ES2279031T3 - Derivados de adamantano para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias y cardiovasculares. - Google Patents

Derivados de adamantano para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias y cardiovasculares. Download PDF

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Timothy Astrazeneca R&D Charnwood Luker
Philip Astrazeneca R&D Charnwood Thorne
Paul Astrazeneca R&D Charnwood Willis
Austen AstraZeneca R&D Charnwood Pimm
Moya AstraZeneca R&D Charnwood Caffrey
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2-Cloro-5-(3-hidroxipropil)-N-(triciclo[3.3.1.13, 7]dec-1-ilmetil)benzamida, y 2-Cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo[3.3.1.13, 7]dec-1-ilmetil)benzamida. - 64 -

Description

Derivados de adamantano para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias y cardiovasculares.
La presente invención se refiere a derivados de adamantano, y a intermedios de uso en su preparación.
El receptor P2X_{7} (conocido previamente como receptor P2Z), que es un canal iónico con compuertas de ligandos, está presente en una diversidad de tipos de células, en gran parte en aquellas que se sabe que están involucradas en el proceso inflamatorio/inmunitario, específicamente, macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X_{7} por nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina, conduce a la liberación de interleuquina-1\beta (IL-1\beta) y a la formación de células gigantes (macrófagos/microgliocitos), a la desgranulación (mastocitos), y al desprendimiento de L-selectina (linfocitos). Los receptores P2X_{7} están localizados también en las células presentadoras de antígeno (APC), en queratinocitos, en células acinares de la saliva (células de las parótidas), en hepatocitos, eritrocitos, en células eritroleucémicas, en monolitos, en fibroblastos, en células de la médula ósea, en neuronas y en células mesangiales de los riñones. Los documentos WO99/29660 y WO99/29661 se refieren a derivados de adamantano que demuestran actividad antagonistas del receptor P2X_{7}.
Sería deseable producir compuestos eficaces como antagonistas del receptor P2X_{7} para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias o cardiovasculares, en cuyas etiologías el receptor P2X_{7} puede jugar un papel.
La presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2-cloro-5-(3-hidroxi-propil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, y 2-cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)-
benzamida.
Los compuestos de la presente invención son intermedios en la preparación de ciertos antagonistas de P2X_{7} descritos en la Solicitud de Patente Europea 00986155.0 (EPA 1242364), de la cual el presente caso es una presentación divisional.
La Solicitud de Patente Europea 00986155.0 (EPA 1242364) describe un compuesto de fórmula general
1
en la que D representa CH_{2} o CH_{2}CH_{2}, preferiblemente CH_{2};
E representa C(O)NH o, preferiblemente, NHC(O);
R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), amino (NH_{2}), nitro (NO_{2}), alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo, pero R^{1} y R^{2} no pueden representar ambos simultáneamente hidrógeno; R^{3} representa un grupo de fórmula
2
R^{4} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NR^{13}, SO o SO_{2};
R^{5} representa hidrógeno, o R^{5} representa alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6}, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, (di)-alquil C_{1}-C_{6}-amino, -Y-R^{6},
3
y
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo heteroaromático el cual puede estar a su vez opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo y alquilo C_{1}-C_{6};
Y representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NH, SO o SO_{2};
R^{6} representa un grupo -R^{7}Z, en el que R^{7} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{6} y Z representa un grupo -OH, -CO_{2}H, -NR^{8}R^{9}, -C(O)NR^{10}R^{11} o -N(R^{12})C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, y, en el caso en el que Y represente un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NH, R^{6} representa adicionalmente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, -C(O)NR^{14}R^{15}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -CH_{2}OC(O)OR^{17} o -C(O)OCH_{2}OR^{18}; R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R^{13} representa hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-metilo, o R^{13} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo y alcoxi C_{1}-C_{6}; y
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
con la condición de que cuando E sea C(O)NH, X sea O, NH o N(alquilo C_{1}-C_{6}), entonces R^{5} sea distinto de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, a no ser que se indique otra cosa, un sustituyente alquilo, o resto alquilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado. En la presente invención, un grupo o resto alquilo puede contener más de 6 átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} puede ser lineal o ramificado. En un grupo di-alquil C_{1}-C_{6}-amino, los restos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
En una realización, cuando E representa C(O)NH, entonces X es S, SO o SO_{2}.
En otra realización, cuando E representa NHC(O), entonces X es O o NR^{13}.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo (pero R^{1} y R^{2} no pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno).
Más preferiblemente, R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, cloro o bromo, o un grupo amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{3} o trifluorometilo (pero R^{1} y R^{2} no pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno).
Lo más preferible, R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o de cloro (pero R^{1} y R^{2} no pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno).
R^{4} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal tal como CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4}.
Preferiblemente, X representa un átomo de oxígeno o, especialmente, un grupo NR^{13}.
R^{5} representa hidrógeno, o R^{5} representa alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6} (por ejemplo, etenilo o -CH_{2}CH=CH_{2}), pudiendo cada uno de los cuales estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, (di)-alquil C_{1}-C_{6}-amino (por ejemplo metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino), -Y-R^{6},
4
y
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo heteroaromático el cual puede a su vez estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, por ejemplo uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo y alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo, imidazolilo (tal como imidazol-1-ilo o imidazol-4-ilo), 1-metilimidazolilo (tal como 1-metil-imidazol-4-ilo), 2,3,5-triazolilo y 2,3,4,5-tetrazolilo.
Compuestos preferidos son aquellos en los que R^{5} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido. Un sustituyente preferido opcional es -Y-R^{6}.
Cuando Y representa SO o SO_{2}, R^{6} representa un grupo -R^{7}Z, en el que R^{7} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{6}, y Z representa un grupo -OH, -CO_{2}H, -NR^{8}R^{9}, -C(O)NR^{10}R^{11} o -N(R^{12})C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}.
Cuando Y representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NH, R^{6} puede representar un grupo -R^{7}Z tal como se define anteriormente (particularmente, -(CH_{2})_{2}OH o -(CH_{2})_{3}OH), o R^{6} puede representar hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o t-butilo), alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo o t-butilcarbonilo), alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo), -C(O)NR^{14}R^{15}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -CH_{2}OC(O)OR^{17} o -C(O)OCH_{2}OR^{18}.
Y es, preferentemente, un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NH.
En una realización, Y representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NH, y R^{6} representa -(CH_{2})_{2}OH, -(CH_{2})_{3}OH, hidrógeno, metilo, isopropilo, metilcarbonilo o t-butilcarbonilo. En otra realización, Y representa oxígeno, y R^{6} representa hidrógeno.
Preferiblemente, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
R^{13} representa hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, preferiblemente cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-metilo, preferiblemente cicloalquil C_{3}-C_{6}-metilo, o R^{13} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo y alcoxi C_{1}-C_{6}. Ejemplos de grupos R^{13} preferidos incluyen hidrógeno, -(CH_{2})_{2}OH, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexilmetilo.
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{4}.
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Compuestos preferidos del documento EPA 1242364 incluyen:
2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-(metilamino)propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[3-[(2-Amino-2-metilpropil)amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(4-hidroxibutil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
Sal de hidrocloruro de (S)-2-cloro-5-[3-[(2-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
Sal de hidrocloruro de (R)-2-cloro-5-[3-[(2-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
Sal de hidrocloruro de (R)-2-cloro-5-[3-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]-amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
Sal de hidrocloruro de 5-[3-[[2-(acetilamino)-etil]amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
Sal de dihidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[[2-(dietil-amino)etil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
Sal de hidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[(3-metoxipropil)-amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
Sal de hidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[(3-hidroxi-3-metilbutil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-
benzamida,
Sal de hidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[(2-metoxietil)-amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
Sal del ácido trifluoroacético del éster dimetilpropílico del ácido 3-[[3-[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-1-ilmetil)amino]-carbonil]fenil]propil]amino]-propanoico,
2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)pentilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-(metil-2-propenilamino)propil]-N-(tricicio[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[3-(Butiletilamino)propil]-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-(metilpentilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[[2-(dietilamino)etil]etilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)metilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-(dipropilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)(1-metiletil)amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[3-[Butil(2-hidroxietil)amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-(dietilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-(dimetilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[3-(Butilmetilamino)propil]-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)propilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[etil(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-(dibutilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-(etilpropilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[metil(1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-(ciclohexilmetilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-(ciclohexilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[[1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]-amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-(ciclopropilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[[2-(dimetilamino)etil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(1,1-dimetiletil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[[3-(dimetilamino)propil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-(ciclopentilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-5-[3-[(1,2,2-trimetilpropil)amino]propil]-benzamida,
5-[3-(Butilamino)propil]-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(1-metilpropil)amino]propil]-N-(tricido-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[[2-(metiltio)etil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(ciclohexilmetil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-(2-propenilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(2-fluoroetil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(2-metoxi-1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
Sal de dihidrocloruro de 2-Cloro-5-[3-[3-(metilamino)-propoxi]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida,
2-Cloro-5-[3-[[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida,
2-Cloro-5-[3-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida,
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El documento EPA 1242364 proporciona adicionalmente un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define antes, que comprende:
(a)
cuando X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR^{13}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
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5
en la que L^{1} representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno o grupo trifluorometanosulfonato), y D, E, R^{1}, R^{2}, y R^{4} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
6
en la que X' representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR^{13}, y R^{5} es como se define en la fórmula (I), opcionalmente en presencia de una sal de plata adecuada (por ejemplo, trifluorometanosulfonato de plata); o
(b)
cuando X representa SO o SO_{2}, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que X representa un átomo de azufre, con un agente oxidante adecuado; o
(c)
cuando X representa un grupo NR^{13}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
7 
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en la que R^{20} representa un enlace o un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, y D, E, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
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8 
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en la que R^{5} y R^{13} son como se definen en la fórmula (I), en presencia de un agente reductor (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio);
y opcionalmente, después de (a), (b) o (c), convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los procedimientos se pueden llevar a cabo convenientemente en un disolvente, por ejemplo, un disolvente orgánico tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida, por ejemplo, en el intervalo de 0 a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC. El agente oxidante utilizado arriba en (b) puede ser, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico o peroximonosulfato de potasio, vendido comercialmente con la marca comercial "OXONE".
Los compuestos de fórmula (V), en la que R^{20} representa un enlace, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
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9 
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en la que Hal representa un átomo de halógeno tal como bromo, y D, E, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), con una base tal como t-butil-litio, y luego con un agente de formilación tal como dimetilformamida.
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Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
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10 
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en la que R^{25} representa NH_{2} o CO_{2}H, y D es como se define en la fórmula (I),
con un compuesto de fórmula general
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11 
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en la que R^{30} representa CO_{2}H o NH_{2}, y R^{1}, R^{2} y Hal son como se definen en la fórmula (VII) anterior.
Los compuestos de fórmula (V), en la que R^{20} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (V), en la que R^{20} representa un enlace, con óxido de (metoximetil)difenilfosfina en presencia de una base, o con un compuesto de fórmula general
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12
en la que n es 0, 1, 2 ó 3, y R y R' representan independientemente grupos alquilo C_{1}-C_{6}, seguido de hidrogenación.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (V), en la que R^{20} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{5}, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un alquenol (por ejemplo, 2-propen-1-ol (alcohol alílico), but-3-enol, pent-4-enol o hex-5-enol) en presencia de un catalizador de paladio, seguido opcionalmente de una reacción de hidrogenación y de una reacción de oxidación, utilizando, por ejemplo, el reactivo peryodinano de Dess-Martin (estos dos últimos pasos no se requieren cuando el alquenol es alcohol alílico).
Como una alternativa adicional, los compuestos de fórmula (V), en la que R^{20} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{5}, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un éster de alquenoato (por ejemplo, acrilato de metilo o acrilato de etilo), en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio, seguido de una reducción del grupo éster a un grupo hidroxilo y de una oxidación posterior al aldehído con un agente oxidante (por ejemplo, reactivo peryodinano de Dess-Martin).
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{5} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{6} sustituido con un grupo -Y-R^{6}, en el que Y representa O, S o NH, y R^{6} representa un grupo -R^{7}Z como se define arriba, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que R^{5} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{6} sustituido con un grupo hidroxilo, con un agente activador de hidroxilo (tal como cloruro de metanosulfonilo), en presencia de una base (tal como trietilamina), seguido de una reacción con un compuesto de fórmula HO-R^{7}Z, HS-R^{7}Z o H_{2}N-R^{7}Z.
Los compuestos de fórmula (I), en la que E representa un grupo NHC(O), se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general
13
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), y X representa O, S o NR^{13}, por reacción con adamantilmetilamina o adamantiletilamina, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1'-carbonil-diimidazol.
Los compuestos de fórmula (I), en la que E representa un grupo C(O)NH, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general
14
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), y X representa O, S o NR^{13}, por reacción con cloruro de adamantilacetilo o cloruro de adamantilpropanoilo, en presencia de una base tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula (XI) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general
15
en la que L^{2} representa un grupo saliente (tal como un átomo de halógeno o grupo trifluorometanosulfonato), y R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (IV) como se define antes, opcionalmente en presencia de una sal de plata tal como trifluorometanosulfonato de plata.
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general
16
en la que L^{3} representa un grupo saliente (tal como un átomo de halógeno o grupo trifluorometanosulfonato), y R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (IV) como se define antes, opcionalmente en presencia de una sal de plata tal como trifluorometanosulfonato de plata.
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en compuestos adicionales de fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), en la que -Y-R^{6} representa -OH, se pueden convertir en compuestos en los cuales Y es O y R^{6} es alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, por reacción con un agente de acilación. Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I), en la que X representa NR^{13}, y R^{13} es distinto de hidrógeno, por ejemplo, un grupo ciclohexilo, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), en la que X representa NH, con ciclohexanona en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula (III), (IV), (VI), (VIII), (IX), (X), (XIII) y (XIV), así como los compuestos HO-R^{7}Z, HS-R^{7}Z y H_{2}N-R^{7}Z, están disponibles comercialmente, son bien conocidos en la bibliografía o se pueden preparar fácilmente utilizando técnicas conocidas.
Se apreciará por los expertos en la técnica que, en los procedimientos anteriores, ciertos grupos funcionales, tales como hidroxilo, carboxilo, aldehído, carbonilo o amino, en los reactivos de partida o compuestos intermedios, pueden precisar ser protegidos por grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar en cierta etapa la eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y en "Protective Groups in Organic Síntesis", 2ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Los compuestos de la fórmula (I) anterior se pueden convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferiblemente una sal de adición de ácidos, tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son susceptibles de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención abarca la totalidad de los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas, inclu-
yendo los racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos forman también un aspecto de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) son ventajosos en el sentido de que poseen actividad farmacológica y tienen utilidad como moduladores de la actividad del receptor P2X_{7}. Por esta razón, están indicados como productos farmacéuticos para uso en el tratamiento o la prevención de artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis, choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad de colon irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ateroesclerosis, crecimiento y metástasis de células tumorales, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis, lesiones causadas por quemaduras, enfermedad cardiaca isquémica, accidente cerebrovascular agudo, insuficiencia venosa periférica y venas varicosas.
De acuerdo con ello, un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, tiene uso en terapia.
Otro aspecto proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" incluye también "profilaxis", a no ser que se hagan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse de conformidad con ello.
Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante para el tratamiento de personas que han padecido un episodio previo de, o se considera por cualquier otra razón que corren un riesgo incrementado de padecer la enfermedad o afección en cuestión. Las personas que corren el riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular incluyen generalmente aquellas que tienen una historia familiar de la enfermedad o afección, o aquellas que han sido identificadas por ensayos o escrutinio genético como particularmente propensas al desarrollo de la enfermedad o afección.
Otro aspecto adicional proporciona un método para efectuar la inmunosupresión (por ejemplo, en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de colon irritable, ateroesclerosis, psoriasis, enfermedad pulmonar, por ejemplo, COPD o bronquitis, o enfermedades del sistema nervioso central, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o accidente cerebrovascular agudo), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente.
Para los usos terapéuticos arriba mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad o afección que se trate. Para realizar la inmunosupresión, la dosis diaria del compuesto de fórmula (I) estará comprendida típicamente en el intervalo de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar como tales, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal/solvato de fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, de ingrediente activo, y de 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99,90% en peso, de un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes en peso en la composición total.
Otro aspecto adicional proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto adicional proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención se puede administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las vías respiratorias o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo, mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante administración rectal en forma de supositorios o por vía transdérmica.
La presente invención se explicará a continuación adicionalmente haciendo referencia a los ejemplos ilustrativos siguientes.
Ejemplo 1 Sal de acetato de 2-cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
17
a) Éster metílico del ácido (2E)-3-[4-Cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]fenil]-2-propanoico
Se combinaron 5-bromo-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-1-ilmetil)-benzamida (5 g), acrilato de metilo (1,4 ml), trietilamina (2,1 ml), acetato de paladio (0,070 g) y tri-ortotolilfosfina (0,185 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se calentó en un tubo cerrado herméticamente, en nitrógeno, a 90ºC durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico diluido, las fases mixtas se filtraron a través de celita, y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar un resto que se trituró con éter dietílico, y se filtró para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino (4,1 g).
MS (APCI + ve) 388/390 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,84 (1H, d); 7,64 (1H, d); 7,49 (1H, dd); 7,43 (1H, d); 6,45 (1H, d); 6,24 (1H, t, br); 3,81 (3H, s); 3,19 (2H, d); 2,02 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,59 (6H, d).
b) Éster metílico del ácido 4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]-bencenopropanoico
Se añadió 5% de rodio sobre carbón (0,40 g) a una disolución de éster metílico del ácido (2E)-3-[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]fenil]-2-propenoico (Ejemplo 1a, 2,2 g) en acetato de etilo/diclo-
rometano (4:1) (160 ml), y la mezcla se hidrogenó a 3 bares durante 24 h. El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del subtítulo como un aceite (2,3 g).
MS (APCI + ve) 390/392 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,20 (1H, dd); 6,26 (1H, t, br); 3,68 (3H, s); 3,17 (2H, d); 2,95 (2H, t); 2,63 (2H, t); 2,02 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,59 (6H, d).
c) Ácido 4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-amino]carbonil]-bencenopropanoico
Una disolución de hidróxido sódico (0,475 g) en agua (30 ml), se añadió a una disolución de éster metílico del ácido 4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]-carbonil]-bencenopropanoico (Ejemplo 1b, 2,3 g), en metanol (30 ml). Después de 5 h, la mezcla de reacción se redujo hasta la mitad del volumen a vacío, y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. Precipitó un sólido blanco, y se recogió por filtración y se secó a vacío a 50ºC para dar el compuesto del subtítulo (1,2 g).
MS (APCI + ve) 376/378 (M+14)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,18 (1H, s); 8,28 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,26 (1H, d); 2,92 (2H, d); 2,82 (2H, t); 2,54 (2H, t); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
d) 2-Cloro-5-(3-hidroxipropil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se añadieron cloroformiato de isobutilo (0,575 ml) y trietilamina (0,63 ml) a una disolución de ácido 4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]-bencenopropanoico (Ejemplo 1c, 1,64 g) en tetrahidrofurano (30 ml), a 0ºC. Después de 1 h, los precipitados se eliminaron por filtración, y el filtrado se añadió en porciones a una disolución de borohidruro de sodio (0,18 g) en agua (10 ml), a 0ºC. Después de 1 h adicional, la mezcla de reacción se vertió sobre ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo dos veces con ácido clorhídrico diluido, dos veces con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar un resto. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano/metanol 96:4) produjo el compuesto del subtítulo como un sólido
(1,3 g).
MS (APCI + ve) 362/364 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,19 (1H, dd); 6,28 (1H, s, br); 3,66 (2H, t); 3,17 (2H, d); 2,72 (2H, t); 1,92 (3H, s); 1,88 (2H, quin); 1,68 (6H, q); 1,59 (6H, s); 1,28 (1H, t).
e) 2-Cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (1,1 ml) y trietilamina (2 ml) a una disolución de 2-cloro-5-(3-hidroxipro-
pil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (Ejemplo 1d, 2,65 g), en diclorometano a 0ºC. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se extrajo una vez con agua, dos veces con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite, el cual solidificó lentamente (3,2 g).
MS (APCI + ve) 440/442 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55 (1H, d); 7,34 (1H, d); 7,20 (1H, dd); 6,32 (1H, t, br); 4,21 (2H, t); 3,18 (2H, d); 3,01 (3H, s); 2,77 (2H, t); 2,09 (2H, quin); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,59 (6H, d).
f) Sal de acetato de 2-cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se añadió etanolamina (0,07 ml) a una suspensión de of 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.
1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (Ejemplo 1e, 0,170 g) en n-butanol (5 ml), y se calentó a 100ºC durante 12 h en un tubo cerrado herméticamente. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la disolución se diluyó con acetato de etilo, y se extrajo dos veces con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en 0,1% de acetato de amonio acuoso/25-95%) dio el compuesto del título como la sal de acetato (0,070 g).
MS (APCI + ve) 405/407 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,25 (1H, dd); 7,20 (1H, d); 3,44 (2H, t); 2,92 (2H, d); 2,50-2,65 (6H, m); 1,94 (3H, s); 1,87 (3H, s); 1,74-1,61 (8H, m); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 2 Sal de hidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)-amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
18
Se añadió 3-aminopropanol (1 ml) a una disolución de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.
1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,270 g, Ejemplo 1e) en tetrahidrofurano (30 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 12 h. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/0,1% de acetato amónico acuoso (25-95%), dio el compuesto del título como la sal de acetato. El tratamiento con ácido clorhídrico 4 M en dioxano dio el compuesto del título como la sal de hidrocloruro (0,070 g).
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41(1H, d); 7,30-7,25 (2H, m); 4,74 (1H, t); 3,47 (2H, q); 2,95-2,85 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00-1,84 (5H, m); 1,76 (2H, quin); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 3 Sal de acetato de 2-cloro-5-[3-(metilamino)propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
19
Se añadió metilamina (2 M en tetrahidrofurano, 8 ml) a 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.
1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,250 g, Ejemplo 1e), y se calentó a 70ºC durante 18 h en un tubo cerrado herméticamente. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la disolución se diluyó con acetato de etilo, y se extrajo dos veces con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en 0,1% de acetato de amonio acuoso/25-95%) dio el compuesto del título como la sal de acetato
(0,140 g).
MS (APCI + ve) 375/377 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,30 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,21 (1H, d); 2,92 (2H, d); 2,62 (2H, t); 2,53 (2H, t); 2,30 (3H, s); 1,94 (3H, s); 1,86 (3H, s); 1,57-1,77 (8H, m); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 4 Sal de hidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[(1-metiletil)-amino)propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
20
Se añadió isopropilamina (0,5 ml) a una disolución de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.
1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,250 g, Ejemplo 1e) en tetrahidrofurano (20 ml), y se calentó a 70ºC durante 24 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante extracción en fase sólida sobre resina SCX. El producto del título se aisló como la sal del ácido clorhídrico (0,10 g).
MS (APCI + ve) 403/405 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 7,26 (1H, d); 3,33-3,22 (1H, m); 2,93 (2H, d); 2,87 (2H, s); 2,69 (2H, t); 1,86-1,95 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,22 (6H, d).
Ejemplo 5 Sal de dihidrocloruro de 5-[3-[(2-amino-2-metilpropil)-amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
21
Se añadió 2-metil-1,2-propanodiamina (0,12 ml) a una disolución de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,250 g, Ejemplo 1e) en tetrahidrofurano (4 ml), y se calentó a 60ºC durante 12 h en un tubo cerrado herméticamente. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se extrajo dos veces con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en 0,1% de acetato amónico acuoso/25-95%) dio el compuesto del título como la sal de acetato. El tratamiento con ácido clorhídrico 4 M en dioxano dio el compuesto del título como la sal de dihidrocloruro (0,045 g).
MS (APCI + ve) 432/434 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (2H, m); 8,60 (3H, m); 8,32 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,27 (1H, s); 3,20 (2H, s); 2,92 (4H, d); 2,71 (2H, t); 2,01 (2H, quin); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,39 (6H, s).
Ejemplo 6 2-Cloro-5-[3-[(4-hidroxibutil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
22
Se añadió 4-amino-1-butanol (0,11 ml) a una disolución de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,25 g, Ejemplo 1e) en tetrahidrofurano (4 ml), y se calentó a 60ºC durante 12 h en un tubo cerrado herméticamente. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se extrajo dos veces con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en 0,1% de acetato amónico acuoso/25-95%) dio el compuesto del título como la sal de acetato. El tratamiento con hidróxido sódico acuoso 2 M y la extracción con acetato de etilo dieron el compuesto del título (0,065 g).
MS (APCI + ve) 433/435 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (1H, t); 7,35 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,20 (1H, d); 3,37 (2H, t); 2,92 (2H, d); 2,63 (2H, t); 2,40-2,60 (4H,m); 1,92 (3H, s); 1,70-1,55 (8H, m); 1,52 (6H, s); 1,40-1,45 (4H, m).
Ejemplo 7 Sal de acetato de 2-cloro-5-[3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)-amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
23
Se añadió 2-hidroxi-2-metil-1-propilamina [preparada según Journal American Chemical Society (1941), 63, p. 1034] (0, 25 ml) a una disolución de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,250 g, Ejemplo 1e) en 1-butanol (8 ml), y se calentó a 100ºC durante 24 h en un tubo cerrado herméticamente. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se extrajo dos veces con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El resto se purificó mediante extracción en fase sólida sobre resina SCX y mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en 0,1% de acetato amónico acuoso/25-95%) para dar el compuesto del título como la sal de acetato (0,160 g).
MS (APCI + ve) 433/435 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,29 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,26 (1H, d); 7,21 (1H, s); 2,92 (2H, d); 2,63 (2H, t); 2,55 (2H, t); 2,40 (2H, s); 1,94 (3H, s); 1,88 (3H, s); 1,80-1,58 (8H, m); 1,52 (6H, s); 1,08 (6H, s).
Ejemplo 8 Sal de hidrocloruro de (S)-2-cloro-5-[3-[(2-hidroxipropil)-amino]propil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
24
a) 2-Cloro-5-yodo-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
Se suspendió ácido 2-cloro-5-yodobenzoico (10,0 g) en diclorometano (160 ml), y después se añadió cloruro de oxalilo (4,0 ml), seguido de N,N-dimetilformamida (40 \mul). Después de 24 h, el disolvente se evaporó para dar un sólido blanco, el cual se redisolvió en diclorometano (160 ml). Se añadió trietilamina (14,8 ml), seguido de adamantilmetilamina (6,9 ml) con enfriamiento, para mantener una temperatura por debajo de 30ºC. La mezcla turbia resultante se agitó durante 1 h, y después se evaporó para dar un sólido amarillo pálido. Éste se agitó en una mezcla de acetato de etilo (400 ml) y ácido clorhídrico 2 M (300 ml) hasta que el sólido se disolvió para dar 2 fases claras. La fase orgánica (superior) se separó y se lavó con disolución acuosa 2 M de hidróxido sódico (300 ml), y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta un sólido amarillo. El sólido se suspendió en iso-hexano (100 ml), después se filtró y se lavó con más iso-hexano (40 ml). El sólido blanquecino resultante se secó en un horno a vacío a 40ºC (14,0 g).
MS (APCI + ve) 430/432 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,00 (1H, d); 7,66 (1H, dd); 7,14 (1H, d); 6,17 (1H, s, br); 3,17 (2H, d); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,58 (6H, d).
b) 2-Cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se cargaron 2-cloro-5-yodo-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (5,00 g, Ejemplo 8a), cloruro de tetrabutilamonio (3,40 g) e hidrogenocarbonato de sodio (2,44 g) en un matraz. Se añadieron Pd(OAc)_{2} (0,0533 g), tolueno (50 ml) y alcohol alílico (1,01 ml), para dar una mezcla marrón pálido que se calentó a 80ºC durante 5 h. La mezcla marrón oscuro resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se filtró para eliminar los restos sólidos. Estos se lavaron con más tolueno (2 x 50 ml), y los extractos toluénicos combinados se lavaron entonces con agua (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta un sólido marrón claro (3,82 g).
MS (APCI + ve) 360/362 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,81 (1H, s), 7,56 (1H, s); 7,32 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,28 (1H, s, br); 3,18 (2H, d); 2,96 (2H, t); 2,81 (2H, t); 2,01 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,58 (6H, s).
c) Sal de hidrocloruro de (S)-2-cloro-5-[3-[(2-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,6 g) a una disolución de 2-cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,5 g, Ejemplo 8b) y (S)-2-hidroxipropilamina (0,31 g) en diclorometano (5 ml). Después de 24 h, la mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 5-20% de metanol en diclorometano + 1% de amoníaco), y la sal de hidrocloruro precipitó en éter/metanol 19:1, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,19 g).
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,70-8,40 (2H, d, br); 8,30 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,24 (1H, d); 5,32 (1H, d); 3,97-3,90 (1H, m); 3,00-2,85 (5H, m); 2,75 (1H, t); 2,65 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,09 (3H, d).
Ejemplo 9 Sal de hidrocloruro de (R)-2-cloro-5-[3-[(2-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
25
Preparado según el método descrito para el Ejemplo 8.
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,70-8,40 (2H, d, br); 8,30 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,24 (1H, d); 5,32 (1H, d); 3,97-3,90 (1H, m); 3,00-2,85 (5H, m); 2,75 (1H, t); 2,65 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,09 (3H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Sal de hidrocloruro de (R)-2-cloro-5-[3-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]propil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
26
Preparada según el método descrito para el Ejemplo 8.
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,80-8,40 (2H, d, br); 8,31 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 5,36 (1H, s); 3,65-3,60 (1H, d, br); 3,55-3,45 (1H, m); 3,25-3,15 (1H, m); 2,95-2,85 (4H, m); 2,65 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,20 (3H,d).
Ejemplo 11 2-Cloro-5-[3-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]-amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada según el método descrito para el Ejemplo 8.
MS (APCI + ve) 449/451 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,27 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,21 (1H, d); 4,32 (2H, s); 3,22 (4H, s); 2,92 (2H, d); 2,65 (2H, t); 2,45 (2H, q(en el borde de DMSO)); 1,92 (3H, s); 1,70-1,57 (8H, m); 1,52 (6H, s); 0,85 (3H,s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Sal de hidrocloruro de 5-[3-[[2-(acetilamino)etil]-amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
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Preparada según el método descrito para el Ejemplo 8.
MS (APCI + ve) 446/448 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,90 (2H, s, br); 8,32 (1H, t); 8,22 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,24 (1H, d); 3,33 (2H, q); 2,95-2,85 (6H, m); 2,63 (2H, t); 2,00-1,86 (5H, m); 1,84 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 13 Sal de hidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[[2-(dietilamino)-etil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
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29 
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Preparada según el método descrito para el Ejemplo 8.
MS (APCI + ve) 460/462 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,70 (1H, s); 9,48 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 7,27 (1H, d); 3,50-3,30 (2H, m); 3,25-3,10 (4H, m); 3,00-2,90 (4H, d, br); 2,71 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,24 (6H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Sal de hidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[(3-metoxipropil)-amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
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30 
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Preparada según el método descrito para el Ejemplo 8.
MS (APCI + ve) 433/435 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (2H, s, br); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 3,40 (2H, t); 3,23 (3H, s); 3,00-2,75 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00-1,80 (7H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 15 Sal de hidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[(3-hidroxi-3-metilbutil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
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31 
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Preparada según el método descrito para el Ejemplo 8.
MS (APCI + ve) (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (2H, s, br); 8,30 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,29 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 4,61 (1H, s); 3,05-2,85 (6H, m); 2,64 (2H, t); 2,00-1,82 (5H, m); 1,73-1,53 (8H, m); 1,52 (6H, s); 1,12 (6H,s).
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Ejemplo 16 Sal de hidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[(2-metoxietil)-amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
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32 
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Preparada según el método descrito para el Ejemplo 8.
p.f. 245-248ºC
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (2H, s); 8,30 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,27 (1H, dd); 7,25 (1H, d); 3,58 (2H, t); 3,30 (3H, s); 3,09 (2H, s, br); 2,95-2,85 (4H, m); 2,67 (2H, t); 1,95-1,86 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 17 Sal del ácido trifluoroacético del éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 3-[[3-[4-cloro-3-[[(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]fenil]propil]-amino]propanoico
33
a) 2-Cloro-5-yodo-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se suspendió ácido 2-cloro-5-yodobenzoico (10,0 g) en diclorometano (160 ml), y después se añadió cloruro de oxalilo (4,0 ml), seguido de N,N-dimetilformamida (40 \mul). Después de 24 h, el disolvente se evaporó para dar un sólido blanco, el cual se redisolvió entonces en diclorometano (160 ml). Se añadió trietilamina (14,8 ml), seguido de adamantanometilamina (6,9 ml) con enfriamiento para mantener la temperatura por debajo de 30ºC. La mezcla ligeramente turbia resultante se agitó durante 1 h, y después el disolvente se evaporó para dar un sólido amarillo pálido. El sólido se agitó en una mezcla de acetato de etilo (400 ml) y ácido clorhídrico 2 M (300 ml), hasta que el sólido se disolvió para dar dos fases claras. La fase orgánica (superior) se separó y se lavó con disolución 2 M de hidróxido sódico (300 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta un sólido amarillo. El sólido se suspendió en iso-hexano (100 ml), después se filtró y se lavó con más iso-hexano (40 ml), y el sólido blanquecino resultante se secó a vacío a 40ºC para dar el compuesto del subtítulo (14,0 g).
MS (APCI + ve) 430/432 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,00 (1H, d); 7,66 (1H, dd); 7,14 (1H, d); 6,17 (1H, s, br); 3,17 (2H, d); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,58 (6H, d).
b) 2-Cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
Se cargaron 2-cloro-5-yodo-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (5,00 g Ejemplo 17a), cloruro de tetrabutilamonio (3,40 g) e hidrogenocarbonato de sodio (2,44 g) en un matraz, seguido de Pd(OAc)_{2} (53,3 mg), tolueno (50 ml) y alcohol alílico (1,01 ml). La mezcla marrón pálido se calentó a 80ºC durante 5 h, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y los restos se lavaron con tolueno adicional (50 ml + 50 ml). Las disolución toluénicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), después se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron hasta un sólido marrón claro (3,82 g).
MS (APCI + ve) 360/362 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,81 (1H, s), 7,56 (1H, s); 7,32 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,28 (1H, s, br); 3,18 (2H, d); 2,96 (2H, t); 2,81 (2H, t); 2,01 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,58 (6H, s).
c) 2-Cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,86 g) a una disolución de 2-cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (1,57 g, Ejemplo 17b) y 3-amino-1-propanol (0,8 ml) en diclorometano (150 ml). Después de 24 h, la mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía (eluyendo con 5-20% de metanol en diclorometano + 1% de amoníaco), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,05 g).
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)^{+}.
d) Éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 3-[[3-[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]-fenil]propil][(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]propanoico
Se agitaron juntos 2-cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
(0,271 g, Ejemplo 17c), N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) en nitrógeno. Se añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo (0,26 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, después se vertió en agua y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se cromatografiaron sobre sílice (eluyendo con 4:1 de isohexano/acetato de etil) para dar el compuesto del subtítulo (0,158 g) como un aceite.
MS (ESI + ve) 603/605 (M+H)^{+}.
e) Sal del ácido trifluoroacético del éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 3-[[3-[4-cloro-3-[[(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil)-fenil]propil]-amino]propanoico
Se agitaron juntos el éster 2,2-dimetilpropílico del ácido 3-[[3-[4-cloro-3-[[(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)amino]carbonil]-fenil]propil][(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]amino]propanoico (0,158 g, Ejemplo 17d), ácido trifluoroacético (2 ml) y diclorometano (2 ml) en nitrógeno durante 15 minutos, y después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,170 g).
MS (APCI + ve) 503/505 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,40 (1H, d); 7,32 (1H, d); 7,14 (1H dd); 4,12 (2H, t); 3,16 (2H, d); 3,09-2,89 (4H, m); 2,64 (2H, t); 2,06-1,92 (7H, m); 1,75-1,63 (6H, m); 1,58 (6H, s); 1,18 (9H, s).
Ejemplo 18 2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)pentilamino]propil)-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida
34
Preparada según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 475/477 (M+H)^{+}.
Ejemplo 19 2-Cloro-5-[3-(metil-2-propenilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
35
Preparada según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 415/417 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20 2-Cloro-5-[3-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
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36
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 446/448 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 5-[3-(Butiletilamino)propil]-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]-dec-1-ilmetil)-benzamida 
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37
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 445/447 (M+H)^{+}.
Ejemplo 22 2-Cloro-5-[3-(metilpentilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
38
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 445/447 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 2-Cloro-5-[3-[[2-(dietilamino)etil]etilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
39
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 488/490 (M+H)^{+}.
Ejemplo 24 2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)metilamino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
40
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 2-Cloro-5-[3-(dipropilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
41
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 445/447 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26 2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)(1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
42
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 447/449 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 5-[3-[Butil(2-hidroxietil)amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo-(3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
43
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 461/463(M+H)^{+}.
Ejemplo 28 2-Cloro-5-[3-(dietilamino)propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 417/419(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 2-Cloro-5-[3-(dimetilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]-dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 389/391(M+H)^{+}.
Ejemplo 30 5-[3-(Butilmetilamino)propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 431/433(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)propilamino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
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47 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 447/449(M+H)^{+}.
Ejemplo 32 2-Cloro-5-[3-[etil(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 433/435(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 2-Cloro-5-[3-(dibutilamino)propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 473/475 (M+H)^{+}.
Ejemplo 34 2-Cloro-5-[3-(etilpropilamino)propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
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Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 431/433 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 2-Cloro-5-[3-[metil(1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
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51 
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Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 417/419 (M+H)^{+}.
Ejemplo 36 2-Cloro-5-[3-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
52
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 460/462 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 2-Cloro-5-[3-[ciclohexil(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
53
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 487/489 (M+H)^{+}.
Ejemplo 38 2-Cloro-5-[3-(ciclohexilmetilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 457/459 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 2-Cloro-5-[3-(ciclohexilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 443/445 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40 2-Cloro-5-[3-[[1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 461/463 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 2-Cloro-5-[3-(ciclopropilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 401/403 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42 2-Cloro-5-[3-[[2-(dimetilamino)etil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 432/434 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 2-Cloro-5-[3-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 447/449 (M+H)^{+}.
Ejemplo 44 2-Cloro-5-[3-[(1,1-dimetiletil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
60
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 417/419 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 2-Cloro-5-[3-[[3-(dimetilamino)propilamino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
61
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 446/448 (M+H)^{+}.
Ejemplo 46 2-Cloro-5-[3-(ciclopentilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
62
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 429/431 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 2-Cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-5-[3-[(1,2,2-trimetilpropil)amino]propil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
63
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 445/447 (M+H)^{+}.
Ejemplo 48 5-[3-(Butilamino)propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
64
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 417/419 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 2-Cloro-5-[3-[[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
65
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 447/449 (M+H)^{+}.
Ejemplo 50 2-Cloro-5-[3-[(1-metilpropil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
66
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 417/419 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 2-Cloro-5-[3-[[2-(metiltio)etil]aminolpropil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
67
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 435/437 (M+H)^{+}.
Ejemplo 52 2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
68
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 433/435 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 2-Cloro-5-[3-[(ciclohexilmetil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
69
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 457/459 (M+H)^{+}.
Ejemplo 54 2-Cloro-5-[3-(2-propenilamino)propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
70
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 401/403 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 2-Cloro-5-[3-[(2-fluoroetil)amino]propil]-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
71
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 407/409 (M+H)^{+}.
Ejemplo 56 2-Cloro-5-[3-[(2-metoxi-1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
72
Preparada según el procedimiento descrito en el ejemplo 1f.
MS (APCI + ve) 433/435 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Sal de dihidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[3-(metilamino)-propoxi]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
73
a) 2-Cloro-5-(3-iodopropil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida
Se agitaron 2-cloro-5-(3-hidroxipropil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (5,9 g, Ejemplo 1d), yodo (6,2 g, 24,4 mmoles), trifenilfosfina (6,4 g, 24,4 mmoles) e imidazol (1,66 g, 24,4 mmoles) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se paralizó con Na_{2}S_{2}O_{3} ac. sat., y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con EtOAc:isohexano/1:3), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (6,8 g).
MS (APCI + ve) 472/474 (M+H)^{+}.
b) Sal de dihidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[3-(metilamino)propoxi]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida
Se añadió trifluoroacetato de plata (0,7 g, 3,2 mmoles) a ácido 1,1-dimetiletil-(3-hidroxipropil)metil-carbámico (1,8 g, 9,5 mmoles) [Synth. Commun. (1995), 25(14), 2135-43], en diclorometano (20 ml). Después de 10 min., se añadió 2-cloro-5-(3-yodopropil)-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida (1,0 g, Ejemplo 57a), y la mezcla se agitó durante 24 h. La mezcla resultante se lavó con agua, y se concentró. El tratamiento con ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano/metanol, la concentración y la purificación mediante RPHPLC dieron (26 mg) como un sólido blanco.
MS (APCI + ve) 433/435 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 8,79-8,35 (1H, m), 8,29 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,31-7,14 (m, 2H), 3,48-3,31 (4H, m), 2,98-2,81 (4H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,50 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,87-1,73 (4H, m), 1,64 (6H, m), 1,52 (6H, m).
Ejemplo 58 2-Cloro-5-[3-[[2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)etil]amino]-propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida
74
Sintetizada a partir de 2-cloro-5-[3-[(metil-sulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
(Ejemplo 1e, 0,5 g) y 3-metilhistamina (0,22 g) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1f, para dar el compuesto del título (0,060 g).
MS (APCI + ve) 469/471 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,45-9,30 (2H, m); 9,02 (1H, s); 8,32 (1H, t); 7,55 (1H, s); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, d); 7,26 (1H, d); 3,82 (3H, s); 3,30-3,20 (2H, m); 3,15 (2H, t); 2,95-2,85 (4H, m); 2,70 (2H, t); 2,02-1,93 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 59 2-Cloro-5-[3-[[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida
75
Sintetizada a partir de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
(Ejemplo 1e, 1 mg) e histamina según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1f, para dar el compuesto del título.
MS (APCI + ve) 455/457 (M+H)^{+}.
Ejemplo 60 2-Cloro-5-[3-[[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida
76
Sintetizada a partir de 2-cloro-5-[3-[(metil-sulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
(Ejemplo 1e, 1 mg) y 1-(3-aminopropil)imidazol según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1f, para dar el compuesto del título.
MS (APCI + ve) 469/471 (M+H)^{+}.
Ejemplo 61 Sal de hidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)-amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
77
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,10 g) a una disolución de 2-cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo-[3.3.1.
1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (3,46 g, Ejemplo 8b) y 3-aminopropanol (1,73 ml) en diclorometano (200 ml). Después de 24 h, la mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 5-20% de metanol/diclorometano + 1% de amoníaco), y la sal de hidrocloruro precipitó en éter/metanol 19:1, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,60 g).
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41(1H, d); 7,30-7,25 (2H, m); 4,74 (1H, t); 3,47 (2H, q); 2,95-2,85 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00-1,84 (5H, m); 1,76 (2H, quin); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Análisis farmacológicos
Se sabe que ciertos compuestos tales como el benzoilbenzoil-adenosina-trifosfato (bbATP) son agonistas del receptor P2X_{7}, dando lugar a la formación de poros en la membrana plasmática (Drug Development Research (1996), 37(3), p. 126). Por consiguiente, cuando el receptor se activa utilizando bbATP en presencia de bromuro de etidio (una sonda fluorescente de ADN), se observa un aumento de la fluorescencia del bromuro de etidio fijado al ADN intracelular. El aumento de fluorescencia puede utilizarse como medida de la activación del receptor P2X_{7} y, por consiguiente, para cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor P2X_{7}.
De esta manera, se ensayaron todos y cada uno de los compuestos del título de los Ejemplos en cuanto a la actividad antagonista en el receptor P2X_{7}. Así, el ensayo se realizó en placas de microtitulación de 96 pocillos con fondo plano, llenándose los pocillos con 250 \mul de disolución de ensayo que comprendía 200 \mul de una suspensión de células THP-1 (2,5 x 10^{6} células/ml) que contenía bromuro de etidio 10^{-4}M, 25 \mul de una disolución tampón rica en potasio que contenía bbATP 10^{-5}M, y 25 ml de la disolución tampón rica en potasio que contenía 3 x 10^{-5}M del compuesto de ensayo. La placa se cubrió con una lámina de plástico, y se incubó a 37ºC durante 1 hora. La placa se leyó luego en un lector de placas fluorescente Perkin-Elmer, excitación a 520 nm, emisión a 595 nm, anchuras de rendija: Ex 15 nm, Em 20 nm. Con fines comparativos, se utilizaron por separado en el ensayo, como controles, bbATP (un agonista del receptor P2X_{7}) y 5-fosfato de piridoxal (un antagonista del receptor P2X_{7}). A partir de las lecturas obtenidas, se calculó una cifra de pCI_{50} para cada compuesto de ensayo, siendo esta cifra el logaritmo negativo de la concentración de compuesto de ensayo necesaria para reducir la actividad del agonista bbATP en un 50%. Todos los compuestos de los Ejemplos demostraron actividad antagonista, teniendo una cifra de pCI_{50} > 5,0.

Claims (1)

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
2-Cloro-5-(3-hidroxipropil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida, y
2-Cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida.
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