CN102459195A - 取代的1-烷基噌啉-4(1h)-酮衍生物、其制备以及其治疗用途 - Google Patents

取代的1-烷基噌啉-4(1h)-酮衍生物、其制备以及其治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明的主题为式(I)化合物，其中X表示二价(C2-C5)亚烷基，其为未取代的或者被Alk基团取代一次或者多次；R1表示苯基、萘基、吡啶基、1-苯并噻吩基或者1，3-苯并二氧杂环戊烯基；R2表示氢原子、卤素原子、Alk基团、OAlk基团或者也为选自下述的基团：-S-Alk、-SO-Alk、-SO2-Alk、-CO-N(R4)-Alk、-N(R4)SO2-Alk、-N(R4)CO-Alk、-N(R4)SO2-N(Alk)2；R3表示氢原子、卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；R4表示氢原子或者(C1-C4)烷基；Alk表示未取代的或者取代的(C1-C4)烷基。本发明还涉及制备方法以及治疗用途。

Description

取代的1-烷基噌啉-4(1H)-酮衍生物、其制备以及其治疗用途
技术领域
本发明的主题为对II型大麻素(CB2)受体具有亲和力的新1-烷基噌啉-4(1H)-酮衍生物、它们的制备以及它们的治疗用途。
背景技术
Δ9-THC为由大麻(Cannabis sativa)萃取的主要活性成分[Paton，AnnualReview in Pharmacology(1975)15，191-220]。
众多论文已不仅描述了大麻素类的精神药物作用(psychotropic effect)，而且还描述了其对免疫功能[Klein et al.，Immunology Today(1998)19，373-381]、疼痛控制[Pertwee，Progress in Neurobiology(2001)63，569-611]、食物摄取[Cota et al.，International Journal of Obesity(2003)27，289-301]和许多其它生物学功能[Nahas et al.，Marihuana and Medicine(1999)，Humana Press：Totowa，New Jersey，USA]的影响。
大麻素类的作用是由于在中枢和外周水平出现的与特异性高亲和力G蛋白偶联受体的相互作用导致的[Howlett et al.，Pharmacological Reviews(2002)54，161-2002]。
大麻素类的中枢作用涉及主要出现在脑且也出现在外周的第一类大麻素受体(CB1)[Matsuda et al.，Nature(1990)346，561-564]。此外，Munro等人[Nature(1993)365，61-65]克隆了称为CB2的第二类大麻素受体，其出现在外周且特别出现在免疫系统的细胞中，且在一些病理学病症中，观察到CB2受体也出现在脑中。
在先前技术中已经描述了一些吲哚衍生物表现有对CB2受体的亲和力；可提及专利申请US 5 532 237、EP 833 818、US 4 581 354、WO 2002/42269、WO 2003/097597、WO 2006/069196和WO 2007/057571。
噌啉衍生物已经被E.Stern等人在J.Med.Chem.，2007，50，5471-5484中描述，具体是下式的化合物：
Figure BDA0000116983340000021
新1-烷基噌啉-4(1H)-酮衍生物，目前已经发现其表现有对大麻素CB2受体的高亲和力和高选择性。这些化合物对CB2受体的活性具有调节作用。调节作用可具体理解为激动作用、拮抗作用和/或者反激动作用。
发明内容
本发明的主题为对应于式(I)化合物：
Figure BDA0000116983340000022
其中：
-X表示二价(C2-C5)亚烷基，其为未取代的或者被Alk基团取代一次或者多次；
-R1表示：
苯基，其被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团、OAlk基团、氰基或者-NHSO2Alk基团；
萘基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
吡啶基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
1-苯并噻吩基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
1，3-苯并二氧杂环戊烯基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
-R2表示氢原子、卤素原子、Alk基团、OAlk基团或者也为选自下述的基团：-S-Alk、-SO-Alk、-SO2-Alk、-CO-N(R4)-Alk、-N(R4)SO2-Alk、-N(R4)CO-Alk或者-N(R4)SO2-N(Alk)2；
-R3表示氢原子、卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
-R4表示氢原子或者(C1-C4)烷基；
-Alk表示(C1-C4)烷基，其为未取代的或者被氟原子取代一次或者多次。
式(I)化合物可包含一个或者多个不对称碳原子。因此它们可以以对映异构体或者非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，及其混合物，包括外消旋混合物，也构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以碱形式或者与酸的加成盐形式存在。所述加成盐构成本发明的一部分。
这些盐可使用药用酸有利地制备，但是用于纯化或者分离式(I)化合物的其它酸的盐也构成本发明的一部分。
当式(I)化合物包含硫原子，任何比例的所有旋光异构体及其混合物为本发明的主题。
(C2-C5)亚烷基可理解为是指具有2至5个碳原子的二价基团，诸如亚乙基、三亚甲基、四亚甲基或者五亚甲基。
(C1-C4)烷基可理解为是指具有1至4个碳原子的直链或者支链的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基。
(C1-C4)烷氧基可理解为是指与氧原子结合的具有1至4个碳原子的直链或者支链的含碳基团，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或者叔丁氧基。
卤素原子可理解为是指溴、氯、氟或者碘原子。
在本发明主题的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物中选出的化合物为如下化合物，其中：
-X表示二价(C2-C5)亚烷基，其为未取代的或者被Alk基团取代一次或者多次；
-R1表示：
苯基，其被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
吡啶基，其被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子或者Alk基团；
-R2表示氢原子、卤素原子、Alk基团、OAlk基团、-S-Alk基团、-SO-Alk基团、-SO2-Alk基团、-CO-N(R4)-Alk基团、-N(R4)SO2-Alk基团、-N(R4)CO-Alk基团或者-N(R4)-SO2-N(Alk)2基团；
-R3表示氢原子、卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
-R4表示氢原子或者(C1-C4)烷基；
-Alk表示(C1-C4)烷基，其为未取代的或者被氟原子取代一次或者多次。
特别优选的是碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物，其中：
-X表示二价(C2-C5)亚烷基，其为未取代的或者被甲基取代一次或者多次；
-R1表示：3-氟-2-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基或者2-(三氟甲基)吡啶-3-基；
-R2表示氢原子、氟或者氯原子、三氟甲基、-OCH3基团、-OCH2CH3基团、-S-CH3基团、-S-CH2-CH3基团、-SO-CH2-CH3基团、-SO2CH3基团、-SO2CH2CH3基团、-NHSO2-CH3基团、-NHSO2-CF3基团、-NHSO2CHF2基团、-N(CH3)-SO2CH3基团、-NH-CO-CF3基团、-N(CH3)-CO-CF3基团、-NH--SO2-N(CH3)2基团或者-CO-N(CH3)2基团，其位于所述亚烷基链的末端位置；
-R3表示氢原子、氯原子、甲基、甲氧基或者三氟甲基。
在本发明主题的式(I)化合物中，可具体提及下述碱形式或者与酸的加成盐形式的化合物：
-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-1-戊基噌啉-4(1H)-酮；
-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-1-戊基噌啉-4(1H)-酮；
-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-戊基噌啉-4(1H)-酮；
-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(5，5，5-三氟戊基)噌啉-4(1H)-酮；
-8-甲氧基-1-戊基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(4，4，4-三氟丁基)噌啉-4(1H)-酮；
-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-[3-(甲基硫基)丙基]噌啉-4(1H)-酮；
-1-(4-氟丁基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-1-戊基噌啉-4(1H)-酮；
-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-(5，5，5-三氟戊基)噌啉-4(1H)-酮；
-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(5，5，5-三氟戊基)噌啉-4(1H)-酮；
-1-(3-氯丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-1-戊基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-1-[3-(甲基硫基)丙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(4，4，4-三氟丁基)噌啉-4(1H)-酮；
-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(4，4，4-三氟丁基)噌啉-4(1H)-酮；
-7-氯-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(5，5，5-三氟戊基)-4a，8a-二氢噌啉-4(1H)-酮；
-N-(3-[3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基]丙基)甲磺酰胺；
-N-[3-[3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基]丙基]甲磺酰胺；
-N-[3-[3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基]丙基]甲磺酰胺；
-N-[3-[3-(2，3-二氯苯基)-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基]丙基]甲磺酰胺；
-N-[3-[8-甲氧基-4-氧代-3-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]噌啉-1(4H)-基]丙基]甲磺酰胺；
-N-[3-[3-(2，3-二氯苯基)-4-氧代-7-(三氟甲基)噌啉-1(4H)-基]丙基]甲磺酰胺；
-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(3-(甲磺酰基)丙基)-8-甲氧基-1H-噌啉-4-酮；
-N-{3-[3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-7-三氟甲基-4H-噌啉-1-基]丙基}甲磺酰胺；
-N-{3-[3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-7-三氟甲基-4H-噌啉-1-基]丙基}甲磺酰胺；
-N-{3-[3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-4H-噌啉-1-基]-丙基}甲磺酰胺；
-N-{3-[3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-4-氧代-4H-噌啉-1-基]-丙基}甲磺酰胺；
-1-[2-(乙基硫基)乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-1-[2-(乙基亚硫酰基)乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-3-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(乙基硫基)乙基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-3-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(乙基亚硫酰基)乙基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-3-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-N-(3-{8-甲氧基-4-氧代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-1(4H)-基}丙基)甲磺酰胺；
-1，1，1-三氟-N-(3-{3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基}丙基)甲磺酰胺；
-2，2，2-三氟-N-(3-{3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基}丙基)乙酰胺；
-N-(3-{7-氯-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-氧代噌啉-1(4H)-基}丙基)甲磺酰胺；
-N-{3-[3-(2，3-二氯苯基)-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基]丙基}-N-甲基甲磺酰胺；
-1-[2-(乙基硫基)乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-(三氟甲氧基)噌啉-4(1H)-酮；
-7-氯-1-[2-(乙基硫基)乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-7-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-7-氯-3-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(乙基硫基)乙基]噌啉-4(1H)-酮；
-2，2，2-三氟-N-(3-{3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基}丙基)-N-甲基乙酰胺；
-N-(3-{7-氯-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代噌啉-1(4H)-基}丙基)甲磺酰胺；
-7-氯-1-[2-(乙基硫基)乙基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-7-氯-3-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(乙基亚硫酰基)乙基]噌啉-4(1H)-酮；
-7-氯-3-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]噌啉-4(1H)-酮；
-1-[2-(乙基硫基)乙基]-8-甲氧基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-8-甲氧基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-3-(2，3-二氯苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-1-(2-乙氧基乙基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-N′-{3-[3-(2，3-二氯苯基)-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基]丙基}-N，N-二甲基氨基磺酰胺；
-1，1-二氟-N-(3-{3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基}丙基)甲磺酰胺；
-N-(2-{3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基}乙基)甲磺酰胺；
-3-{3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基}-N，N-二甲基丙酰胺；
-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)噌啉-4(1H)-酮；
-3-(2，3-二氯苯基)-8-甲氧基-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)噌啉-4(1H)-酮；
-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)噌啉-4(1H)-酮；
-8-氟-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)噌啉-4(1H)-酮。
如下，保护基团PG可理解为是指这样的基团，其一方面可在合成中保护反应官能团，诸如羟基或者氨基，且另一方面可在合成结束时重新生成反应官能团。保护基团以及保护和脱保护方法的实例在″Protective Groups inOrganic Synthesis″，Green et al.，4th Edition(John Wiley&Sons Inc.，New York)，2007中给出。
如下，离去基团可理解为是指通过断裂异裂键(heterolytic bond)失去一对电子对从而容易地与分子分开的基团。因此，这种基团例如在取代反应期间可容易地被另一基团所替代。这样的离去基团为，例如，卤素或被活化的羟基如甲磺酸酯基团、苯磺酸酯基团、对甲苯磺酸酯基团、三氟甲磺酸酯基团(triflate)、乙酸酯基团等。离去基团的实例以及它们制备的参考在″AdvancedOrganic Chemistry″，M.B.Smith and J.March，6th edition，Wiley Interscience，2007，pp.496-501中给出。
根据本发明，式(I)化合物可根据下述方法制备，所述方法特征在于：
使式(II)的化合物与式(III)的化合物在碱的存在下反应，所述式(II)的化合物为：
Figure BDA0000116983340000081
其中X、R2和R3如式(I)化合物所定义且Hal表示卤素原子，所述式(III)的化合物为：
R1-B(OH)2  (III)
其中R1如式(I)化合物所定义。
该反应可在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯)的存在下在碱(例如碳酸钠)的存在下在溶剂(例如甲苯、甲醇或者这两种溶剂的混合物)中在环境温度和100℃之间的温度进行。
任选地，可将式(I)化合物转化为其与无机酸和/或者有机酸的一种加成盐。
因此式(I)化合物可随后由反应介质分离且根据常规方法纯化得到，例如结晶或者色谱法。
因此式(I)化合物可根据常规技术以游离碱形式或者盐形式分离得到。
根据该方法的可替换形式，式(I)化合物也可通过如下反应制备，其中R2表示-S-Alk基团：
使式(IV)的化合物与式(V)的链烷硫醇钠衍生物在碱的存在下反应，所述式(IV)的化合物为：
Figure BDA0000116983340000091
其中X、R1和R3如式(I)化合物所定义且Hal表示卤素原子，所述式(V)的链烷硫醇钠衍生物为：
NaS-R2        (V)
其中R2如式(I)化合物所定义。
该反应在溶剂(诸如乙醇)中在环境温度和溶剂的回流温度之间的温度进行。
根据上述方法的另一种可替换形式，式(I)化合物(其中R2表示-SOAlk或者-SO2Alk)可通过使式(I)化合物(其中R2表示-SAlk)与氧化剂反应来制备。可在溶剂(诸如二氯甲烷)中在0℃和环境温度之间的温度使用例如过氧化氢水溶液或者3-氯过氧苯甲酸作为氧化剂。
根据众多使用的氧化剂的等价物以及根据反应温度，得到亚砜(R2＝-SOAlk)或者砜(R2＝-SO2Alk)。也可得到两种化合物的混合物，使用本领域技术人员已知的方法例如制备性色谱法分离所述混合物。
式(II)的化合物通过使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应来制备，所述式(VI)的化合物为：
Figure BDA0000116983340000092
其中R3如式(I)化合物所定义且Hal表示卤素原子，所述式(VII)的化合物为：
Y-X-R2        (VII)
其中X和R2如式(I)化合物所定义且Y表示卤素原子或者羟基。
当Y＝Hal时，反应在强碱(例如氢化钠)的存在下在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中在0℃和溶剂的回流温度之间的温度进行。
当Y＝OH时，反应在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦的存在下在溶剂(例如四氢呋喃)中且在0℃和环境温度之间的温度进行。
根据该方法的可替换形式，式(II)的化合物(其中R2＝-N(R4)-SO2Alk，且R4＝H)也可通过使式(XIX)的化合物与式(XX)的化合物反应来制备，所述式(XIX)的化合物为：
Figure BDA0000116983340000101
其中X和R3如式(I)化合物所定义且Hal表示卤素原子，所述式(XX)的化合物为：
Hal-SO2Alk  (XX)
其中Alk如式(I)化合物所定义且Hal表示卤素原子。
该反应在碱(例如三乙胺)的存在下在溶剂(例如二氯甲烷)中在0℃和环境温度之间的温度进行。
式(II)的化合物(其中R2＝-N(R4)SO2Alk且R4不为H)可通过使式(II)的化合物(其中R2＝-NHSO2Alk)与烷化剂在碱的存在下反应。可在强碱(例如氢化钠)的存在下使用例如式SO4(R4)2的硫酸二烷基酯或者式R4Hal的烷基卤(其中式R4＝(C1-C4)烷基且Hal表示卤素原子)作为烷化剂。
式(II)的化合物(其中R2＝-N(R4)SO2-N(Alk)2)可根据如上R2＝-N(R4)SO2Alk所述起始于式(XIX)的化合物和式Hal-SO2-N(Alk)2(XXa)的化合物来制备。
式(III)的化合物可商购得到、是已知的或者根据本领域技术人员已知的方法制备。
式(IV)的化合物通过使式(VIII)的化合物与式(III)的化合物反应来制备，所述式(VIII)的化合物为：
Figure BDA0000116983340000102
其中X和R3如式(I)化合物所定义且Hal表示卤素原子。
反应在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯)的存在下在碱(例如碳酸钠)的存在下在溶剂(例如甲苯、甲醇、乙醇或者这些溶剂的混合物)中在环境温度和100℃之间的温度进行。
式(V)的化合物可商购得到、是已知的或者根据本领域技术人员已知的方法制备。
式(VI)的化合物(其中Hal表示溴原子)可由式(IX)的化合物通过与溴在碱(例如乙醇钾)的存在下在溶剂(例如乙酸)中在环境温度和溶剂的回流温度之间的温度反应来制备，所述式(IX)的化合物为：
Figure BDA0000116983340000111
其中R3如式(I)化合物所定义。
式(VI)的化合物(其中Hal表示碘原子)通过使式(IX)的化合物与碘在苯基[二(2，2，2-三氟乙酰氧基)]-λ3-碘烷和碱(例如吡啶)的存在下在溶剂(例如二氯甲烷)中在环境温度反应来制备。
式(VII)的化合物可商购得到、是已知的或者根据本领域技术人员已知的方法制备。
式(VIII)的化合物通过使式(VI)的化合物(其中R3如式(I)化合物所定义)与式(X)的化合物反应来制备，所述式(X)的化合物为：
Hal-X-Hal    (X)
其中Hal表示卤素原子且X如式(I)化合物所定义。该反应在强碱(例如氢化钠)的存在下在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中在0℃和溶剂的回流温度之间的温度进行。
式(IX)的化合物通过使式(XI)的化合物在亚硝酸钠的存在下在溶剂(例如盐酸)中在0℃和环境温度之间的温度进行环化来制备，所述式(XI)的化合物为：
Figure BDA0000116983340000112
其中R3如式(I)化合物所定义。
式(X)的化合物可商购得到、是已知的或者根据本领域技术人员已知的方法制备。
式(XI)的化合物根据下述方案I制备，其中R3如式(I)化合物所定义。
方案I
Figure BDA0000116983340000121
在方案I的a1步骤，式(XII)的化合物与磺酰氯的反应在环境温度和100℃之间的温度进行。
在b1步骤，将由此得到的式(XIII)的化合物与丙二酸二乙酯在镁的存在下在溶剂(例如醚(例如乙醚))中在环境温度和该溶剂的回流温度之间的温度反应。
在c1步骤，将由此得到的化合物(XIV)在锌和乙酸的存在下在溶剂(例如四氢呋喃)中在0℃和环境温度之间的温度进行还原。
式(XII)的化合物可商购得到、是已知的或者根据本领域技术人员已知的方法制备。
根据该方法的可替换形式，也可根据方案II制备式(XI)的化合物，其中R3如式(I)化合物所定义。
方案II
在方案II的a2步骤，根据本领域技术人员已知的方法对式(XV)的化合物的氨基进行保护。
在b2步骤，将由此得到的式(XVI)的化合物与N-甲氧基甲胺在用于肽化学中的偶联剂(例如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)或者(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或者(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或者2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)的存在下在碱(例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或者4-二甲基氨基吡啶)的存在下在溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃)中在-10℃和该溶剂的回流温度之间的温度进行反应。
在c2步骤，将由此得到的化合物(XVII)与有机金属化合物(例如甲基溴化镁)在溶剂(例如醚(例如四氢呋喃或者二噁烷))中在-100℃和环境温度之间的温度进行反应。
在d2步骤，将由此得到的化合物(XVIII)进行脱保护。
式(XIX)的化合物通过使式(XXI)的化合物与肼一水合物在溶剂(例如甲醇)中在环境温度和所述溶剂的回流温度之间的温度反应来制备，所述式(XXI)的化合物为：
Figure BDA0000116983340000141
其中X和R3如式(I)化合物所定义且Hal表示卤素原子。
式(XX)和(XXa)的化合物可商购得到、是已知的或者根据本领域技术人员已知的方法制备。
式(XXI)的化合物通过使式(VI)的化合物(其中R3如式(I)化合物所定义)与式(XXII)的化合物反应来制备，所述式(XXII)的化合物为：
Figure BDA0000116983340000142
其中X如式(I)化合物所定义且Y表示卤素原子或者羟基。
可使用式Hal-X-NHBOC的化合物代替化合物(XXII)与式(VI)的化合物反应。
当Y＝Hal时，反应在强碱(例如氢化钠)的存在下在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中在0℃和溶剂的回流温度之间的温度进行。
当Y＝OH时，反应在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦的存在下在溶剂(例如四氢呋喃)中在0℃和环境温度之间的温度进行。
式(XXII)的化合物可商购得到、是已知的或者根据本领域技术人员已知的方法制备。
具体实施方式
下述实施例描述了本发明的一些化合物的制备。这些实施例不作限制且仅用于示例说明本发明。在实施例中的化合物编号在如下表I中给出，其中示出了本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。
在制备和实施例中使用下述缩写：
AcOEt：乙酸乙酯
AcONa：乙酸钠
BOC：叔丁基氧基羰基
HPLC：高效液相色谱
DCM：二氯甲烷
DIPEA：二异丙基乙胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
Ether：乙醚
iso ether：二异丙醚
M.p.：熔点
HBr：氢溴酸
MeOH：甲醇
AT：环境温度
Tetrakis：四(三苯基膦)钯
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃。
质子核磁共振(1H NMR)光谱在200MHz以d6-DMSO记录。化学位移δ以百万分之一(ppm)表示。在解释图谱时使用下述缩写：s：单峰，d：二重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：未解析的峰，mt：多重峰，bs：宽单峰，sd：裂分的二重峰。
溶剂的混合物按照体积比定量。
本发明的化合物通过偶联的LC/UV/MS(液相色谱/UV检测/质谱)进行分析。测量了分子峰(MH+)和以分钟计的保留时间(rt)。
使用的条件如下：
条件A
柱：Symmetry C18(2.1×50mm)3.5μm；
洗脱剂：A：H2O+0.005％TFA pH≈3；
        B：乙腈/0.005％TFA；
梯度：
  时间(分钟)   ％A   ％B
  0   100   0
  10   10   90
  15   10   90
  16   0   100
  20   0   100
流速：0.4ml/分钟；
UV检测：λ＝210-220nm。
条件B
使用XTerra MS C18(2.1x50mm)3.5μm柱；
洗脱剂：A：10mM AcONH4 pH≈7；
B：乙腈；
梯度：
  时间(分钟)   ％A   ％B
  0   100   0
  10   10   90
  15   10   90
  16   100   0
  20   100   0
流速：0.4ml/分钟；
UV检测：λ＝220nm.
条件C
使用Acquity BEH C18(2.1x50mm)1.7μm柱；
洗脱剂：A：H2O+0.05％TFA pH≈3；乙腈(97/3)
        B：乙腈/0.035％TFA；
梯度：
  时间(分钟)   ％A   ％B
  0   100   0
  2.3   5   95
  2.9   5   95
  3   100   0
  3.5   100   0
流速：1ml/分钟；
UV检测：λ＝220nm.
质谱以正电喷射(ESI)模式记录以观察由分析化合物的质子化作用导致的离子(MH+)或者由与其它阳离子诸如N+、K+等形成的加合物(adduct)导致的离子。
制备
1.式(XI)的化合物的制备
制备1.1
1-(2-氨基-3-甲氧基苯基)乙酮
(XI)：R3＝3-OMe
A-3-甲氧基-2-硝基苯甲酰氯
将10g 3-甲氧基-2-硝基苯甲酸在60ml亚硫酰氯中的混合物在75℃加热3小时。将反应混合物真空浓缩并得到10.9g预期化合物，该产物直接在下述步骤中使用。
B-1-(3-甲氧基-2-硝基苯基)乙酮
在AT将20ml丙二酸二乙酯在12ml EtOH中的溶液逐滴加入至3.2g镁在10ml乙醚中的混合物中，然后逐滴加入10.9g由前述步骤中得到的化合物在40ml乙醚中的溶液，并将混合物回流加热18小时。将反应混合物倒入50ml乙醚中并将不溶物质滤出。将不溶物质在饱和NH4Cl溶液中吸收，用100ml氯仿进行萃取，通过加入20ml 10％HCl溶液将水相酸化，将水相用100ml氯仿重新萃取，将合并的有机相经MgSO4干燥并将溶剂真空蒸发。将残留物在10ml乙酸、1.5ml H2SO4和7ml水的混合物中吸收，然后回流加热5小时。将乙酸真空浓缩，将反应混合物在100ml水中吸收，通过加入NH4OH将水相碱化，用100ml氯仿进行萃取，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥，且将溶剂真空蒸发。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt的80/20(v/v)至20/80(v/v)混合物进行梯度洗脱)，得到3.3g预期化合物。
C-1-(2-氨基-3-甲氧基苯基)乙酮
将3.3g由前述步骤得到的化合物在100ml THF中的溶液冷却至0℃，加入13.27g锌和15.7ml乙酸，然后将混合物搅拌，同时将温度升至AT并将其在AT搅拌4小时。将反应混合物经硅藻土
Figure BDA0000116983340000171
滤过并将滤液真空浓缩。将残留物用THF萃取，将有机相用100ml 10％NaOH溶液和饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt的80/20(v/v)至60/40(v/v)的混合物进行梯度洗脱)，得到2g预期化合物。
制备1.2
1-(2-氨基-4-氯苯基)乙酮
(XI)：R3＝4-Cl
A-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氯苯甲酸
将19.5ml三乙胺加入至10g 2-氨基-4-氯苯甲酸在45ml二噁烷和15ml水中的混合物中，然后逐滴加入14.73g一缩二碳酸二(叔丁基)酯在30ml二噁烷中的溶液并将混合物在AT搅拌48小时。将反应混合物真空浓缩，将残留物在100ml水/AcOEt混合物中吸收，经沉降分离各层，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥且将溶剂真空蒸发。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt的80/20(v/v)至50/50(v/v)的混合物进行梯度洗脱)，得到5.35g预期化合物。
B-[5-氯-2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
将8.78ml三乙胺、2.11g N-甲氧基甲胺和11.27g PyBOP依次加入至5.35g由前述步骤得到的化合物在200ml DCM中的溶液中并将混合物在AT搅拌过夜。将反应混合物用水、10％NaOH溶液和饱和NaCl溶液洗涤，并经MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt的80/20(v/v)至60/40(v/v)的混合物进行梯度洗脱)，得到5.7g预期化合物。
C-(2-乙酰基-5-氯苯基)氨基甲酸叔丁酯
将5.7g由前述步骤得到的化合物在445ml THF中的溶液冷却至-40℃，逐滴加入38.8ml甲基溴化镁并将混合物在AT搅拌过夜。将反应混合物倒入10％HCl溶液中，用AcOEt进行萃取，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt的混合物(80/20；v/v)、然后用至多100％的AcOEt进行洗脱)，得到2.05g预期化合物。
D-1-(2-氨基-4-氯苯基)乙酮
将2.55ml三氟乙酸逐滴加入至0.9g由前述步骤得到的化合物在17mlDCM中的溶液中并将混合物在AT搅拌过夜。将反应混合物用10％NaOH溶液和饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥，并将溶剂蒸发。得到0.6g预期化合物。
2.式(IX)的化合物的制备
制备2.1
8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮
(IX)：R3＝8-OMe
将2.0g由制备1.2得到的化合物在8ml浓HCl中的混合物冷却至0℃，逐滴加入1.25g NaNO2在2.7ml水中的溶液，同时保持反应混合物的温度低于10℃并将混合物在0℃搅拌2小时并在AT搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，加入50ml乙酸钠溶液并将形成的沉淀物滤出并用20ml水洗涤。得到1.95g预期化合物。
制备2.2
7-氯噌啉-4(1H)-酮
(IX)：R3＝7-Cl
将1.8g由制备1.2得到的化合物在7ml浓HCl中的溶液冷却至0℃，逐滴加入1.1g NaNO2在2.39ml水中的溶液，同时保持反应混合物低于10℃并将混合物在0℃搅拌2小时并在AT搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，加入50ml乙酸钠溶液并将形成的沉淀物滤出且用20ml水洗涤。得到1.6g预期化合物。
3.式(VI)的化合物的制备
制备3.1
3-溴-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮
(VI)：R3＝8-OMe；Hal＝Br
将1.4g乙醇钾加入至1.95g由制备2.1得到的化合物在20ml乙酸中的混合物中并将合并的混合物加热至回流。接着逐滴加入0.68ml溴在2ml乙酸中的溶液并将混合物回流加热1小时30分钟。将乙酸真空浓缩，将残留物在水中吸收并将形成的沉淀物滤出，用水洗涤并干燥。得到2.8g预期化合物。
制备3.2
3-溴-7-氯噌啉-4(1H)-酮
(VI)：R3＝7-Cl；Hal＝Br
将1.26g乙醇钾加入至1.8g由制备2.2得到的化合物在15ml乙酸中的混合物中并将合并的混合物加热至回流。接着逐滴加入0.77ml溴在5ml乙酸中的溶液并将混合物回流加热3小时。将乙酸真空浓缩，将残留物在水中吸收并将形成的沉淀物滤出，用水洗涤且干燥。得到2.4g预期化合物。
制备3.3
3-溴-噌啉-4(1H)-酮
(VI)：R3＝H；Hal＝Br
化合物根据在制备3.1中所述的方法制备。
制备3.4
3-碘-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮
(VI)：R3＝8-OMe；Hal＝I
将8.2g碘和5.19ml吡啶加入至9.5g由制备2.1得到的化合物和13.91g苯基[二(2，2，2-三氟乙酰氧基)]-λ3-碘烷在270ml DCM中的混合物中。将混合物在AT留置搅拌过夜。将形成的沉淀物滤出，用正戊烷洗涤然后干燥。得到13.2g预期化合物。
4.式(II)的化合物的制备
制备4.1
3-溴-8-甲氧基-1-戊基噌啉-4(1H)-酮
(II)：X＝-(CH2)5-；R2＝H；R3＝8-OMe；Hal＝Br
将0.33g NaH(60％在油中)在15ml DMF中的混悬液冷却至0-5℃，逐滴加入1.4g由制备3.1得到的化合物在15ml DMF中的溶液，接着加入1.08ml1-碘戊烷在10ml DMF中的溶液并将混合物在75℃加热3小时。将反应混合物倒入水中并用DCM萃取，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt的80/20(v/v)至50/50(v/v)的混合物进行梯度洗脱)，得到0.65g预期化合物。
制备4.2
3-溴-7-氯-1-(5，5，5-三氟戊基)噌啉-4(1H)-酮
(II)：X＝-(CH2)4-；R2＝CF3；R3＝7-Cl；Hal＝Br
将0.55g NaH(60％在油中)在20ml DMF中的混悬液冷却至0-5℃，逐滴加入2.4g由制备3.2得到的化合物在30ml DMF中的溶液，接着加入2.8g 5-溴-1，1，1-三氟戊烷在10ml DMF中的溶液，并将混合物在75℃加热3小时。将反应混合物倒入水中并用DCM进行萃取，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt的80/20(v/v)至40/60(v/v)的混合物进行梯度洗脱)，得到1.4g预期化合物。
制备4.3
N-[3-(3-溴-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基)丙基]甲磺酰胺
(II)：X＝-(CH2)3-；R2＝-NHSO2Me；R3＝8-OMe；Hal＝Br
A-2-[3-(3-溴-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(XXI)
将0.77g NaH(60％在油中)在15ml DMF中的混悬液冷却至0-5℃，逐滴加入3.3g由制备3.1得到的化合物在50ml DMF中的溶液，然后逐滴加入5.2g 2-(3-溴丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在20ml DMF中的溶液并将混合物在75℃加热6小时并留置恢复至AT过夜。
将反应混合物倒入水中并用DCM萃取，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt的90/10(v/v)至40/60(v/v)的混合物进行梯度洗脱)。得到5g预期化合物。
B-1-(3-氨基丙基)-3-溴-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮(XIX)
将0.66ml肼一水合物加入至3g由前述步骤得到的化合物在20mlMeOH中的溶液中并将混合物回流加热4小时。将反应混合物真空浓缩，将残留物在10％NaOH溶液中吸收并用DCM萃取，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发。得到1.87g预期化合物。
C-N-[3-(3-溴-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基)丙基]甲磺酰胺
将1.87g由前述步骤得到的化合物、1.84ml三乙胺和0.51ml甲磺酰氯在75ml DCM中的混合物在AT留置搅拌过夜。将反应混合物用10％HCl溶液和10％NaOH溶液洗涤，并将形成的沉淀物滤出且干燥。得到2g预期化合物。
制备4.4
1，1，1-三氟-N-[3-(3-碘-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基)丙基]甲磺酰胺
(II)：X＝-(CH2)3-；R2＝-NHSO2CF3；R3＝8-OMe；Hal＝I
将0.3g NaH(60％在油中)在5ml DMF中的混悬液冷却至5℃，逐滴加入0.75g由制备3.4得到的化合物在10ml DMF中的溶液，然后逐滴加入2g由制备7得到的化合物在10ml DMF中的溶液并将混合物留置搅拌，同时升温至AT。将反应混合物在100℃加热48小时。将其倒入水中并用DCM萃取，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt的80/20(v/v)至50/50(v/v)的混合物进行梯度洗脱)。得到预期化合物。
制备4.5
8-氟-3-碘-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)噌啉-4(1H)-酮
(II)：X＝-CH2CH2C(CH3)2-；R2＝-OCH3；R3＝8-F；Hal＝I
将0.72g 8-氟-3-碘噌啉-4(1H)-酮和0.48ml 3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇在20ml THF中的混合物冷却至5℃，加入0.97g三苯基膦，然后缓慢加入0.65g偶氮二羧酸二乙酯，并将混合物在AT留置搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt的75/25(v/v)的混合物，然后用AcOEt进行梯度洗脱)。得到预期化合物。
制备4.6
N-[2-(3-碘-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基)乙基]甲磺酰胺
(II)：X＝-(CH2)2-；R2＝-NHSO2Me；R3＝8-OMe；Hal＝I
A-2-[2-(3-碘-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(XXI)
将2g由制备3.4得到的化合物和2.5g 2-(2-羟基乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮在50ml THF中的混合物冷却至5℃，加入3.47g三苯基膦然后缓慢加入3g偶氮二羧酸二乙酯。在AT搅拌45分钟后，将反应混合物真空浓缩，将残留物在DCM中吸收并将形成的沉淀物滤出。得到3.15g预期化合物。
B-1-(2-氨基乙基)-3-碘-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮盐酸盐(XIX)
将0.31ml肼一水合物加入至1.5g由前述步骤得到的化合物在12mlMeOH中的溶液中并将混合物在65℃加热3小时。将反应混合物真空浓缩，将残留物在10％NaOH溶液中吸收并用DCM萃取，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发。将由此得到的产物在DCM/MeOH混合物中溶解，加入2N含醚盐酸并将形成的沉淀物滤出。得到0.88g预期化合物。
C-N-[2-(3-碘-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基)乙基]甲磺酰胺
将0.4g由前述步骤得到的化合物、0.58ml三乙胺和0.09ml甲磺酰氯在20ml DCM中的混合物在AT留置搅拌48小时。通过加入DCM/水混合物将反应混合物稀释并将形成的沉淀物滤出。得到0.21g预期化合物。
5.式(VIII)的化合物的制备
3-溴-1-(3-氯丙基)噌啉-4(1H)-酮
(VIII)：X＝-(CH2)3-；R3＝H；Hal＝Cl
将1.06g NaH(60％在油中)在80ml DMF中的混悬液冷却至5℃，逐滴加入4g由制备3.3得到的化合物在50ml DMF中的溶液，然后逐滴加入2.64ml1-溴-3-氯丙烷在50ml DMF中的溶液，并将混合物留置搅拌过夜，同时升温至AT。将反应混合物倒入水中并用DCM萃取，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发。得到4.9g预期化合物。
6.式(IV)的化合物的制备
1-(3-氯丙基)-3-[2-氟-(3-三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)-酮
(IV)：X＝-(CH2)3-；
Figure BDA0000116983340000231
R3＝H；Hal＝Cl
依次将1.16g 2-氟-3-(三氟甲基)苯基硼酸加入至1.4g由制备5得到的化合物在90ml甲苯/MeOH混合物(70/30；v/v)中的混合物中，接着加入7.66ml2M Na2CO3溶液。将氮气对反应混合物鼓泡30分钟，随后加入1.07g四(三苯基膦)钯并回流加入混合物1小时30分钟。将反应混合物经
Figure BDA0000116983340000232
滤过然后将滤液真空浓缩。将残留物用DCM萃取，将有机相用10％NaOH溶液和饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt的70/30(v/v)的混合物，然后用至多100％的AcOEt进行梯度洗脱)。得到3.3g预期化合物。
7.式(VII)的化合物的制备
N-(3-溴丙基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺
(VII)：X＝-(CH2)3-；Y＝Br；R2＝-NHSO2CF3
在氮气气氛下将5.1ml三乙胺和1.06ml三氟甲磺酰氯加入至2g 3-溴丙-1-胺在180ml DCM中的溶液中并将混合物在AT留置搅拌过夜。将反应混合物用缓冲溶液(pH＝2)和饱和NaCl溶液洗涤，将有机相经MgSO4干燥并将溶剂真空蒸发。得到0.48g预期化合物，其为油状物的形式。
实施例1：化合物编号2
3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-1-戊基噌啉-4(1H)-酮
随后将0.11g[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]硼酸加入至0.15g由制备4.1得到的化合物在10ml甲苯/MeOH(70/30；v/v)混合物中的溶液中，接着加入0.76ml 2M Na2CO3溶液。将氮气在反应混合物中鼓泡20分钟，加入0.11g四(三苯基膦)钯并将混合物在80℃加热18小时。将反应混合物经硅藻土滤过并用AcOEt洗涤。将滤液用30ml 10％NaOH和饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt的90/10(v/v)至70/30(v/v)的混合物进行梯度洗脱)。得到0.11g预期化合物，M.p.＝82-84℃。
1H NMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：0.84：t：3H；1.22-1.42：m：4H；1.69-1.95：m：2H；4.03：s：3H；4.61-4.86：m：2H；7.42-7.61：m：3H；7.74-8.00：m：3H。
实施例2：化合物编号17
7-氯-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(5，5，5-三氟戊基)-4a，8a-二氢噌啉-4(1H)-酮
将0.16g[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]硼酸加入至0.25g由制备4.2得到的化合物在13ml甲苯/MeOH(70/30；v/v)混合物中的溶液中，接着加入1.08ml 2MNa2CO3溶液。将氮气在反应混合物中鼓泡20分钟，加入0.15g四(三苯基膦)钯并将混合物在80℃加热18小时。将反应混合物经硅藻土滤过并用AcOEt洗涤。将滤液用30ml 10％NaOH和饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt的90/10(v/v)至70/30(v/v)的混合物进行梯度洗脱)。得到0.19g预期化合物，M.p.＝137-138℃。
1H NMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：1.46-1.71：m：2H；1.78-2.01：m：2H；2.16-2.42：m：2H；4.57：t：2H；7.55-7.64：m，1H；7.69：t：1H；7.77-7.85：m：1H；7.94-8.04：m：1H；8.17-8.26：m：2H。
实施例3：化合物编号7
3-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-[3-(甲基硫基)丙基]噌啉-4(1H)-酮
将0.33g由制备6得到的化合物和0.12g甲烷硫醇钠在5ml乙醇中的混合物回流加热18小时然后留置搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，将残留物用DCM萃取，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥并滤过，并将溶剂真空蒸发。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt的80/20(v/v)至50/50(v/v)的混合物进行梯度洗脱)。得到0.21g预期化合物，M.p.＝80-83℃。
1H NMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：1.99：s：3H；2.02-2.16：m：2H；2.55：t：2H；4.52-4.67：m：2H；7.43-7.60：m：2H；7.77-8.01：m：4H；8.13-8.25：m：1H。
实施例4：化合物编号18
N-(3-[3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基]丙基)甲磺酰胺
将0.19g[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]硼酸加入至0.3g由制备4.3得到的化合物在15ml甲苯/MeOH混合物(70/30；v/v)中的溶液中，接着加入1.27ml 2MNa2CO3溶液。将氮气在反应混合物中鼓泡20分钟，加入0.18四(三苯基膦)钯并将混合物在75℃加热过夜。将反应混合物经硅藻土滤过，将滤液用10％NaOH溶液和饱和NaCl溶液洗涤，将有机相经MgSO4干燥并将溶剂真空蒸发。将残留物经硅胶色谱法纯化(用H2O/MeOH混合物(50/50；v/v)进行洗脱)。得到0.085g预期化合物，M.p.＝62-64℃。
1H NMR：d6-DMSO(250MHz)：δ(ppm)：1.98-2.10：m：2H；2.88：s：3H；3.00-3.10：m：2H；4.05：s：3H；4.75-4.85：m：2H；7.08：t：1H；7.50-7.60：m：3H；7.80-8.00：m：3H。
实施例5：化合物编号33
3-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(乙基亚硫酰基)乙基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮
将0.104g化合物编号32在3ml乙酸中的溶液冷却至5℃，加入0.03ml30％H2O2在水中的溶液并将混合物留置搅拌2小时，同时升温至AT。将反应混合物真空浓缩，将残留物用DCM萃取，将有机相用10％NaOH溶液和饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发。在由DCM/乙醚混合物结晶后，得到0.047g预期化合物，M.p.＝128-130℃。
实施例6：化合物编号34
3-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮
将0.245g 3-氯过氧苯甲酸在5ml DCM中的溶液冷却至5℃，逐滴加入0.16g化合物编号32在10ml DCM中的溶液并将混合物留置搅拌1小时30分钟，同时升温至AT。将反应混合物用10％NaOH溶液和饱和NaCl溶液洗涤，将有机相经MgSO4干燥并将溶剂真空蒸发。得到0.15g化合物，M.p.＝127-129℃。
实施例7：化合物编号60
8-氟-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)噌啉-4(1H)-酮
将0.25g[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]硼酸加入至0.4g由制备4.5得到的化合物在25ml甲苯/MeOH混合物(70/30；v/v)中的溶液，接着加入1.5ml 2MNa2CO3溶液。将氮气在反应混合物中鼓泡10分钟，加入0.24g四(三苯基膦)钯并将混合物在65℃加热1小时30分钟然后在AT搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土滤过并将滤液真空浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt的90/10(v/v)然后65/35(v/v)至多20/80(v/v)的混合物进行梯度洗脱)。得到0.24g预期化合物。
实施例8：化合物编号55
N-(2-{3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基}乙基)甲磺酰胺
将0.124g[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]硼酸加入至0.21g由制备4.6得到的化合物在12ml甲苯/MeOH混合物(75/25；v/v)中的溶液，接着加入0.74ml 2MNa2CO3溶液。将氮气在反应混合物中鼓泡10分钟，加入0.115g四(三苯基膦)钯并将混合物在65℃加热1小时30分钟。将反应混合物经硅藻土滤过并将滤液真空浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用环己烷/AcOEt混合物(85/15；v/v)然后AcOEt进行洗脱)。将得到的产物在乙醚/DCM混合物中吸收并将形成的沉淀物滤出。得到0.045g预期化合物。
通过如在上述实施例中所述的方法得到的本发明的一些化合物的化学结构和物理性质在下表中示例说明。
表I
Figure BDA0000116983340000262
Figure BDA0000116983340000281
Figure BDA0000116983340000301
Figure BDA0000116983340000321
本发明的化合物已经显示对人类和啮齿动物CB2受体非常好的体外亲和力(IC50＜500nM)。亲和结合测试根据在M.Rinaldi-Carmona in J.Pharmacol.Exp.Therap.1998，287，644-650中所述的试验条件用由啮齿动物组织或者其中表达人CB2受体的重组体细胞系得到的膜进行(Munro et al.，Nature 1993，365，61-65)。化合物的亲和力以IC50的形式表示(引起对体外使用的氚标记配体的特异性结合的50％抑制的浓度)。
本发明的化合物已经显示对CB2受体的调节作用。特别地，本发明的化合物表现有激动剂、反相激动剂和/或者拮抗剂性质的特性。
本发明的化合物的激动剂性质在腺苷酸环化酶(被福斯高林(forskolin)激活)的抑制模型中被证实，如在M.Rinaldi-Carmona et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1996，278，871-878和1998，284，644-650，and M Bouaboula et al.，J.BiolChem.，1997，272，22330-22339中所述。
本发明的化合物的拮抗剂性质在经CB2受体激动剂诱导的对腺苷酸环化酶(被福斯高林激活)的抑制的逆转模型中被证实，如在M.Rinaldi-Carmonaet al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1996，278，871-878和1998，284，644-650中所述。
本发明的化合物的反相激动剂性质在腺苷酸环化酶(被福斯高林激活)的激活模型中被证实，如在M.Portier et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1999，288，582-589中所述。
本发明的化合物当口服给药时也对存在于小鼠脾中的CB2受体具有很好的体内亲和力。测试根据在Rinaldi-Carmona et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1998，284，644-650中所述的试验条件进行。化合物的亲和力以ED50的形式表示(引起对体外使用的氚标记配体的特异性结合的50％抑制的剂量)。
本发明的化合物特别为与它们作为药物和/或者药物组合物的用途相容的有效成分。
根据其一方面，本发明涉及式(I)化合物或者一种其药用盐在制备意在预防或者治疗任何人体病理学和/或者兽用的药物中的用途。因此，本发明的化合物可在人或者动物(特别是哺乳动物，包括但不限于狗、猫、马、牛或者羊)中使用以预防或者治疗涉及CB2受体的疾病。
可提及例如下述疾病或者病症：
-免疫系统病症：特别是自身免疫性疾病，非限制性包括：牛皮癣、红斑狼疮、结缔组织疾病或者胶原性疾病、舍格伦综合征(
Figure BDA0000116983340000351
syndrome)、强直性脊椎关节炎、类风湿性关节炎、反应性关节炎、未分化的脊椎关节炎、夏科病(Charcot′s disease)、贝切特病(Behcet′s disease)、自身免疫溶血性贫血、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、淀粉样变性病、移植物排斥和影响浆细胞系的疾病；
-变应性疾病：特别是迟发型超敏反应或者速发型超敏反应、哮喘、变应性鼻炎、接触性皮炎和变应性结膜炎；
-感染性、寄生性、病毒性或者细菌性疾病，特别包括AIDS和脑膜炎；
-淀粉样变性病和影响淋巴造血系统的疾病；
-酒精源性慢性肝病(chronic liver diseases of alcoholic origin)、肝硬化、病毒和毒素源性慢性肝病以及非酒精源性脂肪肝和原发性肝癌；
-炎性疾病：特别是关节疾病：关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、血管炎、克罗恩病(Crohn′s disease)、炎性肠病(IBD)或者肠易激综合征(IBS)以及急性胰腺炎溃疡性结肠炎；
-骨病和骨质疏松症；
-疼痛：特别是炎性慢性疼痛、神经性疼痛和急性外周性疼痛(acuteperipheral pain)；
-眼病：特别是眼内高压和青光眼；
-肺病：呼吸道疾病、哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)或者肺气肿；
-中枢神经系统疾病和神经变性疾病：特别是图雷特综合征(Tourette′ssyndrome)、帕金森病、阿尔茨海默病、老年痴呆、舞蹈症、亨廷顿舞蹈症、癫痫、精神病、抑郁症和脊髓损伤。
本发明的式(I)化合物可作为用于治疗或者预防偏头痛、应激、心身源性疾病(diseases of psychosomatic origin)、恐慌爆发、癫痫、运动失调、头晕、呕吐或者恶心，特别是由化学疗法导致的上述疾病的药物使用；
-偏头痛、应激、心身源性疾病、恐慌爆发(恐慌发作或者急性焦虑发作)、癫痫、运动失调、头晕、呕吐或者恶心，特别是由化学疗法导致的上述疾病；
-心血管疾病，特别是高血压、动脉硬化、心脏病发作或者心肌缺血；
-肾缺血；
-癌症：特别是良性皮肤瘤、癌瘤和乳头状瘤、前列腺瘤、脑肿瘤(例如：恶性胶质瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎源性肿瘤(tumoursof embryonic origin)、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、网状组织瘤、神经上皮瘤、骺瘤(tumour of the epiphysis)、室管膜母细胞瘤、神经外胚层瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑色素瘤或者神经鞘瘤)；
-胃肠道病症、腹泻、溃疡、膀胱和泌尿障碍、肾炎、内分泌源性病症、出血性休克、感染性休克、雷诺综合征(Raynaud′s syndrome)和生育障碍；
-肥胖、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和脂肪组织炎症。
更具体地，本发明的式(I)化合物将用于制备可预防和/或者治疗下述疾病的药物：疼痛、炎性疾病、自身免疫性疾病、变应性疾病、感染性疾病、神经变性疾病、心血管疾病、癌症、胃肠疾病、肥胖、II型糖尿病、胰岛素抵抗和脂肪组织炎症。
本发明的化合物在预防和/治疗上面提及的疾病中的用途以及制备意在治疗这些疾病的药物中的用途构成本发明的一个完整部分。
上述式(I)化合物或者一种它们的药用盐可如下使用：每日剂量为每千克待治疗哺乳动物的体重给予0.01至100mg，优选地每日剂量为0.1至50mg/kg。对于人类，剂量可优选地由每日0.1至4000mg改变，更具体地由0.5至1000mg改变，所述剂量取决于待治疗的受试者的年龄或者治疗、预防或者治愈的类型。
因此，根据另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为有效成分的式(I)化合物或者其一种药用盐以及一种或者多种药用赋形剂。
在本发明的用于口服、舌下、吸入、皮下、肌内、静脉内、表面(topical)、局部(local)、气管内、鼻内、经皮或者直肠给药的药物组合物中，所述有效成分可以作为与常规药物媒介物的混合物的单位给药形式对动物和人类给药。
合适的单位给药形式包括口服形式，诸如片剂、软或者硬明胶胶囊、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或者混悬剂，舌下、口腔含服、气管内、眼内、鼻内或者吸入给药形式，气雾剂、表面或者经皮给药形式，植入剂、皮下、肌内或者静脉内给药形式以及直肠给药形式。
对于表面给药，本发明的化合物可使用在乳膏、软膏、凝胶或者洗剂中。
作为实例，本发明的化合物的片剂形式的单位给药形式可包含以下成分：
本发明的化合物：50.0mg
甘露醇：223.75mg
交联羧甲基纤维素钠：6.0mg
玉米淀粉：15.0mg
羟丙基甲基纤维素：2.25mg
硬脂酸镁：3.0mg
对于口服给药，每日给药的有效成分的剂量可达到0.01至100mg/kg，一次给药或者全天间隔给药，优选地0.02至50mg/kg。
可存在具体情况，其中较高或者降低剂量是合适的；该剂量不偏离本发明的范围。根据通常实践，适合于每个患者的剂量由医师根据给药方法和所述患者的体重和响应而确定。
根据另一方面，本发明还涉及治疗上述病状的方法，其包括对患者给药有效量的本发明的化合物或者一种其药用盐。
本发明的化合物也可在制备兽用组合物中使用。
此外，本发明的化合物或者作为放射标记形式的本发明的化合物可用作在人类或者动物体内用于检测和标记CB2大麻素受体的药理学工具。

Claims (10)

1.碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物：
Figure FDA0000116983330000011
其中：
-X表示二价(C2-C5)亚烷基，其为未取代的或者被Alk基团取代一次或者多次；
-R1表示：
苯基，其被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团、OAlk基团、氰基或者-NHSO2Alk基团；
萘基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
吡啶基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
1-苯并噻吩基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
1，3-苯并二氧杂环戊烯基，其为未取代的或者被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
-R2表示氢原子、卤素原子、Alk基团、OAlk基团或者也为选自下述的基团：-S-Alk、-SO-Alk、-SO2-Alk、-CO-N(R4)-Alk、-N(R4)SO2-Alk、-N(R4)CO-Alk或者-N(R4)SO2-N(Alk)2；
-R3表示氢原子、卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
-R4表示氢原子或者(C1-C4)烷基；
-Alk表示(C1-C4)烷基，其为未取代的或者被氟原子取代一次或者多次。
2.权利要求1的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物，其中：
-X表示二价(C2-C5)亚烷基，其为未取代的或者被Alk基团取代一次或者多次；
-R1表示：
苯基，其被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
吡啶基，其被独立选自下述的取代基取代一次或者多次：卤素原子或者Alk基团；
-R2表示氢原子、卤素原子、Alk基团、OAlk基团、-S-Alk基团、-SO-Alk基团、-SO2-Alk基团、-CO-N(R4)-Alk基团、-N(R4)SO2-Alk基团、-N(R4)CO-Alk基团或者-N(R4)-SO2-N(Alk)2基团；
-R3表示氢原子、卤素原子、Alk基团或者OAlk基团；
-R4表示氢原子或者(C1-C4)烷基；
-Alk表示(C1-C4)烷基，其为未取代的或者被氟原子取代一次或者多次。
3.权利要求1的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物，其中：
-X表示二价(C2-C5)亚烷基，其为未取代的或者被甲基取代一次或者多次；
-R1表示：3-氟-2-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基或者2-(三氟甲基)吡啶-3-基；
-R2表示氢原子、氟或者氯原子、三氟甲基、-OCH3基团、-OCH2CH3基团、-S-CH3基团、-S-CH2-CH3基团、-SO-CH2-CH3基团、-SO2CH3基团、-SO2CH2CH3基团、-NHSO2-CH3基团、-NHSO2-CF3基团、-NHSO2CHF2基团、-N(CH3)-SO2CH3基团、-NH-CO-CF3基团、-N(CH3)-CO-CF3基团、-NH--SO2-N(CH3)2基团或者-CO-N(CH3)2基团，其位于所述亚烷基链的末端位置；
-R3表示氢原子、氯原子、甲基、甲氧基或者三氟甲基。
4.权利要求1的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物，选自：
-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-1-戊基噌啉-4(1H)-酮；
-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-1-戊基噌啉-4(1H)-酮；
-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-戊基噌啉-4(1H)-酮；
-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(5，5，5-三氟戊基)噌啉-4(1H)-酮；
-8-甲氧基-1-戊基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(4，4，4-三氟丁基)噌啉-4(1H)-酮；
-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-[3-(甲基硫基)丙基]噌啉-4(1H)-酮；
-1-(4-氟丁基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-1-戊基噌啉-4(1H)-酮；
-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-(5，5，5-三氟戊基)噌啉-4(1H)-酮；
-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1-(5，5，5-三氟戊基)噌啉-4(1H)-酮；
-1-(3-氯丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-1-戊基-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-1-[3-(甲基硫基)丙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-(4，4，4-三氟丁基)噌啉-4(1H)-酮；
-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(4，4，4-三氟丁基)噌啉-4(1H)-酮；
-7-氯-3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-(5，5，5-三氟戊基)-4a，8a-二氢噌啉-4(1H)-酮；
-N-(3-[3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基]丙基)甲磺酰胺；
-N-[3-[3-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基]丙基]甲磺酰胺；
-N-[3-[3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基]丙基]甲磺酰胺；
-N-[3-[3-(2，3-二氯苯基)-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基]丙基]甲磺酰胺；
-N-[3-[8-甲氧基-4-氧代-3-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]噌啉-1(4H)-基]丙基]甲磺酰胺；
-N-[3-[3-(2，3-二氯苯基)-4-氧代-7-(三氟甲基)噌啉-1(4H)-基]丙基]甲磺酰胺；
-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(3-(甲磺酰基)丙基)-8-甲氧基-1H-噌啉-4-酮；
-N-{3-[3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-7-三氟甲基-4H-噌啉-1-基]丙基}甲磺酰胺；
-N-{3-[3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-7-三氟甲基-4H-噌啉-1-基]丙基}甲磺酰胺；
-N-{3-[3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-4H-噌啉-1-基]-丙基}甲磺酰胺；
-N-{3-[3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-4-氧代-4H-噌啉-1-基]丙基}甲磺酰胺；
-1-[2-(乙基硫基)乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-1-[2-(乙基亚硫酰基)乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-3-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(乙基硫基)乙基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-3-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(乙基亚硫酰基)乙基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-3-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-N-(3-{8-甲氧基-4-氧代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-1(4H)-基}丙基)甲磺酰胺；
-1，1，1-三氟-N-(3-{3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基}丙基)甲磺酰胺；
-2，2，2-三氟-N-(3-{3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基}丙基)乙酰胺；
-N-(3-{7-氯-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-氧代噌啉-1(4H)-基}丙基)甲磺酰胺；
-N-{3-[3-(2，3-二氯苯基)-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基]丙基}-N-甲基甲磺酰胺；
-1-[2-(乙基硫基)乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-(三氟甲氧基)噌啉-4(1H)-酮；
-7-氯-1-[2-(乙基硫基)乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-7-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-7-氯-3-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(乙基硫基)乙基]噌啉-4(1H)-酮；
-2，2，2-三氟-N-(3-{3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基}丙基)-N-甲基乙酰胺；
-N-(3-{7-氯-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代噌啉-1(4H)-基}丙基)甲磺酰胺；
-7-氯-1-[2-(乙基硫基)乙基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-7-氯-3-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(乙基亚硫酰基)乙基]噌啉-4(1H)-酮；
-7-氯-3-(2，3-二氯苯基)-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]噌啉-4(1H)-酮；
-1-[2-(乙基硫基)乙基]-8-甲氧基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-8-甲氧基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]噌啉-4(1H)-酮；
-3-(2，3-二氯苯基)-1-(2-乙氧基乙基)-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-1-(2-乙氧基乙基)-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基噌啉-4(1H)-酮；
-N′-{3-[3-(2，3-二氯苯基)-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基]丙基}-N，N-二甲基氨基磺酰胺；
-1，1-二氟-N-(3-{3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基}丙基)甲磺酰胺；
-N-(2-{3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基}乙基)甲磺酰胺；
-3-{3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-4-氧代噌啉-1(4H)-基}-N，N-二甲基丙酰胺；
-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)噌啉-4(1H)-酮；
-3-(2，3-二氯苯基)-8-甲氧基-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)噌啉-4(1H)-酮；
-3-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)噌啉-4(1H)-酮；
-8-氟-3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基)噌啉-4(1H)-酮。
5.制备权利要求1至4中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于：
使式(II)的化合物与式(III)的化合物在碱的存在下反应，所述式(II)的化合物为：
Figure FDA0000116983330000051
其中X、R2和R3如在权利要求1中的式(I)化合物中所定义且Hal表示卤素原子，所述式(III)的化合物为：
R1-B(OH)2  (III)
其中R1如在权利要求1中的式(I)化合物中所定义。
6.制备权利要求1至4中任一项的式(I)化合物的方法，其中R2表示-S-Alk基团，其特征在于：
使式(IV)的化合物与式(V)的链烷硫醇钠衍生物在碱的存在下反应，所述式(IV)的化合物为：
其中X、R1和R3如在权利要求1中的式(I)化合物中所定义且Hal表示卤素原子，所述式(V)的链烷硫醇钠衍生物为：
NaS-R2   (V)
其中R2如在权利要求1中的式(I)化合物中所定义。
7.药物，其特征在于其包含权利要求1至4中任一项的式(I)化合物或者式(I)化合物的药用盐。
8.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1至4中任一项的式(I)化合物、所述化合物的药用盐以及至少一种药用赋形剂。
9.权利要求1至4中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和预防其中涉及CB2大麻素受体的任意病状的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，所述用途为治疗和预防疼痛、炎性疾病、自身免疫性疾病、变应性疾病、感染性疾病、神经变性疾病、心血管疾病、癌症、胃肠疾病、肥胖、II型糖尿病、胰岛素抵抗及脂肪组织炎症。
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