TWI258462B - Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

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TWI258462B
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propyl
ylmethyl
benzamide
tricyclo
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Lilian Alcaraz
Moya Caffrey
Mark Furber
Timothy Luker
Michael Mortimore
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Astrazeneca Ab
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Description

1258462 A7
本發明係有關金剛烷衍生物，其製備之方法，含彼μ、 醫藥組合物，製備醫藥組合物之方法，及其在寺< 取杳上之用 途0 Ρ2Χ7受體（先前稱爲ρ2Ζ受體），其爲受體門限之離子管道 ，係存在於多種細胞型，主要地該等已知涉及炎性/免疫過 程者，特定地巨噬細胞、肥胖細胞和淋巴球（Τ和Β )。ρ2χ7 受體由細胞内核菩酸，特別地腺：y：三磷酸之活化導致釋出 内白素-ip(IL-ip)和巨細胞形成（巨噬細胞/小神經膠質細 胞）、去顆粒作用（肥胖細胞）和L-選擇素脱落（淋巴球）。 P2X7受體亦位在抗原呈現細胞（APC)、角質細胞、唾液腺 泡細胞（胳腺細胞）、肝細胞、紅血球、紅白血病細胞、單 核白血球、纖維組織母細胞、骨髓細胞、神經元和腎小球 環間膜細胞。 應想要的在製成如P2X7受體拮抗劑一樣有效之化合物， 以用於治療炎性、免疫或心血管疾病，於Ρ2Χ7受體會扮演 角色之病源。 與本發明一致，因此提供一種下式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧膝產局員工消費合作社印製
S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462
五、發明說明（2 ) 其中D代表CH2或CH2CH2，較佳地ch2 ; E代表C(0)NH或較佳地NHC(O); R1和R2各獨立代表氫、卣素（例如氟、氯、溴或碘）、胺美 (NH2)、硝基（N02)、CrG烷基或三氟甲基，伸i : 八和R不 可同時代表氫； R3代表下式之基
R4代表CVC6烷基； X代表氧或硫原子或基NR13、SO或S02 ; R1代表氫，或R1代表Cl-C2烷基或C2_C2烯基，其各可視情 況由至少一個選自以下之取代基取代：鹵素、羥基、（二 Ci-C6-烷基胺基、_Y_R0、 ---------------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂：
•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5-
1 _或6-員雜芳環，包括自丨至4個獨立選自氮、氧和硫之雜 2 原子’其雜芳環自身可視情況由至少一個選自自素、藉基 !258462
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 其中Y代表氧或硫原子或基NH之例中，R6附加地代表氫、 CVC6烷基、cvc6烷基羰基、Cl_c6烷氧基羰基、-c(o)nr14r15 、-CH2〇C(〇)r16、-ch2oc(o)or17或-C(0)0CH20R18 ; R R 、R 、R11和R12各獨立代表氫原子或C 1 - C 6垸基； R"代表氫、K8環烷基、C3-C8環烷基甲基，或R13代表 Ci-C6燒基，視情況由至少一個選自羥基和Cl-c6烷氧基 之取代基取代；及 R14、R15、R16、R17和R18各獨立代表C1-C6烷基； 其限制條件係當E爲C(0)NH，X爲ο、NH或Ν(〇ν<：6烷基） 時’則R5不爲氫原子或未取代之Cl_c6烷基； 或其在醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 本説明書之文中，除非另有説明，烷基取代基或取代基 中之燒基部分可爲線性或分支的。本發明中，烷基或部分 可含多至6個碳原子，其實例包括甲基、乙基、正-丙基、 異丙基、正-丁基、異丁基、第三-丁基、正·戊基和正-己 基。Cs-c：6烯基可爲線性或分支的。二_Ci_C6烷基胺基中， 燒基部分可相同或不同。 本發明之具體實施例中，當E代表C ( Ο )NH時，則X爲S 、SO或 so2; 本發明之另一個具體實施例中，當E代表NHC(O)時，則 X 爲 0 或 NR13 ; 較佳地，R 1和R2各獨立代表氫或卣原子，或胺基、硝基 、C ! _ C 4烷基或三氟甲基（但R 1和r 2不可同時代表氬原子） -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 |格（210 X 297公爱） — — — — — — — — — — I— — — — — — — II ^ ·11111111 I _ __________^---------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1258462 五、發明說明（4 ，更佳地R和R各獨亙代表氣、氯或溪原子，或胺基、 硝基、基或三氟甲基（但r、r2不可 原子）。 4 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 最佳地R和R各獨乂代表氳或氯原子（但R1和R 2不 同時代表氫原子）。 R4代表Ci-Q烷基，例如線性Ci_C6烷基，如C%、 (ch2)2、（ch2)3和（ch2)4。 較佳地，X代表氧原子或特別地，基NRl3。 R代表氫，或R5代表Cl-C6：i完基或C2_C6缔基（例如乙缔 基或，其各可視情況由至少一個取代基，例 如1、2或3個取代基取代，獨立選自自素（例如氟、氯、溴 或碘）、羥基、（二）-Cl-C6烷基胺基（例如甲基胺基、乙基 胺基、二甲基胺基或二乙基胺基）、_Y-R6、
NK 2，及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 5 -或6 -員雜芳環，包括1、2，、3或4個獨立選自氮、氧和硫 之雜原子’其雜方根自身可視情況由至少一個取代基，例 如1或2個取代基取代，獨立選自_素（例如氟、氯、漠或破 )、备基和C i - C 6 ’較佳地C ! - C 4燒基，例如咪峻基（如咪峻 •1·基或味峻-4_基）、1-曱基咪峻基（如1-甲基咪吱_4_基） 、2，3 , 5 三唑基及2，3，4,5 -四唑基。 較佳之化合物爲該等，其中R5代表視情況取代之C i _ c 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 1258462
五、發明說明（5 ) 嫁基。較佳之視情況取代基爲_ γ _ R 6。 當Y代表SO或802時，則R6代表基-R7Z，其中r7代表 C2-C6fe 基及Z 代表-oh、-C02H、-NR8R9、-C(O)NR10R" 或-N(R 垸基。 當Y代表氧或硫原子或基NH時，則R6可代表如上界定之 基-r7z(特別&_(CH2)2〇h或_(Ch2)3〇h)，或可代表氫 、Ci-C6烷基（例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基或第三_ 丁基）、C ! _ C 6烷基羰基（例如甲基羰基、乙基羰基、正-丙 基羧基或第三-丁基羰基）、Cl_C6烷氧基羰基（例如甲氧基 黢基、乙氧基窥基、正·丙氧基談基或第三·丁氧基羧基）、 麵C(0)NR14R15、-CH20C(0)R16、-CH20C(0)0R17 或 -c(o)och2or18。 Y較佳地爲氧或硫原子或基N Η。 本發明之具體實施例中，γ代表氧或硫原子或基Nii，及 R6代表-(CH2)2OH、-(CH2)3〇H、氫、甲基、異丙基、甲 基羰基或第三-丁基羰基。另一個具體實施例中，γ代表氧 及R6代表氫。 較佳地，R8、R9、R1Q、尺11和R12各獨立代表氫原子或 C 1 - C 4燒基。 R13代表氫、c3-c8，較佳地c3-c6-環烷基、c3_c8，較 佳地C 3 - C 6 -環烷基甲基，或R13代表C厂C 6烷基，視情況由 至少一個取代基，例如1、2或3個取代基取代，獨立選自 羥基和cvc6烷氧基。較佳之基R13實例包括氫、-(ch2)2〇h 、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正·丁基、正-戊基、正 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------^---------^—9—_________；____________ A7 1258462 ____Β7__ 五、發明說明（6 ) -己基、環丙基、環戊基、環己基和環己基甲基。 R14、R15、R16、R17和R18各獨立代表Ci-C6，或匕-。烷 基。 本發明之較佳化合物包括： 2·氯-5-[[2-(2_經基-乙基胺基）-乙基胺基]-甲基]_N-( 三環[3 . 3 . 1 · 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5-[[2-(2_羥基乙氧基）乙基胺基]甲基](三環 [3 . 3 . 1 . I3,7]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5-[(3-羥基-2,2 -二甲基丙基胺基）甲基卜N-(三環 [3.3. 1. 13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[(5-羥基戊基胺基）甲基]-N-(三環[3·3· 1 . I3,7] 癸-1·基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[[2-(2-羥基乙硫基）乙基胺基]甲基卜N_(三環 [3.3. 1.1 3，7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯- 5- [3-[(2-經基乙基）胺基]丙基]_N-(三環 [3.3.1.I3,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5_[3-[(3 -輕基丙基）胺基]丙基](三環 [3.3.1.1 ’ ]癸-1-基甲基）-苯甲酿胺’ 2 -氯-5·[3-(甲基胺基）丙基]-Ν-(三環癸· 卜基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[3_[(l -甲基乙基）胺基]丙基]_n_(三環 [3.3.1.1 ’]癸-1-基甲基）-苯甲酿胺’ 5-[3-[(2-胺基-2 -甲基丙基）胺基]丙基]-2 -氯(二環 [3.3.1.1 ’ ]癸-1-基甲基）-苯甲酿胺’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _______^j —_____線丨釋_________i__________ -9 -
1258462 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) 2-氯- 5- [3-[(4-經基丁基）胺基]丙基]-N-(二壤 [3 . 3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5_[3-[(2-海基-2 -甲基丙基）胺基]丙基]·Ν_(二壤 [3 . 3 . I 1 3,7]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[3-[[2-(甲基胺基）乙基]胺基]丙基]-Ν_(三環 [3,3.1.I3’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，二氫氯鹽， (S)-2 -氯-5- [3-[(2-魏基丙基）胺基]丙基]_Ν-(二壤 [3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， (R)-2 -氯-5-[3-[(2-技基丙基）胺基]丙基]-Ν-(二壤 [3.3. 1.1 3，7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， (R)-2 -氯-5_[3-[(2_無基-1-甲基乙基）胺基]丙基]·Ν-( 三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， 2 -氯-5- [3-[[2-喪基-1-(經基甲基）-1-甲基乙基]胺基] 丙基]-N·(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 5-[3_[[2-(乙醯基胺基）乙基]胺基]丙基]_2_氯_：^·(三環 [3.3.1.I3,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， 2 -氯-5-[3-[[2-(二乙基胺基）乙基]胺基]丙基]-N-(二壤 [3 . 3 . 1 . 1 3’7]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， 2-氯- 5_[3-[(3 -甲氧基丙基）胺基]丙基]-N_(三環 [3。3. 1.1 3’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， 2 -氯-5-[3-[(3-無基_3 -甲基丁基）胺基]丙基]-N_(二壤 [3.3. 1.1 3’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， 氯- 5- [3-[(2-甲氧基乙基）胺基]丙基]-N-(二橡 [3.3 ,1,1 3，7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - - II----— — — — — — — — — I - I-------I--1 --------- 1258462 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 ) 2-氯-5-[[3_(甲基胺基）丙氧基]甲基]-N-(三環 [3 . 3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[[2-[(2-羥基乙基）胺基]乙氧基]甲基]-N-(三環 [3.3.1.13.7] 癸-1_基甲基）-苯甲醯胺，乙酸鹽， 2_氯-5-[[2_[(3-羥基丙基）胺基]乙氧基]甲基]-N-(三環 [3。3.1.I3,7]癸-1-基甲基苯甲醯胺，乙酸鹽， 2 -氯-5_[[[3-[(l -甲基乙基）胺基]丙基]胺基]甲基]-N-( 三環[3 . 3 . 1 . 1 3，7 ]癸 1 基甲基）_苯甲醯胺， 5-[[(3_胺基丙基）胺基]甲基]-2-氣-N-(三環 [3.3.1.13.7] 癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2- 氯-5-[[[2-[(1_甲基乙基）胺基]乙基]胺基]甲基]_N-( 三環[3.3. 1 . I3’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 3- [[(3_[4-氯-3_[[(三環[3.3.1.13,7]癸-1_基甲基）胺基 ]羰基]苯基]丙基]胺基]丙酸，2，2 -二甲基丙基酯，三氟乙 酸鹽， 5-(2·胺基乙基）-2·氯·Ν·(三環[3.3.1.13’7]癸_1_基甲 基）-苯甲酿胺， 2_氣_5_[3-[(2·^基乙基）戊基胺基]丙基](三環 [3 .3.1.13，7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2·氯- 5·[3-(甲基·2_丙烯基胺基）丙基]-N-(三環 [3.3.1.13.7] 癸-1-基甲基）_苯甲醯胺， 2_氯-5-[3-[[2_(二甲基胺基）乙基]甲基胺基]丙基]-Ν_( 三環[3 · 3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸_ 1 -基甲基）-苯甲醯胺， 5-[3-( 丁基乙基胺基）丙基]-2 -氯-Ν-(三環[3·3· 1 · I3,7] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂------ 線· 1258462 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9 ) 癸-1-基甲基）-苯甲g盔胺， 2 -氯-5- [3_(甲基戊基胺基）丙基]-N-(三環[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基）-笨甲醯胺， 2-氯-5-[3·[[2-(二乙基胺基）乙基]乙基胺基]丙基]_n-( 三環[3 · 3 . 1 · 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氣- 5-[3-[(2-羥基乙基）甲基胺基]丙基]-N-(三環 [3.3.1.1 ]癸-1-基甲基）-苯甲酿胺， 2 -氯-5_[3-[(二丙基胺基）丙基]·Ν_(三環[3.3.1.13,7] 癸_1_基甲基）-苯甲醯胺， 2_氯-5_[3-[(2-羥基乙基）（1-甲基乙基）胺基]丙基]-Ν-( 三環[3 · 3 · 1 . 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 5-[3-[丁基（2 -羥基乙基）胺基]丙基]-2 -氯-Ν-(三環 [3 . 3 · 1 · 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯_5-[3-(二乙基胺基）丙基]-Ν-(三環[3.3.1.13,7]癸 • 1 -基甲基）苯甲醯胺， 2·氯_5-[3-(二甲基胺基）丙基]-Ν-(三環[3·3.1·13,7]癸 -1 -基甲基）-苯甲醯胺， 5-[3-(丁基甲基胺基）丙基]-2 -氯-Ν-(三環[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯·5-[3_[(2_羥基乙基）丙基胺基]丙基]-Ν-(三環 [3 . 3 · 1 . 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氣-5-[3-[乙基（2-羥基乙基）胺基]丙基]-Ν-(三環 [3.3.1.1 ]癸-1-基甲基）-苯甲酿胺’ 2-氣-5-[3-(二丁基胺基）丙基]->1-(三壤[3.3.1.1 ]癸 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------Ρ--------訂---------線# (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1258462 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（10 ) -1-基甲基）-苯甲醯胺， 2·氣-5- [3 -(乙基丙基胺基）丙基]-N-(三環[3 . 3 · 1 · 1 3’7] 癸-1-基甲基）-苯甲酸胺， 2-氯-5·[3-[甲基（1-甲基乙基）胺基]丙基]-N-(三環 [33.1.1 ]癸-1-基甲基）-苯甲酿胺’ 2-氯-5-[3·[[3-(二甲基胺基）丙基]甲基胺基]丙基]-Ν-( 三環[3.3.1.I3,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5-[3-[環己基（2-輕基乙基）胺基]丙基]-Ν-(三環 [3.3·1.I3’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2-氣-5-[3-(環己基甲基胺基）丙基]-Ν-(三環 [3.3. 1· I3,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2_氯_5-[3_[環己基胺基）丙基]-Ν-(三環[3.3.1.13’7]癸 -1-基甲基）-苯甲酿胺， 2_鼠- 5- [3·[[1-(經基甲基）-2,2_二甲基丙基]胺基]丙基 ]· Ν -(三環[3 · 3 . 1 · 1 3，7 ]癸 1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氣-5-[3-(環丙基胺基）丙基]_Ν-(三環[3.3.1.13’7]癸 -1-基甲基）-苯甲酿胺， 2 -氣-5-[3-[[2-(二甲基胺基）乙基]胺基]丙基]-Ν-(二根 [3 . 3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2-鼠-5-[3-[(3-技基-2,2-二甲基丙基）胺基]丙基]-1^-( 三環[3 . 3 · 1 . 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯_5-[3_[(1，1-二甲基乙基）胺基]丙基]-Ν-(三環 [3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2_氣-5-[3-[[3-(二甲基胺基）丙基]胺基]丙基]_Ν-(三環 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 1258462 Α7 Β7 五、發明說明（n ) [3 . 3 · 1 . 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -氯-5-[3_(環戊基胺基）丙基](三環[3.3.1.13,7]癸 -1-基甲基）-苯甲酿胺， 2 -氯-N -(三環[3 · 3 . 1 . 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-5-[3· [(1，2，2 -三甲基丙基）胺基]丙基]苯甲醯胺， 5-[3-( 丁基胺基）丙基]-2 -氯-N-(三環[3.3.1.13,7]癸- 1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5-[3-[[1-(羥基甲基）-2 -甲基丙基]胺基]丙基]_N-(三環[3 . 3 · 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2·氯-5_[3-[(l -甲基丙基）胺基]丙基]-N_(三環 [3 · 3 . 1 · 1 3’7]癸-1 _基甲基）-苯甲醯胺， 2_氯_5_[3_[[2_(甲硫基）乙基]胺基]丙基]以-(三環 [3.3.1.1 ’ ]癸-1-基甲基）-苯甲酿胺’ 2-氯-5·[3-[(2-羥基-1，1·二甲基乙基）胺基]丙基]-N-( 三環[3· 3 · 1 · I3’7]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[3-[(環己基甲基）胺基]丙基]·Ν_(三環 [3 · 3 . 1 · 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5· [3-(2 -丙晞基胺基）丙基]-Ν-(三環[3·3· 1. I3’7] 癸_ 1 -基甲基）-苯甲醯胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-氯-5-[3-[(2-氟乙基）胺基]丙基]·Ν-(三環 [3.3. 1.1 3’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氣- 5- [3-[(2 -甲氧基-1-甲基乙基）胺基]丙基]-Ν_(三 環[3 . 3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[3-[3_(甲基胺基）丙氧基]丙基]-Ν_(三環 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（ 12 [3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）苯甲醯胺，二氫氯鹽， 5-[[[(1-胺基環丙基）曱基](2-羥基乙基）胺基]甲基卜2-氯-N-(三環[3.3.1。13,7]癸_：[-基甲基苯甲醯胺， 5-[[(2-幾基乙基）[2-(甲基胺基）乙基]胺基]甲基]-2 -甲 基-N-(三環㈠^^^:^’^癸-^基甲基卜苯甲醯胺， 2 -氯- 5·[3_[[2-(1-甲基·1H_咪唑_4_基）乙基]胺基]丙 基]-N-(三環[3 · 3 . 1 . 1 3,7]癸· ；! _基甲基）·苯甲醯胺， 2-氣-5-[3_[[2-(1Η_咪唑-4-基）乙基]胺基]丙基]-N-( 二環[3.3.1.13’7]癸_1-基甲基）_苯甲醯胺， 2-氯-5-[3_[[3-(1Η-咪唑-1·基）丙基]胺基]丙基二壤[3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）_苯甲醯胺， 及其在醫藥上可接受之鹽和溶劑合物。 本發明再提供一種製備如上界定之式（I)化合物之方法， 其包括： (a)當X代表氧或硫原子或基nrI3時，將下式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中L 2代表脱離基（例如鹵原子或三氟甲磺酸根）及〇 R 、R和R係如式（1)界定，與下式之化合物反應
E 訂---------線_
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1258462 A7 五、發明說明（ 14 及視情況在（a )、（飞、七成其在醫藥上可接受之:Λ，轉化得到之式⑴化合物 变义心鹽或落劑合物。 本發明之方法可女你a 士 、 、烷、…氯乙:==，例如有機溶劑如二氯曱 内，較佳地自。至〗5or範圍内之溫产在:二自〇至·。C範圍 用之氧化劑可，例如爲3梟 又進仃。以上（b)中使 在”〇X〇NE”商標下商業販售;^苯甲酸或過氧單硫酸_， 式⑺之化合物，其中R:代表一鍵，可由下式之化合物
(VII) ， 其中Hal代表_原子如溴及D、E、R^R2係如， 第三丁基麵，然後與甲酿化劑如二甲基甲醯胺反應 式（VII)之化合物可方便地由下式之化合物 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
(VIII) 17- 1258462 A7 _____B7____五、發明說明（15 ) 其中R25代表NH2或C02H&D係如式（I)界定， 與下式之化合物反應而製備
其中R30代表C02H或从^及尺1、R2和Hal係如上式（νπ)界 定。 式（V)之化合物，其中R2G代表CrC5烷基，可例如由相對 應之式（V)化合物，其中R20代表一键，與（甲氧基甲基）一 苯基膦氧化物，在鹼存在下，或與下式之化合物反應 RO R〇\、p/(ch2) II 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • — —— — — — — ^ ·1111111« · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化而製備。 可替代地，式（V)之化合物，其中y代表c2_C5貌基， 可由式（VII)化合物與烯醇（例如2-兩烯-醇（稀丙醇j°、i丁 3-烯醇、戊-4-烯醇或己-5-烯醇），在鈀觸媒存在下反應， 視情況接著氫化反應和氧化反應而製備，使用例如迪斯:馬 丁過碘烷試劑（此後兩步驟在烯醇爲烯丙醇時，並不命 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 1258462 A7 B7 五、發明說明（16) 作爲進一步之替代法，式（V )之化合物，其中R 2 Q代表 C2-C5：fe基，可由式（VII)化合物與晞酸醋（例如丙晞酸甲酉旨 或丙烯酸乙酯），在鈀觸媒如乙酸鈀存在下反應，接著還原 酯基成羥基及然後以氧化劑（例如迪斯-馬丁過碘烷試劑）氧 化成醛而製備。 式（I)之化合物，其中R5代表由基-Y-R6取代之（：2-<：6烷 基，其中Y代表〇、S或NH及R6代表如上界定之基_r7z， 可由相對應之式（I)化合物，其中其中R5代表由羥基取代之 Gy C6烷基，與羥基活化劑（例如甲磺醯氯），在鹼（例如三 乙胺）存在下反應，接著與式HO· R7Z、HS· R7Z和H2N- R7Z化 合物反應而製備。 式（I)之化合物，其中E代表基NHC(O)，可自下式之化合 物製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
— — — — — — — 11111111 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XI) 其中Ri、R2和R3係如式界定及χ代表〇、s*nr13，由 與金剛基甲基胺或金剛基乙基胺，在偶合劑如羰基二 咪唑存在下反應。 式（I)之化合物，其中E代表基C(0)NH，可自下式之化合 物製備 •19- ， ^紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公董）
應
R1 1258462 五、發明說明（17 )
(xii) 其中R1、R2和R3係如式 HU界疋及X代表〇、S*NRl3，由 與金剛基乙驢氯或金剛基丙鴯氧太一 土皿虱，在鹼如二乙胺存在下反 式（XI)之化合物，可自下式之化合物 (ΧΙΠ) 其中L 2代表脱離基（如鹵原子或三氟甲續酸根）及R 1、R: R 4係如式（I)界定，與如上界定之式（IV)化合物，視情沉 銀鹽如三氟甲磺酸銀存在下製備。 式（XII)之化合物，可自下式之化合物 —一--------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
R1 (XIV) -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公蓳） 1258462 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -------B7_____ 五、發明說明（18 ) 其中L 3代表脱離基（如鹵原子或三氟甲磺酸根）及R 1、R2和 R4係如式（I)界定，與如上界定之式（IV)化合物，視情況 在銀鹽如三氟甲磺酸銀存在下製備。 應認知的，一些式（I )之化合物可經轉化成進一步之式（j ) 化合物。例如，式（I)之化合物，其中-Υ-R6代表-0H，可 經轉化成以下化合物，其中γ爲〇及r 6爲C i - C 6烷氧基羰基 ，由與醯化劑反應。再者，式（〗）之化合物，其中X代表 NR及R13不爲氫，例如環己基可由式（！）之化合物，其中X 代表NH，與環己酮在還原劑如三乙醯氧基氫硼化鈉存在下 反應而製備。 式（III)、（IV)、（VI)、（VIII)、（IX)、（X)、（χΙΠ)和（XIV)之化 合物以及化合物HO-R7Z、HS-R7Z和R7Z爲商業可得的 ，係文獻中熟知的或可易使用已知技術製備。 由熟爾此技藝者認知的，本發明之方法中，起始試劑或 中間化合物之一些官能基如經基、叛基、酸、羰基或胺基 可需要由保護基保護。因此，式（I)化合物之製備在一些步 驟下可涉及除去一或多個保護基。 官能基之保護或去保護係述於’有機化學之保護基，，編者 J· W. F· McOmie，Plenum出版社（1973)及’有機合成之保護基丨 。第2版，T· W· Greene和P· G. M· Wilts，懷尼-内科學（1991)。 上式（I)之化合物可經轉化成在醫藥上可接受之鹽或溶劑 合物，較佳地酸加成鹽如氫氯鹽、氫溴鹽、嗜酸崎、乙酸 鹽、延胡索酸、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酿臨 社“綠 吹®、單酸鹽 、甲續酸鹽或對甲苯續酸鹽，或驗金屬鹽如納或名甲_。 -21 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "^^ ------ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線. 1258462 A7 B7 五、發明說明（19 ) 一些式（I)之化合物能以鏡像異構形式存在。當然地，本 發明涵蓋式（I)化合物之所有幾何和光學異構物及其包括消 旋物之混合物。互變異構物及其混合物亦形成本發明之樣 態。 本發明 < 化合物係有利於其擁有藥理活性及具有作爲 P2X7受體活性調節劑之實用性。其因此經指示爲醫藥物， 用於治療或防止類風濕性關節炎、骨關節《、乾癬、過敏 性皮膚炎、氣喘、氣遒之過度反應性、慢性梗塞肺病 (C〇PD)、支氣管炎、敗血性休克、腎絲球腎炎、剌激性腸 病克隆氏症、/貝瘍性結腸炎、動脈硬化、惡性細胞之生 ，人轉考夕月几母細胞白血病、糖尿病、神經變性症、阿茲 海默氏症、腦膜炎、骨質疏鬆症、燒傷、心缺血病、中風 、周圍血管疾病及靜脈曲張。 於是，本發明提供-種用於療法而如前尽定之式⑴化合 物，或其在醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 另一個樣態中，本發明提供—種如前界定之式（1)化合物 或，、在w篡上可接文之鹽或溶劑合物，於製造用於療法 之醫藥物之用途。 ' 本説明書之文中，，，療法”一詞亦包括"預防"，除非另有 特定之指示。”治療”及"治療上"於是應可解釋。 >預防經預期係特別相關於治療已罹患問題疾病或病況之 則歷，或者被認爲有增加此危險之人。在發展特別疾病戈 病況危險之人通常包括該等具疾病或病況家族史者，或該 等經由基因試驗或筛選而鑑定出特別易於發展疾病或病= 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝--------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 -22. 1258462
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -III — — — — ^ 11111111 . 1258462 A7 B7 五、發明說明（21 ) 本發明之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、七氟烷噴霧液 和乾粉調配物之形式局部施用（例如至肺和/或氣道或至皮 膚）；或全身性，例如以錠劑、膠囊、糖漿、粉劑或粒劑之 形式由口服施用’或以溶液或懸浮液之形式由腸外施用， 或由皮下施用或以拾劑之形式由直腸施用或經皮施用。 本發明現將再由參閱以下之説明性實施例而説明。 實施例1 2 -氯-5-[[2-(2-羥基-乙基胺基）_乙基胺基]_甲基卜N-(三 環[3.3.1.1 ’]癸-1-基甲基）_苯甲酸胺二氫氯鹽 Η
2HCI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝--------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 5_溴-2-氯-N-(三環[3·3· 1· I3,7]癸-1-基甲基）_苯甲醯胺 在5 -溴-2-氯苯甲酸（5.00克）在二氯甲嫁（25毫升）之懸浮 液中，在0 °C下加入草醯氯（3.7毫升）和DMF( 5滴）。生成之 混合液在室溫和氮氣壓下揽摔1小時後，減壓濃縮，生成固 體。固體經溶於二氣甲燒（2 0毫升）及逐滴加至1 _金剛境甲 基胺（3.36克）和N，N -二異丙基乙基胺（5·55毫升）在二氯甲 -24-
1258462 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（22 ) 烷（2 0 *升）I溶液中。生成之溶液允許在室溫和氮氣壓下 攪拌2 0小時。反應混合液以二氯甲烷稀釋及以水、1 〇 %水 性碳酸鉀、10%水性硫酸氫鉀及飽和鹽水清洗。有機層然 後在硫酸鈉中脱水、過濾及減壓濃縮，得到次標題化合物 爲固體（7。84克）。 MS (APCI +ve) 382/384/386 (M+H)+ 4 NMR (DMSO-d6) δ 8·42 (1H，t); 7.63 (1H，dd); 7.57 (1H， m); 7.45 (1H，d)，2.93 (2H，d); 1·94 (3H，s，br); 1.69-L58 (6H， m); 1.51 (6H，s)。 b) 2 -氣-5-甲醯基-N-(三環[3.31.13,7]癸_1-基甲基）_苯 甲醯胺 5 -溴-2-氯-N-(三環[3.3.1.13,7]癸·ι_基甲基）_苯甲醯 胺（3 · 2 5克’實施例1 a )在四氫咬喃（15 〇毫升）之溶液在氮氣 壓下經冷至-78 °C。1.4莫耳濃度甲基鋰在乙醚（6.丨毫升） 之溶液在2分鐘内經加至此溶液中。混合滴在_ 7 8 °C下攪拌 1 〇分鐘後，逐滴加入1 . 7莫耳濃度第三丁基鋰在戊烷（1〇〇 毫升）之溶液。混合液在-7 8 °C下攪拌再1 0分鐘後，加入二 甲基甲醯胺（1.0毫升）。生成之溶液在-78 Ό下授掉30分鐘 ，以飽和氯化銨水溶液（1 〇〇毫升）終止及以乙酸乙酯萃取。 合併之萃取液在硫酸鈉中脱水、過濾及濾液經減壓濃縮， 得到次標題化合物爲固體（2.76克）。 MS (APCI +ve) 332/334 (M+H)+ NMR (DMSO-d6) δ 10.04 (1H，s); 8·49 (1H, t); 7·96-7·9ΐ (2H，m); 7.74 (1H，d); 2.96 (2H，d); 1.95 (3H，s); 1.64 (6H，m); -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I —丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨丨 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 訂---------線· 1258462 A7 B7 五、發明說明（23 ) 1.53 (6H, d)。 c) 2-氯-5·[[2-(2-羥基-乙基胺基）-乙基胺基]-甲基]-N-( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三環[3。3 · I 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺二氫氯鹽 2 -氯-5 -甲醯基(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯 甲醯胺（0.244克，實施例lb)、2-(2-胺基乙基胺基）·乙醇 (0.154克）、對-甲苯磺酸（0.005克）和甲苯（30毫升）在丁-史 達克條件下一起迴流3小時，冷卻及減壓濃縮，得到油。其 經溶於乙醇（3 0毫升）及在氮氣壓下冷至〇 °C。固體氫硼化 鈉（0.030克）經分批加至其中，及混合液在室溫下擺拌30分 鐘。混合液經減壓濃縮，及殘留物由管柱層析法在♦膠（以 7 : 3 : 0 · 3二氯甲烷/甲醇/3 5 %水性氨溶析）上純化，得到 游離鹼。其經溶於甲醇（1 0毫升）及以4莫耳濃度鹽酸在二 氧六圜（4毫升）中處理，得到固體沉澱物。其經濾掉及以乙 醚清洗，得到標題化合物爲固體（0.165克）。 MS (APCI +-ve) 420/422 (M+H)+ lU NMR (DMSO-d6) δ 8.36 (1H, t); 7.61-7.57 (3H? m)； 5.31 (1H，s, br); 4.22 (2H，s，br); 3·68 (2H，s，br); 3.05 (2H，s，br); 2.95 (2H，d); 1.95 (3H，s，br); 1.69-TL59 (6H，m); 1.53 (6H, s， br) o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 2 -氯-5- [[2-(2-經基乙氧基）乙基胺基]甲基卜N-(三環 [3 · 3 . 1 . 1 3’7]癸-1 _基甲基）-苯甲醯胺 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（24 )
.OH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在2_氣·5_甲醯基·Ν_(三環[ml3,7]癸-i-基甲基）-苯甲醯胺（0.150克，實施例lb)和2-(2-胺基乙氧基）乙醇 (0.065毫升）在1,2-二氣乙烷（6毫升）之溶液中，加入三乙醯 氧基氫硼化鈉（0 · 13 4克），及混合液在室溫下攪;掉過夜。加 入水（20毫升）和二氯甲烷（20毫升），及液層經分配。有機 層以鹽水（3 0毫升）、在無水硫酸鎂中脱水、過濾及減歷濃 縮。殘留物由NPHPLC純化，以含〇 -1 0 %乙醇之二氯甲燒样 度溶析，得到標題化合物爲白色粉末（0.016克）。 MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)+ iH NMR (DMSO-d6) δ 8·29 (1H，s，br); 7.42-7.34 (3H, m); 4.60 (1H，s, br); 3.71 (2H, s); 3·47 (4H，s); 3.40 (2H，d); 2.93 (2H， d); 2.63 (2H，d); 1·94 (3H，s); 1.64 (6H, q); 1·52 (6H，s)。 實施例32-氯-5-[(3-經基-2,2-二甲基丙基胺基）甲基]_^^_(三環 [3 · 3 · 1 · 1 ’ ]癸-1 -基甲基）-苯甲驢胺 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線· 1258462 五、發明說明（25 A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據述於實施例2之方法，自2 -氯甲醯基-N-(三環 [3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）_苯甲驢胺（〇.15〇克，實施例11)) 、3-胺基-2,2 -二甲基丙醇（〇·〇93克）和三乙醯氧基氫硼化 鈉（0.134克）在1，2-二氯乙烷（6毫升）中製備。實驗進行後 ，殘留物由NPHPLC純化，以含〇 -1 〇 %乙醇之二氣甲燒梯度 溶析，得到標題化合物爲白色粉末（0.035克）。 MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 'Η NMR (DMSO-d6) δ 8.29 (1H，t); 7.41-7.34 (3H，m); 4.60 (1H，s，b〇; 3.70 (2H，s); 3.16 (2H，s); 2·93 (2H，d); 2.29 (2H， s)，1.94 (3H，s, br); 1.63 (6H，q); 1.52 (6H，d); 〇·80 (6H, s)。 實施例4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -氯-5- [(5-經基戊基胺基）甲基]-N-(三環[3 3 i i3,7]癸 -1 -基甲基）-苯甲醯胺
-28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 _____B7__ 五、發明說明（26 ) 2 -氯-5 -甲醯基_N_(三環[3.3.1.13,7]癸基甲基卜苯 甲酸胺（0.100克，貫施例1|3)、5-胺基-1_戊醇（〇〇31毫克） 和異丙氧化鈥（IV)(0· 111毫升）在氮氣壓和室溫下禮掉i小時 。所得之黏稠溶液以絕對乙醇（2毫升）稀釋。加入氰基氫硼 化納（0.013克），及溶液在室溫下攪拌2〇小時。以攪拌加入 水（5毫升）及生成之沉澱物經過濾及以乙醇清洗。濾液經減 壓濃縮。粗產物經溶於二氯甲烷（20毫升）及過濾除去剩餘 之無機殘留物。濾液在無水硫酸鎂中脱水、過濾及減壓濃 縮。殘留物由NPHPLC純化，以含〇 - 1 0 %乙醇之二氯甲燒梯 度溶析，得到標題化合物爲白色粉末（0.031克）。 MS (APCI +ve) 419/421 (M)+ ]H NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (1H, t); 7.41-7.34 (3H, m); 5 3〇 (1H，s); 4.31 (1H，t); 3·67 (2H, s); 3.37-3.32 (2H，m); 2·93 (2H d); 2.46-2.42 (2H, m); 1.94 (3H，s); 1.63 (6H，q); 1.52 (6H，s)· 1.43_1·36 (2H，m); 1·32-1·28 (2H，m); 1.27-1.21 (2H，m) 〇 實施例5 2 -氣- 5- [[2-(2·^基乙硫基）乙基胺基]甲基]-N_(三環^ [3·3· 1 · I3’7]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 -29- 1258462 Α7 Β7 五、發明說明（27 ) 根據述於實施例2之方法，自2 -氯-5 _甲醯基-N ·(三環 [3。3。1.13,7]癸-1-基甲基）_苯甲醯胺（〇·8〇〇克，實施例ib) 、2-(2 -胺基乙硫基）乙醇（0.584克）和三乙醯氧基氫硼化納 (0.715克）在1，2-二氣乙烷（15毫升）中製備。實驗進行後， 殘留物由NPHPLC純化，以含〇 - 1 0 %乙醇之二氯甲燒梯度溶 析，得到標題化合物爲白色粉末（0.536克）。 MS (APCI +ve) 437/439 (M)+ 'H NMR (DMSO-d6) δ 8.29 (1H? t); 7.42-7.35 (3H, m); 4.78(1H，s，br); 3·71 (2H，s); 3.50 (2H，t); 2·93 (2H，d); 2.68-2.58 (4H? m); 2.56-2.52 (2H? m); 1.94 (3H, s9 br); 1.63 (6H9 q); 1.52 (6H，s)。 實施例ό2-氯-5-[3-[(2-義基乙基）胺基]丙基](三環 [3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η
a) (2Ε)·3-[4_ 氯-3-[[(三環[3,3· 1. I3,7]癸基甲基）胺 基]羰基]苯基]· 2 -丙烯酸，甲基酯 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258462 A7 B7
五、發明說明（28 ) 5-溴_2-!^(三環[3.3.1.〗3,7]癸-1-基甲基）'苯甲醯胺（5 克）、丙烯酸甲酯（1 · 4毫升）、三乙胺（2 · 1毫升）、乙酸把 (0.070克）和三鄰甲苯基膦（0.185克）在N，N•二甲基甲酿胺 (2 0毫升）中合併。混合液在密封管中在氮氣和9 〇 t下加熱 2 4小時。冷卻後，反應混合液在二氯甲烷與稀鹽酸間分配 ，混合層經矽藻土過濾及分開液層。有機層以稀鹽酸和鹽 水清洗、在硫酸鍰中脱水及減壓濃縮，得到殘留物，其以 乙酸粉碎化及過遽’生成次標題化合物爲近白色固體（4.1 克）。 MS (APCI +ve) 388/390 (M+H)+ 咕 NMR (CDC13) δ 7.84 (1H，d); 7·64 (1H，d); 7.49 (1H，dd); 7.43 (1H，d); 6.45 (1H，d); 6.24 (1H，t，br); 3.81 (3H，s); 3.19 (2H，d); 2.02 (3H，s); 1·70 (6H，q); 1.59 (6H，d)。 b) 4-氯-3-[[(三環[3.3· 1· l3,7]癸-1-基甲基）胺基]羰基] 苯丙酸，甲基酯 5%鍺/碳（0.40克）經加入（2E)_3-[4-氯_3_[[(三環 [3.3.1.I3’7]癸-1-基甲基）胺基]談基]苯基]-2 -丙綿酸， 甲基酯（實施例6a，2.2克）在乙酸乙酯/二氯甲烷（4 : 1)( 160毫升）之溶液中，及混合液在3巴下氫化2 4小時。觸 媒由過濾除去及濾液經濃縮，得到次標題化合物爲油（2 · 3 克）。 MS (APCI +ve) 390/392 (M+H)+ NMR (CDC13) δ 7.55 (1H, d); 7.31 (1H, d); 7.20 (1H, dd); 6.26 (1H，t，br); 3.68 (3H, s); 3.17 (2H，d); 2·95 (2H，t); 2.63 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258462 A7 B7 五、發明說明（29 ) (2H, t); 2·02 (3H，s); 1.70 (6H, q); 1·59 (6H，d)。 c ) 4 -氯-3 -[[(三環[3 . 3 . 1 . 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）胺基]羰基] 苯丙酸 氫氧化鈉（0.475克）在水（3 0毫升）之溶液經加入4 -氯-3 -[[(三環[3 · 3 . 1 .〗3 ’7 ]癸-1 -基甲基）胺基]羰基]苯丙酸，甲 基酯（實施例6 b，2·3克）在甲醇（3 0毫升）之溶液中。5小時 後，反應混合液在眞空中減至一半及以稀鹽酸酸化。白色 固體沉澱出及由過濾收集和在5 0 °C下眞空乾燥，得到次標 題化合物（1 · 2克）。 MS (APCI +ve) 376/378 (M + H) + 4 NMR (DMSO-d6) δ 11.18 (1H，s); 8.28 (1H，t); 7·37 (1H， d); 7.28 (1H? dd); 7.26 (1H? d); 2.92 (2H, d); 2.82 (2H, t); 2.54 (2H，t); 1.94 (3H，s); 1.63 (6H，q); 1.52 (6H，s)。 丄）2-氯-5-(3-羥基丙基）-1^-(三環[3.3.1.13’7]癸_1-基甲 基）-苯甲醯胺 氣甲酸異丙酯（〇·575毫升）和三乙基胺（〇·63毫升）在0。〇下 經加入4 -氯-3 _ [[(三環[3 · 3 · 1 . 1 3 ’7 ]癸 1 -基甲基）胺基]黢 基]-苯丙酸（實施例6 c，1 · 64克）在四氫唉喃（3 〇毫升）之溶 液。1小時後，沉澱物由過濾除去及濾液在〇。(：下分批加至 氫硼化鈉（0.18克）在水（1 0毫升）之溶液中。再1小時後，反 應混合液經倒入稀鹽酸中及以乙酸乙酯萃取。有機層以稀 鹽酸萃取2次及以鹽水1次，在硫酸鎂中脱水及減壓濃縮， 得到殘留物。由秒膠層析法純化（以二氣甲、院/甲醇9 6 : 4 溶析）；生成次標題化合物爲固體（1 · 3克）。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝--------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258462 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) MS (APCI +ve) 362/364 (M+H)+ lU NMR (CDC13) δ 7.55 (1H, d); 7.31 (1H, d); 7.19 (lH, dd), 6.28 (1H，s，br); 3·66 (2H，t); 3.17 (2H，d); 2.72 (2H，t); 192 (3H，s); 1.88 (2H，quin); 1·68 (6H，q); 1.59 (6H，s); 1.28 (1H，0 0 e) 2-氯-5-[3-[(甲基磺醯基）氧]丙基卜N_(三稼 [3. 3。1.1 3’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺 甲磺醯氯（1.1毫升）和三乙胺（2毫升）在0Ό下經加入2-氯 -5-(3•羥基丙基）-Ν-(三環[3.3.1.I3,7]癸-1-基甲基苯 甲醯胺（實施例6 d，2.65克）在二氯甲烷之溶液。1小時後’ 反應混合液以乙酸乙酯稀釋及以水萃取1次，以飽和碳酸氫 鋼溶液2次及以鹽水1次，在硫酸鎂中脱水及減壓濃縮’付 到次標題化合物爲油，其緩慢固化（3.2克）。 MS (APCI +ve) 440/442 (M+H)+ ]H NMR (CDCI3) δ 7.55 (1H? d); 7.34 (1H, d); 7.20 (1H, dd)； 6·32 (1H，t，br); 4·21 (2H, t); 3.18 (2H，d); 3.01 (3H，s); 2.77 (2H，t); 2.09 (2H，quin); 2.01 (3H，s); 1·69 (6H，q); 1.59 (6H，d)。 f) 2·氯-5-[3-[(2·羥基乙基）胺基]丙基]_N-(三環 [3·3·1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，乙酸鹽 乙醇胺（0.07毫升）經加入2-氯-5-[3 _[(甲基磺醯基）氧]丙 基]-Ν -(三環[3 · 3 · 1 · 13，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺（實施例 6e，0.170克）在正丁醇（5毫升）之懸浮液及在100°C下在密 封管中加熱1 2小時。冷至室溫時，溶液以乙酸乙酯稀釋及 以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取2次和以鹽水1次，在硫酸鍰中 脱水及減壓濃縮。由製備型逆相HPLC純化（以乙腈在〇 . i 〇/〇 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線. 1258462 A7 _____B7__ 五、發明說明（31 ) 乙酸銨/ 2 5 - 9 5 %之梯度溶析），得到標題化合物爲乙酸鹽 (0.070克）。 MS (APCI +ve) 405/407 (M+H)+ NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (1H, t); 7.36 (1H, d); 7.25 (1H, dd); 7.20 (1H, d); 3.44 (2H, t); 2.92 (2H, d); 2.50-2.65 (6H, m); 1.94 (3H，s); 1·87 (3H，s); 1·74-1·61 (8H，m); 1.52 (6H, s)。 實施例7 2-氯-5·[3-[(3·羥基丙基）胺基]丙基三 '環 [3。3.1.13’7]癸-1-基甲基）_苯甲醯胺，氫氯鹽 -----------•裝丨 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-胺基丙醇（1毫升）經加入2-氯_5_[3-[(甲基磺醯基）氧] 丙基]-1^(三環[3。3113,7]癸_1-基甲基）_苯甲醯胺（〇27〇 克’貫施例6 e)在四氫呋喃（3 〇毫升）之溶液，及溶液經迴 流加熱1 2小時。冷至室溫時，反應混合液以水稀釋及以二 氯甲fe萃取3次。有機萃取液經合併，在硫酸鍰中脱水及減 壓濃縮。由製備型逆相HPLC純化，以乙腈/〇· 1 %水性乙酸 銨（2 5 - 9 5 %)之梯度溶析，得到標題化合物爲乙酸鹽。以4 34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7
五、發明說明（32 ) 莫耳濃度鹽酸在二氧六圜中處理，得到標題化合物爲氫氯 鹽（0.070克）。 MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ ^ NMR (DMS〇.d6) δ 8.67 (2H, s)； 8.31 (1H? t); 7.41 (1H d)· 7.30.7.25 4.74 (1H, t)； 3.47 (2H, q); 2.95-2.85 (6H, m); 2·67 (2H，t); 2·00-1·84 (5H，m); i 76 (2H，quin);】63 (6H, q); 1.52 (6H，s)。 ^ 實施例8 2-氯-5-[3·(甲基胺基）丙基卜(三環[3 3113,7]癸_卜 基甲基）-苯甲酿胺，乙酸鹽
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基胺（2莫耳濃度四氫呋喃，8毫升）經加入2_氯_5_[3_ [(甲基磺醯基）氧]丙基]->^(三環[3.3.1.13,7]癸_1_基甲 基）-苯甲醯胺（0.250克，實施例6e)及在70°C下在密封管中 加熱1 8小時。冷至室溫時，溶液以乙酸乙酯稀釋及以飽和 碳酸氫鈉溶液萃取2次和以鹽水1次，在硫酸鎂中脱水及減 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 _B7_____ 五、發明說明（33 ) 壓濃縮。由製備型逆相Η P L C純化（以乙腈在〇 . 1 %水性乙 酸銨/2 5 - 9 5 %之梯度溶析），得到標題化合物爲乙酸鹽 (〇」40克卜 MS (APCI +ve) 375/377 (Μ+Η)+ 'H NMR (DMSO-d6) δ 8.30 (1H, t); 7.37 (1H, d); 7.24 (1H, dd); 7.21 (1H，d); 2.92 (2H，d); 2。62 (2H，t); 2.53 (2H，t); 2·30 (3H， s); 1.94 (3H，s); 1·86 (3H，s); 1,57-1.77 (8H, m); 1·52 (6H，s)。 實施例9 2-氯-5-[3-[(l-甲基乙基）胺基]丙基卜N_(三環 [3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氣鹽 Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------
訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 異丙基胺（Ο · 5毫升）經加入2 -氯-5 - [ 3 -[(甲基磺醯基）氧] 丙基]-N-(三環[3.3·1·13,7]癸-1-基甲基）苯甲醯胺（0.250 克，貫施例6 e )在四氫吱喃（2 0毫升）之溶液及在7 〇 下在 密封管中加熱2 4小時。混合液經減壓濃縮及殘留物由固相 萃取在SCX樹脂上純化。標題產物經分離爲鹽酸鹽（〇1〇克）。 MS (APCI +ve) 403/405 (M+H)+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐 -36- 1258462 A7 B7 五、發明說明（34 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ln NMR (DMSO-d6) δ 8.67 (2Η, s); 8.31 (1H, t); 7.41 (1H, d); 7.30 (1H，dd); 7.26 (1H, d); 3.33-3.22 (1H，m); 2.93 (2H，d); 2.87 (2H，s); 2.69 (2H，t); 1.86-1.95 (5H, m); 1.63 (6H，q); 1.52 (6H，s); 1.22 (6H，d)。 實施例1 0 5-[3-[(2 -胺基-2-甲基丙基）胺基]丙基]-2 -氣-N-(三環 [3„3.1.13,7]癸-1-基甲基）·苯甲醯胺，二氫氯鹽
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -甲基-1，2 -丙二胺（0.12¾升）經加入2 -鼠- 5·[3-[(甲基 磺醯基）氧]丙基]-Ν-(三環[3·3· 1 . 1 3,7]癸“-基甲基）_苯 甲醯胺（0.250克，實施例6e)在四氫呋喃（4毫升）之溶液及 在6 0 °C下在密封管中加熱1 2小時。冷至室溫時’混合液以 乙酸乙酯稀釋及以飽和碳酸氫鈉溶液萃取2次和以鹽水1次 ，在硫酸鎂中脱水及減壓濃縮。由製備型逆相HpLC純化（ 以乙腈在0 · 1 %水性乙酸銨/ 2 5 - 9 5 %之梯度溶析），得到標 題化合物爲乙酸鹽。以4莫耳濃度鹽酸在二氧六圜中處理， 得到標題化合物爲二氫氯鹽（0.045克）。 -37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 ___Β7____五、發明說明（35 ) MS (APCI +ve) 432/434 (M+H)+ lR NMR (DMSO-d6) δ 9.40 (2H, m); 8.60 (3H, m); 8.32 (1H, t); 7·41 (1H, d); 7.31 (1H, d); 7.27 (1H，s); 3.20 (2H，s); 2·92 (4H， d); 2.71 (2H, t); 2.01 (2H, quin); 1.94 (3H, s); 1.63 (6H, q); 1.52 (6H，s); 1.39 (6H, s)。 實施例1 1 2-氯-5-[3-[(4-羥基丁基）胺基]丙基]·Ν-(三環 [3 . 3 . 1 . 1 3’7]癸-1 -基甲基）·苯甲醯胺 Η
(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工.消費合作社印製 4_胺基-1-丁醇（0.11毫升）經加入2 -氯- 5_[3·[(甲基磺醯基） 氧]丙基]-Ν-(三環[3·3·1·13,7]癸-1-基甲基）·苯甲醯胺 (0.25克，實施例6e)在四氫呋喃（4毫升）之溶液及在6 (TC下 在密封管中加熱1 2小時。冷至室溫時，混合液以乙酸乙酯 稀釋及以飽和複酸氫鈉水溶液萃取2次和以鹽水1次，在硫 酸鎂中脱水及減壓濃縮。由製備型逆相HPLC純化（以乙腈 在0 . 1 %水性乙fe銨/ 2 5 · 9 5 %之梯度溶析），得到標題化合 物爲乙酸鹽。以2莫耳濃度氫氧化鈉處理及萃取至乙酸乙酯 -38-
1258462 A7 ___B7____五、發明說明（36 ) 中，得到標題化合物（0.065克）。 MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)十 lR NMR (DMSO-d6) δ 8.28 (1H, t); 7.35 (1H, d); 7.24 (1H, dd); 7.20 (1H, d); 3.37 (2H, t); 2.92 (2H, d); 2.63 (2H, t); 2.40-2.60 (4H，m); 1.94 (3H, s); 1.70-1.55 (8H，m); 1.52 (6H，s); 1.40-1.45 (4H, m)。 實施例1 2 2 -氣-5- [3_[(2-無基-2_甲基丙基）胺基]丙基]-N_(三環 [3.3·1·13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，乙酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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2 - #里基-2 -甲基-1 -丙基胺[根據美國化學會刊（1941)， ϋ 1034頁製備](0.25毫升）經加入2 -氣_5_ [3 -[(甲基磺醯 基）氧]丙基](三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯 胺（0.250克，實施例6e)在丁-1-醇（8毫升）之溶液，及在 100°C下在密封管中加熱2 4小時。冷至室溫時，混合液以乙 酸乙酯稀釋及以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取2次和以鹽水1次 ，在硫酸鎂中脱水及減壓濃縮。殘留物由固相萃取在SCX -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 1258462 A7 B7 五、發明說明（37 )樹脂上及製備型逆相HPLC(以乙腈在〇·〗〇/〇水性乙酸銨/ 2 5 _ 95%心梯度溶析）純化，得到標題化合物爲乙酸鹽（〇16克）。 MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+ H NMR (DMSO-d6) δ 8.29 (1H，t); 7.36 (1H，d); 7·26 (1H，d);7.21 (1H, s); 2.92 (2H, d); 2.63 (2H, t); 2.55 (2H, t); 2.40 (2H, s); 1.94 (3H，s); 1.88 (3H，s); 1·8(Μ·58 (8H，m); 1.52 (6H, s); 1·08 (6H，s)。實施例1 3 2 -氣_5·[3·[[2-(甲基胺基）乙基]胺基]丙基]_n_(三環[3.3.1.1 ’ ]癸-1-基甲基）_苯甲酸胺，二氫氯鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2 -氯-5-碘苯甲酸（5〇克）、氣化四丁基銨（5〇克）、碳酸 氫鈉（5.3克）及稀丙醇（16毫升）在ν,Ν -二甲基甲驢胺（5 0 毫升）中合併及在氮氣下加入Pdcl2( 〇 6克）。2 4小時後，乙 fe乙醋和2莫耳濃度鹽酸經加入粗反應混合液及沉殿之P d -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------訂 1!!線· 1258462 A7 -----—__B7____________ 五、發明說明（38 ) 經濾掉。有機層經分開，及以2莫耳濃度鹽酸清洗3次後， 以鹽水1次及在硫酸鎂中脱水、過濾及蒸發。由層析法在矽 石上純化（以乙酸乙酯：乙酸/19 : 1溶析），得到次標題產 物爲油（2.77克）。 MS m/z 212/214 NMR (CDC13) δ 9.82 (1H, s); 7.83 (1H, d); 7.42 (1H, d); 7.30 (1H, dd); 2.98 (2H，t); 2·83 (2H, t)。 b) 2 -氯- 5- [3-[[(l，l -二甲基乙氧基）羰基] 甲基乙氧基）藏基]甲基胺基]乙基]胺基]丙基卜苯甲酸， 三乙醯氧基氫硼化鈉（310毫克）經加入（2_胺基乙基）甲基 -1，1 -二甲基乙基胺甲酸酯[根據j· Med· Chem. (1990)， 迅1 )，100製備](0.156克）和2 -氯-5-(3 -氧丙基）_苯甲酸 (0 · 21克’實施例13 a)在甲醇（1 5毫升）之溶液。2 4小時後， 加入乙酸（0 · 2毫升），混合液經蒸發至乾涸。殘留物再溶於 二氯甲烷（1 0毫升），加入三乙胺（0.45毫升）和（1，1 -二甲基 乙氧基）羰基〗，1-二曱基乙基破酸醋（1克）。24小時後，反 應混合液以1 0 % KHSO4清洗2次，以鹽水1次及在硫酸鍰中 脱水、過濾及蒸發。由層析法在矽石上純化（以異己垸··乙 酸乙酯：乙酸/ 8 0 : 2 0 : 1，然後乙酸乙酯：乙酸/1 〇〇 : j 溶析），得到次標題產物爲油（0.2克）。 MS (APCI + ve) 471/473 (M+H)+ c) 2 -鼠-5-[3-[[2-(甲基胺基）乙基]胺基]丙基]-N-(三環 [3 · 3 · 1 · 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺，二氫氣鹽
PyBrOP(〇. 2克）經加入2_氯-5_[3-[[( 1 , 1 -二甲基乙氧基） -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1258462 ____ B7_ 五、發明說明（39 ) 羰基][2·[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]甲基胺基]乙基]胺基 ]丙基]-苯甲酸（0.2克，實施例1 3b)、金剛烷甲基胺（0 . 1毫 升）和三乙胺（0.15毫升）在N，N-二甲基甲醯胺（1 〇毫升）之溶 液。1小時後，反應混合液以乙酸乙酯稀釋及以水清洗後， 以氯化銨溶液清洗2次，以飽和碳酸氫鈉溶液2次及以鹽水 1次。有機萃取液在硫酸鎂中脱水、過濾、蒸發及由層析法 在矽石上純化（以二氯甲烷：甲醇/2 - 1 0 %溶析）。產物再溶 於二氯甲烷··甲醇/ 1 : 1 ( 1 5毫升）及加入含4莫耳濃度鹽酸 之二氧六圜（2毫升）。混合液經攪;拌直至去保護完成，然後 由prep RP- HPLC(乙腈/ 0 · 1 %水性三氟乙酸）純化。氫氯鹽 之轉化由與4莫耳濃度鹽酸在1,4·二氧六圜/甲醇中處理， 得到標題化合物（0.055克）。 MS (APCI +ve) 418/420 (M+H) +
巾 NMR (DMS〇-d6) δ 9.50-9.00 (4H，m); 7·42 (1H，d); 7·29 (1H，d); 7.27 (1H，s); 3·25 (4H，s，br); 3.05-2.90 (4H，m); 2.70 (2H，t); 2.60 (3H，s); 2.00-1.90 (5H，m); 1.63 (6H，q); 1.52 (6H s) 0 實施例1 4 (S)-2-氯- 5·[3-[(2 -羥基丙基）胺基]丙基卜N_(三環 [3. 3.1.1 3’7]癸-1-基甲基苯甲醯胺，氫氣鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42- 1258462 A7 B7 五、發明說明（40 )
OH
Η I a) 2_氯_5_碘-N-(三環[^:^’勹癸-卜基甲基卜苯甲醯 胺， 2-氯_5_碘苯甲酸（10.0克）經懸浮於二氯甲烷（16〇毫升）後 ，加入草醯氯（4.0毫升），接著N，N_二甲基甲醯胺（4〇微升 )。24小時後，溶劑經蒸發，得到白色固體，其再溶於二氯 甲烷（160毫升）。加入三乙胺（14·8毫升），接著金剛烷甲基 胺（6.9毫升），以冷卻維持溫度低於3(rc。生成之霧狀混合 液經攪拌1小時後，蒸發得到淡黃色固體。其在乙酸乙酯 (400毫升）和2莫耳濃度鹽酸（3 〇〇毫升）之混合液中攪拌直至 固體各解’得到2個澄清液層。（上）有機層經分開及以2莫 耳濃度氫氧化鈉水溶液（300毫升）清洗後，脱水（Na2S04)及 蒸發，得到黃色固體。固體經懸浮於異己烷（100毫升）後， 過濾及以更多異己烷（40毫升）清洗。生成之近白色固體在 眞空烘箱中在40。(：下乾燥（14.〇克）。 MS (APCI +ve) 430/432 (M+H)+ 4 NMR (CDC13) δ 8.00 (1H, d); 7.66 (1H，dd); 7.14 (1H，d); 617 (1H，s，br); 3·17 (2H，d); 2.01 (3H，s); 1.69 (6H，q); 1.58 -43 - - 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝--------訂·--------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1258462 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（41 ) (6H, d)。 b) 2 -氯-5-(3 -氧丙基）-N-(三環[3.3·1.I3,7]癸基甲基 )-苯甲酿胺 2 -氣-5-破-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲驗 胺（5.00克，實施例14a)、氣化四丁基銨（3.40克）和碳酸氫 鈉（2.44克）經載入燒瓶。加入pd(OAc) 2(〇.0533克）、甲苯 (5 0毫升）和烯丙醇（ι·〇ι毫升），得到淡棕色混合液，其在 8 0 °C下加熱5小時。生成之暗棕色混合液經冷至常溫後’ 經過濾以除去固體殘留物。其再以甲苯（2 X 5 0毫升）清洗及 合併之甲苯萃取液然後以水（1 〇〇毫升）清洗，在MgSCU中脱 水及濃縮成淡棕色固體（3.82克）。 MS (APCI +ve) 360/362 (M+H)+ NMR (CDC13) δ 9.81 (1H, s); 7.56 (1H, s); 7.32 (1H5 d); 7.19 (1H，d); 6.28 (1H，s，br); 3·18 (2H，d); 2.96 (2H，t); 2.81 (2H, t); 2.01 (3H，s); 1.70 (6H，q); 1.58 (6H，s)。 c) (S)-2 -氯-5-[3-[(2·羥基丙基）胺基]丙基]-N-(三環 [3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽 三乙醯氧基氫硼化鈉（0.6克）經加入2 -氯-5 - ( 3 -氧丙基）-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1 —基甲基）_苯甲醯胺（0·5克，實 施例14b)和（S )-2-羥基丙基胺（〇·31克）在二氯甲烷（5毫升） 之溶液。2 4小時後，粗反應混合液由快速層析法（以含5 _ 2 0 %甲醇之二氯甲烷+ 1 %氨溶析）純化及氫氯鹽自乙醚/甲 醇1 9 : 1沉澱，得到標題化合物爲白色固體（〇·丨9克）。 MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線一 1258462 A7 B7 五、發明說明（42 ) lU NMR (DMSO-d6) δ 8.70-8.40 (2Η, d, br); 8.30 (1H, t); 7.41 (1H，d); 7.28 (1H，dd); 7.24 (1H, d); 5.32 (1H，d); 3.97-3.90 (1H, m); 3.00-2.85 (5H, m); 2.75 (1H, t); 2.65 (2H, t); 2.00-1.90 (5H，m); 1.64 (6H，q); 1.52 (6H, s); 1.09 (3H, d)。 實施例1 5 (R)-2 -氯-5-[3-[(2-羥基丙基）胺基]丙基]-N-(三環 [3.3.1.I3’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實施例14所述之方法製備。 MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 4 NMR (DMSO-d6) δ 8.70-8.40 (2H, d，br);. 8.30 (1H, t); 7.41 (1H, d); 7.28 (1H, dd); 7.24 (1H, d); 5.32 (1H, d); 3.97-3.90 (1H? m); 3.00-2.85 (5H9 m); 2.75 (1H? t); 2.65 (2H, t); 2.00-1.90 (5H，m); 1·64 (6H，q); 1.52 (6H，s) ; 1.09 (3H，d)。 實施例1 6 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7
五、發明說明（43 ) (R)-2-氯-5-[3-[(2-羥基_1_甲基乙基）胺基]丙基](三 環[3·3·1 基甲基）_苯甲醯胺，氫氯鹽 Η 、〇Η
根據實施例1 4所述之方法製備。 MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ lU NMR (DMSO-d6) δ 8.80-8.40 (2H, d, br); 8.31 (1H, t); 7.42 (1H，d); 7·28 (1H，dd); 7·25 (1H，d); 5.36 (1H，s); 3.65-3.60 (1H, d, br); 3.55-3.45 (1H, m); 3.25-3.15 (1H, m); 2.95-2.85 (4H，m); 2·65 (2H，t); 2.00-1.90 (5H，m); 1.63 (6H，q); 1.52 (6H，s); 1·20 (3H，d)。 實施例1 7 2-氯-5_[3-[[2_羥基-1-(羥基甲基）-1-甲基乙基]胺基]丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------I訂---------線. 經 濟 部 智 慧 財 產 局 基]-N_(三環[3 ]癸-1-基甲基）-苯甲驢胺 消 費 合 作 社 印 -46 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（44 )
0H
、〇H 根據實施例14所述之方法製備。 MS (APCI +ve) 449/451 (M+H)+ lU NMR (DMSO-d6) δ 8.27 (1H? t); 7.36 (1H, d); 7.24 (1H, dd); 7.21 (1H，d); 4·32 (2H, s); 3.22 (4H，s); 2.92 (2H，d); 2·65 (2H， t); 2.45 (2H，q (DMSO之邊上））；1.92 (3H，s); 1.70-1.57 (8H， m); 1.52 (6H, s); 0.85 (3H，s)。 實施例1 8 5_[3-[[2-(乙醯基胺基）乙基]胺基]丙基]-2-氯-N-(三環 [3. ]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裳--------訂---------線肩 1258462 A7 B7 五、發明說明（45 ) 根據實施例1 4所述之方法製備。 MS (APCI +ve) 446/448 (M+H)+ lU NMR (DMSO-d6) δ 8.90 (2H, s, br); 8.32 (1H, t); 8.22 (1H, t); 7.41 (1H? d); 7.28 (1H, dd); 7.24 (1H, d); 3.33 (2H, q); 2.95-2.85 (6H, m); 2.63 (2H, t); 2.00-1.86 (5H, m); 1.84 (3H, s); 1.63 (6H, q); 1·52 (6H，s)。 實施例1 9 2_氯-5-[3_[[2-(二乙基胺基）乙基]胺基]丙基]-N_(三環 [3.3.1.I3’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，二氫氯鹽 Η
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實施例14所述之方法製備。 MS (APCI +ve) 460/462 (M+H)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lH NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (1H, s); 9.48 (2H, s); 8.31 (1H, t); 7.42 (1H，d); 7.30 (1H, dd); 7.27 (1H，d); 3.50-3.30 (2H，m); 3.25-3.10 (4H, m); 3.00-2.90 (4H, d，br); 2.71 (2H, t); 2.00-1.90 (5H，m); 1.63 (6H, q); 1.52 (6H, s); 1.24 (6H, t)。 實施例2 0 2-氯- 5-[3_[(3-甲氧基丙基）胺基]丙基]-N-(三環 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7
五、發明說明（46 ) [3.3.1.I3’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽
N
根據實施例14所述之方法製備。 MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+ NMR (DMSO-d6) δ 8.77 (2H? s, br); 8.31 (1H, t); 7.41 (1H, d);7.28(lH,dd);7.25(lH,d);3.40(2H，t);3.23(3H，s);3.00-2.75 (6H，m); 2.67 (2H，t); 2.00-1.80 (7H，m); 1.63 (6H，q); 1.52 (6H, s)。 實施例2 1 2_氯_5-[3-[(3-每基_3 -甲基丁基）胺基]丙基]_ N -(二壤 [3. 3. 1.13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝--------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
-49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（47 ) 根據實施例1 4所述之方法製備。 MS (APCI +ve) (M+H)+ lR NMR (DMSO-d6) δ 8.57 (2H, s, br); 8.30 (1H, t); 7.42 (1H? d); 7.29 (1H, dd); 7.25 (1H, d); 4.61 (1H, s); 3.05-2.85 (6H? m); 2.64 (2H, t); 2.00-1.82 (5H, m); 1.73-1.53 (8H, m); 1.52 (6H? s) ;1.12 (6H，s)。 實施例2 2 2-氯-5-[3-[(2-甲氧基乙基）胺基]丙基]·Ν·(三環 [3.3. 1.13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽 Η
根據實施例1 4所述之方法製備。 mp 245-248〇C MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ lR NMR (DMSO-d6) δ 8.79 (2H, s); 8.30 (1H? t); 7.41 (1H? d); 7.27 (1H，dd); 7·25 (1H，d); 3.58 (2H，t); 3.30 (3H，s); 3·09 (2H，s, br); 2·95-2.85 (4H，m); 2.67 (2H, t); 1.95-1.86 (5H，m); -50 - r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1258462 A7 B7 五、發明說明（48 ) 1.63 (6H，q); 1.52 (6H，s)。 實施例2 3 2-氯-5-[[3_(甲基胺基）丙氧基]甲基](三環 [3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 2-氯-5-[3-[[(1，卜二甲基乙氧基）羰基]甲基胺基]丙氧 基]甲基]-苯甲酸 (3-羥基丙基）甲基胺甲酸，二甲基乙基酯（〇.272克） 在四氫呋喃（5毫升）中在氮氣下冷至〇 。加入氫化鈉（6 0 % 在油之懸浮液，0.110克）。混合液允許溫至室溫及攪拌30 分鐘。加入含5 -(溴甲基）-2 -氯-苯甲酸（〇·300克）之四氫呋 喃（3毫升），及混合液在5 5 °C下加熱6小時。溶液經冷卻、 倒入飽和硫酸氫鉀水溶液中、萃取至乙酸乙酯（X 3 )、在硫 酸鎂中脱水、過濾及減壓濃縮，得到次標題化合物（0.431克 )。 MS (ESI +ve) 358 (M+H)+ (ESI -ve) 356 (M-H)+ -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） 裝--------訂---------線j 1258462 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（49 ) b) [3-[[4-氣-3-[[(三環[3.3.1^,7]癸_! •基甲基）胺基] 羰基]苯基]甲氧基]丙基]甲基-胺甲酸，1,1-二甲基乙基酯 2 _氯-5 - [[ 3 - [[( 1，1 -二甲基乙氧基）羰基]甲基胺基]丙氧 基]甲基]_苯甲酸（0.318克，實施例23a)、羰基二咪唑（0.165 克）和二甲基甲醯胺（1 0毫升）在5 0 °C和氮氣下加熱3 0分鐘 。混合液允許冷至室溫及加入1 -金剛燒甲基胺（〇· 1 8毫升） 。混合液在室溫下攪拌2 0小時後，倒入乙酸乙酯中及以飽 和碳酸氫鈉水溶液，接著鹽水清洗。溶液在硫酸鎂中脱水 、過滤及減壓濃縮。殘留物由管柱層析法在秒膠上純化（以 2 : 1異己燒/乙酸乙酯溶析），得到次標題化合物（0.236克）。 MS (ESI +ve) 505 (M+H) + c) 2-氯-5-[[3-(甲基胺基）丙氧基]甲基]_n_(三環 [3.3.1.1 ’7]癸-1-基甲基）-苯甲酸胺 [3-[[4 -氯- 3·[[(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）胺基]羰 基]苯基]甲氧基]丙基]甲基-胺甲酸，1，1-二甲基乙基酉旨 (0.236克，實施例23b)、含4莫耳濃度氯化氫之二氧六 圜（5毫升）和甲醇（5毫升）在氮氣下一起攪拌3小時後，倒入 2 5 %氨水溶液中及減壓濃縮，得到游離鹼。其由管柱層析 法在石夕膠上純化，以1 9.1 : 0 · 1 /二氯甲燒：甲醇：氨溶析 ，得到次標題化合物爲油（0.106克）。 MS (APCI +ve) 405/407 (M+H)+ 咕 NMR (CDC13) d 7.64 (1H，s); 7.39_7·33 (2H，m); 6·29 (1H，t， br); 4.49 (2H，s); 3.55 (2H，t); 3.18-3.17 (2H，d); 2.72-2.68 (2H, t); 2.44 (3H? s); 2.01 (3H, s, br); 1.86-1.79 (2H, m); 1.75- -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —*---------裝--------訂-----—線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 1258462 A7
五、發明說明（50 ) 163 (6H，m); 1.59 (6H，s)。 實施例2 4 h氯-5·[[2-[(2-羥基乙基）胺基]乙氧基]甲基卜(三環 基甲基苯甲醯胺，乙酸鹽 Η
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 a) 5-(溴甲基氣-N_(2_三環p · 3 . 1 .丨3,7]癸q _基甲基 )-苯甲醯胺 、在2-氯-5-(溴甲基）_苯甲酸（1 〇克）在二氯甲烷（25毫升） 乏洛液中，在0X：下加入二甲基甲醯胺（0 05毫升），接著草 醯氯（0.52¾:升）。反應允許溫至室溫及攪拌3〇分鐘。揮發 物在眞空下除去及殘留物在高眞空下乾燥。殘留物經溶於 二氯甲烷（20毫升）及在οχ；下加入2_金剛烷甲基胺氫氯鹽 (0.95克）在二氯甲烷（20毫升）和二異丙基乙基胺（2毫升）之 落欣。反應允許溫至室溫及攪拌2小時。有機物以水（2〇毫 升），然後飽和氯化銨水溶液清洗及有機層在硫酸鎂中脱水 後過濾。濾液經減壓濃縮成固體。粗物質自二氯甲烷/己烷 中再結晶，得到次標題化合物爲白色固體（13克）。 -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐了
訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258462 A7 -—____B7___ 五、發明說明（51 ) b) [2-[[4_氯-3_[[(三環[3 3」癸」-基甲基）胺基] 羧基]苯基]甲氧基]乙基](2·羥基乙基）-胺甲酸，；[，〗_二甲 基乙基酯 5-(溴甲基）-2 -氯- N- (2 -三環[3.3.1.13,7]癸_1_基甲基 )_苯甲醯胺（實施例24a，0.300克）、雙（2 -羥基乙基）-胺甲 酸，1，1_二甲基乙基酯（0.312克）和三氟乙酸銀（〇·336克）在 一氣甲( 3 0耄升）之混合液在氮氣和室溫下擺摔2 〇小時。 溶液然後自銀鹽中傾倒及二氯甲烷在眞空中除去。粗物質 在矽膠上純化（以乙酸乙酯溶析），得到次標題化合物爲油 (0_249克）。 MS (ESI +ve) MW 521/523 (M+H)+ c) 2-氯-5-[[2-[(2_羥基乙基）胺基]乙氧基]甲基]_N_ (三 環[3 . 3 · 1 · 1 3 ’7 ]癸--基甲基）_苯甲醯胺，乙酸鹽 [2-[[4 -氯·3_[[(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）胺基]羰 基]冬基]甲氧基]乙基](2 -經基乙基）-胺甲敝’ 1，1 -二甲基 乙基酯（0.286克，實施例23b)、含4莫耳濃度氯化氫之1,4-二氧六圜（10毫升）和甲醇（10毫升）在氮氣下一起攪拌20小 時，倒入2 5 %氨水溶液中及減壓濃縮，得到游離鹼。其由 管柱層析法在矽膠上純化，以19.1 : 0 . 1 /二氯甲烷：甲醇 :氨溶析，及在逆相hplc( 7 5 : 2 5至5 : 9 5 / 0 · 1 %水性乙酸 銨：乙腈）純化，得到標題化合物爲油（0.051克）。 MS (APCI +ve) 421/423 (M+H)+ 'H NMR (CDC13) δ 7.66 (1Η, d); 7.38 (1H, d); 7.31 (1H, dd); 6.68 (1H，t，br); 4.52 (2H，s); 3.72 (2H，t); 3.63 (2H，t); 3.17 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — II--------•裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1258462
五、發明說明（S2 ) (2H，d); 2.95 (2H，t); 2.85 (2H, t); 2.01 (3H，s，br); 191 (2ίί’ s); 1·75-1·63 (6H，m); 1.59 (6H，s) o 實施例2 5 /彡環 2 -氯-5- [[2-[(3-經基丙基）胺基]乙氧基]甲基] [3.3.1. ]癸-1-基甲基）-苯甲胺，乙酸鹽
OH C請先間讀背面Μ注意事頊存填寫本頁〕
OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 a) 2·氯-5-[(2_幾基乙氧基）甲基卜N-(三環[3· 癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺 5-(溴甲基）_2 -氯-N-(2 -三環[3.3 · 1 1 3,7]癸- 。 /氩 )-苯甲醯胺（實施例24a，0.300克）、乙二醇（0.094克）和> 乙酸銀（0.336克）在二氯甲烷（1 〇毫升）之混合液在氮氣和室 溫下攪掉20小時。溶液然後自銀鹽中傾倒及二氯甲烷在眞 空中除去。粗物質在矽膠上純化（以乙酸乙酯溶析），得到 次標題化合物爲油（0.228克）。 MS (ESI +ve) MW 378/380 (M+H)+ b) 2 -氯-5-[[2-(甲基磺醯基）氧]乙氧基）甲基]-N_(三環 [3 · 3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸_ i -基甲基）-苯甲醯胺 一基甲碁 訂.-------
I - ; n H 55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（53 ) 含2 -氯- 5- [(2-輕基乙氧基）甲基]·Ν-(三環[3。3.1„13,7] 癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺（0.228克，實施例25a)和三乙胺 (0.21毫升）之二氯甲烷（丨〇毫升）在室溫下經冷至5。〇及加入 曱磺醯氯（〇 · 1毫升）。混合液在室溫下攪拌2 〇小時後，倒 入2當量濃度鹽酸中及萃取至乙酸乙酯。合併之萃取液以2 當量濃度鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、然後鹽水清洗，及 在硫酸鎂中脱水。有機液經過濾及減壓濃縮，得到次標題 化合物爲白色固體（0.160克）。 lU NMR (CDC13) δ 7.66 (1Η, s); 7.41-7.33 (2H5 m); 6.32 (1H? t, br); 4.57 (2H, s); 4.40-4.38 (2H, m); 3.77-3.75 (2H9 m); 3.17- 3.15 (2H? d); 3.04 (3H, s); 2.01 (3H, s, br); 1.75-1.64 (6H? m); 1.59 (6H, s, br)。 ，， O 2-氯-5-[[2-[(3_羥基丙基）胺基]乙氧基]甲基]_N_(三 環[3.3.1.1，]癸基甲基）_苯甲g盔胺，乙酸鹽 2 -氯_5-[[2_(甲基績醯基）氧]乙氧基）甲基卜&(三環 [3 · 3 · 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 基甲基）_苯曱醯胺（〇. j 6〇克，實施例 25b)、3-胺基-l_丙醇（0·27毫升）和正_ 丁醇（4毫升）在密封 管中在110°C下一起加熱2 4小時。混合液經冷卻、倒入2當 ϊ k度氫氧化鋼溶液中及萃取至乙酸乙酯。萃取液在硫酸 鈉中脱水、過濾及減壓濃縮。在矽膠上層析（以〗9.〗·· 〇 , i / 一氯甲坑：甲醇：氨溶析）及由逆相HPLC( 7 5 : 2 5至5 : 9 5/0」〇/〇水性乙酸銨：乙腈）進一步純化，得到標題化合物 爲白色固體（0.081克）。 MS (APCI +ve) 435/437 (M+H)+ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -56- 1258462 Α7 Β7 五、發明說明（54 ) lH NMR (CDCI3) δ 7.75 (1Η, s); 7.37 (1H, d); 7,27 (1H? d)； 6.83 (1H，t, br); 4·56 (2H，s); 3.90 (4H，s, br); 3.21 (4H，s，br); 3.17 (2H，d); 2.01 (5H，s，br); 1.75-1.63 (6H，m); 1.59 (6H, s)。 實施例2 6 2·氯-5-[[[3 ·[(卜甲基乙基）胺基]丙基]胺基]甲基]_N_(三 環[3 . 3 · 1 · 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 5_溴-2-氯-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯 胺 在5 _溴-2 -氯苯甲酸（5.00克）在二氣甲烷（2 5毫升）之懸浮 液中，在〇°〇下加入草酿氯（3.7毫升）和〇]^^(5滴）。生成之 混合液在室溫和氮氣壓下攪拌1小時後，減壓濃縮，生成固 體。固體經溶於二氯甲烷（20毫升）及逐滴加至1-金剛烷甲 基胺（3.36克）和Ν,Ν -二異丙基乙基胺（5.55毫升）在二氯甲 烷（20毫升）之溶液中。生成之溶液允許在室溫和氮氣壓下 攪拌2 0小時。反應混合液以二氯甲烷稀釋及依序以水、 1 0 %碳酸鉀水溶液、1 〇 %水性硫酸氫鉀及飽和鹽水清洗。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
訂---------線J 1258462 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（55 ) 有機層然後在硫酸鈉中脱水、過濾及減壓濃縮，得到次標 題化合物爲固體（7.84克）。 MS (APCI +ve) 383/385 (M+H)+ 'H NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (1H, t); 7.63 (1H? dd); 7,57 (1H, m); 7.45 (1H，d); 2·93 (2H，d); 1·94 (3H，s，br); 1.69-1,58 (6H， m); L51 (6H, s)。 b) 2 -氯- 5..甲醯基-N_(三環[3.3.1.I3,7]癸-1-基甲基）-苯 甲醯胺 5-溴-2 -氣-N-(三環[3.3·1· P，？]癸」-基甲基）_苯甲醯 胺（3.25克，實施例25a)在四氫呋喃（150毫升）之溶液在氮氣 壓下經冷至-78 °C。1.4莫耳濃度甲基鋰在乙醚（6.1毫升） 之溶液在2分鐘内經加至此溶液中。混合液在_ 7 8 °C下檀拌 1 0分鐘後，逐滴加入1 . 7莫耳濃度第三丁基鋰在戊規（1 〇. 〇 毫升）之溶液。混合液在-7 8 °C下攪掉再1 〇分鐘後，加入二 甲基甲醯胺（1.0毫升）。生成之溶液在-78 °C下攪拌30分鐘 ，以飽和氯化銨水溶液（100毫升）終止及以乙酸乙酯萃取。 合併之萃取液在硫酸鈉中脱水、過濾及濾液經減壓濃縮， 得到次標題化合物爲固體（2.76克）。 MS (APCI +ve) 332/334 (M+H)+ 4 NMR (DMSO-d6) δ 10.04 (1H, s); 8·49 (1H，t); 7.96-7.91 (2H, m); 7.74 (1H, d); 2.96 (2H, d); 1.95 (3H, s); 1.64 (6H, m); 1·53 (6H，d)。 c) 2-氯-5-[[[3 _ [(1-甲基乙基）胺基]丙基]胺基]甲基]_N- (三環[3 · 3 . 1 . 1 3，7 ]癸_ 1 -基甲基）-苯甲醯胺 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝-------訂----- % A7 1258462 ____B7 五、發明說明（56 ) 2 -氯-5 -甲醯基-N-(三環[3.3. 1 . I3,7]癸-1 -基甲基）_苯 甲醯胺（0.244克，實施例25b)、N-異丙基-1，3 -丙二胺 (0·211克）、對甲苯磺酸（0.005克）和甲苯（30毫升）在丁-史 達克條件下一起迴流3小時。混合液經冷卻及減壓濃縮成油 。其經溶於乙醇（3 0毫升）及在氮氣壓下冷至〇 °C。固體氣 硼化鈉（〇. 040克）經分批加入，及混合液在室溫下攪；拌3 〇分 鐘後減壓濃縮，及殘留物由管柱層析法在矽膠上純化（以9 :1 : 0.1二氯甲烷/甲醇/3 5 %水性氨溶析），得到標題化合 物（0.015克）及副產物（見實施例27)。 MS (APCI +ve) 432/434 (M+H)+ iH NMR (CDC13) δ 7·64 (1H，s); 7·37·7.32 (2H，m); 6.28 (1H， s, br); 3.78 (2H，s); 3.18 (2H，d); 2.84-2.74 (1H, m); 2.70-2.64 (4H，m); 2.01 (3H，s，br); 1.76-1.63 (8H，m); 1.59 (6H，s，br); 1.05 (6H, d)。 實施例2 7 5-[[(3 -胺基丙基）胺基]甲基]-2 -氯-Ν·(三環[3.3.1.13,7] 癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線邊 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（57) 如以上實施例2(5c之副產物（0.125克）形成。 MS (APCI +ve) 390/392 (M+H)+ 4 NMR (CDC13) δ 7.65 (1H, s); 7.37-7.32 (2H，m); 6·31 (1H，t， br); 3.79 (2H, s); 3.18 (2H, d); 2.77 (2H, t); 2.68 (2H, t); 2.01 (3H，s，br); 1.75-1.61 (8H，m); 1.59 (6H，s，br)。 實施例2 8 2 -氯-5-[[[2-[(l -甲基乙基）胺基]乙基]胺基]甲基卜N-(三 環[3。3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 ·基甲基）-苯甲醯胺 Η
α 如實施例2 6地合成，使用2 -氯-5 -甲酸基-N -(三環 [3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺（〇·5〇0克，實施例 25b)和Ν -異丙基乙二胺（0.1 86克），得到標題化合物爲固體 (0.105克）。 MS (APCI +ve) 418/420 (M+H)' lR NMR (CDC13) δ 7.65 (1H, s); 7.34 (2H, s); 6.26 (1H, t, br); 3·79 (2H，s); 3.18 (2H，d); 2.79-2.69 (5H，m); 2.01 (3H，s，br); 1.75-1.64 (6H，m); 1.59 (6H，s，br); 1.50 (2H，s，br); 1.05 (6H， d)。 -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
1258462 A7 B7 五、發明說明（58 ) 實施例2 93-[[3_[4-氯-3-[[(二裱[3,3.1.13,7]癸_1_基甲基）胺基] 羰基]苯基]丙基]胺基]丙’ 2，2 -二甲基丙基酯，三氟乙 酸鹽
a) 2_氯_5-碘_N-(三環[3.3.1.13’7]癸_1_基甲基）_苯甲醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺 2_氯_5_碘苯甲酸（10.0克）經懸浮於二氯甲烷（16〇毫升）後 ，加入草醞氯（4.0劣升），接著N，N-二甲基甲醯胺（4〇微升 )。2 4小時後，溶劑經瘵發，得到白色固體，其再溶於二氯 甲烷（160毫升）。加入三乙胺（14.8毫升），接著金剛烷甲基 胺（6.9毫升），以冷卻維持溫度低於3〇χ：。生成之略霧狀混 合液經攪拌1小時後，溶劑經蒸發得到淡黃色固體。固體在 乙酸乙酯（400毫升）和2莫耳濃度鹽酸（3〇〇亳升）之混合液中 攪拌直至固體溶解，得到2個澄清液層。（上）有機層經分開 及以2莫耳濃度氫氧化鈉溶液（3 〇〇毫升）清洗後，脱水 (NasSO4)及蒸發成黃色固體。固體經懸浮於異己烷（1〇〇毫 升）後，過濾及以更多異己烷（4 0毫升）清洗，及生成之近白 ----I 11 I 訂---------^ -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 五、發明說明（59 ) 色固體在40°C下眞空乾燥，得到次標題化合物（14。0克）。 MS (APCI +ve) 430/432 (M+H)+ 'H NMR (CDC13) δ 8 00 (1Η, d); 7.66 (1H, dd); 7.14 (1H, d)； 6·17 (1H，s，br); 3.17 (2H，d); 2.01 (3H，s); 1.69 (6H，q); 1·58 (6H, d)。 b) 2 -鼠- 5- (3 -氧丙基）-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基 )-苯甲醯胺 2 -氯-5-碘_!^-(三環[3.3」.13,7]癸-1·基甲基）-苯甲醯 胺（5.00克，實施例29a)、氯化四丁基銨（3.40克）和碳酸氫 鈉（2.44克）經載入燒瓶，接著？以0八(〇2(53.3毫克）、甲苯 (5 0毫升）和烯丙醇（1 · 〇 1毫升）。淡棕色混合液在8 0 °C下加 熱5小時後，冷至室溫。混合液經過濾及殘留物以附加之甲 苯（5 0毫升+ 5 0毫升）清洗。合併之甲苯溶液以水（1 〇〇毫升 )清洗後，在MgS04中脱水及蒸發成淡棕色固體（3.82克）。 MS (APCI +ve) 360/362 (M+H)+ !H NMR (CDCI3) δ 9.81 (1H, s); 7.56 (1H, s); 7.32 (1H? d); 7.19 (1H，d); 6.28 (1H，s5 br); 3·18 (2H，d); 2.96 (2H，t); 2.81 (2H，t); 2.01 (3H，s); 1.70 (6H，q); 1.58 (6H，s)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 裝--I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c) 2-氯-5-[3_[(3-幾基丙基）胺基]丙基](三環 [3 . 3 · 1 · 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺 三乙酿氧基氫硼化鈉（1.86克）經加入2 -氯-5 _( 3 -氧丙基）_ 1^(三環[3。3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺（1.57克，實 施例29b)和3 -胺基-1-丙醇（0.8毫升）在二氯甲院（15〇毫升） 之溶液。2 4小時後，粗反應混合液由層析法純化（以含5 _ -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（60 ) 2 0 %甲醇之二氯甲烷+ 1 %氨溶析），得到次標題化合物爲 白色固體（1.05克）。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ d ) 3 - [ [ 3 - [ 4 -氯· 3 -[[(三環[3 . 3 · 1 . 1 3，7 ]癸 _ !-基甲基）胺基 ]羰基]苯基]丙基][(1，1 -二甲基乙氧基）羰基]胺基]丙酸， 2，2 -二甲基丙基酯 2- 氯- 5·'[3-[(3-#基丙基）胺基]丙基]_n-(三環 [3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）-苯甲酿胺（0.271克，實施例 29c)、N，N -二異丙基乙基胺（〇.50毫升）和四氫吱喃（1〇毫升 )在氮氣下一起攪:摔。逐滴加入三甲基乙醯氯（0.26毫升）及 混合液在室溫下攪拌4 8小時後，倒入水中及萃取至乙酸乙 酯。合併之萃取液在硫酸鈉中脱水、過濾、減壓濃縮及在 石夕石上層析（以4 : 1異己燒/乙酸乙酯溶析），得到次標題化 合物（0.1 58克）爲油。 MS (ESI +ve) 603/605 (M+H)+ e) 3-[[3-[4-氯-3-[[(三環[3·3· 1 · l3,7]癸-1-基甲基）胺基 ]羰基]苯基]丙基]胺基]丙酸，2,2 -二甲基丙基酯，三氟乙 酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3- [[3-[4-氯-3·[[(三環[3.3. 1· I3,7]癸-1-基甲基）胺基] 羰基]苯基]丙基][(1,1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]丙酸， 2,2 -二甲基丙基醋（0.158克’貫施例29 d)、三氟乙酸（2毫 升）和二氯甲烷（2毫升）在氮氣下一起攪拌15分鐘後，減壓 濃縮，得到標題化合物（0.170克）。 MS (APCI +ve) 503/505 (M+H)+ -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7
五、發明說明（61 ) NMR (CDCI3) δ 7.40 (1Η, d); 7.32 (1H, d); 7.14 (1H, dd)； 4-12 (2H, t); 3.16 (2H, d); 3.09-2.89 (4H, m); 2.64 (2H, t);2.06-1.92 (7H, m); 1.75-1.63 (6H, m); 158 (6H, s); 1.18 (9H, s)。 實施例3 0 5 · ( 2 _胺基乙基） 2 -氯_ N -(三環[3 . 3 · j . i 3，7 ]癸_ 1 _基甲基 )-苯甲醯胺
-------- . ί I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 2 -氯-5-(氰基甲基）-N-(三環[3·3·1ι3,7]癸基甲基 )-苯甲醯胺 氰化鉀（525毫克）和18-皇冠_6(15〇毫克）經加入5_(溴甲 基）·2-氯-N-(2-三環[3.3· 1 · p’7]癸基甲基卜苯甲醯胺 (實施例24a，1.8克）在乙醇（50亳升）之溶液及混合液在迴流 下加熱24小時。冷卻時，反應混合液經蒸發至乾涸及殘留 物在乙酸乙醋與飽和緩酸氫鈉溶液間分配。有機液經分開 、以鹽水清洗、在硫酸鎂中脱水、過濾及蒸發。由層析法 在矽石上純化（以異己烷/乙酸乙酯/4 : 1至6 : 4 >以 ‘ 〈梯度溶 析），得到次標題產物爲粉紅色固體（1 . 〇克）。 MS (APCI +ve) 343/345 (M+H)+ -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---- •線·丨 1258462 A7 B7 五、發明說明（62 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 NMR (DMSO_d6) δ 8.38 (1H，t); 7 52 (1H, d); 7·43·7.38 (2H, m); 4.08 (2H, s); 2.94 (2H，d); 1„92 (3H, s); 1。63 (6H，q); 1.52 (6H, s)。 b) [2-[4-氯-3-[[(三環[3.3.1.137]癸-1-基甲基）胺基]羰 基]苯基]乙基]胺甲酸，1，1 -二甲基乙基酯 氫硼化鈉（1 . 6克）經分批加入2 -氯-5-(氰基甲基）-N_(三 環[3· 3 · 1 · 1 3’7]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺（實施例30a，2. 1 克）、（1 , 1 -二甲基乙氧基）羰基碳酸，1 , 1 -二甲基乙基酯 (2·67克）和氯化銘（II) ( 1 . 6克）在甲醇（1〇〇毫升）之冷溶液。 1 . 5小時後，溶劑經蒸發及殘留物在乙酸乙酯與飽和碳酸氳 鈉溶液間漿化及濾掉不溶之鈷鹽。有機層經分開及以鹽水 清洗、在硫酸鈉中脱水、過濾及蒸發，得到標題產物爲泡 沫物（2 · 2克）。 MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)+ 'H NMR (CDC13) δ 7.54 (1Η, d); 7.34 (1H, d); 7.19 (1H, dd); 6.28 (1H，s，br); 4.54 (1H，s, br); 3.39 (2H，q); 3.18 (2H，d); 2.80 (2H, t); 2.04 (3H5 s); 1.70 (6H, q); 1.64 (6H, s); 1.42 (9H, s) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c) 5-(2-胺基乙基）-2-氯-N-(三環[3. 3.1.1 3’7]癸-1-基甲 基）-苯甲醯胺 鹽酸（4莫耳濃度在1，4 -二氧六圜，3.0毫升）經加入[2-[4_氯-3-[[(三環[3.3.1.137]癸-1-基甲基）胺基]羰基]苯 基]乙基]胺甲酸，1，1 -二甲基乙基酯（2.2克，實施例30b) 在甲醇/二氯甲烷(1 : 1 )( 5 0毫升）之溶液。2 4小時後，溶 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（63 ) 劑經蒸發，留下標題化合物爲泡沫物（1.85克）。 MS (APCI +ve) 347/349 (M+H)+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 NMR (DMSO_d6) δ 8.31 (1H，t); 8.15 (3H，s, br); 7·43 (1H， d); 7.31 (2H，m); 3.05-2.98 (2H, m); 2.95-2.85 (4H，m); 1.94 (3H, s); 1·63 (6H，q); 1.52 (6H，s)。 實施例3 1 2 -氯- 5_[3-[(2-羥基乙基）戊基胺基]丙基]-N-(三環 [3 . 3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺
根據實施例6f所述之程序製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (APCI +ve) 475/477 (M+H)+ 實施例3 2 2-氯- 5- [3-(甲基-2-丙歸'基胺基）丙基]-N-(二壤 [3 . 3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（64 )
/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 415/417 (M+H)+ 實施例3 3 2·氯-5-[3-[[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基]丙基]-N-( 環[3 . 3 . 1 . 1 3’7]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺
67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（65 ) 根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 446/448 (M+H)+ 實施例3 4 5-[3-( 丁基乙基胺基）丙基]-2 -氯·Ν-(三環[3„3·1.13,7]癸 -1 -基甲基）-苯甲醯胺
根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)+ 實施例3 5 2-氯-5_[3-(甲基戊基胺基）丙基]_N-(三環[3 .3· 1 · l3’7]癸 -1 -基甲基）-苯甲醯胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ .1 ϋ 1 ϋ n 一 δ， ·1 I 1 ϋ 4 1258462 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（66 )
根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)+ 實施例3 6 2 -氯- 5- [3·[[2-(二乙基胺基）乙基]乙基胺基]丙基]-Ν·( 環[3 . 3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1258462 A7 B7 五、發明說明（67 ) 根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 488/490 (M+H)+ 實施例3 7 2 -氯- 5-[3-[(2_羥基乙基）甲基胺基]丙基]·Ν·(三環 [3 „ 3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺
根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)+ 實施例3 8 2 -氯-5-[3-[(二丙基胺基）丙基]-N-(三環[3·3· 1 · 1 3,7]癸- 1-基甲基）-苯甲SS胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，-------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 71 1258462 A7 _B7 五、發明說明（68 ) 根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)+ 實施例3 9 2-氯-5-[3-[(2-羥基乙基）（1-甲基乙基）胺基]丙基]_Ν·(三 壤[3 . 3 · 1 · 1 ’ ]癸-1 -基甲基）-苯甲龜胺
根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)+ 實施例4 Ο 5-[3-[丁基（2 -羥基乙基）胺基]丙基]-2-氯-Ν-(三環 [3 . 3 . I 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺
Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1258462 A7 B7 五、發明說明（69 )根據實施例6 f所述之程序製備。MS (APCI +ve) 461/463 (M+H)+實施例4 12 -氯-5-[3_(二乙基胺基）丙基]_N-(三環[3,3·1·13,7]癸-1 -基甲基）·苯甲醯胺 r\
根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)+實施例4 2 2-氯-5-[3-(二甲基胺基）丙基]_^^-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）_苯甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 emmmm ϋ ·ϋ 一 (口、> ·ϋ 1_1 ϋ 1_1 I Hi I 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 π
-72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258462 _B7_ 五、發明說明（70 ) 根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 389/391 (M+H)+ 實施例4 3 5_[3-(丁基甲基胺基）丙基]-2-氯-1^-(三環[3.3.1.13,7]癸 -1-基甲基）-苯甲醒:胺 η
根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 431/433 (M+H)+ 實施例4 4 2 -氯_5_[3_[(2-羥基乙基）丙基胺基]丙基]-N-(三環 [3 . 3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
1258462 A7 B7 五、發明說明（71 ) 根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)+ 實施例4 5 2 -氯-5_[3_[乙基（2_羥基乙基）胺基]丙基]_N-(三環 [3,3,1„13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺
根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+ 實施例4 6 2 -氯-5-[3_(二丁 基胺基）丙基]-N-(三環[3 ·3 · 1 . 1 3,7]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 ΓΛ
-74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（72 ) 根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 473/475 (M+H) + 實施例4 7 2 -氯-5-[3-(乙基丙基胺基）丙基卜!^-(三環[3.3.1」3’7]癸 -1-基甲基）-苯甲酿胺
根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 431/433 (M+H) + 實施例48 2 -氯-5-[3-[甲基（1-甲基乙基）胺基]丙基]-N-(二壤 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [3 . 3 . 1 . 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺
-75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（73 ) 根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 417/419 (M+H) + 實施例4 9 2 -氯-5 _ [3-[[3-(二甲基胺基）丙基]甲基胺基]丙基]-N-(三 環[3 . 3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）_苯甲醯胺
根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 460/462 (M+H) + 實施例5 0 2 -氯- 5-[3·[環己基（2 -羥基乙基）胺基）丙基]-N-(三環 [3 . 3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 _B7五、發明說明（74 )
根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 487/489 (M+H)+ 實施例5 1 氯_5_[3-(環己基甲基胺基）丙基]-Ν·(三環[3·3·1·13,7] 癸_1_基甲基）_苯甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 η
根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 457/459 (M+H)+ 實施例5 2 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1258462 A7 B7 五、發明說明（75 ) 2 -氯-5-[3 -[環己基胺基）丙基]-N-(三環[3。3」。1 3’7]癸_ 1-基甲基）-苯甲SS胺 η
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 443/445 (M+H)+ 實施例5 3 2 -氯-5-[3-[[l-(經基甲基）-2,2 -二甲基丙基]胺基]丙基]-N-(三環[3 . 3 . 1 . 1 3,7]癸_ 1 -基曱基）-苯甲醯胺 n I ϋ 1 1 emt -1> I I I * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（76 ) 根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 461/463 (M+H)+ 實施例5 4 2 -氯-5-[3-(橡丙基胺基）丙基]-N-(二環[3.3。l.l3’7]癸-l-基甲基）-笨甲醯胺
根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 401/403 (M+H)+ 實施例5 5 2-氯_5-[3-[[2-(二甲基胺基）乙基]胺基]丙基]-N-(三環 [3 . 3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH
-79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（77 ) 根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 432/434 (M+H)+ 實施例5 6 2 -氯-5_[3-[(3-羥基-2,2 -二甲基丙基）胺基]丙基]-N-(三 環[3 „ 3 . 1 .〗3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺
0H 根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)+ 實施例5 7 2_氯_5-[3_[(l,l-二甲基乙基）胺基]丙基]_N-(三環 [3.3. 1.1 3，7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
\ NH -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 _B7_ 五、發明說明（78 ) 根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)+ 實施例5 8 2_氯-5_[3-[[3-(二甲基胺基）丙基]胺基]丙基]·Ν_(三環 [3.3.1.I3’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺 η
根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 446/448 (M+H)+ 實施例5 9 2·氯-5-[3-(環戊基胺基）丙基]·Ν·(三環[3·3.1.13,7]癸-l-基甲基）-苯甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 ·ϋ ϋ ϋ 1 — 一一OJ ·ϋ ϋ ϋ I- ϋ I * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（79 )
根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 429/431 (M+H)+ 實施例6 Ο 2·氯-Ν·(三環[3·3.1·l3,7]癸-l_基甲基）_5_[3[(l，2,2_ 三甲基丙基）胺基]丙基]苯甲醯胺 根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 445/447 (M+H)+ -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1258462 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（8〇 ) 實施例6 1 5-[3-( 丁基胺基）丙基]-2 -氯-N_(三環[3·3.1.13’7]癸-l-基甲基）-苯甲醯胺
根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 417/419 (M+H)+ 實施例6 2 2 -氯-5-[3-[[l-(羥基甲基）-2 -甲基丙基]胺基]丙基]-N-( 三環[3 . 3。1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺 η
-83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
1258462 A7 B7 五、發明說明（） 81 根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 447/449 (Μ + ΗΓ 實施例6 3 2-氯-5-[3-[(1-甲基丙基）胺基]丙基]-N-(三環 [3 . 3 . 1 · 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺
根據實施例6 f所述之程序製備° MS (APCI +ve) 417/419 (M + H)+ 實施例6 4 2 -氣-5 - [ 3 - [[ 2 -(平硫基）乙基]胺基]丙基N —(二壤 [3 . 3 .〗.1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲酿胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _1 IB1 1· I I >1 ϋ i^i ϋ I * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
/ S \ - 84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（82 ) 根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 435/437 (M+H) + 實施例6 5 2-氯-5-[3-[(2_羥基-1，1·二甲基乙基）胺基]丙基]-N_(三 環[3 . 3 · 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
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x NH 根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+ 實施例6 6 2-氯-5-[3-[(環己基甲基）胺基]丙基]-N-(三環 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [3 . 3 . 1 · 1 3 ’7 ]癸-1 ·基甲基）-苯甲醯胺 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7
五、發明說明（8S η
根據實施例6 f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 457/459 (M+H)+ 實施例6 7 2 -氯- 5- [3-(2 -丙缔基胺基）丙基]-N_(二環[3· -1-基甲基）-苯甲酿胺 3 , 7]癸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁-) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ΝΗ 根據實施例6f所述之程序製備 MS (APCI +ve) 401/403 (M+H)+ -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（84 ) 實施例6 8 2-氯-5-[3 _ [(2-氟乙基）胺基]丙基]-N-(三環[3 .3.1.13，7] 癸-1 -基甲基）_苯甲醯胺
根據實施例6f所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 407/409 (M+H)+ 實施例6 9 2 -氯-5-[3-[(2·甲氧基-1-甲基乙基）胺基]丙基]-N-(三環 [3.3.1.1 ’7]癸-1-基甲基）-苯甲酿胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（85) 根據實施例以所述之程序製備。 MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+ 實施例7 Ο 2·氯-5-[3-[3-(甲基胺基）丙氧基]丙基]_Ν-(三環 [3·3·1·13,7]癸基甲基）_苯甲醯胺，二氫氣鹽
&)2-氯-5-(3-碘丙基）->1_(三環[33113,7]癸_1-基甲基 )_苯甲醯胺 2 -氯-5- (3·#呈基丙基）_Ν_(三環[33113,7]癸-1-基甲 基）·苯甲醯胺（5.9克，實施例6d)、碘（6.2克，24.4毫莫耳 )、三苯基膦（6.4克，24.4毫莫耳）和咪唑（ία克，μ·4毫莫 耳）在二氯甲烷（100毫升）中在室溫下攪拌1小時。反應以飽 和水性Na2S203終止及液層經分開。水層以乙酸乙酯萃取。 合併之有機層經脱水（Na2S04)、濃縮及由管柱層析法在矽 石上純化（以EtO Ac :異己烷/1 : 3溶析），得到次標題化合 物爲淡黃色固體（6.8克）。 MS (APCI +ve) 472/474 (M+H)+ -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -----訂---- ------------- 1258462 A7 B7 五、發明說明（86 ) b)2_氯-5-[3·[3-(甲基胺基）丙氧基]丙基]_n»(三環 [3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，二氫氯鹽 三氟乙酸銀（0.7克，3·2毫莫耳）經加入含1，丨_二甲基乙 基（3 -羥基丙基）甲基胺甲酸（1.8克，9.5毫莫耳）[Synth. Commun· (1995)，25(14)，213 5-43]之二氯甲烷（20 毫升）。1〇 分鐘後’力口入2 -氯- 5·(3 -破丙基）-N-(三環[3.3. 1· I3,7]癸 -1 -基甲基）-苯甲酿胺（1.0克，實施例70a)及混合液經攪掉 2 4小時。生成之混合液以水清洗及濃縮。以含4莫耳濃度 鹽酸之二氧六圜/甲醇處理、濃縮及由RPHPLC純化，得到 標題化合物（2 6毫克）爲白色固體。 MS (APCI +ve) 433/435 (M+H)+ lH NMR (DMSO-d6) δ 8.79-8.35 (1H? m); 8.29 (1H? t? J =： 6.2 Hz); 7·38 (1H, d，J = 8.1 Hz); 7.31-7.14 (m，2H); 3.48-3.31 (4H， m); 2.98-2.81 (4H，m); 2.63 (2H，t，J = 7.6 Hz); 2.50 (3H，s); 1.94 (3H，s); 1.87-1.73 (4H，m); 1.64 (6H，m); 1.52 (6H，m)。 實施例7 1 5·[[[(1-胺基環丙基）甲基](2·羥基乙基）胺基]甲基]_2 -氯 -N_(三環[3 · 3 . 1 . 1 3,7]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ，丨裝 n i ml II · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（π) a) 5-溴甲基_2-氯苯甲酸 在2-氯-5-甲基苯甲酸（25克）在氯仿（500毫升）之攪拌溶 液中’在5 0 °C下加入N -溴琥珀醯亞胺（27.40克）。燒瓶經通 以氮氣及一次加入偶氮雙異丁基腈(〇 1〇克）。溶液經迴流加 熱1小時。再加入偶氮雙異丁基腈（0.10克）及混合液加熱再 J時〉谷液經興空濃縮’再落於乙酸及過遽除去不溶之破 踊驢亞胺。乙醚溶液以2當量濃度鹽酸水溶液、接著鹽水清 洗’然後在硫酸鍰中脱水。溶液經濃縮成150毫升體積後， 以異己燒稀釋。進一步部分濃縮後，開始結晶。混合液允 許在冰浴中靜置丨小時。生成之結晶經過濾，以異己烷清洗 及眞空乾燥，得到次標題化合物（1 7克）。 b) 5-溴甲基_2_氯-N_(三環[3 3」”，癸」-基甲基卜苯 甲醯胺 在5-溴甲基_2_氯苯甲酸（實施例71a，12.4克）在二氯甲嫁 (250毫升）和二甲基甲醯胺（012毫升）之攪摔溶液中，在 下加入草酿氯（8 7毫升）。冷浴經除去及溶液允許溫至室溫 。一旦停止產生氣體，溶液經眞空濃縮。殘留物再溶於二 氯甲燒（300毫升）、冷至0°C及以二異丙基乙基胺（124毫升） 和金剛基甲基胺（7.54毫升）處理。15分鐘後，在〇。〇下溶液 經倒入乙酸（1升）中及以1當量濃度水性鹽酸，接著職水、生 洗。有機液在硫酸鎂中脱水及眞空濃縮，得到標題化人物 爲白色粉末（19克）。 MS (APCI +ve) 396/398 (M+H)+ 咕 NMR (DMSO-d6) δ 8·39 (1H，t); 7.50_7·40 (2H，m); 4 74 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公" ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- )^J·1111 — 11· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258462 A7 B7 五、發明說明（88 ) (2H，s); 2.92 (2H，d); 2.50 (3H，s); 1·94 (3H，s，br); L67 (3H， d); 1·59 (3H，d); 1.52 (6H，s)。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) c ) 2 -氯-5 - [[ ( 2 -禮基乙基）胺基]甲基]· n (三環 [3 . 3 . 1 · 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺 5_(溴甲基）-2-氯->4-(三環[3.3.1.13,7]癸_1-基甲基）_ 苯甲醯胺（實施例71b，0.300克）和乙醇胺（0·5毫升）在甲苯 (4 0愛升）之混合液在1 〇〇 c下加熱2 4小時。混合液經冷卻 、倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，萃取至乙酸乙酯，在硫酸 鍰中脱水、過濾、及減壓濃縮，得到次標題化合物爲膠質 (〇·280克）。 MS (APCI +ve) MW 377/379 (M+H)+ d) [l-[[[[4-氯-3-[[(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）胺基 ]羧基]苯基]甲基](2-¾基乙基）胺基]甲基]環丙基卜胺甲 酸，1,1-二甲基乙基酯 2_氯-5-[[(2-羥基乙基）胺基]甲基](三環 [3·3.1.13’7]癸-1-基甲基）_苯甲醯胺（0 250克，實施例71C) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、（1 ·甲醯基環丙基）-胺甲酸，1 , 1 -二甲基乙基酯（0.260克） 、三乙醯氧基氫硼化鈉（0.600克）和二氯甲烷（5〇毫升）在氮 氣下一起攪拌2 4小時。混合液經倒入飽和竣酸氫鈉水溶液 中’萃取至二氯甲烷’在硫酸鎂中脱水、過濾及減壓濃縮 。粗物質在矽膠上純化（乙酸乙酯），得到次標題化合物 (0.302克）。 MS (APCI +ve) MW 546/548 (M+H)+ e) 5-[[[(l-胺基環丙基）甲基](2_幾基乙基）胺基]甲基卜 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 Α7 Β7 五、發明說明.（89 ) 2 -氣-N-(三環[3·3」·13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺 [1·[[[[4 -氯 _3-[[(三環[3.3.1.137]癸-1_基甲基）胺基] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 羰基]苯基]甲基](2·羥基乙基）胺基]甲基]環丙基]-胺甲酸 ，1，1 -二甲基乙基酯（實施例71 d，0.302克）經溶於甲醇（1 〇 毫升）及加入含4當量濃度HC1之二氧六圜（1 0毫升）。混合 液在室溫下攪拌1 4小時後，倒入2 5 %氨水溶液中及減壓濃 縮，得到游離鹼。其由管柱層析法在矽石上純化（以19 : 1 :〇· 1二氣甲烷/甲醇/氨溶析），得到標題化合物爲油（0.230 克）。 MS (APCI +ve) MW 446/448 (M+H)+ 'H NMR (CDC13) δ 7.69 (1H, s); 7.37 (2H? m); 6.38 (1H, t9 br); 3.73 (2H，s); 3.64 (2H, t); 3.18 (2H, d); 2·74 (2H，t); 2·49 (2H， s); 2.21 (3H, s, br); 2.01 (3H, s, br); 1.75-1.64 (6H, m); 1.59 (6H，s，br); 0.59 (2H，t); 0·40 (2H，t)。 實施例72 ' 5-[[(2_羥基乙基）[2-(甲基胺基）乙基]胺基]甲基]_2_甲基 -N-(三環[3·3. 1. I3,7]癸-1-基甲基）苯甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
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〇 Q -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（90 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) [2_[(2_羥基乙基）[[4 -甲基·3-[[(三環[3·3· 1 · I3,7]癸-1-基甲基）胺基]羰基]苯基]甲基]胺基]乙基]甲基-胺甲酸 ，1，1 -二甲基乙基酯 2-氯-5·[[(2_羥基乙基）胺基]甲基](三環 [3·3,1·13,7]癸-1·基甲基）-苯甲醯胺（〇.3〇克，實施例71c) 、甲基（2 -氧乙基）-胺甲酸，IJ·二甲基乙基酯（0.276克）、 三乙醯氧基氫硼化鈉（0.720克）和二氯甲烷（50毫升）在氮氣 下一起攪掉2 4小時。混合液經倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中 ，萃取至二氯甲烷，在硫酸鎂中脱水、過濾及減壓濃縮。 粗物質在矽石上純化（以1 9 : 1二氯甲烷/甲醇溶析），得到 次標題化合物（0.285克）。 MS (APCI +ve) MW 534/536 (M+H)+ b) 5-[[(2-羥基乙基）[2-(甲基胺基）乙基]胺基]甲基]-2-甲基-N_(三環[3·3· 1 · I3,7]癸-1-基甲基苯甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [2-[(2_羥基乙基）[[4 -甲基-3·[[(三環[3.3.1·l3,7]癸-l-基甲基）胺基]羰基]苯基]甲基]胺基]乙基]甲基-胺甲酸 ，1 , 1 -二甲基乙基酯（實施例72a，0.285克）經溶於甲醇（1 0 毫升），加入含4當量濃度HC1之二氧六圜（1 〇毫升）及混合 液在室溫下攪拌1 4小時。溶液經倒入2 5 %氨水溶液中及減 壓濃縮，得到游離鹼。其由層析法在秒膠上純化（以8 : 2 : 0· 2二氯甲烷/甲醇/氨溶析），得到標題化合物爲油（0167克 )° MS (APCI +ve) MW 434/436 (M+H)+ lH NMR (CDC13) δ 7.65 (1H, s); 7.35 (2H, s); 6.41 (1H, t, br)； -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 B7 五、發明說明（91 ) 3.67 (2H, s); 3.57 (2H, t); 3.17 (2H, d); 2.68-2.61 (6H? m); 2.38 (3H，s); 2.01 (3H，s，br); 1.76-1.63 (6H，m); 1·60 (6H，s，br)。 實施例7 3 2-氯_5-[3-[[2_(l -甲基-1H-咪唑-4-基）乙基]胺基]丙基 ]-N-(三環[3。3.1„13,7]癸-1-基甲基）_苯甲醯胺 Η
[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺（實施例6e ’ 〇·5克）和 3_甲基組織胺（0.22克），根據實施例6f所述之程序合成， 得到標題化合物（0.060克）。 MS (APCI +ve) 469/471 (M+H)+ 4 NMR (DMSO-d6) δ 9.45-9.30 (2H，m); 9 〇2(1H，s); 8.32 (1H，t); 7·55 (1H，s); 7.41 (1H, d); 7.28 (lH，d)，7·26 (1H，句； 3·82 (3H，s); 3.30-3.20 (2H，m); 3.15 (2H，2·95_2·85 (4H， m); 2.70 (2H，t); 2.02-1.93 (5H，m); 1·63 (6H，q); 152 (6H，s)。 實施例74 2·氯-5-[3-[[2-(lH-咪唑-4-基）乙基]脐基]丙基卜N-(三 94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258462
裝
Α7 Β7 五、發明說明（92 ) 環[3 . 3 · 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺
自2_氯-5-[3_[(曱基磺醯基）氧]丙基]-N_(三環 [3 . 3 · 1 . 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺（實施例6 e，1毫克） 和組織胺，根據實施例6f所述之程序合成，得到標題化合 物。 MS (APCI +ve) 455/457 (M+H)+ 實施例7 5 2-氯-5-[3·[[3·(1Η-咪唑-1-基）丙基]胺基]丙基]-Ν·(三 環[3 . 3 . 1 . 1 3 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1258462 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（93 ) 自2-氯-5-[3-[(甲基磺醯基）氧]两基卜N-(三環 [3 . 3 . 1 · 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺（實施例6 e，1毫克） 和1- ( 3 -胺基丙基）咪唑，根據實施例6 f所述之程序合成， 件到標題化合物。 MS (APCI +ve) 469/471 (M+H)+ 實施例7 6 2_氯-5-[3_[(3-羥基丙基）胺基]丙基卜N_(三環 [3 · 3 · 1 . 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽
三乙酿氧基氫硼化鈉（4.10克）經加入2 -氯-5 - ( 3 ·氧丙基）-1^-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）_苯甲醯胺（3.46克，實 施例14b)和3-胺基丙醇（1.73毫升）在二氯甲烷（200毫升）之 溶液。2 4小時後，粗反應混合液由快速層析法純 >[匕（以5 -2 0 %甲醇/二氯甲烷+ 1 〇/〇氨溶析），及氫氯鹽自乙醚/ ’甲醇 19 : 1沉澱出，得到標題化合物爲白色固體（1.60克）。 MS (APCI -fve) 419/421 (M+H)+ !H NMR (DMSO-d6) δ 8.67 (2H, s); 8.31 (1H, t); 7.41 (1H, d); 7.30-7.25 (2H, m); 4.74 (1H, t); 3.47 (2H, q); 2.95-2.85 (6H， -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 ϋ I n ·1 1 n 一表OJt an n ϋ I ϋ ϋ I 1 A7 1258462 五、發明說明（94 )
m); 2.67 (2H，t); 2.00-1.84 (5H，m); 1·76 (2H，quin), 1.63 (6H q); 1.52 (6H, s)。 ’ 藥理分析 一些化合物如芊醯基苄醯基腺苷三磷酸（bbATp)已知爲 P2X7受體之激動劑，促進漿膜之孔形成（藥物發展研究 (1996)，izm，126頁）。結果，當受體使用bbATp在溴化 乙鍵（榮光DNA探針）存在下活化時，可見到細胞内〇1^八_結 合溴化乙鈹之螢光增加。螢光增加可作爲ρ2Χ7受體活化之 測足値及因此，用以定量化合物對ρ2Χ7受體之作用。 在此方式下，實施例之各標題化合物經測試在ρ2Χ7受體 上（拮抗活性。因此，試驗在96_格平底微滴盤上進行，格 子經填以250微升試驗溶液，包括2〇〇微升含1〇_4莫耳濃度溪 化乙錠之ΤΗΡ-1細胞（2.5Χ106個細胞/毫升）之懸浮液，25 微升含10 5莫耳濃度bbATP之高鉀緩衝溶液，及2 5微升含 3 X 10 5莫耳濃度試驗化合物之高鉀緩衝溶液。微滴盤經蓋 以塑膠膜及在37。(：下培養丨小時。微滴盤然後在帕金-亞= 螢光盤閱讀機上讀取，激發52〇毫微米，放射毫微米， 缝隙寬度：Ex 15毫微米，Em 20毫微米。爲著比較之目的 ’ bbATP( P2X7受體激動劑）和吡今醛5 _磷酸鹽（ρ2Χ7受體拮 抗劑）經分開用於試驗中作爲控制組。自所得之讀取値， piCw圖爲著各試驗化合物計算，此圖爲降低bbATp激動劑 活性50%所需之試驗化合物濃度之負對數値。實施例之各 化合物展現拮抗活性，具有pIC5〇圖> 5 〇。 97 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 I n ϋ 一：OJ 1 ·Β·1 ϋ ϋ n ϋ ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1258462 申請曰期 :n* 、 案 號 089125761 類 別 U1L '"i'c. ί補充输 中文說明書替換頁(94年3月） ----説明書 ------- 金剛燒衍生物、其製法及含彼之醫藥組合物 (以上各欄由本局填註）發明 ^ Ϊ 新型專利 中 文 、f!名稱 英 文
ADAMANTANE DERIVATIVE COMPOUNDS PROCFS^ FOR PREPARING THE SAME AND PHARMACEUTICAI COMPOSITION COMPRISING THE SAME 姓 名 國 籍 發明 人 住、居所 姓 名 (名稱> 國 籍
1.¾¾安歐卡拉兹 LILIAN ALCARAZ 3.馬克佛伯 MARK FURBER 5.麥克摩提莫 MICHAEL MORTIMORE 7.菲利普梭尼 PHILIP THORNE
2.莫亞卡佛瑞 MOYA CAFFREY 4.提摩西路克 TIMOTHY LUKER 6.歐斯坦皮姆 AUSTEN PIMM 8.保羅威里斯 PAUL WILLIS 1·法國 2· 3· 4. 5。6· 7· 8.英國 1.2.3.4. 6. 7. 8. 均英國里斯特郡勞伯市貝克威路 5.英國牛津市米爾頓公園亞伯登路88號
瑞典商阿斯特捷利康公司 ASTRAZENECA AB 瑞典 裝 訂 線 申請人 瑞典赛得特來S-15185克瓦伯蓋格街16號
桑亞賽勒拜歐葛路 SONYA CELEBIOGLU 本紙張尺姐财目A4規格Ti^T297公貪)

Claims (1)

  1. I258463i2576i 號專利 _ 請案 as 中文申請專利範圍替換本(94年3月）
    2
    2· 、員雜芳環，其包括自】至4個獨立選自氮、氧和硫 、、原子，其雜芳環自身可視情況由至少一個選自CrC6 烷基之取代基取代； 6 Y6代表氧或硫原子或基NH ; R、代表基-r7z，其中y代表c^C6烷基及2代表_〇Η，或R6 代表氫、Ci-h烷基、烷基羰基或Cl_C6烷氧基 羰基；及 R代表氫、C3-C8環烷基、C^Cs環烷基甲基，或Ru代表 視情況由至少一個選自羥基所取代之Ci-&烷基。 如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其在醫藥上可接 之鹽或溶劑合物，其中D代表ch2。 3·如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其在醫藥上可接 文 <鹽或溶劑合物，其中Ri*R2各獨立代表氫、氯或溴 原子。 一1欠 4。如申請專利範圍第丨項之式（1)化合物或其在醫藥上可接受 之鹽或溶劑合物，其中X代表氧原子或基NRu。 5 ·如申請專利範圍第4項之式(I)化合物或其在醫藥上可接受之 鹽或溶劑合物，其中R13代表氫、-(CHAOH、甲基、乙基、 正-丙基、異丙基、正-丁基、正_戊基、正·己基、環丙 基、環戊基、環己基或環己基甲基。 6 ·如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其在醫藥上可接 受之鹽或溶劑合物，其中R5代表由單一取代基-Y-R6取 代之CVC6烷基。 -2- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
    1258462 as B8 C8 ___ D8 六、申請專利範圍 ^ 7·如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其在醫藥上可接 受之鹽或溶劑合物，其中R6代表-(CH2)2〇H、-(CH2)3〇H 、氫、甲基、異丙基、甲基羰基或第三丁基羰基。 8. 如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其在醫藥上可接 受之鹽或溶劑合物，其係選自： 2 -鼠-5- [[2-(2-罗至基-乙基胺基）-乙基胺基]-甲基]-N· (三環[3·3·1·13,7]，癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，二氫氯鹽 2 -氯-5-[[2-(2-羥基乙氧基）乙基胺基]甲基卜Ν-(三 環[3 · 3.1 · 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氣-5-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基胺基）甲基]-Ν-(三 環[3 · 3 · 1 · 1 3，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[(5-羥基戊基胺基）甲基]-Ν-(三環 [3 · 3 · 1 . 1 ’ ]癸-1-基甲基）-表甲酸胺’ 2 -氯-5-[[2-(2-羥基乙硫基）乙基胺基]甲基](三 環[3·3· 1 · I3,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯- 5-[3-[(2-羥基乙基）胺基]丙基]-Ν-(三環 [3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，乙酸鹽， 2-氯-5-[3-[(3-羥基丙基）胺基]丙基]-Ν-(三環 [3·3·1·13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， 2 -氯甲基胺基）丙基]-Ν-(三環[3·3,1·13,7] 癸-1-基甲基）-苯甲酿胺，乙酸鹽， 2-氯-5-[3-[(1-甲基乙基）胺基]丙基]—Ν-(三環 [3·3·1·13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
    裝 η
    1258462 as Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 5-[3-[(2 -胺基-2-甲基丙基）胺基]丙基]-2-氯-N-(三 環[3·3·1·13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，二氫氯鹽， 2 -鼠-5- [3-[(4-每基丁基）胺基]丙基]-Ν-(三環 [3.3. 1 · I3,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5- [3-[(2-喪基-2-甲基丙基）胺基]丙基]-Ν-(三 環[3. 3. 1.1 3，7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，乙酸鹽， 2-氯-5-[3-[[2-(甲基胺基）乙基]胺基]丙基]-Ν-(三環 [3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，二氫氯鹽， (3)-2-氯-5-[3-[(2-羥基丙基）胺基]丙基]-!^-(三環 [3·3·1·13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， (11)-2-氯-5-[3-[(2-羥基丙基）胺基]丙基]-1(三環 [3。3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， 化）-2-氯-5-[3-[(2-羥基-1-甲基乙基）胺基]丙基]-Ν-(三環[3.3.1.13,7]癸_1_基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， 2-氯-5-[3-[[2-羥基-1-(羥基甲基）-1-甲基乙基]胺基 ]丙基]-!^-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 5-[3-[[2-(乙醯基胺基）乙基]胺基]丙基]-2-氯-N-(三 環[3。3.1.13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， 2-氯-5-[3-[[2-(二乙基胺基）乙基]胺基]丙基]-N-(三 環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，二氫氯鹽， 2 -氯- 5-[3-[(3 -甲氧基丙基）胺基]丙基]-N-(三環 [3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， 2 -氣-5-[3-[(3-無基-3 -甲基丁基）胺基]丙基]-N-(二 環[3.3.1 ·13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1258462 - JB8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 -氯-5-[3-[ (2 -甲氧基乙基）胺基]丙基]-N-(三環 [3.3.1.13.7] 癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，氫氯鹽， 2-氯-5-[[3-(甲基胺基）丙氧基]甲基](三環 [3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5-[[2-[(2·|^基乙基）胺基]乙氧基]甲基]-N-(三 環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，乙酸鹽， 2- 氯-5-[[2-[(3-羥基丙基）胺基]乙氧基]甲基]-Ν-(三 環[3·3·1·13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺，乙酸鹽， 2 -氯- 5- [[[3-[(1-甲基乙基）胺基]丙基]胺基]甲基]-Ν-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 5-[[(3-胺基丙基）胺基]甲基]-2-氯-Ν-(三環 [3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）-苯甲酿胺， 2 -氯-5-[[[2-[(1-甲基乙基）胺基]乙基]胺基]甲基]-Ν-(三J哀[3·3·1·13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醒胺， 3- [[3-[4 -氯-3-[[(三環[3·3·1.13,7]癸-1-基甲基）胺 基]羰基]苯基]丙基]胺基]丙酸，2,2 -二甲基丙基酯，三 氟乙酸鹽， 2 -氯-5-[3-[(2-#翌基乙基）戊基胺基]丙基]-Ν-(三環 [3.3.1.13.7] 癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5- [3-(甲基-2-丙缔基胺基）丙基](三環 [3.3. 1 · I3’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5- [3-[[2-(二甲基胺基）乙基]甲基胺基]丙基]· Ν-(三環[3·3·1 .I3,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 5-[3-( 丁基乙基胺基）丙基]-2-氯-Ν-(三環 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1258462 as B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 ^~^ ^~ [3.3.1。13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[3-(甲基戊基胺基）丙基]-Ν-(三環 [3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5- [3-[[2-(二乙基胺基）乙基]乙基胺基]丙基]_ N-(二¾[3.3·l·l3’7]癸-l-基甲基）-苯甲醒胺， 2 -氯-5-[3-[(2-羥基乙基）甲基胺基]丙基](三環 [3·3·1β13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2 -乳-5-[3-(二丙基胺基）丙基]-Ν_(三環[3.3.1.13,7] 癸-1-基甲基）-苯甲酸胺， 2 -氯-5 - [ 3 - [(2 - #垔基乙基）（1 -甲基乙基）胺基]丙基]_ Ν-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 5_[3_[丁基（2-羥基乙基）胺基]丙基]氯-Ν-(三環 [3 · 3 . 1 · 13，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5-[3-(二乙基胺基）丙基]-Ν-(三環[3.3.1.13,7] 癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5-[3-(二甲基胺基）丙基]-Ν-(三環[3·3· 1 · I3,7] 癸-1-基甲基）-苯甲酿胺， 5-[3-( 丁基甲基胺基）丙基]-2-氯-Ν-(三環 [3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5-[3-[(2-羥基乙基）丙基胺基]丙基]-Ν-(三環 [3 . 3 · 1 · 13，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5-[3-[乙基（2-#呈基乙基）胺基]丙基](三環 [3 · 3 . 1。13，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[3-(二丁基胺基）丙基](三環[3.3.1.13,7] -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1258462 as B8 C8 __D8 六、申請專利範圍 癸-1-基甲基）-苯甲酿胺， 2-氯-5-[3-(乙基丙基胺基）丙基卜N-(三環 [3·3·1 · I3,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯- 5- [3-[甲基（1-甲基乙基）胺基]丙基卜Ν-(三環 [3.3.1.1 ’ ]癸-1-基甲基）-苯甲酸胺， 2 -氯-5- [3-[[3-(二甲基胺基）丙基]甲基胺基]丙基卜 1^-(二?衣[3。3.1.1’]癸-1-基甲基）_苯甲酸胺， 2 -氯- 5- [3-[環己基（2-羥基乙基）胺基]丙基]-Ν-(三 壤[3.3.1.1 ’ ]癸-1-基甲基）-苯甲酿胺， 2-氯-5-[3-(環己基甲基胺基）丙基](三環 [3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5 - [ 3 - [[ 1-(羥基甲基）-2，2 -二甲基丙基]胺基]丙 基]-Ν-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5-[3-[[2-(二甲基胺基）乙基]胺基]丙基]-Ν-(三 環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[3-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基）胺基]丙基]-N-(三環[3·3·l·l3,7]癸-l-基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[3-[(1，1-二甲基乙基）胺基]丙基]-Ν-(三環 [3.3.1 ·13,7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[3 4(:3-(二甲基胺基）丙基]胺基]丙基](三 環[3·3·1·13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-Ν-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基甲基）-5·[3-[(1，2,2 -三甲基丙基）胺基]丙基卜苯甲醯胺， 5-[3-( 丁基胺基）丙基]-2 -氯-Ν-(三環[3·3·1·13,7] 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1258462 Λ8 B8 C8 ___D8 六、申請專利範圍~^~ 癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯•(羥基甲基-甲基丙基]胺基]丙基卜 Ν·(三環[3.3·1·13,7]癸-1-基甲基）-苯曱醯胺， 2 -氯- -甲基丙基）胺基]丙基卜Ν-(三環 [3.3.1.13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5-[3-[[2-(甲硫基）乙基]胺基]丙基卜N-(三環 [3·3·1 ·l3’7]癸· 1-基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5-[3-[(2-羥基-i，i-二甲基乙基）胺基]丙基]_ N -(三環[3 · 3 · 1 · 13，7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺， 2-氯-5-[3-(2-丙諦基胺基）丙基]-N-(三環 [3·3·1·13’7]癸-1β基甲基）·苯甲醯胺， 2-氯-5-[3-[(2-氟乙基）胺基]丙基卜ν_(三環 [3·3·1·13’7]癸-基甲基）_苯甲醯胺， 2 -氯-5-[3-[(2 -甲氧基-丨-甲基乙基）胺基]丙基]-N-( 三環^3.3·1·13’7]癸-1-基甲基）-苯甲醯胺， 2·氯_5_[3_[3-(甲基胺基）丙氧基]丙基卜N-(三環 t3·3·1·1 ’7]癸-1-基甲基）苯甲醯胺，二氫氯鹽， 5-[[[(1-胺基環丙基）甲基](2_羥基乙基）胺基]甲基卜 2-氯-N-(三環[3.3.1 .I3’7]癸-1·基甲基）-苯甲醯胺， 5-[[(2-幾基乙基）[2_(甲基胺基）乙基]胺基]甲基]_2一 甲基-N-(三環[3·3·1·13,7]癸-1_基甲基）-苯甲醯胺， 2 -氯-5-[ 3-[[2-(^甲基_1Η-咪唑-4-基）乙基]胺基] 丙基]-Ν-(三環[m ρ，7]癸基甲基）_苯甲醯胺， 2-氯-5-[3-[[2-(11咪唑-4-基）乙基]胺基]丙基卜>^ -8- 本紙張尺度適财闕家標準(^l^iT210X297公釐） 1258462六、申請專利範圍 8 8 8 8 A BCD -1·1 ’ ]癸-1-基甲基）-苯 9. , y 'τ- 丁 回监肷 ^-氯-5-[3，[[3-(11咪吐小基）丙基]胺基]丙基卜^ (一 ％ [3 · 3 · 1 · 13 ’7 ]癸-1 -基甲基）-苯甲醯胺。 —種製備如申請專利範圍第1項之式化合物或其在屬 藥上可接受之鹽或溶劑合物之方法，其包括： (a)當X代表氧或硫原子或基nr13時，將下式之化合物
    r4-l1 (III) 其中L1代表脫離基及D、E、Rl、汉2和以4係如 定，與下式之化合物 ^ H、〆 (IV) 其中X’代表氧或硫原子或基NRU，及…係如式 ’視情況在合適銀鹽存在下反應；或 (b) 當X代表S0或S〇2時，將相對應之式（1)化合物，玉 X代表硫原子，與合適之氧化劑反應；或 $ (c) 當X代表基NRi3時，將下式之化合物 -9 - 1258462 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    (V) E、R1和R2係如式 其中R代表一鍵或Cl -C5境基及D (I)界定，與下式之化合物
    其中R5和R"係如式⑴界定，在還原劑存在下反應； 及視情況在（a)、（b)或（C)後，轉化得到之式（I)化合 物成其在醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 10· —種具有P2X7受體拮抗劑活性之醫藥組合物，其包括如 專利範圍第丨至8項中任一項之式（1)化合物或其在 w樂上可接雙之鹽或溶劑合物，及醫藥上可接受之佐劑 、稀釋劑或載劑。 11·如申凊專利範圍第1至8項中任一項之式（J)化合物或其 在醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療類風濕 性關節炎。 12·如申请專利範圍第1至8項中任一項之式（[)化合物或其 在醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療懞彳生梗 -10- 本紙張尺度適用_家辟格(摩297公董) 1258462 - 138 C8 D8 六、申請專利範圍 塞肺病。 13. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之式（I)化合物或其 在醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療氣喘。 14. 如申請專利範.圍第1 0項之醫藥組合物，其係用於治療類 風濕性關節炎。 15. 如申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其係用於治療慢 性梗塞肺病。 1 6。如申請專利範圍第1 0項之醫藥組合物，其係用於治療氣 喘。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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