KR20020060991A - 아다만탄 유도체 - Google Patents

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KR20020060991A
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릴리앙 알카라즈
마크 퍼버
티모시 루커
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 아다만탄 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 상기 제약 조성물의 제조 방법 및 치료에 있어서 그의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
<화학식 II>

Description

아다만탄 유도체 {Adamantane Derivatives}
본 발명은 아다만탄 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 상기 제약 조성물의 제조 방법 및 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
리간드에 의해 개폐되는 이온 채널인 P2X7수용체 (P2Z 수용체로 이미 공지되어 있음)는 다양한 세포 유형, 주로 염증/면역 과정에 관련된 것으로 공지된 세포, 특히 대식구, 비만 세포 및 림프구 (T 및 B) 상에 존재한다. 세포외 뉴클레오티드, 특히 아데노신 트리포스페이트에 의한 P2X7수용체의 활성화는 인터루킨-1β(IL-1β)의 분비 및 거세포 형성 (대식세포/미세교세포), 탈과립 (비만 세포) 및 L-셀렉틴 탈락 (림프구)을 일으킨다. 또한, P2X7수용체는 항원 제시 세포 (APC), 각질세포, 타액 선포 세포(이하선 세포), 간(肝)세포, 적혈구, 적백혈병 세포, 단핵 세포, 섬유아세포, 골수 세포, 신경 세포 및 신(腎)혈관간(間) 세포에 위치한다.
염증, 면역 또는 심혈관 질환의 치료, P2X7수용체가 기능을 하는 병인학에 사용하기 위한 P2X7수용체 길항제로서 효과적인 화합물을 제조하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
D는 CH2또는 CH2CH2, 바람직하게는 CH2를 나타내고,
E는 C(O)NH 또는 바람직하게는 NHC(O)를 나타내고,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 원자, 또는 아미노 (NH2), 니트로 (NO2), C1-C6알킬 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,
R3은 하기 화학식 II의 기를 나타내고;
X는 산소 또는 황 원자 또는 NH, SO, 또는 SO2기를 나타내고,
Y는 산소 또는 황 원자 또는 NR11, SO, 또는 SO2기를 나타내고,
Z는 -OH, -SH, -CO2H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, -NR6R7, -C(O)NR8R9, 이미다졸릴, 1-메틸이미다졸릴, -N(R10)C(O)-C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐옥시, -OC(O)NR12R13, -OCH2OC(O)R14, -OCH2OC(O)OR15또는 -OC(O)OCH2OR16기를 나타내고,
R4는 C2-C6알킬기를 나타내고,
R5는 C1-C6알킬기를 나타내고,
R6, R7, R8, R9, R10, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 하나 이상의 히드록실기 (예를 들어, 하나, 둘, 또는 세개의 히드록실기)에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬기를 나타내고,
R11은 수소 원자, 또는 히드록실 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (예를 들어, 하나, 둘, 또는 세개의 치환기)에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬기를 나타내고, 및
R14, R15및 R16은 각각 독립적으로 C1-C6알킬기를 나타내나, 단, (i) E가 NHC(O)를 나타내고, X가 O, S 또는 NH를 나타내고 Y가 O를 나타내는 경우, Z는 -NR6R7를 나타내며, 여기서 R6은 수소 원자를 나타내고, R7은 수소 원자 또는 하나 이상의 히드록실기로 치환된 C1-C6알킬기를 나타내며, 및 (ii) E가 NHC(O)를 나타내고, X가 O, S 또는 NH를 나타내고, Y가 NH를 나타내며 및 R5가 CH2CH2를 나타내는 경우, Z는 -OH 또는 이미다졸릴이 아니다.
본원 명세서에서 달리 명시하지 않는 한, 알킬 치환기 또는 치환기 내의 알킬 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 본 발명에서, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기 또는 잔기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함된다.
바람직하게는, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 또는 아미노, 니트로, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다.
더 바람직하게는, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 아미노, 니트로, C1-C3알킬 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다.
가장 바람직하게는, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 염소 원자를 나타낸다.
바람직하게는 X가 산소 원자 또는 NH기를 나타낸다.
바람직하게는 Z가 -OH, -SH, -CO2H, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4-알킬술피닐, C1-C4-알킬술포닐, -NR6R7, -C(O)NR8R9, 이미다졸릴, 1-메틸이미다졸릴, -N(R10)C(O)-C1-C4알킬, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알콕시카르보닐옥시, -OC(O)NR12R13, -OCH2OC(O)R14, -OCH2OC(O)OR15또는 -OC(O)OCH2OR16기를 나타낸다.
더 바람직한 기 Z는 -OH, -CO2H, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, -NR6R7, -C(O)NR8R9, -N(R10)C(O)CH3, 이미다졸릴, 1-메틸이미다졸릴, C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알콕시카르보닐옥시, -OC(O)NR12R13, -OCH2OC(O)R14, -OCH2OC(O)OR15및 -OC(O)OCH2OR16을 포함한다.
R4는 바람직하게 C2-C4알킬기, 예를 들어 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-와 같은 선형 알킬기를 나타낸다.
R5는 바람직하게 C1-C5알킬기, 예를 들어 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)-, CH(CH3)CH2-, -(CH2)2C(CH3)2- 또는 -CH2C(CH3)2-를 나타낸다.
바람직하게 R6, R7, R8, R9, R10, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 하나 이상의 히드록실기에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬기를 나타낸다.
Y는 용이하게는 NR11기이다. R11은 수소 원자, 또는 히드록시 및 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬기를 나타내는 것이 바람직하다.
R14, R15및 R16은 각각 독립적으로 C1-C6알킬기, 바람직하게는 C1-C4알킬기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기의 화합물을 포함한다;
2-클로로-5-[2-(2-메톡시에틸아미노)에틸아미노]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
[2-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)카바모일-페닐아미노]-에틸아미노]-아세트산, 염산염,
2-클로로-5-[3-(3-히드록시-프로필아미노)-프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-l-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필아미노)에틸아미노]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-l-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트,
5-[2-(2-아미노에틸아미노)에틸아미노]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트,
5-[2-(2-아세틸아미노에틸아미노)에틸아미노]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트,
[2-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)카바모일-페닐아미노]-에틸아미노]-프로피온산,
2-클로로-5-[2-(2-메틸카바모일에틸아미노)에틸아미노]-N-(트리시클로[3.3.1 13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트,
2-클로로-5-[2-(2-디메틸카바모일에틸아미노)에틸아미노]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트,
2-클로로-5-[3-(3-히드록시프로필티오)프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
5-[2-(2-아미노에틸티오)에톡시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필아미노)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[3-(3-히드록시프로필술포닐)프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
(±)-2-클로로-5-[3-(3-히드록시프로필술피닐)프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필티오)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
(S)-2-클로로-5-[2-(2-히드록시프로필아미노)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
(R)-2-클로로-5-[2-(2-히드록시프로필아미노)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
(S)-2-클로로-5-[2-(2-히드록시-1-메틸에틸아미노)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
(R)-2-클로로-5-[2-(2-히드록시-1-메틸에틸아미노)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
(±)-2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필술피닐)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필술포닐)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
(±)-5-[2-(2-아미노에틸술피닐)에톡시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
5-[2-(2-아미노에틸술포닐)에톡시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
5-[3-(2-아미노에틸티오)프로폭시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크- 1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
(±)-5-[3-(2-아미노에틸술피닐)프로폭시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
5-[3-(2-아미노에틸술포닐)프로폭시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[[2-[(3-히드록시-3-메틸부틸)아미노]에틸]아미노]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-[2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에톡시]에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
2-클로로-5-[[2-[[2-(메틸티오)에틸]아미노]에틸]아미노]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-[[2-[[2-(메틸술피닐)에틸]아미노]에틸]아미노]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세트산염,
2-클로로-5-[2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염,
2-클로로-5-[[2-[[2-(l-메틸-lH-이미다졸-5-일)에틸]아미노]에틸]아미노]-N- (트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
2-클로로-5-[[2-[[2-(l-메틸-lH-이미다졸-4-일)에틸]아미노]에틸]아미노]-N- (트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 및
2-클로로-5-[[2-[[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노]에틸]아미노]-N-
(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-벤즈아미드.
본 발명은 하기의 단계를 포함하는 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다:
(a) Y가 산소 또는 황원자 또는 NR11기를 나타내는 경우, 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
(b) Y가 SO 또는 SO2를 나타내는 경우, Y가 황원자를 나타내는 화학식 I의상응하는 화합물을 적합한 산화제와 반응시키는 단계,
및 임의로, (a) 또는 (b) 단계 후에 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 전환하는 단계를 포함하는 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 III>
<화학식 IV>
상기 식에서,
L은 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자이고, R20은 -OH, -SH 또는 -NHR11을 나타내고, 및
D, E, R1, R2, X, Z, R4, R5및 R11은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법은 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 또는 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올과 같은 알코올 중에서 예를 들어 0 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 150℃ 범위의 온도에서 용이하게 수행할 수 있다. 상기 (b) 단계에서 산화제는, 예를 들어 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 등록상표 "OXONE"으로 시판되는 포타슘 퍼옥시모노술페이트를 사용하였다.
화학식 III의 화합물은 당업계, 예를 들어 WO 99/29660 및 WO 99/29661에 공지되어 있거나 또는 공지된 기술을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. X가 산소 원자인 화학식 III의 화합물을 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에서 상응하는 페놀 (WO 99/29660 및 WO 99/29661) 및 2-클로로에탄올, 3-클로로프로판올 또는 4-클로로부탄올과 같은 할로알칸올로부터 제조할 수 있다. X가 NH기인 화학식 III의 화합물을 나트륨 트리아세톡시보로히드리드와 같은 환원제 존재하에서 상응하는 아닐린 (WO 99/29660 및 WO 99/29661) 및 클로로아세트알데히드, 4-클로로부탄알, 5-클로로펜탄알 또는 3-tert-부틸디메틸실릴옥시프로판알과 같은 적절히 보호된 히드록시알칸알로부터 제조할 수 있다. 보호된 형태의 경우에, 예를 들어 메실레이트기로의 전환에 의한, 보호기의 제거 및 활성화가 화학식 III의 화합물을 제공한다. X가 황 원자인 화학식 III의 화합물을 1-브로모-2-클로로에탄, 1-브로모-3-클로로프로판 또는 1-브로모-4-클로로부탄과 같은 디할로알칸 및 탄산 세슘과 같은 염기의 존재하에 상응하는 티오페놀로부터 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 구입 가능 하거나, 문헌에 잘 공지되어 있거나 또는 공지된 기술을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서, 출발 시약 또는 중간 화합물에서 히드록실, 카르복실 또는 아미노기와 같은 특정 관능기는 보호기로 보호할 필요가 있다는 것을 당업자는 인지할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 특정 단계에서 하나 이상의 보호기의 제거를 수반할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973) 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 기재되어 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 아세테이트, 푸마레이트, 말리에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 산 부가염, 또는 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염으로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 모든 기하 이성질체 및 광학 이성질체 및 라세미체를 포함한 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 호변 이성체 및 그의 혼합물 또한 본 발명의 양태를 형성한다.
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 갖는다는 것과 P2X7수용체 활성화의 조절체로서의 용도를 갖는다는 이점이 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선, 알러지성 피부염, 천식, 기도과민반응, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지염, 패혈성 쇼크, 사구체신염, 염증성 장질환, 크론병, 울혈성 결장염, 죽상경화증, 악성종양 세포의 성장 및 전이, 근모세포성 백혈병, 당뇨병, 신경 퇴행성 질환, 알츠하이머병, 수막염, 골다공증, 화상, 허혈성 심장 질환,졸증, 말초혈관계 질환 및 정맥류의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약으로서 바람직하다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위해 본원에서 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어 본원에서 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서에서, 용어 "치료"는 또한 반대로 특별히 지시하지 않는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 이에 따라 해석해야 한다.
예방은 문제의 질환 또는 상태의 사전 발작을 경험했거나, 또는 이와는 달리, 질환 및 상태의 위험이 증가된 것으로 생각되는 사람의 치료에 더 적절한 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 상태 발병의 위험에 있는 사람은 일반적으로 질환 또는 상태의 가족력을 가지고 있는 사람, 또는 질환 또는 상태의 발병이 더 쉽다는 것이 유전학 테스트 또는 스크린 (screen)에 의해 확인된 사람을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 면역 억제, 예를 들어 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 죽상경화증, 건선, COPD 또는 기관지염 같은 폐질환, 또는 알츠하이머병 또는 졸증 같은 중추신경계 질환의 치료를 이룩하는 방법을 추가로 제공한다.
상기에 언급된 치료 용도를 위한 투여량은, 물론 사용하는 화합물, 투여 형태, 원하는 치료 및 지시된 질병에 따라 다르다. 이룩하는 면역 억제를 위한 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 0.001 mg/kg 내지 30 mg/kg 이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 그 자체로 사용할 수 있지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 결합된 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 형태에 따라, 제약 조성물은 전체 조성물의 중량을 기준으로 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 99.90 중량%의 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 것이 바람직할 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제형의 형태로 국소적으로 (예, 폐 및(또는) 기도 또는 피부에) 또는 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태의 경구 투여, 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여, 또는 피하 투여 또는 좌약의 형태로 직장 투여 또는 경피 투여에 의해 전신적으로 투여할 수 있다.
이제, 본 발명은 하기의 예시적인 실시예를 참고로 하여 추가로 설명할 것이다.
실시예 1
2-클로로-5-[2-(2-메톡시에틸아미노)에틸아미노]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
에탄올 (5 ml) 중 2-클로로-5-(2-클로로에틸아미노)-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (WP 99/29661) (0.2 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.27 ml)의 용액에 요오드화 나트륨 (0.08 g) 및 2-메톡시에틸아민 (0.11 g)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐하고 반응 혼합물을 90 ℃에서 15 시간 동안 가열한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산수소 나트륨 용액 사이에서 분배시켰고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 NPHPLC (디클로로메탄 중의 0-25 % 에탄올로 용출)로 정제하여 반 고체인 5-(N-(2-메톡시에틸)-2-아미노에틸)아미노-2-클로로-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드를 수득하였다. 이를 디옥산 중의 4 M HCl로 교반하여 염산염으로전환시키고 감압하에서 농축하여 백색 고체의 표제 화합물 (0.085 g)을 수득하였다.
실시예 2
[2-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)카바모일-페닐아미노]-에틸아미노]-아세트산, 염산염
a) [2-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)카바모일-페닐아미노]-에틸아미노]-아세트산, 1.1-디메틸에틸 에스테르
2-클로로-5-(2-클로로에틸)아미노-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7] 데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (WP 99/29661) (0.2 g) 및 tert-부틸 글리신 (0.26 g)을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하여서 갈색 포말의 부제 화합물 (0.10 g)을 수득하였다.
b) [2-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)카바모일-페닐아미노]-에틸아미노]-아세트산, 염산염
[2-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)카바모일-페닐아미노]-에틸아미노]-아세트산 및 1.1-디메틸에틸 에스테르 (0.10 g, 실시예 2a)에 디옥산 중의 HCl 용액 (4 M 용액 5 ml)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 프로판-2-올/에틸 아세테이트/에테르 혼합물로부터 재결정화하여 백색 고체의 표제 화합물 (0.006 g)을 수득하였다.
실시예 3
2-클로로-5-[3-(3-히드록시-프로필아미노)-프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-l-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
a) 2-클로로-5-[3-클로로프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-l-일메틸 )-벤즈아미드
에탄올 (5 ml) 중 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (WP 99/29661) (0.48 g) 용액에 탄산 세슘 (0.977 g)을 첨가하였고 반응 혼합물을 85 ℃로 10 분 동안 가열한 후 1-브로모-3-클로로프로판 (0.74 ml)을 첨가하였다. 가열을 24 시간 동안 지속한 후 실온으로 냉각시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 두 번 세척한 후, KHSO4용액 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 농축하였고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소헥산 중 20 % 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 연한 황색 포말의 부제 화합물 (0.50 g)을 수득하였다.
b) 2-클로로-5-[3-(3-히드록시-프로필아미노)-프로폭시]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-l-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
에탄올 (5 ml) 중 2-클로로-5-[3-클로로프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-l-일메틸)-벤즈아미드 (0.25 g, 실시예 3a) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.54 ml)의 용액에 요오드화 나트륨 (0.08 g) 및 1-프로판올아민 (0.24 ml)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐하였고 반응 혼합물을 120 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 탄산수소 나트륨 용액 사이에서 분배시켰고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 NPHPLC (디클로로메탄 중의 0-25 % 에탄올로 용출)로 정제하여 반 고체인 2-클로로-5-[3-(3-히드록시-프로필아미노)-프로폭시]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-l-일메틸)-벤즈아미드를 수득하였다. 이 화합물을 디옥산 중의 4 M HCl로 교반하여 염산염으로 전환시키고 감압하에서 농축하여 백색 고체의 표제 화합물 (0.036 g)을 수득하였다.
실시예 4
2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필아미노)에틸아미노]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-l-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트
1-부탄올 (10 ml) 중 2-클로로-5-(2-클로로에틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (WP 99/29661) (0.2 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 ml)의 용액에 요오드화 나트륨 (0.08 g) 및 3-아미노프로판-1-올 (0.12 g)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐하고 반응 혼합물을 110 ℃에서 15 시간 동안 가열한 후 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-100 %의 에탄올 및 1 % 트리에틸아민으로 용출)에 의해 정제하였고, RPHPLC (0.1 % AcONH4수용액 중 15-95 % MeCN로 용출)로 추가로 정제하여 고체인 표제 화합물 (0.035 g)을 수득하였다.
실시예 5
5-[2-(2-아미노에틸아미노)에틸아미노]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트
a) [2-[2-(4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸카바모일)-페닐아미노]-에틸아미노]에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸에스테르
2-클로로-5-(2-클로로에틸)아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (WP 99/29661) (0.2 g) 및 (2-아미노-에틸)-카르바민산 tert 부틸에스테르 (0.25 g)를 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조함으로써 갈색 오일인 부제 화합물 (0.25 g)을 수득하였다.
b) 5-[2-(2-아미노에틸아미노)에틸아미노]-2-클로로-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트
디옥산 중 4 M HCl (2 ml)을 이소프로판올 (5 ml) 중 [2-[2-(4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸카바모일)-페닐아미노]-에틸아미노]에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.25 g, 실시예 5a)의 용액에 첨가하였다. 15 시간 후에 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 RPHPLC (0.1 % AcONH4수용액 중 15-95 % MeCN로 용출)로 정제하여 고체인 표제 화합물 (0.035 g)을 수득하였다.
실시예 6
5-[2-(2-아세틸아미노에틸아미노)에틸아미노]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트
2-클로로-5-(2-클로로에틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸 )-벤즈아미드 (WP 99/29661) (0.2 g) 및 N-(2-아미노-에틸)-아세트아미드 (0.16 g)을 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조함으로써 고체인 표제 화합물 (0.03 g)을 수득하였다.
실시예 7
[2-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)카바모일-페닐아미노]-에틸아미노]-프로피온산
a) [2-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)카바모일-페닐아미노]-에틸아미노]-프로피온산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
2-클로로-5-(2-클로로에틸)아미노-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸 )-벤즈아미드 (WP 99/29661) (0.2 g) 및 β-알라닌 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.29 g)를 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조함으로써 오일인 부제 화합물 (0.20 g)을 수득하였다.
b) [2-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)카바모일-페닐아미노]-에틸아미노]-프로피온산
디클로로메탄 (5 ml) 중 [2-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)카바모일-페닐아미노]-에틸아미노]-프로피온산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.20 g, 실시예 7a)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 첨가하였다. 15 시간 후에 용액을 농축시키고 RPHPLC (0.1 % AcONH4수용액 중 15-95 % MeCN로 용출)로 정제하여 고체인 표제 화합물 (0.010 g)을 수득하였다.
실시예 8
2-클로로-5-[2-(2-메틸카바모일에틸아미노)에틸아미노]-N-(트리시클로[3.3.1 13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트
2-클로로-5-(2-클로로에틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸 )-벤즈아미드 (WP 99/29661) (0.2 g) 및 3-아미노-N-메틸프로피온아미드 (0.22 g)을 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조함으로써 표제의 화합물 (0.08 g)을 수득하였다.
실시예 9
2-클로로-5-[2-(2-디메틸카바모일에틸아미노)에틸아미노]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트
2-클로로-5-(2-클로로에틸아미노)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸 )-벤즈아미드 (WP 99/29661) (0.2 g) 및 3-아미노-N,N-디메틸프로피온아미드 (0.23 g)을 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조함으로써 표제의 화합물 (0.005 g)을 수득하였다.
실시예 10
2-클로로-5-[3-(3-히드록시프로필티오)프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
1-부탄올 (5 ml) 중 2-클로로-5-[3-클로로프로폭시]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-l-일메틸)-벤즈아미드 (0.06 g, 실시예 3a) 및 1,8-디아자비시클로 (5.4.0)운데크-7-엔 (0.07 ml)의 용액에 요오드화 나트륨 (0.023 g) 및 3-머캅토프로판-1-올 (0.04 ml)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐하였고 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고 2 M 염산으로 2 회, 탄산수소 나트륨 용액으로 2 회 및 염수로 1 회 세척하였다. 유기물을 건조시켰고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 NPHPLC (디클로로메탄 중 0-2 % 에탄올로 용출)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.05 g)을 수득하였다.
실시예 11
5-[2-(2-아미노에틸티오)에톡시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
a) 2-클로로-5-[2-클로로에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
테트라히드로푸란 (4 ml) 중 2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (WP 99/29661) (0.30 g), 트리페닐포스핀 (0.25 g) 및 2-클로로에탄올 (0.07 ml)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.15 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가의 트리페닐포스핀 (0.12 g) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.08 ml)를 첨가하고 반응물을 4 시간 동안 추가로 교반하였다. 실리카를 첨가하였고 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소헥산 중 20 % 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 밝은 색의 오일인 부제 화합물 (0.31 g)을 수득하였다.
b) [2-[3-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸카바모일)-페녹시]-에틸티오]에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
이소프로판올 (3 ml) 중 2-클로로-5-[2-클로로에톡시]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)벤즈아미드 (0.1 g, 실시예 11a) 및 1,8-디아자비시클로 (5.4.0)운데크-7-엔 (0.12 ml)의 용액에 요오드화 나트륨 (0.04 g) 및 (2-머캅토-에틸)-카르바민산 tert 부틸 에스테르 (0.14 ml)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐하였고 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 2 M 염산으로 2 회, 탄산수소 나트륨 용액으로 2 회 및 염수로 1 회 세척하였다. 유기물을 건조시켰고 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 NPHPLC (디클로로메탄 중 0-2 % 에탄올로 용출)로 정제하여 부제 화합물 (0.32 g)을 수득하였다.
c) 5-[2-(2-아미노에틸티오)에톡시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크 -1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
디옥산 (2 ml) 중 4 M HCl을 메탄올 (5 ml) 중 [2-[3-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸카바모일)-페녹시]-에틸티오]에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (230 mg, 실시예 11b)의 용액에 첨가하였다. 15 시간 후에 용액을 농축하고 RPHPLC (0.1 % AcONH4수용액 중 15-50 % MeCN로 용출)로 정제하여 아세테이트염인 표제 화합물을 수득하였다. 아세테이트염을 1,4-디옥산 중 4 M HCl과 교반함으로써 염산염으로 전환하였다. 디에틸 에테르로 농축 및 연마하여 고체인 표제 화합물 (0.055 g)을 수득하였다.
실시예 12
2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필아미노)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
1-부탄올 (4 ml) 중 2-클로로-5-[2-클로로에톡시]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.15 g, 실시예 11a) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.50 ml)의 용액에 요오드화 나트륨 (0.06 g) 및 3-아미노프로판-1-올 (0.09 ml)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시키고 혼합물을 110 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 탄산수소 나트륨 용액 사이에서 분배시키고, 건조시켰으며 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 RPHPLC (0.1 % AcONH4수용액 중 25-95 % MeCN로 용출)로 정제하여 아세테이트염인 2-클로로-5-[2-[(3-히드록시프로필)아미노]에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드를 수득하였다. 이를 디옥산 중 4 M HCl과 교반하여서 염산염으로 전환시켰고 감압하에서 농축하였다. 이소헥산/이소프로판올로부터 재결정화하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.1 g)을 수득하였다.
실시예 13
2-클로로-5-[3-(3-히드록시프로필술포닐)프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
3-클로로퍼옥시벤조산 (0.14 g, 70 %)를 디클로로메탄 (10 ml) 중 2-클로로-5-[3-(3-히드록시프로필티오)프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 10, 0.1 g) 용액에 첨가하였다. 1 시간 후에 수산화칼슘 (0.1 g)을 첨가하였고 30 분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 건조시키고 (MgSO4) 셀리트 (celite)로 여과하며 농축하였다. 잔류물을 에탄올로 연마하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.030 g)을 수득하였다.
실시예 14
(±)-2-클로로-5-[3-(3-히드록시프로필술피닐)프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
3-클로로퍼옥시벤조산 (0.065 g, 70 %)을 디클로로메탄 (10 ml) 중 2-클로로 -5-[3-(3-히드록시프로필티오)프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 10, 0.11 g) 용액에 첨가하였다. 15 시간 후에 정제하지 않은 반응 혼합물을 NPHPLC (디클로로메탄 중 0-10 % 에탄올로 용출)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.055 g)을 수득하였다.
실시예 15
2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필티오)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
2-클로로-5-(2-클로로에톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 11a, 0.34 g) 및 3-머캡토프로판-1-올 (0.25 ml)을 사용하여 실시예 10의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (0.4 g)을 수득하였다.
실시예 16
(S)-2-클로로-5-[2-(2-히드록시프로필아미노)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
2-클로로-5-(2-클로로에톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.17 g, 실시예 11a) 및 (S)-1-아미노-2-프로판올 (0.11 ml)을 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 탄산수소 나트륨 용액 사이에서 분배시키고, 건조시켰으며 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 RPHPLC (0.1 % AcONH4수용액 중 25-95 % MeCN로 용출)로 정제하여 아세테이트염인 표제 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 디옥산 중 4 M HCl과 교반함으로써 염산염으로 전환시키고 감압하에서 농축하였다. 이소헥산/이소프로판올로부터 재결정화하여 고체인 표제 화합물 (0.05 g)을 수득하였다.
실시예 17
(R)-2-클로로-5-[2-(2-히드록시프로필아미노)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
2-클로로-5-(2-클로로에톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.17 g, 실시예 11a) 및 (R)-1-아미노-2-프로판올 (0.11 ml)을 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 탄산수소 나트륨 용액 사이에서 분배시키고, 건조시켰으며 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 RPHPLC (0.1 % AcONH4수용액 중 25-95 % MeCN로 용출)로 정제하여 아세테이트염인 표제 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 디옥산 중 4 M HCl과 교반함으로써 염산염으로 전환시키고 감압하에서 농축하였다. 디에틸 에테르로 연마하여 고체인 표제 화합물 (0.055 g)을 수득하였다.
실시예 18
(S)-2-클로로-5-[2-(2-히드록시-1-메틸에틸아미노)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
2-클로로-5-(2-클로로에톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.17 g, 실시예 11a) 및 (S)-2-아미노-1-프로판올 (0.11 ml)을 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 탄산수소 나트륨 용액 사이에서 분배시키고, 건조시켰으며 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 RPHPLC (0.1 % AcONH4수용액 중 25-95 % MeCN로 용출)로 정제하여 아세테이트염인 표제 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 디옥산 중 4 M HCl과 교반함으로써 염산염으로 전환시키고 감압하에서 농축하였다. 디에틸 에테르로 연마하여 고체인 표제 화합물 (0.07 g)을 수득하였다.
실시예 19
(R)-2-클로로-5-[2-(2-히드록시-1-메틸에틸아미노)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
2-클로로-5-(2-클로로에톡시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.17 g, 실시예 11a) 및 (R)-2-아미노-1-프로판올 (0.11 ml)을 사용하여 실시예 4의 방법에 따라 제조. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 탄산수소 나트륨 용액 사이에서 분배시키고, 건조시켰으며 (MgSO4) 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 RPHPLC (0.1 % AcONH4수용액 중 25-95 % MeCN로 용출)로 정제하여 아세테이트염인 표제 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 디옥산 중 4 M HCl과 교반함으로써 염산염으로 전환시키고 감압하에서 농축하였다. 디에틸 에테르로 연마하여 고체인 표제 화합물 (0.05 g)을 수득하였다.
실시예 20
(±)-2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필술피닐)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필티오)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 15, 0.12 g) 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.07 g, 70 %)를 사용하여 실시예 14의 방법에 따라 제조함으로써 표제 화합물 (0.07 g)을 수득하였다.
실시예 21
2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필술포닐)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필티오)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)벤즈아미드 (실시예 15, 0.12 g) 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.14 g, 70 %)을 사용하여 실시예 13의 방법에 따라 제조. NPHPLC (디클로로메탄 중 0-5 % EtOH로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (0.07 g)을 수득하였다.
실시예 22
(±)-5-[2-(2-아미노에틸술피닐)에톡시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
a) [2-[3-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸카바모일)-페녹시]-에틸술피닐]에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
3-클로로퍼옥시벤조산 (0.1 g, 70 %)을 디클로로메탄 (10 ml) 중 [2-[3-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸카바모일)-페녹시]-에틸티오]에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 11b, 0.2 g) 용액에 첨가하였다. 2 시간 후에 수산화 칼슘 (0.3 g)을 첨가하고 30 분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 건조시키고 (MgSO4) 셀리트로 여과하며 농축하였다. NPHPLC (디클로로메탄 중 0-10 % 에탄올로 용출)로 정제하여 부제 화합물 (0.14 g)을 수득하였다.
b) (±)-5-[2-(2-아미노에틸술피닐)에톡시]-2-클로로-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
디옥산 (2 ml) 중 4 M 염산을 메탄올 (10 ml) 중 [2-[3-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸카바모일)-페녹시]-에틸술피닐]에틸]-카르바민산,1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.14 g) 용액에 첨가하였다. 15 시간 후에 반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 이소헥산/이소프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.05 g)을 수득하였다.
실시예 23
5-[2-(2-아미노에틸술포닐)에톡시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
a) [2-[3-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸카바모일)-페녹시]-에틸술포닐]에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
3-클로로퍼옥시벤조산 (0.3 g, 70 %)을 디클로로메탄 (10 ml) 중 [2-[3-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸카바모일)-페녹시]-에틸티오]에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 11b, 0.2 g) 용액에 첨가하였다. 2 시간 후에 수산화 칼슘 (0.3 g)을 첨가하고 30 분 동안 추가로 교반하였다. 반응혼합물을 건조시키고 (MgSO4) 셀리트로 여과하며 농축하였다. NPHPLC (디클로로메탄 중 0-10 % 에탄올로 용출)로 정제하여 부제 화합물 (0.12 g)을 수득하였다.
b) 5-[2-(2-아미노에틸술포닐)에톡시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
디옥산 (2 ml) 중 4 M 염산을 메탄올 (10 ml) 중 [2-[3-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸카바모일)-페녹시]-에틸술포닐]에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 23a, 0.14 g) 용액에 첨가하였다. 15 시간 후에 반응 혼합물을 농축하였고 잔류물을 이소헥산/이소프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.05 g)을 수득하였다.
실시예 24
5-[3-(2-아미노에틸티오)프로폭시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크- 1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
a) [2-[3-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸카바모일)-페녹시]-프로필티오]에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
2-클로로-5-(3-클로로프로폭시)-N-(트리시클로[3.3.1.13,7] 데크-l-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 3a, 0.47 g)로부터 실시예 11b의 방법에 따라 제조하여 부제 화합물 (1.0 g)을 수득하였다.
b) 5-[3-(2-아미노에틸티오)프로폭시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
[2-[3-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸카바모일)-페녹시]-프로필티오]에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 24a, 0.34g)로부터 실시예 11c의 방법에 따라 제조하여 표제 화합물 (0.065 g)을 수득하였다.
실시예 25
(±)-5-[3-(2-아미노에틸술피닐)프로폭시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
[2-[3-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸카바모일)-페녹시]-프로필티오]에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 24a, 0.3g)로부터 실시예 22의 방법에 따라 제조하여 표제 화합물 (0.16 g)을 수득하였다.
실시예 26
5-[3-(2-아미노에틸술포닐)프로폭시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
[2-[3-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸카바모일)-페녹시]-프로필티오]에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 24a, 0.2g)로부터 실시예 23의 방법에 따라 제조하여 표제 화합물 (0.07 g)을 수득하였다.
실시예 27
2-클로로-5-[[2-[(3-히드록시-3-메틸부틸)아미노]에틸]아미노]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조.
실시예 28
2-클로로-5-[2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에톡시]에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
a) 2-클로로-5-[2-[2-클로로에톡시]에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
2-클로로-5-히드록시-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (WP 99/29661, 1.0 g), 2-(2-클로로에톡시)에탄올 (0.5 ml), 트리페닐포스핀 (1.0 g) 및 디에틸아자디카르복실레이트 (0.7 ml)로부터 실시예 11a의 방법에 따라 제조. 이소헥산/에틸 아세테이트 4:1 내지 7:3 으로 용출시키는 크로마토그래피로 고체인 부제 화합물 (1.2 g)을 수득하였다.
b) 2-클로로-5-[2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에톡시]에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염
2-히드록시에틸아민 (0.15 ml)을 n-부탄올 (4 ml) 중 2-클로로-5-[2-[2-클로로에톡시]에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.1 g, 실시예 28a), 요오드화 칼륨 (0.005 g) 및 트리에틸아민 (0.5 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 밀폐된 튜브에서 가열하였다. 냉각후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리시키고 물로 세척한 후, 포화된 탄산수소 나트륨 용액으로, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키며 증발시켰다. 메탄올/0.1 % 수성 트리플루오로아세트산 구배로 용출시키는 RP-HPLC로 정제하였다. 농축하여 트리플루오로아세테이트염인 생성물을 얻었고, 생성물을 1,4-디옥산 중 4 M HCl로 처리하여 염산염으로 전환시켜, 표제 화합물 (0.030 g)을 수득하였다.
실시예 29
2-클로로-5-[[2-[[2-(메틸티오)에틸]아미노]에틸]아미노]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
a) 2-클로로-5-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
N,N-디메틸포름알데히드 (1.5 ml) 중 2-클로로-5-니트로벤조산 (1.22 g) 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸 (1.0 g)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 다음, 1-아다만탄메틸아민 (1.0 g)을 첨가하였다. 14 시간 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고 유기상을 분리시키고 물 및 염수로 세척한 후 황산 나트륨 (Na2SO4)으로 건조시켰다. 유기상을 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 3-10 % 메탄올로 용출)로 정제하여 황색 고체인 부제 화합물 (1.7 g)을 수득하였다.
b) 5-아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
2-클로로-5-니트로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 29a, 0.50 g) 및 염화 암모늄 (0.5 g)의 용액을 50 % 수성 에탄올에 용해시켰다. 철 분발 (0.5 g)을 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 환류 온도에서 교반한 후 냉각시키고 여과에 의해 고체를 제거하였다. 모액을 10 % 수산화 나트륨 용액으로 처리하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 (Na2SO4)으로 건조시키고 농축하여 잔류물을 얻었고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 부제 화합물 (0.4 g)을 수득하였다.
c) 2-클로로-5-[(2-클로로에틸)아미노]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
5-아미노-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (7 g, 실시예 29b) 및 클로로아세트알데히드 (50 % 수용액, 6.6 ml)을 메탄올 (120 ml)에서 질소하에 10 분 동안 교반시켰다. 6 M 염산 (1.8 ml) 및 메탄올 (1.8 ml)의 혼합물을 첨가한 후, 수소화시아노붕소 나트륨 (1.48 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음 메탄올을 감압하에서 제거하였고 잔류물을 포화된 수성 탄산수소 나트륨과 디클로로메탄 사이에서 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 2 회 이상 추출하였고, 추출물을 혼합하여 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하며 감압하에서 농축하여 부제 화합물 (8.2 g)을 수득하였다.
d) 2-클로로-5-[[2-[[2-(메틸티오)에틸]아미노]에틸]아미노]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
2-클로로-5-[(2-클로로에틸)아미노]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.200 g, 실시예 29c), 2-(메틸티오)에틸아민 (0.478 g), 트리에틸아민 (0.7 ml) 및 테트라히드로푸란 (4 ml)을 밀폐된 튜브에서 80 ℃로 24 시간 동안 함께 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화된 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 혼합하여 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하며 감압하에서 농축하였다. 정제되지 않은 물질을 실리카 겔 (19:1/디클로로메탄:메탄올 용출제)로 정제하여 점성 물질인 표제 화합물 (0.129 g)을 수득하였다.
실시예 30
2-클로로-5-[[2-[[2-(메틸술피닐)에틸]아미노]에틸]아미노]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세트산염
a) [2-[[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]아미노]에틸][2-(메틸티오)에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
2-클로로-5-[[2-[[2-(메틸티오)에틸]아미노]에틸]아미노]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 29d, 0.284 g),디-t-부틸디카르보네이트 (0.284 g), 트리에틸아민 (0.2 ml) 및 디클로로메탄 (5 ml)을 질소하에서 48 시간 동안 함께 교반한 후, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 혼합하여 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 감압하에서 농축시켜 오일인 부제 화합물 (0.330 g)을 수득하였다.
MS(APCI+ve) 536/538 (M+H)+
b) [2-[[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]아미노]에틸][2-(메틸술피닐)에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
[2-[[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]아미노]에틸][2-(메틸티오)에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.460 g, 실시예 30a), 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.315 g) 및 디클로로메탄 (20 ml)으로부터 실시예 22의 방법에 따라 제조. 과량의 수산화 칼슘을 첨가하고, 과량의 황산 마그네슘을 첨가하였다. 혼합물을 셀리트로 여과하고 감압하에서 농축하였다. 정제되지 않은 물질을 실리카 겔 (19:1/디클로로메탄:메탄올 용출제)로 정제하여 점성 물질 (0.141 g) 및 상응하는 술폰 (0.057 g)인 부제 화합물을 수득하였다.
MS(APCI+ve) 552/554 (M+H)+
c) 2-클로로-5-[[2-[[2-(메틸술피닐)에틸]아미노]에틸]아미노]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세트산염
[2-[[4-클로로-3-[[(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)아미노]카르보닐]페닐]아미노]에틸][2-(메틸술피닐)에틸]-카르바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.141 g, 실시예 30b), 1,4-디옥산 (10 ml) 중 4 M 염산 및 메탄올 (10 ml)을 질소하에서 3 시간 동안 함께 교반하였다. 혼합물을 25 % 수성 암모니아 용액에 붓고 감압하에서 농축하여 유리 염기를 얻었다. 이를 실리카 겔 (19:1:0.1/디클로로메탄:메탄올:암모니아로 용출)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였고, 생성된 오일을 RPHPLC (NH4OAc:CH3CN/75 %:25 % 내지 5 %:95 % 구배 용출제)로 재정제하여, 표제 화합물 (0.030 g)을 수득하였다.
MS(APCI+ve) 452/454 (M+H)+
실시예 31
2-클로로-5-[2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염
2-클로로-5-[2-[2-클로로에톡시]에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (0.380 g, 실시예 28a)로부터 실시예 28b에 기술된 방법에 따라 제조하여 고체인 표제 화합물 (0.038 g)을 수득하였다.
실시예 32
2-클로로-5-[[2-[[2-(l-메틸-lH-이미다졸-5-일)에틸]아미노]에틸]아미노]-N- (트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
2-클로로-5-[(2-클로로에틸)아미노]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 29c, 0.100 g), 3-메틸히스타민 (0.200 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 ml), 요오드화 칼륨 (0.040 g) 및 n-부탄올 (4 ml)을 110 ℃에서 24 시간 동안 밀폐된 튜브에서 함께 가열했다. 용액을 냉각시키고, 포화된 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하며 감압하에서 농축하였다. 정제되지 않은 물질을 실리카 겔 (19:1:0.1/디클로로메탄:메탄올:암모니아 용출제)로 정제하여서 점성 물질인 표제 화합물 (0.053 g)을 수득하였다.
실시예 33
2-클로로-5-[[2-[[2-(l-메틸-lH-이미다졸-4-일)에틸]아미노]에틸]아미노]-N- (트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드
2-클로로-5-[(2-클로로에틸)아미노]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 29c, 0.200 g), 1-메틸히스타민 (0.400 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (1 ml), 요오드화 칼륨 (0.080 g) 및 n-부탄올 (4 ml)을 사용하여 실시예 32에 따라 제조하여 점성 물질인 표제 화합물 (0.040 g)을 수득하였다.
실시예 34
2-클로로-5-[[2-[[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노]에틸]아미노]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-벤즈아미드
2-클로로-5-[(2-클로로에틸)아미노]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드 (실시예 29c, 0.200 g), N-(3-아미노프로필)-이미다졸 (0.957 g), 트리에틸아민 (1.2 ml), 요오드화 나트륨 (0.010 g) 및 테트라히드로푸란 (4 ml)을 80 ℃에서 24 시간 동안 밀폐된 튜브에서 함께 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 포화된 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하며 감압하에서 농축하였다. 정제되지 않은 물질을 실리카 겔 (19:1:0.1/디클로로메탄:메탄올:암모니아 용출제)로 정제하여서 점성 물질인 표제 화합물 (0.176 g)을 수득하였다.
약리학적 분석
벤조일벤조일 아데노신 트리포스페이트 (bbATP) 등의 특정 화합물들은 P2X7수용체의 작동제로서 혈장막에서 포어 형성에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다 (문헌 (Drug Development Research (1996), 37(3), p.126)). 그러므로, 에티듐브로마이드 (형광 DNA 프로브)의 존재하에, bbATP를 사용하여 수용체를 활성화시키는 경우, 세포내 DNA에 결합한 에티듐브로마이드의 형광이 증가하는 것으로 관찰되었다. 형광의 증가는 P2X7수용체 활성화의 척도로 사용될 수 있어서, P2X7수용체에 대한 화합물의 영향을 정량할 수 있다.
이러한 방식으로, 실시예 1 내지 34의 표제 화합물 각각을 P2X7수용체에 대한 길항제 활성에 대해 시험했다. 예를 들어, 바닥이 편평한 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 시험하는 경우, 이 웰들에 10-4M 에티듐브로마이드 함유 THP-1 세포 현탁액 (2.5 ×106세포/㎖) 200 ㎕를 포함하는 시험 용액 250 ㎕, 10-5M bbATP함유 고포타슘 완충용액 25 ㎕, 및 시험 화합물을 3 ×10-5M로 함유하는 고포타슘 완충용액 25 ㎕를 넣었다. 플레이트에 플라스틱 시트를 덮고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션했다. 그 다음, 플레이트를 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 형광 플레이트 판독기 (여기 520 nm, 방출 595 nm, 슬릿 폭: 여기의 경우 15 nm, 방출의 경우 20 nm)에서 판독했다. 비교를 위해서, bbATP (P2X7수용체 작동제) 및 피리독살 5-포스페이트 (P2X7수용체 길항제)를 별개의 대조구로 시험에 사용했다. 판독값을 얻어 bbATP 작동제 활성을 50％ 감소시키는데 필요한 시험 화합물 농도의 마이너스 로그값인 pIC50값을 각각의 시험 화합물에 대해 계산했다. 실시예 1 내지 34의 화합물들 각각은 pIC50값이 5.0을 초과하는 길항제 활성을 가짐이 입증되었다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    D는 CH2또는 CH2CH2를 나타내고,
    E는 C(O)NH 또는 NHC(O)를 나타내고,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 또는 아미노, 니트로, C1-C6알킬 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고,
    R3은 하기 화학식 II의 기를 나타내고;
    <화학식 II>
    X는 산소 또는 황 원자 또는 NH, SO, 또는 SO2기를 나타내고,
    Y는 산소 또는 황 원자 또는 NR11, SO, 또는 SO2기를 나타내고,
    Z는 -OH, -SH, -CO2H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, -NR6R7, -C(O)NR8R9, 이미다졸릴, 1-메틸이미다졸릴, -N(R10)C(O)-C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시, C1-C6알콕시카르보닐옥시, -OC(O)NR12R13, -OCH2OC(O)R14, -OCH2OC(O)OR15또는 -OC(O)OCH2OR16기를 나타내고,
    R4는 C2-C6알킬기를 나타내고,
    R5는 C1-C6알킬기를 나타내고,
    R6, R7, R8, R9, R10, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 하나 이상의 히드록실기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬기를 나타내고,
    R11은 수소 원자, 또는 히드록실 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬기를 나타내고, 및
    R14, R15및 R16은 각각 독립적으로 C1-C6알킬기를 나타내나, 단, (i) E가 NHC(O)를 나타내고, X가 O, S 또는 NH를 나타내고 Y가 O를 나타내는 경우, Z는 -NR6R7를 나타내며, 여기서 R6은 수소 원자를 나타내고, R7은 수소 원자 또는 하나 이상의 히드록실기로 치환된 C1-C6알킬기를 나타내며, 및 (ii) E가 NHC(O)를 나타내고, X가 O, S 또는 NH를 나타내고, Y가 NH를 나타내며 및 R5가 CH2CH2를 나타내는 경우, Z는 -OH 또는 이미다졸릴이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, D가 CH2를 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, E가 NHC(O)를 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 아미노, 니트로, C1-C3알킬 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 산소 원자 또는 NH기를 나타내는 화합물,
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 NR11기를 나타내는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R11이 수소 원자를 나타내는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -OH, -CO2H, 메톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐, -NR6R7, 이미다졸릴, 1-메틸이미다졸릴, -C(O)NR8R9, -N(R10)C(O)CH3,C1-C4알킬카르보닐옥시, C1-C4알콕시카르보닐옥시, -OC(O)NR12R13, -OCH2OC(O)R14, -OCH2OC(O)OR15또는 -OC(O)OCH2OR16기를 나타내는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기의 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물:
    2-클로로-5-[2-(2-메톡시에틸아미노)에틸아미노]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    [2-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)카바모일-페닐아미노]-에틸아미노]-아세트산, 염산염,
    2-클로로-5-[3-(3-히드록시-프로필아미노)-프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-l-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필아미노)에틸아미노]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-l-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트,
    5-[2-(2-아미노에틸아미노)에틸아미노]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트,
    5-[2-(2-아세틸아미노에틸아미노)에틸아미노]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트,
    [2-[4-클로로-3-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)카바모일-페닐아미노]-에틸아미노]-프로피온산,
    2-클로로-5-[2-(2-메틸카바모일에틸아미노)에틸아미노]-N-(트리시클로[3.3.1 13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트,
    2-클로로-5-[2-(2-디메틸카바모일에틸아미노)에틸아미노]-N-(트리시클로 [3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세테이트,
    2-클로로-5-[3-(3-히드록시프로필티오)프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    5-[2-(2-아미노에틸티오)에톡시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필아미노)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[3-(3-히드록시프로필술포닐)프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    (±)-2-클로로-5-[3-(3-히드록시프로필술피닐)프로폭시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필티오)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    (S)-2-클로로-5-[2-(2-히드록시프로필아미노)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    (R)-2-클로로-5-[2-(2-히드록시프로필아미노)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    (S)-2-클로로-5-[2-(2-히드록시-1-메틸에틸아미노)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    (R)-2-클로로-5-[2-(2-히드록시-1-메틸에틸아미노)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    (±)-2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필술피닐)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-[2-(3-히드록시프로필술포닐)에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    (±)-5-[2-(2-아미노에틸술피닐)에톡시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    5-[2-(2-아미노에틸술포닐)에톡시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    5-[3-(2-아미노에틸티오)프로폭시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크- 1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    (±)-5-[3-(2-아미노에틸술피닐)프로폭시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    5-[3-(2-아미노에틸술포닐)프로폭시]-2-클로로-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[[2-[(3-히드록시-3-메틸부틸)아미노]에틸]아미노]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-[2-[2-[(2-히드록시에틸)아미노]에톡시]에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 염산염,
    2-클로로-5-[[2-[[2-(메틸티오)에틸]아미노]에틸]아미노]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-[[2-[[2-(메틸술피닐)에틸]아미노]에틸]아미노]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 아세트산염,
    2-클로로-5-[2-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]에톡시]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 이염산염,
    2-클로로-5-[[2-[[2-(l-메틸-lH-이미다졸-5-일)에틸]아미노]에틸]아미노]-N- (트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드,
    2-클로로-5-[[2-[[2-(l-메틸-lH-이미다졸-4-일)에틸]아미노]에틸]아미노]-N- (트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸)-벤즈아미드, 및
    2-클로로-5-[[2-[[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노]에틸]아미노]-N-(트리시클로[3.3.1.13,7]데크-1-일메틸]-벤즈아미드.
  10. (a) Y가 산소 또는 황원자 또는 NR11기를 나타내는 경우, 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
    (b) Y가 SO 또는 SO2를 나타내는 경우, Y가 황원자를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 적합한 산화제와 반응시키는 단계,
    및 임의로, (a) 또는 (b) 단계 후에 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 전환하는 단계를 포함하는 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    L은 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자이고, R20은 -OH, -SH 또는 -NHR11을 나타내고, 및
    D, E, R1, R2, X, Z, R4, R5및 R11은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제11항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  13. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 류마티스성 관절염의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 만성 폐쇄성 폐질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  16. 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  17. 류마티스성 관절염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  18. 만성 폐쇄성 폐질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 면역 억제 방법.
  20. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스성 관절염의 치료 방법.
  21. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 방법.
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