SU1577696A3 - Способ получени производных 3(2Н)пиридазинона - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных 3(2Н) пиридазинона ф-лы @ где R 1-H или C 1-C 5-алкил

R 2 -H, C 1- C 8-алкил, CL или BR

A-группа - NR 3(где R 3-H или C 1-C 4-алкил) или O

X - группа -(CH 2) N-, где N-1-4, -CH(OR 4)-, где R 4 - H или C 1-C 4-алкил, -CO- или проста  св зь, когда X - группа -(CH 2) N-, где N определено выше, или проста  св зь, B-O, S, -OSO 2-, -OCO- или проста  св зь, если X - группа -СН(OR 4)-, где R 4 определен выше, B - O, S, -NH- или -OSO 2-, если X - группа -CO-, B-O, S

Y 1, Y 2 - одинаковые или различные, каждый-H, C 1-C 8-алкил, C 2- C 8-алкенил, галоидгруппа, -OR 5, где R 5-H или C 1-C 4-алкилгруппа, -CO 2R 6, где R 6-H или C 1-C 4-алкил, группа -CH=CHCO 2R 7, где R 7-H или C 1-C 4-алкил, -CN, группа @ -CONH 2, -COR 10, где R 10-H, C 1-C 4-алкил, или группа -CH 2(CH 2) M -CO 2R 12, где M-0-3, R 12-H или C 1-C 4-алкил, или Y 1 и Y 2 вместе образуют группу CO 2R 13, где R 13-H или C 1-C 4-алкил

Y 3-H, C 1-C 3-алкил, при условии, что если А - группа -NH-, а оба X и B  вл ютс  простой св зью, Y 1, Y 2 и Y 3 не  вл ютс  одновременно H, которые про вл ют антагонистическую активность против SRS-A. Цель - разработка способа получени  новых соединений , про вл ющих указанную активность. Получение ведут реакцией соединени  ф-лы CH=N-N(R 1)-C(O)-CR 2=CZ, где R 1 и R 2 указаны выше, Z-CL или BR, с соединением ф-лы HA-CH 2XCH 2OH, где A и X указаны выше, в присутствии дегидрогалоидирующего агента с последующим взаимодействием полученного продукта с п-толуолсульфонилхлоридом, метансульфонилхлоридом или галоидирующим агентом в присутствии дегидрогалоидирующего агента. В продукт взаимодействи  добавл ют соединение ф-лы @ , где B, Y 1, Y 2 и Y 3 указаны выше. Целевой продукт выдел ют в свободном виде. 7 табл.

Description

Изобретение относитс  к способу юлучени  производных 1( )пирида- зинона, про вл ющих антагонистические активности протчв SPT-A.

Целью изобретени   вл етс  получение новых производных °(Н) пири- даэинона, про вл ющих антиаллерги- ЧОСКУЮ активность, ранее не известную дл  данного р да соединений.

Пример 1. Синтез исходных Ленолов

1.1. -Зтил-4 метоксикарбонил1 НО П ,

Смесь 24,4 г 2-этилфенола, 40 г ч тыреххлористого углерода, 1 20- мл 50/Ј-ного водного раствора гидроокиси натри  и 1,0 г медного порошка кип т т с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждени  коричневую реакционную смесь подкисл ют концентрированной сол ной кислотой ч экстрагируют этилацетатом. )кст- ракт обрабатывают активированным древесным углем (5 г) и силикагслем (30 г), полученный Лильтрат экстрагируют насьпценным водным раствором бикарбоната натри , затем его подкисл ют , постепенно добавл   водный раствор сол ной кислоты при охтж- дении льдом, и экстрагируют эгилаце- татом. Полученный экстракт последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натри  и сушат над сульфатом натри . Чатем растворитель отгон ют до получени  12,38 г 2-этил-4-карбокси Ьенола в виде твердого вещества красновато- m pnvpHoro цвета

3,50 г этого продукта раствор ют в 60 мл 10%-ного метанопьного раствора хлористого водорода, полученныи ртст вор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель отгон ют, а оставшеес  масл нистое вещество экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт последовательно промывают водным раствором бикарбоната натри , водой и насыденным водным раствором хлористого натри , cv- шат над сульАатом натри  Затем растворитель отгон ют до пoлvчeни  мае - л нистого вещества темного красновато-пурпурного цвета Это вещество раствор ют в хлороформе и обрабатывают активированным углем (5 г) и силикагелем (20 г). Затем растворитель фильтрата отгон ют и получают 2,70 г указанного соединени  в виде

0

5

0

5

0

5

0

5

твердого вещества светлого красновато-пурпурного цвета.

ЯМР (CDC1,)J- 7,84 (1Н, д), 7,7 ОН, дв.д), 6,83 ОН, д), 6,6-5,8 ОН, пир., исчезает при добавлении П20), 3,87 (ЗН, с), 2,68 (2Н, кв), 1,23 (Н, т).

Описанным способом получают 2- -изопропил-4-метоксикарбонилфенол, 2-этокси-4-метоксикарбонилсЬенол и 2-втор-бутил- метоксикарбони кЪенол из -изопропшкЬенола, 2-этоксифено- ла и 2-втор-бутилсЪенола соответственно

1.2 -Аллил 4-цьанофенол.

(месь 29,75 г 4-цианофенола, 33,27 г аллилбромида, 41,46 г карбоната кали  и 350 мл ацетона кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч при перемешивании. Ацетон отгон ют ч добавл ют воду к остатку Полученную смесь экстрагируют бензолом. Бензольный спой промывают последовательно 5%-ным водним раствором гидроокиси натри  и водой и сушат над сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют до получени  бледно- АСПТОГ о масл нистого вещее гва Остаток кристаллизуют из смеси н-гексал/ /этиловый эсЬир с получением 38,16 г 4-аллилоксибензонитрила в виде бесцветных кристаллов с т пл 40,5- 41°( .

38,16 г этого аллилоксисоедине- ни  перемешивают при 195 - 200°С в течение 15 ч После охлаждени  темно-оранжевый масл нистый продукт реакции экстрагируют 5 %-ным водным раствором гидроокиси натри . Этот экстракт промывают бензолом и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой до рН 2, а затем экстрагируют эт паевым эсЬиром . ЭАирныи экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхло- рида Затем растворитель отгон ют до получени  темно-оранжевого вещест-. ва Остаток раствор ют в 200 мл нагретого бензопа и обрабатывают силикагелем (50 г). Растворитель фильтрата отгон ют и полученное при этом бледно-желтое масл нистое вещество кристалли -)ют из смеси этиловый эфир/ /н-гексан с получением 24,90 г указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов с т. пл 83-83,5°С.

ЯМР (CDC:0Ј. 7,5-7,2 (2Н, м), 6,80 ОН, ц), 6,9-6,3 (1Н, гаир. исчезает при добавлении D20), 6s3-5,6 (1Н, м), 5,3-4,8 (2Н, м), 3,35 (2Н, д).

Так же, как описано, получают 2-аллил-4-метоксифенол (масл нистое вещество), 2-аллил-4-метоксикарбо- нилфенол (кристаллы, т„ пл„ 85-88 С и 2-аллил-4-этоксикарбонилфенол из 4-метоксифенола, пара-оксио ензойной кислоты метилового сложного эфира и пара-оксибензойной кислоты этилового сложного эфира соответственно.

1,3о 2-н-Пропил-4-цианофенол0

Смесь 8,15 г 2-аллил-4-цианофено ла, полученного в примере 1.2, 1,5 5%-ного паллади  на угле и 100 мл метанола перемешивают в потоке водорода в течение 2,5 ч. Катализатор отфильтровывают, отгон ют растворитель из фильтрата и получают 7,30 г указанного соединени  в виде бесцветного масл нистого вещества.

ЯМР (CDCl-,): 7,4-7,2 (2Н, м), 6,76 (1Н, д), 6,36 (1Н, шир., с), 2,58 (2Н, т), 1,95-1,25 (2Н, м), 0,95 (ЗН, т).

Таким же способом получают 2-н- -пропил-4-метоксифенол (масл нистое вещество), 2-н-пропил-4-метоксикар- бонилфенол (кристаллы) и 2-н-пропил- -4-этоксикарбонилфенол из 2-аллил- -4-метоксифеиола, 2-аллил-4-метокси карбонилфенола и 2-аллил-4-этокси- карбонилфенола, полученного в примере 1 „2.

104. 2-Этил-4-формилфенол.

45,5 г титантетрахлорида добавл ют по капл м при перемешивании и охлаждении льдом к раствору, полученному при растворении 14,64 г 2-этилфенола в 200 мл дихлорметана„ Затем прикапывают 22,76 грЈ,оЈ-ди- хлОрм.етиловрго простого эфира „ Лед ную баню удал ют и реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционный раствор выливают в 10%-ньш водный раствор сол ной кислоты и пе- ремешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом„ Хлороформный слой промывают водой, а затем экстрагируют 10%-ным водным раствором гидроокиси натри „ Слой щелочного экстракта дважды промывают хлороформом, а затем подкисл ют до рН 2, постепенно добавл   концентрированную сол нук кислоту. Затем полученную смесь экстрагируют

5776966

этилацетатоМо Экстракт промывают пос( ледовательно водой и насыщенным водным раствором натрнйхлорида, а затеи сушат над сульфатом натри  Затем растворитель отгон ют до получени  масл нистого вещества темного красновато-пурпурного цвета. Этот продукт очищают на хроматографической

Ю колонке с силикагелем, использу 

смесь бензол/этилацетат (16:1, объем/ /объем) в качестве про вител , в результате чего получают 6,90 г указанного соединени  в виде светло )5 красного масл нистого вещества.

ЯМР ( 9,74 (1Н, с), 7,65- 7,49 (2Н, м), 7,57 (1Н, с, исчезает при добавлении DU0), 6,88 (1Н, д), 2,69 (2Н, кв.), 1,25 (ЗН, т).

201.5, 2-н-Бутирил-4-бромфенол0

25,0 г н-бутирилхлорида добавл ют по капл м к смеси 38,06 г 4-бром- фенола, 19,75 г пиридина и 500 мл бензола при перемешивании и охлажде25 нии льдом. После завершени  прикапывани  реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавл ют воду и бензольный слой выдел ют Бен30 зольный слой промывают последовательно водой, 2 %-ной сол ной кислотой, водой и водным раствором бикарбоната натри  и сушат над сульфатом натри  Затем растворитель отгон ют и получают 53,5 г 4-бром-н-бутирил-фенол - та в виде бледно-желтого масл нистого вещества.

Смесь 53,5 г указанного сложного эфира и 38,1 г алюминийхлорида нагре4Q вают при перемешивании, после чего начинаетс  интенсивна  экзотермическа  реакци . Масл ную баню удал ют, а перемешивание продолжают до тех пор, пока пена не спадает, затем ре-

.с акционную смесь перемешивают при

160°С в течение 1 ч„ После охлаждени  образовавшеес  темно-коричневое вещество разлагают 10%-ной сол ной кислотой и экстрагируют бензолом Бенсп зольный слой дважды промывают водой и сушат над сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют до получени  масл нистого вещества коричневого цвета.,Это вещество раствор ют в 1 л смеси н-гексан/бензол (10:1, объем/ /объем) и обрабатывают 100 г силика- гел . Далее растворитель отгон ют из фильтрата до получени  масл нистого вещества бледно-желтого цвета. Это

вещество перекристаллизовывают из- н-гексана до получени  30,29 г указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 50,5-51°С.

ЯМР (CDClj)Ј: 12,30 (1Н, с, исчезает при добавлении D20), 7,78 (1Н, д), 7,43 (1Н, дв„ д), 6,81 (1Н, д), 2,43 (2Н, т), 2,1-1,5 (2Н, м), 1,02 (ЗН, т).

Таким же способом получают 2-н-ва- лерил-4-бромфенол (масл нистое вещество ).

1 ..6. 2-н-Бутил-4-метоксйкарбонил- фенол.

14,84 г этилхлорформиата по капл м добавл ют к смеси, содержащей 27,69 г 2-н-бутирил-4-бромфенола, полученного в примере 1.5, 13,94 г триэтиламина и 200 мл тетрагидрофу- рана, в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении льдом. После .завершени  прикапывани  реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и образовавшийс  триэтилам- монийхлорид в виде кристаллов выде- л ют фильтрованием и промывают 100 мл тетрагидрофурана. Фильтрат и промывки собирают вместе. Полученный при этом раствор по капл м добавл ют к смеси, содержащей 17,25 г боргид- рида натри  и 300 мл воды, при перемешивании и охлаждении льдом дл  поддержани  внутренней температуры в интервале 5 - ISt. После завершени  прикапывани  реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После завершени  реакции реакционную смесь разбавл ют 200 мл воды и подкисл ют, постепенно добавл   концентрированную сол ную кислоту. Затем полученную смесь экстрагируют этиловым эфиром . Полученный экстракт промывают последовательно водой и насыщенный водным раствором натрийхлорида, а затем сушат над сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют до получени  31,12 г 2-н-бутил-4-бромфенола в виде масл нистого вещества бледно-желтого цвета.

Смесь, содержащую ЗГ, 12 г указанного фенола, 18,81 г бензилбро- мида, 18,24 г карбоната кали  и 300 мл ацетона, перемешивают при комнатной температуре в течение

2 дней. Ацетон отгон ют и к остатку добавл ют воду. Полученную смесь экстрагируют бензолом. Бензольный

5

0

5

0

5

0

5

0

5

слой промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над безводным сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют до получени  масл нистого вещества бледно-желтого цвета. Это вещество обрабатывают на хроматографической колонке, использу  в качестве про вител  смесь бензол/н-гексан (1:9, объем/объем), в результате чего получают 30,07 г (2-н-бутил-4-бромфенил)бензилового простого эфира в виде бесцветного масл нистого вещества0

Приготавливают раствор, раство-- р   20,30 г полученного таким образом бромбензольного производного и 13,85 г этилбромида в 20 мл высушенного этилового эфира, и его прикапывают при перемешивании к смеси, содержащей 5,41 г стружек магни  и 100 мл сухого этилового эфира. Во врем  прикапывани  происходит выделение тепла и начинаетс  кипение с обратным холодильником. После завершени  прикапывани  реакционную смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 30 мин на масл ной бане. После охлаждени  избыток магни  удал ют декантированием и промывают сухим этиловым эфиром (25 ). Полученный таким образом реагент Гринь ра по капл м добавл ют при перемешивании к смеси, содержащей 50 г измельченного твердого сухого льда и 300 мл сухого тетрагидрофурана . Во врем  прикапывани  добавл ют дополнительно 100 г сухого льда. После завершени  прикапывани  реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисл ют , постепенно добавл   охлажденный раствор 10%-ной водной сол ной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют до получени  твердого вещества бледно-желтого цвета. Это вещество промывают смесью этиловый эфир/н-гексан (1:1, объем/объем) до получени  3,01 г З-н-бутил-4-бензил- оксибензойной кислоты в виде бесцветного твердого продукта о

4,19 г производного бензойной кислоты , полученного таким образом, раствор ют в смеси 50 мл этилацетата и 100 мл метанола при нагревании,,

Затем ввод т в раствор газообразный диазометан до тех пор, пока раствор не превращаетс  в бледно-желтый. Реакционный раствор выстаивают в течение ночи, а затем растворитель отгон ют и получают 4,38 г метил-3-н-бу- тил-4-бензилоксибензоата в виде бесцветного масл нистого вещества.

Смесь, состо щую из 4,315 г полученного бензоата, 500 мг 5%-ного паллади  на угле и 60 мл метанола, перемешивают в потоке водорода в течение 3 ч. Катализатор выдел ют фильтрованием , а растворитель отгон ют из фильтрата до получени  бледно-желтог твердого продукта, который кристаллизуют из смеси этиловый эфир/н-гексан с получением 2,69 г указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 78-81°С.

ЯМР (CDC13)Ј: 7,8-7,6 (2Н, м), 6,76 (1Н, д), 6,22 (IH, с, исчезает при добавлении ВгО), 3,85 (ЗН, с),

2,62 (1Н, набл. коллапс тр,), 2,1- 1,0 (4Н, м), 0,91 (ЗН, набл. коллапс тр.).

Таким же способом получают 2-н- -пентил-4-метокси-карбонилфенол (кристаллы, т. пл. 82,5-83,5°С) из 2-н валерил-4-бромфенола, получ енно го в примере 1.5,

1.7. 2-н-Пропил-4-цианотиофенол. I 3,28 г 2-н-пропил-4-цианофенол, полученный в примере 1.3, раствор ют в 40 мл NjN-диметилформамидао За- тем при перемешивании и охлаждении 1пьдом добавл ют 1,07 г гидрида нат- ри . Полученную смесь перемешивают 30 мин, затем постепенно добавл ют 2,65 г диметилтиокарбамоилхлорида и перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч. В реакционную смесь вливают 50 мл лед ной воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промьюают насыщенным водным раствором натрийхлорида ,и сушат над сульфатом натри . Раствори- .тель отгон ют, полученные бледно- желтые кристаллы очищают на хромато- графической колонке с силикагелем, использу  бензол в качестве про вл ющего агента, и получают 4,14 г 2-н-пропил-4-циано-диметилтиокарба- моилфенол та в виде бледно-желтого масл нистого вещества

4,00 г полученного карбамата перемешивают при 205°С в течение 13ч. После охлаждени  образовавшеес  твер10

15

20

25

0

5

0

5

0

5

дое вещество экстрагируют этилацетатом и растворитель отгон ют из экстракта . Полученный твердый темно- коричневый продукт обрабатывают этиловым эфиром при охлаждении льдом до получени  2,90 г 2-н-пропил-4-ци- ано-диметилкарбамоилтиофенол та в виде бледно-коричневого порошка„

Смесь, состо щую из 2,86 г полученного таким образом тиофенол та, 30 мл сухого метанола и 3,0 мл 28%-ного метанольного раствора мети- лата натри , перемешивают при комнатной температуре в течение 15ч. Затем добавл ют 1,5 мл 28%-ного метанольного раствора метилата натри , полученную смесь перемешивают в течение 5 ч, подкисл ют до рН 2, постепенно добавл   концентрированную сол ную кислоту, а затем растворитель отгон ют. В полученный таким образом темно-коричневый масл нистый остаток вливают воду и экстрагируют бензолом. Бензольный слой промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над сульфатом магни . Затем растворитель отгон ют и полученное масл нистое вещество темно- коричневого цвета очищают хромато- графически на силикагеле, использу  в качестве про вител  смесь бен- зол/н-гексан (2:1, объем/объем). Получают 1,13 г указанного соединени  в виде бесцветного масл нистого вещества .

ЯМР (CDC1,): 7,4-7,2 (ЗН, м), 3,51 (1Н, с, исчезает при добавлении DU0), 2,61 (2Н, т), 2,0-1,3 (2Н, м), 0,99 (ЗН, тРо).

Пример 20 4-Этил-5-хлор-2- -трет-бутил-3(2Н)лиридазинон

О TPeT-Bu-N- Et

В четырехгорлую колбу емкостью 1 л загружают 43 г этилмагнийбромида (3 моль/л эфирного раствора) и 200мл дегидрированного толуола. При тщательном перемешивании смеси при комнатной температуре трем  порци ми добавл ют 22,1 г (0,1 моль) 2-трет- -бутил-4,5-дихлор-3( 2Н)пир-ндаэинона. Температуру реакции повышают до 60 С и перемешивают 30 мин. Исчезновение исходного дихлорпиридазинона подтверждаетс  тонкослойной хромато1115

графией (про витель гексан:ацетона 20:1, объем/объем). После добавлени  300 мл охлажденной воды смесь интенсивно перемешивают, переливают в делительную воронку, водный слой сливают, а органический промывают 200 мл воды, сушат над сульфатом натри  и растворитель отгон ют. Полученное бледно-коричневое вещество очи- щпют на хроматографической колонке с силикагелем (про витель гексан) с получением 14,5 г бледно-желтых кристаллов. Выход 67,6%, т. пл, 61,5- 62,5°С.

ЯМР (CDC13)S: 7,62 (1Н, с), 2,72 (2Н, кв.,), ,61 (9Н, с), 1 J4 (ЗН, т).

Таким же способом из соответствующих 2-алкил-4,5-дихлор-3(2Н)пири дазинонов и алкилмагнийгалоидов по- лучают следующие соединени : 4-метил- -5-хлор-2-трет-бутшл-3 (2Н) гшридази- нон (масл нистое вещество, т.кип. &0- 62 С/0,22 мм рт.ст.); 4-н-пропил-5- -хлор-2-трет-бутил-3(2Н)пиридазинон (масл нистое вещество); 4-н-бутил-5- -хлор-2-трет-бутил-З(2Н)пиридазинон (масл нистое вещество); 4-н-пентил- -5 хлор-2-трет-бутил-3(2Н)пиридази- нон (масл нистое вещество).

Пример 3. 4-Хлор-5-(3-хлор- пропилокси)-2-трет-бутил-3(2Н)пирида- эинон

О

Tpei-Bu-N Cl

0-CHiCH2CH2Ci

Смесь 5,0 г 4-хлор-5-окси-2-трет- -бутил-3(2Н)пиридазинона, 4,2 г 1- -бром-3-хлорпропана, 3,, 7 г безводного карбоната кали  и 30 мл диметилформ- амида перемешивают при 70-80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь перенос т в делительную воронку и к ней добавл ют 100 мл воды и 50 мл бензола . Полученную смесь интенсивно встр хивают, бензольный слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натри . Растворитель отгон ют , а полученное масл нистое вещество раствор ют в смеси гексан/этиловый эфир (3:1, объем/объем), а осевшие кристаллы собирают фильтрованием и сушат. Получают 5,7 г указанного соединени  с т. пл. 51-52°С.

ЯМР (CDC)8: 7,79 (1Н, с), 4,39 (2Н, т), 3,77 (2Н, т), 2,28 (2Н. м), 1,62 (9Н, с).

6

12

Таким же способом получают следующие соединени  из соответствующих 4хлор-5-окси-2-алкил-3(2Н)пиридази- нонов: 4-хлор-5(3-хлорпропокси)-2- -изопропил 3(2Н)пиридазинон (кристаллы , т. пл. 88-90°С); 4-хлор-5- (3-хлорпропилокси)-2-этил-3(2Н)пири дазинон (кристаллы, т. пЛг 73°С).

Кроме того, использу  1-бром-2- -хлорэтан вместо 1-бром-3-хлорпрй- пана, получают 4-хлор-5(2-хлорэтил- окси)-2-изопропил-3(2Н)пиридазинон (кристаллы, т. п-л. 100-103°С) из 4-хлор-5-окси-2-изопропил-3(2Н)пири- дазинона.

Пример 4. 4-Хлор 5-(3-окси- пропиламино)- -трет-бутил-3(2Н)пири- цазинон

О

трет-Bu-ty

N

С1 NHCH-iCH2CH2OH

Смесь. 4,42 г 4,5-дихлор-2-трет- -бутил-3(2Н)пиридазинона, 4,50 г 3- -амино-1-пропанола, 4,15 г карбоната кали , 25 мл 1,4-диоксана и 80мл воды кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч„ 1 ,4-Диоксан отгон ют при пониженном давлении, а полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Этот экстракт промывают последовательно разбавленной сол ной кислотой, водой, насыщенным водным раствором натрий- хлорида, сушат над сульфатом натри . Растворитель отгон ют, полученное бледно-желтое в зкое масл нистое вещество очищают на хроматографической колонке.

Из хлороформ-метанольного элюата (20:1, объем/объем) выдел ют 3,54 г указанного соединени  в виде бледного желтовато-оранжевого в зкого масл нистого вещества.

ЯМР (CDC1,)Ј: 7,52 (1Н, с), 5,25 (1Н, шир. с), 3.79 (2Н, т), 3,45 (2Н, м), 1,88 (2Н, м), 1,60 (9Н, с).

МС (м/е): 259 (М+), 203, 158

(100%). i

Таким У& способом из соответствующих 4,5 дихлор- и 4,5-дибром-2- -алкилпиридазинонов получают следующие соединени : 4-бром-5-(3-оксипро- пиламино)-2-трет-бутил-3(2Н)пирида- зинон (в жое масл нистое вещество); 4-хлор-5-(3-оксипропиламино)-2-изо13

пропил-3(2Н)пиридазинон (в зкое масл нистое, вещество); 4-бром-5- -(3-оксипропиламино)-2-изопропил- -3(2Н)пиридазинон (в зкое масл нистое вещество); 4-хлор-5-(3-оксипро- пиламино)-2-этил-З(2Н)пиридазинон (кристаллы , TO пл. 86-87&С); 4-бром -5-(3-оксипропиламино)-2-этил-З(2Н} пиридазинон (кристаллы, т..83°с).

Кроме того, использу  2-амино- -этанол вместо З-амино-1-пропанола, получают 4-бром-5-(2-оксиэтиламино)- -3(2К)пиридазинон (кристаллы, т. пл. 121-123°с) из 4,5-дибром-2-изопро- пил-3(2Н)пиридазинона„

Пример 5„ 4-Хлор-5-(2-окси- ранилметокси)-2-изопропил -3(2Н)пиридазинон

изо-Рг0

Vl

N -0ОЬСН-СН

V

1 ,3 г гидроокиси кали  раствор ют в 6 мл этанола с О,12 мл воды, К этому раствору добавл ют 4,0 г 2-иэо- пропил-4-хлор-5-окси-3(2Н)пиридази- нона. Затем к этому добавл ют раствор , полученный при растворении 5,9 г эпихлоргидрика в 3,4 мл этанола, и полученную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 3,5 ч, После завершени  реакции растворитель отгон ют и к остатку добавл ют воду и этиловый эфир в количестве 30 мл каждый ,, Полученную смесь интенсивно встр хивают,, Органический слой про- мывают один раз водой, а затем сушат над безводным сульфатом натри  Растворитель отгон ют и полученный остаток экстрагируют трижды 30 мл смеси н-гексан/этиловый эфир (1:1, объем/ /объем). Полученный экстракт концентрируют и получают 2,3 г указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов с т0 пл. 92-95°С,

МС (м/е): 244 (М+), 202, 57 (100%).

Таким же образом из 4-хлор-5-ок си-2-этил-3(2Н)пиридазинона получают 4 хлор-5-(2-оксиранилметокси)-2-этил- -3(2Н)пиридазинон (кристаллы).

Пример 60 4 Хлор-5-(2,3-ди- оксипропиламино)-2-изопропил-3(2Н)пиридазинон

jg

14

О USO-Pr-N C l

jg

15

20

25

35

ад .Q

5

0

№ NCH2CHCH2OH Н ОН

Смесь 5,18 г 4,5-дихлор-2-изо- пропил-3(2Н)пиридазинона, 7,97 г 2,3-диоксипропиламина, 8 мл 1,4-ди- оксана и 80 мл воды перемешивают при 75-80°С 17 ч„ Большую часть 1,4-ди- оксана отгон ют при пониженном давлении , реакционную смесь подкисл ют до рН 2, добавл   разбавленную сол ную кислоту, и добавл ют хлористый натрий до насыщени . Затем смесь экстрагируют тетрагидрофураном (200 мл Х2). Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют и полученное бесцветное твердое вещество выкристаллизовывают из смеси этилацетат/этиловый эфир. Получают 5,30 г указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов с т„ пл 137- 139°С.

ЯМР (CDCl, + DMCO - d6)Ј: 7,74 (1Н, с), 5,75-4,80 (2Н, м), 4,62 (1Н, д, исчезает при добавлении D20), 4,4-4,0 (lH, шир0 т, исчезает при добавлении ), 4,0-3,2 (5Н, м), 1,29 (6Н, д).

МС (м/е): 261 (М+), 219, 200, 158 (100%).

Таким же способом из 4,5-дихлор- -2-этил-З(2Н)пиридазинона получают 4-хлор-5(2,3-диоксипропиламино)-2- -этил-3(2Н.)пиридазинон (т. пл. 120- 124°С).

Пример 7„ 2-трет-Бутил-4- -н-пропил-5-(3-оксипропиламино)- -3(2Н)пиридазинон

О трет-Ви-гЛ- -Рг1

N -NHCH2CH2CH2OH

Смесь 14,0 г 2-трет-бутил-4 н-про- пил-5-хлор-3(2Н)пиридазинона, 44 г 3-оксипропиламина и 14,8 г безводного карбоната кали  перемешивают при 145-155°С в течение 12,5 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и добавл ют около 200 мл холодной воды Полученную смесь перемешивают., Осевшие-белые кристаллы отфильтровывают и сушат.

Получают 12,1 г указанного соединени  с т„ пл„ 167 169°С0

ЯМР (CDC13)Ј: 7,49 (1Н, с), 4,91 (1Н, шир. с), 4,13 (1Н, т), 3,73 (2Н, т), 3,33 (2Н, м), 2,41 (2Н, т), 2,15-1,20 (4Н, м), 1,59 (9Н, с), 0,94 (ЗН, т)„

Аналогичным способом получают 2-трет-бутил-4-н-бутил-5-(3-оксипро- пиламино)-3-( 2Н)пиридазинона (т. пл. 106-108°с) и 2-трет-бутил 4-н-пентил- -5-(3-оксипропиламино)-3 (2Н)пирида- зинон (масл нистое вещество) из соответствующих 2-трет-бутил-4-алкил-5- ,лор-3(2Н)пиридазинонов ,

Пример 8. 3-(2-Этоксикарбо- нил-8-н-пропил-4-оксо-4Н-1-бенэопи- ран-7-ил-окси) пропилбромид

О

C0aЈt«.

Вг-СН2СНгС%-0

H-Pl

5,52 г этил-7-окси-8-н-пропил-4- -ОКСО-4Н-1-бензопиран-2-карбоксила- та, 2,76 г карбоната кали , 12,12 г 1,3-дибромпропана в 30 мл диметил- формамида перемешивают при 60-70 С в течение 4 ч. Реакционную смесь добавл ют к 60 мл этилацетата и 70 мл воды и полученную смесь интенсивно встр хивают. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натри t Растворитель отгон ют и неочищенные кристаллы пере- кристаллизовывают из, смеси бензол/ /этилапетат (2:1, объем/объем) с получением 5,4 г указанного соединени .

ЯМР (CDC1 э)Ј: 8,02 (1Н, д, I 9,0 Гц), 7,01 (1Н, д, I 9,0 Гц), 4,42 (2Н, кв), 4,24 (2Н, т), 3,12 (2Н, т), 2,90 (2Н, т), 2,48 (2Н, т), 1,90-1,50 (2Н, м), 1,42(ЗН, т), 0,96 (ЗН, т).

Таким же способом получают 3-(3- -метоксифенокси}пропилбромид (масл нистое вещество, т. кип 102-105°С/ /1,0 мм рт. ст„ и 3-(2-хлор-4-эток- сикарбонилфенокси)пропилбромид (масл нистое вещество) из 3-метоксифено- ла и 2-хлор-4-этоксикарбонилфенола соответственно.

Кроме того, использу  1,4-дибром- бутан вместо 1,3-дибромбутана, из 2-бромфенола получают 4-(2-бромфенок си)бутилбромид (масл нистое вещество ) .

Пример 9. 4-Хлор-5-Ј2-(4- -метоксифенил)этиламино2 2-этил- -3(2Н)пиридазинон (соединение 20)

Јt-N

Ас,

ШСН2СН2н 3 ОМе

5

0

5

0

5

0

Смесь 0,5 г 4,5-дихлор-2-этил- -3(2Н)пиридазинона, 1,18 г 4-метокси- фенилэтиламина, 0,36 г карбоната кали , 18 мл воды и 6 мл 1,4-диоксана кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 ч. Затем 1,4-диоксан отгон ют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают последовательно разбавленной сол ной кислотой и водой и сушат над сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, использу  смесь бензол/этилацетат (1:1, объем/ /объем) в качестве про вител . В результате получают 400 мг указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов с т. пл, 135-135,5°С.

ЯМР (CDCJ,)Ј: 7.54 (1Н, с), 7,15- 6,86 (каждый 2Н, АВ кв), 4,78 (Ш, шир. с), 4,18 (2Н, кв), 3,80 {ЗН, с), 3,55 (2Н, кв), 2,90 (2Н, т), 1,35 (ЗН, т).

МС (м/е): 307 (М), 186, 121 (100%).

Пример 10. 4-Хлор-5- з- -(2-хлор-4-этоксикарбонилфенокси) пропокси -2-этил-З(2Н)пиридаэ иной (соединение 30)

О Ј1-УуС1

Ао-сн2сн2снго

C02Јt

Смесь 1,36 г 3-(2-хлор-4-этокси- карбонилфенокси)пропилбромида, 0,74 г 2-этил-4-хлор-5-окси-3(2Н)пиридаэи- нона, 0,64 г безводного карбоната кали  в 5 мл Ш,И-диметилформамида перемешивают при 70-80°С в течение 4 ч„ Затем добавл ют 50 мл воды и экстрагируют 50 мл бензола. Полученный экстракт промывают 2%-ным водным раствором сол ной кислоты и один раз водой, сушат над безводным сульфатом магни .

После отгонки растворител  остаток перекристаллиэовывают из смеси

17

гексан/этилацетат„ Получают 1,14 г указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов с т 103°С.

Ж (КВт)3

пл. 1011719 , 1639,

10

15

25

/лаке см 1598, 1310, 1265.

ЯМР (CDC13)Ј: 8,04 (1Н, д), 7,92 (1Н, дв.д), 6,96 (1Н, д), 7,86 (1Н, с), 4,60-4,06 (8Н, м), 2,40 (2Н, т), 1,38 (ЗН, т), 1,35 (ЗН, т).

МС (м/е): 414 (М+, 100%), 342, 187.

Пример 11. 4-Хлор-5- 3- (2-н-пропил-3-окси-4-ацетилфенок- и)пропокси -2-трет-бутил-3(2Н)пири- азинон (соединение 37)

о0

рет - Bu-N- v01jr-ь n 1Д

тиЛо-СНгСНгСНгО-О-С-Ме 2Q

н-Рг ОН

Смесь 1,0 г 4-хлор-5-(3-хлорпро- илокси)-2-трет-бутил-3(2Н)пиридази- нона, 0,7 г 2,4-диокси-4-н-пропил- цетофенона, .1,0 г безводного карбоната кали , 0,6 г иодида кали  и 5 мл диметилформамида перемешивают при 70-806С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавл ют 20 мл воды и 20 мл бензола и полученную смесь интенсивно встр хивают. Бензольный слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натри . Растворитель отгон ют и полученное масл нистое вещество выдел ют и очищают на хроматографической колонке (про витель - смесь гексан/этилацетат 2:1, объем/объем). Получают 0992 г указанного соединени  в виде бледно-желтого масл нистого вещества.

ЯМР (CDC1,)&: 8,79 (1Н, с), 7,63 (Ш, д), 6,48 (1Н, д), 4,45 (2Н, т), 4,26 (2Н, т), 2,64 (2Н, т), 2,35

(2Н, т), 2,54 (ЗН, с), 1,65 (9Н, с). МС (м/е): 401 (М+ - Cl), 345

(100%), 205.

Пример 12. 4-Хлор-5- з- -(4-метилфенилсульфонилокси)пропиламино -2-трет-бутил-3 (2Н)пиридазинон

(соединение 15)

30

35

40

45

трет-Вы О

УУ

N- XClО

NHCVhCVl CH-p-S

о

2,55 г пара-толуолсульфонилхлори- да добавл ют к раствору 3,16 г 4577696

18

0

5

5

Q

0

5

0

5

5

-хлор-5-( 3-оксипропиламино)-2-трет- -бутил 3(2Н)пиридаэкнона, 1,44 г пиридина и 50 мл дихлорметана при перемешивании и охлаждении льдом, перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавл ют 2,0 г пиридина и 2,5 г па- ра-толуолсульфонилхлорида в указанном пор дке. Полученную смесь перемешивают еще 2 ч при охлаждении льдом и оставл ют в течение ночи в контейнере со льдом„ Растворитель отгон ют , полученное бледно-желтое вещество экстрагируют бензолом. Экстракт последовательно промывают разбавленной сол ной кислотой, водой (дважды) и насыщенным водным раствором натрий- хлорида, затем сушат над сульфатом натри . После отгонки растворител  и очистки на хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси бензол/этил- ацетат (1:1, объем/объем) получают 4,67 г указанного соединени  в виде бледно-желтого масл нистого вещества.

ЯМР (CDClj) 7,72-7,26 (каждый 2Н, АВ кв.), 7,37 (1Н, с), 4,60 (1Н, шир. с), 4,10 (2Н, т), 3,38 (2Н, м), 2,41 (ЗН, с), 1,96 (2Н, м), 1,60 (9Н, с).

МС (м/е): 413 (М+), 357 (100%), 322, 158, 150.

Пример 13. 4-Хлор-5- з- -(2-н-пропил-4-цианофенокси)пропшг- амино -2-бутил-3(2Н)пиридазинон (соединение 1)

О TPeT-BU-N Cl

CH7CH2CH20-CJ-CN

н-Рг

1,24 г соединени  15, полученного в примере 12, 0,53 г 2-н-пропил-4- -цианофенола, 150 мг иодида натри , 1,04 г карбоната кали  и 30 мл 2-бу- танона кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч о Растворитель отгон ют, добавл ют воду,к остатку. Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт последовательно промывают 5%-ным водным раствором гидроокиси натри  и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натри . Растворитель отгон ют . Из смеси этиловый эфир/бен- зол/гексан выкристалпитовывагат 0,83 г

19

бесцветных кристаллов указанного соединени  с т. пл„ 96-97 С,

Ж ( 3345, 2225, 1630 (плечо), 1605-1615.

ЯМР (CDC13)Ј: 7,53 (lH, с), 7,42 (1Н, дв. д), 7,36 (1Н, д), 6,82 (Ш, д), 4,80 ОН, шир„ с), 4,12 (2Н, т), 3,57 (2Н, м), 2,62 (2Н, т), 2,38-1,45 (4Н, м), 1,61 (9Н, с), 0,95 (ЗН, т),

МС (м/е): 402 (М4), 346, 311 (100%), 159.

Пример 14„ 4-Хлор-5-{зСмесь 2,015 г соединени  1, полу ченного в примере 12, 7,5 мл серной кислоты и 30 мл метанола кип т т с обратным холодильником в течение 9,5 ч. Метанол отгон ют и постелент

но добавл ют бикарбонат натри  и во ду до получени  бледно-коричневого остатка при охлаждении льдом дл  не трализациио Реакционную смесь экстр гируют. этилацета тоМо Экстракт промы вают последовательно водой и насыще ным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натри , раство10

2-н-пропил-4-(1Н-тетразол-5-ил-фе- f5 отгон ют и получают бледно- ,оксн У пропиламиноj-2-трет-бутил- -3(2Н)пи-идазинон (соединение 2)

желтое масл нистое вещество, которо очищают на хроматографической колон ке, элюиру  смесью хлороформ/метано ( 3:1, объем/объем). Из полученного бесцветного масл нистого вещества, которое перекристаллизовывают из см си хлороформ/гексан, выкристаллизовывают 660 мл бесцветных кристаллов с т, пл„ 164-166°С.

ТРСТ- BU0

г -N

-сн2снгсн2о-рк 11 н-Рг

Смесь 483 мг .соединени  1, полученного в примере 13, 390 мл азида натри , 385 мг аммонийхлорида и 5 м диметилформамида перемешивают при 120°С в течение 5 ч„ Растворитель отгон ют и к полученному остатку добавл ют разбавленную сол ную кислоту и экстрагируют этилацетатом„ Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натри . Растворитель отгон ют до получени  бледно-желтого масл нистого вещества о Это масл нистое вещество обрабатывают на хроматографичес- кой колонке с силикагелем при элкж- ровании смесью хлороформ/метанол (20:1, объем/объем) и получают 263 указанного соединени  в виде бест„ пл. 189

цветных кристаллов с

190° С.

( см

j

КК (КВгИ

1590,

макс

3300, 1615,

ЯМР (CDC1,- DMCO-d6)Ј: 7,95-7,70 (2Н, м), 7,6 (1Н, с), 6,92 ОН, д) 4,12 (2Н, т), 3,80 (2Н, м), 2,68 (2Н, т), 2,4-2,0, 1,9-1,4 (каждый 2Н, м), 0,98 (ЗН, т).

МС (м/е): 445 (М+), 410, 354, 159, 143 (100%).

Пример 15. 4-Хлор-5- з- -(2-н-пропил-4-метоксикарбонилфенок си)-пропиламино -3(2Н)пиридазинон

(соединение 4)

О1

Н 1|Дин-сн1снгснго-р-со7ме н-Рг

5776962°

Смесь 2,015 г соединени  1, полученного в примере 12, 7,5 мл серной кислоты и 30 мл метанола кип т т с обратным холодильником в течение 9,5 ч. Метанол отгон ют и постелент

но добавл ют бикарбонат натри  и воду до получени  бледно-коричневого остатка при охлаждении льдом дл  ней- трализациио Реакционную смесь экстрагируют . этилацета тоМо Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натри , раство10

отгон ют и получают бледно-

желтое масл нистое вещество, которое очищают на хроматографической колонке , элюиру  смесью хлороформ/метанол (3:1, объем/объем). Из полученного бесцветного масл нистого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси хлороформ/гексан, выкристаллизовывают 660 мл бесцветных кристаллов с т, пл„ 164-166°С.

ИК (КВг)-) , 3260, 1705, 1665, 1595.

ЯМР (CDCl)fl: 7,78 ()Н, дв„ д), 7,76 (1Н, д), 7,59 (1Н, с), 6,76 (1Н, д), 4,99 (1Н, шир. с), 4,12 (2Н, т), 3,84 (ЗН, с), 3,59 (2Н, м), 2,63 (2Н, т), 2,45-1,40 (4Н, м), 0,95 (ЗН, т).

МС (м/е): 379 (М+, 100%), 190,

Пример 160 4-Хлор-5- з- -(2-н-пропил-4-метоксикарбонилфенок- си)-пропиламино -2-этил-3(2Н)пирида- зинон (соединение 6)

Et0

(

эс

С1 NHCH2CH2CH2

Н-РГ

3-СОгМе

Смесь 456 мг соединени  4, полученного в примере 15, 207 мг карбоната кали , 0,5 мл этилиодида и 5 мл Ы,и-диметилформамида перемешивают при 60 С в течение 2 ч0 Растворитель отгон ют и добавл ют воду в результате чего получают бледно-коричневое масл нистое веществ.о. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют до получени  бледно-желтого масл нистого вещества . Это масл нистое вещество обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем и получают 480 мг

указанного соединени  в виде бледно- желтого полутвердого вещества из элю- ата смеси хлороформ/метанол (30:1, объем/объем).

ЯМР (CDCljft: 7,83 (1Н, дв0 д), 7,77 (1Н, д), 7,55 (IH, с), 6,78 (1Н, д), 4,80 (шир0 с), 4,40-3,90 (4Н, м), 3,84 (ЗН, с), 3,80-3,45 (2Н, м), 2,63 (2Н, т), 2,40-2,00,

1,40-1,45 (каждый 2Н, м), 1,32 (ЗН, т), 0,96 (ЗН, т).

МС (м/е): 407 (М+), 372, 340, 187 (100%

Пример 17 „ 4-Хлор-5- з-

-(2-н-пропил-4-карбоксифенокси)про- пиламино -2-этшг-3(2Н)пиридазинон (соединение 7)

О

N- NHС02Н

СН2СН2СН20н-Рг

Смесь 370 мг соединени  6, полученного в примере 16, 10 мл метанола и 1,0 мл 2н. водного раствора гидроокиси натри  кип т т с обратным холодильником в течение 1,5 ч„ Затем добавл ют еще 0,5 мл 2н„ водного раствора гидроокиси натри  и дополнительно кип т т 30 мин После охлаждени  реакционную смесь подкисл ют до рН 7,0, добавл   разбавленную сол ную кислбту, а затем растворитель отгон ют. Разбавленную сол ную кислоту выливают в полученный остаток и полученную смесь экстрагируют этилацетатомо Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором натриихлорида, сушат над сульфатом натри б Растворитель отгон ют до получени  бледно-желтого твердого вещества . После двухкратной перекристаллизации из смеси метанол/эфир получают 160 мг указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов с т. пл„ 164-165°С

ЯМР (CDC1,)#: 8,0-7,7 (2Н, м), 7,52 (1Н, с), 6,75 (1Н, д), 4,90 (IH, шир„ с), 4,4-3,9 (4Н, м), 3,8- 3,3 (2Н, м), 2,63 (2Н, т), 2,3-1,5 (АН, м), 1,32 (ЗН, т), 0,97 (ЗН, т).

МС (м/е): 393 (М4), 358, 187 (100%)о

Пример 18, 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-карбамоилфенокси)про- пиламинсГ -2-изопропил-3(2Н)пиридази- нон (соединение 42)

ci

NHCH2CH2CH2-0-O-CONH-2

н-Рг

5 ,0

J5

0

5

0

5

0

5

0

5

Смесь 130 мг соединени  41, т,е«, 4-хлор-5-(3-(2-н-пропил-4 карбокси- фенокси)пропиламижГ -2-изопропил- -3(2Н)пиридазинона, 62 г, N,N-Kap6o- нилдиимидазола и 20 мл К,К-диметил- формамида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем через смесь пробулькивают аммиак в течение 10 мин при охлаждении льдом. Систему закрывают и оставл ют выстаиватьс  при комнатной т j- пературе в течение 2 ч. Затем растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом и хлороформный слой промывают последовательно водным раствором гидроокиси натри  и водным раствором разбавленной сол ной кислоты, сушат над сульфатом натри . Хлороформ отгон ют. Остаток обрабатывают этиловым эфиром и получают 20 мг указанного соединени  в виде белого порошка .

ЯМР (СВСЧЭ)5: 7,89, 6,78 (каждый Ш, АВ кв„), 7,69 (2Н, с), 6,46 (2Н, шир. с), 5,50-5,00 Т2Н, м), 4,21 (2Н, т), 3,80-3,35 (2Н, м), 2,63 (2Н, т), 1,85-1,15 (2Н, м), 1,30 (6Н, д), 0,93 (ЗН, т).

Ж(КВг))мдкс, 3350, 2950, 1610.

МС (м/е): 406 (М ), 312, 201 (100%).

Пример 19. 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-цианофенокси)-2-окси- пропокси -2-изопропил-3(2Н)пиридази- нон (соединение 171)

О

itao-Pr-N- ci

N O-CH2CHCH20-O-CN ОН н-РГ

Смесь 2,0 г 4-хлор-5-(2-оксира- нилметокси)-2-изопропил-3(2Н)пирида- зинона, 1,5 г 2-н-пропил-4-цианофе- нола, 1,35 г карбоната кали  и 80 мл диэтилкетона кип т т с обрат- ным холодильником в течение 8ч. Затем диэтилкетон отгон ют при пониженном давлении и полученный остаток

И

23

экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натри . Растворитель дтгон ют. Остаток очищают на хроматографичес- кой колонке с силикагелем, использу  смесь бензол/этилацетат 0:1, объем/ /объем). После перекристаллизации из этилового эфира получают 1,3 г указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов с т. пл,.118,5 21°С.

ЯМР (CDC13)Ј: 7,92 (1Н, д), 7,46 ОН, да. д), 7,40 (1Н, с), 6,90 (IH, д); 5,58-4,95 (1Н, м), 4,62- 4,06 (5Н, м), 3,72-3,46 (Н, м), 2,59 (2Н, т), 2,00-1,26 (2Ц, м), 1,42 (6Н, д), 0,92 (ЗН, т).

МС (м/е): 405 (М+), 328, 189 (100%), 147.

Пример 20. 4-Хлор-5- 3- -(4-метилфенилсульфонилокси)-2-окси- пропиламино -2-ичопропил-3( 2Н)пири- пазинон (соединение 143)

О U30 - Рг-уЧ-С

,CHCH,0

l L

ОН К раствору 2,09 г 4-хлор-5-(2,31577696

24

МС (м/е): 415 (М+), 373, 200, 158 (100%).

Пример 21. 4-Хлор-5- з- -(2-н пропил-4-цианотиофенокси)-2- -оксипропиламино -2-изопропил-3(2Н) пиридазинон (соединение 153)

О ю uso-Pr-N- 01

«JJ-MCH CHCHiS

он Н-РГ

15

20

Смесь 1,62 г соединени  143, т.е. тозилоксипродукта, полученног в примере 20, 690 мг 2-н-пропил-4- -цианотиофенола, полученного в при мере 1.7, 585 мг иодида натри , 1,35 г карбонат. кали  и 40 мл ди- этилкетона кип т т с обратным холо дильником в течение 18 ч. Раствори тель отгон ют, добавл ют к остатку воду. Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают

25 последовательно 5%-ным водным раст вором гидроокиси натри , водой и насыщенным водным раствором натрий хлорида и сушат над сульфатом натр Раствор итель отгон ют до получени 

30 бледно-желтого масл нистого вещест ва о Это масл нистое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/этил вый эфир/бензол и получают 1,12 г указанного соединени  в виде бес-диоксипропиламино )-2-изопропил- -3(2Н)пиридазинона в 12 мл пиридина и 20 мл дихлорметана при охлаждении

льдом добавл ют 1,60 г пара-толуол-, ,

м . мс. цветных кристаллов с т пл. 151,5сульфонилхлорида , перемешивают 6 ч, . - ,.

а затем выстаивают в течение 2 дней в камере со льдом. Реакционную смесь подкисл ют до рН 2 разбавленной со- , л ной кислотой, а затем полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором, бикарбоната натри  и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натри . Растворитель отгон ют и полученное бесцветное масл нистое вещество очищают на хро- матографической колонке с силикаге- лем при элюировании смесью хлороформ/метанол (25:1, объем/объем). Получают 2,45 г указанного соединени  в виде бесцветного масл нистого вещества. ч

ЯМР (CDC13)$: 7,72, 7,27 (каждый 2Н, АВ кв.), 7,60 (1Н, с), 5,5-4,9 (2Н, м), 4,44 (1Н, шир. с), 4,2-3,8 (ЗН, м), 3,7-3,1 (2Н, м), 2,42 (ЗН, с), 1.-29 (6Н, д).

ЯМР (CDC13+ DMCO-d6 + D20) : 7, ОН, с), 7,34 (ЗН, с), 5,5-4,9 (1Н, м), 4,3-3,1 (5Н, м), 2,69 40 (2HS т), 1,9-2,2 (2Н, м), 1,28 (бН, д), 0,98 (ЗН, т).

МС (м/е): 420 (М+), 343, 200, 17 148 (100%).

Пример 22. 4-Хлор-5- з- 45 -(2-н-пропил-4-кар5окситиофенокси)- -2-оксипропиламино1-2-из опропил- -3(2Н)пиридазинон (соединение 154)

so изо-р-Ч С1 со7

N5 -NHCH1CHCH2S - АН Н-Рг

55

Смесь 1,00 г соединени  153, по лученного в примере 21, 10 мл 10 н гидроокиси натри  и 10 мл метанола кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 5,5 ч.

1577696

24

МС (м/е): 415 (М+), 373, 200, 158 (100%).

Пример 21. 4-Хлор-5- з- -(2-н пропил-4-цианотиофенокси)-2- -оксипропиламино -2-изопропил-3(2Н) пиридазинон (соединение 153)

О uso-Pr-N- 01

«JJ-MCH CHCHiS

он Н-РГ

Смесь 1,62 г соединени  143, т.е. тозилоксипродукта, полученного в примере 20, 690 мг 2-н-пропил-4- -цианотиофенола, полученного в примере 1.7, 585 мг иодида натри , 1,35 г карбонат. кали  и 40 мл ди- этилкетона кип т т с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель отгон ют, добавл ют к остатку воду. Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают

последовательно 5%-ным водным раствором гидроокиси натри , водой и насыщенным водным раствором натрий- хлорида и сушат над сульфатом натри , Раствор итель отгон ют до получени 

бледно-желтого масл нистого вещества о Это масл нистое вещество кристаллизуют из смеси этилацетат/этиловый эфир/бензол и получают 1,12 г указанного соединени  в виде бес , ,

ЯМР (CDC13+ DMCO-d6 + D20) : 7,67 ОН, с), 7,34 (ЗН, с), 5,5-4,9 (1Н, м), 4,3-3,1 (5Н, м), 2,69 (2HS т), 1,9-2,2 (2Н, м), 1,28 (бН, д), 0,98 (ЗН, т).

МС (м/е): 420 (М+), 343, 200, 177, 148 (100%).

Пример 22. 4-Хлор-5- з- -(2-н-пропил-4-кар5окситиофенокси)- -2-оксипропиламино1-2-из опропил- -3(2Н)пиридазинон (соединение 154)

изо-р-Ч С1 со7н

N5 -NHCH1CHCH2S - АН Н-Рг

Смесь 1,00 г соединени  153, полученного в примере 21, 10 мл 10 н„ гидроокиси натри  и 10 мл метанола кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 5,5 ч.

Большую часть метанола отгон ют, остаток подкисл ют до рН 2, постепенно добавл   концентрированную сол ную кислоту при охлаждении льдом. Выпав- шее в осадок вещество фильтруют и перекристаллизовывают из смеси метанол/этиловый эфир Получают 950 мг указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов в т„ пл. 174- 174,5°С.

ЯМР (CDC13 + DMCO-d6 + D40): 7,9- 7,6 (ЗН, м), 7,27 (1Н, д), 5,5-4,8 (Ш, м), 4,2-3,0 (5Н, м), 2,70 (2Н, т), 1,9-1,2 (2Н, м), 1,28 (6Н, д), 0,97 (ЗН, т).

МС (м/е): 439 (М4), 404, 362, 200 (100%), 196, 167.

ИК ( 3340, 3270, 1680, 1625 (плечо)., 1600.

П ,р и м е р 23с 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-метоксикарбонилтиофе- нокси) -2-оксипропиламижэ -2-изопро- пил-3(2Н)пиридазинон (соединение 155

О

изо-Рг-И-Ч С

J NHCH7CHCHrS

ОН Н-РГ

В 730 мг соединени  154, полученного в примере 22 и растворенного в смеси 10 мл метанола и 10 мл этил- ацетата, ввод т газообразный диазо- метан до тех пор, пока раствор не станет бледно-желтым. Реакционный раствор выстаивают в течение ночи, растворитель отгон ют. Полученный твердый остаток очищают на хромато- графической колонке с силикагелем, использу  в качестве элюата бензол/ /этилацетат (1:1, объем/объем). После перекристаллизации из этилового эфира, н-гексана получают 420 мг указанного соединени  в виде бесцвет ных кристаллов с т. пл. 155-156 С.

ЯМР (CDCljjS1: 7,9-7,7 (2Н, м), 7,68 (1Н, с), 7,33 (1Н, д), 5,4-4,8 (2Н, м), 4,2-3,0 (6Н, м), 3,88 (ЗН, с), 2,76 (2Н, т), 1,9-1,3 (2Н, м), 1,30 (6Н, д), 1,00 (ЗН, т).

МС (м/е): 453 (М4), 418, 376, 210, 200 (100%), 181 .

ИК (КВг)Змакс, 3340, 3280, 1710, 1630 (плечо), 1605,

Пример 24. 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-метоксикарбонилфенок- си)пропил-И-метиламино -2-изопропил- -3(2Н)пиридазинон (соединение 73)

изо

-Pr-A-Cl

N AN-CH2CH2CH70

Meн-Рг

Q

5

0

5

0

5

0

с

0

5

К 350 мг 4-хлор -5-Ј3-(2-н-пропил- -4-метоксикарбонилфеноксипропилами- но -2-изопропил-З(2Н)пиридазинона (соединение 44), растворенного в 20 мл сухого тетрагидрофурана, при охлаждении льдом добавл ют 43 мг гидрида натри  (55%-на  суспензи  в минеральном масле), а затем 0,2 мл метилиодида. Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем добавл ют лед ную воду и подкисл ют разбавленной сол ной кислотой до рН 2 Затем полученную смесь экстра гируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлори- да, сушат над сульфатом натри . После отгонки растворител  получают 365 мг указанного соединени  в виде бледного желтовато-оранжевого масл нистого вещества,

ЯМР (CDC1,)Ј: 7,9-7,7 (2Н, м), 7,63 (1Н, с), 6,75 (1Н, д), 5,28 (1Н, гептаплет), 4,03 (2Н, т), 3,81 (ЗН, с), 3,64 (2Н, т), 3,08 (ЗН, с), 2,60 (2Н, т), 2,5-1,2 (4Н, м), 1,27 (6Н, д), 0,92 (ЗН, т).

МС (м/е): 435 (М4), 400, 214, 206 (100%,).

Пример 25„ 4-Хлор-5- з- -(2-н-пропил-4-цианофенокси)-2-меток- сипропокси -2-изопропил-З(2Н)пирида- зинон (соединение 172)

О

USO-Pr-N-1 01

TJj O-CH iCHCHrO

ОМе н- Рг

К смеси 300 мг 4-хлор-5-Ј3-(2-н- -пропил-4-цианофенокси)-2-оксипропок- си1-2-изопропил-3(2Н)пирндазинона (соединение 171), добавл ют 0,036 гидрида натри  (55%-на  суспензи  в минеральном масле), полученного в примере 19, 0,13 г метилиодида и 15 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем добавл ют еще 0,13 г метилиодида и 0,036 г гидрида натри  и перемешивают в течение

2 ч„ Избыток гидрида натри  разлагают при охлаждении льдом, постепенно добавл   в реакционный раствор кусочки льда. Затем реакционную смесь е подкисл ют разбавленной сол ной кислотой , тетрагидрофуран отгон ют при пониженном давлении Остаток экстрагируют этилацетатом и полученный экстракт промывают водой и сушат над суль- JQ фатом натри . Растворитель отгон ют и полученное масл нистое вещество выде- п ют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент - бен- пол/этилацетат 2:1, объем/объем). J5 получают 0,17 г указанного соединени  в виде желтого масл нистого вещества .

ЯМР (CDC1,)S: 7,85 (1Н, д), 7,44 (1Н, дв„ д), 7,37 (1Н, с), 6,8720

ОН, д), 5,54-5,51 (1Н, м), 4,43 (2Н, д), 4,21 (2Н, д), 4,34-3,84 . (1Н, м), 3,55 (ЗН, с), 2,69 (2Н, т), 2,04-1,14 (2Н, м), 1,34 (6Н, д), 0,93 (ЗН, т).25

МС (м/е): 419 (М+), 384, 189 (100%).

Пример 26. 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-цианофенокси)-2-меток- сипропил-М-метиламино -2-изопропил- 30 -3(2Н)оиридазинон (соединение 157)

О рР АуС1 v CN

Ц-СН СНСНгО- Me OMe к-РГ

К раствору 122 мг 4-хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-цианофенокси)-2-оксиэкстракт промьшают водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, а затем сушат над сульфатом натри  и упаривают. После хроматографической очистки на колонке с силикагелем из бензол/этилацетатного элюата (3:2, по объему) выдел ют 69 мг указанного соединени  в виде бледно- желтого в зкого масл нистого вещества .

ЯМР (CDC1,)Ј: 7,70 (1Н, с), 7,5- 7,3 (2Н, м), 6,79 (1Н, д), 5,70 (1Н, гептаплет), 4,1-3,2 (5Н, м), 3,43 (ЗН, с), 3,18 (ЗН, с), 2,58 (2Н, т), 1,9-1,3 (2Н, м), 1,30 (6Н, д), 0,94 (ЗН, т).

МС (м/е): 432 (Mf), 214 (100%).

Пример 27. 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-цканофенокси)-2-меток- сипропиламино}-2-иэопропил-3(2Н)пири- дазинон (соединение 158)

-Ct ,CN

изо-РгNA

ЈХ

изо

NCH2CHCH70

Н ОМе К-Рг

При выделении неочищенного продукта на хроматографической колонке в примере 26 получили фракции, элюиро- ванные смесью бензол/этилацетат (1:1, объем/объем) после соединени  157, растворитель отгон ют и получают 35 мг указанного соединени  в виде бледно-желтого в зкого масл нистого

вещества.

ЯМР (CDCljU: 7,65 (1Н, с), 7,6 .. .. ..-..7,3 (2Н, м), 6,84 ОН, д), 5,5-4,8

пропиламино -2-ичопропил-3(2Н)пирида- (2Н, м), 4,2-3,3 (5Н, м), 3,50 (ЗН, зинона (соединение 145) в 5 мл сухого 40 с), 2,60 (2Н, т), 2,0-1,3 (2Н, м), тетрагидрофурана при перемешивании1,30 (6Н, д), 0,96 (ЗН, т).

МС (м/е) : 418 (М), 383, 341, 200 (100%), 161, 158, 132.

Пример 28. 4-Хлор-5-{3- 4- 45 -(й-метоксикарбонил-об-метилпропио- нил)фенокси -2-метоксипропил-и-ме- тиламино -2-изопропил-3(2Н)пиридази/ « S -Т

и охлаждении льдом добавл ют 30 мг гидрида натри  (55%-на  суспензи  в минеральном масле), а затем О,Я мл метилиодида и перемешивают при 0°С в течение 15 мин. В реакционный раствор вливают лед ную воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный

нон (соединение 167)

экстракт промьшают водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, а затем сушат над сульфатом натри  и упаривают. После хроматографической очистки на колонке с силикагелем из бензол/этилацетатного элюата (3:2, по объему) выдел ют 69 мг указанного соединени  в виде бледно- желтого в зкого масл нистого вещества .

ЯМР (CDC1,)Ј: 7,70 (1Н, с), 7,5- 7,3 (2Н, м), 6,79 (1Н, д), 5,70 (1Н, гептаплет), 4,1-3,2 (5Н, м), 3,43 (ЗН, с), 3,18 (ЗН, с), 2,58 (2Н, т), 1,9-1,3 (2Н, м), 1,30 (6Н, д), 0,94 (ЗН, т).

МС (м/е): 432 (Mf), 214 (100%).

Пример 27. 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-цканофенокси)-2-меток сипропиламино}-2-иэопропил-3(2Н)пири дазинон (соединение 158)

-Ct ,CN

изо-РгNA

ЈХ

NCH2CHCH70

Н ОМе К-Рг

При выделении неочищенного продукта на хроматографической колонке в примере 26 получили фракции, элюиро- ванные смесью бензол/этилацетат (1:1 объем/объем) после соединени  157, растворитель отгон ют и получают 35 мг указанного соединени  в виде бледно-желтого в зкого масл нистого

S -Т

нон (соединение 167)

О

uao-Pr-N kyCt

rW N-CH CHCfyO Me OMe

СНСН-гСОтМе Me

пил-3(2Н)пиридазинона (соединение 166) в 10 мл сухого тетрагидрофурана при перемешивании и охлаждении

льдом добавл ют 0,12 г гидрида натри  (55%-на  суспензи  в минеральном масле), а затем 0,47 метилиоди- да. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч на лед ной бане, К реакционному раствору добавл ют лед ную воду и подкисл ют сол ной кислотой, довод  рН до 7„ Тетрагидрофуран отгон ют , а к остатку приливают воду и экстрагируют этилацетатом. Получен- ный экстракт промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натри  и упаривают о После хро- матографической очистки на колонке с силикагелем из бензол/этилацетатО

иЗО-РГ-гЛг -

Л Н-СН2ССНа-0-О-С02Ие

О Н-РГ

Смесь 1,11 г диметилсульфоксида и 20 мл тетрагидрофурана охлаждают смесью сухой лед - ацетон и к нему по капл м добавл ют смесь 2,24 г трифторуксусного ангидрида и 3,67 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают.в течение 20 мин, а затем к ней прикапывают раствор 0,93 г 4-хлор-5-Јз-(2-н-пропил-4-метокси- карбонилфенокси}-2-оксипропиламино - -2-изопропил-3(2Н) пиридазинона(соединение 44) в 8 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем по капл м добавл ют 1,26 г триэтиламина и перемети- вают в течение 30 мин при охлаждении льдом, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавл ют бикарбонат натри  и тетрагидрофуран отгон ют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой и сушат над

О

иэо-Рг-Ы-Ч

N- NH-CH2CH2CH2-0 yc02Et

К-Рг

Смесь 0,82 г 4-хлор-5- 3-(2-н-про- пил-4-этоксикарбонилфенокси)пропил- амино -2-изопропил-3(2Н)пиридазиноного (1:1, по объему) элюента получают 100 мг указанного соединени  в виде бледно-желтого в зкого масл нистого вещества

ЯМР (CDC1,)Ј: 7,92, 6,91 (каждый 2Н, АВ кв„), 7,73 (1Н, с), 5,19 (1Н, гептаплет), А,2-2,4 (8Н, м), 3,60, 3,45, 3,18 (каждый ЗН, с),

1,28 (6Н, д), 1,20 (ЗН, д).

МС (м/е): 494 (М + 1; 100%),

460

i

Пример 29, 4-Хлор-5- 3- (2-н-пропил-4-метоксикарбонилфенок- си)-2-оксопропиламижГ -2-изопропил- -3(2Н)пиридазинон (соединение 161)

. 5

5

сульфатом натри . Затем растворитель отгон ют, а полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, использу  в качестве элюента смесь бензол/этилацетат (1:1, по объему). Растворитель отгон ют. После перекристаллизации из смеси этилацетат/этиловый эфир получают 0,52 г указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов с т. нл. 133 С,

ЯМР (CDC13)Ј: 8,09-7,74 (2Н, м), 7,43 (1Н, с), 6,72 (1Н, д), 5,71- 4,99 (2Н, м), 4,77 (2Н, с), 4,53, 4,46 (всего 2Н, каждый с), 3,85 (ЗН, с), 2,72 (2Н, т), 2,09 - 1,49 (2Н, м), 1,30 (6Н, д), 1,01 (ЗН, т).

МС (м/е): 435 (М+), 392, 200, )65 (100%).

Пример 30 о (2-н-Пропил-4- токсикарбонилфенокси )пропил- амино -2-изопропил-3 (2Н)пиридазинон (соединение 63)

i

на (соединение 64), 50 мл этанола, 1,5 мл триэтиламина и 150 мг 5%-ного паллади  на угле гидрируют при перемешивании при 40-50°С в течение 3 ч Реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют. После перекристаллизации из этилового эфира получают 0,58 г указанного

соединени  в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 111-116вС„

ЯМР (CDCI),) 8: 7,89-7,72 (2Н, м), 7,50 (1Н, д, J - 3,0 Гц), 6,/5 (1Н, д), 5,97 (1Н, шир. с), 5,63 ОН, д-, J 3,0 Гц), 5,18 (1Н, м), 4,50-4,00 (4Н, м), 3,25 (2Н, т), 2,59 (Н, т), 2,14 (2Н, т),-1,85- 1,05 (2Н, м), 1,28 (6Н, д), 0,93 (ЗН, т).

МС (м/е): 401 (М+), 343, 194, 180, 167 (100%), 152, 125.

Пример 31. 4-Хлог-5- 3- - 2-этил-4-(2-карбоксиэтенил)фенок- си лропиламино}-2-этил-3(2Н)пирида- ,чинон (соединение 93).

JL Р

кЭкН-СН7СНгСН.р- СН СНСОаН Et

Смесь 1,34 г 4-хлор-5- 3-(2-этил- -4-формилфенокси)пропиламижт -2-

-этил-3(2Н)пиридазинона (соединение 92), 0,73 г малоновой кислоты, одной капли пиперидина и 1 2 мл пиридина нагревают при перемешивании при 1 00°С в течение 3 ч о После охлаждени 

реакционный раствор подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют этил- ацетатом. Полученный экстракт дважды промывают водой и сушат над сульфатом натри . Растворитель отгон ют, а полученный остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/этиловый эфир и получают 1,2 г указанного соединени  в виде бледно-желтых кристаллов с т. пл. 145-147°С.

ЯМР (CDC13)&: 7,73 Он, с), 7,59 (1Н, д), 7,55-7,15 (2Н, м), 6,86 (1Н, д), 6,26 ОН, д), 5,92 (1Н, тир. с), 4,37-3,87 (4Н, м), 3,60 (2Н, кв), 2,69 (2Н, квО, 2,45-1,95 (), 1,31 (ЗН, т), 1,22 (ЗН, т).

МС (м/е): 405 (М), 370, 187 (100%).

Пример 32. 4-Хлор-5- 3 -(2-н-бутил-4-карбамоилфенокси)про пиламино -2-изопропил-3(2Н)пирида- зинон (соединение 114)

изо

5

0

5

0

35

40 45

50

55

-РГ-N-VCI

N NCH2CH CH20 Н

CONH

Н-Ви

Смесь 168 мг 4-хлор-5- 3-(2-н-бу- тил-4-карбамоилфенокси)пропиламино - -2-изопропил-3(2Н)пиридазинона (соединение 112), 119 мг тионилхло- рида и 10 мл сухого тетрагидрофура- на кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч„ Реакционную -смесь перегон ют при пониженном давлении. К остатку добавл ют 20 мл сухого бензола„ Получен- . ную смесь снова перегон ют при пониженном давлении дл  удалени  избытка тионилхлорида при азеотропной перегонке. Оставшеес  масл нистое вещество раствор ют в 10 мл сухого тетрагидрофурана и через него пропускают газообразный аммиак в течение 5 мин при охлаждении льдом Затем реакционный раствор перемешивают еще в течение 15 мин„ Реакционную смесь перегон ют при пониженном дав- лении, в полученный остаток выливают воду„ Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают последовательно 5%-ным водным раствором гидроокиси натри  и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом натри . Растворитель отгон ют, а полученное бледно- желтое масл нистое вещество выкристаллизовывают из смеси метанол/этиловый эфир. Получают 143 мг указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 172-174.

ЯМР (СГС1Э + DMCO-d6)b 7,8-7,5 (ЗН, м),6,79 (1Н, д), 7,0-6,1 (2Н, шир. с), 5,5-4,9 (2Н, м), 4,11 (2Н, т), 3,8-3,3 (2Н, «), 2,&4 (2Н, т), 2,5-1,0 (6Н, м), 0,92 (ЗН, набл. коллапс, т)„

МС (м/е): 420 (М+), 385, 368, 228, 214, 201 (100%).

Пример 33 о 4-Бром-5- з- -(2-н-бутил-4-цианофенокси)пропил- амино -2-этил-З(2Н)пиридазинон (соединение 181 )

О tt-N VBr

N MHCH2CH2CH20

H-Bu

Смесь 316 мг 4-бром-5 з-(2-н-бу- тил-4-карбамоилфенокси)- пропиламиHoJ -2-этил-3(2Н)пиридазинона (соединение 180), 174 мг пара-толуолсуль- фонилхлорида, 110 мг пиридина и 5 мл Г1,М-диметилформамида перемешивают при 95°С в течение 1,5 ч „ Затем реакционную смесь перегон ют при пониженном давлении. В оставшеес  масл нистое вещество вливают воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно 5%-ной -разбавленной сол ной кислотой, водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натри , сушат над сульфатом натри  Затем растворитель отгон ют до получени  бледно-желтого масл нистого вещества, которое кристаллизуют из этилового эфира. Получают 248 мг указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов с т„ пл. 107,5 108,5°С„ЯМР (СБС13)Ь 7,7-7,3 (ЗН, м), 6,82 (1Н, д), 5, 2-4,7 (1Н, м), 4,4- 3,9 (АН, м), 3,8-3,4 (2Н, м), 2,65 (2Н, шир. т), 2,5-1,1 (6Н, м), 1,32 (ЗН, т), 0,93 (ЗН, набл. коллапс, т)

МС (м/е): 432 (М+), 353 (100%), 327, 258, 244,-231, 187.

Пример 34. Натриева  соль соединени  41 (соединение 67)

изо

О -Pr-N ByDl

N ASJCH CH H O нн-Рг

.

Раствор 125 мг 4-хлор-5- 3-(2-н- -пропил-4-карбоксифенокси)пропилами- HoJ-2-изопропил-З(2Н)пиридазинона (соединение 41) в 0,5 мл 2н„ водного раствора гидроокиси натри  и 2 мл воды обрабатывают с помощью абсорбционной хроматографии на колонке, использу  30-см Амберлита ХАД-8. Образец адсорбируетс  и промываетс  очищенной водой до тех пор, пока промывающий раствор не станет нейтральным , а затем его элюируют метанолом. Растворитель отгон ют, а остаток обрабатывают 30 мл очищенной воды, а затем фильтруют. Полученный водный раствор сушат вымораживанием и получают 72 мг указанного соединени  в виде бесцветного порошка„

МС (полева  десорбци  м/е): 430 (М+1).

ИК (KBr)akC , смГ: 3320, 1615,

Пример 35„ 4-Хлор-5- 3- -(2-н-пропил-4-оксифенокси)пропиламино -2-этил-З (2Н)пиридазинон (соединение 1 08)

О

-fsjAyCl

1-J NH-CH1CH1CH1-0-O-°H

H-Pr

Раствор 0,35 г 4-хлор-5 3-(2-н- -пропил-4-метоксифенокси)пропилами- но -2-этил-З(2Н)пиридазинона (соединение 82) в 10 мл метиленхлорида прикапывают к смеси 0,36 г алюминий- хлорида, 0,44 г ди-н-пропилсульфида н 15 мл метиленхлорида при перемешивании и охлаждении льдом„ После завершени  прикапывани  полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2ч, а затем оставл ют выстаиватьс  в течение ночи в холодильнике, К смеси постепенно добавл ют кусочки льда дл  разложени  избытка алюминий- хлорида и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой , сушат над сульфатом натри  и .упаривают. После перекристаллизации из смеси этиловый эфир/п-гексан получают 0,26 г указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов с т„ пл. 112-112.5°С.

ЯМР (CDCl,)h 7,62 ( lH, с), 6,82- (ЗН, м), 5,07 (1Н, шир. с),

4,26 (2Н, кв.), 3,95 (2Н, кв.),

3,54 (2Н, кв.), 2,52 (2Н, т), 2,35- 1,13 (4Н, м), 1,32 (ЗН, т), 0,91 (ЗН, т).

МС (м/е): 365 (М), 330, 214

(100%), 186.

Соединени , полученные в соответствии с указанными примерами, представлены в табл. 1, причем дл  ЯМР (CDClj)fr приведены только характеристические поглощени , а дл МС приведены только основные пики и указан максимальный цик Тестовые примеры

А. Антиаллергчческие активности Основным составл ющим SRS-A, который  вл етс  важным медиатором дл  немедленной аллергии, такой как сужение бронхов при бронхиальной астме ,  вл етс  лейкотрисн С ц (здесь

и далее именуемый как LTC4) лейко- триен D4 (здесь и далее именуемый как LTD,).) или тому подобные„ Соответственно антагонистические активности против SRS-A можно оценить в

35

одном из следующих тестовых опытов: 1 - способ исследовани  антагонистических активностей против SRS-A, полученного от сенсибилизированных морских свинок; 2 - способ исследовани  антагонистических активностей против LTC4; 3 - способ исследовани  антагонистических активностей против LTD.

Исследовали антагонистические активности против SRS-A, использу  тестовые методы 1-3„

Тестовые методики дл  определени  антиаллергических активностей полученные результаты,

а о LTC,. и LTD антагонизм в трахее морской свинки. Антагонизм к LTC и LTD определ ли на выделенной трахее морской свинки, препари- рованной на спиральные полоски„ Препараты трахеи суспендировали при .

1 ., 1.0 - % сокращени  в тесте . пп

Д МТЯ Т10 НИ Ч М 1/1 - ---.«----. - - ,- -.---- -.-.-- - .- д | «

Антагонизм л) % сокращени  в контроле

LTC антагонизмы за счет тестовых

соединений (1 О 5г/мл) представлены

в табл. 2.

LTD антагонизмы за счет тестовых

соединений (1 О 5г/мл) представлены

в табл. 3.

б. ЬТГц антагонизм в трахее морской свинки. Антагонизм дл  LTD определ ли на извлеченной у морской евин ки трахее, препарированной в виде спиральных полосок. Препараты трахеи суспендировали при нат жении 1 г в ванне дл  органов емкостью 10 мл, со держащей 5 мкмоль индометацина, и, их инкубировали в течение 1 ч перед использованием. Реакцию сокращени 

Антагонизм (%) li2-T 2-Ј2ЈЈ5SSH 2-2 IfCTe , % сокращени  в контроле

антагонизмы тестовых соединений (10 г/мл) представлены в табл. 4о

в„ Вли ние на анафилактическое сужение бронхов у пассивно сенсибилизированной морской свинки.

Самцов морских свинок весом 350- 450 г пассивно сенсибилизировали внутривенными инъекци ми по 0,125 мл анти-ЕА ( ичный альбумин) сыворотки кролика (Сарре Laboratories) за день до эксперимента Степень выз10

7769636

нат жении 1 г в ванне дл  органов объемом 1 0 мл и выдерживали их в течение 1 ч перед использованием. Реакции сокращени  на LTC4 (2 5 1(Г8г/мл) и LTD4. -(2 г/мл) были получены после максимальной реакции на гистамин (). Тестовые соединени  раствор ли в 100%-ном диметилсульфоксиде и добавл ли в ванну дл  органов (конечна  концентраци  Ю е или 106 г/мл) за 5 мин до добавлени  LTC и LTD., а затем реакцию сокращени  на LTC

и LTD. сравнивали с контрольными реакци ми, которые получали на парных кусочках трахеи без добавлени  тестовых соединений. Сокращени , вызванные LTC4 и LTP4, выражали в процентах от максимальной реакции на гистамин. Антагонизм определ ли следующим образом:

15

20

на LTD4 (2 х 0 аг/мл) получали после максимальной реакции на гистамин (). Тестовые соединени , растворенные в 100%-ном диметилсульфоксиде, добавл ли в ванну дл  органов (окончательна  концентраци  10 г/мл) за 30 мин до добавлени  , а затем

реакцию сокращени  на LTD сравнивали

с контрольной реакцией, которую получали дл  парных кусочков препарированной трахеи в отсутствии1 тесто- вого соединени «, Сокращени , вызванные Ь/Щ). , выражали как процент

максимальной реакции на гистамин. Антагонизм определ ли следующим ofi- разом:

00.

ванных антигеном анафилактических бронхосокращений определ ли модифицированным способом Konzett and Rossler (Arch. Exp. Pharmak, 1940, 195, 71). Сенсибилизированных морских свинок анестезировали внутривенными инъекци ми уретана (1,5 г/кг). В правую вену вводили канюлю дл  последующего введени  всех агентов, а в трахею вводили канюлю дл  записи- общей пульмонар- ной устойчивости. Морских свинок

искусственно вентилировали с помощью небольшого респиратора дл  животных , отрегулированного на объем 5 мл со скоростью 50 вдохов в 1 мин Изменение в легочном сопротивлении измер ли преобразователем давлени  (Nihon Kohden, Model ТР-602Т), соединенным с Т-образной трубкой канюли трахеи. Возрастание избыточного объема потока воздуха выражали как процент от максимального бронхо- сокращени , вызванного отключением

Ингибирование (%) 1 --Я §2Ј 5«ального бЈонхоспазма в тесте

% максимального бронхоспазма в контроле

Максимальный бронхоспазм опреде-л ло 4, а среднее значение ингибил ли через 20 мин после заражени  ЕА. 20 ровани  сравнивали с ингибированием Количество животных в тесте состав-FPL-55712 следующей формулы:

сн3-со

01 о-сн2сн-сн2-о-Ј°

н-Рг

Действие тестовых соединений представлено в табл. 5 и 6 при введении в дозах 2 мг/кг внутривенно.

В Тест на острую токсичность.

Тестовый метод 1„ Летальную дозу определ ли на самцах мышей штамма ddY (в возрасте 4 недели) через 7 дней после введени  тестового соединени  .

Полученные результаты представ- 40

лены в табл. 7.

Тестовый метод 20 Летальную дозу .определ ли на самцах мышей штамма ddY (в возрасте 4 недели) через 7 дней после внутрибрюшинного введени  тестовых соединений.

Полученные результаты приведены в табл. 8.

Из полученных результатов следует что предлагаемые соединени  оказывают заметное действие на антагонизм к SRS-A и его основных составл ющих LTC4 и LTD4 in vitro и in vivo, поэтому они могут быть полезными лекарствами дл  профилактики и лечени  различных аллергических заболеваний,

трахеи. После операционной подготовки животным вводили предварительно индометацин (1,0 мг/кг, 10 мин), пириламин (2 мг/кг, 6 мин) ипропра- нол (0,1 мг/кг, 5 мин), перед заражением ЕА (0,1 или 10 мг/кг). Все тестовые соединени  в растворе 2 мг/кг в 3%-ном Tween-80 или 3%-ном PEG-400 вводили.за 1 мин до заражени  ЕА„ Ингибирование бронхосокраще- ний определ ли следующим образом:

Х100.

GOoNa

он

Н-РГ

вызванных SRS-A, например бронхиальной астмы, аллергических ринитов и

крапивницы.

«

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных 3(2Н)пиридазинона общей формулы

   О

   RT-N-V

   N A-CHoX-CH-iB

   где R - водород или Cf-С -алкил; R - водород, С -С8-алкил, хлор

   или бром1, А - группа -NRj,

   где RJ - водород или С С -алкил,

   или атом кислорода, X - группа - (СН2)И-, где п целое число от 1 до 4, -CH(OR)-, где Еф - водород или С,-С -алкил, -СО - или проста  св зь,

   когда X - группа -(CH2)h-, где п имеет указанные значени  или проста  св зь, В - кислород , сера, -0-S02-, -ОСО- или проста  св зь,

   сли X - группа -CH(OR)-, где ity имеет указанные значени , В - кислород, сера, -NH- или -OS02-t

   сли X - группа -СО-, В - кислород

   или сера,

   Y,, У2 одинаковые или различные, каждый водород, С,-Са-ал- кил, C -Cg-алкенил, галоид- группа, OR, где R5 - водород или С -С -алкилгруп- па, -C02R6, где Re - водород или С,-С4-алкил, группа -CH CHC02R7, где R7 - водород или С -С -алкил,

   xfN-N -« и . .

   -CN, группа;

   MH-N

   -CONH4-, тдеНм- водород, С,-С.-алкил, или группа . -СН,(СНг)т-СО,г, где га - целое число от О до 3, R«.- водород или С,-С4-алкил, или Y, и Y4 вместе образуют группу

   О

   у; где R 1 - водород или С,-С4- алкил,

   водород, С,,-С j-алкил, при условии, что, если А - группа -NH-, а оба X и В  вл ютс  простой св зью, Y,,, Уг и Y3 не  вл ютс  одно- - временно водородом,

   тличающийс  тем, что

   единение формулы

   где R и Rg имеет указанные значени ,

   Z - хлор или бром,

   подвергают взаимодействию с соединением формулы

   НА - СНгХСН2ОН,

   где А и X определены выше,

   в присутствии дегидрогалоидирующего

   агента до получени  соединени  формулы

   О RfWR

   З- ААСН2-Х-СН2ОИ

   20

   , где R2, А и X имеют указанные

   значени ,

   с последующим взаимодействием с пара- толуолсульфонилхлоридом, метансульфо- нилхлоридом или галоидирующим агентом в присутствии дегидрогалоидирующего агента до получени  соединени 

   .формулы.

    гк

   о

   ч (Л

   N AСНГХ-СН2-Т

   где R2, А и X имеют указанные значени ,

   Т - группа 050,г(бУСЩ

   L ч-/

   -OSOjCHj, хлор, бром или иод, которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы

   .где В, Y,

   о

   значени ,

   с выделением продукта виде.

   Y3 имеют указанные

   в свободном

   9трет-BuС1ЯНСНгО2-С14-С02Н

   ЮEtClNHСН,О2-С14-COaEt

   ИEtClNHСНгО2-С14-С04Н

   12MeClNHCHj02-н-Рг4-CO H

   96 93-95

   180 207-209

   I i /

   7.67(1H, c), 4,85 (1H, шир. с), 4,22 (2H, т), 1,6 (9H, c)

   7.68(1H, e), 4,95 (1H, шир. с), 1,38 (ЗН, т), 1,38 (ЗН, т), 1,31 (ЗН, т)

   7,75 (1Н, с), 6,2U (1H, шир. с), 1,28 (ЗН, т)

   (CDC1, + DMCO-d4): 7,58 (Ш, с),

   17

   13

   17

   17

   о,зи in, ci, ч,оэ-,и vtjH, м;, 2,88 (2Н, т), 2,40 (2Н, т), 1,61 9Н, т), 1,42 (ЗН, т), 0,94 (ЗН,

   т)

   24

   трет-Bu Cl ОСН4 О 2-н-Рг

   25

   о

   EtCl ОCH2 0 2-н-Рг Ц. АРП с

   Q Ujbt

   26

   О

   трет-Ви Et 0СНа 0 2-н-Рг3 1 ХсО Јt164-167

   Et Et

   Et Et

   трет-Ви С1 ОСН, 0 3-ОМеН

   01 ОСН4 0 3-ШеН

   U

   С1 ОСН4 0 2-н-Рг

   С1 О С1 О

   трет-Ви С1 О

   СН2 О

   снг о

   СН,

   2-С1 2-С1

   2-С1

   4-C04Et

   4-С04Н

   4-C02Et

   трет-Ви С1 ОСНг О 2-С14-С04Н

   U

   85-90

   .17

   109-114

   164-167

   Н 58-59

   8,04 (1Н, g, I - 9,0 Гц), 7,80 (1Н, с), 7,05 (1Н, g, I 9,0 Гц), 7,02 (Ш, с), 4,65-4,05, (8Н, м), 2,90 (2Н, т), 2,42 (2Н, т), 1,43 (ЗН, т), 1,37 (ЗН, т), 0,96 (ЗН, т)

   8,01 (1Н, g, I 9,0 Гц), 7,70 (1Н, с)г, 7,01 (1Н, g, I 9,0 Гц), 6,90 (1Н, с), 4,60-4,20 (6Н, м), 1,61 (9Н, с), 1,42 (ЗН, т), 1,06 (6Н, т)

   7,74 (1Н, с), 4,38 (2Н, т), 4,12 (2Н, т), 3,76 (ЗН, с), 2,24 (2Н, т), 1,58 (9Н, с)

   10

   10

   10

   .о

   (п

   U1

   -J сг чэ &

   СН4 0 3-ШеН

   U

   СН4 0 2-н-Рг

   СН2 О

   снг о

   СН,

   2-С1 2-С1

   2-С1

   4-C04Et

   4-С04Н

   4-C02Et

   СНг О 2-С14-С04Н

   Н 70-75

   учхнн

   Н101-103

   Н182-184

   Н69-71

   Н141-144

   7,73 (IH, с), 4,37 (2Н, т), 4,1110

   (2Н, т), 2,23 (2Н, т), 3,75 (, с), 2,41 (2Н, кв.), 1,37 (ЗН, т)

   8,07 (IH, g, I 9,0 Гц), 8,8717

   (1Н, с), 7,08 (IH, g, I 9,0 Гц), 4,60-4,15 (6Н, м), 2,94 (2Н, т), 1,38 (ЗН, т), 0,94 (ЗН, т)

   См. пример 1010

   7,80 (1Н, с), 4,51 (2Н, т),17

   4,20 (2Н, т), 1,37 (ЗН, т)

   7,85(1Н, с), 4,41 (2Н, т),10

   4,53(2Н, кв.), 4,32 (2Н, т),

   2,40(2Н, т), 1,63 (9Н, с),

   1,49(ЗН, т)

   9,70 (1Н, шир. с), 7,79 (1Н, с),17

   4,38 (2Н, т), 4,28 (2Н, т), 2,38 (2Н, т), 1,61 (9Н, с)

   & &

   34трет-Bu Вг ОСН„ О 3-ОМеН

   35изо-Рг СХ 0СНг 0 3-СМеН

   36Et

   С1 О(CHZ-LO 2-ВгН

   37трет-BuС1ОСН-гО 2- -Рг3-ОН

   38трет-BuС1ОНН

   39трет-BuEt0-4-С1 .Н

   40трет-BuС10СНгНН

   41изо-РгClNHСН2О 2-н-Рт4-С02Н

   42иэо-РгClNHCH40 2-н-Рг4-СОИН4

   43MeClNHCH40 2-н-Рг4-С02Ме

   44изо-РгClNHСН О 2-н-Рг4-CCUMe

   Т

   9 I 10

   11

   Продолжение таСл. i 12

   Н 63,5-64,5 7,64(1Н, с), 4,40(2Н, т),

   4,13(2Н, т), 3,76(ЗН, с),

   2,29(2Н, т), 1,64(9Н, с)

   Н 81 7,82-(Ш, с), 5,30(1Н, кв.),

   4,40(2Н, т), 4,12(2Н, т),

   3,77(ЗН, с), 2,30(2Н, т),

   1,34(6Н, д)

   Н В зкое мае- 7,78(1Н, с), 4,50-3,97 (4Н, м),

   л нистое ве- 3,76(2Н, т), 1,93(4Н, м),

   щество 1,37(ЗН, т)

   4-Ас То же

   121

   См. пример И 7,69 (1Н, с), 7,

   Л if C9H /И Ч

   7,69 (1Н, с), 7,30 (5Н, с), 4,40 (2Н, с), 3,12 (2Н, т), 1,61 (9Н, с)

   130-131 7,69 ОН, с),7,30(4Н, с),

   4,41 (2Н, с),3,11(2Н, т), 1,62 (9Н, с)

   В зкое мае- 7,70 (1Н, с),4,20(2Н, т),

   л нистое ве- 2,88 (2Н, т),2,18(2Н, т), щество 1,66 (9Н, с)

   197-198 7,66 (1Н, с),А.23(2Н, т),

   1,39 (6Н, д),0,95(ЗН, т)

   134-135См. пример 18

   99-99,5 7,52 (1Н, с),4,96(1Н, шир. с),

   4,11 (2Н, т),3,83(ЗН, с), 3,69

   (ЗН, с), 2,64 (2Н,т), 0,95 (ЗН, т)

   120,5 7,73.ОН, с),3,86(ЗН, с),

   1,35 (6Н, д),0,95(ЗН, т)

   10 10

   10

   11 9

   17

   18 16

   16

   j

   -4

   U1

   J

   с ЧР у

   - со

   л

   Продолжение табл. 1

   IZZl-Z

   32 13 13 17 13 17 13

   13

   15

   157

   6

   7 3 3 3

   U1 --J

   Ov

   o

   Ov

   Ui

   со

   Таблица 4

   Примечание Доза ЕА составл ла 0,1 мг/кг.

   Продолжение табл.4

   J 1577696

   Таблица 7

   74 Продолжение табл. 8