JP5651683B2 - 置換された1−アルキルシンノリン−4(1h)−オン誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 - Google Patents
置換された1−アルキルシンノリン−4(1h)−オン誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 Download PDFInfo
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Description
−Xは、非置換またはAlk基で1回以上置換される二価(C2−C5)アルキレンラジカルを表し:
−R1は:
・ハロゲン原子、Alk基、OAlk基、シアノまたは−NHSO2Alk基から独立して選択される置換基で1回以上置換されるフェニル;
・非置換またはハロゲン原子、Alk基またはOAlk基から独立して選択される置換基で1回以上置換されるナフチル;
・非置換またはハロゲン原子、Alk基またはOAlk基から独立して選択される置換基で1回以上置換されるピリジル;
・非置換またはハロゲン原子、Alk基またはOAlk基から独立して選択される置換基で1回以上置換される1−ベンゾチエニル;
・非置換またはハロゲン原子、Alk基またはOAlk基から独立して選択される置換基で1回以上置換される1,3−ベンゾジオキソリル;
を表し、
−R2は、水素原子、ハロゲン原子、Alk基、OAlk基、またはさらに−S−Alk、−SO−Alk、−SO2−Alk、−CO−N(R4)−Alk、−N(R4)SO2−Alk、−N(R4)CO−Alk、もしくは−N(R4)SO2−N(Alk)2から選択される基を表し;
−R3は、水素原子、ハロゲン原子、Alk基、またはOAlk基を表し;
−R4は、水素原子または(C1−C4)アルキルを表し;
−Alkは、非置換またはフッ素原子で1回以上置換される(C1−C4)アルキルを表す。
−Xは、非置換またはAlk基で1回以上置換される二価(C2−C5)アルキレンラジカルを表し;
−R1は:
・ハロゲン原子、Alk基またはOAlk基から独立して選択される置換基で1回以上置換されるフェニル
・ハロゲン原子またはAlk基から独立して選択される置換基で1回以上置換されるピリジル
を表し;
−R2は、水素原子、ハロゲン原子、Alk基、OAlk基、−S−Alk基、−SO−Alk基、−SO2−Alk基、−CO−N(R4)−Alk基、−N(R4)SO2−Alk基、−N(R4)CO−Alk基、または−N(R4)−SO2−N(Alk)2基を表し;
−R3は、水素原子、ハロゲン原子、Alk基またはOAlk基を表し;
−R4は、水素原子または(C1−C4)アルキルを表し;
−Alkは、非置換またはフッ素原子で1回以上置換される(C1−C4)アルキルを表す。
−Xは、非置換またはメチルで1回以上置換される二価(C2−C5)アルキレンラジカルを表し;
−R1は、3−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、4−フルオロ−2−メトキシフェニル、2,3−ジクロロフェニル、または2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルを表し;
−R2は、アルキル鎖の末端位置に配置される、水素原子、フッ素または塩素原子、トリフルオロメチルラジカル、−OCH3基、−OCH2CH3基、−S−CH3基、−S−CH2−CH3基、−SO−CH2−CH3基、−SO2CH3基、−SO2CH2CH3基、−NHSO2−CH3基、−NHSO2−CF3基、−NHSO2CHF2基、−N(CH3)−SO2CH3基、−NH−CO−CF3基、−N(CH3)−CO−CF3基、−NH−SO2−N(CH3)2基、または−CO−N(CH3)2基を表し;
−R3は、水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、またはトリフルオロメチルラジカルを表す。
−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−1−ペンチルシンノリン−4(1H)−オン;
−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−1−ペンチルシンノリン−4(1H)−オン;
−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ペンチルシンノリン−4(1H)−オン;
−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(5,5,5−トリフルオロペンチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−8−メトキシ−1−ペンチル−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[3−(メチルチオ)プロピル]シンノリン−4(1H)−オン;
−1−(4−フルオロブチル)−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−1−ペンチルシンノリン−4(1H)−オン;
−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(5,5,5−トリフルオロペンチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(5,5,5−トリフルオロペンチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−1−(3−クロロプロピル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−1−ペンチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−3−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−7−クロロ−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(5,5,5−トリフルオロペンチル)−シンノリン−4(1H)−オン;
−N−(3−[3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル]プロピル)メタンスルホンアミド;
−N−[3−[3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル]プロピル]メタンスルホンアミド;
−N−[3−[3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル]プロピル]メタンスルホンアミド;
−N−[3−[3−(2,3−ジクロロフェニル−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル)プロピル]メタンスルホンアミド;
−N−[3−[8−メトキシ−4−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シンノリン−1(4H)−イル]プロピル]メタンスルホンアミド;
−N−[3−[3−(2,3−ジクロロフェニル)−4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)シンノリン−1(4H)−イル]プロピル]メタンスルホンアミド;
−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(3−メタンスルホニル)プロピル)−8−メトキシ−1H−シンノリン−4−オン;
−N−{3−[3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4H−シンノリン−1−イル]プロピル}メタンスルホンアミド;
−N−{3−[3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4H−シンノリン−1−イル]プロピル}メタンスルホンアミド;
−N−{3−[3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−4H−シンノリン−1−イル]−プロピル}メタンスルホンアミド;
−N−{3−[3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メトキシ−4−オキソ−4H−シンノリン−1−イル]プロピル}メタンスルホンアミド;
−1−[2−(エチルチオ)エチル]−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−1−[2−(エチルスルフィニル)エチル]−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−1−[2−(エチルスルホニル)エチル]−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−[2−(エチルチオ)エチル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−[2−(エチルスルフィニル)エチル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−[2−(エチルスルホニル)エチル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−N−(3−{8−メトキシ−4−オキソ−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シンノリン−1(4H)−イル}プロピル)メタンスルホンアミド;
−1,1,1−トリフルオロ−N−(3−{3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}プロピル)メタンスルホンアミド;
−2,2,2−トリフルオロ−N−(3−{3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}プロピル)アセトアミド;
−N−(3−{7−クロロ−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}プロピル)メタンスルホンアミド;
−N−{3−[3−(2,3−ジクロロフェニル)−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル]プロピル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
−1−[2−(エチルチオ)エチル]−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−(トリフルオロメトキシ)シンノリン−4(1H)−オン;
−7−クロロ−1−[2−(エチルチオ)エチル]−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−7−クロロ−1−[2−(エチルスルホニル)エチル]−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−7−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−[2−(エチルチオ)エチル]シンノリン−4(1H)−オン;
−2,2,2−トリフルオロ−N−(3−{3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}プロピル)−N−メチルアセトアミド;
−N−(3−{7−クロロ−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}プロピル)メタンスルホンアミド;
−7−クロロ−1−[2−(エチルチオ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−7−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−[2−(エチルスルフィニル)エチル]シンノリン−4(1H)−オン;
−7−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−[2−(エチルスルホニル)エチル]シンノリン−4(1H)−オン;
−1−[2−(エチルチオ)エチル]−8−メトキシ−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−1−[2−(エチルスルホニル)エチル]−8−メトキシ−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−(2−エトキシエチル)−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−1−(2−エトキシエチル)−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−N’−{3−[3−(2,3−ジクロロフェニル)−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル]プロピル}−N,N−ジメチルスルファミド;
−1,1−ジフルオロ−N−(3−{3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}プロピル)メタンスルホンアミド;
−N−(2−{3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}エチル)メタンスルホンアミド;
−3−{3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}−N,N−ジメチルプロパンアミド;
−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−1−(3−メトキシ−3−メチルブチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−3−(2,3−ジクロロフェニル)−8−メトキシ−1−(3−メトキシ−3−メチルブチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−1−(3−メトキシ−3−メチルブチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−8−フルオロ−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(3−メトキシ−3−メチルブチル)シンノリン−4(1H)−オン。
次式の化合物:
を、塩基の存在下、次式の化合物と反応させる:
R1−B(OH)2 (III)
式中、R1は式(I)の化合物について定義された通りである。
を、次式のナトリウムアルカンチオラート誘導体と反応させることによって調製できる:
NaS−R2 (V)
式中、R2は式(I)の化合物について定義された通りである。
を、次式の化合物と反応させることによって調製される:
Y−X−R2 (VII)
式中、XおよびR2は式(I)の化合物について定義された通りであり、Yはハロゲン原子またはヒドロキシルを表す。
を、次式の化合物と反応させることによって調製できる:
Hal−SO2Alk (XX)
式中、Alkは式(I)の化合物について定義された通りであり、Halはハロゲン原子を表す。
Hal−X−Hal (X)
式中、Halはハロゲン原子を表し、Xは式(I)の化合物について定義された通りである。反応は、強塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下、溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなど中、0℃から溶媒の還流温度までの温度にて行われる。
AcOEt:酢酸エチル、
AcONa:酢酸ナトリウム、
BOC:tert−ブチルオキシカルボニル、
HPLC:高速液体クロマトグラフィ、
DCM:ジクロロメタン、
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO:ジメチルスルホキシド、
エーテル:ジエチルエーテル、
イソエーテル:ジイソプロピルエーテル、
M.p.:融点、
HBr:臭化水素酸、
MeOH:メタノール、
AT:周囲温度、
テトラキス:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、
TFA:トリフルオロ酢酸、
THF:テトラヒドロフラン。
条件A
カラム:Symmetry C18(2.1×50mm)3,5μm;
溶出液:A:H2O+0.005%TFA pH=3;
B:アセトニトリル/0.005%TFA;
勾配:
XTerra MS C18(2.1×50mm)3.5μmカラムを使用する;
溶出液:A:10mM AcONH4 pH=7;
B:アセトニトリル;
勾配:
Acquity BEH C18(2.1×50mm)1.7μmカラムを使用する;
溶出液:A:H2O+0.05%TFA pH=3;アセトニトリル(97/3)
B:アセトニトリル/0.035%TFA;
勾配:
UV検出:λ=220nm;
質量スペクトルは、分析される化合物のプロトン化から(MH+)または他のカチオン、例えばNa+、K+などとの付加体の形成から生じるイオンを観察するために、正の電気スプレー(ESI)モードにて記録される。
1.式(XI)の化合物の調製
調製1.1
1−(2−アミノ−3−メトキシフェニル)エタノン
(XI):R3=3−OMe
A− 3−メトキシ−2−ニトロベンゾイルクロリド
塩化チオニル60ml中の3−メトキシ−2−ニトロ安息香酸10gの混合物を75℃で3時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮して、10.9gの予測化合物を得て、この生成物を次の段階にそのまま使用する。
ジエチルマロナート20mLのEtOH(12ml)中の溶液を、エーテル10ml中のマグネシウム3.2gの混合物にATで滴下し、次いでエーテル40ml中の先行段階からの化合物10.9gの溶液を滴下し、混合物を18時間還流加熱する。反応混合物をエーテル50mlに注ぎ、不溶性物質をろ過する。不溶性物質を飽和NH4Cl溶液にとり、クロロホルム100mlで抽出を行い、10%HCl溶液20mlを添加することによって水相を酸性化し、この水相をクロロホルム100mlで再抽出し、合わせた有機相をMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、酢酸10ml、H2SO41.5mlおよび水7mlの混合物中にとり、次いで5時間還流加熱する。酢酸を減圧下で濃縮して、反応混合物を水100ml中にとり、NH4OHを添加することによって水相を塩基性にし、クロロホルム100mlで抽出を行い、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はシクロヘキサン/AcOEt混合物の80/20(v/v)から20/80(v/v)の勾配を用いて行う。3.3gの予測化合物が得られる。
先行段階からの化合物3.3gのTHF100ml中の溶液を、0℃まで冷却し、亜鉛13.27gおよび酢酸15.7mlを添加し、次いでこの混合物を、温度をATまで上昇させながら撹拌し続け、ATで4時間撹拌し続ける。反応混合物をCelite(登録商標)を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をTHFで抽出し、有機相を10%NaOH100ml溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はシクロヘキサン/AcOEt混合物の80/20(v/v)から60/40(v/v)の勾配を用いて行う。2gの予測化合物が得られる。
1−(2−アミノ−4−クロロフェニル)エタノン
(XI):R3=4−Cl
A− 2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−クロロ安息香酸
2−アミノ−4−クロロ安息香酸10gのジオキサン45mlおよび水15ml中の混合物に、トリエチルアミン19.5mlを添加し、次いでジ(tert−ブチル)ジカルボナート14.73gのジオキサン30ml中の溶液を滴下し、この混合物をATで48時間撹拌し続ける。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を水/AcOEt混合物100ml中にとり、沈降により相が分離し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はシクロヘキサン/AcOEt混合物の80/20(v/v)から50/50(v/v)の勾配を用いて行う。5.35gの予測化合物が得られる。
トリエチルアミン8.78mlおよび次いでN−メトキシメタンアミン2.11gおよびPyBOP(11.27g)を、先行段階からの化合物5.35gのDCM200ml中の溶液に添加し、この混合物をATで一晩撹拌し続ける。反応混合物を、水、10%NaOH溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はシクロヘキサン/AcOEt混合物の80/20(v/v)から60/40(v/v)の勾配を用いて行う。5.7gの予測化合物が得られる。
先行段階からの化合物5.7gのTHF445ml中の溶液を、−40℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド38.8mlを滴下し、混合物をATで一晩撹拌し続ける。反応混合物を10%HCl溶液に注ぎ、抽出をAcOEtで行い、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はシクロヘキサン/AcOEt混合物(80/20;v/v)および次いで100%AcOEtまでで行う。2.05gの予測化合物が得られる。
トリフルオロ酢酸2.55mlを、先行段階からの化合物0.9gのDCM17ml中の溶液に滴下し、この混合物をATで一晩撹拌し続ける。反応混合物を10%NaOH溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を蒸発させる。0.6gの予測化合物が得られる。
調製2.1
8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン
(IX):R3=8−OMe
調製1.2からの化合物2gの濃縮HCl(8ml)中の溶液を0℃に冷却し、NaNO21.25gの水2.7ml中の溶液を、10℃未満の反応混合物温度を維持しながら滴下し、この混合物を0℃で2時間、およびATで一晩撹拌し続ける。反応混合物を減圧下で濃縮して、AcONa溶液50mlを添加し、形成された沈殿をろ過し、水20mlで洗浄する。1.95gの予測化合物が得られる。
7−クロロシンノリン−4(1H)−オン
(IX):R3=7−Cl
調製1.2からの化合物1.8gの濃縮HCl(7ml)中の溶液を0℃に冷却し、NaNO21.1gの水2.39ml中の溶液を、10℃未満の反応混合物温度を維持しながら滴下し、この混合物を0℃で2時間、およびATで一晩撹拌し続ける。反応混合物を減圧下で濃縮して、AcONa溶液50mlを添加し、形成された沈殿をろ過し、水20mlで洗浄する。1.6gの予測化合物が得られる。
調製3.1
3−ブロモ−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン
(VI):R3=8−OMe;Hal=Br
EtOK(1.4g)を、調製2.1からの化合物1.95gのAcOH20ml中の混合物に添加し、合わせた混合物を還流加熱する。臭素0.68mlのAcOH2ml中の溶液を続いて滴下し、この混合物を1時間30分還流加熱する。AcOHを減圧下で濃縮して、残渣を水にとり、形成された沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥する。2.8gの予測化合物が得られる。
3−ブロモ−7−クロロシンノリン−4(1H)−オン
(VI):R3=7−Cl;Hal=Br
EtOK(1.26g)を、調製2.2からの化合物1.8gのAcOH15ml中の混合物に添加し、合わせた混合物を還流加熱する。臭素0.77mlのAcOH5ml中の溶液を続いて滴下し、この混合物を3時間還流加熱する。AcOHを減圧下で濃縮して、残渣を水にとり、形成された沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥する。2.4gの予測化合物が得られる。
3−ブロモシンノリン−4(1H)−オン
(VI):R3=H;Hal=Br
化合物を調製3.1に記載される手順に従って調製した。
3−ヨード−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン
(VI):R3=8−OMe;Hal=I
ヨウ素8.2gおよびピリジン5.19mlを、調製2.1からの化合物9.5gおよびフェニル[ビス(2,2,2−トリフルオロアセトキシ)]−λ3−ヨーダン13.91gのDCM270ml中の混合物に添加する。混合物をATで一晩撹拌し続ける。形成された沈殿物をろ過し、n−ペンタンで洗浄し、次いで乾燥する。13.2gの予測化合物が得られる。
調製4.1
3−ブロモ−8−メトキシ−1−ペンチルシンノリン−4(1H)−オン
(II):X=−(CH2)5−;R2=H;R3=8−OMe;Hal=Br
60%での油中のNaH0.33gのDMF15ml中の懸濁液を0−5℃に冷却し、調製3.1からの化合物1.4gのDMF15ml中の溶液、および次いで1−ヨードペンタン1.08mlのDMF10ml中の溶液を滴下し、この混合物を75℃で3時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はシクロヘキサン/AcOEt混合物の80/20(v/v)から50/50(v/v)の勾配を用いて行う。0.65gの予測化合物が得られる。
3−ブロモ−7−クロロ−1−(5,5,5−トリフルオロペンチル)シンノリン−4(1H)−オン
(II):X=−(CH2)4−;R2=CF3;R3=7−Cl;Hal=Br
60%での油中のNaH0.55gのDMF20ml中の懸濁液を0から5℃に冷却し、調製3.2からの化合物2.4gのDMF30ml中の溶液を滴下し、次いで5−ブロモ−1,1,1−トリフルオロペンタン2.8gのDMF10ml中の溶液を滴下し、この混合物を75℃で3時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はシクロヘキサン/AcOEt混合物の80/20(v/v)から40/60(v/v)の勾配を用いて行う。1.4gの予測化合物が得られる。
N−[3−(3−ブロモ−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル)プロピル]メタンスルホンアミド
(II):X=−(CH2)3−;R2=−NHSO2Me;R3=8−OMe;Hal=Br
A− 2−[3−(3−ブロモ−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(XXI)
60%での油中のNaH0.77gのDMF15ml中の懸濁液を0−5℃に冷却し、調製3.1からの化合物3.3gのDMF50ml中の溶液を滴下し、次いで2−(3−ブロモプロピル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン5.2gのDMF20ml中の溶液を滴下し、この混合物を75℃で6時間加熱し、ATまで一晩で戻す。
ヒドラジン一水和物0.66mlを、先行段階からの化合物3gのMeOH20ml中の溶液に添加し、この混合物を4時間還流加熱する。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を10%NaOH溶液にとり、DCMで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。1.87gの予測化合物が得られる。
先行段階からの化合物1.87g、トリエチルアミン1.84mlおよびメタンスルホニルクロリド0.51mlのDCM75ml中の混合物をATで一晩撹拌し続ける。反応混合物を10%HCl溶液および10%NaOHで洗浄し、形成された沈殿物をろ過し、乾燥する。2gの予測化合物が得られる。
1,1,1−トリフルオロ−N−[3−(3−ヨード−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル)プロピル]メタンスルホンアミド
(II):X=−(CH2)3−;R2=−NHSO2CF3;R3=8−OMe;Hal=I
60%での油中のNaH0.3gのDMF5ml中の懸濁液を5℃に冷却し、調製3.4からの化合物0.75gのDMF10ml中の溶液を滴下し、次いで調製7からの化合物2gのDMF10ml中の溶液を滴下し、この混合物をATまで温度上昇させながら撹拌し続ける。反応混合物を100℃にて48時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はシクロヘキサン/AcOEt混合物の80/20(v/v)から50/50(v/v)の勾配を用いて行う。予測化合物が得られる。
8−フルオロ−3−ヨード−1−(3−メトキシ−3−メチルブチル)シンノリン−4(1H)−オン
(II):X=−CH2CH2C(CH3)2−;R2=−OCH3;R3=8−F;Hal=I
8−フルオロ−3−ヨードシンノリン−4(1H)−オン0.72gおよび3−メトキシ−3−メチルブタン−1−オール0.48mlのTHF20ml中の混合物を5℃に冷却し、トリフェニルホスフィン0.97gを添加し、次いでジエチルアゾジカルボキシラート0.65gを徐々に添加し、この混合物をATで一晩撹拌し続ける。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はシクロヘキサン/AcOEt混合物(75/25;v/v)、および次いでAcOEtを用いて行う。予測化合物が得られる。
N−[2−(3−ヨード−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル)エチル]メタンスルホンアミド
(II):X=−(CH2)2−;R2=−NHSO2Me;R3=8−OMe;Hal=I
A− 2−[2−(3−ヨード−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル)エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(XXI)
調製3.4からの化合物2gおよび2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン2.5gのTHF50ml中の混合物を5℃に冷却し、トリフェニルホスフィン3.47gを添加し、次いでジエチルアゾジカルボキシラート2.3gを徐々に添加する。ATで45分間撹拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をDCMにとり、形成された沈殿物をろ過する。3.15gの予測化合物が得られる。
ヒドラジン一水和物0.31mlを、先行段階からの化合物1.5gのMeOH12ml中の溶液に添加し、この混合物を65℃で3時間加熱する。この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を10%のNaOH溶液中にとり、DCMで抽出し、有機相を飽和NaC1溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。こうして得られた生成物を、DCM/MeOH混合物中に溶解し、2Nのエーテル性塩酸を添加し、形成された沈殿物をろ過する。0.88gの予測化合物が得られる。
先行段階からの化合物0.4g、トリエチルアミン0.58mlおよびメタンスルホニルクロリド0.09mlのDCM20ml中の混合物をATで48時間撹拌し続ける。この反応混合物をDCM/水混合物の添加により希釈し、形成された沈殿物をろ過する。0.21gの予測化合物が得られる。
3−ブロモ−1−(3−クロロプロピル)シンノリン−4(1H)−オン
(VIII):X=−(CH2)3−;R3=H;Hal=Cl
60%での油中のNaH(1.06g)のDMF80ml中の懸濁液を5℃に冷却し、調製3.3からの化合物4gのDMF50ml中の溶液を滴下し、次いで1−ブロモ−3−クロロプロパン2.64mlのDMF50ml中の溶液を滴下し、この混合物をATまで温度上昇させながら一晩撹拌し続ける。反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。4.9gの予測化合物が得られる。
1−(3−クロロプロピル)−3−[2−フルオロ−(3−トリフルオロメチル)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン
(IV):X=−(CH2)3−;R1=
2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸1.16gを、調製5からの化合物1.4gのトルエン/MeOHの混合物(70/30;v/v)90ml中の混合物に続いて添加し、この後2MのNa2CO3溶液7.66mlを添加する。窒素を反応混合物に30分間分散させ、テトラキス1.07gを続けて添加し、この混合物を1時間30分還流添加する。反応混合物をCelite(登録商標)を通してろ過し、次いでろ液を減圧下で濃縮する。残渣をDCMで抽出し、有機相を10%NaOH溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はシクロヘキサン/AcOEt混合物(70/30;v/v)から100%AcOEtを用いて行う。3.3gの予測化合物が得られる。
N−(3−ブロモプロピル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
(VII):X=−(CH2)3−;Y=Br;R2=−NHSO2CF3
トリエチルアミン5.1mlおよび次いでトリフルオロメタンスルホニルクロリド1.06mlを、窒素雰囲気下、3−ブロモプロパン−1−アミン2gのDCM180ml中の溶液に添加し、この混合物をATで一晩撹拌し続ける。反応混合物を緩衝剤溶液pH=2;および飽和NaCl溶液で洗浄し、有機相をMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。0.48gの予測化合物が油の形態で得られる。
3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−1−ペンチルシンノリン−4(1H)−オン
[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸0.11gを、続いて調製4.1からの化合物0.15gのトルエン/MeOH混合物(70/30;v/v)10ml中の溶液に添加し、この後2MのNa2CO3溶液0.76mlを添加する。窒素を、反応混合物に20分間分散させ、テトラキス0.11gを添加し、この混合物を80℃で18時間加熱する。反応混合物をCelite(登録商標)を通してろ過し、洗浄は、AcOEtを用いて行う。ろ液を10%NaOH30mlおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はシクロヘキサン/AcOEt混合物の90/10(v/v)から70/30(v/v)の勾配を用いて行う。0.11gの予測化合物が得られる。M.p.=82−84℃。
7−クロロ−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(5,5,5−トリフルオロペンチル)−シンノリン−4(1H)−オン
[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸0.16gを、調製4.2からの化合物0.25gのトルエン/MeOH混合物(70/30;v/v)13ml中の溶液に添加し、この後2MのNa2CO3溶液1.08mlを添加する。窒素を、反応混合物に20分間分散させ、テトラキス0.15gを添加し、この混合物を80℃で18時間加熱する。反応混合物をCelite(登録商標)を通してろ過し、洗浄は、AcOEtを用いて行う。ろ液を10%NaOH30mlおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はシクロヘキサン/AcOEt混合物の90/10(v/v)から70/30(v/v)の勾配を用いて行う。0.19gの予測化合物が得られる。M.p.=137−138℃。
3−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−[3−(メチルチオ)プロピル]シンノリン−4(1H)−オン
調製6からの化合物0.33gおよびナトリウムメタンエチオラート0.12gのエタノール5ml中の混合物を18時間還流加熱し、次いで24時間撹拌し続ける。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はシクロヘキサン/AcOEt混合物の80/20(v/v)から50/50(v/v)の勾配を用いて行う。0.21gの予測化合物が得られる。M.p.=80−83℃。
N−(3−[3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル]プロピル)メタンスルホンアミド
[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸0.19gを、調製4.3からの化合物0.3gのトルエン/MeOH混合物(70/30;v/v)15ml中の溶液に添加し、この後2MのNa2CO3溶液1.27mlを添加する。窒素を、反応混合物に20分間分散させ、テトラキス0.18gを添加し、この混合物を75℃で一晩加熱する。反応混合物をCelite(登録商標)を通してろ過し、ろ液を10%NaOH溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、有機相をMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はH2O/MeOH混合物(50/50;v/v)を用いて行う。0.085gの予測化合物が得られる。M.p.=62−64℃。
3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−[2−(エチルスルフィニル)エチル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン
化合物番号32(0.104g)の酢酸3ml中の溶液を5℃まで冷却し、H2O2の30%水溶液0.03mlを添加し、混合物をATまで温度上昇させながら2時間撹拌し続ける。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をDCMで抽出し、有機相を10%NaOH溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。0.047gの予測化合物が、DCM/エーテル混合物から結晶化した後に得られる。M.p.=128−130℃。
3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−[2−(エチルスルホニル)エチル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン
3−クロロ過安息香酸0.245gのDCM5ml中の溶液を5℃まで冷却し、化合物番号32(0.16g)のDCM10ml中の溶液を滴下し、この混合物を、ATまで温度上昇させながら1時間30分撹拌し続ける。反応混合物を、10%NaOH溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、有機相をMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させる。0.15gの予測化合物が得られる。M.p.=127−129℃。
8−フルオロ−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(3−メトキシ−3−メチルブチル)シンノリン−4(1H)−オン
[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸0.25gを、調製4.5からの化合物0.4gのトルエン/MeOH混合物(70/30;v/v)25ml中の溶液に添加し、この後2MのNa2CO3溶液1.5mlを添加する。窒素を、反応混合物に10分間分散させ、テトラキス0.24gを添加し、この混合物を65℃で1時間30分加熱し、次いでATで一晩撹拌する。反応混合物をCelite(登録商標)を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はシクロヘキサン/AcOEt混合物の90/10(v/v)および次いで65/35(v/v)から20/80(v/v)までの勾配を用いて行う。0.24gの予測化合物が得られる。
N−(2−{3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}エチル)メタンスルホンアミド
[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸0.124gを、調製4.6からの化合物0.21gのトルエン/MeOH混合物(75/25;v/v)12ml中の溶液に添加し、この後2MのNa2CO3溶液0.74mlを添加する。窒素を、反応混合物に10分間分散させ、テトラキス0.115gを添加し、この混合物を65℃で1時間30分加熱する。反応混合物をCelite(登録商標)を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣に対してシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、溶出はシクロヘキサン/AcOEt混合物(85/15;v/v)および次いでAcOEtを用いて行う。得られた生成物をエーテル/DCM混合物にとり、形成された沈殿物をろ過する。0.045gの予測化合物が得られる。
免疫系の障害;特に自己免疫疾患、排他的ではないが、乾癬、紅斑性狼瘡、結合組織の疾患またはコラーゲン疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、リウマチ性関節炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節炎、シャルコー疾患、ベーチェット病、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アミロイド症、移植片拒絶および形質細胞株に影響を及ぼす疾患が含まれる;
−アレルギー性疾患;特に遅延型過敏症または即時型過敏症、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎およびアレルギー性結膜炎;
−感染性寄生虫症、ウィルス性疾患または細菌性疾患、特にAIDSおよび髄膜炎を含む;
−アミロイド症およびリンパ球造血系統に影響を及ぼす疾患;
−アルコール由来の慢性肝疾患、肝硬変、ウィルス性および毒性由来の慢性肝疾患、およびさらに非アルコール由来の脂肪性肝炎および原発性肝癌;
−炎症性疾患、特に関節疾患:関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、炎症性腸疾患(IBD)または過敏性腸症候群(IBS)、および急性膵炎合併潰瘍性大腸炎;
−骨疾患または骨粗鬆症;
−痛み:特に炎症タイプの慢性痛、神経因性疼痛、および急性末梢疼痛;
−眼状態:特に高眼圧症および緑内障
−肺状態:気道疾患、ぜんそく、慢性気管支炎、慢性肺気腫疾患(COPD)または皮下気腫;
−中枢神経系疾患および神経変性疾患:特にトゥレット症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、老年認知症、コレア、ハンチントン舞踏病、てんかん、精神病、うつ病および脊髄病変。
−片頭痛、ストレス、心身起源の疾患、パニック突発(パニック発作または急性不安発作)、てんかん、運動障害、眩暈、嘔吐または悪心、特に化学療法から生じるもの;
−心血管疾患、特に高血圧、動脈硬化、心臓発作、または心虚血;
−腎臓虚血;
−癌、特に良性皮膚腫瘍、癌腫瘍、および乳頭腫、前立腺腫瘍、脳腫瘍(例:神経膠芽腫、髄上皮腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、胚性起源の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、神経叢腫、神経上皮腫、骨頭の腫瘍、上皮芽腫、神経外胚葉性腫瘍、悪性髄膜腫、肉腫性、悪性黒色腫またはシュワン腫);
−消化管疾患、下痢、潰瘍、膀胱および泌尿器障害、腎炎、内分泌起源の障害、出血性ショック、敗血症ショック、レイノー症候群、授精能障害;
−肥満症、II型糖尿病、メタボリック症候群、インスリン耐性および脂肪性組織炎症
の治療または予防のための薬剤として使用できる。
アレルギー性疾患、感染性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、癌、消化管疾患、肥満症、II型糖尿病、インスリン耐性および脂肪組織炎症の予防および/または治療を可能にする薬剤の調製に有用である。
本発明に従う化合物:50.0mg
マンニトール:223.75mg
ナトリウムクロスカルメロース:6.0mg
トウモロコシデンプン:15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース:2.25mg
ステアリン酸マグネシウム:3.0mg
Claims (9)
- 塩基または酸との付加塩の形態である、式(I)に対応する化合物:
−Xは、非置換またはAlk基で1回以上置換される二価(C2−C5)アルキレンラジカルを表し;
−R1は、
・ハロゲン原子、Alk基またはOAlk基から独立して選択される置換基で1回以上置換されるフェニル;
・ハロゲン原子またはAlk基から独立して選択される置換基で1回以上置換されるピリジル
を表し;
−R2は、水素原子、ハロゲン原子、Alk基、OAlk基、−S−Alk基、−SO−Alk基、−SO2−Alk基、−CO−N(R4)−Alk基、−N(R4)SO2−Alk基、−N(R4)CO−Alk基、または−N(R4)−SO2−N(Alk)2基を表し;
−R3は、水素原子、ハロゲン原子、Alk基またはOAlk基を表し;
−R4は、水素原子または(C1−C4)アルキルを表し;
−Alkは、非置換またはフッ素原子で1回以上置換される(C1−C4)アルキルを表す]。 - −Xは、非置換またはメチルで1回以上置換される二価(C2−C5)アルキレンラジカルを表し;
−R1は、3−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、5−フルオロ−2−メトキシフェニル、4−フルオロ−2−メトキシフェニル、2,3−ジクロロフェニル、または2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルを表し;
−R2は、アルキル鎖の末端位置に配置される、水素原子、フッ素または塩素原子、トリフルオロメチルラジカル、−OCH3基、−OCH2CH3基、−S−CH3基、−S−CH2−CH3基、−SO−CH2−CH3基、−SO2CH3基、−SO2CH2CH3基、−NHSO2−CH3基、−NHSO2−CF3基、−NHSO2CHF2基、−N(CH3)−SO2CH3基、−NH−CO−CF3基、−N(CH3)−CO−CF3基、−NH−SO2−N(CH3)2基、または−CO−N(CH3)2基を表し;
−R3は、水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、またはトリフルオロメチルラジカルを表す、
塩基または酸との付加塩の形態である、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 以下から選択される:
−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−1−ペンチルシンノリン−4(1H)−オン;
−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−1−ペンチルシンノリン−4(1H)−オン;
−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ペンチルシンノリン−4(1H)−オン;
−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(5,5,5−トリフルオロペンチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−8−メトキシ−1−ペンチル−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−[3−(メチルチオ)プロピル]シンノリン−4(1H)−オン;
−1−(4−フルオロブチル)−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−1−ペンチルシンノリン−4(1H)−オン;
−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(5,5,5−トリフルオロペンチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(5,5,5−トリフルオロペンチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−1−(3−クロロプロピル)−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−1−ペンチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−1−[3−(メチルチオ)プロピル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−3−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−7−クロロ−3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(5,5,5−トリフルオロペンチル)−シンノリン−4(1H)−オン;
−N−(3−[3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル]プロピル)メタンスルホンアミド;
−N−[3−[3−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル]プロピル]メタンスルホンアミド;
−N−[3−[3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル]プロピル]メタンスルホンアミド;
−N−[3−[3−(2,3−ジクロロフェニル−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル)プロピル]メタンスルホンアミド;
−N−[3−[8−メトキシ−4−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]シンノリン−1(4H)−イル]プロピル]メタンスルホンアミド;
−N−[3−[3−(2,3−ジクロロフェニル)−4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)シンノリン−1(4H)−イル]プロピル]メタンスルホンアミド;
−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(3−メタンスルホニル)プロピル)−8−メトキシ−1H−シンノリン−4−オン;
−N−{3−[3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4H−シンノリン−1−イル]プロピル}メタンスルホンアミド;
−N−{3−[3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−4H−シンノリン−1−イル]プロピル}メタンスルホンアミド;
−N−{3−[3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソ−4H−シンノリン−1−イル]プロピル}メタンスルホンアミド;
−N−{3−[3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−メトキシ−4−オキソ−4H−シンノリン−1−イル]プロピル}メタンスルホンアミド;
−1−[2−(エチルチオ)エチル]−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−1−[2−(エチルスルフィニル)エチル]−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−1−[2−(エチルスルホニル)エチル]−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−[2−(エチルチオ)エチル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−[2−(エチルスルフィニル)エチル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−[2−(エチルスルホニル)エチル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−N−(3−{8−メトキシ−4−オキソ−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シンノリン−1(4H)−イル}プロピル)メタンスルホンアミド;
−1,1,1−トリフルオロ−N−(3−{3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}プロピル)メタンスルホンアミド;
−2,2,2−トリフルオロ−N−(3−{3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}プロピル)アセトアミド;
−N−(3−{7−クロロ−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}プロピル)メタンスルホンアミド;
−N−{3−[3−(2,3−ジクロロフェニル)−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル]プロピル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
−1−[2−(エチルチオ)エチル]−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−(トリフルオロメトキシ)シンノリン−4(1H)−オン;
−7−クロロ−1−[2−(エチルチオ)エチル]−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−7−クロロ−1−[2−(エチルスルホニル)エチル]−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−7−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−[2−(エチルチオ)エチル]シンノリン−4(1H)−オン;
−2,2,2−トリフルオロ−N−(3−{3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}プロピル)−N−メチルアセトアミド;
−N−(3−{7−クロロ−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}プロピル)メタンスルホンアミド;
−7−クロロ−1−[2−(エチルチオ)エチル]−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−7−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−[2−(エチルスルフィニル)エチル]シンノリン−4(1H)−オン;
−7−クロロ−3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−[2−(エチルスルホニル)エチル]シンノリン−4(1H)−オン;
−1−[2−(エチルチオ)エチル]−8−メトキシ−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−1−[2−(エチルスルホニル)エチル]−8−メトキシ−3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]シンノリン−4(1H)−オン;
−3−(2,3−ジクロロフェニル)−1−(2−エトキシエチル)−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−1−(2−エトキシエチル)−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシシンノリン−4(1H)−オン;
−N’−{3−[3−(2,3−ジクロロフェニル)−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル]プロピル}−N,N−ジメチルスルファミド;
−1,1−ジフルオロ−N−(3−{3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}プロピル)メタンスルホンアミド;
−N−(2−{3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}エチル)メタンスルホンアミド;
−3−{3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−4−オキソシンノリン−1(4H)−イル}−N,N−ジメチルプロパンアミド;
−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−1−(3−メトキシ−3−メチルブチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−3−(2,3−ジクロロフェニル)−8−メトキシ−1−(3−メトキシ−3−メチルブチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−3−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8−メトキシ−1−(3−メトキシ−3−メチルブチル)シンノリン−4(1H)−オン;
−8−フルオロ−3−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(3−メトキシ−3−メチルブチル)シンノリン−4(1H)−オン、
塩基または酸との付加塩の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または式(I)の化合物の医薬的に許容される塩、を含むことを特徴とする薬剤。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、この化合物の医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの医薬的に許容される腑形剤と、を含むことを特徴とする医薬組成物。
- CB2カンナビノイド受容体が関与するいずれかの病状を治療および予防することを意図する薬剤の調製における、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 疼痛、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、癌、消化管疾患、肥満症、II型糖尿病、インスリン耐性および脂肪組織炎症の治療および予防のための、請求項8に記載の使用。
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