキシエチル)-2-アミノエチル)アミノ-2-
クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミドを半固体
として得た。これをジオキサン中4M HClとともに攪拌することで塩酸塩へ変換し
、減圧下で濃縮し、標題の化合物を白色固体として得た(0.085g)。
【表１】
【００３９】 [2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-フ
ェニルアミノ]-エチルアミノ]-酢酸塩酸塩
【化１０】 a)[2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-
フェニルアミノ]-エチルアミノ]-酢酸1,1-ジメチルエチルエステル 実施例１の方法に従い、2-クロロ-5-(2-クロロエチル)アミノ-N-(トリシクロ[
3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(WO99/29661)(0.2g)およびtert-
ブチルグリシン(0.26g)を用いて製造し、副題の化合物を褐色の泡沫として得た(
0.10g)。
【表２】
【００４０】 b)[2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-
フェニルアミノ]-エチルアミノ]-酢酸塩酸塩 [2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-
フェニルアミノ]-エチルアミノ]-酢酸1,1-ジメチルエチルエステル(0.10g、実施
例2a)に、ジオキサン中のHCl溶液(4M溶液を5ml)を加え、反応混合物を室温で48
時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をプロパン-2-オール／酢酸エチル／
エーテル混合物から2回再結晶させ、標題の化合物を白色の固体として得た(0.00
6g)。
【表３】
【００４１】 実施例３ 2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロポキシ]-N-(トリシクロ[3.
3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
【化１１】 a)2-クロロ-5-[3-クロロプロポキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメ
チル)-ベンズアミド エタノール(5ml)中2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1
-イルメチル)-ベンズアミド(WO99/29661)(0.48g)の溶液に、炭酸セシウム(0.977
g)を加え、反応混合物を85℃で10分間加熱した後、1-ブロモ-3-クロロプロパン(
0.74ml)を加えた。24時間加熱を続けた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した
。残渣を酢酸エチルに溶解し、水(2回)、次いでKHSO4溶液およびブラインで洗浄
した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(イソヘキサン中20%酢酸エチルで溶出)により精製し、副題の化合物を淡黄色
の泡沫として得た(0.50g)。
【表４】
【００４２】 b)2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロポキシ]-N-(トリシクロ[
3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩 エタノール(5ml)中2-クロロ-5-[3-クロロプロポキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.1 3.7 ]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(0.25g、実施例3a)およびN,N-ジイソプロ
ピルエチルアミン(0.54ml)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.08g)および1-プロパ
ノールアミン(0.24ml)を加えた。反応容器を密閉し、反応混合物を120℃で24時
間加熱した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸
水素ナトリウム溶液とで分液し、水相をさらなる酢酸エチルで抽出した。合した
有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。NPHPLC(ジクロロメタン中0〜25%
エタノールで溶出)により精製し、2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシ-プロピルアミ
ノ)-プロポキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
を半固体として得た。この化合物をジオキサン中4M HClとともに攪拌することで
塩酸塩へ変換し、減圧下で濃縮し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.036
g)。
【表５】
【００４３】 実施例４ 2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)エチルアミノ]-N-(トリシクロ[3.
3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩
【化１２】 1-ブタノール(10ml)中2-クロロ-5-(2-クロロエチルアミノ)-N-(トリシクロ[3.
3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(WO99/29661)(0.2g)およびN,N-ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.5ml)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.08g)および3-ア
ミノプロパン-1-オール(0.12g)を加えた。反応容器を密閉し、反応混合物を110
℃で15時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(1%トリエチルアミンを含むジクロロメタン中0〜100%エタノールで溶出)によ
り精製し、次ぎにRPHPLC(0.1%AcONH4水溶液中15〜95%MeCNで溶出)により精製し
、標題の化合物を固体として得た(0.035g)。
【表６】
【００４４】 実施例５ 5-[2-(2-アミノエチルアミノ)エチルアミノ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13 .7 ]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩
【化１３】 a)[2-[2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチルカルバモイル
)-フェニルアミノ]-エチルアミノ]エチル]-カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエ
ステル 実施例４の方法に従い、2-クロロ-5-(2-クロロエチル)アミノ-N-(トリシクロ[
3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(WO99/29661)(0.2g)および(2-ア
ミノ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.25g)を用いて製造し、副題
の化合物を褐色のオイルとして得た(0.25g)。
【表７】
【００４５】 b)5-[2-(2-アミノエチルアミノ)エチルアミノ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.
13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩 イソプロパノール(5ml)中[2-[2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1
-イルメチルカルバモイル)-フェニルアミノ]-エチルアミノ]エチル]-カルバミン
酸1,1-ジメチルエチルエステル(0.25g、実施例5a)の溶液に、ジオキサン中の4M
HCl(2ml)を加えた。15時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をRPHPLC(0.1%AcONH4
水溶液中15〜95%MeCNで溶出)により精製し、標題の化合物を固体として得た(0.0
35g)。
【表８】
【００４６】 実施例６ 5-[2-(2-アセチルアミノエチルアミノ)エチルアミノ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[
3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩
【化１４】 実施例４の方法に従い、2-クロロ-5-(2-クロロエチルアミノ)-N-(トリシクロ[
3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(WO99/29661)(0.2g)およびN-(2-
アミノ-エチル)-アセトアミド(0.16g)を用いて製造し、副題の化合物を固体とし
て得た(0.03g)。
【表９】
【００４７】 実施例７ [2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-フ
ェニルアミノ]エチルアミノ]-プロピオン酸
【化１５】 a)[2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-
フェニルアミノ]エチルアミノ]-プロピオン酸1,1-ジメチルエチルエステル 実施例４の方法に従い、2-クロロ-5-(2-クロロエチル)アミノ-N-(トリシクロ[
3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(WO99/29661)(0.2g)およびβ-ア
ラニン1,1-ジメチルエチルエステル(0.29g)を用いて製造し、副題の化合物をオ
イルとして得た(0.20g)。
【表１０】
【００４８】 b)[2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-
フェニルアミノ]-エチルアミノ]-プロピオン酸 ジクロロメタン(5ml)中[2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イル
メチル)カルバモイル-フェニルアミノ]-エチルアミノ]-プロピオン酸1,1-ジメチ
ルエチルエステル(0.25g、実施例7a)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を加えた
。15時間後、この溶液を濃縮し、RPHPLC(0.1%AcONH4水溶液中15〜95%MeCNで溶出
)により精製し、標題の化合物を固体として得た(0.010g)。
【表１１】
【００４９】 実施例８ 2-クロロ-5-[2-(2-メチルカルバモイルエチルアミノ)エチルアミノ]-N-(トリシ
クロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩
【化１６】 実施例４の方法に従い、2-クロロ-5-(2-クロロエチルアミノ)-N-(トリシクロ[
3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(WO99/29661)(0.2g)および3-アミ
ノ-N-メチルプロピオンアミド(0.22g)を用いて製造し、標題の化合物を得た(0.0
8g)。
【表１２】
【００５０】 実施例９ 2-クロロ-5-[2-(2-ジメチルカルバモイルエチルアミノ)エチルアミノ]-N-(トリ
シクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩
【化１７】 実施例４の方法に従い、2-クロロ-5-(2-クロロエチルアミノ)-N-(トリシクロ[
3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(WO99/29661)(0.2g)および3-アミ
ノ-N,N-ジメチルプロピオンアミド(0.23g)を用いて製造し、標題の化合物を得た
(0.005g)。
【表１３】
【００５１】 実施例１０ 2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルチオ)プロポキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.
13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
【化１８】 1-ブタノール(5ml)中2-クロロ-5-[3-クロロプロポキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1
.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(0.06g、実施例3a)および1,8-ジアザビ
シクロ(5.4.0)ウンデク-7-エン(0.07ml)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.023g)お
よび3-メルカプトプロパン-1-オール(0.04ml)を加えた。反応容器を密閉し、混
合物を100℃で24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2M塩酸で2回
、炭酸水素ナトリウム溶液で2回、さらにブラインで1回洗浄した。有機相を乾燥
させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をNPHPLC(ジクロロメタン中0〜2%エタノ
ールで溶出)により精製し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.50g)。
【表１４】
【００５２】 実施例１１ 5-[2-(2-アミノエチルチオ)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デ
ク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
【化１９】 a)2-クロロ-5-[2-クロロエトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチ
ル)-ベンズアミド テトラヒドロフラン(4ml)中2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-(トリシクロ[3.3.1.13. 7 ]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(WO99/29661)(0.30g)、トリフェニルホスフ
ィン(0.25g)および2-クロロエタノール(0.07ml)の溶液に、アゾ二カルボン酸ジ
エチル(0.15ml)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。さらなるトリフェ
ニルホスフィン(0.12g)およびアゾ二カルボン酸ジエチル(0.08ml)を加え、反応
物をさらの4時間攪拌した。シリカを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン中20%酢酸エチルで溶出)によ
り精製し、副題の化合物をわずかに色のあるオイルとして得た(0.31g)。
【表１５】
【００５３】 b)[2-[3-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチルカルバモイル
)-フェノキシ]-エチルチオ]エチル]-カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル イソプロパノール(3ml)中2-クロロ-5-[2-クロロエトキシ]-N-(トリシクロ[3.3
.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(0.1g、実施例11a)および1,8-ジアザ
ビシクロ(5.4.0)ウンデク-7-エン(0.12ml)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.04g)
および(2-メルカプト-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.14ml)を加
えた。反応容器を密閉し、混合物を100℃で24時間加熱した。反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、2M塩酸で2回、炭酸水素ナトリウム溶液で2回、さらにブライン
で1回抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をNPHPLC(
ジクロロメタン中0〜2%エタノールで溶出)により精製して副題の化合物を得た(0
.32g)。
【表１６】
【００５４】 c)5-[2-(2-アミノエチルチオ)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]
デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩 メタノール(5ml)中[2-[3-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イル
メチルカルバモイル)-フェノキシ]-エチルチオ]エチル]-カルバミン酸1,1-ジメ
チルエチルエステル(230g、実施例11b)の溶液に、ジオキサン中4M HCl(2ml)を加
えた。15時間後、溶液を濃縮し、RPHPLC(0.1%AcONH4水溶液中15〜50%MeCNで溶出
)により精製し、標題の化合物を酢酸塩として得た。この酢酸塩を1,4-ジオキサ
ン中4M HClとともに攪拌することで塩酸塩へ変換した。濃縮してジエチルエーテ
ルでトリチュレートし、標題の化合物を固体として得た(0.055g)。
【表１７】
【００５５】 実施例１２ 2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.
13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
【化２０】 1-ブタノール(4ml)中2-クロロ-5-[2-クロロエトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.1 3.7 ]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(実施例11a、0.15g)およびN,N-ジイソプ
ロピルエチルアミン(0.50ml)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(0.06g)および3-アミ
ノプロパン-1-オール(0.09ml)を加えた。反応容器を密閉し、混合物を110℃で24
時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液とで分液し、
乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をRPHPLC(25〜95%MeCN/0.1%AcONH4水
溶液で溶出)により精製し、2-クロロ-5-[2-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]エ
トキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミドを酢酸塩
として得た。これをジオキサン中4M HClとともに攪拌することで塩酸塩へ変換し
、減圧下で濃縮した。イソヘキサン／イソプロパノールから再結晶させ、標題の
化合物を白色の固体として得た(0.1g)。
【表１８】
【００５６】 実施例１３ 2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルスルホニル)プロポキシ]-N-(トリシクロ[
3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
【化２１】 ジクロロメタン(10ml)中2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルチオ)プロポキ
シ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(実施例10、0
.1g)の溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(0.14g、70%)を加えた。1時間後、
水酸化カルシウム(0.1g)を加え、さらに30分間攪拌を続けた。反応混合物を乾燥
させ(MgSO4)、セライトで濾過して濃縮した。残渣をエタノールでトリチュレー
トし、標題の化合物を白色の固体として得た(0.030g)。
【表１９】
【００５７】 実施例１４ (±)-2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルスルフィニル)プロポキシ]-N-(トリ
シクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
【化２２】 ジクロロメタン(10ml)中2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルチオ)プロポキ
シ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(実施例10、0
.1g)の溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(0.065g、70%)を加えた。15時間後
、粗反応混合物をNPHPLC(ジクロロメタン中0〜10%エタノールで溶出)により精製
し、標題の化合物を白色の固体として得た(0.055g)。
【表２０】
【００５８】 実施例１５ 2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルチオ)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13 .7 ]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
【化２３】 実施例１０の方法に従い、2-クロロ-5-(2-クロロエトキシ)-N-(トリシクロ[3.
3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(実施例11a、0.34g)および3-メルカ
プトプロパン-1-オール(0.25ml)を用いて製造し、標題の化合物を得た(0.4g)。
【表２１】
【００５９】 実施例１６ (S)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.
3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
【化２４】 実施例４の方法に従い、2-クロロ-5-(2-クロロエトキシ)-N-(トリシクロ[3.3.
1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(0.17g、実施例11a)および(S)-1-アミ
ノ-2-プロパノール(0.11ml)を用いて製造した。反応混合物を酢酸エチルと炭酸
水素ナトリウム溶液とで分液し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をR
PHPLC(0.1%AcONH4水溶液中25〜95%MeCNで溶出)により精製し、標題の化合物を酢
酸塩として得た。これをジオキサン中4M HClとともに攪拌することで塩酸塩へ変
換し、減圧下で濃縮した。イソヘキサン／イソプロパノールから再結晶させ、標
題の化合物を固体として得た(0.05g)。
【表２２】
【００６０】 実施例１７ (R)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.
3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
【化２５】 実施例４の方法に従い、2-クロロ-5-(2-クロロエトキシ)-N-(トリシクロ[3.3.
1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(実施例11a、0.17g)および(R)-1-アミ
ノ-2-プロパノール(0.11ml)を用いて製造した。反応混合物を酢酸エチルと炭酸
水素ナトリウム溶液とで分液し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をR
PHPLC(0.1%AcONH4水溶液中25〜95%MeCNで溶出)により精製し、標題の化合物を酢
酸塩として得た。これをジオキサン中4M HClとともに攪拌することで塩酸塩へ変
換し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルでトリチュレートし、標題の化合物
を固体として得た(0.055g)。
【表２３】
【００６１】 実施例１８ (S)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ)エトキシ]-N-(トリシ
クロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
【化２６】 実施例４の方法に従い、2-クロロ-5-(2-クロロエトキシ)-N-(トリシクロ[3.3.
1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(実施例11a、0.17g)および(S)-2-アミ
ノ-1-プロパノール(0.11ml)を用いて製造した。反応混合物を酢酸エチルと炭酸
水素ナトリウム溶液とで分液し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をR
PHPLC(0.1%AcONH4水溶液中25〜95%MeCNで溶出)により精製し、標題の化合物を酢
酸塩として得た。これをジオキサン中4M HClとともに攪拌することで塩酸塩へ変
換し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルでトリチュレートし、標題の化合物
を固体として得た(0.07g)。
【表２４】
【００６２】 実施例１９ (R)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ)エトキシ]-N-(トリシ
クロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
【化２７】 実施例４の方法に従い、2-クロロ-5-(2-クロロエトキシ)-N-(トリシクロ[3.3.
1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(実施例11a、0.17g)および(R)-2-アミ
ノ-1-プロパノール(0.11ml)を用いて製造した。反応混合物を酢酸エチルと炭酸
水素ナトリウム溶液とで分液し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をR
PHPLC(0.1%AcONH4水溶液中25〜95%MeCNで溶出)により精製し、標題の化合物を酢
酸塩として得た。これをジオキサン中4M HClとともに攪拌することで塩酸塩へ変
換し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルでトリチュレートし、標題の化合物
を固体として得た(0.05g)。
【表２５】
【００６３】 実施例２０ (±)-2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルスルフィニル)エトキシ]-N-(トリシ
クロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
【化２８】 実施例１４の方法に従い、2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルチオ)エトキ
シ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(実施例15、0
.12g)および3-クロロペルオキシ安息香酸(0.07g、70%)を用いて製造し、標題の
化合物を得た(0.07g)。
【表２６】
【００６４】 実施例２１ 2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルスルホニル)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.
3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
【化２９】 実施例１３の方法に従い、2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルチオ)エトキ
シ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(実施例15、0
.12g)および3-クロロペルオキシ安息香酸(0.14g、70%)を用いて製造した。NPHPL
C(ジクロロメタン中0〜5%EtOHで溶出)により精製し、標題の化合物を得た(0.07g
)。
【表２７】
【００６５】 実施例２２ (±)-5-[2-(2-アミノエチルスルフィニル)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3
.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
【化３０】 a)[2-[3-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチルカルバモイル
)-フェノキシ]-エチルスルフィニル]エチル]-カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
エステル ジクロロメタン(10ml)中[2-[3-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-
イルメチルカルバモイル)-フェノキシ]-エチルチオ]エチル]-カルバミン酸1,1-
ジメチルエチルエステル(実施例11b、0.2g)の溶液に、3-クロロペルオキシ安息
香酸(0.1g、70%)を加えた。2時間後、水酸化カルシウム(0.3g)を加え、さらに30
分間攪拌を続けた。反応混合物を乾燥させ(MgSO4)、セライトで濾過して濃縮し
た。NPHPLC(ジクロロメタン中0〜10%エタノールで溶出)により精製し、副題の化
合物を得た(0.14g)。
【表２８】
【００６６】 b)(±)-5-[2-(2-アミノエチルスルフィニル)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ
[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩 メタノール(10ml)中[2-[3-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イル
メチルカルバモイル)-フェノキシ]-エチルスルフィニル]エチル]-カルバミン酸1
,1-ジメチルエチルエステル(0.14g)の溶液に、ジオキサン中4M塩酸(2ml)を加え
た。15時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をイソヘキサン／イソプロパノールか
ら再結晶させ、標題の生成物を得た(0.03g)。
【表２９】
【００６７】 実施例２３ 5-[2-(2-アミノエチルスルホニル)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13 .7 ]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
【化３１】 a)[2-[3-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチルカルバモイル
)-フェノキシ]-エチルスルフィニル]エチル]-カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
エステル ジクロロメタン(10ml)中[2-[3-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-
イルメチルカルバモイル)-フェノキシ]-エチルチオ]エチル]-カルバミン酸1,1-
ジメチルエチルエステル(実施例11b、0.2g)の溶液に、3-クロロペルオキシ安息
香酸(0.3g、70%)を加えた。2時間後、水酸化カルシウム(0.3g)を加え、さらに30
分間攪拌を続けた。反応混合物を乾燥させ(MgSO4)、セライトで濾過して濃縮し
た。NPHPLC(ジクロロメタン中0〜10%エタノールで溶出)により精製し、副題の化
合物を得た(0.12g)。
【表３０】
【００６８】 b)5-[2-(2-アミノエチルスルホニル)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.
13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩 メタノール(10ml)中[2-[3-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イル
メチルカルバモイル)-フェノキシ]-エチルスルホニル]エチル]-カルバミン酸1,1
-ジメチルエチルエステル(実施例23a、0.14g)の溶液に、ジオキサン中4M塩酸(2m
l)を加えた。15時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をイソヘキサン／イソプロパ
ノールから再結晶させ、標題の生成物を得た(0.05g)。
【表３１】
【００６９】 実施例２４ 5-[3-(2-アミノエチルチオ)プロポキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]
デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
【化３２】 a)[2-[3-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチルカルバモイル
)-フェノキシ]-プロピルチオ]エチル]-カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステ
ル 実施例１１ｂの方法に従い、2-クロロ-5-(3-クロロプロポキシ)-N-(トリシク
ロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(実施例3a、0.47g)を用いて製
造し、副題の化合物を得た(1.0g)。
【表３２】
【００７０】 b)5-[3-(2-アミノエチルチオ)プロポキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7 ]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩 実施例１１ｃの方法に従い、[2-[3-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デ
ク-1-イルメチルカルバモイル)-フェノキシ]-プロピルチオ]エチル]-カルバミン
酸1,1-ジメチルエチルエステル(実施例24a、0.34g)を用いて製造し、標題の化合
物を得た(0.065g)。
【表３３】
【００７１】 実施例２５ (±)-5-[3-(2-アミノエチルスルフィニル)プロポキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ
[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
【化３３】 実施例２２の方法に従い、[2-[3-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-
1-イルメチルカルバモイル)-フェノキシ]-プロピルチオ]エチル]-カルバミン酸1
,1-ジメチルエチルエステル(実施例24a、0.3g)を用いて製造し、標題の化合物を
得た(0.16g)。
【表３４】
【００７２】 実施例２６ 5-[3-(2-アミノエチルスルホニル)プロポキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.
13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
【化３４】 実施例２３の方法に従い、[2-[3-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-
1-イルメチルカルバモイル)-フェノキシ]-プロピルチオ]エチル]-カルバミン酸1
,1-ジメチルエチルエステル(実施例24a、0.2g)を用いて製造し、標題の化合物を
得た(0.07g)。
【表３５】
【００７３】 実施例２７ 2-クロロ-5-[[2-[(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ]エチル]アミノ]-N-(ト
リシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
【化３５】 実施例１に記載の方法に従い製造した。
【表３６】
【００７４】 実施例２８ 2-クロロ-5-[2-[2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]-N-(トリ
シクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
【化３６】 a)2-クロロ-5-[2-[2-クロロエトキシ]エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デ
ク-1-イルメチル)-ベンズアミド 実施例１１ａの方法に従い、2-クロロ-5-ヒドロキシ-N-(トリシクロ[3.3.1.13 .7 ]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(WO99/29611、1.0g)、2-(2-クロロエトキ
シ)エタノール(0.5ml)、トリフェニルホスフィン(1.0g)およびアザ二カルボン酸
ジエチル(0.7ml)を用いて製造した。イソヘキサン／酢酸エチル4:1〜7:3で溶出
するクロマトグラフィーにより、副題の生成物を固体として得た(1.2g)。
【表３７】
【００７５】 b)2-クロロ-5-[2-[2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]-N-(トリシクロ[3
.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩 n-ブタノール(4ml)中2-クロロ-5-[2-[2-クロロエトキシ]エトキシ]-N-(トリシ
クロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(0.1g、実施例28a)、ヨウ化
カリウム(0.005g)およびトリエチルアミン(0.5ml)の混合物に、2-ヒドロキシエ
チルアミン(0.15ml)を加えた。密閉した試験管内で混合物を100℃で24時間加熱
した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機相を分離し
、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液、さらにブラインで洗浄した。合した
有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。メタノール/0
.1%トリフルオロ酢酸水溶液のグラジェントで溶出させるRPHPLCにより精製した
。濃縮すると生成物がトリフルオロ酢酸塩として得られ、これを1,4-ジオキサン
中4M HClで処理することで塩酸塩へ変換し、標題の生成物を得た(0.030g)。
【表３８】
【００７６】 実施例２９ 2-クロロ-5-[[2-[[2-(メチルチオ)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-(トリシク
ロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
【化３７】 a)2-クロロ-5-ニトロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズア
ミド N,N-ジメチルホルムアミド(1.5ml)中2-クロロ-5-ニトロ安息香酸(1.22g)の溶
液に、1,1-カルボニルジイミダゾール(1.0g)を加えた。得られた反応混合物を2.
5時間攪拌した後、1-アダマンタンメチルアミン(1.0g)を加えた。14時間後、反
応混合物を酢酸エチルと水とで分液し、有機相を分離し、水およびブラインで洗
浄した後、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮して残
渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中3〜10%メタノ
ールで溶出)により精製し、副題の化合物を黄色の固体として得た(1.7g)。
【表３９】
【００７７】 b)5-アミノ-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズア
ミド 2-クロロ-5-ニトロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズア
ミド(実施例29a、0.50g)および塩化アンモニウム(0.5g)の溶液を50%エタノール
水溶液に溶解した。鉄粉末(0.5g)を加え、混合物を還流温度で3時間攪拌した後
、冷却し、固体を濾去した。この母液を10%水酸化ナトリウム水溶液で処理し、
生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
(Na2SO4)で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、副題の化合物を白色の固体として得た(0.4g)。
【表４０】
【００７８】 c)2-クロロ-5-[(2-クロロエチル)アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イ
ルメチル)-ベンズアミド 窒素下、メタノール(120ml)中で10分間、5-アミノ-2-クロロ-N-(トリシクロ[3
.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(7g、実施例29b)およびクロロアセ
トアルデヒド(50%水溶液、6.6ml)を攪拌した。6M塩酸(1.8ml)およびメタノール(
1.8ml)の混合物を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.48g)を加えた。
混合物を2.5時間攪拌した。次ぎに減圧下でメタノールを除去し、残渣を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとで分液した。水相をさらなるジクロ
ロメタンで2回抽出し、合した抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して
減圧下で濃縮し、副題の化合物を得た(8.2g)。
【表４１】
【００７９】 d)2-クロロ-5-[[2-[[2-(メチルチオ)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-(トリシ
クロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド 2-クロロ-5-[(2-クロロエチル)アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イ
ルメチル)-ベンズアミド(0.200g、実施例29c)、2-(メチルチオ)エチルアミン(0.
478g)、トリエチルアミン(0.7ml)およびテトラフドロフラン(4ml)をともに、密
閉試験管内にて80℃で24時間加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、酢酸エチル中で抽出した。合した抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル(溶出剤は19:1/ジク
ロロメタン：メタノール)で精製し、標題の化合物をゴム質として得た(0.129g)
。
【表４２】
【００８０】 実施例３０ 2-クロロ-5-[[2-[[2-(メチルスルフィニル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-(
トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩
【化３８】 a)[2-[[4-クロロ-3-[[(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)アミノ]カル
ボニル]フェニル]アミノ]エチル][2-(メチルチオ)エチル]-カルバミン酸1,1-ジ
メチルエチルエステル 2-クロロ-5-[[2-[[2-(メチルチオ)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-(トリシ
クロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(実施例29d、0.284g)、ジ-t
-ブチルジカーボネート(0.284g)、トリエチルアミン(0.2ml)およびジクロロメタ
ン(5ml)をともに窒素下で48時間攪拌した後、水に注ぎ、酢酸エチル中で抽出し
た。合した抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、副
題の化合物をオイルとして得た(0.330g)。
【表４３】
【００８１】 b)[2-[[4-クロロ-3-[[(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)アミノ]カル
ボニル]フェニル]アミノ]エチル][2-(メチルスルフィニル)エチル]-カルバミン
酸1,1-ジメチルエチルエステル 実施例２２の方法に従い、[2-[[4-クロロ-3-[[(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-
1-イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]アミノ]エチル][2-(メチルチオ)エ
チル]-カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル(0.460g、実施例30a)、3-クロ
ロペルオキシ安息香酸(0.315g)およびジクロロメタン(20ml)から製造した。過剰
量の水酸化カルシウムを加えた後、過剰量の硫酸マグネシウムを加えた。混合物
をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル(19:1/ジクロロメ
タン：メタノール)で精製し、ゴム質としての副題の化合物(0.141g)と対応する
スルホン(0.057g)を得た。
【表４４】
【００８２】 c)2-クロロ-5-[[2-[[2-(メチルスルフィニル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-
(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩 [2-[[4-クロロ-3-[[(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)アミノ]カル
ボニル]フェニル]アミノ]エチル][2-(メチルスルフィニル)エチル]-カルバミン
酸1,1-ジメチルエチルエステル(0.141g、実施例30b)、1,4-ジオキサン(10ml)中4
M塩酸およびメタノール(10ml)をともに窒素下で30分間攪拌した。混合物を25%ア
ンモニア水に注ぎ、減圧下で濃縮して遊離塩基を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(19:1:0.1/ジクロロメタン：メタノール：アンモニアで溶出
)により精製し、得られたオイルをRPHPLC(溶出剤はNH4Oac:CH3CN/75%:25%〜5%:9
5%グラジェント)により再び精製し、標題の化合物を得た(0.030g)。
【表４５】
【００８３】 実施例３１ 2-クロロ-5-[2-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]エトキシ]-N-(トリシ
クロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド二塩酸塩
【化３９】 実施例２８ｂに記載の方法に従い、2-クロロ-5-[2-[2-クロロエトキシ]エトキ
シ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(0.380g、実
施例28a)から製造し、標題の化合物を固体として得た(0.038g)。
【表４６】
【００８４】 実施例３２ 2-クロロ-5-[[2-[[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ]エチル
]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
【化４０】 a)2-クロロ-5-[[2-[[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ]エチ
ル]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド 2-クロロ-5-[(2-クロロエチル)アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イ
ルメチル)-ベンズアミド(実施例29c、0.100g)、3-メチルヒスタミン(0.200g)、N
,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)、ヨウ化カリウム(0.004g)およびn-ブタ
ノール(4ml)をともに、密閉試験管内にて110℃で24時間加熱した。この溶液を冷
却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル中で抽出した。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲ
ル(溶出剤は19:1:0.1ジクロロメタン／メタノール／アンモニア)で精製し、標題
の化合物をゴム質として得た(0.053g)。
【表４７】
【００８５】 実施例３３ 2-クロロ-5-[[2-[[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ]エチル
]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
【化４１】 実施例３２のように、2-クロロ-5-[(2-クロロエチル)アミノ]-N-(トリシクロ[
3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド(実施例29c、0.200g)、1-メチル
ヒスタミン(0.400g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1ml)、ヨウ化カリウム(
0.080g)およびn-ブタノール(4ml)を用いて製造し、標題の化合物をゴム質として
得た(0.040g)。
【表４８】
【００８６】 実施例３４ 2-クロロ-5-[[2-[[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ]エチル]アミノ
]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド
【化４２】 2-クロロ-5-[(2-クロロエチル)アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イ
ルメチル)-ベンズアミド(実施例29c、0.200g)、N-(3-アミノプロピル)-イミダゾ
ール(0.957g)、トリエチルアミン(1.2ml)、ヨウ化ナトリウム(0.010g)およびテ
トラヒドロフラン(4ml)をともに、密閉試験管内にて80℃で24時間加熱した。こ
の溶液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル中で抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質
をシリカゲル(溶出剤は19:1:0.1ジクロロメタン／メタノール／アンモニア)で精
製し、標題の化合物をゴム質として得た(0.176g)。
【表４９】
【００８７】 薬理学的分析 ベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸 (bbATP)などの特定の化合物は、原
形質膜の孔の形成に作用するP2X7受容体アゴニストであることが知られている(D
rug Development Research (1996), 37(3), p.126)。従って、臭化エチジウム(
蛍光DNAプローブ)の存在下でbbATPを用いてこの受容体を活性化させると、細胞
内のDNAと結合した臭化エチジウムの蛍光の増強が見られる。この蛍光の増強はP
2X7受容体活性化の指標として使用できることから、P2X7受容体に対するある化
合物の作用が定量できる。
【００８８】 このようにして、実施例１〜３４の各標題化合物のP2X7受容体におけるアンタ
ゴニスト活性を調べた。試験は96ウェル平底マイクロタイタープレートで行い、
ウェルには10-4M臭化エチジウムを含有するTHP-1細胞(2.5×106細胞/ml)懸濁液2
00μl、10-5M bbATPを含有する高カリウムバッファー25μlおよび3×10-5Mの試
験化合物を含有する高カリウムバッファー25μlを含む試験溶液250μlを入れた
。このプレートをプラスチックシートで覆い、37℃で1時間インキュベートした
。次ぎにこのプレートをPerkin-Elmer蛍光プレートリーダー(励起520nm、放射59
5nm、スリット幅：Ex 15nm、Em 20nm)で読み取った。比較のため、bbATP(P2X7受
容体アゴニスト)およびピリドキサル5-リン酸(P2X7受容体アンタゴニスト)をそ
れぞれ対照として同試験に用いた。得られた読み取り値から各試験化合物につい
てpIC50値を算出した。なお、この値はbbATPアゴニスト活性を50%低下させるの
に必要な試験化合物の濃度の負の対数である。実施例１〜３４の各化合物はアン
タゴニスト活性を示し、pIC50値は＞5.0であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/06 37/06 Ｃ０７Ｃ 317/18 Ｃ０７Ｃ 317/18 317/28 317/28 323/12 323/12 323/25 323/25 // Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マーク・ファーバー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド (72)発明者 ティモシー・ルーカー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド (72)発明者 マイケル・モーティモア イギリス、オーエックス14・４アールワ イ、オックスフォードシャー、ミルトン・ パーク・アビングドン88番、バーテック ス・ファーマシューティカルズ・リミテッ ド (72)発明者 フィリップ・ソーン イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド Ｆターム(参考） 4C086 AA02 AA03 BC38 GA16 MA02 MA05 NA14 ZA59 ZA96 ZB08 ZB15 ZC02 4C206 AA02 AA03 GA02 GA07 GA22 GA23 KA01 KA17 MA02 MA05 NA14 ZA59 ZA96 ZB08 ZB15 4H006 AA01 AA03 AB22 AB23 AB25 TA01 TA02 TA04 TB36 TB56

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ｛式中、DはCH2またはCH2CH2を表し、 EはC(O)NHまたはNHC(O)を表し、 R1およびR2は各々独立に水素もしくはハロゲン原子、またはアミノ、ニトロ、
    C1-C6アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表し、 R3は式 【化２】 （Xは酸素もしくは硫黄原子、またはNH、SOもしくはSO2基を表し、 Yは酸素もしくは硫黄原子、またはNR11、SOもしくはSO2基を表し、 Zは-OH、-SH、-CO2H、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキル
    スルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、-NR6R7、-C(O)NR8R9、イミダゾリル
    、1-メチルイミダゾリル、-N(R10)C(O)-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニ
    ルオキシ、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ、-OC(O)NR12R13、-OCH2OC(O)R14
    、-OCH2OC(O)OR15または-OC(O)OCH2OR16基を表し、 R4はC2-C6アルキル基を表し、 R5はC1-C6アルキル基を表し、 R6、R7、R8、R9、R10、R12およびR13は各々独立に水素原子、または少なくと
    も1個の水酸基で任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル基を表し、 R11は水素原子、またはヒドロキシルおよびC1-C6アルコキシから独立に選択さ
    れる少なくとも1個の置換基で任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル基を表
    し、かつ、 R14、R15およびR16は各々独立にC1-C6アルキル基を表す） の基を表し、 ただし、(i)EがNHC(O)を表し、XがO、SまたはNHを表し、かつ、YがOを表す場
    合は、Zは-NR6R7（ここで、R6は水素原子を表し、かつ、R7は水素原子または少
    なくとも1個の水酸基で置換されたC1-C6アルキル基のいずれかを表す）を表し、
    また(ii)EがNHC(O)を表し、XがO、SまたはNHを表し、YがNHを表し、かつ、R5がC
    H2CH2を表す場合は、Nは-OHまたはイミダゾリルではない｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 DがCH2を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 EがNHC(O)を表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R1およびR2が各々独立に水素、塩素もしくは臭素原子、また
    はアミノ、ニトロ、C1-C3アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表す、請求
    項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Xが酸素原子またはNH基を表す、上記請求項のいずれか１項
    に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 YがNR11基を表す、上記請求項のいずれか１項に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 R11が水素原子を表す、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Zが-OH、-CO2H、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニ
    ル、メチルスルホニル、-NR6R7、イミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、-C(O)N
    R8R9、-N(R10)C(O)CH3、C1-C4アルキルカルボニルオキシ、C1-C4アルコキシカル
    ボニルオキシ、-OC(O)NR12R13、-OCH2OC(O)R14、-OCH2OC(O)OR15、または-OC(O)
    OCH2OR16基を表す、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 2-クロロ-5-[2-(2-メトキシエチルアミノ)エチルアミノ]-N-(トリシクロ[3.3.
    1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 [2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-
    フェニルアミノ]-エチルアミノ]-酢酸塩酸塩、 2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロポキシ]-N-(トリシクロ[
    3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)エチルアミノ]-N-(トリシクロ[
    3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、 5-[2-(2-アミノエチルアミノ)エチルアミノ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.
    13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、 5-[2-(2-アセチルアミノエチルアミノ)エチルアミノ]-2-クロロ-N-(トリシク
    ロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、 [2-[4-クロロ-3-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)カルバモイル-
    フェニルアミノ]エチルアミノ]-プロピオン酸、 2-クロロ-5-[2-(2-メチルカルバモイルエチルアミノ)エチルアミノ]-N-(トリ
    シクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、 2-クロロ-5-[2-(2-ジメチルカルバモイルエチルアミノ)エチルアミノ]-N-(ト
    リシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、 2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルチオ)プロポキシ]-N-(トリシクロ[3.3.
    1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 5-[2-(2-アミノエチルチオ)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]
    デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.
    1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルスルホニル)プロポキシ]-N-(トリシク
    ロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 (±)-2-クロロ-5-[3-(3-ヒドロキシプロピルスルフィニル)プロポキシ]-N-(ト
    リシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルチオ)エトキシ]-N-(トリシクロ[3.3.1.
    13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 (S)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)エトキシ]-N-(トリシクロ[
    3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 (R)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)エトキシ]-N-(トリシクロ[
    3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 (S)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ)エトキシ]-N-(トリ
    シクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 (R)-2-クロロ-5-[2-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ)エトキシ]-N-(トリ
    シクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 (±)-2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルスルフィニル)エトキシ]-N-(トリ
    シクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 2-クロロ-5-[2-(3-ヒドロキシプロピルスルホニル)エトキシ]-N-(トリシクロ[
    3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 (±)-5-[2-(2-アミノエチルスルフィニル)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ
    [3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 5-[2-(2-アミノエチルスルホニル)エトキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.
    13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 5-[3-(2-アミノエチルチオ)プロポキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7 ]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 (±)-5-[3-(2-アミノエチルスルフィニル)プロポキシ]-2-クロロ-N-(トリシク
    ロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 5-[3-(2-アミノエチルスルホニル)プロポキシ]-2-クロロ-N-(トリシクロ[3.3.
    1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 2-クロロ-5-[[2-[(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)アミノ]エチル]アミノ]-N-(
    トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 2-クロロ-5-[2-[2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ]エトキシ]-N-(ト
    リシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩、 2-クロロ-5-[[2-[[2-(メチルチオ)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-(トリシ
    クロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 2-クロロ-5-[[2-[[2-(メチルスルフィニル)エチル]アミノ]エチル]アミノ]-N-
    (トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド酢酸塩、 2-クロロ-5-[2-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]エトキシ]-N-(トリ
    シクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド二塩酸塩、 2-クロロ-5-[[2-[[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチル]アミノ]エチ
    ル]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、 2-クロロ-5-[[2-[[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ]エチ
    ル]アミノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド、お
    よび 2-クロロ-5-[[2-[[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ]エチル]アミ
    ノ]-N-(トリシクロ[3.3.1.13.7]デク-1-イルメチル)-ベンズアミド から選択される、請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容され
    る塩もしくは溶媒和物。
  10. 【請求項１０】 a)Yが酸素もしくは硫黄原子、またはNR11基を表す場合は、一般式 【化３】 （式中、Lは脱離基を表し、D、E、R1、R2、XおよびR4は式(I)で定義された通り
    ） の化合物を一般式 【化４】 （式中、R20は-OH、-SHまたは-NHR11を表し、R5、R11およびZは式(I)で定義され
    た通り） の化合物と反応させるか、あるいは b)YがSOまたはSO2を表す場合は、Yが硫黄原子を表す式(I)の対応する化合物を
    好適な酸化剤と反応させ、 さらに所望により(a)または(b)の後に得られた式(I)の化合物をその医薬上許
    容される塩または溶媒和物へ変換する ことを含む、請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、
    またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容されるアジュバ
    ント、希釈剤または担体と会合して含む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、
    またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と医薬上許容されるアジュバン
    ト、希釈剤または担体を混合することを含む、請求項１１に記載の医薬組成物の
    製造方法。
  13. 【請求項１３】 治療に用いる、請求項１から９のいずれか１項に記載の式
    (I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  14. 【請求項１４】 慢性関節リウマチの治療に用いる、請求項１から９のいず
    れか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒
    和物。
  15. 【請求項１５】 慢性閉塞性肺疾患の治療に用いる、請求項１から９のいず
    れか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒
    和物。
  16. 【請求項１６】 治療に用いる薬剤の製造における、請求項１から９のいず
    れか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒
    和物の使用。
  17. 【請求項１７】 慢性関節リウマチの治療に用いる薬剤の製造における、請
    求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容さ
    れる塩もしくは溶媒和物の使用。
  18. 【請求項１８】 慢性閉塞性肺疾患の治療に用いる薬剤の製造における、請
    求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその医薬上許容さ
    れる塩もしくは溶媒和物の使用。
  19. 【請求項１９】 請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、
    またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を、それを必要
    とする患者に投与することを含む、免疫抑制法。
  20. 【請求項２０】 請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、
    またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を、それを必要
    とする患者に投与することを含む、慢性関節リウマチの治療法。
  21. 【請求項２１】 請求項１から９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、
    またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量を、それを必要
    とする患者に投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患の治療法。
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