TW201040147A - 1-alkylcinnolin-4(1H)-one derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

Description

201040147 六、發明說明： 【發明所屬之技術領威】 本發明之標的物係關於一種對2型大麻驗（CB2)受體具有 親和性之新穎的丄-炫基碎淋-4(1H)_嗣衍生物、其製備及其 治療應用。 【先前技術】 a9-thc係提取自大麻（c训似…中的主要活性成 ^[Paton, Annual Review in Pharmacology (1975) 15, 191- 220] ° 諸多文獻不僅描述了大麻驗的精神治療作用’亦描述了 後者在免疫功能[Klein 等人，Immunology Today (1998) 19, 373-381]、疼痛控制[Pertwee, Progress in Neurobiology (2001) 63, 569-611]、食物攝取[Cota等人，International Journal of Obesity (2003) 27, 289-301]及諸多其他生物學 功能[Nahas等人，Marihuana and Medicine (1999), Humana Press: Totowa, New Jersey, USA]上的影響。 大麻鹼的作用係由於與存在於中樞及末梢周圍的特定高 親和性G蛋白偶合受體相互反應[Howlett等人， Pharmacological Reviews (2002) 54, 161-2002] ° 大麻鹼的中樞作用係關於主要存在於腦中及末梢周邊的 第一型受體（CB丨）[Matsuda 等人，Nature (1990) 346，561-564]。此外，Munro 等人[Nature (1993) 365，61-65]選殖的 第二型大麻鹼受體稱為CB2，其存在於末梢及特定言之在 免疫系統之細胞中，且亦存在於某些病理狀態的腦中。 147063.doc 201040147 先前技術中已提及某些吲哚衍生物對cb2受體顯示親和 性；可提及專利申請案US 5,532,237、EP 833,818、US 4,581,354 ' WO 2002/42269 ' WO 2003/097597 > WO 2006/069196及 WO 2007/057571 ° • 4啉衍生物已描述於E. Stern等人J. Med. Chem·, 2007, . 50, 5471-5484中，尤其下式之化合物： ο CH,

3 Η \J 11 Γν Ο 目前已發現對大麻鹼082受體展示高親和性及高選擇性 之新穎的1-烷基畤啉-4(1Η)酮衍生物。此等化合物對CB2 受體活性具有調節作用。應瞭解調節作用特定言之意指激 動劑、拮抗劑及/或反向激動劑作用。 【發明内容】 本發明之標的物係關於一種如式（I)之化合物：

其中： 147063.doc 201040147 -X表示未經取代或經一或多個Aik基團取代之二價（C2-C5)伸烷基； -R!表示： .經獨立選自鹵原子、Aik基團、OAlk基團、氰基或 -NHS02基團之取代基取代一或多次的苯基； •未經取代或經獨立選自鹵原子、Aik基團或OAlk基 團之取代基取代一或多次的萘基； •未經取代或經獨立選自li原子、Aik基團或OAlk基 團之取代基取代一或多次的吡啶基； •未經取代或經獨立選自齒原子、Aik基團或OAlk基 團之取代基取代一或多次的1-苯并噻吩基； •未經取代或經獨立選自鹵原子、Aik基團或OAlk基 團之取代基取代一或多次的1，3-苯并二氧雜環戊烯 基； -R2表示氫原子、鹵原子、Aik基團、OAlk基團或選自 -S-Alk、-SO-Alk、-S02-Alk、-CO-N(R4)-Alk、 -N(R4)S02-Alk、-N(R4)CO-Alk或-N(R4)S02-N(Alk)2之 基團； -R3表示氳原子、鹵原子、Aik基團或OAlk基團； -R4表示氫原子或（Ci-Cd烷基； -Aik表示未經取代或經氟原子取代一或多次之（Ci-Cd 烧基。 式（I)之化合物可包含一或多個不對稱的碳原子。因此， 其等可呈對映異構體或非對映異構體的形式存在。此等對 147063.doc 201040147 映異構體及非對映異構體及其混合物（包含外消旋混合物） 屬於本發明。 式（I)化合物可呈鹼形式或與酸之加成鹽形式存在。該等 加成鹽屬於本發明。 雖然宜採用醫藥上可接受的酸製備此等鹽類，但是用於 純化及分離式（I)化合物的其他酸之鹽類亦屬於本發明。 當式（I)化合物包含硫原子時’所有光學異構體及依任何 配比之混合物均係本發明之標的物。 〇 應瞭解（C^C：5)伸烷基意指2至5個碳原子之二價基團，諸 如乙浠、三亞甲基、四亞甲基或1，5_五亞曱基。 應瞭解（Cl_C4)烷基意指直鏈或分支鏈的1至4個碳原子之 烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基或第三丁基。 應瞭解（CVD烧氧基意指氧原子與直鏈或分支鍵的⑴ 個碳原子之含碳基團鍵結，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧 〇 基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁 氧基。 應瞭解i原子意指溴、氣、氟或破原子。 在本發明標的物之式⑴化合物中，選擇以下化合物其 Ύ · 、 -= 示未經取代或經Alk基團取代一或 C5)伸烷基； 胃12 _ Ri表示： •經獨立選自南原子、錄基團或嶋基團之取代基取 147063.doc 201040147 代一或多次的苯基； 經獨立選自齒原子或Aik基團之取代基取代一或多次 的0比咬基； -R2表示氫原子、鹵原子、Aik基團、OAlk基團、-S-Alk 基團、-SO-Alk基團、-S02-Alk基團、-CO-N(R4)-Alk基 團、-N(R4)S02-Alk 基團、-N(R4)CO-Alk 基團或 -N(R4)S02-N(Alk)2基團； -R3表示氫原子、鹵原子、Aik基團或OAlk基團； -R4表示氫原子或（CrCO烷基； -Aik表示未經取代或經氟原子取代一或多次的（CrCO烷 基； 其係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式。 較佳係以下提供的式（I)化合物，其中： -X表示未經取代或經甲基取代一或多次的二價（C2-C5)伸 烧基； -R!表示：3-氟-2-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟曱基苯基、 3-三氟甲氧苯基、2-氯-3-三氟曱基苯基、3-三氟甲基苯 基、5-氟-2_甲氧苯基、4_氟-2-甲氧苯基、2,3-二氯苯基 或2-(三氟甲基）η比咬-3-基； -R_2表示氫原子、氣或氣原子、三氟甲基、-〇CH3基團、 OCH2CH3基團、-S-CH3基團、-S-CH2-CH3基團、-SO-ch2-ch3 基團、-so2ch3 基團、-so2ch2ch3 基團、 -NHS02-CH3 基團、-NHS〇2-CF3 基團、-NHS02CHF2 基 團、-n(ch3)-so2ch3基團、-nh-co-cf3基團、-N(CH3)- 147063.doc 201040147 co-CF3 & ®、-NH_s〇2_N(CH3)2 基團或 _c〇 n(ch3)2 基 團，其等皆位於烷基鏈的末端位置； r3表示氫原子、氯原子、？基、甲氧基或三氟曱基； 其係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式。 本發明標的物之式（I)化合物中，可特別提及以下化合 -3-Γ3-i 〇 ^ ^ (二氟甲基）苯基]-8-f氧基-1-戊基4啉-4(m)- 酮； 7 〇 Ο -3·『2-惫 〇 /

-(二氟甲基）苯基]_8_甲氧基_丨_戊基啐 酮； J * 3-(二氟甲基）苯基]-1-戊基吟>^_4(1Η)_酮； 氣3·(二說f基）苯基]小(5,5,5-三氟戊基）吟啉-4(1H)、綱； 一 1戊基_3_[3_(二氟曱氧基）苯基]琳_4(1H)-酮； 一3-[2-氟 _3 r 二备 ® 甘、# « (—氣甲基）本基]— Η4'4-三氟丁基）唓啉_ 4(1Η)、綱·， -3-Γ2~4τ ^ (二氟甲基）苯基]-Μ3-(甲硫基）丙基]啐啉_ 3 2 2 丁基）-3_[2_氟3-(二氟甲基）苯基]啐啉-4(m)-酮； * 3 (二氟甲基）苯基]_8_甲氧基_ι_戊基 酮； 7 -3*-Γ3-Γ — λ? 3 [2 I甲基）苯基]-1-(5,5,5_三氟戊基）畔琳·4(1Η)-酮； …-甲氣基-5-(三氟甲基）苯基μι_(5,5,5三氣戊基）料- 4(出)、綱； I47063.doc 201040147 1 (3乳丙基）-3-[3-(二氟甲基）苯基]吟琳； -1-戊基-3_[3-(三氟甲基）苯基]啐啉_4(1H)酮； -1-[3-(甲硫基）丙基]_3_[3 (三氟曱基）笨基]碲啉_4(1H)_ 酮； -3-(4-氟-2-甲氧苯基）4-(4,4,4三氟丁基）啐啉_4(1印_酮； -3-(5-氟-2-甲氧苯基）小⑷七‘三氟丁基）畔琳_4(ιΗ)_酮； -7-氣-3-[2-氯_3_(三氟曱基）苯基]_1(5,5,5_三氟戊基）_ 4&，8&-二氫吟琳_4(11^)-酮； -N-(3-[3-[2-氟-3-(三氟曱基）笨基]_8_曱氧基_4_側氧基啐 琳-1(4H)-基]丙基）甲續酿胺； -N-[3-[3-[2-氣-3-(三氟甲基）苯基]_8_甲氧基_4_側氧基啐 啉-1(4H)-基]丙基]甲磺醯胺； -Ν·[3-[3-[3-氟-2-(三氟甲基）苯基]_8_甲氧基_4_側氧基啐 淋-1(4Η)-基]丙基]甲績醯胺； ->^[3-[3-(2,3-二氯苯基）_8_甲氧基_4-側氧基啐啉_1(411)_基] 丙基]甲項醯胺； _Ν·[3_[8_甲氧基·4·側氧基_3-[2-(三氟甲基比啶·3_基]啐 啉-1(4Η)-基]丙基]甲續醯胺； -Ν-[3-[3-(2,3-二氣苯基）_4_側氧基_7_(三氟甲基）碎琳_ 1(4Η)-基]丙基]甲績醯胺； -3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基(甲磺醯基）丙基）_8_甲氧 基-1H-吟琳-4-酮； -N-{3-[3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]_4_侧氧基三氟曱基_ 4H-碎啉-1-基]丙基}曱磺醯胺； 147063.doc •10- 201040147 -N-{3-[3-[3-氟-2-(三氟甲基）苯基]-4-側氧基-7-三氟甲基_ 4H-4啉-1-基]丙基}曱磺醯胺； -N-{3-[3-[2-氟-3-(三氟曱基）苯基]-4-側氧基 基]丙基}甲磺醯胺； -N-{3_[3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]-7-甲氧基-4-側氧基-4H- 4啉-1-基]丙基}甲磺醯胺； -1-[2-(乙硫基）乙基]-3-[2-氟-3-(三氟曱基）苯基]-8-甲氧基 4 啉-4(1H)-酮； -1-[2-(乙基亞磺醯基）乙基]_3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]_8_ 曱氧基啐啉-4(1H)-酮； -1-[2-(乙磺醯基）乙基]·3-[2-氟-3-(三氟曱基）苯基]_8_甲氧 基4啉-4(1Η)-酮； -3-(2,3 - 一氯苯基）-1-[2-(乙硫基）乙基]_8_甲氧基^琳-4(1Η)-酮； -3-(2,3 - 一乳苯基）-1-[2-(乙基亞續醯基）乙基]_8_甲氧基0辛 啉-4(1Η)-酮； -3-(2,3-二氯苯基）-1-[2-(乙磺醯基）乙基]_8_甲氧基碎啉_ 4(1Η)-酮； -1^-(3-{8-甲氧基-4-側氧基-3-[3-(三氟曱氧基）苯基]4啉_ 1(4印-基}丙基）甲磺醯胺； -1，1，1_三氟-Ν-(3-{3-[2_氟-3-(三氟曱基）苯基]_8·曱氧基_4_ 側氧基4啉-1(411)-基}丙基）甲磺醯胺； -2,2,2·三氟-Ν-(3-{3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]_8_甲氧基_4_ 側氧基4啉-1(4Η)-|}丙基）乙醯胺； 147063.doc -11 - 201040147 -N-(3-{7-氣-3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]-4-側氧基啐啉_ 1(411)-基}丙基）甲磺醯胺； -N-{3-[3-(2,3-二氯苯基）-8-甲氧基-4·側氧基4啉-1(4H)-基]丙基}-N-曱基甲磺醯胺； -1-[2-(乙硫基）乙基]-3-[2-氟-3-(三氟曱基）苯基]_8_(；三氟甲 氧基）啐啉-4(1H)-酮； -7 -氯-1-[2-(乙硫基）乙基]-3-[2-氟- 3-(三氣甲基）苯基]崎琳_ 4(1H)-酮； -7-氯-1-[2-(乙續酿基）乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]吟 啉-4(1H)-酮； -7-亂-3-(2,3 - 一乱本基）-1-[2-(乙硫基）乙基]。辛琳_4(ih)_ 酮； -2,2,2-二氟-N-(3-{3-[2-氟-3-(三氟曱基）苯基]_8_甲氧基_4_ 側氧基啐啉-1(411)-基}丙基）-N-曱基乙醯胺； -N-(3-{7-氣-3-[3-氟-2-(三氟甲基）苯基]_4_側氧基啐淋_ 1(411)-基}丙基）甲續醯胺； -7-氣-1-[2-(乙硫基）乙基]_3_[3-(三氟甲氧基）苯基]吟琳_ 4(1H)-酮； -7-氣-3-(2,3-二氯苯基）_1_[2-(乙基亞磺醯基）乙基辛啉_ 4(1H)-酮； -7-氣_3_(2,3-二氣苯基）_1_[2-(乙磺醯基）乙基]唓啉_4(1H)- 酮； -1-[2-(乙硫基）乙基]_8_曱氧基三氟甲氧基）苯基]唓 琳-4( 1H)-綱； 147063.doc • 12- 201040147 -l-[2-(乙磺醯基）乙基]_8-甲氧基-3-[3-(三氟甲氧基）苯 基]啐啉-4(1H)-酮； -3-(2,3-二氯苯基）-1-(2-乙氧基乙基）-8-甲氧基啐啉-4(1H)- 酉同； • 4-(2-乙氧基乙基）-3-[2-氟·3-(三氟甲基）苯基]·8·甲氧基啐 • 琳-4(1Η)-酮； -Ν'-{3-[3-(2,3-二氯苯基）-8-甲氧基-4-侧氧基 4 啉-1(4Η)-基]丙基}-Ν,Ν_二甲磺醯胺； 〇 一氟-Ν-(3-{3-[2 -氟-3-(三敦甲基）苯基]-8 -甲氧基_4_側 氧基啐啉-1(411)-基}丙基）甲磺醯胺； -Ν-(2·{3·[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]-8-甲氧基-4-侧氧基崎 啉-1(411)-基}乙基）曱磺醯胺； -3-{3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]-8-甲氧基-4-側氧基4琳_ 1(411)-基}->1，>^二曱基丙醯胺； _3-[2 -氟- 3-(三氟甲基）苯基]-8 -甲氧基-1-(3 -甲氧基_3_甲基 丁基）4 啉-4(1Η)-酮；

G -3-(2,3-二氯苯基）-8-曱氧基-1-(3-甲氧基-3-甲基丁基）啤 啉-4(1Η)-酮； ， -3-[3-氟-2-(三敦甲基）苯基]-8 -甲氧基-1-(3 -甲氧基_3_曱基 . 丁基）啐啉-4(1Η)-酮； -8-氟-3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]-1-(3-甲氧基_3_甲基丁 基）4 啉-4(1Η)-酮； 其係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式。 在下文中’應瞭解保護基團PG意指一方面在合成期 147063.doc -13- 201040147 間’可保護反應性官能基（諸如羥基或胺），另一方面在合 成末期，可再生完整的反應性官能基之基團。保護基及保 護及脫除保護方法之實例係描述於"Protective Groups in Organic Synthesis", Green 等人，第四版（John Wiley & Sons Inc.，New York), 2007 ° 在下文中，應瞭解離去基意指容易因電子對分離使異裂 鍵斷裂而自分子中裂解之基團。因此，例如，在取代反應 期間，該基團可容易地經另一基團置換。該等離去基係 (例如）_基或活化羥基，諸如曱磺酸根、苯磺酸根、對甲 苯磺酸鹽根、三氟甲磺酸根、乙酸根及類似物。離去基之 貫例及其專製備之參考文獻參見「Advanced Organie

Chemistry」，Μ.B. Smith 及 J. March，第 6 版，Wiley

Interscience，2007，第 496至 501 頁。 根據本發明’式（I)化合物可根據下列方法製備，其特徵 為： 在驗存在下，使下式化合物： 〇

R2 (II) (其中X、R2及&係如式（I)定義及Hal表示_原子）與下式 化合物反應：

RrB(0H)2 (III) 147063.doc -14- 201040147 其中Ri係如式（I)化合物定義。 該反應可在纪觸媒（諸如，例如：肆（三苯 (諸如碳酸鈉）存在下，在溶 ）鈀）及鹼 等溶劑之混合物)中，於周圍、:f醇、乙醇或此 於周圍溫度及贿之間的溫度下進 行。 視需要’式（I)化合物係使用 一種加成鹽。 ”吏用無機及/或有機酸轉變為其 Ο 因此獲得的式⑴化合物隨後可自反應介質中分離並根據 習知的方法（例如，藉由結晶法或層析法）純化。 因此獲得的式⑴化合物係根㈣知的技術單離為游離驗 或鹽形式。 根據此方法之另一形式，式⑴化合物（其中1表示s Aik基團）亦可藉由下式化合物： Ο

G (其中X、及R3係如式⑴化合物定義及Hal表示鹵原子） 與下式烧硫醇納衍生物反應製備：

NaS-R_2 (V) 其中R2係如式（I)化合物定義。 該反應係在溶劑（諸如乙醇）中，於周圍溫度至該溶劑迴 流溫度之間的溫度下進行。 147063.doc -15- 201040147 根據以上方法的另一形式，R2表示-SOAlk或-S〇2Alk之 式⑴化合物可藉由R2表示_SAlk之式⑴化合物與氧化劑反 應製備。可在溶劑（諸如二氣曱烷）中，於〇t至周圍溫度之 間的溫度下，使用（例如）過氧化氫水溶液或3-氣過氧苯曱 酸作為氧化劑。 根據使用的氧化劑當量數及根據反應溫度，獲得亞砜 (R2=-SOAlk)或颯（R2=_s〇2Aik)。亦可獲得兩種化合物之混 合物，其係使用熟習此項技術者熟知之方法（例如藉由製 備性層析法）分離。 式（II)化合物係藉由下式化合物：

(其中R3係如式（I)化合物定義及Hal表示鹵原子）與下式 化合物反應製備： Y-X-R2 (VII) 其中X及R2係如式⑴化合物定義及丫表示鹵原子或羥 基。 當Y=Hal時，該反應係在強鹼（諸如氫化鈉）存在下，及 洛劑（諸如N，N-二甲基曱醯胺）中，於〇〇c至該溶劑之迴流 溫度之間的溫度下進行。 當Y=OH時，該反應係在偶氮二甲酸二乙酯及三笨基膦 的存在下，及溶劑（諸如四氫呋喃）中，於〇〇C至周圍溫度之 147063.doc •16· 201040147 間的溫度下進行。 根據該方法之另一形式，式（II)化合物（其中R2=_n(R4) S〇2與R4=H)亦可藉由下式化合物：

N I X

(其中X及R3係如式（I)化合物定義及Hal表示鹵原子），與 下式化合物反應製備：

Hal-S02Alk (XX) 其中Aik係如式（I)化合物定義及Hai表示鹵原子。 該反應係在鹼（諸如三乙基胺）存在下，及溶劑（諸如二氣 甲烧）中，於0 °C至周圍溫度之間的溫度下進行。 在鹼存在下’式（II)化合物（其中R2=_N(R4)s〇2Alk，且^ 不為Η)可藉由式（II)化合物（其中R2=_NHS〇2Alk)與烷化劑 Q 反應製備。在強鹼（諸如氫化鈉）存在下，使用（例如）式 S〇4(R4)2硫酸二烷基酯或式R4Hal烷基_化物（其中式 R4=(Ci-C4)烷基及Hal表示鹵原子）作為烷化劑。 式（II)化合物（其中R2=-N(R4)S〇2-N(Alk)2)可根據上述 R2=-N(R4)S〇2Alk之相同方法，以式（χιχ)化合物及式Η&1_ S02-N(Alk)2 (XXa)化合物為起始物製備。 式（III)化合物自商品購得、係已知或根據熟習此項技術 者之熟知的方法製備。 式（IV)化合物係藉由下式化合物： 147063.doc 17 201040147

(其中X及R3係如式⑴化合物定義及Hal表示鹵原子 (ΠΙ)化合物反應製備。 ^ 該反應係在把觸媒（諸如肆（三苯基膦）飽）及驗（諸如碳酸 納）存在下’在溶劑（諸如甲苯、甲醇、乙醇或料溶劑之 混合物）中，於周圍溫度至100。(：之間的溫度下進行。 式（V)化合物自商品購得、係已知或根據熟習此項技術 者之熟知的方法製備。 式οα)化合物(其中Hal表示漠原子)之製法係在驗(諸如 乙醇鉀)存在下，及溶劑(諸如乙酸)中，於周圍溫度至該、容 劑之迴流溫度之間的溫度下，使下式化合物： ~ Ο

(其中R3係如式（I)化合物定義）與溴反應製備。 式（VI)化合物（其中Hal表示碘原子）之製法係在苯基[雙 (2,2,2-三氟乙醯氧基）]_λ3_-烷及鹼（諸如，例如：吡啶）存 在下，及在溶劑（諸如二氯甲烷）甲，於周圍溫度下，由式 (IX)化合物與碘反應製備。 式（VII)化合物自商品購得、係已知或根據熟知此項技術 147063.doc -18- 201040147 者之熟知的方法製備。 式（VIII)化合物係藉由式（VI)化合物（其中R3係如式⑴化 合物定義）與下式化合物反應製備：

Hal-X-Hal (χ^ 其中Hal表示鹵原子及Χ係如式⑴化合物定義。該反應 係在強鹼（諸如氫化鈉）存在下，及溶劑（諸如N，N_:甲基甲 醯胺）中，於0。(：至該溶劑迴流溫度之間的溫度下進行。 式（IX)化合物製法係在亞硝酸鈉存在下，及溶劑（諸如鹽 Ο 酸）中，於〇°C至周圍溫度之間的溫度下，由下式化合物: 行環化反應製得： 0

其中R3係如式（I)化合物定義。 式（X)化合物自商品購得、係已知或根據熟習此項技術 者之熟知的方法製備。 式（XI)化合物（其中Rg係如式⑴化合物定義）係根據以下 反應圖I製備。 147063.doc •19· 201040147 反應圖1

/在反應圖I的階段31中，式（XII)化合物與磺醯氣之反應 係在周圍溫度至1 〇〇°C之間的溫度下進行。 在階段Μ中’使因此獲得的式（XIII)化合物在鎂存在 下，及溶劑（諸如醚（例如乙醚））中，於周圍溫度至該溶劑 迴流溫度之間的溫度下，與丙二酸二乙酯反應。 如此得到的式（XIV)化合物在階段clt，在辞及乙酸存 在下，及溶劑（諸如四氫呋喃）中，於ot至周圍溫度之間的 溫度下還原。 式（ΧΠ)化合物自商品購得、係已知或根據熟知此項技術 者之熟知的方法製備。 根據此方法之另一形式，亦可根據反應圖Η製備式（χι) 化合物（其中I係如式（I)化合物定義）。 147063.doc -20- 201040147

反應圖II o

(XV) r3

ο OH NH-PG (XVI) o b2

o (XVII) 、CH， "NH-PG d2 (XVIII)

在反應圖II的階段a2中，根據熟習此項技術者之熟知的 方法保護式（XV)化合物之胺。

在階段b2中，使如此得到的式（XVI)化合物在用於肽化 學的偶合劑（諸如1，3-二環己基碳化二亞胺（DCC)或（苯并三 唑-1-基氧）-參（二曱基胺基）鱗六氟磷酸鹽（BOP)或（苯并三 唑-1 -基氧）三吼咯啶鱗六氟磷酸鹽（PyBOP)或2-( 1H-苯并三 唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲鑌四氟硼酸鹽存在下，及鹼（諸 如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或4-二曱胺基吡啶）存在 下，在溶劑（諸如二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲醯 胺或四氫呋喃）中，於-1 0°C至該溶劑迴流溫度之間的溫度 下，與N-曱氧基曱胺反應。 如此得到的式（XVII)化合物在階段c2中，在溶劑（諸如醚 (例如四氫呋喃或二噁烷））中，於-100°C至周圍溫度之間的 溫度下，與有機金屬化合物（諸如甲基溴化鎂）反應。 如此得到的化合物（XVIII)在階段d2中脫除保護基。 化合物（XIX)係藉由下式化合物： 147063.doc •21 - 201040147

(XXI) (其中X及R3係如式（I)化合物定義及Hal表示鹵原子）與單 水合肼，在溶劑（諸如甲醇）中，於周圍溫度至該溶劑迴流 溫度之間的溫度下反應製備。 式（XX)及式（XXa)化合物自商品購得、係已知或根據熟 習此項技術者之熟知的方法製備。 式（XXI)化合物係藉由式（VI)化合物（其中R3係如式（I)化 合物定義）與下式化合物反應製備：

(XXII) 其中X係如式（I)化合物定義及Y表示鹵原子或羥基。 可改用式Hal-X-NHBOC化合物替代化合物（XXII)，與式 (VI)化合物反應。 當Y=Hal時，該反應係在強鹼（諸如氫化鈉）存在下，及 溶劑（諸如N，N-二曱基甲醯胺）中，於0°C至該溶劑迴流溫 度之間的溫度下進行。 當Y=OH時，該反應係在偶氮二甲酸二乙酯及三苯基膦 147063.doc -22- 201040147 存在下，及溶劑（諸如四氫吱喃）中，於代至周圍溫度之間 的溫度下進行。 式（ΧΧΠ)化合物自商品購得、係已知或根據熟f此項技 術者之熟知的方法製備。 【實施方式】 以下實例描述根據本發明之某些化合物的製備。此等實 例係非限制性且僅為說明本發明。實例中化合物之編號對 應於下述表I中提供之彼等化合物，其中說明少數根據本 Ο 發明之化合物之化學結構及物理性質。 製備方法及實例中使用以下縮寫：

AcOEt :乙酸乙酯，

AcONa :乙酸鈉， BOC :第三丁氧基羰基， HPLC :高效液體層析， DCM :二氣曱烧， DIPEA :二異丙基乙胺， 〇 w DMF : N，N-二甲基甲醯胺， DMSO :二甲基亞砜， ether :乙醚， iso ether :二異丙基醚， M.p.:溶點， HBr :氫溴酸，

MeOH :甲醇， AT :周圍溫度， 147063.doc -23- 201040147

Tetrakis :肆（三苯基膦）1巴， TFA :三氟乙酸， THF :四氮°夫喃。 質子核磁共振CH NMR)光譜係於200 MHz下d6-DMSO中 記錄。化學位移係以百萬分率（ppm)表示。在光譜解析中 使用以下縮寫：s:單峰，d:雙峰，t:三峰，m:未解析 的波♦，mt:多重峰，bs:寬峰，sd:分裂雙峰。 溶劑之混合物以體積比定量。 根據本發明之化合物係藉由偶聯LC/UV/MS(液體層析法/ UV檢測/質譜法）進行分析。測定分子峰（MH+)及滯留時間 (以分鐘計）。 使用的條件如下：

條件A 管柱：Symmetry C18 (2.1x50 mm) 3.5 μιη ; 洗脫液：Α Η20 + 0·005°/。TFA ρΗ=3 ; Β :乙腈/0.005%TFA ; 梯度： 時間（分鐘） % A % B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 0 100 20 0 100 流速：0.4 ml/分鐘； 147063.doc -24- 201040147 UV檢測：λ=210至 220 nm。

條件B 使用 An XTerra MS C18 (2.1x50 mm) 3.5 μηι管柱； 洗脫液：A : 10 mM ACONH4 pH=7 ; B :乙腈； 梯度： 時間（分鐘） % A % B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0

流速：0.4 ml/分鐘； UV檢測：λ=220 nm。

條件C 使用 Acquity BEH Ci8 (2.1x50 mm) 1 _7 μηι管柱； 洗脫液：A : Η20+0·05% TFA pH=3 ;乙腈（97/3) B :乙腈/0.035% TFA ; 梯度： 時間（分鐘） % A % B 0 100 0 2.3 5 95 2.9 5 95 3 100 0 3.5 100 0 流速：1 ml/分鐘； 147063.doc -25- 201040147 UV檢測：λ=220 nm ° 該質譜係以正電噴霧（ESI)模式記錄，以觀察由所分析 的化合物之質子化作用（MH+)或與其他陽離子（諸如Na+、 K+及類似物）所形成加成物而產生的離子。 製備方法 1.式（XI)化合物之製備 製備1.1 1-(2-胺基-3-甲氧苯基）乙酮 (XI) : R3=3,〇Me A- 3-甲氧基-2-硝基苯曱醯氣 將1 0 g 3-曱氧基-2-硝基苯曱酸於6〇 mi亞硫醯氯中之混 合物在75 °C下加熱3小時。在真空下濃縮該反應混合物， 並獲得1 〇·9 g預期產物’該產物係用於以下步驟中。 B- 1-(3 -甲氧基-2-硝基苯基）乙酮 在周圍溫度下，將含20 ml丙二酸二乙酯之12 ml EtOH 溶液滴加至3.2 g鎂於1 〇 mi乙醚中之混合物中，然後滴加 10.9 g先前步驟之化合物於4〇 mi乙醚中之溶液，並將該混 合物在回流下加熱18小時。將5〇 mi乙醚注入該反應混合 物並濾出不溶材料。將該不溶材料溶解在飽和的NH4C1溶 液中’利用100 ml氣仿萃取，藉由添加20 ml 10% HC1溶液 使水相酸化，利用100 ml氣仿反萃取該水相，所合併之有 機相經MgS〇4乾燥並在真空下蒸發溶劑。將該殘留物溶解 在10 ml乙酸、15 mi h2S04及7 ml水之混合物中，然後在 回流下加熱5小時。在真空下濃縮乙酸，將該反應混合物 147063.doc •26- 201040147 浴解在100 ml水中，藉由添加NH4〇H使水相鹼化，利用 1〇〇 ml氯仿萃取，利用飽和的Naa清洗該有機相並經 MgSCU乾燥，並在真空下蒸發溶劑。在矽膠上層析殘留 物，利用梯度為80/20(v/v)至20/80(v/v)之環己烷/乙酸乙酯 混合物進行洗提。獲得3 3 g預期產物。 c- 1-(2-胺基-3-甲氧苯基）乙酮 將3.3 g先前步驟之化合物於1〇〇 ml THF中之溶液冷卻至 0C，加入13.27 g鋅及15.7 ml乙酸，然後使溫度上升至周 〇 圍溫度下攪拌該混合物，在周圍溫度下攪拌4小時。通過 C01ite®過遽該反應混合物並在真空下濃縮濾液。利用thf 萃取殘留物，利用1〇〇 ml 1〇% Na〇H及飽和的NaCl清洗有 機相並經MgS〇4乾燥，且在真空下蒸發溶劑。在矽膠上層 析殘留物，利用梯度為8〇/2〇(v/v)至60/40(v/v)之己烧/乙酸 乙醋混合物進行洗提。獲得2 g預期的化合物。 製備1.2 _ 1-(2-胺基-4-氣苯基）乙酮

Q (XI) : R3=4_C1 A- 2-[(第三丁氧基羰基）胺基]_4_氣苯甲酸 將19.5 ml三乙胺加至1〇 g 2-胺基-4-氯苯甲酸於45 ml二 噁烷及15 ml水之混合物中，然後滴加含14.73 g二碳酸二 (第三丁基）酯之30 ml二噁烷溶液，並在周圍溫度下攪拌該 混合物48小時。在真空下濃縮該反應混合物，將殘留物溶 解在100 ml水/乙酸乙酯混合物中，經由沉降分離該等液 層，利用飽和的NaCl清洗有機相並經MgS04乾燥，且在真 147063.doc -27- 201040147 空下蒸發溶劑。在矽膠上層析殘留物，利用梯度為 80/20(v/v)至50/50(v/v)之己烷/乙酸乙酯混合物進行洗提。 獲得5.3 5 g預期化合物。 B- [5-氣·2-[曱氧基（甲基）胺曱醯基]苯基]胺曱酸第三丁 基酯 依序將8.78 ml三乙胺及然後將2.11 g Ν-曱氧基甲胺及 11.27 g PyBOP加至含5.35 g先前步驟的化合物之200 ml DCM溶液中’並在周圍溫度下將該混合物攪拌過夜。依序 利用水、10% NaOH溶液及飽和的NaCl溶液清洗該反應混 合物並經MgS〇4乾燥’且在真空下蒸發溶劑。在矽膠上層 析殘留物’利用梯度為80/20(v/v)至60/40(v/v)之環己烧/乙 酸乙酯混合物進行洗提。獲得5.7 g預期化合物。 C- (2-乙醯基-5-氣苯基）胺甲酸第三丁基酯 將5.7 g先前步驟之化合物之445 ml THF溶液冷卻至-40 C ’滴加3 8.8 ml曱基溴化鎂並在周圍溫度下將該混合物攪 拌過夜。將10% HC1溶液加入該反應混合物，利用乙酸乙 酯進行萃取，利用飽和的NaCl溶液清洗有機相並經MgS04 乾燥，且在真空下蒸發溶劑。在石夕膠上層析殘留物，利用 環己烧/乙酸乙酯混合物（80/20 ; v/v)及然後達ι〇〇〇/0之乙酸 乙酯進行洗提。獲得2·05 g預期化合物。 D- 1-(2-胺基-4-氣苯基）乙酮 將2.55 ml三氟乙酸滴加至0.9 g先前步驟之化合物之17 ml DCM溶液中’並在周圍溫度下將該混合物授拌過夜。 利用10% NaOH溶液及飽和的NaCl溶液清洗該反應混合物 I47063.doc -28- 201040147 並經MgSCU乾燥，且蒸發溶劑。獲得〇 6 g預期化合物。 2.式（IX)化合物之製備 製備2.1 8-甲氧基吟琳-4(1H)-酮 (IX) · R3 = 8-〇Me 將2 §製備1.2之化合物之8 ml濃HC1溶液冷卻至，滴 加1.25 g NaN〇2之2_7 ml水溶液，同時維持該反應混合物 溫度低於l〇t，並在下攪拌該混合物2小時且在周圍溫 〇 度下過夜。在真空下濃縮該反應混合物，加入50 ml乙酸 鈉溶液，並濾出形成的沉澱物，且利用2〇 ml水清洗。獲 得1.95 g預期化合物。 製備2.2 7-氯°辛淋-4(1H)-酮 (IX) _ R3=7-C1 將g製備1.2之化合物之7 ml濃HC1溶液冷卻至〇°c， 滴加M g NaN〇2之2.39 ml水溶液同時維持該反應混合物 〇 溫度低於10°c，並在0°c下攪拌該混合物2小時且在周圍溫 度下過夜。在真空下濃縮該反應混合物，加入5〇 ml乙酸 納溶液並濾出形成的沉澱物，且利用20 ml水清洗。獲得 丨.6 g預期化合物。 3·式（VI)化合物之製備 製備3.1 3-溴-8-曱氧基4啉-4(1H)-酮 (VI):R3 = 8-OMe ； Hal=Br 147063.doc •29- 201040147 將1·4 g EtOK加至1_95 g製備2·1之化合物於2〇如Ac〇h 中之混合物中’並在回流下加熱所合併之混合物。隨後滴 加0.68 ml溴之2 ml AcOH溶液且在回流下加熱該混合物夏小 時30分鐘。在真空下濃縮入…^^將殘留物溶解於水中並 滤出形成的;儿殿物，利用水清洗並乾燥。獲得2.8 g預期化 合物。 製備3.2 3-漠-7-氯吟琳·4(1Η)-酮 (VI) : R3 = 7-C1 ; Hal=Br 將1.26 g EtOK加至1.8 g製備2_2之化合物於15如Ac〇h 中之混合物中，並在回流下加熱該合併之混合物。隨後滴 加〇.77mU臭之5mlAc〇H溶液並在回流下加熱該混合物 時。在真空下濃縮AcOH，將殘留物溶解於水中並濾出形 成的沉澱物，利用水清洗並乾燥。獲得24g預期產物。 製備3.3 3-溴。辛啉-4(IH)-酮 (VI) · R3=H ； Hal=Br 根據製備3.1中描述的方法製備化合物。 製備3.4 3_碘-8-甲氧基啐啉_4(1H)_酮

(VI) : R3 = 8-〇Me ; Hal=I 將8.2 g破及9 m卜比咬加至9 $ g製備Μ之化合物及 13.91 g本基[雙（2,2,2、三氣乙醯氧基^人3_碘烷於謂w DCM中之混合物中。在周圍溫度下將該混合物授拌過夜。 147063.doc -30- 201040147 遽出形成的沉殿物’利用正戊烷清洗後，乾燥。獲得丨3.2 g預期產物。 4.式（II)化合物之製備 製備4.1 3-溴-8-甲氧基-1-戊基啐啉_4(m)_酮 (II) ： X=-(CH2)5- ； R2=H ； R3=8-OMe ； Hal=Br 將含0.33 g NaH(在油中60%)之15 ml DMF懸浮液冷卻至 0至5°C ’依序滴加含l·4 g來自製備3丨之化合物之15 ml 〇 DMF溶液’然後添加1·〇8 ml 1-蛾戊烷之l〇 ml DMF溶液， 並在75 °C下加熱該混合物3小時。將水注入該反應混合物 中並利用DCM萃取，利用飽和的NaC1溶液清洗有機相並經 MgS〇4乾燥’且在真空下蒸發溶劑。在石夕膠上層析殘留 物，利用梯度為80/20(v/v)至50/50(v/v)之環己烷/乙酸乙酯 混合物進行洗提。獲得〇.65 g預期化合物。 製備4.2 3->臭-7-亂-1-(5,5,5-三氟戊基）碎嘛_4(1}^)_酮 (II) : X=-(CH2)4- ; R2=CF3 ; R3=7-C1 ; Hal=Br 將含0·5 5 g NaH(在油中60%)之20 ml DMF懸浮液冷卻至 0至5 C ’滴加含2.4 g製備3_2之化合物之30 ml DMF溶液， 然後滴加2.8 g 5-溴-l，l，l-三氟戊烷之1〇 ml DMF溶液並在 75 C下加熱該混合物3小時。將水加入該反應混合物中並 利用DCM萃取’利用飽和的NaCl溶液清洗有機相並經 MgS〇4乾燥’且在真空下蒸發溶劑。在石夕膠上層析殘留 物，利用梯度為80/20(v/v)至40/60(v/v)之環己烧/乙酸乙g旨 147063.doc -31 - 201040147 混合物進行洗提。獲得1.4 g預期化合物。 製備4.3 N_[3~(3-漠-8-甲氧基-側氧基吟琳_ι(4Η)_基）丙基]曱確醯胺 (II) ： X=-(CH2)3- ^ R2=-NHS02Me ； R3 = 8-OMe ； Hal=Br A- 2_[3-(3-溴-8-曱氧基-4-側氧基4啉_i(4H)-基）丙基]_ 1H_ 異吲哚-1，3(2H)-二酮（XXI) 將含0,77 g NaH(在油中60%)之15 ml DMF懸浮液冷卻至 0至5 C ’滴加3.3 g製備3.1之化合物之5〇 ml DMF溶液，然 後滴加5.2 g 2-(3-溴丙基）-m-異吲哚-υρΗ)-二酮之20 ml DMF溶液，並在75 °C下加熱該混合物6小時且回升至周圍 溫度過夜。 將水注入該反應混合物中並利用DCM萃取，利用飽和的 NaCl溶液清洗有機相並經MgS〇4乾燥，且在真空下蒸發溶 劑。在矽膠上層析殘留物，利用梯度為9〇/1〇(v/v)至 40/60(v/v)之環己烷/乙酸乙酯混合物進行洗提。獲得5 g預 期化合物。 B- 1-(3-胺基丙基）-3_溴_8-甲氧基啐啉_4(1Η)__(χιχ) 將0.66 ml單水合肼加至3 g先前步驟之化合物之2〇⑹ MeOH溶液中並在回流下加熱該混合物4小時。在真空下濃 縮該反應混合物，將該殘留物溶解於丨〇% ^^〇11溶液中並 利用DCM萃取，利用飽和的NaC1溶液清洗有機相並經

MgS〇4乾燥，且在真空下蒸發溶劑。獲得丨87 g預期化合 物。 C- N-[3-(3-溴-8-甲氧基-4-側氧基啐啉_1(4印_基）丙基]甲 147063.doc -32· 201040147 磺醯胺 在周圍溫度下，將1·87 g來自先前步驟之化合物、丨.84 ml三乙胺及〇·51 ml甲磺醯氣於75 ml DCM中之混合物授拌 過夜。利用10% HC1溶液及10% NaOH溶液清洗該反應混 ’ 合物’並濾出形成的沉澱物並乾燥。獲得2 g預期化合 • 物。 製備4.4 1 ’ 1 ’ 1-二氣-N-[3-(3-蜗-8-甲氧基-4-侧氧基吟琳-1 (4H)-基）丙基]曱磺醯胺

(II) · X (CH2)3~ ' R2=-NHSO2CF3 » R.3 = 8-〇Me > Hal=I 將含0.3 g NaH(在油中60%)之5 ml DMF懸浮液冷卻至5 c ’滴加0·75 g製備3.4之化合物之10 ml DMF溶液，然後 滴加2 g製備7之化合物之1〇 ml DMF溶液，並攪拌該混合 物同時使溫度升至周圍溫度。在100。〇下加熱該反應混合 物48小時。加水，並利用dcm萃取，利用飽和的NaCl溶液 ’月洗有機相並經MgS04乾燥’且在真空下蒸發溶劑。在矽 膠上層析殘留物’利用梯度為80/20(v/v)至50/50(v/v)之環 己燒/乙酸乙酯混合物進行洗提。獲得預期化合物。 製備4.5 8-氟-3-碟-1-(3-曱氧基-3-甲基丁基）_淋-4(1H)-酮 (11) : X=_CH2CH2C(CH3)2- ; R2=-〇CH3 ; R3 = 8-F ; Hal=I 將〇·72 g 8-氟-3-埃碎蛛-4(1H)-酮及0.48 ml 3-甲氧基-3-甲基丁-1_醇於2〇 mi thF中之混合物冷卻至5°C，加入0.97 g二笨基膦且然後緩慢加入〇.65 g偶氮二曱酸二乙酯，並在 147063.doc -33- 201040147 周圍溫度下將該混合物攪拌過夜。在真空下濃縮該反應混 合物且在矽膠上層析殘留物，利用環己烷/乙酸乙酯混合 物（75/25 ; v/v)及然後利用乙酸乙酯進行洗提。獲得預期 化合物。 製備4.6 N-[2-(3-碘-8-甲氧基-4-側氧基啐啉基）乙基]甲磺 醯胺

(II) ： X=-(CH2)2- * R2=-NHS02Me ； R3 = 8-OMe ； Hal=I A- 2-[2-(3-碘-8-甲氧基-4-側氧基啐啉“（々η)·*)乙基]_ 1Η-異吲哚-1，3(2Η)-二酮（χχΐ) 將2 g製備3.4之化合物及2.5 g 2-(2-羥乙基）_1Η-異吲哚_ 1，3(2Η)-二酮於50 ml THF中之混合物冷卻至5。(：，加入 3 · 4 7 g二本基鱗’然後緩‘|·笑加入2.3 g偶氮二甲酸二乙醋。 在周圍溫度下攪拌45分鐘後，在真空下濃縮該反應混合 物’將殘留物溶解於DCM中並濾出形成的沉澱物。獲得 3.15 g預期化合物。 B_ 1-(2-胺基乙基）-3-埃-8-甲氧基啐啉_4(ih)_酮鹽酸鹽 (XIX) 將0_31 ml單水合肼加至含1.5 g先前步驟之化合物之12 ml MeOH溶液中並在65。(：下加熱該混合物3小時。在真空 下濃縮該反應混合物，將殘留物溶解於i 0〇/。NaOH溶液中 並利用DCM萃取，利用飽和的NaCl溶液清洗有機相並經 MgSCU乾燥，且在真空下蒸發溶劑。將如此獲得的產物溶 於DCM/MeOH混合物中，加入2 N鹽酸之醚溶液並濾出形 147063.doc -34- 201040147 成的沉殿物。獲得0.88 g預期化合物。 C_ N-[2-(3-碘-8-甲氧基-4-侧氧基啐啉_1(4H)_基）乙基]甲 續醯胺 在周圍溫度下’攪拌〇·4 g先前步驟之化合物、0.58 ml 二乙胺及0.09 ml甲磺醯氣於2〇 DCM中之混合物48小 時。藉由添加DCM/水混合物稀釋該反應混合物並濾出形 成的沉澱物。獲得0.21 g預期化合物。 5·式（VIII)化合物之製備 3-演-1-(3-氯丙基）啐啉_4(1Η)-_ (VIII) . X=-(CH2)3- ； R3=H ； Hal=Cl 將合1.06 g NaH(在油中60%)之80 ml DMF懸浮液冷卻至 5C，滴加4 g製備3.3之化合物之50 ml DMF溶液，然後滴 加2.64 ml 1-演-3-氣丙烷之5〇 mi DMF溶液，並將該混合物 授摔過夜同時使溫度升至周圍溫度。將水注入該反應混合 物並利用DCM萃取，利用飽和的NaC1清洗有機相並經

Mgs〇4乾燥，且在真空下蒸發溶劑。獲得4.9 g預期化合 物。 6·式（IV)化合物之製備 1_(3'氯丙基）-3_[2_氟-(3-三氟甲基）苯基]4啉-4(1H)-酮

依序將1.16 g 2-氟-3-(三氟曱基）苯基醐酸加至1.4 g製備 5之化合物於9〇 ml甲苯/Me〇H(7〇/30 ; v/v)混合物中之混合 147063.doc -35- 201040147 物中，接著加入7.66 ml 2 M Na2C03溶液。將氮喷射入該 反應混合物中達30分鐘，隨後加入107 g_(三笨基）鈀並 將使混合物回流H、時30分鐘。通過CeUte®過濾該反應混 合物’然後在真空下濃縮濾液。利用DCM萃取殘留物，利 用10°/。NaOH溶液及飽和的NaCl溶液清洗有機相並經 MgS〇4上乾燥，且在真空下蒸發溶劑。在石夕膠上層析殘留 物’利用環己烧/乙酸乙醋混合物（70/3 〇 ; v/v)至1 〇〇%乙酸 乙酯進行洗提。獲得3.3 g預期化合物。 7.式（VII)化合物之製備 N-(3-溴丙基）-1，1，卜三氟曱磺醯胺 (VII) ： X=-(CH2)3- ； Y=Br ； R2=-NHS02CF3 在氮氛圍下，依序將5_1 ml三乙胺及然後將丨〇6 ml三氟 甲磺醯氣加至2 g 3-溴丙烷-1-胺之180 ml DCM溶液中，並 在周圍溫度下將該混合物授拌過夜。利用緩衝溶液（pH=2) 及NaCl溶液清洗該反應混合物，經]yigS04乾燥有機相並在 真空下蒸發溶劑。獲得0.4 8 g油狀預期化合物。 實例1 : 2號化合物 3-[2-氟，3-(三氟乙基）苯基]-8-甲氧基-i_戊基畔琳_4(ih)-酮 然後將0.11 g [2-氟-3-(三氟曱基）苯基]蝴酸加至〇 15 g製 備4.1之化合物之1〇 ml曱苯/MeOH混合物（70/30 ; v/v)溶液 中，接著添加0.76 ml 2 M NasCCh溶液。將氮喷射入該反 應混合物中達20分鐘，加入0.11 g肆（三苯基）鈀並在80。〇 下加熱該混合物18小時，通過Celite®過濾該反應混合物並 利用乙酸乙酯清洗。利用30 ml 10% NaOH及飽和的NaCl 147063.doc -36- 201040147 溶液清洗濾液並經MgS〇4乾燥，且在真空下蒸發溶劑。在 矽膠上層析殘留物，利用梯度為卯/丨…乂/幻至川/別（v/v)之 環己烷/乙酸乙酯混合物進行洗提。獲得〇11 g預期化合 物，M.p. = 82至 84°C。 H NMR: c?6-DMSO (250 MHz): δ (ppm): 0.84:t:3 Η· 1.22-1.42:m:4 Η; 1.69-1.95:m:2 H; 4.03:s:3 Η; 4 4.86:m:2 H; 7.42-7.61:m:3 H; 7.74-8.00:m:3 H。 實例2 : 17號化合物 7-氣-3-[2-氯-3-(三氟甲基）苯基氟苯基）_ 4a，8a-二氫啐啉-4(1Η)-酮 將0.16 g [2-氣- 3-(三氟甲基）苯基]蝴酸加至0.25 g製備4.2 之化合物之13 ml甲苯/MeOH混合物（70/30 ; v/v)溶液中， 隨後加入1.08 ml 2 M Na2C03溶液。將氮喷射入該反應混 合物達20分鐘，加入〇· 15 g肆（三苯基）鈀並在8〇〇c下加熱 該混合物1 8小時。通過Celite®過濾該反應混合物並利用乙 酸乙酯清洗。利用30 ml 1〇〇/0 NaOH及飽和的NaCl溶液清 洗濾液並經MgS〇4乾燥，且在真空下蒸發溶劑。在矽膠上 層析殘留物，利用梯度為90/10(v/v)至70/30(v/v)之環己烷/ 乙酸乙酯混合物進行洗提。獲得〇·19 g預期化合物， Μ·ρ· = 137至 138°C。 !H NMR： i/6-DMSO (250 MHz): δ (ppm): 1.46-1.71 :m:2 Η; 1-78-2.〇l：m：2 Η; 2.16-2.42:m:2 H; 4.57:t:2 Η; 7.55-7.64:m, 1 η； 7.69:t:l Η; 7.77-7.85:m: 1 H; 7.94-8.04:m: 1 Η; 8·17-8·26:ιπ:2 Η 〇 147063.doc -37- 201040147 實例3 : 7號化合物 3-(2-氟-3-(二氣甲基）苯基）-1_[3-(甲硫基）丙基]畔嘛 4(1H)-酮 將0.33 g製備ό之化合物及〇 _ 12 g甲硫醇納於5 m 1乙醇中 之混合物在回流下加熱18小時，然後攪拌24小時。在真空 下濃縮該反應混合物，利用DCM萃取殘留物，利用飽和的 NaCl溶液清洗有機相，經MgS〇4乾燥並過濾，且在真空下 蒸發溶劑。在矽膠上層析殘留物，利用梯度為8〇/2〇(v/v) 至50/50(v/v)之環己烷/乙酸乙酯進行洗提。獲得〇·21 g預 期化合物，Μ·ρ. = 80至83°C。 H NMR: i/6-DMSO (250 MHz): δ (ppm): 1.99:s:3 Η· 2.02-2.16:m:2 H; 2.55:t:2 Η; 4.52-4.67：m:2 Η; 7.43- 7_60:m:2 H; 7.77-8.01:m:4 H; 8.13-8.25:m:l H。 實例4 : 18號化合物 Ν-(3-[3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]_8_甲氧基_4-側氧基崎 啉-1(4Η)基]丙基）甲磺醯胺 將0.19 g [2-氟-3-(三氟甲基）苯基]麵酸加至0.3 g製備4.3 之化合物於15 ml甲苯/MeOH混合物（70/30 ; v/v)中之溶液 中’隨後加入1.27 ml 2 M Na2C03溶液。將氮噴射入該反 應混合物達20分鐘，加入0.18 g肆（三苯基）鈀並在75c>c下 將該混合物加熱過夜。通過Celite®過濾該反應混合物，利 用10% NaOH溶液及飽和的NaC1溶液清洗濾液，經MgS〇4 乾燥有機相並在真空下蒸發溶劑。在矽膠上層析殘留物， 利用KO/MeOH混合物（50/50; v/v)進行洗提。獲得〇〇85 g 147063.doc •38· 201040147 預期化合物，M.p. = 62至64°C。 'Η NMR： c/6-DMSO (250 MHz): δ (ppm): 1.98-2.10：m：2 H; 2.88：s：3 H; 3.00-3.10:m:2 H; 4.05:s:3 H; 4.75-4.85：m：2 H; 7.08:t:l H; 7.50-7.60:m:3 H; 7.80-8.00:m:3H。 實例5 : 33號化合物 • 3_(2,3-二氯苯基）-1-[2-(乙基亞磺醯基）乙基]-8-甲氧基崎 淋-4( 1H)-綱 將0.104 g 32號化合物之3 ml乙酸溶液冷卻至5°c，添加 〇 0·03 ml 30%出〇2之水溶液，並攪拌該混合物2小時同時使 溫度升至周圍溫度。在真空下濃縮該反應混合物，利用 DCM萃取殘留物，利用1〇% Na〇H溶液及飽和的NaCl溶液 清洗有機相並經MgS〇4乾燥，且在真空下蒸發溶劑。自 DCM/乙醚結晶後，獲得0.047 g預期化合物，Μ·ρ·=128至 130〇C。 實例6 : 34號化合物 3-(2,3-二氯苯基）_ι·[2-(乙基磺醯基）乙基]甲氧基啐 ^ 啉-4(1Η)-_ 將0.245 g3-氯過苯甲酸之5 ml DCM溶液冷卻至5。〇，滴 加0.16 g 32號化合物之1〇 ml DCM溶液，攪拌該混合物u、 時30分鐘，同時使溫度升至周圍溫度。利用10% NaOH溶 液及飽和的NaCl溶液清洗該反應混合物，經MgS〇4乾燥有 機相並在真空下蒸發溶劑。獲得〇15 g化合物，M p. = i27 至 129^。 實例7 : 60號化合物 147063.doc -39- 201040147 8 -氟-3-[2-既- 3- (二氟曱基）苯基]-1-(3 -甲氧基_3_甲基丁 基）啐啉-4(1Η)-酮 將0.25 g [2-氟-3-(三氟曱基）苯基]_酸加至〇.4 g製備4 5 之化合物於25 ml曱苯/MeOH混合物中（70/3 0 ; v/v)之溶液 中’隨後加入1.5 ml 2 M NasCCb溶液。將氮喷射入該反應 混合物達10分鐘，加入〇·24 g肆（三苯基）鈀並在6yc下加 熱該混合物1小時3 0分鐘’然後在周圍溫度下攪拌過夜。 通過Celite®過濾該反應混合物並在真空下濃縮濾液。在石夕 膠上層析殘留物，依序利用梯度為9〇/1〇(v/v)及然後 65/3 5(v/v)直至20/80(v/v)之環己烷/乙酸乙酯混合物進行洗 提。獲得0.24 g預期化合物。 實例8 : 55號化合物 N-(2-{3-[2 -氟- 3-(三氟甲基）苯基]-8-甲氧基-4-側氧基啤 啉-1(414)-基}乙基）甲磺醯胺 將0.124 g [2-氟-3-(三氟曱基）苯基]g明酸加至0.21 g製備 4.6之化合物於12 ml曱苯/MeOH混合物（75/25 ; v/v)中之溶 液中’隨後加入0.74 ml 2 M Na2C03溶液。將氮噴射入該 反應混合物達10分鐘。加入0.115 g肆（三苯基）鈀並在65°c 下加熱該混合物1小時30分鐘。通過Celite®過濾該反應混 合物並在真空下濃縮j慮液。在石夕膠上層析殘留物，利用環 己烧/乙酸乙酯混合物（85/1 5 ; v/v)及然後利用乙酸乙酯進 行洗提。獲得的產物溶解於乙醚/DCM混合物中並濾出形 成的沉澱物。獲得0.045 g預期化合物。 少數根據本發明化合物實例（藉由遵照上述實例中描述 147063.doc -40- 201040147 的方法獲得）的化學結構及物理特性在下表中說明。 表1 Ο

〇 r3_| rrVRi (丨） \ X / r2 化合物 編號 Ri -x-r2 r3 鹽 M.p. (°C) MH+; rt (min) 條件 1 F -(ch2)4-ch3 8-OCH3 409; 1.99 C 2 F F F -(ch2)4-ch3 8- OCH3 82-84 409; 11.07 B 3 F fH X —F 5 -(ch2)4-ch3 H 78-80 379; 11.01 A 4 —F 5 -(ch2)4-cf3 H 118-120 433; 10.47 A 5 众 F--F F -(CH2)4-CH3 8- OCH3 50-52 407; 2.24 C 147063.doc -41 - 201040147

化合物 編號 Ri -x-r2 Rs 鹽 M.p. (°C) MH+; rt (min) 條件 6 A F F F -(CH2)3-CF3 H 96-99 419; 10.22 A 7 A F F F -(ch2)3-s-ch3 H 80-83 397; 10.08 A 8 F F F -(ch2)4-f H 91-93 383; 9.74 A 9 -(ch2)4-ch3 H 90-91 425; 11.57 A 10 -(ch2)4-cf3 H 80-81 415; 10.94 A 11 H3，XX -(ch2)4-cf3 H 97-98 395; 9.5 A 12 -(ch2)3-ci H 367; 10.45 A 13 -(ch2)4-ch3 H 53-55 361:18.48 A 14 -(CH2)3-S-CH3 H 379; 10.64 A 147063.doc -42- 201040147

化合物 編號 Ri -x-r2 r3 鹽 M.p. (°C) rt (min) 條件 15 0 U -(ch2)3-cf3 H 381; 9.25 A 16 〇-ch3 -(ch2)3-cf3 H 118-121 381; 9.24 A 17 -(ch2)4-cf3 7-C1 137-138 483; 1.96 C 18 -(CH2)3-NHS02Me 8-OCH3 62-64 474; 1.41 C 19 -(CH2)3-NHS02Me 8-OCH3 95-98 490; 1.42 C 20 F— F l -(CH2)3-NHS02Me 8-OCH3 66-68 474; 1.31 C 21 ΪΓ Cl -(CH2)3-NHS02Me 8-OCH3 66-68 456; 1.35 C 22 4 F— —F F -(CH2)3-NHS02Me 8-OCH3 HC1 187-189 457; 1.23 C 147063.doc -43· 201040147

化合物 編號 Ri -x-r2 r3 鹽 M.p. (°C) MH+; rt (min) 條件 23 I -(CH2)3-NHS02Me 7-CF3 80-83 494; 1.52 C 24 -(CH2)3-S02Me 8-OCH3 138-139 459; 1.41 C 25 -(CH2)3-NHS02Me 7-CF3 128-130 512; 1.57 C 26 XX F F--F F -(CH2)3-NHS02Me 7-CF3 512; 1.49 C 27 -(CH2)3-NHS02Me H 149-152 444; 1.32 C 28 -(CH2)3-NHS02Me 7-OCH3 54-56 29 0 V F -(ch2)2-s-ch2-ch3 8-OCH3 73-75 427; 1.92 C 30 0 V F -(ch2)2-so-ch2- ch3 8-OCH3 99-101 443; 1.33 C 147063.doc -44- 201040147 Ο

147063.doc • 45- 201040147

147063.doc 46- 201040147 Ο

化合物 編號 Ri -x-r2 r3 鹽 M.p. CC) Mlf; rt (min) 條件 45 / 广 F>- F -(ch2)3-nh-so2- ch3 7-C1 177-179 478; 1.41 C 46 α F -(ch2)2-s-ch2-ch3 7-C1 66-68 429; 2.11 C 47 / c V Cl -(CH2)2-SO-CH2- ch3 7-C1 75-77 429; 1.34 C 48 / V Cl 、ci -(CH2)2-S〇2-CH2- ch3 7-C1 76-79 445; 1.51 C 49 F -(ch2)2-s-ch2-ch3 8-OCH3 86-89 425; 2.07 C 50 j a F -(CH2)2-S〇2-CH2- ch3 8-OCH3 130-132 457; 1.64 C 51 V Cl v 、ci -(ch2)2-o-ch2-ch3 8-OCH3 134-135 393; 1.7 C 147063.doc -47- 201040147

化合物 編號 Ri -x-r2 r3 鹽 M.p. rc) MH+; rt (min) 條件 52 〇 ^fF F -(ch2)2-o-ch2-ch3 8-OCH3 90-93 411; 1.75 C 53 V Cl 々ci -(CH2)3-NH-S〇2-N- (CH3)2 8-OCH3 62-65 485; 1.51 C 54 〇 yF F -(CH2)3-NH-S〇2- chf2 8-OCH3 510; 1.66 C 55 〇 F -(CH2)2-NH-S〇2- ch3 8-OCH3 145-146 460; 1.73 C 56 〇 ¥ F -(ch2)2-co-n(ch3)2 8-OCH3 438; 1.73 C 57 〇 F -(ch2)2-c(ch3)2- och3 8-OCH3 439; 2.17 C 58 V Cl 九Cl -(ch2)2-c(ch3)2- och3 8-OCH3 421; 2.13 C 147063.doc 48- 201040147

Ο

極佳的活體外親和性（IC5〇<500 ηΜ)。根據厘.1^1^1(11-Carmona in J. Pharmacol. Exp. Therap., 1998, 287, 644-650 中描述的試驗條件、利用來自齧齒動物組織或表現人體 CB2受體的重組細胞株（Munro等人，Nature, 1993，365，61-65)產生的膜進行親和性結合測試。該等化合物之親和性 以IC5〇表示（導致活體外所使用氚化配體之特異性結合受到 50%抑制時之濃度）。 根據本發明化合物已對CB2受體顯示調節作用。特定言 之，根據本發明之化合物顯示激動劑、反向激動劑性質及/ 或拮抗劑性質。 根據本發明化合物之激動劑性質係如在M. Rinaldi-Carmona等人 J. Pharmacol· Exp. Ther·，1996，278，871-878, 及 1998，284，644-650,及M Bouaboula等人，J. Biol. Chem.， 1997, 272, 22330-22339中描述的腺苷酸環化酶（藉由毛喉 147063.doc -49- 201040147 素激活）抑制作用模式中得到論證。 根據本發明化合物之拮抗劑性質係如在M. Rinaldi-

Carmona 等人，j. Pharmac〇1 Εχρ Ther , 1996，278，8仏 878,及1998, 284, 644-650中描述的藉由CB2受體激動劑引 起的腺苷酸環化酶（藉由毛喉素激活）之反向抑制作用模式 中得到論證。 根據本發明化合物之反向激動劑性質係如在m p〇州α 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther·，1999, 288, 582-589 中描述 的腺苷酸環化酶（藉由毛喉素激活）活化模式中得到論證。 根據本發明化合物（當其等經口投藥時）對存在於小鼠脾 臟中的CB2受體亦具有良好的活體内親和性。該測試係根 據carm〇na等人，J. Pharmac〇1 Exp Ther , 1998, 284, 64扣 650描述的實驗條件進行。該化合物之親和性係以ed^表 示（導致活體外所使用氣化配體之特異性結合受到·抑制 時之劑量）。 本發明之化合物尤其係與其作為藥劑及/或醫藥組合物 之用途相容之活性成分。 根據其等態樣之-，本發明係關於一種以式⑴化合物或 其一種醫藥上可接受的鹽於製備預防或治療任何人體病理 及/或獸用之藥劑之用途。因此，根據本發明之化合物可 用於預防或治療人或動物（特定言之哺乳動物，包括（但不 限制）狗、貓、馬、牛或羊）中涉及Cl受體的疾病。 舉例而言，可提及以下疾病或病症： -免疫系統疾病：特定言之自體免疫疾病，在無限制下 147063.doc -50· 201040147 包括.銀屑病、紅斑狼瘡、結締組織疾病或膠原病、修格 蘭氏症候群（Sj0gren，s Syndr〇me)、僵直性脊椎炎、類風濕 性關節炎、反應性關節炎、未分化脊柱關節炎、夏柯氏病 (Charcot’s disease)、貝切特氏病（Behcet,s disease)、自體 免疫性溶血性貧血、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症、 澱粉樣變性病、移植排斥及影響血漿細胞株的疾病； -過敏性疾病：特定言之遲發或速發過敏性、哮喘病、 過敏性鼻炎、接觸性皮炎及結膜炎； -傳染性寄生蟲、病毒或細菌引起的疾病，包括（特定言 之）AIDS及腦膜炎； •澱粉樣變性病及影響淋巴造血系統細胞系之疾病； -酒精引起的慢性肝病、肝硬化、病毒及毒素引起的慢 性肝病、及非酒精引起之脂肪肝炎及原發性肝癌； -火症.特定s之關節病：關節炎、類風濕性關節炎、 骨關節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、克隆氏病(Cr〇hn，s disease)、發炎性腸病（IBD)或大腸激燥症候群（ibs)及潰瘍 性結腸炎、急性胰腺炎； -骨病及骨質疏鬆症； -痛症.特定s之炎症型慢性疼痛、神經性疼痛及急性 末梢性疼痛； -眼睛病症：特定言之眼壓過高及青光眼； -肺病：呼吸道疾病、哮喘病、慢性支氣管炎、慢性阻 塞性肺部疾病（COPD)或氣腫； -中樞神經系統疾病及神經退化性疾病：特定言之妥瑞 147063.doc •51 · 201040147 氏症候群（Tourette’s syndrome)、帕金森氏症（Parkinson's disease)阿么海默氏症（Alzheimer's disease)、老年癡 呆、舞蹈症、亨丁頓氏舞蹈症（Huntingt〇n's chorea)、癲癇 症 '精神病、抑鬱症及脊髓損傷。 根據本發明式（I)化合物可用為治療或預防以下病症之藥 劑： -偏頭痛、緊張、身心來源的疾病、恐慌的爆發（恐慌發 作或急性焦慮發作）、癲癇症、運動障礙、眩暈、嘔吐或 噁心’特定言之由化學療法引起的； _心臟血管疾病，特定言之高血壓、動脈硬化、心臟病 j 發作或心臟局部缺血； -腎缺金； -癌症：特定言之良性皮膚腫瘤、惡性腫瘤及乳腺腫 瘤、前列腺腫瘤、腦腫瘤（例如：神經膠母細胞瘤、神經 上皮瘤、神經管胚細胞瘤、神經胚細胞瘤、胚胎來源的腫 瘤、星形細胞瘤、星形母細胞瘤、室管膜瘤、寡樹突膠質 瘤、叢腫瘤、神經上皮瘤、骨骺腫瘤、室管膜母細胞瘤、◎ 神經外胚層母細胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤病、惡性黑素瘤 或神經鞘瘤）； -胃腸疾病、腹瀉、潰瘍、膀胱及泌尿疾病、腎炎、内 分泌引起的病症、失金性休克、敗血性休克、雷諾氏症候 群（Raynaud’s syndrome)及生育病症； -肥胖症、Π型糖展病、代謝症候群、抗騰島素症及脂肪 組織發炎。 147063.doc -52- 201040147 更特疋。之’根據本發明式⑴化合物可用於製備預防及/ 或治療以下病症之藥劑：痛症、炎症性疾病、自體免疫疾 病、過敏性疾#、傳染性疾病、神經退化性疾病、心金管 疾病、癌症、胃腸疾病、肥胖症、II型糖尿病、抗胰島素 症及脂肪組織發炎。 以根據本發明化合物於預防及/或治療上述疾病及其於 製備用於治療該等疾病之醫藥上之用途構成本發明之組成 部分。 待治療之哺乳動物使用上式⑴化合物或其一種醫藥上可 接受的鹽之劑量為每天每公斤體重使用〇 〇1至1〇〇 mg，較 佳每天0.1至50 mg/kg之劑量。在人體中，該 ^至侧_天之間，更特定言之0.5至1〇〇〇mg之間= 待治療患者之年齡或治療類型（預防型或治癒型）變化）。 因此，根據另一態樣，本發明係關於一種醫藥組合物， ^括作為活性成分之式⑴化合物或其一種可接受的鹽， 及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。 在用於經口、舌下、吸入、皮下、肌肉内、靜脈内、表 面、局部、氣管内、鼻内、經皮或直腸投藥之本發明醫藥 組合物中，該等活性成分可與一般醫藥載劑形成混合物， 呈單位投藥形式投與至動物及人體。 適當的單位投藥形式包含口服形式（諸如錠劑、軟質或 硬質明膠囊、粉劑、粒劑、口服溶液或懸浮液）、舌下、 頰内、氣管内、眼内、鼻内或吸入投藥形式、氣溶膠、表 面或穿皮投藥形式、植入、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形 147063.doc -53 - 201040147 式及直腸投藥形式。 對於表面投藥時，根據本發明之化合物可呈膏狀物、軟 膏、凝膠或乳液形式使用。 明化合物呈錠劑型之單位投藥形式 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 舉例而言，根據本發 可包含以下組分： 如本發明之化合物 ： 甘露醇 交聯羧甲基纖維素鈉 玉米殿粉 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 每天經口投與的活性成分之劑量可達〇 〇丨至〗〇〇 ， 較佳0.02至50 投與）。 mg/kg(在一天内一次投與全量或依時間間隔 可能出現需要較高或較低劑量才適當之特殊情況；此劑 量不違背本發明之範圍。根據一般慣例，適合於每個病患 之劑量係藉由醫師根據投藥方法及該病患之重量及反應決 根據另-態樣，本發明亦關於一種治療上述病理之方 法，其包括將有效劑量之根據本發明化合物或其一種醫藥 上可接受的鹽投與病患。 、 如本發明化合物亦可用於製備獸用之組合物。 此外，本發明化合物（呈原狀或以放射性標記形式）可用 為人或動物體内檢測及標記Cl大麻鹼受體之藥理工具。 147063.doc -54-

Claims (1)

1. 201040147 七、申請專利範圍： 1. 一種如式（I)化合物，其呈鹼形式或與酸之加成鹽形式： 〇

   其中：

   X表示未經取代或經Aik基團取代一或多次之二價（C2-C5)伸烷基； I表示： 經獨立選自鹵原子、Aik基團、OAlk基團、氰基或 -NHS02基團之取代基取代一或多次的苯基； 未經取代或經獨立選自鹵原子、Aik基團或OAlk基 團之取代基取代一或多次的萘基； 未經取代或經獨立選自鹵原子、Aik基團或OAlk基 團之取代基取代一或多次的吡啶基； 未經取代或經獨立選自鹵原子、Aik基團或OAlk基 團之取代基取代一或多次的1-苯并噻吩基； 未經取代或經獨立選自ifi原子、Aik基團或OAlk基 團之取代基取代一或多次的1，3-苯并二氧雜環戊烯基； • R2表示氳原子、鹵原子、Aik基團、OAlk基團或選自 -S-Alk 、 -SO-Alk 、 -S02-Alk 、 -CO-N(R4)-Alk 、 -N(R4)S02-Alk、-N(R4)CO-Alk 或-N(R4)S02-N(Alk)2 之基 147063.doc 201040147 團； R3表示氫原子、鹵原子、Aik基團或OAlk基團； 表示氫原子或烷基； Aik表示未經取代或經氟原子取代一或多次的（C1-C4) 烧基。 2. 如請求項1之式（I)化合物，其呈鹼形式或與酸之加成鹽 形式，其中： X表示未經取代或經Aik基團取代一或多次之二價（C2-C5)伸烷基； R!表示： 經獨立選自i原子、Aik基團或OAlk基團之取代基 取代一或多次的苯基； 經獨立選自函原子或Aik基團之取代基取代一或多 次的°比π定基； R2表示氫原子、鹵原子、Aik基團、OAlk基團、-S-Alk基團、-SO-Alk基團、-S02-Alk基團、-CO-N(R4)-Alk 基團、-N(R4)S02-Alk 基團、-N(R4)CO-Alk 基團或 -N(R4)S02-N(Alk)2基團； R3表示氫原子、鹵原子、Aik基團或OAlk基團； R4表示氫原子或（CrCJ烷基； Aik表示未經取代或經氟原子取代一或多次的（CrCd 烧基。 3. 如請求項1之式（I)化合物，其呈鹼形式或與酸的加成鹽 形式，其中： 147063.doc 201040147 x表示未經取代或經曱基取代—或多次的二價（C2_c5) 伸烷基； Ri表不：3-氟-2-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯 基、3-三氟曱氧苯基、2_氯_3_三氟曱基苯基、3_三氟甲 基苯基、5-氟-2-甲氧苯基、4-氟-2-甲氧苯基、2,3-二氯 苯基或2-(三氟甲基）。比。定_3_基； R2表示氫原子、氟或氣原子、三氟甲基、_〇CH3基 團、OCH2CH3 基團、-S-CH3基團、-S-CH2-CH3基團、 -SO-CH2-CH3基團、-S02CH3基團、_s〇2CH2CH3基團、 -nhso2-ch3 基團、-NHS〇2_CF3基團、_NHS02CHF2 基 團、-N(CH3)-S02CH3基團、-NH-CO-CF3基團、-N(CH3)_ CO-CF3 基團、-NH-S〇2-N(CH3)2 基團或 _c〇-N(CH3)2 基 團’其等皆位於烧基鏈的末端位置； R3表示氫原子、氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基。 4.如請求項1之式（I)化合物，其呈鹼形式或與酸的加成鹽 形式’其中該化合物選自以下化合物： -3-[3-氟-2-(三氟曱基）苯基]-8-甲氧基戊基π辛啉-4(1Η)-_ ; -3-[2-氟-3·(三氟甲基）苯基]_8-甲氧基戊基_啉_ 4(1Η)，； _3·[2-氟-3-(三氟甲基）笨基]-1-戊基啐琳 -4(1Η)-酮； _3_[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]-ΐ_(5,5,5-三氟戊基）咔啉_ 4(1Η)-_ ; _8_甲氧基-1-戊基-3-[3-(三氟曱氧基）苯基]啐啉_4(1Η)_ 147063.doc 201040147 酮； -3-[2-氟- 3-(二氟甲基）苯基]-i_(4,4,4-三氟丁基）碎淋-4(1H)-酮； -3-[2-氟-3-(二氟甲基）苯基]-i-[3_(甲硫基）丙基]吟琳_ 4(1H)-酮； -1-(4-氟丁基）-3-[2-氟3-(三氟曱基）苯基]唓啉_4(m)· 酮； -3-[2-氯-3-(二氟甲基）苯基]-8-曱氧基-1_戊基碎琳_ 4(1H)-酮； -3-[3-(二氟曱基）笨基]-l-(5,5,5-三氟戊基）碎琳_4(lH)- 酮； -3-[2-甲乳基-5-(二氣甲基）苯基]-i_(5,5,5-三氟戊基）0辛 啉-4(1H)-酮； 丙基）_3-[3-(二氣甲基）苯基]0辛琳_4(ih)_酮； -1-戊基-3-[3-(三氟曱基）苯基]碎琳_4(ih)-酮； -1-[3-(甲硫基）丙基]-3-[3-(三氟甲基）苯基]啐啉_4(1Η)_ 酮； -3-(4-氟-2-甲氧苯基）-1·(4,4,4-三氟丁基）啐啉_4(1Η)_ 酮； -3-(5-氟-2-甲氧苯基）-1-(4,4,4·三氟丁基）啐啉_4(ΐΗ)_ 酮； -7-氯-3-[2_氣_3_(三氟甲基）苯基氟戊基）_ 4a，8a-二氫咔啉_4(1印-酮； -N-(3-[3-[2_氟_3_(三氟甲基）苯基]_8•曱氧基_4·側氧基 147063.doc -4 - 201040147 4啉-1(4H)-基]丙基）甲磺醯胺； -N-[3-[3-[2-氯-3-(三氟曱基）苯基]_8_甲氧基-4-側氧基 吟琳-1(4H)-基]丙基]甲續酿胺； N-[3-[3-[3-氟-2-(三氟甲基）苯基]_8 -甲氧基_4_側氧基 4啉-1(4H)-基]丙基]甲磺醯胺； -N-[3-[3-(2,3-二氯苯基）-8-甲氧基-4-侧氧基啐啉_ 1(4H)-基]丙基]甲磺醯胺； -N-[3-[8-甲氧基-4-侧氧基-3-[2-(三氟曱基）〇比〇定_3_ 〇 基]啐啉-1(4H)-基]丙基]甲磺醯胺； -N-[3-[3-(2,3-二氣苯基）-4-側氧基-7-(三I曱基）碎琳_ 1(4H)-基]丙基]曱磺醯胺； -3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]-1-(3-(甲續酿基）丙基）_8_ 甲氧基-1H-4啉-4-酮； -N-{3-[3-[2-氟-3-(三氟曱基）苯基]-4-側氧基_7_三氟甲 基-4H-唓啉-1-基]丙基}甲磺醯胺； -n_{3-[3-[3-氟-2-(三氟甲基）苯基]-4-側氧基_7-三氟曱 Q 基-411-4淋-1-基]丙基}甲確酿胺； -N-{3-[3-[2_氟-3_(三氟甲基）苯基]冰側氧基_4h_4琳- 1-基]丙基}甲磺醯胺； -1^-{3_[3-[2-氟-3-(三氟曱基）苯基]-7-甲氧基_4-側氧基_ 4H-啐啉·ΐ-基]丙基}甲磺醯胺； -1-[2-(乙硫基）乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]_8-甲 氧基咔啉-4(1Η)-酮； -1-[2-(乙基亞續醯基）乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯 147063.doc 201040147 基]-8-曱氧基啐啉-4(1H)-酮； -1-[2-(乙磺醯基）乙基]_3_[2-氟_3-(三氟甲基）笨基卜8_ 甲氧基碎琳-4(1H)-酮； 3 (2,3 一氣本基）-1-[2-(乙硫基）乙基]_8-甲氧基畔琳_ 4(1H)-酮； -3-(2,3-一氯苯基）_1_[2-(乙基亞續酿基）乙基]_8_甲氧 基啐啉-4(1H)-酮； -3-(2,3 - 一氯苯基）-1-[2-(乙石黃醯基）乙基]_8_曱氧基吟 琳-4(1H)-酮； -N-(3-{8-曱氧基-4-側氧基-3-[3-(三氟曱氧基）笨基]啐 啉-1(411)-基}丙基）甲磺醯胺； -1，1，1 -二氟-N-(3 - {3-[2 -氟- 3-(三氟甲基）苯基]_8_甲氧 基-4-側氧基。辛琳-1(411)-基}丙基）曱績酿胺； -2,2,2 -二氟J -N-(3-{3-[2 -氟- 3-(三敗曱基）苯基]_8_甲氧 基-4-側氧基4啉_1(411)-基}丙基）乙醯胺； -N-(3-{7-氯- 3- [2 -氟-3-(三氣甲基）苯基]-4-側氧基碎琳_ 1(4H)-*}丙基）曱磺醯胺； -Ν_{3·[3-(2,3-二氯苯基）-8-甲氧基-4-側氧基唓啉-1(4Η)-基]丙基}-Ν-甲基甲磺醯胺； -1-[2-(乙硫基）乙基]-3-[2-氟-3-(三氟甲基）笨基]_8_(三 氟甲氧基）4啉-4(1Η)-酮； -7-氣乙硫基）乙基]-3-[2-氣-3-(三氟甲基）苯 基]D辛啉-4(1 Η)-酮； -7 -氧-1-[2-(乙續醯基）乙基]-3-[2 -氟-3-(三氟^曱基）苯 I47063.doc -6 - 201040147 基]蜂琳-4(1H)-酮； -7-氯-3-(2,3_ 一氯苯基）-1-[2-(乙硫基）乙基]吟淋_ 4(1H)-酮； -2,2,2-二氟-Ν-(3-{3-[2·氟-3-(三氟甲基）苯基]_8_曱氧 基-4-側氧基4啉-1(4印-基}丙基）-Ν-甲基乙醯胺； • 氣_3-[3-氟-2-(三氟甲基）苯基]-4-侧氧基_淋_ 1(4Η)-*}丙基）曱磺醯胺； -7-氣-1-[2-(乙硫基）乙基]-3-[3-(三I曱氧基）苯基]碎 〇 啉-4(1Η)-酮； _7-氯-3-(2,3-二氯苯基）-1-[2-(乙基亞石黃酿基）乙基]_ 琳- 4(1Η) -嗣； -7-氣-3-(2,3-二氣苯基）-1-[2-(乙確酿基）乙基]碎琳_ 4(1Η)-酮； -1-[2-(乙硫基）乙基]-8-甲氧基-3-[3-(三氟甲氧基）苯 基]4 啉-4(1Η)-酮； -1-[2-(乙磺醯基）乙基]-8-甲氧基-3-[3-(三氟甲氧基）苯 〇 w 基]啐啉-4(1H)-酮； -3-(2,3-二氣苯基）-1-(2-乙氡基乙基）-8-曱氧基啐啉_ . 4(1H)-酮； -1-(2-乙氧基乙基）-3-[2·氟-3-(三氟甲基）苯基]_8_甲氧 基碎琳-4(1H)-酮； -：^，-{3-[3-(2,3-二氯苯基）-8-甲氧基-4-侧氧基4啉· 1(4H)-基]丙基}-N，N-二甲磺醯胺； -1，1-二氟-N-(3-{3-[2-氟-3-(三氟曱基）苯基]_8_甲氧基_ 147063.doc 201040147 4-側氧基啐啉-1(411)-基}丙基）曱磺醯胺； -N-(2-{3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基;]曱氧基-4-側氧基 °辛琳-1(4印-基}乙基）甲磺醯胺； •3-{3-[2-氟-3-(三氟甲基）苯基]_8_甲氧基_4_側氧基唓 琳-1(4印-基}-队队二甲基丙醯胺； -3-[2-氟-3-(三氟曱基）苯基]_8_甲氧基曱氧基_3_ 甲基丁基）σ辛琳- 4(lH)-2jig ; -3-(2,3-二氣苯基）·8_曱氧基_1-(3曱氧基_3_甲基丁 基）唓啉-4(1Η)-酮； -3-[3-氟-2-(二氟甲基）苯基]_8_甲氧基1(%曱氧基_3_ 甲基丁基）碎琳-4(1Η)-酮； 8氟-3-[2-氟-3-(二氟甲基）苯基]小(3_甲氧基_3·甲基 丁基）。辛琳-4(1Η)-酮。 一項之式（I)化合物的方 5 · 一種製備如請求項1至4項中任 法，其特徵為： 在驗存在下，使下式化合物：

   (其中X、 義及Hal表示 147063.doc 201040147 其中Rl係如請求項1中之式⑴化合物定義。 6. -種製備如請求項⑷項中任一項之式⑴化合物(其中 R2表不-S-Alk基團）的方法，其特徵為： 在鹼存在下，使下式化合物：

   Hal (IV) (二、中x、RAR3係如請求項i中式⑴化合物定義及Hal 表示#原子)與下式烷硫醇鈉衍生物反應製備： NaS-R] (V) 其中R2係如請求項1中式⑴化合物定義。 種藥劑’其特徵為其包含如請求項^至4項中任一項之 式⑴化合物或式⑴化合物之醫藥上可接受的鹽。 種醬藥組合物，其特徵為其包含如請求項丨至4項中任 項之式（I)化合物或該化合物之醫藥上可接受的鹽及至 少一種醫藥上可接受的賦形劑。 種如印求項1至4項之任一項之式⑴化合物之用途，其 係用於t備治療及預防涉及CB2大麻驗受體之任何病理 之藥劑。 如《月求項9之用it，其係用於治療及預防疼痛、炎症性 疾病自體免疫疾病、過敏性疾病、傳染性疾病、神經 退化(·生疾病、心血管疾病、癌症、胃腸疾病、肥胖症' II型糖尿病、抗胰島素症及脂肪組織發炎。 147063.doc 201040147 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   Ο

   / R2 ⑴

   147063.doc