JPS6230769A - ピリダジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皇呈上夙程尻盆互 本発明は気管支平滑筋等の収縮をひき起こす化学伝達物
質Ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　
ｏｆ　ａｎａｐｈｙ−。

ｔａｘｉｓ　（以下、５Ｒ３−Ａという。）に対し拮抗
作用を有し抗アレルギー剤として有用なる３　（２＋１
）ピリダジノン誘導体、その製造法および本発明の３（
２Ｈ）ピリダジノン誘導体を含有する医薬組成物に関す
るものである。

皿米亘及歪 ５Ｒ３−Ａは気管支喘息、アレルギー性鼻炎などの即時
型アレルギーの主要な原因物質と考えられており、５Ｒ
３−Ａの薬理作用を抑制する薬剤、すなわち５Ｒ３−Ａ
拮抗薬は有用な抗アレルギー剤として期待されている。

ところが５Ｒ３−Ａに拮抗する薬物は少なく、現在まで
のところ実用化された例は報告されていない。

本発明の化合物に類似した化合物の例としては、（ａ）
ケミカル　アブストラクト（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔ
ｒａｃｔ、　７８．４６３９　ｄｇ　　（原報米国特許
３７４，８１６号）　（以下、文献（ａ）という。）に
は、２位が水素原子、アルキル基（炭素数１〜８）、フ
ェニル基またはシクロアルキル基（炭素数３〜８）で、
４位が塩素原子または臭素原子で、５位がベンジルアミ
ノ基である３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体の記載がある
。然るに、文献（ａ）には本発明化合物に該当する実施
例はなく、しかもこの文献（ａ）に記載の化合物の用途
は除草剤だけに限定され、医薬的用途または医薬的活性
についての記載はない。

同様に、本発明化合物の類似化合物の例として（ｂ）ケ
ミカル　アブストラクト（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒ
ａｃｔ、　６２．２７７３　ｂ）　、プレティン　ソシ
エテデ　ヒエミー　フランス（Ｂｕｌｌ、　Ｓａｃ、　
Ｃｈｉｍ。

Ｆｒａｎｃｅ、１９６４　（９）Ｐ２１２４−３２）に
、２位が水素原子またはジエチルアミンエチル基で４位
が塩素原子で５位がベンジルアジノ基である３（２Ｆ（
）ピリダジノン類の記載があるが、この文献（ｂ）には
本発明化合物に該当する実施例はなく、しかもこの文献
（ｂ）には、医薬的用途または医薬的活性についての記
載がない。

同様に、本発明化合物の類似化合物の例として（Ｃ）　
　ドイツ特許公開公報１６７０１６．９号（１９７０，
１１，５公開）（以下、文献（Ｃ）という。）に、２位
が水素原子、アリファテインク（ａｌｉｐｈａｔｉｃ　
）　、シクロアリファテインク（ｃｙｃｌｏａｌｔｐｈ
ａｔｉｃ）またはアラリファティック（ａｒａｌｉｐｈ
ａｔｉｃ）　、またはアロマティック（ａｒｏＩＷａｔ
ｉｃ）グループで置換され、４位が塩素原子または臭素
原子で置換され、５位がアラルキルアミノ基で置換され
ている３（２Ｈ）ビリダジノン類の記載があるが、この
文献（ｃ）にはこれらに化合物を含むピリダジノン類の
合成法、農薬用途。

医薬と染料への中間体としての用途、諸々化合物への中
間体として記載があるのみである。然し、これら化合物
の医薬的活性に就いての記載がなく、これら化合物の実
施例もなく、またこれら化合物が具体的に例示されてい
ない。

（以下、余白） 化合物を探索合成したところ、以外にも下記一般式（１
）で示される３（２Ｈ）ピリクジノンおよびその薬学的
に許容しうる塩が、抗５Ｒ３−Ａ活性を示す化合物であ
り、抗アレルギー剤の活性成分になり得ることを見出し
た。

（式中、Ｒｏは水素原子、メチル基、炭素数３ないし６
のアルケニル基、炭素数５または６のシクロアルキル基
、ベンジル基、フェニル基。

−（Ｃｌｈ）ｍ−ＣＯＪｉ（Ｒｉは水素原子または炭素
数１ないし５のアルキル基を意味し、ｍは１ないし４の
整数を意味する。　）　、　−（ＣＨｚ）ｎ−＾　〔Ａ
はＯＨまたは−Ｎ（Ｒ４）２　　（Ｒ，は炭素数１ない
し３のアルキル基を意味する。）を意味し、ｎは２ない
し６の整数を意味する。〕または−ＣＩｌ□ＣＦ３を意
味し：Ｒ２は塩素原子または臭素原子を意味し；Ｙｌ＋
Ｙ２はお互いに同一または異なりそれぞれ水素原子、炭
素数１ないし５のアルキル基、炭素数２ないし８のアル
ケニル基、ハロゲン原子、　−０Ｒｓ　（Ｒｓは水素原
子、炭素数１ないし８のアルキル基または する。）〕。−ＣＯｚＲ６（Ｒ６は水素原子、炭素数１
ないし５のアルキル基を意味する。）　、−Ｎ（Ｒｙ）
ｚ（Ｒｔは炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。

）または−３ＲＢ（ＲＩＩは炭素数１ないし４のアルキ
ル基を意味する。）を意味し；Ｙ、は炭素数１ないし５
のアルキル基、炭素数２ないし８のアルケニル基。

ハロゲン原子、　−０Ｒｓ　（Ｒｓは上述の説明と同じ
意味である。）　、−ＣＯＪｂ　（Ｒｉは上述の説明と
同じ意味である。）　、−Ｎ（Ｒｙ）ｔ　（Ｒｔは上述
の説明と同じ意味である。）または−５Ｒｓ　（Ｒ，は
上述の説明と同じ意味である。）を意味する。） 上記一般式（Ｉ）のＲ６Ｒ２，Ｙ＋、　”ｉｔ　　およ
びＹ３を更に具体例により説明する。なお、一般式（１
）の範囲は、これらの具体例によって限定されない。

（注・下記置換基中のｎはノルマル、ｉはイソ。

ｓｅｃはセカンダリ−１ｔはターシャリを意味する。）
Ｒ１については、水素原子、メチル基、アリル基。

２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−へキセニル基
、シクロペンチル基、シクロヘキシル基。

ベンジル基、フェニル基、カルボキシメチル基。

２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、
４−カルボキシブチル基、メトキシカルボニルメチル基
、エトキシカルボニルメチル基、ｎ−プロポキシカルボ
ニルメチル基、ｉ−プロポキシカルボニルメチル基、ｎ
−ブトキシカルボニルメチル基、ｉ−ブトキシカルボニ
ルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、ｎ−ペ
ンチルオキシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボ
ニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基。

２−ｎ−プロポキシカルボニルエチル基、２−１−プロ
ポキシカルボニルエチル基、２−ｎ−ブトキシカルボニ
ルエチル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、３−
エトキシカルボニルプロピル基、３−ｎ−プロポキシカ
ルボニルプロピル基。

３−ｉ−プロポキシカルボニルプロピル基、４−メドキ
シカルボニルブチル基、４−エトキシカルボニルブチル
基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル
基、４−ヒドロキシブチル基。

５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基
、２−ジメチルアミノエチル基、２−ジエチルアミノエ
チル基、２−ジー（ｎ−プロピル）アミノエチル基、３
−ジメチルアミノプロピル基。

３−ジエチルアミノプロピル基、３−ジー（ｎ　−プロ
ピル）アミノプロピル基、４−ジメチルアミノブチル基
、５−ジメチルアミノペンチル基、および２．２．２−
１−リフルオロエチル基が例示され、Ｒ２については塩
素原子および臭素原子が例示され、ｙ＋およびＹ２はお
互いに同一または異なり、それぞれについては、水素原
子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル５．ｔ−プロピ
ル５．ｎ−プチル基、ｉミーブチル、　５ｅｃ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ビニル基、■−
プロペニルｌｌ、ｌ−フチニル基、１−ペンテニルｉ、
ｌ−ヘキセニル基、ニーへブテニル基、■−オクテニル
基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒ
ドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基。

ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基
、ｉ−ブトキシｉ、　５ｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチ
ルオキシ基、ｎ−へキシルオキシ基、ｎ−へブチルオキ
シ基、ｎ−オクチルオキシ基、ベンジルオキシ基、フェ
ネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−
フェニルブチルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基
、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチル
チオ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基。

ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル
基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカ
ルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ
ー（ｎ−プロピル）アミノ基およびジー（ｎ−ブチル）
アミノ基が例示され、Ｙ３についてはメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ〜プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル５、５ｅｃ−フチル基、ｎ−ペンチルＬ　　
ｉ−ペンチル基、ビニル基、１−プロペニル基、１−ブ
テニル基、１−ペンテニル基、１−へキセニル基。

１−へブテニル基、１−オクテニル基、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ基、メトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、　ｓｅｃ　−ブ
トキシ５．　　　ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−へキシル
オキシ基、ｎ−へブチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ
基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェ
ニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基５
メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ
−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、カルボキシ基、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロ
ポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ
−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、
ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ジメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基、ジー（ｎ−プロピル）アミノ基およ
びジー（ｎ−ブチル）アミノ基が例示される。

次に本発明化合物の製法を説明する。本発明化合物（Ｉ
）は次の反応式に従って製造することができる。

反応式（１１ ％式％（［［） またはその塩 （以下、余白） （反応式中、Ｒ，、Ｒ１＋　Ｙｌ＋　Ｙ、　　およびＹ
、は前述の一般式（Ｉ）の説明と同じ意味であり、Ｚは
塩素原子または臭素原子を意味する。） すなわち原料の一つである３（２Ｈ）ビリダジノン化合
物（ｎ）とベンジルアミンｌ’Ａ　”１１体（Ｉｎ）ま
たはその酸塩とを必要に応じてハロゲン化水素除去剤の
存在下、不活性な溶媒中で反応させることによって製造
することができる。

？９媒としてはエーテル系溶媒（例えばジエチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサン等）、アミド系溶媒（Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン等）。

ジメチルスルホキシド、アルコール系溶媒（例えばメタ
ノール、エタノール、ｉ−プロパツール等）、炭化水素
系溶媒（例えばトルエン、ベンゼン等）、ケトン系溶媒
（例えばアセトン、メチルエチルケトン等）、有機アミ
ン系溶媒（ピリジン。

トリアルキルアミン類）または水など、あるいはそれら
の混合溶媒を使用することができる。

上記反応においてＲ２が塩素原子、または臭素原子の場
合は本発明化合物（りの他にその異性体である５位にベ
ンジルアミノ基が置換した一般式（式中Ｒ＋、　Ｚ　、
　Ｙ＋、Ｙｚ　、Ｙｓ　　は前記載と同じ意味を示す、
）で表わされる化合物が副生ずるが、（１）と（ＩＶ）
の生成割合は主として使用する溶媒の極性に左右される
。即ち、水、アルコール。

エーテル、アミド、ジメチルスルホキシドなどの極性の
高い溶媒を使用すると本発明化合物（Ｉ）の生成割合が
高まり、逆に炭化水素系溶媒（トルエン、ベンゼン等）
を使用すると（ＩＶ）の生成割合が増加する傾向にある
。

従って本発明化合物（Ｉ）を効率良く得るためには、上
述の極性の高い溶媒を使用するか、必要に応じて水と有
機溶媒との混合溶媒として使用することがより好ましい
。

（１）を混合物から分離精製する方法としては結晶化あ
るいはシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに
よって容易に目的を達成することができる。

ハロゲン化水素除去剤を使用する場合には、無機塩基（
たとえば炭酸カリウム９炭酸ナトリウム。

炭酸水素ナトリウムなど）および有機塩基（例えばＮ、
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミンなどの三級アミン類
や、ピリジンなどの芳香族アミン類）を挙げることがで
きる。また反応系に第４級アミン塩（たとえばトリエチ
ルベンジルアンモニウムクロリド等）を相間移動触媒と
して添加することもできる。

反応温度としては１０℃から反応に使用する溶媒の沸点
までの範囲をとることができる。

原料のモル比は任意に設定できるが一般式（ＩＩＩ）で
示されるベンジルアミン誘導体を一般式（ｎ）で示され
るピリダジノン誘導体に対して１〜５倍モル量好ましく
は１〜３倍モル量使用する。

原料の１つである前述の３（２Ｈ）ピリダジノン化合物
（ｎ）は反応式（２）（アトバーンセス　イン　へテロ
サイクリックケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ　Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏ
ｌ　９　＊　　Ｐ、　　２５７（１９６８）））または
反応式（３）（ケミカル　アブストラクト（Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔ、６２＋　２７７２ｇ））で
示される公知の方法で製造することができる。

（以下、余白） 反応式（２） またはその塩 （ＩＩ） 反応式（３） （反応式（２）および（３）においてＲ，、Ｒ２および
Ｚは前述の一般式（Ｉ）の説明と同じ意味であり、Ｒ１
１はアルキル基、ベンジル基、アルケニル基または水酸
基やアミノ基やエステル基やハロゲン原子などで置換さ
れたアルキル基を意味し、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子を意味する。）反応式（２）で示され
る方法はヒドラジン類またはその酸塩とムコクロル酸ま
たはムコブロム酸との閉環反応で一般式（ｎ）で表わさ
れるピリダジノン化合物全般についての一般的な製造法
を示してあり、一方反応式（３）で示される方法は一般
式（ＩＩ）で表される化合物において２位に置換基を有
する一般式（■′）で表わされる化合物の別途合成法で
ある。すなわち、４．５−　（ジクロロまたはブロモ）
−３（２Ｈ）ピリダジノンと一般式Ｒｘ−Ｈａｌ（Ｒ８
およびＨａ７！は前述と同じ意味である。）で表わされ
るハライドとを反応させて一般式（■′）で表わされる
化合物を製造する反応を示している。一般式（ＩＩ）で
表わされる化合物の製造において（２）または（３）の
方法を便宜使い分けることができる。反応の収率、操作
性の点では（２）の方法が有利であるが、原料であるヒ
ドラジン類が市販品として容易に入手できない場合や経
済的に容易に製造できない場合には（３）の方法を使用
するのが一般的に有利である。

もう一方の原料である一般式 〔式中、Ｙ＋、　Ｙｚ、　Ｙｚは前記載と同じ意味を示
す、〕で表わされるベンジルアミン類に関しては市販品
として入手できないものについては例えばスキーム１に
示すように一般的に、知られているベンジルアミンの製
造法に従って製造することができる。

（以下、余白） スキーム１　各種ベンジルアミンの製造法（Ａ） （式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を意味す（Ｂ） （Ｃ） 方法（Ａ）は出発原料として対応するアルデヒドをヒド
ロキシアミンやアルコキシアミンと反応させて得られる
中間体アルドキシムを、（Ｂ）は出発原料として相当す
るニトリルを、（Ｃ）は出発原料として対応するアミド
を、それぞれ種々の還元剤で処理することによって目的
とするベンジルアミンを得る方法である。

入手可能な市販品あるいはそれから誘導される出発原料
を使用して適宜（Ａ）〜（Ｃ）の方法を選択することが
できる。ここで還元法としては、たとえば（イ）水酸化
ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下−ラネ
ーニッケルにフケルーアルミニウム合金）を使用する方
法。（ロ）酢酸、トリフルオロ酢酸、ルイス酸などの酸
の存布下、水素化ホウ素ナトリウムを使用する方法など
が知られているが、フェニル核の置換基Ｙｌ＋Ｙ２＋Ｙ
３　（Ｙｌ、　Ｙｉ、　Ｙ３は前記載と同じ意味を示す
。）の化学的安定性などの観点から便宜使い分けること
ができる。例えば、置換基Ｙ、、　Ｙ、、　Ｙ３が比較
的強い還元剤に対しても安定なアルキル基、アルコキシ
基などを有する置換基である場合は（イ）の還元方法が
適しており、比較的不安定な置換基たとえばハロゲン、
オレフィン、エステル、アミドなどを有する置換基の場
合では比較的緩和な還元法である（口）の還元方法が適
している。

一般にベンジルアミン類は空気中の炭酸ガスと結合して
炭酸塩を形成するため、単離する場合は一般に酸塩（例
えば塩酸塩、硫酸塩など）の形にする方が好都合である
場合が多い。また４、５−ジー（クロロあるいはプロモ
ー）−３（２Ｈ）ピリダジノンとの反応でも塩酸塩のま
ま使用することもできる。

なお、本発明化合物（１）においては、置換基ＹＩ＋　
Ｙｉ　Ｙ３のうち１．２または３個が−ＣＯ，Ｒ。

（Ｒ６は炭素数１ないし５のアルキル基を示す。）であ
る場合は相当するカルボキシル基またはその塩をもつ化
合物を脱酸剤（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、カリウム、ナトリウム等の炭酸塩１重炭酸塩または
有機アミンなど）の存在下一般式（Ｒ６０）ｚｓＯ４（
Ｒｈ炭素数１〜５のアルキル基を示す。）によって示さ
れるジアルキル硫酸エステルによってエステル化するか
、−ｉ式Ｒ，０１ｌ（Ｒ，は前述と同じ意味である。）
によって示されるアルコールを酸触媒（例えば、硫酸、
塩化水素酸など）の存在下反応させてエステル化するこ
とによっても容易に得ることができる。

本発明化合物として、後記する製法に係る実施例に述べ
た化合物に加えて、次の表に記載したものを例示するこ
とができる。（なお、下記化合物中のｎはノルマル、ｉ
はイソを、ｃｙｃはシクロを、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔ
はエチル基を、Ｐｒはプロピル基を、Ｂｕはブチル基を
、Ｐｅｎはペンチル基を、ｆｌａｘはヘキシル基を、ｌ
１ｅｐはヘプチル基を、Ｏｃｔはオクチル基を、ｐｈは
フェニル基を意味する。）本発明化合物の投与形態とし
ては、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔的注射）、
軟膏剤、坐剤１エアゾール剤等による非経口投与または
錠剤。

カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤。

乳剤、懸濁液剤等による経口投与をあげることができる
。

本発明化合物を含有する上記の薬学的または獣医学的組
成物は、全組成物の重量に対して、本発明化合物を約０
．１〜９９．５％、好ましくは約０．５〜９５％を含有
する。

本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また、これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。

本発明化合物の臨床的投与量は年令２体重、患者の感受
性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量
は、成人−日０．００３〜１．５ｇ好ましくは０．０１
〜０．６ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲外
の量を用いることもできる。

本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化
される。

即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤。

乳剤は賦形剤２例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん
、マンニット；結合剤１例えばシロップ。

アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン；崩壊剤２例え
ばでんぷん、カルボキシメチルセルロースまたはそのカ
ルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコー
ル；滑沢剤１例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム
またはカルシウム、シリカ；湿潤剤１例えばラウリル酸
ナトリウム、グリセロール等を使用して調製される。注
射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエアゾー
ル剤は、活性成分の溶剤１例えば水、エチルアルコール
、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、１
，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール；
界面活性剤２例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシ
エチレンエーテル、レシチン；懸濁剤１例えばカルボキ
シメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロー
ス誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；
保存剤２例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベ
ンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製される
。坐剤は例えばポリエチレングリコール、ラノリン、コ
コナツト油等を使用して調製される。

拭腹皿 Ａ、抗アレルギー活性 即時型アレルギー例えばアレルギー性喘息における気管
支収縮の重要なメゾイエ、−ターである５ＲＳ−Ａの本
体はロイコトリコンＣａ（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅＣ４
）（以下、ＬＴＣ，という。）、ロイコトリエンＤ４（
ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｄ４）　　（以下、ＬＴＤ４
という。）等であることがすでに解明されている。従っ
て５Ｒ３−Ａに対する拮抗活性を調べる試験法どしては
■　感作モルモットより得られる５ＲＳ−＾に対する拮
抗を調べる。

■　ＬＴＣ，に対する拮抗を調べる。

■　ＬＴＤ４に対する拮抗を調べる。

上記■〜■のいずれかの方法を用いてその活性を調べる
ことができる。

本発明者らは上記■〜■の方法を用いて５ＲＳ−Ａ拮抗
活性を調べた。

以下にその試験法及び試験結果について述べる。

（１）　　抗アレルギー活性の試験方法（ｉ）モルモッ
ト気管筋標本でのＬＴＣ，およびＬＴＤ。

の拮抗活性 モルモット（雄１体重３００〜４００　ｇ）から摘出し
た気管筋のらせん標本を作成し、マグヌス法を用いてＬ
ＴＣ４およびＬＴＤ、に対する拮抗活性を試験した。

気管筋標本を３７℃に保ったタイロード液中に懸垂し、
Ｉｇの荷重を負荷し、まずヒスタミン（濃度１００μモ
ル）で収縮させた後、ＬＴＣ４およびＬＴＤ、　（濃度
２　Ｘ　１０−”ｇ／ｍｊりによる収縮を得た。供試化
合物は１００％ジメチルスルホキシドに溶解し、ＬＴＣ
，およびＬＴＤ４投与５分前に１０−５ｇ／ｍｌｌまた
は１０−”ｇ／１ａｌｌ　Ｃ０，２％ジメチルスルホキ
シド液）となるようにオルガンバス（Ｏｒｇａｎｂａｔ
ｈ）に加え、コントロールの収縮と比較した。

なお、コントロールと評価試験は同一モルモットから得
た別の気管筋標本で行った。そして全てのＬＴＣ，およ
びＬＴＤ、の反応は同一標本におけるヒスタミン（濃度
１００μモル）反応に換算した後以下のようにしてＬＴ
Ｃ４およびＬＴＤ４の拮抗率（％）を求めた。

（ｉｉ　）モルモット気管筋標本でのＬＴＤ４の拮抗活
性モルモット（Ｍ１０体重３００〜４００　ｇ）から摘
出した気管筋のらせん標本を作成し、マグヌス法を用い
てＬＴＤ４に対する拮抗活性を試験した。

気管筋標本を３７℃に保ち５μモルのインドメサシンを
入れたタイロード液中に懸垂し、１ｇの荷重を負荷し、
まずヒスタミン（濃度１００μモル）で収縮させた後、
ＬＴＤ、　（濃度２　Ｘ　１０−”ｇ／ｍｊりによる収
縮を得た。供試化合物は１００％ジメチルスルホキシド
に溶解しＬＴＤ４投与３投与３シ 液）となるようにオルガンバス（Ｏｒｇａｎ　ｂａｔｈ
）に加え、コントロールの収縮と比較した。

なお、コントロールと評価試験は同一モルモットから得
た別の気管筋標本で行った。そして全てのＬＴＤ４の反
応は同一標本におけるヒスタミン（濃度１００μモル）
の反応に換算した後以下のよう〕　にしてＬＴＤ．の拮
抗率（％）を求めた。

（　ｉｉｉ　）受身感作モルモットのアナフィラキシ−
性気道収縮に対する作用 モルモット（体重３５０〜４　５　０　ｇ）の陰菫静脈
にウサギ抗エソグアルプミン（ＥＡ）血清（Ｃａｐｐｌ
ｅ　　社製）０．１２５ｍ２を投与して受動的に感作し
た。感作１〜２日後、抗原投与によって出現するアナフ
ィラキシ性気道収縮を惹起し、それに対する型置活性を
調べた。気道収縮はＫｏｎｚｅ　シ＆　Ｒｏｅｓｓｌｅ
ｒ（Ａｒｃｈ、Ｅ！ｘｐ、　Ｐａｔｈ、　Ｐｈａｒｍａ
ｋｏ、、１９５＋７Ｌ（１９４０）を参照、）の変法で
測定した。感作モルモットへウレタン（投与ｉｉ１．５
ｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し麻酔し、気管にカニユーレを
挿入固定後、小動物人工呼吸器（シナノ製作所製）およ
び差圧トランスデユーサ（日本光電ＴＰ−６０２Ｔ）を
連結した。

人工呼吸は５０Ｓｔｒｏｋｅ／分、　　４．５　ｍ　ｌ
　／５ｔｒｏｋｅの割合で陽圧的に行いＥＡ（０，２ま
たは１０■／ｋｇ：を頚静脈より投与してアナフィラキ
シ性気道収縮を惹起し、側路よりの空気のｏｖｅｒｆｌ
ｏ−量をトランスデユーサ−を介してポリグラフ（日本
光電Ｗｌ−６８１Ｃ）に記録した。

実験終了後コソヘルで気管を完全に閉塞した時の値を最
大収縮＜１００％）とし、結果をこれに対する百分率で
示した。

なお、抗原投与１０分前、６分前および５分前にインド
メサシン（１，０■／１ｑｒ）、　ビリラミン（２，Ｏ
ｎｖ／　ｋｇ）およびプロプ、う／　ｔ：ｌ−ル（０，
１ｗ）、　　をそれぞれ頚静脈から投与しておいた。供
試化合物は抗原投与前に頚静脈（ｉ、ｖ、）または経口
（Ｐ。

ｏ、）より投与し、気道収縮の抑制（％）を以下のよう
にして求めた。

但し、最大反応％は抗原投与後３０分以内の気道収縮の
最高値より求めた。

ｉ、ｖ、投与試験は４例、ｐ、ｏ、投与試験は５〜６例
で行い、抑制率はそれぞれの平均値とした。

（ｉｉｉ　）　−（ａ）　　ｉ、ｖ、投与試験：供試化
合物（２ｍｇ／ｋｇ）は３％Ｔｗｅｅｎ　８０に懸濁あ
るいは溶解しＥＡ（投与量１０■／ｋｇ）投与１分前に
頚静脈より投与した。コントロールの反応は７３±９　
（Ｍｅａｎ±Ｓ、Ｄ、、ｎ＝４）で、これはＦＰＬ−５
５７１２２ｍｇ／　ｋｇで２７％抑制された。

（ｉｉｉ　）　−（ｂ）　　ρ、Ｏ８投与試験：供試化
合物を５％アラビアゴムに懸濁し、ＥＡ（投与１０．２
■／ｋｇ）投与２時間前に経口投与した。コントロール
の反応は６２±６％であった。

なおすべての試験においてＦＰＬ−５５７１２（ファイ
ソン社） を対照薬剤とした。

（２）抗アレルギー活性の試験結果 （ｉ）モルモット気管標本を用いたＬＴＣ４拮抗活性以
下に供試化合物（濃度１０−’ｇ／　ｍβ）　（７）Ｌ
Ｔ（。

拮抗活性を示した。（試験法（ｉ）に基いた。）（ｉｉ
）モルモット気管標本を用いたＬＴＤ４拮抗活性以下に
供試化合物（濃度１０−’　ｇ　／　ｒａ　ｊ！　）　
ノＬＴＤ＊拮抗活性を示した。（試験法（ｉ）に基いた
。）（以下、余白） （ｉｉｉ　）モルモット気管筋標本を用いたＬＴＤ、拮
抗活性以下に供試化合物（濃度１０−６・ｇ／ｍｊ２）
のＬＴＤ、に対する拮抗活性を示した。なお＊印を付し
た数値は試験法（ｉ）に基いた結果を示し、その他の数
値は試験法（ｉｉ　）に基いて行った結果を示す。

（ｉｖ　）受動感作モルモットのアナフィラキシ−性気
道収縮作用に対する効果（ｔ、ｖ、投与）以下に供試化
合物（投与量；２■／ｋｇ）の効果を示した。（試験法
（ｉ＋ｔ　）　−（ａ）に基づいた。）（ｖ）受動感作
モルモットのアナフィラキシ−性気道収縮作用に対する
効果（ｐ、ｏ、投与）以下に供試化合物の効果を示した
。（試験法（ｉｉｉ　）　−（ｂ）に基いた。） なおＦＰＬ−５５７１２１００■／　ｋｇの経口投与で
は殆んど抑制効果はなかった。

Ｂ、急性毒性試験 （ｉ）　−１試験方法−１ 一群１〜２匹のｄｄＹマウス（♂４週令）を用い腹腔内
投与による７日後の致死率を示した。

（ｉｉ）−１試験結果−１ （ｉ）　−２試験方法−２ 一群３匹のｄｄＹマウス（♂４週令）を用い経口投与に
よる７日後の致死率を示した。

（ｉｉ）　−２試験結果−２ 物はｉｎ　ｖｉｔｒｏ、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて５Ｒ５
−八、およびその主要な構成成分であるＬＴＣ４，ＬＴ
Ｄ４に対して顕著な拮抗活性を有する。従って本発明化
合物は、５Ｒ３−Ａに起因する種々のアレルギー症、例
えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じんま疹等の予防
および治療剤の活性成分として用いることができる。

去羞ｊ［蓬Ｌ１友±上１Ｊ長シー 以下、本発明を実施例に詳述するが、本発明はこれらの
実施例に限定されるものではない。なお参考例あるいは
実施例中のｒＮＭＲＪ、ｒＭｓＪの各記号は、それぞれ
同順に［核磁気共鳴スペクトルＪ、「質量分析」を表わ
す。ｒＮＭＲＪは特徴的な吸収のみを記載し、ｒＭｓＪ
は親ピークもしくは代表的なフラグメントビークのみを
記載した。

なお、下記の文章中および表中の置換基の説明において
、Ｍｅはメチル基を、Ｃｔはエチル基を、Ｐｒはプロピ
ル基を、ｎｕはブチル基を、Ｐｅｎはペンチル基を、Ｉ
ｌｅχはヘキシル基を一１ｌｌｅｐはヘプチル基を、ｐ
ｈはフェニル基を意味し、ｎはノルマルを、ｉはイソを
、ｃｙｃはシクロを、ｔはターシャリを意味する。

参考例１ ３．４−ジメトキシベンジルアミン・塩酸塩３．４−ジ
メトキシベンズアルデヒド２４．０６ｇ。

硫酸ヒドロキシルアミン１４．２８ｇ、水酸化ナトリウ
ム７．２５ｇ、メタノール３００ｎＦ！および水２５０
ｍｌの混合物を攪拌下１時間還流する。

冷後、水酸化ナトリウム１４．５ｇを加え、溶解させた
後、水冷下ラネーニッケル（Ｎｉ−Ａ　１合金）４０ｇ
を少量づつ徐々に加える。添加終了後、水浴をはずし室
温下で１時間攪拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾過
のメタノールを減圧下留去して得られる残留物をジエチ
ルエーテルで抽出する。

抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去し無色油状物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：　　６．７７（３ＦＩ、ｓ
）、　　３．８１．３．８０（各３Ｈ、ｓ）、３．７５
（２１１，ｓ）、　　１．５８（２１１，ｓ；ＤｚＯ添
加により消失した。） 残留油状物をジエチルエーテル１００ｍｌで希釈し、氷
冷下６規定ＨＣＩ！　Ｌ４−ジオキサン溶液２５ｍ１ｌ
を加えた。析出する固形物を濾取、エーテルで洗浄し、
無色粉末として標題化合物２９．３６ｇを得た。

上記と同様な製造方法を用い、対応するベンズアルデヒ
ド体から４−ｉ−プロピル、３−エトキシ、４−エトキ
シ、３−ｎ−プロポキシ、３−エトキシ−４−メトキシ
、３−ｎ−プロポキシ−４−メトキシ、３−ｎ−ブトキ
シ−４−メトキシ。

３−ｎ−ペンチルオキシ−４−メトキシ、３−ｎ−へキ
シルオキシ−４−メトキシ、３−ｎ−へブチルオキシ−
４−メトキシ、３−フェネチルオキシ−４−メトキシ、
　３，４，５．−　１−リメトキシの各置換基を有する
ベンジルアミンおよびそれらの塩酸塩を製造した。

参考例２ ４−ジエチルアミノベンジルアミン・塩酸塩４−ジエチ
ルアミノベンズアルデヒド８．８０ｇ。

０−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩４．５９ｇ。

ピリジン１１．８７ｇおよびエタノール８０ｎｌの混合
物を攪拌下、１時間還流した。溶媒を減圧下留去し、得
られた残留物に水を加え、ベンゼンで抽出した。抽出液
を水（２回）、飽和食塩水で洗浄、次いで硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去し微黄色油状物として０−
メチルアルドキシム体１０．３０　ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ！　ｚ）δ：　７．８７（ＩＨ，ｓ
）、　７．３４，６．５４（各２８゜ＡＢｑ）、　　３
．８５（３）１．ｓ）、　３．３３（４１１，ｑ）、１
．１５（６Ｂ、ｔ）水素化ホウ素ナトリウム７．６ｇお
よびテトラヒドロフラン２００ｍｊ！の懸濁液中に水冷
攪拌下、トリフルオロ酢酸２２．８　、ｇをテトラヒド
ロフラン１０ｍｊ！に溶かした溶液を２０分間を要して
滴下する。滴下終了後、水浴をはずし、反応液を室温下
１時間１毘押し、続いて上記で得たＯ−メチルアルドキ
シム体重０．３０　ｇを加え、１時間同温度で反応を行
った後、２時間還流する。冷後、反応混合物に水冷下、
水を添加し過剰の還元剤を分解した。テトラヒドロフラ
ンを留去して得られる残留物をジクロルメタンで抽出し
、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒をｔａ縮り、６規定Ｈｃｉ　シｔ−ｔ−サン
溶？ｆｆ１２５ｍＩｔヲ水冷下加える。混合物を減圧留
去に付し、得られる固形物をメタノール−エーテルで処
理し、無色粉末として標題化合物１１．１３ｇを得た。

遊離アミンのＮＭＲスペクトルを下記に示す。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ）　　δ：　　７．０６．　６
．５６（各２Ｈ，八Ｂｑ）、３．６６（２Ｈ１ｓ）＋　
１．１１（６）１．ｔ）、３．２７（４Ｈ，ｑ）、１．
５５（２Ｈ，ｓ、ＤｚＯ添加により消失） 上記と同様な製造方法を用い、対応するベンズアルデヒ
ド体から、３−ヒドロキシ−４−メトキシ、３−ベンジ
ルオキシ、３−ベンジルオキシ−４−メトキシ、３−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ。

４−メチルメルカプトの各置換基を有するベンジルアミ
ンおよびそれらの塩酸塩を製造した。

参考例３ ４　　（ｃｉｓ−１−へブテニル）ベンジルアミン・塩
酸塩 水素化ホウ素ナトリウム６１７ｎｗおよびテトラヒドロ
フラン１００ｍｌの混合物中に、水冷攪拌下トリクロロ
酢酸１．８６　ｇとテトラヒドロフラン３ｍｌの混液を
滴下した。滴下終了後、水浴をはずし反応混合物を１時
間攪拌した。続いて、反応混合物中に４−シアノベンズ
アルデヒドとトリフェニル−ｎ−へキシルホスホニウム
ブロマイドをｎ−ブチルリチウムおよびヘキサメチルホ
スホリックトリアミドの存在下処理して生成するＷｉｔ
ｔｉｇ試薬とをテトラヒドロフラン中で縮合反応に付し
て得られる４　−（ｃｉｓ−１−へブテニル）ベンゾニ
トリル３．０９　ｇをテトラヒドロフラン３ｍ６に？容
かした溶液を滴下し、室温下３時間攪拌した。氷片を添
加し、過剰の還元剤を分解した後、反応混合物の溶媒を
留去して得られる残留物をベンゼンで抽出する。抽出液
を水洗、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。本品を８０ｍｆのエ
ーテルに溶かし、水冷下６規定＋１Ｃｆ１．４−ジオキ
サン溶液３１Ｉ１１を添加し、析出する固形物を濾取、
エーテルで洗浄し、微黄色固形物として、標題化合物３
．４７　ｇを得た。

遊離アミンのＮＭＲスペクトルを下記に示した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、）δ：　７．１？（４Ｈ，ｓ）、
　４．３３（１１１，ｄ、　Ｊ　＝１０．８Ｈｚ）、３
．７８（２Ｈ，ｓ）参考例４ ４−クロロベンジルアミン・塩酸塩 水素化ホウ素ナトリウム７．３０ｇ、４−クロロベンズ
アミド６、００　ｇおよび１．４−ジオキサン１００ｍ
１の混合物中に、水冷攪拌下、酢酸１１．５８ｇおよび
１．４−ジオキサン３０ｍ１ｔの混合溶液を３０分を要
して滴下した。滴下後、反応液を２時間攪拌上還流した
。冷後、氷片を少量づつ添加し過剰の還元剤を分解した
後、溶媒を減圧上留去した。

残留物をクロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を約８０ＩＩ１１
まで濃縮した。濃縮液を氷冷し、６規定ＨＣｊ！　１．
４−ジオキサン溶液１０ｍ１を滴下した。

析出する固形物をメタノール−エーテルで処理し、無色
粉末として標題化合物３．１６　ｇを得た。遊離アミン
のＮＭＲスペクトルを下記に示した。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ　３）δ：　７．３８（４）１．
ｓ）、　４．１６（２■＋ｓ）＋　１．５５（２１１，
ｓ；ＤｚＯ添加により消失した。）参考例５ ４．５−ジクロロ−２−アリル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン４，５−ジクロロ−３（２８）ピリダジノン１６．４
ｇ。

アリルブロマイド１４．５　ｇおよびジメチルホルムア
ミド６０ｍｊ！の混合物へ１５〜２０℃にて水素化ナト
リウム（５５％鉱油懸濁液）４．３ｇを少しづつ添加し
、２０〜２５℃にて約２時間攪拌した反応混合物を冷却
後、冷水２００ｍｉ！へ注入し、ヘキサン−ベンゼン（
５：　１　；Ｖ／Ｖ）で抽出した。有機層を乾燥し、溶
媒を留去して得られた粗結晶をｎ−へキサンより再結晶
して標題化合物１０．３　ｇを得た。融点４５℃ 参考例６ ４．５−ジクロロ−２−ベンジル−３（２）１）ピリダ
ジノン参考例５と同様の方法を用いて、４，５−ジクロ
ロ−３（２Ｈ）ピリダジノン８．２ｇ、ベンジルクロラ
イド６．４ｇ、水素化ナトリウム２．２ｇおよびジメチ
ルホルムアミド４０ｍｌとから標題化合物７．５ｇを得
た。

融点８６℃（ｎ−ヘキサンから再結晶）参考例７ ４．５−ジクロロ−２−シクロベンチルー３　（２８）
ピリダジノン （以下、余白） 参考例５と同様の方法を用いて、４，５−ジクロロ−３
（２Ｈ）ピリダジノン１６．５ｇ、　シクロペンチルプ
ロミド２２．８ｇ、水素化ナトリウム４．３ｇおよびジ
メチルホルムアミド６０ｍ１とから標題化合物４．５ｇ
を得た。

融点　５６〜５７℃（メタノール：水＝Ｉ：１０；Ｖ／
Ｖから再結晶） 参考例８ ４．５−ジクロロ−２−（２，２，２−１−リフルオロ
エチル）−３（２＋１）ピリダジノン 参考例５と同様の方法を用いて、４．５−ジクロロ−３
（２Ｈ）ピリダジノン１６．５　ｇ　、　２，２．２−
　トリフルオロエチルプロミド１７．９ｇ、水素化ナト
リウム４．３ｇおよびジメチルホルムアミド６０ｍｊ！
とから標題化合物１５．３　ｇを得た。

融点　６２℃　（ｎ−ヘキサンから再結晶）参考例９ ４．５−ジクロロ−２−カルボキシメチル−３（２１（
）ピリダジノン ４．５−ジクロロ−３（２Ｂ）ピリダジノン１２．４ｇ
、　　ヨード酢酸１４．６ｇ、炭酸カリウム２０．７ｇ
、およびジメチルホルムアミド１００ｍｌの混合物を５
０°Ｃにて４時間撹拌した。

反応終了後溶媒を留去してから１０％水酸化ナトリウム
水ン容液６０ｍＡおよびベンゼン１００＋ｙ／！を加え
て激しく振り、ベンゼン層を除去し、水層を１０％塩酸
で酸性にしてから酢酸エチル１００ｍ１で抽出、乾燥さ
せた。

溶媒を留去して得られた粗結晶を再結晶（酢酸エチル：
エチルエーテル：石油ベンジン＝ｌ：ｌ：１　；Ｖ／Ｖ
）して標記化合物３．２６　ｇを得た。

融点１７５〜１７７℃ 参考例１０ ４．５−ジクロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３
（２１１）ピリダジノン ４．５−ジクロロ−３（２１１）ピリダジノン１６．５
ｇ、２〜ブロモ工タノール１５ｇ、炭酸カリウム１６．
５ｇ。

ヨウ化ナトリウム１．５ｇ、　　ジメチルホルムアミド
６０ＩＩｌ！！、の混合物を６０℃にて４時間攪拌した
。

溶媒を留去してから、酢酸エチル８０ｍＩｔ、水８０ｍ
ｌを加えて激しく振り、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた油状物をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（展開剤酢
酸エチル）により精製し、淡黄色の油状物として標題化
合物８．７ｇを得た。

参考例１１ ４．５−ジクロロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−
３（２Ｈ）　　ピリダジノン 参考例１０と同様の方法を用いて、４，５−ジクロロ−
３（２１＋）ピリダジノン１６．５ｇ、３−ブロモ１−
プロパツール１６．７ｇ、炭酸カリウム１６．６ｇ。

ヨウ化ナトリウム１．５ｇおよびジメチルホルムアミド
７０ｍｌの混合物を反応させて得られた油状物をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（展開剤ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１　：　１　；Ｖ／Ｖ）により精製し
、淡黄色油状物として標題化合物１３、７　ｇを得た。

参考例１２ ４．５−ジクロロ−２−（２，２−ジメチルアミノエチ
ル）−３（２＋１）ピリダジノン 参考例１０と同様の方法を用いて、４．５−ジクロロ−
３（２１１）ピリダジノン４１．０ｇ、２．２−ジメチ
ルアミノエチルクロリド４０．４ｇ、炭酸カリウム６４
．５ｇ、ヨウ化ナトリウム４２．１　ｇおよびジメチル
ホルムアミド８０ｍｌの混合物を反応させて得られた油
状物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（
展開剤クロロホルム：メタノール＝５：　１　ｉ　Ｖ／
Ｖ）により精製し、淡黄色油状物として標題化合物７．
７２ｇを得た。

参考例１３ ４．５−ジクロロ−２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）エチル）　−３（２１（）ピリダジノン参考例１０
と同様の方法を用いて、４．５−ジクロロ−３（２Ｈ）
ピリダジノン１９．３ｇ、２−　（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）エチルプロミド２９．４ｇ、炭酸カリウム１９．
３ｇ、ヨウ化ナトリウム１．７５　ｇおよびジメチルホ
ルムアミド６０ｍｌの混合物を反応させて得られた油状
物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（展
開剤ベンゼン：酢酸エチル＝１０　：　１　ｉＶ／Ｖ）
により精製し、淡黄色油状物として標題化合物８．１ｇ
を得た。

実施剥型 ４−クロロ−５−（３−メトキシベンジルアミノ）−２
−シクロペンチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物１
ｋｌ）３−メトキシベンジルアミン０．７５　ｇ、　４
．５−ジクロロ−２−シクロペンチル〜３（２＋１）ピ
リダジノン０．５ｇ、炭酸カリウム０．４ｇ、１．４−
ジオキサン５ｍ、！、水１５ｍｌ！の混合物を攪拌下７
時間還流した。

溶媒を減圧下留去して得られる残留物に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を２％希塩酸、水。

飽和食塩水の順で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去し、淡黄色油状物を得た。本島をジエチルエーテル
ｎ−ヘキサンから結晶化し、融点１１３〜１１５℃の無
色結晶として標題化合物２５０■を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）δ：　７．５４（ＩＨ，ｓ）４．
５３，４．４３（合わせて２１１．各Ｓ） ３．７７（３１（、ｓ）、２．２４〜１．５２（９ｔｌ
、ｍ）実施例２ ４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシヘンシルアミノ
）−２−（２−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノエチル）−３
（２＋１）　　ピリダジノン（化合物陽８） ４．５−ジクロロ−２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
エチル）−３（２＋１）ピリダジノン５００■、３．４
−ジメトキシヘンシルアミン塩酸塩１．２９ｇ、炭酸カ
リウム１．１８ｇ、　１．４−ジオキサン６ｍｆｆ１お
よび水１８ｍρを撹拌下７時間還流した。１，４−ジオ
キサンを威圧下留去し、残留物をクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（？客用溶媒：クロロホルム：メタノール−５：１）に
より精製し、さらにアセトン−ｎ−ヘキサンから結晶化
し、融点１８０〜１８２°Ｃの黄色結晶として標題化合
物２７０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ＃　、）δ：　７．５５（１１１，ｓ）
、６．８２（３１１，ｓＬ５．０４（Ｉｌｌ、ｂｒｓ　
） ４．４７，４．３７（合せて２１１．各ｓ）　、　４．
２１　（２Ｈ，ｔ）　、　３．８４（６１１，ｓ）、２
．６６（２１１，ｔ）、２．２５（６１１，ｓ　）。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３３０（Ｍ＋−１１ｃＬ）、２９
６，１５０．７１（１００Ｚ）。

実施例３ ４−クロロ−５−（３−ｎ−ペンチルオキシ−４−メト
キシベンジルアミノ）−２−（２−Ｄ−ブチルオキシカ
ルボニル）エチルｌ−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物
連○ ４．５−ジクロロ−２−（２−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）エチル）−３（２！＋）ピリダジノン１．４３
ｇ、３−ｎ−ペンチルオキシ−４−メトキシベンジルア
ミン塩酸塩３．８ｇ、炭酸カリウム２．６９　ｇ＋　１
．４−ジオキサン２５ｍＡおよび水７５ｍＪを攪拌下８
時間還流後、１，４−ジオキサンを減圧下留去し、残留
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、水の順で
洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、
淡黄色粘稠物として標題化合物１．５６ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ｒ）δ：　７．５３（ＬＨ，ｓ）
、６．８２（３１１，ｓ）、５．１８（ＩＩＩ、ｂｒｓ
　）　４．４８．４．３８（合せて２１１．各ｓ）、４
．３０〜３．８０　（４１１，ｍ）　、　３．８３　（
３Ｈ，ｓ）　、　２．７０　（２１１，ｓ）　、　２．
００〜１．１０（６１１，ｍ　）　、１．４０（９ｔｌ
、ｓ）、０．９３（３１１，ｔ）。

Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：４７９　（Ｍ　”）　、　３
８８．２０７　（１００χ）、１３７゜実施例４ ４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ
）−２−（カルボキシメチル）−３（２＋１）ピリダジ
ノン（化合物隘１０） （以下、余白） ４．５−ジクロル−２−カルボキシメチル−３（２１１
）ピリダジノン１７８　ｍｇ、　３．４−ジメトキシベ
ンジルアミン塩酸塩１．０１８ｇ、炭酸カリウム１．１
１ｇ。

１．４−ジオキサン２ｍｆｆ１および水２０ｍｆｆの混
合物を攪拌下１７ｈｒ還流した。大部分の１．４−ジオ
キサンを減圧下留去し、得られた残留物に希塩酸を加え
ｐｌ＋を約２．０とした後、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄、硫酸ナト’Ｊウム
で乾燥後、溶媒を留去し微黄色油状物を得た。

残留物をクロロホルム−メタノール（８：　１　；Ｖ／
Ｖ）を溶出？８媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、溶媒を留去して得られる微黄色粘稠油
状物をメタノール−ジエチルエーテルから結晶化し、融
点１６８〜１７１°Ｃの無色結晶として標題化合物１１
９ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　＋ＤＭＳＯ−ｄｔ）　ニア、５
４（ＩＨ，ｓ）　、６．７９（３）１゜ｓ）、５．９〜
５．４（ＬＨ，ｍ）、４．７４（２１１，ｓ）、４．４
９，４．３９（合せて２Ｈ，各ｓ）、３．８２（６１１
，ｓ）。

Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　３５３　（Ｍ　”″）、３
１８，１５１（１００χ）実施例５ ４−クロロ−５−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ
）−２−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）−３（
３１１）　　ピリダジノン塩酸塩（化合物隘９） 実施例２で得た４−クロロ−５−（３，４〜ジメトキシ
ベンシルアミノ）　−２−（２−Ｎ、Ｎ〜ジメチルアミ
ノエチル）−３（２Ｈ）ピリダジノン１５０■およびク
ロロボルムｌ０ＩｌＩＮノ混液に、氷冷下６規定１１Ｃ
ｆｌ、４−ジオキサン溶液２１を加え、室温下２時間放
置後、溶媒を減圧上留去した。得られた残留物を水５ｎ
ｌに溶解し、自然濾過した後、濾液を凍結乾燥し、吸湿
性黄色結晶として標題化合物１２０ｍｇを得た。

実施例６ ４−クロロ−５−（３−ｎ−ペンチルオキシ−４−メト
キシベンジルアミノ）−２−（２−カルボキシエチル）
−３（２Ｈ）ピリダジノン ４．５−ジクロロ−２−（２−カルボキシエチル）　−
３（２１１）ピリダジノン４００■、３−ｎ−ペンチル
オキシ−４−メトキシベンジルアミン塩酸塩１．４９ｇ
、炭酸カリウム１．０５　ｇ、　１．４−ジオキサン５
ｍｊ２および水１５ｍｌを攪拌下８時間還流した。１．
４−ジオキサンを減圧上留去し、残留物をクロロボルム
で抽出した。抽出液を希塩酸、水の順で洗浄、硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル
）で精製し淡黄色粘稠油状物として標題化合物２５０■
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｔ　３）　δニア、５９　（１８，ｓ
）　、　６．８３　（３１１，ｓ）　、　５．４４（Ｉ
ｌｌ、　ｂｒｓ）　、　４．５０．４．４４　（合せて
２１．各ｓ）、４．４０〜３．５０　（６ｔ１．　ｍ）
　、　３．８３　（３８，ｓ）　、　２．１０〜１．１
０　（６１１，ｍ）　、　０．９３（３１１，ｔ）。

Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：３９５　（Ｍ　”）　、　３
６０．２０７　（１００χ）、１３７゜実施例７ ４−プロモー５−　（３−ｎ−ペンチルオキシ−４−メ
トキシベンジルアミノ）−３（２＋１）　　ピリダジノ
ン４．５−ジブロモ−３（２１１）ピリダジノン１．５
２ｇ。

３−ｎ−ペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミン
４．０１ｇ、エタノール６０ｍｌを攪拌下７．５　ｔｌ
ｌ　間遠流した。エタノールを減圧上留去して得られる
残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸。

水の順で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、
得られた残留物を酢酸エチル−ジエチルエーテルより結
晶化を行ない融点１４８〜１５０’Ｃの淡黄色結晶とし
て標題化合物１．４２　ｇを得た。

Ｎ？１Ｒ（ＣＤＣＩｔ、）δニア、５１（ＩＨ，ｓ）、
６．８２（３Ｈ，ｓ）、５．２８（ＩＩＩ、　ｂｒｓ）
　、　４．５Ｌ　４．４１　（合せて２Ｈ，各々ｓ）、
３．９７（２８゜ｔ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、２．０
５〜１．０５（６Ｈ，ｍ）、０．９６　（３８，ｔ）。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　：３９５（Ｍつ、３１６（１００
χ）、２０７，１３７゜上記実施例に準じて合成した化
合物の例を表１に示した。表中の最右欄には準用した実
施例の番号を記載した。

（以下、余白） 製剤例１および２ 錠剤 化合物１１ｈ２または化合物階３８　　１０ｇ乳Ｆｉ２
０　ｇ でんぷん　　　　　　　　　　　　　４ｇでんぷん（の
り用）　　　　　　　　　　１ｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　１００■全量　　　　　　４２．１　ｇ 上記成分を常法により混合したのち１錠中に５０■の活
性成分を含有する糖衣錠とした。

製剤例３および４ カプセル剤 化合物阻３または化合物Ｎａ３２　　１０ｇ乳糖　　　
　　　２０ｇ 微結晶セルロース　　　　　　　　１０ｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　１ｇ全ｆｆｉ　　　　　　　４
１　ｇ 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、ｌカプセル中に５０■の活性成分を含有するカ
プセル剤とした。

製剤例５および６ 軟カプセル剤 化合物Ｎ［Ｌ１２または化合物Ｎ［Ｌ３９　　Ｌｏｇト
ウモロコシ油　　　　　　　　　３５ｇ全量　　　　　
　４５ｇ 上記成分を混合したのち常法により軟カプセル剤とした
。

製剤例７および８ 軟膏 化合物１１ｉｈ１３または化合物ｍ４１　１．０ｇオリ
ーブ油　　　　　　　　　　　　２０ｇ白色ワセリン　
　　　　　　　　　　７９ｇ全量　　　　　　１００ｇ 上記成分を常法により混合し、１％軟膏とした。

製剤例９および１０ エアゾル懸濁液 （Ａ） 化合物ぬ２または化合物＆３７　０．２５％ミリスチン
酸イソプロピル　　　０．１０エタノール　　　　　　
　　　２６．４０ＣＢ） 上記組成物（Δ）を混合し、得られた混合液をバルブを
備えた容器に仕込み、噴射剤（Ｂ）を２０℃で約２．４
６〜２．８１　ｋｇ／ｃｒＡゲージ圧までバルブノズル
から圧入しエアロゾル懸濁剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ＿１は水素原子、メチル基、炭素数３ないし
   ６のアルケニル基、炭素数５または６のシクロアルキル
   基、ベンジル基、フェニル基、 −（ＣＨ＿２）ｍ−ＣＯ＿２Ｒ＿３（Ｒ＿３は水素原子
   または炭素数１ないし５のアルキル基を意味し、ｍは１
   ないし４の整数を意味する。）、−（ＣＨ＿２）ｎ−Ａ
   〔ＡはＯＨまたは−Ｎ（Ｒ＿４）＿２（Ｒ＿４は炭素数
   １ないし３のアルキル基を意味する。）を意味し、ｎは
   ２ないし６の整数を意味する。〕または−ＣＨ＿２ＣＦ
   ＿３を意味し；Ｒ＿２は塩素原子または臭素原子を意味
   し；Ｙ＿１、Ｙ＿２はお互いに同一または異なりそれぞ
   れ水素原子、炭素数１ないし５のアルキル基、炭素数２
   ないし８のアルケニル基、ハロゲン原子、−ＯＲ＿５〔
   Ｒ＿５は水素原子、炭素数１ないし８のアルキル基また
   は ▲数式、化学式、表等があります▼（ｑは１ないし４の
   整数を意味 する。）〕。−ＣＯ＿２Ｒ＿６（Ｒ＿６は水素原子、炭
   素数１ないし５のアルキル基を意味する。）、−Ｎ（Ｒ
   ＿７）＿２（Ｒ＿７は炭素数１ないし４のアルキル基を
   意味する。）または−ＳＲ＿８（Ｒ＿８は炭素数１ない
   し４のアルキル基を意味する。）を意味し；Ｙ＿３は炭
   素数１ないし５のアルキル基、炭素数２ないし８のアル
   ケニル基、ハロゲン原子、−ＯＲ＿５（Ｒ＿５は上述の
   説明と同じ意味である。）、−ＣＯ＿２Ｒ＿６（Ｒ＿６
   は上述の説明と同じ意味である。）、−Ｎ（Ｒ＿７）＿
   ２（Ｒ＿７は上述の説明と同じ意味である。）または−
   ＳＲ＿８（Ｒ＿８は上述の説明と同じ意味である。）を
   意味する。｝により表わされるピリダジノン誘導体およ
   び可能な場合は薬学的に許容し得るその塩。 （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１は水素原子、メチル基、炭素数３ないし
   ６のアルケニル基、炭素数５または６のシクロアルキル
   基、ベンジル基、フェニル基、 −（ＣＨ＿２）ｍ−ＣＯ＿２Ｒ＿３（Ｒ＿３は水素原子
   または炭素数１ないし５のアルキル基を意味し、ｍは１
   ないし４の整数を意味する。）、−（ＣＨ＿２）ｎ−Ａ
   〔ＡはＯＨまたは−Ｎ（Ｒ＿４）＿２（Ｒ＿４は炭素数
   １ないし３のアルキル基を意味する。）を意味し、ｎは
   ２ないし６の整数を意味する。〕または−ＣＨ＿２ＣＦ
   ＿３を意味し；Ｒ＿２は塩素原子または臭素原子を意味
   し；Ｚは塩素原子または臭素原子を意味する。）により
   表わされる化合物と一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｙ＿１、Ｙ＿２はお互いに同一または異なりそ
   れぞれ水素原子、炭素数１ないし５のアルキル基、炭素
   数２ないし８のアルケニル基、ハロゲン原子、−ＯＲ＿
   ５〔Ｒ＿５は水素原子、炭素数１ないし８のアルキル基
   または ▲数式、化学式、表等があります▼（ｑは１ないし４の
   整数を意味 する。）〕。−ＣＯ＿２Ｒ＿６（Ｒ＿６は水素原子、炭
   素数１ないし５のアルキル基を意味する。）、−Ｎ（Ｒ
   ＿７）＿２（Ｒ＿７は炭素数１ないし４のアルキル基を
   意味する。）または−ＳＲ＿８（Ｒ＿８は炭素数１ない
   し４のアルキル基を意味する。）を意味し；Ｙ＿３は炭
   素数１ないし５のアルキル基、炭素数２ないし８のアル
   ケニル基、ハロゲン原子、−ＯＲ＿５（Ｒ＿５は上述の
   説明と同じ意味である。）、−ＣＯ＿２Ｒ＿６（Ｒ＿６
   は上述の説明と同じ意味である。）、−Ｎ（Ｒ＿７）＿
   ２（Ｒ＿７は上述の説明と同じ意味である。）または−
   ＳＲ＿８（Ｒ＿８は上述の説明と同じ意味である。）を
   意味する。）により表わされる化合物またはその酸塩と
   を反応させることを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｙ＿１、Ｙ＿２およびＹ＿３
   は上述の説明と同意味である。〕により表わされるピリ
   ダジノン誘導体の製造法。 （３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、メチル基、炭素数３ないし
   ６のアルケニル基、炭素数５または６のシクロアルキル
   基、ベンジル基、フェニル基、 −（ＣＨ＿２）ｍ−ＣＯ＿２Ｒ＿３（Ｒ＿３は水素原子
   または炭素数１ないし５のアルキル基を意味し、ｍは１
   ないし４の整数を意味する。）、−（ＣＨ＿２）ｎ−Ａ
   〔ＡはＯＨまたは−Ｎ（Ｒ＿４）＿２（Ｒ＿４は炭素数
   １ないし３のアルキル基を意味する。）を意味し、ｎは
   ２ないし６の整数を意味する。〕または−ＣＨ＿２ＣＦ
   ＿３を意味し；Ｒ＿２は塩素原子または臭素原子を意味
   し；Ｙ＿１、Ｙ＿２はお互いに同一または異なりそれぞ
   れ水素原子、炭素数１ないし５のアルキル基、炭素数２
   ないし８のアルケニル基、ハロゲン原子、−ＯＲ＿５〔
   Ｒ＿５は水素原子、炭素数１ないし８のアルキル基、炭
   素数３ないし５のアルケニル基または、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｑは１ないし４の
   整数を意味 する。）〕、−ＣＯ＿２Ｒ＿６（Ｒ＿６は水素原子、炭
   素数１ないし５のアルキル基を意味する。）、−Ｎ（Ｒ
   ＿７）＿２（Ｒ＿７は炭素数１ないし４のアルキル基を
   意味する。 または−ＳＲ＿８（Ｒ＿８は炭素数１ないし４のアルキ
   ル基を意味する。）を意味し；Ｙ＿３は炭素数１ないし
   ５のアルキル基、炭素数２ないし８のアルケニル基、ハ
   ロゲン原子、−ＯＲ＿５（Ｒ＿５は上述の説明と同じ意
   味である。）、−ＣＯ＿２Ｒ＿６（Ｒ＿６は上述の説明
   と同じ意味である。）、−Ｎ（Ｒ＿７）＿２（Ｒ＿７は
   上述の説明と同じ意味である。）または−ＳＲ＿８（Ｒ
   ＿８は上述の説明と同じ意味である。）を意味する。｝
   により表わされるピリダジノン誘導体および可能な場合
   は薬学的に許容し得るその塩を含有することを特徴とす
   る抗アレルギー剤。