SK7622002A3 - Adamantane derivatives - Google Patents

Adamantane derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK7622002A3
SK7622002A3 SK762-2002A SK7622002A SK7622002A3 SK 7622002 A3 SK7622002 A3 SK 7622002A3 SK 7622002 A SK7622002 A SK 7622002A SK 7622002 A3 SK7622002 A3 SK 7622002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tricyclo
chloro
dec
ylmethyl
benzamide
Prior art date
Application number
SK762-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Lilian Alcaraz
Mark Furber
Timothy Luker
Michael Mortimore
Philip Thorne
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK7622002A3 publication Critical patent/SK7622002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Adamantánové deriváty
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka adamantánových derivátov, postupu na ich prípravu, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú, postupu na prípravu týchto farmaceutických kompozícií a ich použitia pri terapii.
Doterajší stav techniky
P2X7 receptor (predtým známy ako P2Z receptor), ktorý je iónovým kanálom riadeným ligandom, je prítomný v rade bunkových typov, prevažne tých, o ktorých je známe, že sú zapojené do zápalového/imunitného procesu, konkrétne v makrofágoch, žírnych bunkách a lymfocytoch (T a B). Aktivácia P2X7 receptora mimobunkovými nukleotidmi, najmä adenozíntrifosfátom, vedie k uvoľňovaniu interleukinu-ΐβ (IL-1 β) a tvorbe obrovských buniek (makrofágy/mikrogliálne bunky), degranulácii (žírne bunky) a zbavovaniu sa L-selektínu (lymfocyty). P2X7 receptory sú lokalizované aj na bunkách prezentujúcich antigény (APC), keratinocytoch, slinných sekrečných bunkách (parotické bunky), hepatocytoch, erytrocytoch, erytroleukemických bunkách, monocytoch, fibroblastoch, bunkách kostnej drene, neurónoch a renálnych mezangiálnych bunkách.
Bolo by žiaduce pripraviť zlúčeniny účinné ako antagonisti P2X7 receptora na použitie pri liečbe zápalových, imunitných alebo kardiovaskulárnych chorôb, v etiológii ktorých môže hrať úlohu P2X7 receptor.
Podstata vynálezu
V súlade s predloženým vynálezom sa uvádza zlúčenina všeobecného vzorca I
kde D predstavuje CH2 alebo CH2CH2, s výhodou CH2;
E predstavuje C(O)NH alebo s výhodou NHC(O);
R1 a R2 každé nezávisle predstavujú vodík alebo halogén (napr. fluór, chlór, bróm alebo jód) alebo skupinu amino (NH2), nitro (NO2), CrC6 alkyl alebo trifluórmetyl;
R3 predstavuje skupinu vzorca
X predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NH, SO alebo SO2;
Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NR11, SO alebo SO2;
Z predstavuje skupinu -OH, -SH, -CO2H, C1-C6 alkoxy, C-i-Ce alkyltio, CrCe-alkylsulfinyl, CrC6-alkylsulfonyl, -NR6R7, -C(O)NR8R9, imidazolyl,
1-metylimidazolyl, -N(R10)C(O)-C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkylkarbonyloxy, CrC6 alkoxykarbonyloxy, -OC(O)NR12R13, -OCH2OC(O)R14, -OCH2OC(O)OR15 alebo -OC(O)OCH2OR16;
R4 predstavuje skupinu C2-C6 alkyl;
R5 predstavuje skupinu CrC6 alkyl;
R6, R7, R8, R9, R10, R12 a R13 každé nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo skupinu C-|-C6 alkyl voliteľne substituovanú aspoň jednou hydroxylovou skupinou (napr. jednou, dvoma alebo troma hydroxylovými skupinami);
R11 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu C1-C6 alkyl voliteľne substituovanú aspoň jedným substituentom (napr. jedným, dvoma alebo troma substituentmi) nezávisle vybranými spomedzi hydroxylu and ΟρΟθ alkoxylu; a
R14, R15 a R16 každé nezávisle predstavujú skupinu C1-C6 alkyl;
I s výhradami, že (i) keď E predstavuje NHC(O), X predstavuje O, S alebo NH a Y predstavuje O, potom Z predstavuje -NR6R7, kde R6 predstavuje atóm vodíka a R7 predstavuje buď atóm vodíka alebo skupinu Οι-Οθ alkyl substituovanú aspoň jednou hydroxylovou skupinou, a (ii) keď E predstavuje NHC(O), X predstavuje O, S alebo NH, Y predstavuje NH a R5 predstavuje CH2CH2, potom Z nie je -OH alebo imidazolyl;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
V kontexte predloženej špecifikácie, ak nie je uvedené inak, alkylový substituent alebo alkylová časť v substituente môže byť lineárna alebo rozvetvená. V predloženom vynáleze môže alkylová skupina alebo časť obsahovať do 6 atómov uhlíka, pričom medzi príklady patrí metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl a n-hexyl.
R1 a R2 s výhodou každé nezávisle predstavujú vodík alebo halogén alebo skupinu amino, nitro, C1-C4 alkyl alebo trifluórmetyl.
R1 a R2 s väčšou výhodou každé nezávisle predstavujú atóm vodíka, chlóru alebo brómu alebo skupinu amino, nitro, C1-C3 alkyl alebo trifluórmetyl.
R1 a R2 s najväčšou výhodou každé nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo chlóru.
X s výhodou predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu NH.
Z s výhodou predstavuje skupinu -OH, -SH, -CO2H, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyltio, Ci-C4-alkylsulfinyl, Ci-C4-alkylsulfonyl, -NR6R7, -C(O)NR8R9, imidazolyl, 1-metylimidazolyl, -N(R10)C(O)·^^ alkyl, C1-C4 alkylkarbonyloxy, C1-C4 alkoxykarbonyloxy, -OC(O)NR12R13, -OCH2OC(O)R14, -OCH2OC(O)OR15 alebo -OC(O)OCH2OR16.
Medzi osobitne výhodné skupiny Z patrí -OH, -CO2H, metoxy, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, -NR6R7, -C(O)NR8R9, -N(R10)C(O)CH3, imidazolyl, 1-metylimidazolyl, C1-C4 alkylkarbonyloxy, C1-C4 alkoxykarbonyloxy,
-OC(O)NR12R13, -OCH2OC(O)R14, -OCH2OC(O)OR15 a -OC(O)OCH2OR16.
R4 s výhodou predstavuje skupinu C2-C4 alkyl, napríklad lineárny alkyl ako -(CH2)2- alebo -(CH2)3-.
R5 s výhodou predstavuje C1-C5 alkyl, napríklad -CH2-, -(CH2)2-. -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)2C(CH3)2- alebo -CH2C(CH3)2-.
R6, R7, R8, R9, R10, R12 a R13 s výhodou každé nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo skupinu C1-C4 alkyl voliteľne substituovanú aspoň jednou hydroxylovou skupinou.
Y je s výhodou skupina NR11. R11 je s výhodou atóm vodíka alebo skupina C1-C4 alkyl voliteľne substituovaná aspoň jedným substituentom nezávisle vybraným spomedzi hydroxylu a ΟνΟθ, s výhodou C1-C4 alkoxylu.
R14, R15 a R16 každé nezávisle predstavujú skupinu Ci-C6 alkyl, s výhodou skupinu C1-C4 alkyl.
Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria:
2-Chlór-5-[2-(2-metoxyetylamino)etylamino]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochlorid,
Kyselina [2-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)karbamoylfenylaminojetylaminojoctová, hydrochlorid,
2-Chlór-5-[3-(3-hydroxypropylamino)propoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid,
2-Chlór-5-[2-(3-hydroxypropylamino)etylamino]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, acetát,
5-[2-(2-Aminoetylamino)etylamino]-2-chlór-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, acetát,
5-[2-(2-Acetylaminoetylamino)etylamino]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, acetát,
Kyselina [2-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)karbamoylfenylamino]etylamino]propiónová,
2-Chlór-5-[2-(2-metylkarbamoyletylamino)etylamino]-/\/(tricyklo[3,3,1,13’7]dec-1-ylmetyl)benzamid, acetát,
2-Chlór-5-[2-(2-dimetylkarbamoyletylamino)etylamino]-/\/(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid, acetát,
2-Chlór-5-[3-(3-hydroxypropyltio)propoxy]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid,
5-[2-(2-Aminoetyltio)etoxy]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochlorid,
2-Chlór-5-[2-(3-hydroxypropylamino)etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyObenzamid, hydrochlorid,
2-Chlór-5-[3-(3-hydroxypropylsulfonyl)propoxy]-/\/-(tricyklo[3,3I1I13’7]dec-1ylmetyl)benzamid, (±)-2-Chlór-5-[3-(3-hydroxypropylsulfinyl)propoxy]-A/-(tricyklo[3,3,1,137]dec-1ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[2-(3-hydroxypropyltio)etoxy]-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, (S)-2-Chlór-5-[2-(2-hydroxypropylamino)etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13’7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid, (R) -2-Chlór-5-[2-(2-hydroxypropylamino)etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1)13’7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid, (S) -2-Chlór-5-[2-(2-hydroxy-1-metyletylamino)etoxy]-/\/(tricyklo[3,3,1,137]dec-1-ylmetyl)benzamid, hydrochlorid, (R)-2-C h lór-5-[2-(2-hyd roxy-1 -mety letylamin o)etoxy]-/V(tricyklo[3,3,1,137]dec-1-ylmetyl)benzamid, hydrochloríd, (±)-2-Chlór-5-[2-(3-hydroxypropylsulfinyl)etoxy]-A/-(tricyklo[3I3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid.
t
2-Chlór-5-[2-(3-hydroxypropylsulfonyl)etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, (±)-5-[2-(2-Aminoetylsulfinyl)etoxy]-2-chlór-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochloríd,
5-[2-(2-Aminoetylsulfonyl)etoxy]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1l13’7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochloríd,
5-[3-(2-Aminoetyltio)propoxy]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochloríd, (±)-5-[3-(2-Aminoetylsulfinyl)propoxy]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochloríd,
5-[3-(2-Aminoetylsulfonyl)propoxy]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochloríd,
2-Chlór-5-[[2-[(3-hydroxy-3-metylbutyl)amino]etyl]amino]-/\/(tri cyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[2-[2-[(2-hydroxyetyl)amino]etoxy]etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec1-ylmetyl)benzamid, hydrochloríd,
2-Chlór-5-[[2-[[2-(metyltio)etyl]amino]etyl]amino]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[[2-[[2-(metylsulfinyl)etyl]amino]etyl]amino]-/V(tricyklo[3,3,1,137]dec-1-ylmetyl)benzamid, soľ s kyselinou octovou,
2-Chlór-5-[2-[(2-hydroxy-2-metylpropyl)amino]etoxy]-A/(tricyklo[3,3,1,13'7]dec-1-ylmetyl)benzamid, dihydrochlorid,
2-Chlór-5-[[2-[[2-(1-metyl-1ŕ/-imidazol-5-yl)etyl]amino]etyl]amino]-/V(tricy klo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
2-Chlór-5-[[2-[[2-(1-metyl-1/7-imídazol-4-yl)etyl]amíno]etyl]amino]-/V(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid a
2-Chlór-5-[[2-[[3-(1/-/-imidazol-1-yl)propyl]amino]etyl]amino]-/V(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid.
Predložený vynález ďalej poskytuje postup na prípravu zlúčeniny vzorca I s vyššie uvedeným významom, ktorý obsahuje nasledujúce kroky:
a) keď Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NR11, reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III
kde L predstavuje odchádzajúcu skupinu (napr. atóm halogénu) a D, E, R1, R2, X a R4 majú význam podľa vzorca I, so zlúčeninou všeobecného vzorca
R*>-R*-Z (|V) kde R20 predstavuje -OH, -SH alebo -NHR11 a R5, R11 a Z majú význam podľa vzorca I; alebo
b) keď Y predstavuje SO alebo SO2, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde Y predstavuje atóm síry, s vhodným oxidačným činidlom;
a voliteľne po (a) alebo (b) konverzia získanej zlúčeniny vzorca I na jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát.
Postup podľa vynálezu možno s výhodou uskutočniť v rozpúšťadle, napr.
organickom rozpúšťadle ako dichlórmetán, tetrahydrofurán, alebo v alkohole ako etanol, izopropanol alebo butanol, pri teplote napr. v rozmedzí od 0 do 200 °C, s výhodou v intervale od 0 do 150 °C. Oxidačným činidlom použitým vo vyššie uvedenom kroku (b) môže byť napríklad kyselina 3-chlórperoxybenzoová alebo peroxymonosíran draselný komerčne predávaný pod ochrannou známkou „Oxone.
Zlúčeniny vzorca III sú buď známe, napr. z WO 99/29660 a WO 99/29661, alebo ich možno ľahko pripraviť pomocou známych techník. Zlúčeniny vzorca III, kde X je atóm kyslíka, možno pripraviť z príslušného fenolu (WO 99/29660 a WO 99/29661) a haloalkanolu ako 2-chlóretanol, 3-chlórpropanol alebo 4-chlórbutanol za prítomnosti trifenylfosfínu a dietyl azodikarboxylátu. Zlúčeniny vzorca III, kde X je skupina NH, možno pripraviť z príslušného anilínu (WO 99/29660 a WO 99/29661) a haloalkanálu ako chlóracetaldehyd, 4-chlórbutanál, 5-chlórpentanál alebo vhodne chráneného hydroxyalkanálu, napr. 3-terc-butyldimetylsilyloxypropanálu, za prítomnosti redukovadla, napríklad triacetoxybórhydridu sodného. V druhom prípade sa odstránením chrániacej skupiny a aktiváciou, napríklad konverziou na mezylátovú skupinu, získajú zlúčeniny vzorca III. Zlúčeniny vzorca III, kde X je atóm síry, možno pripraviť z príslušného tiofenolu za prítomnosti dihaloalkánu, ako je napríklad 1-bróm-2-chlóretán, 1-bróm-3-chlórpropán alebo 1bróm-4-chlórbután, za prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu cézneho.
Zlúčeniny vzorca IV sú buď komerčne dostupné, sú známe z literatúry, alebo ich možno ľahko pripraviť pomocou známych techník.
Odborníkom z danej oblasti bude zrejmé, že v postupoch podľa predloženého vynálezu isté funkčné skupiny, ako je napríklad hydroxyl, karboxyl alebo amino, vo východiskových látkach alebo intermediátoch môžu vyžadovať ochranu chrániacimi skupinami. Príprava zlúčenín vzorca I môže teda v istom štádiu zahŕňať odstránenie jednej alebo viacerých chrániacich skupín.
Chránenie a odstraňovanie ochrany funkčných skupín je opísané v monografii „Protective Groups in Organic Chemistry“, ktorú redigoval J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973), a „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Wiley-lnterscience (1991).
Vyššie uvedené zlúčeniny vzorca I možno konvertovať na ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, s výhodou kyselinovú adičnú soľ, napríklad hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, acetát, fumarát, maleát, tartarát, citrát, oxalát, metánsulfonát alebo p-toluénsulfonát, alebo soľ alkalického kovu, napríklad sodnú alebo draselnú soľ.
Niektoré zlúčeniny vzorca I môžu existovať v stereoizomérnych formách. Bude sa rozumieť, že vynález zahŕňa všetky geometrické a optické izoméry žlúčenín vzorca I a ich zmesi vrátane racemátov. Tautoméry a ich zmesi tiež tvoria aspekt predloženého vynálezu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú výhodné vtom, že majú farmakologickú aktivitu a sú použiteľné ako modulátory aktivity P2X7 receptorov. Sú preto indikované ako farmaceutiká na použitie pri liečbe alebo prevencii reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, psoriázy, alergickej dermatitídy, astmy, hyperreaktivity dýchacích ciest, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (COPD), bronchitídy, septického šoku, glómerulonefritídy, choroby dráždivého čreva, Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy, aterosklerózy, rastu a metastáz malígnych buniek, myoblastickej leukémie, cukrovky, neurodegeneratívnej choroby, Alzheimerovej choroby, meningitídy, osteoporózy, popálenín, ischemickej choroby srdca, mŕtvice, periférnej vaskulárnej choroby a kŕčových žíl.
Predložený vynález preto uvádza zlúčeninu vzorca I s vyššie uvedeným významom, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát, na použitie v terapii.
Z ďalšieho hľadiska vynález uvádza použitie zlúčeniny vzorca I s vyššie uvedeným významom, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, pri výrobe liečiva na použitie v terapii.
V kontexte predloženej špecifikácie pojem „terapia“ zahŕňa aj „profylaxiu, pokiaľ neexistujú konkrétne indikácie v opačnom zmysle. Pojmy „terapeutický“ a „terapeuticky by sa mali vysvetľovať v súlade s uvedeným.
Očakáva sa, že profylaxia bude osobitne relevantná pri liečbe osôb, ktoré utrpeli epizódu alebo sa inak považujú za ohrozené zvýšeným rizikom príslušnej choroby alebo stavu. Medzi osoby ohrozené rozvojom konkrétnej choroby alebo stavu vo všeobecnosti patria tie, ktoré majú rodinnú anamnézu tejto choroby alebo stavu, alebo tie, ktoré boli identifikované genetickým testovaním alebo skríningom ako osobitne vnímavé na túto chorobu alebo stav.
Vynález ďalej poskytuje spôsob uskutočňovania imunosupresie (napr. pri liečbe reumatoidnej artritídy, choroby dráždivého čreva, aterosklerózy, psoriázy, pľúcnej choroby, napr. COPD alebo bronchitídy, alebo chorôb centrálnej nervovej sústavy, napr. Alzheimerovej choroby alebo mŕtvice), ktorý zahŕňa podanie v terapeuticky účinnom množstve zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu s vyššie uvedeným významom pacientovi.
Pre vyššie uvedené terapeutické použitia sa podávaná dávka bude samozrejme meniť podľa použitej zlúčeniny, spôsobu podania, žiadanej liečby a indikovanej choroby alebo stavu. Na uskutočnenie imunosupresie bude denná dávka zlúčeniny vzorca I typicky v intervale od 0,001 mg/kg do 30 mg/kg.
Zlúčeniny vzorca I a jej farmaceutický prijateľné soli a solváty možno použiť samotné, ale vo všeobecnosti sa budú podávať vo forme farmaceutickej kompozície, v ktorej zlúčenina/soľ/solvát vzorca I (účinná zložka) je v spojení s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom. V závislosti od režimu podávania bude farmaceutická kompozícia s výhodou obsahovať od 0,05 do 99 % hmotnostných, s väčšou výhodou od 0,10 do 70 % hmotnostných aktívnej zložky, a od 1 do 99,95 % hmotnostných, s väčšou výhodou od 30 do 99,90 % hmotnostných farmaceutický prijateľného adjuvans, riedidla alebo nosiča, pričom všetky hmotnostno-percentuálne hodnoty sú vztiahnuté na hmotnosť celkovej kompozície.
Predložený vynález preto uvádza aj farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu vzorca I s vyššie uvedeným významom alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát v spojení s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.
Vynález ďalej uvádza postup na prípravu farmaceutickej kompozície podľa vynálezu, ktorý obsahuje zmiešanie zlúčeniny vzorca I s vyššie uvedeným významom alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.
Farmaceutickú kompozíciu podľa vynálezu možno podávať lokálne (napr. do pľúc alebo dýchacích ciest alebo do kože) vo forme roztokov, suspenzií, heptafluóralkánových aerosólov a suchých práškových formulácií; alebo systémovo, napr. orálnym podaním vo forme tabliet, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl, alebo parenterálnym podaním vo forme roztokov alebo suspenzií, alebo subkutánnym podaním alebo rektálnym podaním vo forme supozitórií alebo transdermálne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predložený vynález bude teraz ďalej vysvetlený s odkazom na nasledujúce ilustratívne príklady.
Príklad 1
2-Chlór-5-[2-(2-metoxyetylamino)etylamino]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
H
Do roztoku 2-chlór-5-(2-chlóretýlamino)-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamidu (WO 99/29661) (0,2 g) a /V,/\/-diizopropyletylamínu (0,27 ml) v etanole (5 ml) sa pridal jodid sodný (0,08 g) a 2-metoxyetylamín (0,11 g). Reakčná nádoba sa zatavila, reakčná zmes sa 15 hodín zahrievala na 90 °C a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáza sa extrahovala ďalším etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili (MgSO4) a nakoncentrovali sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil pomocou NPHPLC (elúciou 0 - 25 % etanolu v dichlórmetáne), čím sa získal 5-(/V-(2-metoxyetyl)-2-aminoetyl)amino-2-chlór-/V(tricyklo[3,3,1,137]dec-1-ylmetyl)benzamid vo forme polotuhej látky. Ten sa skonvertoval na hydrochlorid miešaním so 4 M HCI v dioxáne a nakoncentroval sa za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (0,085 g).
MS (APCI +ve) 420/422 (M+H)+ 1H NMR (CD3OD) δ 8,27 (1H, t); 7,20(1H, d); 7,73 (2H, m); 3,63 (2H, t); 3,46 (2H, t); 3,40 (3H, s); 3,26 (2H, m); 3,04 (2H, d); 1,98 (3H, s); 1,77 (3H, d); 1,67 (3H, d); 1,62 (6H, s).
Príklad 2
Kyselina [2-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)karbamoylfenylamino]etylamino]octová, hydrochlorid,
OH
a) Kyselina [2-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)karbamoylfenylamino]etylamino]octová, 1,1-dimetyletyl ester
Pripravená podľa metódy príkladu 1 použitím 2-chlór-5-(2-chlóretyl)amino-/V(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (WO 99/29661) (0,2 g) atercbutylglycínu (0,26 g), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme hnedej peny (0,10 9)· 1H NMR (CD3OD) δ 7,13 (1H, d); 6,66 (2H, m); 3,20 (2H, t); 3,02 (2H, s);
2,79 (2H, t); 1,97 (3H, s); 1,76 (3H, d); 1,72 (3H, d); 1,61 (6H, s); 1,43 (9H, s).
b) Kyselina [2-[4-chIór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)karbamoylfenylaminojetylaminojoctová, hydrochlorid
Do 1,1-dimetyletylesteru kyseliny [2-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)karbamoylfenylamino]etylamino]octovej (0,10 g, príklad 2a) sa pridal roztok HCI v dioxáne (5 ml 4 M roztoku), reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 48 hodín a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa dvakrát rekryštalizoval zo zmesi propan-2-olu, etylacetátu a éteru, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (0,006 g).
1H NMR (CD3OD) δ 8,30 (1H, t); 7,20 (1H, d); 6,72 (2H, m); 3,94 (2H, s);
3,47 (2H, s); 3,28 (2H, m); 3,03 (2H, s); 1,97 (3H, s); 1,76 (3H, d); 1,68 (3H, d); 1,61 (6H, s).
Príklad 3
2-Chlór-5-[3-(3-hydroxypropylamino)propoxy]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
a) 2-Chlór-5-[3-chlórpropoxy]-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
Do roztoku 2-chlór-5-hydroxy-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamidu (WO 99/29661) (0,48 g) v etanole (5 ml) sa pridal uhličitan cézny (0,977 g), reakčná zmes sa zahrievala na 85 °C počas 10 minút a pridal sa 1-bróm-3chlórpropán (0,74 ml). Zahrievanie pokračovalo 24 hodín, zmes sa ochladila na teplotu miestnosti na nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa vodou (dvakrát), potom roztokom KHSO4 a roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila (MgSO4), nakoncentrovala a zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (elúciou 20 % etylacetátu v izohexánoch), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme svetložltej peny (0,50 g).
1H NMR (CDCI3) δ 7,28 (2H, m); 6,91 (1H, m); 6,34 (1H, t); 4,13 (2H, t); 3,73 (2H, t); 3,58 (2H, d); 2,23 (2H, tt); 2,10 (2H, d); 1,73 (3H, d); 1,65 (3H, d); 1,59 (6H, s)·
b) 2-Chlór-5-[3-(3-hydroxypropylamino)propoxy]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
Do roztoku 2-chlór-5-[3-chlórpropoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamidu (0,25 g, príklad 3a) a A/,A/-diizopropyletylamínu (0,54 ml) v etanole (5 ml) sa pridal jodid sodný (0,08 g) a 1-propanolamín (0,24 ml). Reakčná nádoba sa zatavila a reakčná zmes sa zahrievala na 120 °C 24 hodín. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáza sa extrahovala ďalším etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili (MgSO4) a nakoncentrovali sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil pomocou NPHPLC (elúciou 0-25 % etanolu v dichlórmetáne), čím sa získal 2-chlór-5-[3-(3-hydroxypropylamino)propoxy]-/V(tricyklo[3,3,1,13'7]dec-1-ylmetyl)benzamid vo forme polotuhej látky. Táto zlúčenina sa skonvertovala na hydrochlorid miešaním so 4 M HCI v dioxáne a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (0,036 g).
MS (APCI +ve) 435/437 (M+H)+ 1H NMR (CD3OD) δ 8,28 (1H, t); 7,27 (1H, d); 6,93 (2H, m); 4,05 (2H, t); 3,62 (2H, t); 3,15 (2H, m); 3,09 (2H, t); 2,96 (2H, m); 2,10 (2H, tt); 1,89 (3H, s); 1,82 (2H, tt); 1,68 (3H, d); 1,59 (3H, d); 1,53 (6H, s).
Príklad 4
2-Chlór-5-[2-(3-hydroxypropylamino)etylamino]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, acetát
Do roztoku 2-chlór-5-(2-chlóretylamino)-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamidu (WO 99/29661) (0,2 g) a Λ/,/V-diizopropyletylamínu (0,5 ml) v 1butanole (10 ml) sa pridal jodid sodný (0,08 g) a 3-aminopropan-1-ol (0,12 g). Reakčná nádoba sa zatavila, reakčná zmes sa 15 hodín zahrievala na 110 °C a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (elúciou 0-100 % etanolu v dichlórmetáne s 1 % trietylamínu) a ďalej sa čistil pomocou RPHPLC (elúciou 15-95 % MeCN v 0,1 % vodného AcONH4), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (0,035 g).
MS (APCI +ve) 376/378 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,12 (1H, d); 6,88 (1H, d); 6,58 (1H, dd); 6,52 (1H, s);
4,20-4,80 (4H + voda, s); 3,71 (2H, s); 3,38 (2H, d); 3,12 (2H, d); 2,99-3,05 (4H, m);
1,99 (3H, s); 1,97 (3H, s); 1,81 (2H, kvintet); 1,68 (6H, q); 1,57 (6H, s).
Príklad 5
5-[2-(2-Aminoetylamino)etylamino]-2-chlór-/\/-(tricyklo[3,3,1,13'7]dec-1ylmetyl)benzamid, acetát
a) Kyselina [2-[2-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetylkarbamoyl)fenylamino]etylamino]etyl]karbamínová, 1,1-dimetyletyl ester
Pripravená podľa metódy príkladu 4 použitím 2-chlór-5-(2-chlóretyl)amino-/V(tricyklo[3,3,1,137]dec-1-ylmetyl)benzamidu (WO 99/29661) (0,2 g) a tercbutylesteru kyseliny (2-aminoetyl)karbamínovej (0,25 g), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme hnedého oleja (0,25 g).
MS (APCl +ve) 405/407 (M+H-Boc)+
b) 5-[2-(2-Aminoetylamino)etylamino]-2-chlór-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, acetát
M HCI v dioxáne (2 ml) sa pridala do roztoku 1,1-dimetyletylesteru kyseliny [2-[2-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetylkarbamoyl)fenylamino]etylamino]etyl]karbamínovej, (0,25g, príklad 5a) v izopropanole (5 ml). Po 15 h sa reakčná zmes nakoncentrovala a zvyšok sa vyčistil pomocou RPHPLC (elúciou 15 - 95 % MeCN v 0,1 % vodného AcONH^, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (0,035 g).
MS (APCl +ve) 405/407 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,12 (1H, d); 7,00 (1H, d); 6,61 (1H, dd); 6,50 (1H, t); 3,28 (2H, s); 3,10 (2H, d); 3,02 (2H, s); 2,95 (4H, s); 2,20-2,80 (5H + voda, s); 1,99 (6H, s); 1,68 (6H, q); 1,57 (6H, s).
Príklad 6
5-[2-(2-Acetylaminoetylamino)etylamino]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, acetát
Pripravený podľa metódy príkladu 4 použitím 2-chlór-5-(2-chlóretylamino)-A/(tricyklo[3,3,1,13'7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (WO 99/29661) (0,2g) a Λ/-(2aminoetyl)acetamidu (0,16 g), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (0,03 g).
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,15 (1H, d); 6,95 (1H, d); 6,68 (1H, s); 6,60 (1H, dd);
6,47 (1H, t); 3,41 (2H, q); 3,33 (2H, t); 3,15 (2H, d); 2,99 (2H, t); 2,87 (2H, t); 2,20-
2,60 (3H + voda, s); 1,99 (3H, s); 1,98 (3H, s); 1,95 (3H, s); 1,68 (6H, q); 1,58 (6H, s). '
Príklad 7
Kyselina [2-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)karbamoylfenylamino]etyamino]propiónová
a) Kyselina [2-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)karbamoylfenylamino]etylamino]propiónová, 1,1 -dimetyletyl ester
Pripravená podľa metódy príkladu 4 použitím 2-chlór-5-(2-chlóretyl)amino-/V(tricyklo[3,3,1,137]dec-1-ylmetyl)benzamidu (WO 99/29661) (0,2 g) a 1,1dimetyletylesteru β-alanínu (0,29 g), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme oleja (0,20 g).
MS (APCI +ve) 490/492 (M+H)+
b) Kyselina [2-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)karbamoylfenylaminojetyaminojpropiónová
Do roztoku 1,1-dimetyletylesteru kyseliny [2-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13’7]dec-1-ylmetyl)karbamoylfenylamino]etylamino]propiónovej (0,20 g, príklad 7a) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (2 ml). Po 15 h sa roztok nakoncentroval a vyčistil pomocou RPHPLC (elúciou 15 - 95% MeCN v 0,1 % vodného AcONhU), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (0,010 g).
MS (APCI +ve) 434/436 (M+H)+ 1H NMR (CDCIs/de-DMSO/di-TFA/CDaOD) δ 7,18 (1H, d); 6,78 (1H, d); 6,68 (1H, dd); 3,50 (2H, t); 3,25 (2H, t); 3,22 (2H, t); 3,10 (2H, s); 2,78 (2H, t); 2,00 (3H,
s); 1,69 (6H, q); 1,59 (6H, s).
Príklad 8
2-Chlór-5-[2-(2-metylkarbamoyletylamino)etylamino]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13’7]dec-1ylmetyl)benzamid, acetát
H
H
Pripravený podľa metódy príkladu 4 použitím 2-chlór-5-(2-chlóretylamino)-/V(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (WO 99/29661) (0,2 g) a 3-amino-/Vmetylpropionamidu (0,22 g), čím sa získala titulná zlúčenina (0,08 g).
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,13 (1H, d); 6,90 (1H, d); 6,59 (1H, dd); 6,20-6,40 (5H + voda, m); 3,40 (2H, t); 3,14 (2H, d); 3,08-3,01 (4H, m); 2,73 (2H, d); 2,52 (2H, t); 2,00 (6H, s); 1,68 (6H, q); 1,58 (6H, s).
Príklad 9
2-Chlór-5-[2-(2-dimetylkarbamoyletylamino)etylamino]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, acetát
Pripravený podľa metódy príkladu 4 použitím 2-chlór-5-(2-chlóretylamino)-/V(tricyklo[3,3,1,13’7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (WO 99/29661) (0,2 g) a 3-amino-A/,/Vdimetylpropionamidu (0,23 g), čím sa získala titulná zlúčenina (0,005 g).
MS (APCI +ve) 461/463 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,14 (1 H, d); 6,95 (1H, d); 6,63 (1H, dd); 6,37 (1H, t); 3,35 (2H, t); 3,16 (2H, d); 3,02-2,99 (7H, m); 2,94 (3H, s); 2,63 (2H, t); 2,60-2,20 (3H + voda, s); 2,05 (3H, s); 2,00 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,58 (6H, s).
Príklad 10
2-Chlór-5-[3-(3-hydroxypropyltio)propoxy]-/V-(tricyklo[3,3l1,13’7]dec-1ylmetyl)benzamid
OH
Do roztoku 2-chlór-5-[3-chlórpropoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (0,06 g, príklad 3a) a 1,8-diazabicyklo(5,4,0)undec-7-énu (0,07 ml) v 1-butanole (5 ml) sa pridal jodid sodný (0,023 g) a 3-merkaptopropan-1-ol (0,04 ml). Reakčná nádoba sa zatavila a zmes sa zahrievala na 100 °C 24 hodín.
Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom a premyla dvakrát 2 M kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát roztokom hydrogénuhličitanu sodného a raz roztokom chloridu sodného. Organické fázy sa vysušili (MgSO4) a nakoncentrovali sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil pomocou NPHPLC (elúciou 0 - 2 % etanolu v dichlórmetáne), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (0,05 g).
MS (APCI +ve) 452/454 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,29-7,26 (2H, m); 6,90 (1H, dd); 6,36 (1H, t); 4,09 (2H, t); 3,76 (2H, q); 3,17 (2H, d); 2,71 (2H, t); 2,65 (2H, t); 2,06 (2H, kvintet); 2,00 (3H, s); 1,85 (2H, kvintet); 1,69 (6H, q); 1,58 (6H, s).
Príkladu
5-[2-(2-Aminoetyltio)etoxy]-2-chlór-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
a) 2-Chlór-5-[2-chlóretoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13’7]dec-1-ylmetyl)benzamid
Do roztoku 2-chlór-5-hydroxy-/V-(tricyklo[3,3,1,13'7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (WO 99/29661) (0,30 g), trifenylfosfínu (0,25 g) a 2-chlóretanolu (0,07 ml) v tetrahydrofuráne (4 ml) sa pridal dietylazodikarboxylát (0,15 ml) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 18 hodín. Pridal sa ďalší trifenylfosfín (0,12 g) a dietylazodikarboxylát (0,08 ml) a reakčná zmes sa miešala ďalšie 4 hodiny. Pridal sa oxid kremičitý a reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na oxide kremičitom (elúciou 20 % etylacetátom v izohexánoch), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme slabo sfarbeného oleja (0,31 g).
1H NMR (de-DMSO) δ 8,30 (1H, t); 7,39 (1H, d); 7,03 (1H, dd); 6,96 (1H, d);
4,29 (2H, t); 4,04 (2H, t); 2,92 (2H, d); 1,93 (3H, s); 1,72-1,44 (12H, m).
b) Kyselina [2-[3-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetylkarbamoyl)fenoxy]etyltio]etyl]karbamínová, 1,1-dimetyletyl ester
Do roztoku 2-chlór-5-[2-chlóretoxy]-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (0,1 g, príklad 11a) a 1,8-diazabicyklo(5,4,0)undec-7-énu (0,12 ml) v izopropanole (3 ml) sa pridal jodid sodný (0,04 g) a tercbutylester kyseliny (2merkaptoetyl)karbamínovej (0,14 ml). Reakčná nádoba sa zatavila a zmes sa zahrievala na 100 °C 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom a extrahovala dvakrát 2 M kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát roztokom hydrogénuhličitanu sodného a raz roztokom chloridu sodného. Organické fázy sa vysušili (MgSO4) a nakoncentrovali sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil pomocou NPHPLC (elúciou 0 - 2 % etanolu v dichlórmetáne), čím sa získala titulná zlúčenina (0,32 g).
MS (APCI +ve) 523/525 (M+H)+
c) 5-[2-(2-Aminoetyltio)etoxy]-2-chlór-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
M HCI v dioxáne (2 ml) sa pridala do roztoku 1,1-dimetyletylesteru kyseliny [2-[3-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetylkarbamoyl)fenoxy]etyltio]etyl]karbamínovej, (230 mg, príklad 11b) v metanole (5 ml). Po 15 h sa roztok nakoncentroval a vyčistil pomocou RPHPLC (elúciou 15 - 50% MeCN v 0,1 % vodnom AcONH4), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme octanovej soli. Octanová soľ sa skonvertovala na hydrochlorid miešaním so 4 M HCI v 1,4dioxáne. Nakoncentrovaním a rozotrením s dietyléterom sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (0,055 g).
MS (APCI +ve) 423/425 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,30 (1H, t); 7,95 (3H, s); 7,39 (1H, d); 7,02 (1H, dd);
6,94 (1H, d); 4,19 (2H, t); 3,02-2,91 (6H, m); 2,85 (2H, t); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q);
1,52 (6H, s).
Príklad 12
2-Chlór-5-[2-(3-hydroxypropylamino)etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
Do roztoku 2-chlór-5-(2-chlóretoxy)-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 11a), 0,5 g) a A/,/V-diizopropyletylamínu (0,50 ml) v 1-butanole (4 ml) sa pridal jodid sodný (0,06 g) a 3-aminopropan-1-ol (0,09 ml). Reakčná nádoba sa zatavila a zmes sa zahrievala na 110 °C 24 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a roztok hydrogénuhličitanu sodného, vysušila sa (MgSO4) a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil pomocou RPHPLC (elúciou 25 - 95 % MeCN/0,1 % vodný AcONH4), čím sa získal 2-chlór-5-[2-[(3hydroxypropyl)amino]etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid vo forme octanovej soli. Tá sa skonvertovala na hydrochlorid miešaním so 4 M HCI v dioxáne a nakoncentrovaním za zníženého tlaku. Rekryštalizáciou zo zmesi izohexánu a izopropanolu sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (0,1 g).
MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,08 (2H, s); 8,32 (1H, t); 7,43 (1H, d); 7,06 (1H, dd); 6,98 (1H, d); 4,79 (1H, t); 4,27 (2H, t); 3,49 (2H, q); 3,40 (2H, s); 3,05 (2H, s); 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,79 (2H, kvintet); 1,58 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 13
2-Chlór-5-[3-(3-hydroxypropylsulfonyl)propoxy]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13’7]dec-1ylmetyl)benzamid
Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (0,14 g, 70%) sa pridala do roztoku 2chlór-5-[3-(3-hydroxypropyltio)propoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamidu (príklad 10, 0,1 g) v dichlórmetáne (10 ml). Po 1 hodine sa pridal hydroxid vápenatý (0,1 g) a miešanie pokračovalo ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala cez celit a nakoncentrovala. Zvyšok sa rozotrel s etanolom, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (0,030 g).
MS (APCI +ve) 484/486 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,29 (1H, t); 7,38 (1H, d); 7,00 (1 H, dd); 6,93 (1H, d); 4,68 (1H, t); 4,11 (2H, t); 3,49 (2H, q); 3,25 (2H, t); 3,14 (2H, t); 2,92 (2H, d); 2,12 (2H, kvintet); 1,94 (3H, s); 1,85 (2H, kvintet); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 14 (±)-2-Chlór-5-[3-(3-hydroxypropylsulfinyl)propoxy]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid
Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (0,065 g, 70 %) sa pridala do roztoku 2chlór-5-[3-(3-hydroxypropyltio)propoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)24 benzamidu (príklad 10, 0,11 g) v dichlórmetáne (10 ml). Po 15 hodinách sa surová reakčná zmes vyčistila pomocou NPHPLC (elúciou 0 - 10% etanolu v dichlórmetáne), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (0,055 g).
MS (APCI +ve) 468/470 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,29 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,00 (1H, dd); 6,93 (1H, d);
4,63 (1H, t); 4,12 (2H, t); 3,50 (2H, q); 3,00-2,64 (6H, m); 2,09 (2H, kvintet); 1,94 (3H, s); 1,80 (2H, kvintet); 1,62 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 15
2-Chlór-5-[2-(3-hydroxypropyltio)etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid
Pripravený podľa metódy príkladu 10 použitím 2-chlór-5-(2-chlóretoxy)-A/(tricyklo[3,3,1,13J]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 11a, 0,34 g) a 3merkaptopropan-1-olu (0,25 ml), čím sa získala titulná zlúčenina (0,4 g).
MS (APCI +ve) 438/440 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,28 (1 H, t); 7,37 (1H, d); 7,00 (1H, dd); 6,92 (1H, d);
4,47 (1H, t); 4,15 (2H, t); 3,45 (2H, q); 2,92 (2H, d); 2,86 (2H, t); 2,63 (2H, t); 1,94 (3H, s); 1,72-1,57 (8H, m); 1,51 (6H, s).
Príklad 16 (S)-2-Chlór-5-[2-(2-hydroxypropylamino)etoxy]-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-
Chiral
ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
Pripravený podľa metódy príkladu 4 použitím 2-chlór-5-(2-čhlóretoxy)-/V(tricyklo[3,3,1 J3,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (0,17 g, príklad 11a) a (SJ-1-amino-2propanolu (0,11 ml). Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysušila sa (MgSO4) a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil pomocou RPHPLC (elúciou 15 - 95% MeCN v 0,1 % vodného AcONH4), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme octanovej soli. Tá sa skonvertovala na hydrochlorid miešaním so 4 M HCI v dioxáne a nakoncentrovaním za zníženého tlaku. Rekryštalizáciou zo zmesi izohexánu a izopropanolu sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (0,05 g).
MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,80 (2H, d); 8,32 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,05 (1H, dd);
6,98 (1 H, d); 5,36 (1H, d); 4,29 (2H. t); 4,05-3,95 (1H, m); 3,35 (2H, s); 3,10-3,00 (1H, m); 2,93 (2H, d); 2,85 (1H, m); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,12 (3H, d).
Príklad 17 (R)-2-Chlór-5-[2-(2-hydroxypropylamino)etoxy]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
Pripravený podľa metódy príkladu 4 použitím 2-chlór-5-(2-chlóretoxy)-/V(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 11a, 0,17 g) a (ÍR)-1-amino-2propanolu (0,11 ml). Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a roztok hydrogénuhličitanu sodného, vysušila sa (MgSO4) a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil pomocou RPHPLC (elúciou 15 - 95% MeCN v 0,1 % vodného AcONH4), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme octanovej soli. Tá sa skonvertovala na hydrochlorid miešaním so 4 M HCI v dioxáne a nakoncentrovaním za zníženého tlaku. Rozotrením s dietyléterom sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (0,055 g).
MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,8 (2H, m); 8,32 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,05 (1H, dd);
6,98 (1H, d); 5,36 (1H, d); 4,29 (2H, t); 4,05-3,95 (1H, m); 3,35 (2H, s); 3,10-3,00 (1H, m); 2,93 (2H, d); 2,90-2,80 (1H, m); 1,94 (3H, s); 1,63 (6Η, q); 1,52 (6H, s);
1,12 (3H, d).
Príklad 18 (S)-2-Chlór-5-[2-(2-hydroxy-1 -metyletylamino)etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
Pripravený podľa metódy príkladu 4 použitím 2-chlór-5-(2-chlóretoxy)-/V(tricyklo[3,3,1,137]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 11a, 0,17 g) a (S)-2-amino-1propanolu (0,11 ml). Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysušila sa (MgSO4) a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil pomocou RPHPLC (elúciou 15 - 95% MeCN v 0,1 % vodného AcONH4), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme octanovej soli. Tá sa skonvertovala na hydrochlorid miešaním so 4 M HCI v dioxáne a nakoncentrovaním za zníženého tlaku. Rozotrením s dietyléterom sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (0,07 g).
MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,75 (2H, d); 8,32 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,05 (1H, dd);
6,99 (1H, d); 5,40 (1H, t); 4,29 (2H, t); 3,69-3,63 (1H, m); 3,56-3,50 (1H, m); 3,40-
3,30 (3H + voda, s); 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,22 (3H,
d)·
Príklad 19 (R)-2-Chlór-5-[2-(2-hydroxy-1 -metyletylamino)etoxy]-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
Pripravený podľa metódy príkladu 4 použitím 2-chlór-5-(2-chlóretoxy)-/V(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 11a, 0,17 g) a (R)-2-amino-1propanolu (0,11 ml). Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysušila sa (MgSO4) a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil pomocou RPHPLC (elúciou 15 - 95% MeCN v 0,1 % vodnom AcONH4), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme octanovej soli. Tá sa skonvertovala na hydrochlorid miešaním so 4 M HCI v dioxáne a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Rozotrením s dietyléterom sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (0,05 g).
MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMS0) δ 8,75 (2H, d); 8,32 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,05 (1H, dd);
6,99 (1H, d); 5,40 (1H, t); 4,29 (2H, t); 3,69-3,63 (1H, m); 3,56-3,50 (1H, m); 3,40-
3,30 (3H + voda, s); 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,22 (3H, d)·
Príklad 20 (±)-2-Chlór-5-[2-(3-hydroxypropylsulfinyl)etoxy]-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid
Pripravený podľa metódy príkladu 14 použitím 2-chlór-5-[2-(3hydroxypropyltio)etoxy]-N-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 15, 0,12 g) a kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (0,07 g, 70%), čím sa získala titulná zlúčenina (0,07 g).
MS (APCI +ve) 454/456 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,31 (1H, t); 7,39 (1H, d); 7,05 (1H, dd); 6,97 (1H, d);
4,64 (1H, t); 4,30-4,50 (2H, m); 3,55 (2H, q); 3,30-3,22 (1H, m); 3,07-3,01 (1H, m);
2,93-2,83 (3H, m); 2,81-2,74 (1H, m); 1,94 (3H, s); 1,80 (2H, kvintet); 1,66 (6H, q);
1,52 (6H, s).
Príklad 21
2-Chlór-5-[2-(3-hydroxypropylsulfonyl)etoxy]-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid
Pripravený podľa metódy príkladu 13 použitím 2-chlór-5-[2-(3hydroxypropyltÍo)etoxy]-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 15, 0,12 g) a kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (0,14g, 70 %). Vyčistením pomocou NPHPLC (elúciou 0 - 5 % EtOH v dichlórmetáne) sa získala titulná zlúčenina (0,07
g).
MS (APCl +ve) 470/472 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,31 (1H, t); 7,40 (1H, d); 7,05 (1H, dd); 6,98 (1 H, d); 4,70 (1H, t); 4,38 (2H, t); 3,62 (2H, t); 3,50 (2H, q); 3,20 (2H, t); 2,92 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,85 (2H, kvintet); 1,66 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 22 (±)-5-[2-(2-Aminoetylsulfinyl)etoxy]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13’7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
a) Kyselina [2-[3-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetylkarbamoyl)fenoxy]etylsulfinyl]etyl]karbamínová, 1,1-dimetyletyl ester
Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (0,1 g, 70%) sa pridala do roztoku 1,1dimetyletylesteru kyseliny [2-[3-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetylkarbamoyl)fenoxy]etyltio]etyl]karbamínovej (príklad 11b, 0,2 g) v dichlórmetáne (10 ml). Po 2 hodinách sa pridal hydroxid vápenatý (0,3 g) a miešanie pokračovalo ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala cez celit a nakoncentrovala. Vyčistením pomocou NPHPLC (elúciou 0 - 10% EtOH v dichlórmetáne) sa získala titulná zlúčenina (0,14 g).
MS (APCI +ve) 439/441 (M+H-Boc)+
b) (±)-5-[2-(2-Aminoetylsulfinyl)etoxy]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
M kyselina chlorovodíková vdioxáne (2 ml) sa pridala do roztoku 1,1dimetyletylesteru kyseliny [2-[3-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetylkarbamoyl)fenoxy]etylsulfinyl]etyl]karbamínovej (0,14 g) vmetanole (10 ml). Po 15 hodinách sa reakčná zmes nakoncentrovala a zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi izohexánu a izopropanolu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,05 g).
MS (APCI +ve) 439/441 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,32 (1H, t); 8,06 (3H, s); 7,40 (1H, d); 7,07 (1H, dd);
6,99 (1H, d); 4,45-4,30 (2H, m); 3,45-3,05 (6H, m); 2,92 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,85 (2H, kvintet); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 23
5-[2-(2-Aminoetylsulfonyl)etoxy]-2-chlór-/V-(trícyklo[3,3,1,137]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
a) Kyselina [2-[3-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetylkarbamoyl)fenoxy]etylsulfonyl]etyl]karbaminová, 1,1-dimetyletyl ester
Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (0,3g, 70%) sa pridala do roztoku 1,1dimetyletylesteru kyseliny [2-[3-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetylkarbamoyl)fenoxy]etyltio]etyl]karbamínovej (príklad 11b, 0,2 g) v dichlórmetáne (10 ml). Po 2 hodinách sa pridal hydroxid vápenatý (0,3 g) a miešanie pokračovalo ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala cez celit a nakoncentrovala. Vyčistením pomocou NPHPLC (elúciou 0 - 10% EtOH v dichlórmetáne) sa získala titulná zlúčenina (0,12 g).
MS (APCI +ve) 455/457 (M+H-BOC)4
b) 5-[2-(2-Aminoetylsulfonyl)etoxy]-2-chlór-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
M kyselina chlorovodíková v dioxáne (2 ml) sa pridala do roztoku 1,1dimetyletylesteru kyseliny [2-[3-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetylkarbamoyl)fenoxy]etylsulfonyl]etyl]karbamínovej, (príklad 23a, 0,14 g) v metanole (10 ml). Po 15 hodinách sa reakčná zmes nakoncentrovala a zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi izohexánu a izopropanolu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,05 g).
MS (APCI +ve) 455/457 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMS0) δ 8,32 (1H, t); 8,10 (3H, s); 7,42 (1H, d); 7,10 (1H, dd); 7,04 (1H, d); 4,40 (2H, t); 3,80 (2H, t); 3,55 (2H, t); 3,25 (2H, t); 2,95 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 24
5-[3-(2-Aminoetyltio)propoxy]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13’7]dec-1-ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
a) Kyselina [2-[3-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetylkarbamoyl)fenoxy]propyltio]etyl]karbamínová, 1,1-dimetyletyl ester
Pripravený podľa metódy príkladu 11b z 2-chlór-5-(3-chlórpropoxy)-/V(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 3a, 0,47 g), čím sa získala titulná zlúčenina (1,0 g).
MS (APCI +ve) 537/539 (M+H)+
b) 5-[3-(2-Aminoetyltio)propoxy]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
Pripravený podľa metódy príkladu 11c z 1,1-dimetyletylesteru kyseliny [2-[3[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetylkarbamoyl)fenoxy]propyltio]etyl]karbamínovej (príklad 24a, 0,34 g), čím sa získala titulná zlúčenina (0,065 g).
MS (APCI +ve) 437/439 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,29 (1H, t); 7,94 (3H, s); 7,37 (1H, d); 7,00 (1H, dd); 6,92 (1H, d); 4,07 (2H, t); 2,98 (2H, t); 2,92 (2H, d); 2,71 (2H, t); 2,66 (2H, t); 2,02-
1,95 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 25 (±)-5-[3-(2-Aminoetylsulfinyl)propoxy]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
Pripravený podľa metódy príkladu 22 z 1,1-dimetyletylesteru kyseliny [2-[3[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetylkarbamoyl)fenoxy]propyltio]etyl]karbamínovej (príklad 24a, 0,3 g), čím sa získala titulná zlúčenina (0,16 g).
MS (APCI +ve) 453/455 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,30 (1H, t); 8,05 (3H, s); 7,38 (1H, d); 7,01 (1H, dd);
6,93 (1H, d); 4,13 (2H, t); 3,30-2,87 (8H, m); 2,10 (2H, kvintet); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 26
5-[3-(2-Aminoetylsulfonyl)propoxy]-2-chlór-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
Pripravený podľa metódy príkladu 23 použitím 1,1-dimetyletylesteru kyseliny [2-[3-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetylkarbamoyl)fenoxy]propyltio]etyl]karbamínovej (príklad 24a, 0,2 g), čím sa získala titulná zlúčenina (0,07 g).
MS (APCI +ve) 469/471 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMS0) δ 8,30 (1H, t); 8,12 (3H, s); 7,39 (1H, d); 7,02 (1H, dd);
6.94 (1H, d); 4,15 (2H, t); 3,60-3,20 (6H + voda, m); 2,92 (2H, d); 2,12 (2H, kvintet);
1.94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,53 (6H, s).
Príklad 27
2~Chlór-5-[[2-[(3-hydroxy-3-metylbutyl)amino]etyl]amino]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid
Pripravený podľa metódy opísanej v príklade 1
MS (APCI +ve) 448/450 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,15 (1H, t); 7,10 (1H, d); 6,60-6,50 (2H, m); 5,86 (1H, t); 3,06 (2H, q); 2,89 (2H, d); 2,73-2,60 (4H, m); 1,93 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,08 (6H,s).
Príklad 28
2-Chlór-5-[2-[2-[(2-hydroxyetyl)amino]etoxy]etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
OH
a) 2-Chlór-5-[2-[2-chlóretoxy]etoxy]-/\/-(tricyklo[3,3l1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid
Pripravený podľa metódy príkladu 11a z 2-chlór-5-hydroxy-/V(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (WO99/29661, 1,0 g), 2-(2chlóretoxy)etanolu (0,5 ml), trifenylfosfínu (1,0 g) a dietylazadikarboxylátu (0,7 ml). Chromatografíou elúciou zmesou izohexánu a etylacetátu 4:1 až 7:3 sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (1,2 g).
MS (APCI +ve) 426/428/430 (M+H)+ 1H NMR (CDCí3) δ 7,30-7,26 (2H, m); 6,93 (1H, dd); 6,33 (1H, t); 4,20 (2H, t); 3,88 (2H, t); 3,82 (2H, t); 3,65 (2H, t); 3,17 (2H, d); 2,00 (3H, s); 1,68 (6H, q); 1,58 (6H, s).
b) 2-Chlór-5-[2-[2-[(2-hydroxyetyl)amino]etoxy]etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13'7]dec1-ylmetyl)benzamid, hydrochlorid
2-Hydroxyetylamín (0,15 ml) sa pridal do zmesi 2-chlór-5-[2-[2chlóretoxy]etoxy]-/V-(tricyklo[3,3)1,13’7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (0,1 g, príklad 28a), jodidu draselného (0,005 g) a trietylamínu (0,5 ml) v n-butanole (4 ml). Zmes sa zahrievala v zatavenej ampule pri 100 °C 24 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelila a premyla vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného.
Spojené organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili. Vyčistené pomocou RP-HPLC elúciou gradientom metanolu s 0,1 % vodnou kyselinou trifluóroctovou. Nakoncentrovaním sa získal produkt vo forme trifluóroctanovej soli, ktorá sa skonvertovala na hydrochlorid pôsobením 4 M HCI v 1,4-dioxáne, čím sa získala titulná zlúčenina (0,030 g).
MS (APCI +ve) 451/453 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,62 (2H, brs); 8,29 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,01 (1H, dd); 6,93 (1H, d); 4,16 (2H, t); 3,85-3,70 (4H, m); 3,65 (2H, t); 3,17 (2H, kvintet); 3,02 (2H, kvintet); 2,92 (2H, d); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Príklad 29
2-Chlór-5-[[2-[[2-(metyltio)etyl]amino]etyl]amino]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid
a) 2-Chlór-5-nitro-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
Do roztoku kyseliny 2-chlór-5-nitrobenzoovej (1,22 g) v N,Ndimetylformamide (1,5 ml) sa pridal 1,1-karbonyldiimidazol (1,0 g). Získaná reakčná zmes sa miešala 2,5 h a pridal sa 1-adamantánmetylamín (1,0 g). Po 14 h sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a vodu a organická vrstva sa oddelila, premyla vodou a roztokom chloridu sodného a vysušila sa nad síranom sodným (Na2SO4). Organická vrstva sa nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (elúciou 3 - 10 % metanolu v dichlórmetáne), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme žltej tuhej látky (1,7 g).
MS (APCI +ve) 348/350 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 8,53 (1Η, d), 8,2 (1Η, dd), 7,6 (1H, d), 6,2 (1H, bs), 3,2 (2H,d), 2,0 (3H, bs), 1,8 (12H, m)
b) 5-Amino-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
Roztok 2-chlór-5-nitro-A/-(tricyklo[3,3,1,13'7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 29a, 0,50 g) a chloridu amónneho (0,5 g) sa rozpustil v 50 % vodnom etanole. Pridalo sa práškové železo (0,5 g), zmes sa miešala pri teplote refluxu 3 hodiny, ochladila sa a tuhé látky sa oddelili filtráciou. K matičnému roztoku sa pridal 10 % roztok hydroxidu sodného a produkt sa extrahoval do etylacetátu. Organický roztok sa premyl roztokom chloridu sodného, vysušil sa nad síranom sodným (Na2SO4) a nakoncentroval sa na zvyšok, ktorý sa vyčistil chromatografiou na silikagéle, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (0,4 g).
MS (APCI +ve) 319/321 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,14 (1H, t); 7,03 (1H, dd); 6,56 (2H, m); 5,36 (2H, s); 2,89 (2H, d); 1,95 (3H, s); 1,7 (12H, m)
c) 2-Chlór-5-[(2-chlóretyl)amino]-/V-(tricyklo[3)3,1,13'7]dec-1-ylmetyl)benzamid
5-Amino-2-chlór-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid (7 g, príklad 29b) a chlóracetaldehyd (50 % roztok vo vode, 6,6 ml) sa miešali v metanole (120 ml) pod dusíkom 10 minút. Pridala sa zmes 6 M kyseliny chlorovodíkovej (1,8 ml) a metanolu (1,8 ml) apo nej kyanobórhydrid sodný (1,48 g). Zmes sa miešala 2,5 hodiny. Metanol sa odstránil za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahovala ešte dvakrát dichlórmetánom, spojené extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a nakoncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina (8,2 g).
MS (APCI +ve) 381/383/385 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,18 (1H, d); 7,02-6,99 (1H, m); 6,64-6,61 (1H, m); 6,37 (1H, br s); 4,19 (1H, br t); 3,72-3,69 (2H, m); 3,53-3,49 (2H, m); 3,17 (2H, d); 2,01 (3H, br s); 1,69 (6H, m); 1,59 (6H, br s).
d) 2-C h lór-5-[[2-[[2-(metyltio)ety l]am inojety l]am ino]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 - ylmetyl)benzamid
2-Chlór-5-[(2-chlóretyl)amino]-A/-(trícyklo[3,3,1,137]dec-1-ylmetyl)-benzamid (0,200 g, príklad 29c), 2-(metyltio)etylamín (0,478 g), trietylamín (0,7 ml) a tetrahydrofurán (4 ml) sa spolu zahrievali v zatavenej ampule pri 80 °C 24 hodín. Zmes sa ochladila, vyliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala sa do etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Surový produkt sa vyčistil na silikagéle (eluent-zmes dichlórmetánu a metanolu 19:1), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme gumy (0,129 g).
MS (APCI +ve) 436/438 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,15 (1H, d); 6,97 (1H, d); 6,60 (1H, dd); 6,33 (1H, br t);
4,41 (1H, br t); 3,21-3,16 (4H, m); 2,91-2,82 (4H, m); 2,66 (2H, t); 2,17 (3H, s); 2,00 (3H, br s); 1,69 (6H, m); 1,58 (6H, br s).
Príklad 30
2-Chlór-5-[[2-[[2-(metylsulfinyl)etyl]amino]etyl]amino]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, soľ s kyselinou octovou
a) Kyselina [2-[[4-chlór-3-[[(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]amino]etyl][2-(metyltio)etyl]karbamínová, 1,1 -dimetyletyl ester
2-Chlór-5-[[2-[[2-(metyltio)etyl]amino]etyl]amino]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid (príklad 29d, 0,284 g), di-ŕ-butyldikarbonát (0,284 g), trietylamín (0,2 ml) a dichlórmetán (5 ml) sa spolu miešali pod dusíkom 48 hodín, vyliali sa do vody a extrahovali sa do etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali sa a nakoncentrovali za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina (0,330 g) vo forme oleja.
MS (APCI +ve) 536/538 (M+H)+
b) Kyselina [2-[[4-chlór-3-[[(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyí]fenyl]amino]etyl][2-(metylsulfinyl)etyl]karbamínová, 1,1-dimetyletyl ester
Pripravená podľa metódy príkladu 22 z 1,1-dimetyletylesteru kyseliny [2-[[4chlór-3-[[(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]amino]etyl][2(metyltio)etyl]karbamínovej (0,460 g, príklad 30a), kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (0,315 g) a dichlórmetánu (20 ml). Pridal sa nadbytok hydroxidu vápenatého a po ňom nadbytok síranu horečnatého. Zmes sa prefiltrovala cez celit a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Surový produkt sa vyčistil na silikagéle (zmes dichlórmetánu a metanolu 19:1), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme gumy (0,141 g) a príslušný sulfón (0,057 g).
MS (APCI +ve) 552/554 (M+H)+
c) 2-Chlór-5-[[2-[[2-(metylsulfinyl)etyl]amino]etyl]amino]-/\/(tricyklo[3,3,1,13'7]dec-1-ylmetyl)benzamid, soľ s kyselinou octovou
1,1-Dimetyletylester kyseliny [2-[[4-chlór-3-[[(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]amino]etyl][2-(metylsulfinyl)etyl]karbamínovej (0,141 g, príklad 30b), 4 M chlorovodík v 1,4-dioxáne (10 ml) a metanol (10 ml) sa spolu miešali pod dusíkom 3 hodiny. Zmes sa vyliala do 25 % vodného roztoku amoniaku a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím sa získala voľná báza. Tá sa vyčistila stĺpcovou chromatografíou na silikagéle (elúciou zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku 19:1:0,1) a získaný olej sa znova vyčistil pomocou RPHPLC (gradient eluentu NH4OAc a CH3CN 75:25 až 5:95), čím sa získala titulná zlúčenina (0,030 9)·
MS (APCI +ve) 452/454 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,15 (1 Η, d); 6,96 (1 Η, m); 6,62-6,59 (1Η, m); 6,36 (1 Η, br t); 3,23-3,07 (6H, m); 2,93-2,78 (4H, m); 2,62 (3H, s); 2,00 (3H, br s); 1,69 (6H, m); 1,58 (6H, s).
Príklad 31
I
2-Chlór-5-[2-[(2-hydroxy-2-metylpropyl)amino]etoxy]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, dihydrochlorid
Pripravený z 2-chlór-5-[2-[2-chlóretoxy]etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-
ylmetyl)benzamidu (0,380 g, príklad 28a) podľa postupu opísaného v príklade 28b, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme tuhej látky (0,038 g).
MS (APCI +ve) 435/437 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,71-8,40 (2H, m), 8,33 (1H t, J = 6,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,7), 7,05 (2H, dd, J = 8,7, 3,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 3,1 Hz,), 5,21 (1H, S),
4,31 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,46-3,23 (2H, m), 2,99 (3H, d, J = 5,8 Hz), 2,93 (3H, d, J =
6,3 Hz), 1,94 (3H, s), 1,63 (6H, m), 1,52 (s, 6H), 1,28 (s, 6H)
Príklad 32
2-Chlór-5-[[2-[[2-(1-metyl-1/7-imidazol-5-yl)etyl]amino]etyl]amino]-/V(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
a) 2-Chlór-5-[[2-[[2-(1-metyl-1H-imidazol-5-yl)etyl]amino]etyl]amino]-A/(tricy klo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
2-Ch lór-5-[(2-ch ló rety l)a mi no]-/V-(tricy klo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid (príklad 29c, 0,100 g), 3-metylhistamín (0,200 g), /V,A/-diizopropyletylamín (0,5 ml), jodid draselný (0,040 g) a n-butanol (4 ml) sa spolu zahrievali v zatavenej ampule na 110 °C počas 24 hodín. Roztok sa ochladil, vylial do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahoval sa do etylacetátu. Extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Surový produkt sa vyčistil na silikagéle (eluent - zmes dichlórmetánu, metanolu a amoniaku 19:1:0,1), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme gumy (0,053 g).
MS (APCI +ve) 470/472 (M+H)+ 1H NMR (CDCh) δ 7,37 (1H, s); 7,15 (1H, d); 6,93-6,92 (1 H, m); 6,75 (1H, s); 6,61-6,57 (2H, m); 4,31 (1H, br t); 3,56 (3H, s); 3,23-3,16 (4H, m); 2,89 (4H, t); 2,75 (2H, t); 2,00 (3H, br s); 1,69 (6H, m); 1,59 (6H, brs).
Príklad 33
2-Chlór-5-[[2-[[2-(1-metyl-1H-imidazol-4-yl)etyl]amino]etyl]amino]-/\/(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
Pripravený ako v príklade 32 použitím 2-chlór-5-[(2-chlóretyl)amino]-/V(tricyklo[3,3,1,13'7]dec-1-ylmetyl)benzamidu (príklad 29c, 0,200 g), 1metylhistamínu (0,400 g), /V,A/-diizopropyletylamínu (1 ml), jodidu draselného (0,080 g) a n-butanolu (4 ml), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme gumy (0,040 g).
MS (APCI +ve) 470/472 (M+H)+ 1H NMR (CDCI3) δ 7,34 (1H, s), 7,13 (1H, d); 6,94 (1H, d); 6,34 (1H s); 6,57 (1H, dd); 6,37 (1H, br t); 4,56 (1H, br t); 3,62 (3H, s); 3,20-3,15 (4H, m); 2,93-2,87 (4H, m); 2,73 (2H, t); 2,00 (3H, br s); 1,69 (6H, m); 1,58 (6H, s).
Príklad 34
2-Chlór-5-[[2-[[3-(1A7-imidazol-1-yl)propyl]amino]etyl]amino]-/V(tricy klo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid
O Cl
2-Chlór-5-[(2-chlóretyl)amino]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid (príklad 29c, 0,200 g), /V-(3-aminopropyl)imidazol (0,957 g), trietylamín (1,2 ml), jodid sodný (0,010 g) a tetrahydrofurán (4 ml) sa spolu zahrievali v zatavenej ampule na 80 °C počas 24 hodín. Roztok sa ochladil, vylial do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahoval sa do etylacetátu. Extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiitrovali a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Surový produkt sa vyčistil na silikagéle (eluent - zmes dichlórmetánu, metanolu a amoniaku 19:1:0,1), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme gumy (0,176 g).
MS (APCI +ve) 470/472 (M+H)+ 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,18 (1H, t); 7,58 (1H, s); 7,14-7,10 (2H, m); 6,86 (1H, s); 6,60-6,57 (2H, m); 5,85 (1 H. t); 4,00 (2H, t); 3,07-3,06 (2H, m); 2,90-2,89 (2H, m); 2,67-2,65 (2H, m); 2,46-2,43 (2H, m); 1,93 (3H, br s); 1,85-1,78 (2H, m); 1,64 (6H, br m); 1,51 (6H, brs).
Farmakologická analýza
O niektorých zlúčeninách, ako je napríklad benzoylbenzoyladenozíntrifosfát (bbATP), je známe, že sú agonisti P2X7 receptora vytvárajúceho póry v plazmovej membráne (Drug Development Research (1996), 37(3), s. 126). Preto keď sa aktivuje tento receptor pomocou bbATP za prítomnosti etídiumbromidu (fluorescenčná sonda DNA), pozoruje sa zvýšenie fluorescencie etídiumbromidu viazaného na intracelulárnu DNA. Zvýšenie fluorescencie možno použiť ako mieru aktivácie P2X7 receptora a tým na kvantifikáciu účinku zlúčeniny na P2X7 receptor.
Takýmto spôsobom bola testovaná každá z titulných zlúčenín príkladov 1 až 34 na antagonistickú aktivitu na P2X7 receptor. Test sa uskutočnil v 96-jamkových mikrotitračných platničkách s plochým dnom, pričom jamky sa naplnili 250 μΙ testovacieho roztoku obsahujúceho 200 μΙ suspenzie buniek THP-1 (2,5x106 buniek/ml) obsahujúcej 104 M etídiumbromidu, 25 μΙ draselného tlmivého roztoku obsahujúceho 10’5M bbATP a 25 μΙ draselného tlmivého roztoku obsahujúceho 3 x 10’5M testovanej zlúčeniny. Platnička sa zakryla plastovou fóliou a inkubovala sa pri 37 °C jednu hodinu. Platnička sa potom načítala v čítačke fluorescenčných platničiek Perkin-Elmer, excitácia 520 nm, emisia 595 nm, šírky štrbín: Ex 15 nm, Em 20 nm. Na účely porovnania sa ako kontroly v testoch osobitne použili bbATP (agonista receptora P2X7) a pyridoxál 5-fosfát (antagonista receptora P2X7). Zo získaných hodnôt sa vypočítala hodnota pICso pre každú testovanú zlúčeninu, pričom toto číslo je záporným logaritmom koncentrácie testovanej zlúčeniny potrebnej na zníženie aktivity agonistu bbATP o 50 %. Každá zo zlúčenín z príkladov 1 až 34 vykázala antagonistickú aktivitu s hodnotou plC5o > 5,0.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde D predstavuje CH2 alebo ΟΗ2ΟΗ2;
    E predstavuje C(O)NH alebo NHC(O);
    R1 a R2 každé nezávisle predstavujú vodík alebo halogén alebo skupinu amino, nitro, Οί-Ο6 alkyl alebo trifluórmetyl;
    R3 predstavuje skupinu vzorca
    X predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NH, SO alebo SO2;
    Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NR11, SO alebo SO2;
    Z predstavuje skupinu -OH, -SH, -CO2H, ,Οι-Οθ alkoxy, Οι-Οθ alkyltio, Ci-C6-alkylsulfinyl, Ci-C6.alkylsulfonyl, -NR6R7, -C(O)NR8R9, imidazolyl, 1-metylimidazolyl, -N(R10)C(O)-Ci-C6 alkyl, CpCg alkylkarbonyloxy, C1-C6 alkoxykarbonyloxy, -OC(O)NR12R13, -OCH2OC(O)R14,
    -OCH2OC(O)OR15 alebo -OC(O)OGH2OR16;
    R4 predstavuje skupinu C2-C6 alkyl;
    R5 predstavuje skupinu CrC6 alkyl;
    R6, R7, R8, R9, R10, R12 a R13 každé nezávisle predstavujú atóm vodíka alebo skupinu Ci-C6 alkyl voliteľne substituovanú aspoň jednou hydroxylovou skupinou;
    R11 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu Οι-Οθ alkyl voliteľne substituovanú aspoň jedným substituentom nezávisle vybraným spomedzi hydroxylu and C1C6 alkoxylu; a
    R14, R15 a R16 každé nezávisle predstavujú skupinu C1-C6 alkyl;
    s výhradami, že (i) keď E predstavuje NHC(O), X predstavuje O, S alebo NH a Y predstavuje O, potom Z predstavuje -NR6R7, kde R6 predstavuje atóm vodíka a R7 predstavuje buď atóm vodíka alebo skupinu C1-C6 alkyl substituovanú aspoň jednou hydroxylovou skupinou, a (ii) keď E predstavuje NHC(O), X predstavuje O, S alebo NH, Y predstavuje NH a R5 predstavuje CH2CH2, potom Z nie je -OH alebo imidazolyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde D predstavuje CH2.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde E predstavuje NHC(O).
  4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R1 a R2 každé nezávisle predstavujú atóm vodíka, chlóru alebo brómu alebo skupinu amino, nitro, C1C3 alkyl alebo trifluórmetyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu NH.
  6. 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Y predstavuje skupinu NR11.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R11 predstavuje atóm vodíka.
  8. 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Z predstavuje skupinu -OH, -CO2H, metoxy, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, -NR6R7, imidazolyl, 1-metylimidazolyl, -C(O)NR8R9, -N(R10)C(O)CH3, C1-C4 alkylkarbonyloxy, C1-C4 alkoxykarbonyloxy,
    -OC(O)NR12R13, -OCH2OC(O)R14, -OCH2OC(O)OR15 alebo -OC(O)OCH2OR16.
  9. 9. Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát podľa nároku 1, ktorá je vybraná spomedzi nasledujúcich:
    2-Chlór-5-[2-(2-metoxyetylamino)etylamino]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochlorid,
    Kyselina [2-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)karbamoylfenylaminojetyaminojoctová, hydrochlorid,
    2-Chlór-5-[3-(3-hydroxypropylamino)propoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid,
    2-Chlór-5-[2-(3-hydroxypropylamino)etylamino]-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, acetát,
    5-[2-(2-Aminoetylamino)etylamino]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -, ylmetyl)benzamid, acetát,
    5-[2-(2-Acetylaminoetylamino)etylamino]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, acetát,
    Kyselina [2-[4-chlór-3-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)karbamoylfenylamino]etyamino]propiónová,
    2-Chlór-5-[2-(2-metylkarbamoyletylamino)etylamino]-A/-(tricyklo[3,3,1,13'7]dec-
    1- ylmetyl)benzamid, acetát,
    2- Chlór-5-[2-(2-dimetylkarbamoyletylamino)etylamino]-N- (tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid, acetát,
    2-Chlór-5-[3-(3-hydroxypropyltio)propoxy]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid,
    5-[2-(2-Am in oety ltio)etoxy]-2-ch lór-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochlorid,
    2-Chlór-5-[2-(3-hydroxypropylamino)etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid,
    2-Chlór-5-[3-(3-hydroxypropylsulfonyl)propoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, (±)-2-Chlór-5-[3-(3-hydroxypropylsulfinyl)propoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[2-(3-hydroxypropyltio)etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, (S)-2-Chlór-5-[2-(2-hydroxypropylamino)etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid, (R) -2-Chlór-5-[2-(2-hydroxypropylamino)etoxy]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid, (S) -2-Chlór-5-[2-(2-hydroxy-1-metyletylamino)etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-
    1- ylmetyl)benzamid, hydrochlorid, (R)-2-Chlór-5-[2-(2-hydroxy-1-metyletylamino)etoxy]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec1 -ylmetyl)benzamid, hydrochlorid, (±)-2-Chlór-5-[2-(3-hydroxypropylsulfinyl)etoxy]-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid,
    2- Chlór-5-[2-(3-hydroxypropylsulfonyl)etoxy]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, (±)-5-[2-(2-Aminoetylsulfinyl)etoxy]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid,
    5-[2-(2-Am i noety Isu Ifony I) etoxy]-2-ch lór-/\/-(tricy klo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochlorid,
    5-[3-(2-Aminoetyltio)propoxy]-2-chlór-A/-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochlorid, (±)-5-[3-(2-Aminoetylsulfinyl)propoxy]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1I13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid,
    5-[3-(2-Aminoetylsulfonyl)propoxy]-2-chlór-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1 ylmetyl)benzamid, hydrochlorid,
    2-Chlór-5-[[2-[(3-hydroxy-3-metylbutyl)amino]etyl]amino]-/V(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[2-[2-[(2-hydroxyetyl)amino]etoxy]etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1ylmetyl)benzamid, hydrochlorid,
    2-Chlór-5-[[2-[[2-(metyltio)etyl]amino]etyl]amino]-/\/-(tricyklo[3,3,1,13’7]dec-1ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[[2-[[2-(metylsulfinyl)etyl]amino]etyl]amino]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-
    1- ylmetyl)benzamid, soľ s kyselinou octovou,
    2- Chlór-5-[2-[(2-hydroxy-2-metylpropyl)amino]etoxy]-/V-(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-
    1- ylmetyl)benzamid, dihydrochlorid,
    2- Chlór-5-[[2-[[2-(1-metyl-1/7-imidazol-5-yl)etyl]amino]etyl]amino]-/\/- (tricy klo[3,3,1,13,7]dec-1 -ylmetyl)benzamid,
    2-Chlór-5-[[2-[[2-(1-metyl-1/7-imidazol-4-yl)etyl]amino]etyl]amino]-/\/(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid a
    2-Chlór-5-[[2-[[3’(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino]etyl]amino]-/V(tricyklo[3,3,1,13,7]dec-1-ylmetyl)benzamid.
  10. 10. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nasledujúce kroky:
    a) keď Y predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu NR11, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca III (III) kde L predstavuje odchádzajúcu skupinu a D, E, R1, R2, X a R4 majú význam podľa vzorca I, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV R20-R5-z (IV) kde R20 predstavuje -OH, -SH alebo -NHR11 a R5, R11 a Z majú význam podľa vzorca I; alebo
    b) keď Y predstavuje SO alebo SO2, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde Y predstavuje atóm síry, s vhodným oxidačným činidlom;
    a voliteľne po (a) alebo (b) konverziu získanej zlúčeniny vzorca I na jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát.
  11. 11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 v spojení s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.
  12. 12. Postup na prípravu farmaceutickej kompozície podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.
  13. 13. Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na použitie v terapii.
  14. 14. Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na použitie pri liečbe reumatoidnej artritídy.
  15. 15. Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na použitie pri liečbe chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby.
  16. 16. Použitie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 pri výrobe liečiva na použitie v terapii.
  17. 17. Použitie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 pri výrobe liečiva na použitie pri liečbe reumatoidnej artritídy.
  18. 18. Použitie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 pri výrobe liečiva na použitie pri liečbe chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby.
  19. 19. Spôsob uskutočňovania imunosupresie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 pacientovi s príslušnou potrebou.
  20. 20. Spôsob liečby reumatoidnej artritídy, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 pacientovi s príslušnou potrebou.
  21. 21. Spôsob liečby chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 pacientovi s príslušnou potrebou.
SK762-2002A 1999-12-09 2000-12-01 Adamantane derivatives SK7622002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904505A SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Novel compounds
PCT/SE2000/002418 WO2001042194A1 (en) 1999-12-09 2000-12-01 Adamantane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7622002A3 true SK7622002A3 (en) 2003-01-09

Family

ID=20418060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK762-2002A SK7622002A3 (en) 1999-12-09 2000-12-01 Adamantane derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6720452B2 (sk)
EP (1) EP1240132B1 (sk)
JP (1) JP2003516382A (sk)
KR (1) KR20020060991A (sk)
CN (1) CN1407968A (sk)
AR (1) AR032139A1 (sk)
AT (1) ATE263748T1 (sk)
AU (1) AU2036301A (sk)
BR (1) BR0016227A (sk)
CA (1) CA2394236A1 (sk)
CO (1) CO5261526A1 (sk)
CZ (1) CZ20021982A3 (sk)
DE (1) DE60009747T2 (sk)
EE (1) EE200200295A (sk)
HK (1) HK1046527A1 (sk)
HU (1) HUP0300618A3 (sk)
IL (1) IL149762A0 (sk)
IS (1) IS6405A (sk)
MX (1) MXPA02005668A (sk)
NO (1) NO20022727L (sk)
NZ (1) NZ518985A (sk)
PL (1) PL357103A1 (sk)
RU (1) RU2002118213A (sk)
SE (1) SE9904505D0 (sk)
SK (1) SK7622002A3 (sk)
WO (1) WO2001042194A1 (sk)
ZA (1) ZA200203834B (sk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) * 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) * 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
SE0300445D0 (sv) * 2003-02-18 2003-02-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0300480D0 (sv) * 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0410349A (pt) * 2003-05-12 2006-05-30 Pfizer Prod Inc inibidores de benzamida do receptor p2x7
TW200507829A (en) * 2003-05-29 2005-03-01 Astrazeneca Ab New combination
US20070010497A1 (en) * 2003-05-29 2007-01-11 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
WO2004105796A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
WO2006003517A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Warner-Lambert Company Llc Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
KR20070115583A (ko) * 2004-06-29 2007-12-06 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 루이스 산의 존재하에 트리아진의 4-위치에서 치환되지않은5-[4-(2-하이드록시-에틸)-3,5-다이옥소-4,5-다이하이드로-3ｈ-[1,2,4]트리아진-2-일]-벤즈아마이드 유도체와옥시란과의 반응에 의해 ｐ2ｘ7 억제 활성을 갖는 상기유도체의 제조방법
WO2006003500A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
US20060063834A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Frangioni John V Substituted adamantanes, and methods of making the same
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
KR100643514B1 (ko) * 2005-05-17 2006-11-23 (주)아모레퍼시픽 히드록시벤조산 아미드 화합물과 그 제조방법 및 이를함유하는 미백화장료 조성물
EP1906960A4 (en) * 2005-07-11 2010-03-10 Astrazeneca Ab NEW COMBINATION 1
WO2007008157A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Astrazeneca Ab New combination 2
EA018036B1 (ru) 2006-11-27 2013-05-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
MX2010004705A (es) 2007-10-31 2010-05-27 Nissan Chemical Ind Ltd Derivados de piridazinona y uso de los mismos como inhibidores del receptor p2x7.
PL2105164T3 (pl) 2008-03-25 2011-05-31 Affectis Pharmaceuticals Ag Nowi antagoniści P2X7R i ich zastosowanie
KR20100053150A (ko) * 2008-11-12 2010-05-20 한국생명공학연구원 아릴옥시아세틸계 유도체를 유효성분으로 포함하는 ｄｎａ 메틸트렌스퍼레이즈 억제용 약학적 조성물
PL2243772T3 (pl) 2009-04-14 2012-05-31 Affectis Pharmaceuticals Ag Nowi antagoniści p2x7r i ich zastosowanie
EP2322149A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of ischemia
WO2011141194A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel methods for the preparation of p2x7r antagonists
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
AR087274A1 (es) 2011-07-22 2014-03-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amidas heterociclicas como antagonistas de receptores p2x7
KR101957843B1 (ko) * 2011-10-06 2019-03-14 (주)아모레퍼시픽 신규 아다만탄 유도체 화합물
WO2013108227A1 (en) 2012-01-20 2013-07-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
AU2013356850B2 (en) 2012-12-12 2018-02-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as P2X7 receptor antagonists
CN104854087B (zh) 2012-12-18 2017-03-22 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物
CN104918946B (zh) 2013-01-22 2017-03-29 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
CN104918617B (zh) 2013-01-22 2017-05-10 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
EP4098650A4 (en) 2020-01-31 2024-03-13 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 3-ALKOXYBENZOIC ACID AMIDE DERIVATIVE AND PEST CONTROL AGENT

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3464998A (en) 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
US3732305A (en) 1970-03-03 1973-05-08 Us Army S-substituted thiosulfuric acid derivatives and preparation thereof
US3789072A (en) 1970-04-22 1974-01-29 Squibb & Sons Inc Carboxamides
CA2015473C (en) 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
CA2091194A1 (en) 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
CA2167154A1 (en) 1993-08-10 1995-02-16 Sarkis Barret Kalindjian Gastrin and cck receptor ligands
AU2534295A (en) 1994-05-27 1995-12-21 James Black Foundation Limited Gastrin and cck antagonists
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704546D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
NZ514477A (en) * 1999-04-09 2003-04-29 Astrazeneca Ab Adamantane derivatives
SE9901875D0 (sv) 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904652D0 (sv) 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001042194A1 (en) 2001-06-14
BR0016227A (pt) 2002-10-01
AU2036301A (en) 2001-06-18
IS6405A (is) 2002-05-31
RU2002118213A (ru) 2004-01-10
EE200200295A (et) 2003-08-15
HUP0300618A2 (hu) 2003-07-28
PL357103A1 (en) 2004-07-12
NO20022727L (no) 2002-07-29
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09
US6720452B2 (en) 2004-04-13
CO5261526A1 (es) 2003-03-31
US20020193414A1 (en) 2002-12-19
MXPA02005668A (es) 2002-09-02
EP1240132B1 (en) 2004-04-07
NO20022727D0 (no) 2002-06-07
HUP0300618A3 (en) 2003-12-29
DE60009747T2 (de) 2005-04-28
DE60009747D1 (de) 2004-05-13
CA2394236A1 (en) 2001-06-14
KR20020060991A (ko) 2002-07-19
HK1046527A1 (zh) 2003-01-17
IL149762A0 (en) 2002-11-10
CZ20021982A3 (cs) 2003-01-15
NZ518985A (en) 2004-02-27
AR032139A1 (es) 2003-10-29
ZA200203834B (en) 2003-08-14
CN1407968A (zh) 2003-04-02
ATE263748T1 (de) 2004-04-15
JP2003516382A (ja) 2003-05-13
EP1240132A1 (en) 2002-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7622002A3 (en) Adamantane derivatives
RU2197477C2 (ru) Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения и способ воздействия на иммуносупрессию
ES2279031T3 (es) Derivados de adamantano para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias y cardiovasculares.
US6204288B1 (en) 1,2-dithiolane derivatives
DE69808130T2 (de) Adamantan-derivate
US20040006245A1 (en) N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
JP2014525932A (ja) リゾホスファチド酸レセプターアンタゴニスト
WO2015038778A1 (en) SUBSTITUTED UREA EIF2α KINASE ACTIVATORS
JPH04226913A (ja) オキザリルアミノ酸誘導体およびそれを含有する医薬
US20090069388A1 (en) Deuterium-enriched sorafenib
US6127394A (en) 1,2-Dithiolane derivatives
EP2322506A1 (en) Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
EP3040329B1 (en) Aromatic compound and use thereof in the treatment of disorders associated with bone metabolism
PL171844B1 (pl) P ochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL PL PL
US5145872A (en) Peptides with pharmaceutical activity
US20080306151A1 (en) Deuterium-enriched fenofibrate
JP2885941B2 (ja) 細胞付着抑制剤としての（−）−（３ｒ）−３−メチル−４−｛４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ｝酪酸
CZ20002040A3 (cs) Deriváty adamantanu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují