JPS625967A - ピリダジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の１ 本発明は気管支平滑筋等の収縮ｔひき起て化学伝達物質
Ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏ
ｆ　ａｎａｐｈｙｌａ−ｘｉｓ　（以下、５Ｒ８−Ａと
いう。）に対し拮抗作用を有し抗アレルギー剤として有
用なる３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体、その製造法およ
び本発明の３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体を含有する医
薬組成物に関するものである。

従来の技術 ５Ｒ８−Ａは気管支喘息、アレルギー性鼻炎などの即時
型アレルギーの主要な原因物質と考えられてお５ｅ　　
５Ｒ８−Ａの薬理作用を抑制する薬剤、￥なわち５Ｒ８
−Ａ拮抗薬は有用な抗アレルギー剤として期待されてい
る。

ところが５Ｒ８−Ａに拮抗する薬物は少なく。

現在までのところ実用化された例は報告されていない。

本発明の化合物に類似した化合物の例としてｋＩ　（ａ
）ケミカル　アブストラクト［ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓ
ｔｒａｃｔ、　７８，４６５９　ｄｇ　　（原報米国特
許３７４゜８１６号〕（以下１文献（ａ）という。）に
は、２−　Ｃ，〜８−アルキルー４−クロルマタはブロ
モ−５−ω−フェニルアルキルアミノ−３（２Ｈ）ピリ
ダジノン誘導体の記載がある。然るに、この文献（ａ）
に記載の化合物の用途は除草剤だけに限定され、医薬的
用途または医薬的活性についての記載はない。同様に９
本発明化合物の類似化合物の例として、（ｂ）英国特許
９１７．８４９　（Ｆｅｌ　６．１９６５　）　（以下
文献（ｂ）という。）に２−アルキル−４−クロロ−５
−アリールアルキルオキシ−３（２Ｈ）ピリダジノン類
の記載があるが、この文献（ｂ）には０本発明化合物に
該当する実施例はなく、用途も除草剤に限定され、医薬
的用途または医薬的活性についての記載はない。

同様に９本発明化合物の類似化合物の例として（ｃ）ド
イツ特許公開公報１．６７０．１６９号（１９７０，１
１，５公開）（以下０文献（ｃ）という。）に、２−ア
ルキル−４−クロル−５−アリールアルキルアミノ−３
（２Ｈ）ピリダジノン類の記載があるが、この文献（ｃ
）にはこれら化合物を含むピリダジノン類の合成法、農
薬用途、医薬と染料への中間体としての用途、諸々化合
物への中間体として記載があるのみである。然し。

これら化合物の医薬的活性についての記載がな（、これ
ら化合物の実施例もなく、またこれら化合物が具体的に
例示されていない。

問題点を解決するための手段 本発明者は９種々の抗５Ｒ８−Ａ活性を有する化合物を
探索合成したところ、以外にも下記一般式（Ｉ）で示さ
れる３（２）Ｉ）ビリダジノンおよびその薬学的に許容
しうる塩が、抗５Ｒ８−Ａ活性Ｚ示て化合物であり、抗
アレルギー剤の活性成分になり得ることを見出した。

〔式中、Ｒ１に水素原子、炭素数１ないし５のアルキル
基を意味しｙ　Ｒ２は水素原子、炭素数１ないし８のア
ルキル基、塩素原子または臭累原子を意味し；Ａは−Ｎ
Ｒ，−（Ｒ，は水素原子または炭素数１ないし４のアル
キル基を意味する。）ま＊＆Ｓ−０−９を意味し；　Ｘ
　＋！　−（ＣＨ２）Ｈ−（ｎは１ないし４の整数を意
味する。）　、　　−ＣＨ（ＯＲ４）−（Ｒ４は水素原
子または炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。）
、　　−Ｃ（０）−まｆｃ、は単結合を意味し；Ｘが−
（ＣＨ２）ｎ−（ｎは上述と同じ意味である。）または
単結合のとき、Ｂは一〇−、−８−、−ＮＴ（＋。

−〇ＳＯ□−９−ＯＣＯ−または単結合を意味し、Ｘが
−ＣＨ（０Ｒ４）　−（Ｒ４は上述と同じ意味である。

）のとき。

Ｂ　＋’！　−０−、−８−、−Ｎ）Ｔ−ｔ　７’ｃ＆
ｔ　Ｓ０２ｇ−ヲ意味し。

Ｘが−Ｃ（０）−のとき、Ｂは一〇−または−８−を意
味し；　ｙ、　、　ｙ２およびＹ３はお互いに同一また
は異なりそれぞれ水素原子、炭素数１ないし８のアルキ
ル基、炭素数２ないし８のアルケニル基。

ハロゲン原子、　　−０Ｒ５（Ｒ５は水素原子または炭
素数１ないし４のアルキル基を意味する。）。

＝Ｃ０２Ｒ６（Ｒ６は水素原子または炭素数１ないし４
のアルキル基を意味でる。）、　　−ＣＨ＝ＣＨＣ０２
Ｒ。

（ＲＢ　）　（Ｒ７）　（ＲａおよびＲ７はお互いに同
一または異なりそれぞれは水素原子、炭素数１ないし４
のアルキル基を意味する。）　、　　−Ｃ（０）Ｒｌａ
　Ｕ、Ｒ１（３ｔｌ水素原子、炭素数１ないし５のアル
キル基また意味し、Ｒ１，は水素原子または炭素数１な
いし３のアルキル基を意味し、Ｒ４２は水素原子または
炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。）を意味す
る。〕を意味し、もしくはＹｌ、Ｙ２およびＹ５のうち
いずれかの２個が一緒になって。

いし４のアルキル基を意味する。）により表わされる４
−オキソピラン環を意味してもよい。〕上記一般式（Ｉ
）のＲ，、Ｒ２Ａ、　Ｘ、　Ｂ、　Ｙ、　、　Ｙ２およ
びＹ３を更に具体例により説明する。なお、一般式（Ｉ
）の範囲は、これらの具体例によって限定されない。

（注・下記置換基中のｎ　ｔｔノルマル、１はイスｓｅ
ｃはセカンダリ−１ｔはターシャリ−を意味する。） Ｒ１については、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、１−プロピル基、ｎ−ブチル基＠　１−ブ
チル基、　　５ｅｃ−ブチル基、１−に ブチル基、ｎ−４ンチル基、ｉ−ペンチル基およびシク
ロペンチル基が例示され、Ｒ２については塩素原子、臭
素原子、メチル基、エチル基。

ｎ−プロピルへぐ邊丑ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
１−ブチル基、　　５ｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基
、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基。

ｎ−オクチル基が例示され； Ａについては酸素原子、置換されていたいアミノ基（Ｎ
Ｈ）、　　メチルアミン基、エチルアミノ基、ｎ−プロ
ピルアミノ基、ｉ−プロピルアミン基、ｎ−ブチルアミ
ノ基、　　５ｅｃ−ブチルアミノ基、１−ブチルアミノ
基が例示され、Ｂにライては酸素原子、イオウ原子、ス
ルホニルオキシ基、カルボニルオキシ基、置換されてい
ないアミン基（ＮＨ）および単結合が例示され；Ｘにつ
いてはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレ
ン基、単結合、ヒドロキシメチレン基、メトキシメチレ
ン基、エトキシメチレン基、　　ｎ、　−７”ロボキシ
メチレン基、１−グロポキシメチレン基、ｎ−ブトキシ
メチレン基。

１−ブトキシメチレン基、　　５ｅｅ−ブトキシメチレ
ン基およびオキソメチレン基（ｃ＝ｏ）が例示され； Ｙ、　、　Ｙ２およびＹ、はお互いに同一ま′ｆｃは異
なり、それぞれについては水素原子、メチル基。

エチル基、ｎ−プロピル基、１−プロピル基。

ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、　　５ｅｃ−ブチル基。

ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基ｓ　　５ｅｅ−ペンチ
”基ｏ　　ｎ−ヘキシル基、１−ヘキシル基。

５ｅｃ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基ｏ　ｎ−オクチル
基、ヒニル基、１−プロペニル基、７１Ｊル基、１−ブ
テニル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−へ
キセニル基、１−ヘプテニル基、１−オクテニル基、フ
ッ素原子、塩素原子、臭累原子、ヨウ累原子、ヒドロキ
シ基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ
−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、　
　５ｅｃ−ブトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボ
ニル基、１−グロポキシヵルボニル基、ｎ−ブトキシカ
ルボニル基、１−プトキシカルボニル基、　　５ｅｃ−
ブトキシカルボニル基、２−カルボキシエチニル基、２
−メトキシカルボニルエチニル基、２−エトキシカルボ
ニルエチニル基、２−ｎ−７’ロホキシカルホニルエｆ
ニル基、２−　ｎ　−７’　）キシカルボニルエチニル
基、シアン基、４Ｈ−テトラゾール−５−イル基、カー
バモイル基、Ｎ−メ・チルアミノカルボニル基、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカル
ボニル基、　Ｎ。

Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−プロピルア
ミノカルボニル基ｅ　Ｎｔ　　Ｎ−ジ−ｎ−プロピルア
ミノカルボニル基、Ｎ−ｎ−ブチルアミノカルボニル基
、カルボキシメチルカルボニル基、メトキシカルボニル
メチルカルボニル基、エトキシカルボニルメチルカルボ
ニル基。

２−カルボキシエチルカルボニル基、２−メ）キシカル
ボニルエチルカルボニル基、２−エトキシカルボニルエ
チルカルボニル基ｅ１−メチル−２−カルボキシエチル
カルボニル基、１−メチル−２−メトキシカルボニルエ
チルカルボニル基、１−カルボキシエチルカルボニル基
。

１−メトキシカルボニルエチルカルボニル基。

１−カルボキシプロピルカルボニル基、１−メトキシカ
ルボニルプロピルカルボニル基、ｙ−０ホルミル基。

アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基
、ヘキシリル基　　　　。

槙φ参＋山礪が例示され、または、Ｙｌ、Ｙ２゜（Ｒ１
，は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基ま
たはｎ−ブチル基を表わす。）が例示される。

本発明化合物（■）は以下に示す方法（１）から０９の
１７種の方法に従って製造することができる。

方法（」） （ＶＭ） またはその塩 （反応式中＊　Ｒ＋　＊　Ｒ２＋　Ａ＠　Ｙｌ　ｅ　Ｙ
２　＊　Ｙｓおよびｎは前述の一般式（１）の説明と同
じ意味であり、Ｚは塩素原子または臭素原子を意味し、
Ｂは一〇−、−Ｓ−または単結合を意味する。）すなわ
ち方法（１）バ一般式（ＩＯにより表わされる３（２Ｈ
）ピリダジノン化合物ともう一方の原料である一般式（
■）により表わされる化合物とをハロゲン化水素除去剤
の存在下、不活性な溶媒中で反応させることによって一
般式（■）により表わされる化合物を製造する方法であ
る。

溶媒としては、エーテル系溶媒（例えばイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン等）
、アミド系溶媒（例えば、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン等）、ジメチルスルホキサイド、
アルコール系溶媒（例えばメタノール、エタノール等）
、炭化水素系溶媒（トルエン、ベンゼン等）、ピリジン
、水またはこれらのうちから選ばれた２種以上の混合溶
媒を使用することができる。

Ｒ２，Ｚがともに同一のハロゲン原子である場合ハ水、
アルコール、エーテルなどの極性の高い溶媒、またはそ
れらの混合溶媒として使用すると好ましい結果を与える
。目的物Ｚ精製する方法としては゛結晶化、あるいは、
シリカゲルな用いたクロマトグラフィー法などによって
容易に目的を達成でることができる。

使用するハロゲン化水素除去剤としては、無機塩基（例
えば炭酸カリウム、炭酸す）　ＩＪウムなど）、および
有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）
を使用することかできる。また必要に応じて反応系に相
間移動触媒（例工ば、トリエチルベンジルアンモニウム
クロライド等）を触媒として添加することもできる。

反応温度としては室温から反応系に使用てる溶媒の沸点
までの範囲をとることができる。

原料のモル比は任意に設定出来るが一般式（ロ）で示さ
れる化合物を一般式＠）で示されるピリダジノン誘導体
に対して１〜５倍モル量使用する場合に好ましい結果を
与える。

また１反応時間については特に限定されないが１時間か
ら２０時間反応させるのが一般的である。

（反応式中、　Ｒ４，Ｒ２，Ａ、　Ｙ、、　Ｙ２．　Ｙ
３　およびｎは前述の一般式（ｒ）の説明と同じ意味で
あり。

Ｘは塩素原子、臭素原子ま７Ｃ＆’！ヨウ累原子を意味
し、Ｂは一〇−、−Ｓ−または単結合を意味する。）丁
なわち方法（２）は一般式（■で表わされる５位に−Ａ
Ｔ（（Ａは前述と同じ意味である。）を有するピリダジ
ノン化合物と一般式（劾により表わされる化合物とを有
機または無機塩基の存在下反応させて一般式（４）によ
り表わされる化合物を製造する方法である。使用する溶
媒としては反応に不活性な通常の溶媒を使用することか
できる。

有機塩基としてはトリエチルアミン、ピリジンなどの通
常のアミンがあげられ、無機塩基としては炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどがあげられる。また必要に応じて
水素化ナトリウムなどの金属水素化物を使用することも
できる。反応の条件および目的物の単離精製法は方法（
１）のそれぞれに準することができる。

方法（８） （反応式中、　Ｒ，、Ｒ２Ａ、　Ｙｌ、　Ｙ２　、　Ｙ
、およびｎは前述の一般式（１）の説明と同じ意味であ
、り　ｔ　ＸｂＸ２はお互いに同一または異なりそれぞ
れ塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、Ｂは
−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎｌ−Ｔ−を意味する。）方法
（８）は工程Ａと工程Ｂからなる方法である。

すなわち、一般式（■により表わされる化合物と一般式
（ロ）により表わされる化合物とを塩棄の存在下、不活
性な溶媒中で反応させることによって一般式（２）によ
り表わされる化合物を得（工程Ａ）１次いで一般式（９
）により表わされるフェノール類、チオフェノール類ま
たはアニリン類とをハロゲン化水素除去剤の存在下１反
応させることによって、一般式国）により表わされる化
合物を得る（工程Ｂ）方法である。

工程Ａおよび工程Ｂの反応条件と目的物の単離ハ方法（
１）のそれぞれに準する。

方法（４） （反応式中”　　Ｒ１’　Ｒ２＊　Ａ＊　Ｙ、−Ｙ２　
およびＹ３は前述の一般式（１）の説明と同じ意味であ
５．　　ｚは塩素原子または臭素原子を意味し、Ｘは−
（ＣＨ２）Ｈ−（ｎは１ないし４の整数を意味する。）
−ＣＨ（○Ｒ４）　−（Ｒ４は水素原子または炭素数１
ないし４のアルキル基を意味する。）または単結合を意
味し、Ｂは一〇−、−Ｓ−または−ＮＩ（−を意味し。

Ｔは−ｏｓｏ２（ｙｃＨ３，−０８Ｏ□ＣＴ（５，塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味でる。）方法（
４）は工程Ａ、ＢおよびＣから成る方法である。丁なわ
ち、方法（４）は一般式（ＩＩ）により表わされる化合
物と一般式ＨＡ−ＣＨ２ｘＣＴ−Ｔ２０Ｈにより表わさ
れる化合物とをハロゲン化水素除去剤の存在下、不活性
な有機溶媒中で反応させて一般式（ＩＶ）により表わさ
れる化合物を得（工程Ａ）１次いでこの化合物をハロゲ
ン化水素除去剤の存在下ハラトルエンスルホニルクロラ
イド、メタンスルホニルクロライドまたは後述のハロゲ
ン化剤と反応させて、一般式（Ｖ）により表わされる化
合物となしく工程Ｂ）、ついで一般式（ロ）により表わ
されるフェノール類、チオフェノール類またはアニリン
類とを・・ロゲン北本累除去剤の存在下、不活性な有機
溶媒中で反応させることによって一般式（ＸＩＶ）によ
り表わされる化合物を製造する（工程Ｃ）方法である。

工程Ａにおいて、使用するハロゲン化水素除去剤として
は炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基類、ト
リエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基類をあげるこ
とができる。反応温度および反応時間については特に制
限はないが室温から使用する溶媒の沸点近くで１時間な
いし２４時間反応させるのが一般的である。使用する溶
媒の種類や原料のモル比および目的物の単離法について
は方法（１）に準することができる。

工ａＢにおいてパラトルエンスルホニルクロライドまた
はメタンスルホニルクロライドとともに使用でるハロゲ
ン化水素除去剤として＋！　トリエチルアミンやピリジ
ンなどのアミン類が適当であり、またこれらを溶媒とし
て使用することもできる。また炭化水素系溶媒（ベンゼ
ン。

トルエン、石油エーテノ久ヘキサンｔｘト）、エーテル
系溶媒（エチルエーテル、インプロビルエーテル。テト
ラヒドロフランなど）あるいはケトン系溶媒（アセトン
、メチルエチルケトンなど）などそれ自体反応に関与し
ない溶媒を用いてもよい。反応温度および反応時間につ
いては一１５℃から４０℃位で５０分から２時間位行て
から０分離する有機層を乾燥させ、溶媒を留去して得ら
れる油状物または結晶物をクロマトグラフイル法または
結晶化によって行うことができる。一方ハロゲン化剤を
使用する場合には塩化チオニル、臭化チオニルや三塩化
燐やヨウ化水素酸などが適当であり、溶媒を用いる場合
にば炭化水素系溶媒（ベンゼン、ヘキサン、石油エーテ
ルなど）やエーテル系溶媒（エチルエーテル、イソプロ
ピルエーテルなど）のような反応に不活性な溶媒が好ま
しい。反応温度および反応時間については一１０℃から
４Ｄ℃位で′５０分から５時間位の間で反応を行うのが
一般的である。

なお、一般式（Ｖ）においてＴがヨウ累原子である場合
ＫＩＩ″！、Ｔが塩素原子、臭累原子、バラトルエンス
ルホニルオキシ、マタハメタンスルホニルオキシである
それギれに相当する一般式（至）により表わされる化合
物を適切な溶媒中でヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウム
と反応させることによっても容易に得ることができる。

反応終了後目的物の単離は溶媒を留去したあと水と有機
溶媒（たとえばベンゼンやエーテルなど）を加えて、激
しく振り分離する有機層を乾燥、濃縮して得られる油状
物または結晶物をクロマトグラフィーまたヲ工結晶化に
よって容易に行うことができる。

（１力 （反応式中Ｉ　Ｒ４，Ｒ２，Ａ、　Ｙ、　Ｉ　Ｙ２　お
よびＹ３は前述の一般式（１）の説明と同じ意味であり
、Ｘは（ＣＨ２）ｚｌ−（ｎは１ないし４の整数を意味
する。）−Ｃ’＋（（ＯＲ４）　−（Ｒ４は水素原子ま
たは炭素数１ないし４のアルキル基を意味でる。）また
は単結合を意味Ｌ　、　　Ｑ　＆？−Ｃ（０）−またｈ
ｔ−ｓ（ｏ）２−を意味する。） 丁なわち、方法（５）は方法（４）で得られる一般式（
ＩＶＩで表わされる３（２）（）ピリダジノン化合物と
一般式（ＸＶ）で表わされる酸クロライドとをハロゲン
化水素除去剤（例えばトリエチルアミン。

ピリジンなど）の存在下、不活性な溶媒中で反応させる
ことによって一般式（ＸＶＩ）により表わされる化合物
を製造する方法である。溶媒としてハニーチル系溶媒（
例えばイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１
．４−ジオキサン等）。

アミド系溶媒（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン
等）、ハロゲン化アルキル系溶媒（例えばクロロホルム
、−ジクロロメタン等）を使用することかできる。反応
温度としては一１５℃から使用する溶媒の沸点までの範
囲をとることができるが、好ましくは一１５℃から６０
℃がよい。

原料のモル比は任意に設定できるが好ましくは一般式（
ＩＶ）で表わされる６（２Ｔ（）ビリダジノン化合物に
対して一般式（ＸＶ）で表わされる酸クロライドＺ１な
いし２倍モル量使用する。

反応終了後目的物の単離はまず副生てるアミンの塩酸塩
を取り除いたあと、水を加えて激しく振り分離する有機
層を乾燥、濃縮して得られる油状物または結晶物をクロ
マトグラフィーまたは結晶化によって容易に行うことが
できる。

（反応式中、　Ｒ１＊　Ｒ２＊　ＡＩ　Ｘｅ　Ｙ、およ
びＹ２ハ前述の一般式α）の説明と同じ意味であり、Ｂ
は０゜８、ＮＨ，または単結合を意味する。）丁なわち
、方法（６）はＣＮ基を有する一般式（支））により表
わされる化合物を一般式ＭＮ５　（Ｍはアルカリ金属を
表わて。）により表わされるアジ化式（蔗）によυ表わ
される化合物を製造する方法である。

反応に用いられるアジ化水素酸の塩としては。

例えばアジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリ
ウムなどのアジ化水素酸とアルカリ金属との塩を使用す
ることができる。

これらのアジ化水素酸の塩を単独で用いるほか、たとえ
ばアジ化ナトリウムと塩化アルミニウム、塩化第二スズ
、塩化亜鉛、四塩化チタンなどのルイス酸あるいは塩化
アンモニウムなどを組合せて用いてもよい。これらの組
合せのうち、特に、アジ化ナトリウム−塩化アンモニウ
ムの組合せが好ましい。

反応は一般に有機溶媒中で行うのが好ましく溶媒として
は、炭北本累系溶媒（ベンゼン、トルエン、石油エーテ
ル等）、エーテル不溶ｔｓ（テトラヒドロンラン、ジオ
キサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル）、ア
ミド系溶媒（ジメチルホルムアミド、ホルムアミド等）
。

ジメチルスルホキシドなどをあげることができる。反応
温度９反応時間等の反応条件に特に制限はないが５０℃
〜１５０℃で１時間〜２日間程度反応させるのが一般的
である。

本発明反応において一方の原料としてアジ北本素酸塩ケ
用いた場合には、目的化合物（ｘｖｍ　）はテトラゾー
ル環の酸性にもとづいて９反応に用いたアジ化水素酸塩
に対応でる塩の形で生成しこの塩は酸類（例えば、塩酸
、硫酸などの鉱酸）で処理することにより容易に遊離テ
トラゾール環な有する目的化合物α■）を得ることがで
きる。化合物（ＸＶ［［［）を水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、有機アミン類（メチルアミン、Ｌ−リジン
など）やアンモニアなどと適切な溶媒中で混合、加熱な
ど公知の方法で反応させることにより、化合物α■）の
アルカリ金属塩、有機アミン塩あるいはアンモニウム塩
ビ得ることができる。

方法（７） （ＸＩＸ） （ＸＸ） （反応式中、　Ｒ２，Ａ、　Ｙ、　、　Ｙ２　およびＹ
３は前述の一般式（１）の説明と同じ意味であり、Ｘは
（ｃＨ２）ｎ−（ｎは１ないし４の整数を意味する。）
−ｌＩＣＨ（ＯＲ４）−（Ｒ４は水素原子、炭素数１な
いし４のアルキル基を意味する。）または単結合な意味
し、Ｂは一〇−，−３−、−ＮＨ−または単結合を意味
する。） てなわち方法（７）は一般式（ＸＩＸ）により表わされ
る２位に保護基としてターンヤリブチル基を有する化合
物を、鉱酸（例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸など）の存
在下処理して、脱ターシャリブチル化して一般式（ＸＸ
）で表わされる化合物を得る方法である。使用する溶媒
としては、アルコール系溶媒、炭化水素系溶媒、ハロゲ
ン化水素系溶媒や水またはそれらの混合溶媒ン使用する
ことができる。

本方法において特にＹ、　、　Ｙ２ｔたはＹ３が−Ｃ’
Ｎ基である場合には上述の鉱酸中、一般式Ｒ６０Ｈ（Ｒ
６は水垢原子または炭素数１ないし４の整数を意味する
。）で表わされる化合物を溶媒として使用することによ
って脱保護塞化と同時に−ＣＮ基ｙ　−Ｃｏ２Ｒ６によ
り表わされるエステルまた□　　はカルボン酸へ変換す
ることもできろ。反応温度１反応時間などの反応条件は
、使用する溶媒の沸点近くで、１時間から２日間位反応
させるのが一般的である。反応終了後、目的物を単離す
るためには、溶媒を留去してから有機溶媒（例えば酢酸
エチル、クロロホルムなど）と水を加えて振り、有機層
ヲ濃縮、乾燥して得られる物質を再結晶化またはクロマ
トグラフィーによって精製することによって行うことが
できる。

また鉱酸によって分解を受けやすい置換基が存在する場
合には、必要に応じて例えば一般的な水素添加法などに
よっても目的７達することができる。

方法（８） （ＸＸＩ　） （反応式中、Ｒ１は炭素数１ないし５のアルキル基を意
味し、Ｂは一〇−、−Ｓ−または単結合を意味し、　Ｒ
２、Ａ、　ｎ、、　Ｙ、　、　Ｙ２およびＹ３＆！前述
の一般式（Ｉ）の説明と同じ意味である。）すなわち、
方法（８）バ一般式（ＸＸＩ）で表わされる化合物Ｚ塩
基の存在下、一般式Ｅ（１Ｘにより表わされるアルキル
ハライドとを反応させて、一般式（ＸＸ［［）により表
わされる２位がアルキル化された３　（２Ｔ（）ピリダ
ジノンを得る方法である。

溶媒としては、エーテル系溶媒（例えばイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン等）
、アミド系溶媒（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）
、ジメチルスルホキサイド、アルコール系溶媒（例えば
メタノール、エタノール等）、炭化水素系溶媒（トルエ
ン、ベンゼン等）、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエ
チルケトン等）、水などを使用することができる。

目的物を精製する方法としては結晶化、あるいげ、シリ
カゲルを用いたクロマトグラフィー法によって容易に目
的を達成することができる。

使用する塩基としては、無機塩基（例えば炭酸カリウム
、炭酸ナトリウムなど）、または有機塩基（例えば、ト
リエチルアミン、ピリジンなど）を使用することができ
る。また必要に応じて反応系に相間移動触媒（例えば、
トリエチルベンジルアンモニウムクロライドなど）を触
媒として添加することもできる。反応温度としでは室温
から反応系に使用する溶媒の沸点までの範囲をとること
ができる。

原料のモル比は任意に設定できるが一般式Ｒ１Ｘで示さ
れる化合物を一般式（ＸＸＩ）で示されルヒリダジノン
誘導体に対して１〜５倍モル量使用する場合には好まし
い結果を与える。

方法（９） （式中、Ｒ１−Ｒ２＊　ｋ＊　Ｘ−Ｙｌ　およびＹ２＆
Ｘ前述の一般式（■）の説明と同じ意味であり、Ｂ＆’
！−０−。

−３−、−ＮＨ−または単結合を意味し、Ｒ４４は−Ｃ
０２Ｒ６（Ｒ６は炭素数１ないし４のアルキル基を意味
する。）または−〇Ｎを意味する。） すなわち方法（９）は一般式（ＸＸｌ［Ｉ）により表わ
される化合物のＲ１４（Ｒ１４は上述の説明と同じ意味
である。）を酸性またはアルカリ性下加水分解させて、
カルボン酸またはその塩へ変換する方法である。反応に
使用する溶媒としては水または有機溶媒（エタノール、
メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）あ
るいに水とこれらの有機溶媒とを混合して使用すること
ができる。反応温度９反応時間等その他の反応条件に特
に制限＆！ないが１０℃〜１００℃で１時間〜５時間程
度反応させるのが一般的である。

反応終了後、目的物の単離は析出する結晶または遊離す
る油状物質を、それぞれ再結晶あるいはシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーで分離精製することによって行
うことができる。

方法（ＬＯＪ （ＸＸＩＶ） （反応式中＊　Ｒ１＊　Ｒ２＊　Ｒ６＊　Ｒ６−Ｒ９、
ＡおよびＸは前述の一般式（Ｉ）の説明と同じ意味であ
り。

Ｂは一〇−、−Ｓ−または単結合を意味する。）すなわ
ち方法（１りは一般式（ＸＸＴＶ）より表わされる化合
物′と一般式ＨＮ（馬　　により表わされるアミノ類と
を反応させて一般式（ＸＸＶ）で表わされる対応するア
ミド化合物を製造する方法である。

出発物質である一般式（ＸＸＩＶ）により表わされる化
合物がエステル（Ｒ６が炭素数１ないし４のアルキル基
を意味する。）である場合には１通常の加アミン分解あ
るいは加アンモニア分解によって容易に目的物を得るこ
とができる。

反応に一般に水または有機溶媒中で行うのが好ましく、
有機溶媒としてはアルコール系溶媒（例Ｌハ：ｒ−タノ
ール、メタノールｔｘ、ト）、：ｒ−一テル系溶媒（テ
トラヒドロフラン、ジオキサン）などンあげることがで
きる。またそれらの有機溶媒と水とを混合して使用する
こともできる。

反応温度１反応時間等の反応条件については特に制限は
ないが５０〜１５０’Ｃ，１〜１５時間の程度が゛−一
般的ある。

出発物質がカルボン酸（Ｒ６が水素原子を示す。

）である場合には９反応は通常、酸ハライドとして反応
させるか脱水縮合剤の存在下、アミン類と反応させるか
、対応するカルボン酸のアミン塩を加熱することによっ
て容易に目的物を得ることができる。

反応終了後、目的物の単離は１反応系に析出する目的物
の粗結晶をｐ果し、再結晶を行うか結晶が析出しない場
合は溶媒を留去してから。

有機溶媒（酢酸エチルやクロロホルムなどの一般的な抽
出溶媒）と水を加えて激しく振りまぜ有機層を濃縮して
得られる粗結晶物を再結晶するか、あるいはシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィーによって容易に行う
ことができる。

（ＩＸ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＸ
ＶＩ）（反応式中＊　　ＲＪ　ｅ　Ｒ２＊　ＡＩ　Ｙ、
＊　Ｙ２　　およびＹ５は前述の一般式（Ｉ）の説明と
同じ意味であシ、Ｚは塩素原子または臭素原子を意味し
、Ｂは一〇−９−８−または−ＮＵ−を意味する。） すなわち方法αＤは前述の方法（２）で使用した−で表
わされるエピハロヒドリンとを塩基の存在下、不活性な
溶媒中で反応させることによって一般式（ＸＸＶＩ　）
により表わされるエポキシ化合物を得（工程Ａ）１次い
で一般式（ＶＩ）により表わさレルフェノール類、チオ
フェノール類またはアニリン類とを塩基性触媒の存在下
反応させることによって、一般式（ｘｘｖｎ）により表
わされる化合物を得る（工程Ｂ）方法である。

工程Ａの反応条件と目的物の単離は方法（１）のそれぞ
れに準じて行うことができるが、特にＡがＮＲ３（Ｒ３
は前述の一般式（Ｉ）の説明と同じ意味である。）の場
合には、使用する溶媒としては特に非プロトン系溶媒（
ジメチルホルムアミド。

ジメチルアセトアミドやテトラヒドロンランなど）が好
ましくまた使用するノ・ロゲン化水素除去剤としては、
水素化ナトリウムなどの金属水程Ａに準することができ
るが、無溶媒中で行っても十分に目的を達することがで
きる。使用する塩基性触媒としては１通常の無機塩基類
（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）やトリメチルベ
ンジルアンモニウムヒドロキシドなどの四級アンそニウ
ム塩基が好ましい。反応温度９反応時間については特に
限定されないが、２０℃から使用する溶媒の沸点の間で
２０分から２時間位の範囲で行うのが一般的である。

方法（２） （反応式中、Ｒ１は炭素数１ないし５のアルキル基を意
味しｅ　Ｒ５は炭素数１ないし４のアルキル基を意味し
、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０ないし４の整数を意味
する。）または−ＣＨ（ＯＲ４）　−（Ｒ４は前述の一
般式（Ｉ）の説明と同じ意味である。）を意味し、Ｂは
一〇−または−８−を意味し＊　ｙ、　ｓ　Ｙ２および
Ｙ５は前述の一般式（Ｉ）の説明と同じ意味である。） すなわち方法（２）は一般式（豆■）で表わされる化合
物を水素化ナトリウムなどの金属水素化物の存在下、一
般式Ｒ，ＨａＪ　（Ｈａｉは上述の説明と同じ意味であ
る。）で表わされるアルキルハライドと反応させて、一
般式（ＸＸＩＸ）より表わされる化合物を製造する方法
である。

方法０において特にＸが−ＣＨ（ＯＨ）−のときは。

＝　４５− ＝　４４− 一般式（ｘｘｖｍ）で表わされる化合物に対して、アル
キルハライドと金属水素化物をそれぞれ２倍モル以上使
用することによってＮ−アルキル化とＯ−アルキル化が
同時になされた一般式（ＸＸＩＸａ）で表わされる化合
物を収率よ〈得ることができる。

また置換基（Ｙ、ｅ　Ｙ２　＊　Ｙ５　）に一般式−Ｃ
−ＣＨ，（ＣＨ２）ｍ−Ｃｏ２Ｒ，２（ｍおよび１ＦＬ
Ｉ２は一般式α）の説明と同じ意味である。）が存在す
る場合には同様にＮ−アルキル化と−ｆｊ’−ＣＨ２（
ＣＨ２）ｍ−Ｃ０２Ｒ１２の活性メチレンが同時にアル
キル化された一般式（ＸＸＩＸｂ）で表わされる化合物
を得ることもてきる。

操作方法はまず一般式（豆■）で表わされる化合物を有
機溶媒中で金属水素化物と反応させ。

つづいて一般式Ｒ３Ｈａノで表わされるアルキルハライ
ドと反応させることによって行うことができる。使用す
る有機溶媒としてはジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラｊエチルエーテルなどのそれ自体不活性な有機溶
媒が好ましい。

反応温度としてはアルカリ金属水素化物との反応は一１
５〜１０℃の範囲で行うのが好ましく。

アルキルハライドとの反応は０〜８０℃の範囲で行うの
が好ましい。反応終了後目的物を単離精製する方法は方
法（８）に準じて行うことができ方法（至） （ＸＸＸ） （ＸＸＸＩ） （反応式中、Ｒ４は炭素数１ないし５のアルキル基を意
味し、Ｒ４は炭素数１ないし４のアルキル基を意味し、
Ｂは一〇−または−Ｓ−を意味し、Ｘは塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子を意味しｅ　Ｒ２＊　Ａｙ　Ｙ’
　、　Ｙ２およびＹ３は前述の一般式（Ｉ）の説明と同
じ意味である。） 方法α枠は一般式（：ＸＸＸ）により表わされる化合物
を一般式Ｒ４Ｘにより表わされるアルキルハライドと反
応させて、側鎖のＯＨ基をＯＲ４基へ変換させた一般式
（Ｗ）により表わされる化合物を製造する方法である。

反応の条件および目的物の単離方法などは方法（８）に
準じて行うことができる。

方法０４ （皿） （ＸＸ）Ｇ［） （反応式中＊　Ｒ１ｅ　Ｒ２＊　Ａｔ　Ｙ、＊　Ｙ２お
よびＹ３はは前述の一般式（１）の説明と同じ意味であ
５．　　Ｂは−０−または−Ｓ−を意味する。） すなわち方法０→はＯＨ基を有する一般式（ＸＸＸＩＩ
）によシ表わされる化合物を有機反応に使用する一般的
な酸化剤と反応させて、＼ＣＨＯＨ基が＞αＯＳに変換
された一般式（ｘｘｘｎｒ　）によシ表わされる化合物
を製造する方法である。

本酸化法としてはアルコール類の酸化に一般的に使用さ
れる酸化法例えばジョーンズ酸化（モファット（Ｍｏｆ
ｆａｔ　）酸化（ジメチルスルホキシド−Ｎ、　Ｎ−ジ
シクロへキシルカルボジイミド）またはその変法〔ジメ
チルスルホキシド−無水酢酸（または無水トリフルオロ
酢酸）〕などを使用することができるが、これらの酸化
法は置換基Ｙ、　、　ｙ２およびＹ５の種類によって適
宜使い分けるのが望ましい。

反応終了後、目的物の単離精製は反応液に水と通常の抽
出有機溶媒を加えて振シ、有機層を乾燥、濃縮して得ら
れる粗結晶または油状物を再結晶化またはシリカゲルを
用いたクロマトグラフィーによって容易に行うことがで
きる。

方法（ハ） （豆ＸＩＶ） （ｘｘｘｖ　） （式中Ｒ１ｅ　Ａｓ　Ｘｖ　Ｂｅ　Ｙｌ　９　Ｙ２およ
びＹ３は前述の一般式（Ｉ）の説明と同じ意味であ’）
　＊　Ｒ２は塩素原子または臭素原子を意味する。） すなわち方法α０は一般式（ＸＸＸＩＶ）により表わさ
れるピリダジノンの４位に塩素原子または臭素原子を有
する化合物を通常の水素添加法（）くラジウム、白金な
どを触媒とする一般的な水素添加法）によって脱ノ・ロ
ゲン化することによって一般式（ｘｘｘｖ）により表わ
される化合物を製造する方法である。

使用する有機溶媒としては通常の不活性な溶媒を使用し
得るが、エタノールやメタノールなどのアルコール系溶
媒が特に好ましい。

また有機アミン類（トリエチルアミンやピリジンなど）
を添加すると反応はより速やかに進行させることができ
る。反応温度としては１０℃から使用する有機溶媒の沸
点までをと９得るが、好捷しくは、２０〜６０℃に設定
するのがよい。反応終了後目的物の単離はまず触媒をｐ
別し、Ｐ液を濃縮して得られる残留物を通常の抽出溶媒
（例えば酢酸エチル、クロロホルム。

ベンゼンなど）に溶解せしめたのち水または塩酸水（約
１０％程度）を加えて振り、有機層を乾燥、濃縮して得
られる粗結晶または油状物をそれぞれ再結晶化またはシ
リカゲルを用いたクロマトグラフィーによって容易に行
うことができる。

方法ａ→ （ｘｘｘｖ工） （ｘｘｘｖｎ　） （反応式中＊　Ｒ１＊　Ｒ２ｔ　Ｒ７ｔ　Ａｌ　ｘ＊　
Ｙｌｖ　Ｙ２　ハ前述の一般式（２）の説明と同じ意味
であり、Ｂは一〇−または−Ｓ−を意味する。） すなわち方法α・は一般式（ＸＸＸＶＩ　）によυ表わ
される化合物を有機アミン触媒（ピペリジン。

ピロリジンなど）や無機塩基触媒（酢酸カリウム、酢酸
ナトリウムなど）の存在下、一般式酸モノエステルと縮
合反応させて−ＣＨ０基を−ＣＨ＝ＣＨＣ０２Ｒ７へ変
換させた一般式（ｘｘｘｖｍ　）Ｋよシ表わされる化合
物を製造する方法である。

使用する有機溶媒としては反応に関与しない溶媒例えば
炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン等）、エーテル系
溶媒（１，４−ジオキサン。

テトラヒドロン２ン等）、アルコール系溶媒（エタノー
ル、プロパツール等）／ｙミン系溶媒（ピリジン、トリ
エチルアミン等）を使用することができる。反応温度お
よび反応時間に関しては幅広く設定できるが、５０℃か
ら１５０℃位で５時間から２４時間位で十分である。

反応終了後、目的物の単離精製はまず反応液を塩酸など
の鉱酸で酸性にし、適切な有機溶媒（酢酸エチル、クロ
ロホルム、エチルエーテルなど）で抽出し、有機溶媒を
留去後、得られる残留物を結晶化またはシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーによって容易に行うことができ
る。

方法αη （ｘｘｘｖｎｒ　） （ＸＸＸ工Ｘ） （反応式中ｅ　Ｒ４ｓ　Ｒ２ｔ　Ａｍ　ＸＩ　Ｙｌおよ
びＹ２は前述の一般式（Ｉ）の説明と同じ意味であり、
Ｂは○またはＳを意味する。） すなわち方法０７１は一般式（ＸＸＸ■）で表わされる
化合物を脱メチル化してＯＭｅ基をＯＩ（へ変換した一
般式（ｘｘｘｚｘ　）で表わされる化合物を製造する方
法である。

使用する脱メチル化剤としては塩化アルミニウムージ−
ｎ−プロピルスルフィドなどのハード酸−ソフト塩基の
組合せによる試剤が好ましい。使用する溶媒としてはジ
クロロメタン、ジクロロエタンなどの反応に不活性な溶
媒が好ましい。反応温度および反応時間については幅広
く設定することが可能であるが、０〜３０℃位で５時間
から４８時間位の範囲で行うのが一般的である。

方法ＱＢ） （ＸＬ） （ＸＬＩ） （反応式中ｅ　Ｒ１＊　Ｒ２＊　Ａｔ　ｘ＊　ＢＩ　Ｙ
ｌおよびＹ２は前述の一般式（１）の説明と同じ意味で
ある。）すなわち方法（１８）は−Ｃ０２Ｈ基を有する
一般式％式％ （ＸＬ）により表わされる化合物を種々の一般的なエス
テル化法を用いてエステル化して一般式（ＸＬＩ）によ
り表わされる化合物を製造する方法である。エステル化
法としては例えば次に示したａ）〜ｄ）の方法が適用さ
れる。

ａ）酸触媒（硫酸、塩酸など）の存在下、一般式Ｒ６０
Ｔ（で表わされるアルコールによるエステル化。

の存在下、アルコール（Ｒ６０Ｈ）　、！：の反応。

ｃ）　　−ＣＯ２Ｉ（基を−Ｃｏ２Ｍ　（ＭはＮａ、　
Ｋ、　Ａｇなど）で表わされる金属塩に変換後、Ｒ６Ｈ
ａｉ（Ｈａ）は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を
意味する。）で表わされるアルキルハライドと反応させ
る。

ｄ）一般式（ＸＬＩ）において特にＲ６がメチル基の場
合は一般式（ＸＬ）で表わされる化合物をジアゾメタン
と反応させる。

上記ａ）〜ｄ）の方法はＸ、　Ｂ、　Ｙ、およびＹ２の
化学的または物理的性質によって適宜使い分けることに
より目的物を得ることができる。

方法００ （ＸＬＩＩ　） （ＸＬＩ［） （反応式中、　Ｒ１，Ｒ２Ａ、　Ｘ、　Ｂ、　Ｙ、　オ
よびＹ２は前述の一般式（１）の説明と同じ意味である
。）すなわち方法０鳴は一般式（ＸＬＩＩ）により表わ
される化合物の−ＣＯＮＨ２基を一般的に使用される種
々の方法により一〇Ｈに変換させた一般式（ＸＬｍ）に
より表わされる化合物を製造する方法である。

アミドからニトリルへの変換反応としては例えばＣｏｍ
ｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｏｒｇａａｎｃ　５ｙｎｔｈｅ
ｔｉｃ　Ｍｅｔｈｏｄ　（１９７１）ｖｏＩＩＰ４６４
〜４６５に種々の反応例が記載されているうそれらの公
知の方法の中から、一般式（ＸＬＩＩ　）により表わさ
れる化合物のＡ、　Ｘ、　Ｂ。

Ｙ、およびＹ２の化学的または物理的性質を考慮して適
宜使い分けることによって目的物を得ることができる。

原料の１つである前述の２位に置換基を有する３（２Ｔ
（）ピリダジノン化合物（ＪＩ）において。

Ｒ２とＺがともに塩素原子または臭素原子で互いに同じ
である場合、すなわち一般式（ＩＩａ）で表わされる化
合物は反応式（２）に示す公知の方法（例ｔハｔ２１−
１の方法；アトバーンセス　イン　ヘテロサイクリック
ケミストリー［Ａｄｖａｎｃｅｓ　１ｎＨｅｔｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ　９．　Ｐ、
　２５７（１９６Ｂ）”に　（２）　−２の方法；ケミ
カル　アブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒ
ａｃｔ、　６２．２７７２　Ｆ　）　）で製造すること
ができる。

反応式（２） （Ｒ＋は前述の一般式（Ｉ）の説明と同意味であり。

Ｒ２，ＺおよびＨａノは塩素原子または臭素原子を意味
する。） （２）−１はヒドラジン類またはその酸塩とムコクロル
酸またにムコブロム酸との閉環反応で一般式（ＩＩａ）
で表される化合物を製造する反応を示しく２）−２は４
．５−　（ジクロロまたはブロモ）　−３（２Ｈ）ピリ
ダジノンを一般式Ｒ１−Ｒａ１（Ｒ１はアルキル基金）
Ｔａノは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味す
る。）で表される化合物と反応させて一般式（Ｉ［ａ　
）で表される化合物を製造する反応な示す。一般式（Ｈ
ａ）で表される化合物の製造において（２）−１または
（２）−２の方法を便宜使い分けることができる。反応
の収率、操作性の点では（２）−１の方法が有利である
が、原料であるヒドラジン類が市販品として容易に入手
できない場合や経済的に容易に製造できない場合には（
２）−２の方法を使用するのが一般的に有利である。

さらに化合物０１ｊ）においてＲ２が炭素数１から８の
アルキル基の場合は化合物（ＩＩ’ｂ）＆’！反応式（
８）または（４）に示した方法で製造することができる
。

反応式（３） （式中＠　Ｒｌｇ　Ｚは前述の一般式（ＩＩａ）の説明
と同じ意味であシ、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を意
味し、Ｒ２は炭素数１ないし８のアルキル基を意味する
。）すなわち、一般式 で表される２−アルキル−４，５−ジー（クロロまたは
ブロモ）３（２）［）ピリダジノンと一般式Ｒ２Ｍ／Ｘ
で表されるグリニヤール試薬とを不活性ガスの存在下反
応させることによって容易に得ることができる。溶媒と
しては炭化水素系溶媒（例えばトルエン、ベンゼンなど
）やエーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、エチ
ルエーテルなど）を使用することができる。

反応温度としては０℃から使用する溶媒の沸点までの範
囲をとることかできる。原料のモル比については任意に
設定できるがグリニヤール試薬を４，５−ジー（クロロ
またはブロモ）−３（２Ｈ）ピリダジノンに対して１〜
５倍モル量好ましくは１〜６倍モル量の範囲に設定し得
る。

反応式（４） （ＩＩｃ）　　　　　　　　　　　　　　　（ｎｄ）Ｏ （Ｔｈ） 〔式中ｓ　Ｒ１ｓ　Ｒ２は反応式（８）の説明と同じで
あり、　Ｔ（ａｆｆｌは前述の反応式（２）−２の説明
と同じである。〕 すなわち、一般式（ＩＩｃ）で表される２位に置換基を
有しない４．５−ジー（クロロまたはブロモｑニノ ）３（２Ｈ）ピリダジノンと一般式Ｒ２Ｍ、Ｘで表され
るグリニヤール試薬を反応させて一般式（ＩＩｄ）で表
される化合物を得たのち、さらに（ＩＩｄ）を一般式Ｒ
Ｉ　ＨａＪｌで表されるハロゲン化アルキルと反応させ
ても一般式（Ｉ［ａ）で表される化合物を得ることがで
きる。工程（ａ）の反応条件は反応式（３）で示した方
法に準じて行うことができ、また工程（ｂ）は前述の反
応式（２）−２と全く同様に行うことができる。

方法（２）　、（８）および０１）において原料の一つ
である一般式（Ｉ［ｅ　）により表わされる５位に水酸
基を有ｔ　ル３　（２Ｈ）　ヒ＋）ダシノン化合物は下
記の反応式（５）に示す公知の方法によって製造するこ
とができる。

反応式（５） ％式％） （反応式中、　Ｒ１，Ｒ２前述の一般式（Ｉ）の説明と
同じ意味であシ、Ｚは塩素原子または臭素原子を意味す
る。） すなわち、５位に塩素原子または臭素原子を有する３（
２Ｈ）ピリダジノン化合物（６）を水またはエタノール
やメタノールなどのアルコール系溶媒、あるいはそれら
の混合溶媒中で水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物と５０℃から使用する溶媒の沸
点の範囲で反応させることによって容易に一般式（ＩＩ
ｅ）により表わされる化合物を得ることができる。

また同様に５位に−ＮＨＲｓ　（Ｒ３は前述の一般式（
１）の説明と同じ意味である。）を有する化合物（一般
式］Ｉｆ）は下記の反応式（６）に示す公知の方法によ
って製造することができる。

反応式（６） （反応式中、　Ｒ１Ｒ２およびＲ３ｔｔｉ前述の一般式
（１）の説明と同じ意味であり、Ｚは塩素原子または臭
素原子を意味する。） すなわち一般式（Ｉｆｆ）により表わされる化合物は一
般式（ＩＩ）により表わされるピリダジノン化合物と一
般式Ｈ２ＮＲ３によシ表わされる化合物とを反応させる
ことによって得ることができる。使用する有機溶媒とし
ては、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、１．４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ピリ
ジンなどの極性溶媒が特に好ましいが、一般式Ｈ２ＮＲ
３で表わされるアミン化合物を溶媒として使用すること
もできる。Ｒ３が水素原子である場合すなわちＨ２ＮＲ
３がアンモニアである場合には一般式（蜀で表わされる
化合物とアンモニアとを加圧下で反応させることによっ
てより速やかに、収率良く目的物を得ることができる。

また、方法（１）および（２）においてもう一方の原料
である一般式（ｖｎ） （式中ｗ　Ａ、Ｙ、＊　Ｙ２ｔ　Ｙ５およびｎは前述の
一般式（Ｉ）の説明と同じ意味であり、Ｂは−ｏ−，”
ｓ−または単結合を意味する。）により表わされる化合
物および一般式（Ｘ） （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意
味し、Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−または単結合を意味し−Ｙｌ
　、　Ｙ２　、　Ｙ３およびｎは前述の一般式（Ｉ）の
説明と同じ意味である。）により表わされる化合物のう
ち、市販品として容易に入手できナイ化合物ハ、　Ｙ、
、Ｙ２．Ｙ３．ＸおよびＢの反応性を考慮して１例えば
下に示した公知の囚〜（Ｌ＞法の中から選ばれた方法に
従って製造することができる。

なお方法（Ｇ）〜（Ｔ、）は、一般式 においてＢが単結合のみを表わす場合の方法を示した。

捷だ特別な説明がなければ、　Ｙｌ、　Ｙ２　。

Ｙ、　、　Ｂ、　Ａおよびｎは、一般式（Ｉ）の説明と
同意味である。

（Ｘは塩累原子、臭累原子またはヨウ素原子を意味し、
Ｂは一〇−，−Ｓ−または〜ＮＩ（−を意味する。）（
４）法は一般式（ト）−１と、一般式（Ａ）　−２によ
す表ゎ、□うわ７．７−着。ｆオフ：ｃ／　　／ｌ／’
！１または＃アニリ鼻をノ・ロゲン化水素除去剤の存在
下１通常の浴媒中反応させることによる一般式（ｐ：）
−ｓにより表わされる化合物を製造する方法である。

（Ｂ）−１ （Ｂ）−１ （ＸとＢは（４）法における説明と同じ意味である。）
（Ｂ）法は一般式（Ｂ）　−１により表わされる化合物
をハロゲン化水素除去剤の存在下反応させて一般式（Ｂ
）　−５により表わされる化合物にし９次いでこの化合
物を（場合によっては、酢酸ソーダなどの金属酢酸塩を
反応させてアセテートにしたのち）、水酸化す）　ＩＪ
ウムなどの金属水酸化物の水溶液で加水分解することに
よる一般式の）−４により表わされる化合物の製造方法
である。

（Ｃ）法 （ＸとＢは（Ｎ法における説明と同意味であり。

Ｍ、はナトリウムまたはカリウムを意味する。）（Ｃ）
法は（Ｂ）法によって得られる一般式（Ｃ’）−１によ
り表わされるハライドと一般式（Ｃ）　−２により表わ
される金属シアン化物を反応させて、シアノ化合物とし
、ついで還元剤によシ対応するアミノ化合物にする製造
方法である。

（Ｄ）法 ω）−２ （ＸおよびＢは（４）法における説明と同じである。）
（Ｄ）法は一般式（］）１−１により表わされる化合物
をアンモニア分解させることによって、一般式（Ｄ）−
２により表わされる置換アミンに変換する方法である。

（Ｅ）法 （Ｂ＆エニー−または−８−を意味する。）（Ｅ）法は
（Ｃ）法と同様の方法で得られる一般式（Ｅ）−１によ
り表わされる化合物をアミド化反応により一般式（Ｅ）
−２により表わされる対応するアミド化合物とし、さら
にホフマン反応によって一般式（ｇ）−ｓにより表わさ
れるアミノ化合物にする製造方法である。

（Ｆ）法 （Ｆ）−３ （ＸおよびＢは（４）法の説明と同じ意味である。）（
Ｆ）法は前述の一般式（Ｆ’）−１により表わされるハ
ライドをＮａ１Ｅ）２と反応させて、対応する一般式（
Ｆ）−ｚにより表わされるニトロ化合物とし。

次いで還元剤（例えばＦｅ／ＦｅＳＯ４系）で処理する
ことにより対応するアミンにする製造方法である。

（Ｇ）法 （Ｇ）−３ （ｍは２または３欠意味する。） （ω法は一般式（Ｇ）　−１により表わされる置換べて
反応せしめ、一般式＠）−３によシ表わされる化合物を
製造する方法である。

（ロ）法 （Ｈ）−１（Ｈ）−２ （Ｘは塩素原子または臭累原子を意味し１ｍは（Ｇ）法
の説明と同じ意味である。） （Ｆ（）法は一般式（ロ）−１によシ表わされるアルコ
ール系化合物をハロゲン化剤によって一般式（９）−２
により表わされる化合物とし、さらにこれを一般式（員
−６により表わされるグリニヤール試薬としてからエチ
レンオキサイドと反応せしめて一般式ａ→−４によシ表
わされる化合物にする製造方法である。

（Ｉ）法 （Ｉ）−１ （Ｉ）−４ （ｍは（Ｇ）法の説明と同じ意味である。）（１）法は
一般式（Ｉ）−１により表わさ扛る置換ベンゼンと一般
式（Ｉ）　−２によυ表わされる酸無水物とをフリーデ
ルクラフッ反応によって反応せしめ一般式（Ｉ）−３に
より表わされる化合物とし。

この化合物を還元剤によって一般式（Ｉ）　−４によっ
て表わされるアルコール系化合物にする製造方法である
。

（Ｊ）法 （Ｊ＞−４ （）をｌ０ないし４の整数を意味し、Ｒ３は炭素数１な
いし４のアルキル基を意味する。）ライドをフリーデル
クラフッ反応によって一般式〇）−６によって表わされ
る化合物とし、この化合物をさらに還元剤によって一般
式（、ｒ）−４により表わされるアルコール系化合物に
する製造方法である。

（６）法 （イ）−４ （Ｘは（Ａ）法の説明と、　Ｍｌは（Ｃ）法の説明と同
じ意味であジ、ｉは１ないし５の整数を意味する。）−
２によって表わされるハロゲン化物とし、この化合物を
金属シアン化物と反応せしめて一般式（イ）−６によっ
て表わされるシアン化物とし。

さらにこのシアン化物のＣＮ基を還元することによって
一般式（Ｋ）−４により表わされるアミン化合物にする
製造方法である。

（ト））法 （Ｘは（ト）法の説明と同じ意味であり、ノは（Ｋ）法
の説明と同じ意味である。） （Ｌ）法は一般式（Ｄ−１によシ表わされる化合物と亜
硝酸ソーダとを反応させて一般式（Ｌ）−２によシ表わ
されるニトロ化合物とし、さらにこの化合物を還元剤と
反応させて一般式（Ｌ）−ｓにより表わされるアミン化
合物にする製造方法である。

本発明化合物として、後記する製法に係る実施例に述べ
た化合物に加えて１次の表に記載したものを例示するこ
とができる。（なお、下記化合物中の１はイソ、ｎはノ
ルマルをｔ味する。

同様にＭｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、　　Ｐｒ
はプロピル基を、　Ｂｕはブチル基をｅ　Ｐｅｎはペン
チル基を、　Ｔ（ａｘはヘキシル基をＨｅｐはへブチル
基を＊　　Ｏａｔはオクチル基を意味し、−は単結合を
意味する。

本発明化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈
内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤。

坐剤、エアゾール剤等による非経口投与または錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤。

液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与をあげることが
できる。

本発明化合物を含有する上記の薬学的または獣医学的組
成物は、全組成物の重量に対して。

本発明化合物を約０１〜９９５％、好ましくは約０５〜
９５％を含有する。

本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて、他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また、これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。

本発明化合物の臨床的投与量は年令９体重。

患者の感受性、症状の程度等により異なるが。

通常効果的な投与量は、成人−日０．　ＯＯ３〜１．５
ｊ好ましくは０．０１〜０．６導程度である。

しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもでき
る。

本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化
される。

即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は
賦形剤９例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マン
ニット；結合剤９例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビット。

トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
；崩壊剤１例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロー
スまたはそのカルシウム塩。

微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤９
例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシ
ウム、シリカ；湿潤剤１例えばラウリル酸ナトリウム、
グリセロール等を使用して調製される。注射剤、液剤、
乳剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエアゾール剤は、活
性成分の溶剤１例えば水、エチルアルコール、イソフロ
ビルアルコール、フロピレンクリコール。

１．６−フチレングリコール、ホリエチレンクリヒゝ゛ コール；界面活性剤９例えばノル２タン脂肪酸エステル
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポ
リオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤９例えば
カルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等の
セルロース８導Ｌ　　）ラガント、アラビアゴム等の天
然ゴム類；保存剤９例えばバラオキシ安息香酸のエステ
ル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して
調製される。坐剤は例えばポリエチレングリコール、ラ
ノリン、ココナツト油等を使用して調製される。

試験例 ん　抗アレルギー活性 即時型アレルギー例えばアレルギー性喘息における気管
支収縮の重要なメディエータ−である５Ｒ８−Ａの本体
はロイコトリコンＣ４（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｃ４
）　（以下、ＬＴＣ４という。）、ロイコトリエンＤ４
　（１ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅＤ４）（以下、ＬＴＤ４と
いう。）等であることがすでに解明されている。従って
５Ｒ８−Ａに対する拮抗活性を調べる試験法としては■
　感作モルモットより得られる５Ｒ８−Ａに対する拮抗
を調べろ。

■　ＬＴＣ４に対する拮抗を調べる。

■　ＬＴＤ４に対する拮抗ン調べる 上記■〜■のいずれかの方法を用いてその活性を調べる
ことができる。

本発明者らは上記■〜■の方法を用いて５Ｒ８−Ａ拮抗
活性を調べた。

以下にその試験法及び試験結果について述べる。

（１）　　抗アレルギー活性の試験方法（１）　　モル
モット気管筋標本でのＬＴＣ４およびＬＴＤ４の拮抗活
性 モルモット（雄９体重６００〜４００））から摘出した
気管筋のらせん標本を作成し、マグヌス法を用いてＬＴ
Ｃ４およびＬ’Ｉ’Ｄ４に対する拮抗活性を試験した。

気管筋標本を３７℃に保ったタイロード液中に懸垂し、
１１の荷重を負荷し、まずヒスタミン（濃度１００μモ
ル）で収縮させた後、ＬＴＣ４およびＬＴＤ４（濃度２
　Ｘ　１０＝ｔ／ｍｐ　　）による収縮馨得た。供試化
合物は１００％ジメチルスルホキシドに溶解し。

ＬＴＣ４およびＬＴＤ４投与５分前に１０−５絢または
１ｏ　　ｙ／ｙ（ｏ２％ジメチルスルホキシド液）とな
るようにオルガンバス（Ｏｒ′″ｇａｎ　ｂａｔｈ）に
加え、コントロールの収縮と比較した。

なお、コントロールと評価試験は同一モルモットから得
た別の気管筋標本で行った。

そして全てのＬＴＣ４およびＬＴＤ４の反応は同一標本
におけるヒスタミン（濃度ｉｏ。

μモル）反応に換算した後以下のようにしてＬＴＣ４お
よびＬＴＤ４の拮抗率＠）を求めた。

（４）　モルモット気管筋標本でのＬＴＤ４の拮抗活性
モルモット（雄１体重３００〜４００　／）から摘出し
た気管筋のらせん標本ケ作成し。

マグヌス法を用いてＬＴＤ４に対する拮抗活性を試験し
た。

気管筋標本を３７℃に保ち５μモルのインドメサシンを
入れたタイロード液中に懸垂し、１りの荷重を負荷し、
まずヒスタミン（濃度１００μモル）で収縮させた後。

ＬＴＤ４　（濃［２ｘ　１０　　ｆ／ｍｅ　）　Ｋよる
収縮を得た。供試化合物は１００％ジメチルスルホキシ
ドに溶解しＬＴＤ４投与３０分前に１０−０−６ｌ７　
（０，２％ジメチルスルホキシド液）となるようにオル
ガンバス（Ｏｒｇａｎ　ｂａｔｈ）に加え、コントロー
ルの収縮と比較した。

なお、コントロールと評価試験は同一モルモットから得
た別の気管筋標本で行った。

そして全てのＬＴＤ４の反応は同一標本におけるヒスタ
ミン（濃度１００μモル）の反応に換算した後以下のよ
うにしてＬＴＤ４の拮抗率（％）を求めた。

拮抗率（％）＝ （ＩＩ＋１　　受身感作モルモットのアナフィラキシ−
性気道収縮に対する作用 モルモット（体重３５０〜４５０／）の陰菫靜脈にウサ
ギ抗エッグアルプミン（ＦＡ）血清（Ｃａｐｐｅ１社製
）０．１２５ｍＡを投与して受動的に感作した。感作２
４時間後、抗原投与によって出現するアナフィラキシ性
気道収縮反応をＫｏｎｚｅｔｔ　＆　Ｒ？５ｓｓｌｅｒ
　（Ａｒｃｈ、　Ｅｘｐ。

Ｐａｔｈ、　Ｐｈａｒｍａｋｏ、、、　１９５．７１　
（１９４０）を参照。）の変法で測定した。感作モルモ
ットへウレタン（投与量ｔｓｚ／ｍ）を腹腔内投与し麻
酔し、気管にカニーーしを挿入固定後。

小動物人工呼吸器（シナノ製作所製）および差圧トラン
スデユーサ（日本光電ＴＰ−６０２Ｔ）を連結した。

人工呼吸は５０５ｔｒｏｋｅ／分、　　５　ｖｒｌ／　
Ｓ　ｔｒｏｋｅの割合で陽圧的に行いＦＡ（０，１また
は１０ｚｐ／ｋｌを頚静脈よシ投与してアナフィラキシ
−性気道収縮を惹起し、側路よりの空気のＯｖｅｒｆｌ
ｏｗ量をトランスデユーサ−を介してポリグラフ（日本
光電ＷＩ−６８ＩＣ）に記録した。

実験終了後コッヘルで気管を完全に閉塞した時の値を最
大収縮（１００％）とし。

結果をこれに対する百分率で示した。

なお、抗原投与１０分前、６分前および５分前にインド
メサシン（１，０１Ｒｙ／ｋｇ）。

ビリラミン（２，Ｏ’ｆ／ｋｇ）およびプロプラノロー
ル（０，１’Ｖ　）をそれぞれ頚静脈から投与しておい
た。さらに供試化合物は３チＴｗｅｅｎ　８０またはＰ
Ｅｆ）　（ポリエチレングリコール）−４００に懸濁し
抗原投与１分前に頚静脈より２１Ｒ９／に９となるよう
に投与し、気道収縮の抑制（％）を以下のようにして求
めた。

但し、最大反応係は抗原投与後２ｏ分以内の気道収縮の
最高値より求めた。また試験動物は一群４匹で行った。

抑制率は４匹の平均値とした。なおすべての試験におい
てＦＰＬ−５５７１２（ファイソン社） （２）抗アレルギー活性の試験結果 ＬＴＣ４拮抗活性を示した。（試験法（１）に基いた） （１１）　　　モルモット気管標本を用いたＬＴＤ　４
拮抗活性以下に供試化合物（濃度１０−５１／ｍｌ　）
のＬＴＤ４拮抗活性を示した。（試験法（１）に基いた
）（Ｉｌ＋）　　モルモット気管筋標本を用いたＬＴＤ
　４拮抗活性以下に供試化合物（濃度１０−６Ｐ／ｍｌ
）のＬＴＤ４に対する拮抗活性を示した。なお※印ｐ　
　　　を付Ｌｐ−数値”１試験法（１）ＩＣ基“た結果
を示し、その他の数値は試験法（１１）に基いて行った
結果を示す。

（ＩＶ）　　受動感作モルモットのアナフィラキシ−性
気道収縮作用に対する効果（試験法０１１）に基いた。

〕以下に供試化合物（投与量；　２ｔｎｙ／ｋｇ、ζｉ
。

′ｖ′Ｖ、）の効果を示した。

第１部）［ＥＡ投与量：　１０１５！／に９　　供試化
合物の３　％　Ｔｔｖｅｅｎ＃溶液または懸濁液〕 （第２部）［ＦＡ投与量二〇、１グ／ｋｇ）Ｂ、急性毒
性試験 （＋）−１試験方法−１ 一群２匹のｄｄｙマウス（８４週令）を用い経口投与に
よる７日後の致死率を。

下表の試験結果−１に示した。

（Ｉ＋）　−１試験結果−１ （＋）−２試験方法−２ 一群１〜２匹ｄｄｙマウス（名４週令）を用い腹腔内投
与による７日後の致死率を示した。

（Ｉ＋）　−２試験結果 以上の試験結果から明らかなように本発明化合物はｉｎ
　ｖｉｔｒｏ　、　ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて５Ｒ８−Ａ
、およびその主要な構成成分であるＬＴＣ４，ＬＴＤ４
に対して顕著な拮抗活性を有する。従って本発明化合物
は、５Ｒ８−Ａに起因する種々のアレルギー症。

例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じんま疹等の予
防および治療剤の活性成分として用いることができる。

実施例（含参考例と製剤例） 以下１本発明を実施例に詳述するが９本発明はこれらの
実施例に限定されろものではない。

なお、参考例あるいは実施例中のｒＮＭＲＪ　。

ｒＭｓｌの各記号は、それぞれ同順に「核磁気共鳴スペ
クトル」、「質量分析」を表わす。

ｒＮＭＲＪは特徴的な吸収のみを記載し、「ＭＳ」は親
ピークもしくは代表的なフラグメントピークのみを記載
した。

なお、下記の文章中および表中の置換基の説明において
、Ｍｅはメチル基ン、Ｅｔはエチル基’ｉ＊ＰＴはプロ
ピル基を、Ａｃはアセチル基７．Ｂｕはブチル基を、　
Ｐｅｎ　＆２ペンチル基を意味し、ｎはノルマルを、ｉ
はイソ’Ｌｅ　　ｓｅｃはセカンダリ−を、ｔにターシ
ャリを意味する。

参考例１ 実施例中で用いたフェノール類のうち、市販品として入
手できないフェノール類は下記の１〜（１）〜（ｖｌｉ
Ｄに示した方法により製造した。

１−（＋）２−ｒ４−ルー４−メ）キシカルボニルフェ
ノール２−エチルフェノール２４．４７’、四塩化炭素
４０／、５０％水酸化ナトリウム水溶液１２０−および
銅粉１．　Ｏｆの混合物を攪拌下８時間還流した。冷接
、褐色の反応液を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を活性炭（５Ｐ）およびシリカゲル（３０
７’）で処理し、Ｆ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で抽出した。抽出液に水冷下、少量づつ塩酸水を加えて
酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽
和食塩水の順に洗セ 浄、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒す留去し赤紫色
の固形物として２−エチル−４−カルボキシフェノール
１２．３８７ｉ得た。

本品＆５０Ｊ’を１０％塩化水素メタノール溶液６０ｍ
に溶解し、室温下２日間攪拌した。

溶媒を留去し、得られた残留油状物を酢酸エチルで抽出
する。抽出液を炭酸水累ナトリウム水溶液、水、飽和食
塩水の順に洗浄、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後溶媒を留
去し暗赤紫色の油状物を得た。本残留物をクロロホルム
に溶解し、活性炭（５ｐ）およびシリカゲル（２０／）
で処理し、Ｆ液の溶媒を、留去し淡赤紫色の固形物とし
て標題化合物２：　７０　／を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、）δ：　７．８４（ＩＨ，ｄ）、
　７．７９（ＩＴ（、ｄｄ）。

６．８３（１凡ｄ）、、（Ｄ２０添加により消失）。

６．８７（５Ｈ，ｓ）、　２．６８（２Ｈ，ｑ）。

１．２５（５Ｈ，ｔ）。

同様の方法を用いて、２−１−プロピルフェノール、２
−エトキシフェノールおよび２−５ｅｃ−ブチルフェノ
ールからそれぞれ２−１−プロピル−４−メトキシカル
ボニルフェノール、２−エトキシ−４−メトキシカルボ
ニルフェノール、２−ｓｅｃ−ブチル−４−メトキシカ
ルボニルフェノールの各フェノール類を製造した。

１−（１）２−アリル−４−シアノフェノール４−シア
ノフェノール２９．７５Ｊ’、アリルブロマイド５５．
２７７’、炭酸カリウム４１．４６Ｉおよびアセトン６
５０ゴの混合物を攪拌下４時間還流した。アセトンを留
去して得られる残留物に水を注ぎベンゼンで抽出する。

ベンゼン層を５％水酸化ナトリウム水溶液、水の順に洗
浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し淡黄色油状物
を得た。本残留物をｎ−ヘキサン−エーテルから結晶化
し、融点４０．５〜４１℃の無色結晶として４−アリル
オキシベンゾニトリル３８．１６７を得た。

本アリルオキシ体３８．１６　／を１９５〜２００℃に
て１５時間加加熱損拌した。冷接。

暗橙色油状反応物を５％水酸化ナトリウム水溶液で抽出
する。抽出液をベンゼンで洗浄後。

アルカリ抽出水溶液を濃塩酸でｐＨを約２とし。

エーテルで抽出する。エーテル抽出液を水。

飽和食塩水の順に洗浄後、溶媒を留去し暗橙色油状物を
得た。残留物を熱したペンゼン２００ゴに溶解し、シリ
カゲル（５０／）で処理する。Ｆ液の溶媒を留去して得
られる淡黄色油状物をエーテル−ｎ−ヘキサンカラ結晶
化し、融点８３〜８６５℃の無色結晶として標題化合物
２４．９０７’を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！５）δニア、５〜７．２（２Ｆ９ｍ
）、　６．’８０（ＩＨ，ｄ）。

６．９−６．５　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｏａｄ　Ｓ　、　Ｄ２
０添加によＱ消失）、　　６．５〜５．６（ＩＨ，ｍ）
、　５．５〜４．８（２Ｈ，ｍ）、　３．３５（２Ｈ，
ｄ）。

同様の方法を用いて４−メトキシフェノール、Ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸メチルエステルおよびＰ−ヒドロキシ安
息香酸エチルエステルからそれぞれ２−アリル−４−メ
トキシフェノール（油状物）、２−アリル−４−メトキ
シカルボニルフェノール（結晶、Ｉｔ点ｓ５〜８８°Ｃ
）、２−アリル−４−エトキシカルボニルフェノールの
各フェノール類を製造した。

１−（ｍ）　　　２−ｎ−プロピル−４−シアンフェノ
ール参考例１−（４）で製造した２−アリル−４−シア
ンフェノール８．１５７’、５％パラジウム−炭素１．
５Ｐおよびメタノール１００−の混合物を水素気流下２
．５時間攪拌した。触媒をｐ別し、Ｆ液の溶媒を留去し
無色油状物として標題化合物ｚ３０！を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ，ｉｔ！５）δニア、４−７．２（２Ｆ
（、ｍ）、　６．７６（１′Ｈ，ｄ）。

６．５６　（１ｕ　ｂｒｏａｄ、　ｓ　）、　２．５８
　（２Ｒｔ）。

１．９５−１．２５（２Ｈ，ｍ）、　０．９５（３Ｈ，
ｔ）。

同様の方法を用いて、参考例１−（４）で製造した２−
アリル−４−メトキシフェノール。

２−アリル−４−メトキシカルボニルフェノールおよび
２−アリル−４−エトキシカルボニルフェノールからそ
れぞれ２−ｎ−プロピル−４−メトキシフェノール１ｌ
ｔｌ状物）、２−ｎ−プロピル−４−メトキシカルボニ
ルフェノール（結晶）、２−ｎ−プロピル−４−エトキ
シカルボニルフェノールの各フェノール類を製造した。

１−（：ＩＱ）　　２−エチル−４−ホルミルフェノー
ル２−エチルフェノール１４．６４７’をジクロルメタ
ン２００−に溶かした溶液中に水冷攪拌下、四塩化チタ
ン４５．５　Ｆを滴下した。滴下終了後、続いてα、α
−ジクロロメチルメチルエーテル２２．７６７’を滴下
した。水浴をはずし０反応液を室温下２時間攪拌した後
。

反応液を１０％塩酸水中に注ぎ２時間攪拌した。反応混
合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗し
た後、１０チ水酸化ナトリウム水溶液で抽出する。アル
カリ抽出層をクロロホルムで２度洗浄し、濃塩酸を少量
づつ加えｐＨを約２の酸性とした後、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水、飽和食塩水の順に洗浄、硫酸す）　
ＩＪウムで乾燥後、溶媒を留去し曙光紫色の油状物を得
た。本品をベンゼン−酢酸エチル（１６：　１　；７ｙ
）を溶出液としたシリカゲルガラムクロマトグラフイー
により精製を行い淡紅色油状物として標題化合物６．９
０７’を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ）、）δ：９．７４（１）Ｔ、　Ｓ）、
　７．６５−７．４９（２Ｈ，ｍ）。

７．５７（ＩＨ，ｓ、Ｄ２０添加により消失）。

６．８８（ＩＩ−Ｉ　ｄ）、　２．６９（２）１．　ｑ
、）、　１．２５（３］（ｔ）。

１　−Ｍ　　　２−ｎ−ブチリル−４−ブロモフェノー
ル′４−ブロモフェノール５８．０６Ｆ、ピリジン１９
．７５７およびベンゼン５００　ｍｌの混合物中にｎ−
ブチリルクロリド２５．　ＯＦを水冷攪拌下滴下した。

滴下終了後１反応混合物ヂな室温下１時間攪拌する。水
を反応混合＾に注ぎ、ベンゼン層を分離する。ベンゼン
層を水、２％希塩酸、水、炭酸水素す）　ＩＪウム水溶
液の順に洗浄、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後溶媒を留去
し、微黄色油状物として４−ブロモ−ｎ−プチリルフェ
ル−ト５３．５　Ｊ’を得た。

上記エステルｓ　ｓ、　ｓ　ｐおよび塩化アルミニウム
３８．１Ｐの混合物を攪拌上加熱すると。

激しい発熱反応が始まる。油浴をはずし９発泡が静かに
なるまで攪拌を続け、続いて１６０℃で１時間攪拌した
。今後、生成した暗褐色固形物を１０％希塩酸で分解し
、ベンゼンで抽出した。ベンゼン層を２度水洗し、硫酸
すトリウムで乾燥後溶媒を留去し、褐色油状物を得た。

本品を１ノのｎ−ヘキサン−ベンゼン混液（１０：１；
ＶＶ）に溶かし、１０’Ｏ／のシリカゲルで処９．Ｐ液
のび媒を留去し。

淡黄色油状物を得た。本品をｎ−ヘキサンから結晶化し
、融点５０．５〜５１℃の無色結晶として標題化合物３
０２９／を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１３）δ：１２．３０（１１−Ｔ、　ｓ
、　Ｄ２０添加により消失）。

７．７８（ＩＴ−Ｔ、　ｄ）、　７．４５（１几ｄｄ）
、　６．８１（１１（、ｄ）、　２．４５（２）Ｌ　ｔ
）、　２．１〜１．５（２Ｈ，ｍ）、　１．０２（５ａ
　ｔ）−同様の方法を用いて、２−ｎ−バレリル−４−
ブロモフェノール（油状物）を製造した。

１−（ｖＤ　　２−ｎ−７’チル−４−メトキシカルボ
ニルフェノール参考例１−（ｖ）で製造した２−ｎ−ブ
チリル−４−ブロモフェノール２Ｚ６９り、トリエチル
アミン１３．９４７およびテトラヒドロフラフ２００ｍ
の混合物中に、エチルクロロホルメー）１４．８４７’
を３０分間を要して、水冷攪拌下滴下した。滴下終了後
１反応混合液を０℃、３０分間攪拌し、生成したトリエ
チルアンモニウムクロリドの結晶を戸別し、結晶をテト
ラヒドロフラン１００−で洗浄する。

炉液および洗液を合わせ０本溶液を水冷攪拌下、水素化
ホウ累ナトリウム１’　７．２５７’および水３００ゴ
の混合物中に内湯５〜１５℃の範囲に保ちつつ滴下した
。滴下終了後９反応混合物を室温下１゜５時間攪拌した
。反応終了後、水２００−で希釈、濃塩酸を少量づつ加
え酸性とした後、エーテルで抽出した。抽出液を水、飽
和食塩水の順に洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留
去し淡黄色油状物とし”Ｃ２−ｎ　−フチルー４−ブロ
モフェノール３１、１２１を得た。

上記フェノール３ｔ１２７’、ベンジルブロマイド１８
．８１／、炭酸カリウム１８．２４７’およびアセトン
６００ゴの混合物を室温下２日間攪拌した。アセトンを
留去して得られる残留物に水を注ぎ、ベンゼンで抽出す
る。ベンゼン層を飽和食塩水で洗浄、硫酸す）ＩＪウム
で乾燥後溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。

本品をベンゼン−ｎ−へキサン（１：９；／Ｖ）を溶出
液に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、無色油状物として（２−ｎ−ブチル−４−ブロモフェ
ニル）ベンジルタ エーテル３０．０７　Ｊ’を得た。マグネシウム布゛−
ニング５．４１／および乾燥エーテル１００−の混合物
中に上記で得たブロモベンゼン誘導体２０．３０　ｔお
よびエチルプロマイ）”　１５゜８５７’を乾燥エーテ
ル２０−に溶かした溶液を攪拌上滴下した。滴下中１発
熱し、還流が始まる。滴下終了後０反応混合物を油浴上
。

攪拌下３０分間還流させた。今後、過剰のマグネシウム
を傾斜して除き、乾燥エーテル（２５ａ！ｘ２）で洗浄
した。このようにして調整したグリニヤール試薬をドラ
イアイス粉砕固形物５０７’および乾燥テトラヒドロン
ラン５０ロゴの混合物中に攪拌上滴下した。滴下途中に
おいて、さらに１００ノのドライアイスを加えた。滴下
終了後１反応混合物を２時間攪拌した。反応液中に冷却
した１０％塩酸水を反応液が酸性となるまで少量づつ加
え。

酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順に
洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し淡黄色固形
物を得た。本品をエーテル−ｎ−ヘキサン（１：１；／
）で洗浄し。

■ 無色固形物として３７ｎ−ブチル−４−ベンジルオキシ
安息香酸３．０１１を得た。

上記で得た安息香酸誘導体４．１９Ｆを酢酸エチル５０
−およびメタノール１００ｍの混液に加温しつつ溶解し
た後、この溶液中にジアゾメタンガスを溶液が淡黄色に
着色するまで導入した。反応溶液を一夜放置後、溶媒を
留去し、無色油状物として３−ｎ−ブチル−４−ベンジ
ルオキシ安息香酸メチルエステル４、５８１を得た。

上記で得た安息香酸メチルエステル誘導体４．３ＢＰ、
５％パラジウム−炭素５００ｍ＋７およびメタノール６
０ゴの混合物を水素気流下３時間攪拌した。触媒を戸別
し、Ｐ液の溶媒を留去して得られる微黄色固形物をエー
テル−ｎ−ヘキサンから結晶化し、融点７８〜８１℃の
無色結晶として標題化合物２．６９１を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ，Ａ３　）　：　７．Ｂ〜７．６　（２
Ｈ，ｍ　）、　６．７６　（Ｉ　Ｈ，ｄ　）、６．２２
（ＩＴ−Ｔ、　ｓ、　Ｄ２０添加により消失）、　５．
８５（３Ｈ，Ｓ）、２．６２（１Ｈ，崩れたｔ）、２．
１〜１．０（４Ｈ，ｍ）、　０．９１　（３Ｈ，崩れた
ｔ）。

同様の方法を用いて、参考例１−（Ｖ）で製造Ｌ　タ２
−　ｎ　−ハｙリルー４−ブロモフェノールかＣ）２−
ｎ−ペンチル−４−メトキシカルボ＝　ルア　ｘ　／　
　／’　（結晶、融点　ｇ２．’５−９３ｔｃ、　）を
製造した。

１−〜１１２−ｎ−プロピルー４−シアノチオフェノー
ル参考例１−　（ｌｉｉ）で製造した２−ｎ−プロピル
−４−シアノフェノール５．２８　ｐをＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド４０ゴに溶解し、水冷攪拌下水素化ナト
リウム１．０７７を加え、３０分間攪拌した。次いで、
ジメチルチオカルバモイルクロリド２．６５１を少量づ
つ添加し。

０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物中に５０ゴの氷
水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄、硫酸ナトリウムでカラムクロマトグラフィーに
よって精製し。

微黄色油状物として２−ｎ−プロピル−４−シアノージ
メチルチオ力ルバモイルフェル−ト４．ｉ４／を得た。

上記カルバメート体４．００７’を２０５℃にて１３時
間加熱下攪拌し、今後生成した暗褐色固形物を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液の溶媒を留去した。得られた暗褐色
固形物を水冷下エーテルで処理し、淡褐色粉末として２
−ｎ−プロピル−４−シアノ−ジメチルカルバモイルチ
オフェルレート２．９　Ｄ　Ｊ’を得た。

上記チオフェルレート体２．８６／、乾燥メタノール３
０ゴおよび２８チナトリウムメトキシドメタノール溶液
３．０−の混合物を室温下１５時間攪拌した。次いで、
２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液１．５コを
加え。

さらに５時間攪拌した。反応液に少量づつ濃塩酸を加え
、　ｐＴ（を約２とした後、溶媒を留去する。得られた
暗褐色油状残留物中に水を注ぎ、ベンゼンで抽出する。

ベンゼン層を水。

飽和食塩水の順に洗浄、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、
溶媒を留去し暗褐色油状物を得た。本品ヲベンゼンーｎ
−ヘキサン（２：１；※）を溶出液としたシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物とし
て標題化合物１．１３７を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ）、）δ：　７．４−７．２　（３Ｈ，
ｍ）、　５．５１　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　Ｄ２０添加により
消失）Ｉ　　２６１（２Ｈ，ｔ）。

２．０−１．３（２Ｈ，ｍ）、　０．９９（３ａ　ｔ）
。

参考例１−　（ｖｌｉｌ） ２−エチル−４−メトキシフェノール：２゜５−ジメト
キシアセトフェンより１文献記載の方法に準じ製造した
（　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　１９２２（１９
３９）およびＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　（Ｃ１
，２４巻、２２７４（１９６６）］。

２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェノール、２−
クロロ−４−エトキシカルボニルフェノール、２−メト
キシ−４−エトキシカルボニルフェノール：市販品とし
て入手される２−クロロ−４−カルボキンフェノール。

および３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸よシ参考
例１７（１）に記載したエステル化法と同様の方法を用
いて製造した。

エチル７−ヒドロキシ−８−ｎ−プロピル−４−オキソ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート、２
−ヒドロキシ−６−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシアセ
トフェノン：文献記載の方法に準じ製造した［Ｊ、Ｍｅ
ｄ。

Ｃｈｅｍ、、　２０巻、３，７１　（１９７７）］。

］４−ヒドロキシ＝γ−オキソベンゼンブタン酸メチル
エステル二日本公開特許公報５９１３９３４２の実施例
１に記載した方法に準じ製造した。

参考例２ ４−エチル−５−クロロ−２−ｔ−ブチル−５（２Ｈ）
ピリダジノン窒素気流下、１ｊ２の四つ口反応フラスコ
にニブ゛ チルマクネシウムグロミド（３モル／フェーテル溶液）
４６１および脱水したトルエン２００ｔｎｌをとり、室
温にてよく攪拌しながら、２−を−ブチル−４，５−ジ
クロル−５（２Ｈ）ピリダジノン２２．１　／　（０，
１モル）を５分割して混入した。反応温度は６０℃付近
まで上昇したが。

そのまま約６０分間攪拌を続けた。薄層クロマトグラフ
ィ（展開剤へキサン：アセトン＝２０：１；Ｖ）より原
料ジクロルピリダジノンの消■ 失を確めてから反応を終結させた。冷水約３００−を加
えて激しく攪拌し９分液フートに移して水層を捨“Ｃ去
り、有機層を約２００−の水で洗った後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた。

溶媒を留去して得られた淡褐色の油状物質を。

シリカゲルを用いた力２ムクロマトグシフィ（展開剤ベ
ンゼン）により精製し、淡黄色の結晶を得た。１４．５
７（収率６７．６　％　）　ｍｐ　６１．５−６２．５
°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ）、）δニア、６２（ＩＨ，ｓ）、２．
７２（２）Ｔ、ｑ）。

１．６１　（９Ｈ，ｓ）、　１．１４（３凡ｔ）同様の
方法を用いて、対応する２−アルキル−４，５−ジクロ
ロ−３（２Ｔ（）ピリダジノンおよびアルキルマグネシ
ウムハライドから下記の化合物を製造した。

４−メチル−５−クロロ−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）
ピリダジノン〔油状物、沸点６０〜６２°Ｃ（０，２２
ｍｍ　Ｔ（／　］　、　４−　ｎ−プロピル−５−クロ
ロ−２−ｔ−ブチル−５（２Ｈ）ピリダジノン（油状物
）、４−ｎ−ベンチルー５−クロロ−２−ｔ−ブチル−
３（２Ｈ）ピリダジノン（油状物）。

参考例６ ４−クロロ−５−（３−クロロプロピルオキシ）−２−
１−ブチル−３（２ＥＴ）ピリダジノン４−クロロ−５
−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチ＃−５（２Ｈ）ピリダジノ
７５．０／、１−ブロモ−３−クロロプロパン４．２／
、無水炭酸カリウム６．７／およびジメチルホルムアミ
ド６ｏゴの混合物を７０〜８！］℃にて５時間攪拌した
。

反応混合物を分液ロートに移し、水１００ｍおよびベン
ゼン５０ゴを加えて激しく振り、ベンゼン層を水洗して
から、無水硫酸す）ＩＪウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた油状物質をヘキサン：エチルエーテル（３：
１；Ｖ／）に溶■ 解し、析出した結晶を炉集、乾燥し、融点５１〜５２℃
の標記化合物５．７１を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ，ｊ８３）δニア、７９（ＩＴ（、ｓ
）、　４．５９（２ａ　ｔ、）。

５．７７（２Ｈ，ｔ）、　２．２８（２）Ｔ、　ｍ）。

１．６２（９Ｈ，ｓ）　。

同様な方法により対応する４−クロロ−５−ヒドロキシ
−２−アルキル−３（２Ｈ）ピリダジノンより下記の化
合物を製造した。

４−クロロ−５−（ｊ−クロロプロピルオキシ）−２−
ｉ−プロピル−５（２Ｈ）ピリダジノン（結晶、融点８
８〜９０℃）、４−クロロ−５−（３−クロロピロピル
オキシ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（結晶
、融点７３℃）。

また、１−ブロモ−６−クロロプロパンの代ワりに、１
−ブロモー２−クロロエタンヲ用い。

４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−１−プロピル−３（
２Ｈ）ピリダジノンから４−クロロ−５−（２−クロロ
エチルオキシ）−２−ｉ−プロピル−３（２１Ｆ（）ピ
リダジノン（結晶、融点１００〜１０３°Ｃ）を製造し
た。

参考例４ ４−クロロ−５−（ｊ−ヒドロキシプロビルアミン）−
２−ｔ−ブチル−５（２Ｈ）−ピリダジノン４．５−ジ
クロロ−２−ｔ−ブチル−３（２ＦＴ）ピリダジノン４
．４２７’、３−アミノ−１−プロパツール４．５０／
、　炭酸カリウム４．１５７’。

１．４−ジオキサン２５ｄおよび水８０ｍｊ！の混合物
を攪拌下１８時間還流した。１．４−ジオキサンを減圧
下留去し、得られた残留物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を希塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去し、微黄色粘稠油状物を得た。

本残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、クロロホルム−メタノール（２０：１；／）溶
出液よシ微黄橙色の粘稠油状物として標題化合物３．５
４１を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ）、）δニア、５２（ＩＴ（、ｓ）、　
５．２５（ＩＨ，ｂｒｏａｄｓ）５．７９（２Ｒｔ、）
、　３．４５（２Ｈ９ｍ）。

１．８８（２Ｈ，ｍ）、　１．６０（９Ｈ，ｓ）ＭＳ（
ｍ／ｅ）　：　２５９（Ｍ＋）、　２０３．１５８（１
００％）同様な方法により対応する４、５−ジクロロ−
および４．５−ジブロモ−２−アルキルピリダジノンよ
り下記の化合物を製造した。

４−ブロモ−５−（３−ヒドロキシプロプルアミノ）−
２−ｔ−ブチル−５（２Ｈ）ピリダジノン（粘稠油状物
）、４−クロロ−５−（３−ヒドロキシグロビルアミン
）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（粘稠
油状物）。

４−ブロモー５−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−
２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（粘稠油状
物）、４−クロロ−５−（３−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（結晶、　
融点８６〜８７°Ｃ）、４−ブロモー５−（３−ヒドロ
キシプロピルアミノ）−２−エチル−３（２Ｔ（）ピリ
ダジノン（結晶、８３℃）。

また、３−アミノ−１−プロバノールの代わシに２−ア
ミノ−エタノールを用い４．５−ジブロモ−２−１−プ
ロピル−５Ｃ２Ｈ）ピリダジノンからａ−ブロモー５−
（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン（結晶。

融点１２１〜１２３℃）を製造した。

参考例５ ４−クロロ−５−（２−オキシラニルメトキシ）−２−
ｉ−プロピル−５（２Ｈ）ピリダジノン 水酸化カリウム１．３ｔをエタノール６ゴおよび水０．
１２−の混合溶媒に溶解し、その溶液へ２−１−７”ロ
ピルー４−クロロー５−ヒドロキシ−５（２Ｈ）ピリダ
ジノン４．Ｏｐを加えた。

つづいてエビクロロヒドリン５，９１を３，４ｄのエタ
ノールに溶かした溶液を加え、約３．５時間還流させた
。反応終了後、溶媒を留去し、残有へ水、エチルエーテ
ルをそれぞれ３０ゴづつ加えて激しく振った。有機層を
１回水洗し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた残留物をｎ−ヘキサン−エチルエー
テル（１：１混合溶媒）３０ゴで３回抽出し、抽出液を
濃縮して融点９２〜９５℃の無色結晶として標題化合物
２．５７”ｌ得た。

ＭＳ（ｍ／８）：　２４．ａ（Ｍ＋）；　２０２．５７
（１００％）同様の方法により、４−クロロ−５−ヒド
ロキシ−２−エチル−３（２Ｔ（）ピリダジノンから４
−クロロ−５−（２−オキシラニルメトキシ）−２−エ
チル−３（２）Ｔ）ピリダジノン（結晶）を製造した。

参考例６ ４−クロロ−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミ
ノ）−２−１−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン４．
５−ジクロロ−２−ｉ−プロピル−６（２Ｈ）ピリダジ
ノン５．１８Ｆ、２．３−ジヒドロキシプロピルアミン
７９７Ｊ’、ｉ、４−ジオキサン８ｄおよび水８０ゴの
混合物を７５〜８０℃にて１７時間攪拌した。はとんど
の１，４−ジオキサンを減圧下留去、希塩酸を注ぎｐＨ
を約２の酸性とし１食塩−を飽和するまで加えた後、テ
トラヒドロフラン（２００ｄｘ２）で抽出した。

抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去し無色固形物を得た。水晶を酢酸エチル−エ
ーテルから結晶化し、融点１６７〜１５９℃の無色結晶
として標題化合物５゜Ｓａｔを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ）、　＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δニア、７４
（１１Ｈ，ｓ）、　５．７５−４．８０（２Ｈ，ｍ）、
４．６２（ＩＲｄ、Ｄ２０添加により消失）、　　４．
４−４．０（１１ＦＬ　ｂｒｏａｄｔ。

Ｄ２０添加により消失）　、　　４．０−５．２　（５
ａ　ｍ　）。

１．２９（６Ｈ，ｄ）。

ＭＳ（Ｔｒ／ｅ）　：　２６１　（Ｍ”）、　２１９．
２００．１５８（１００％）。

同様の方法により、４．５−ジクロロ−２−エチル−３
（２Ｔ（）ピリダジノンを出発原料として用い、４−ク
ロロ−５−（２，５−ジヒドロキシプロピルアミノ）−
２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（結晶、融点１２
０〜１２４℃）を製造した。

参考例７ ２−ｔ−ブチル−４−ｎ−プロピル−５−（６−ヒドロ
キシプロピルアミノ）−３（２Ｔ（）ピリダジノン２−
ｔ−ブチル−４−ｎ−プロピル−５−クロロ−３（２Ｈ
）ピリダジノン１４．ＯＪ’、３−ヒドロキシプロピル
アミン４４Ｊ’および無水炭酸カリウム１４．８７’の
混合物を１４５〜１５５℃にて１２．５時間攪拌した。

反応液を室温に戻してから、冷水的２００−を加えて攪
拌した。

析出する白色結晶を涙取、乾燥して融点１６７〜１６９
℃め標題化合物１２．ＩＪ’を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ）、）δニア、４９（ＩＦＬ　ｓ　）、
　４．９１　（ＩＦＬ　ｂｒｏａｄｓ）。

４．１５（１残ｔ）、５．７５（２残ｔ）。

３．３３（２凡ｍ）、２．４１（２凡ｔ）。

２．１５−１．２０（４ａ　ｍ）、　１．５９（９Ｈ，
ｓ）。

ｏ９４（ｓａ　ｔ、） 同様の方法により、参考例２で製造した対応する２−ｔ
−７’チル−４−アルキル−５−クロロ−５（２Ｈ）ピ
リダジノンから２−ｔ−ブチル−４＝ｎ−ブチル−５−
（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダ
ジノン（結晶、融点１０６〜１０８℃）および２−ｔ−
ブチル−４−ｎ−ペンチル−５−（３−ヒドロキシプロ
ピルアミノ）、５（２Ｔ（）ピリダジノン（油状物）を
製造した。

参考例８ ３−（２−エトキシカルボニル−８−ｎ−プロピル−４
−オキ、／−４Ｈ−１−ペンゾピ２ン−７−イルオキシ
）プロピルプロミド −Ｐｒ エチル７−ヒドロキシ−８−ｎ−７’ロピルー４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルホキシレー）　
（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２０．３７１　（１
９７７）を参照。１５．５２Ｊ’、炭酸カリウム２゜７
６／、１．３−ジブロモプロパン１２．１２Ｊ’および
ジメチルホルムアミド３０ゴの混合物を６０〜７０℃に
て４時間攪拌した。反応混合物へ酢酸エチル６０ゴおよ
び水７０ゴを加えて激しく振り、有機層を水洗し、無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させた。溶媒を留去して得ら
れた粗結晶を再結晶（ベンゼン：酢酸エチル＝２＝１；
ｙｖ）して、標記化合物５．４１を得た。

ＮＭＲ（Ｃ’ＤＣ’！、）δ：８．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝９．０Ｈｚ）、７．０１　（ＩＲｄ、　、Ｔ＝９．［
１ＲＺ）、　４．４２（２Ｋ　（１）、　４．２４（２
Ｈ，ｔ）。

３．１２（２…ｔ）、　２．９０（２Ｈ，ｔ）、　２．
４８（２Ｈ，ｔ）。

１．９０〜１．５０（２Ｈ，ｍ）、　１．４２（３）（
、ｔ）。

０．９６（３にｔ）。

同様の方法により、３−メトキシフェノールおよび２−
クロロ−４−エトキシカルボニルフェノールからそれぞ
れ３−（３−メトキシフェノキシ）プロピルプロミド〔
油状物、沸点１０２〜１０５℃（１，０ｍｍＢ／）１．
　５−　（２−クロロ−４−エトキシカルボニルフェノ
キシ）プロピルプロミド（油状物）を製造した。

また、１．３−ジブロモプロパンの代わシに１゜４−ジ
ブロモブタンを用い、２−ブロモフェノールから４−（
２−ブロモフェノキシ）プチルプロミド（油状物）を製
造した。

実施例１ ４−りｏｏ−５−（２−（４−メ）キシフェニル）エチ
ルアミノコ−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化
合物Ａ２０） ４．５−ジクロロ−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダシノ
ン０．５Ｊ’、４−メトキシフエニルエチルアミン１．
１８／、炭酸カリウム０．３６Ｆ、水１８ｒｎｌおよび
１．４−ジオキサン６ｍｌの混合物を攪拌下、８時間還
流した後、１．４−ジオキサンを減圧上留去した。得ら
れた残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出液ン希塩酸、水
の順で洗浄。

硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。

残留物をベンゼン−酢酸エチル（１：１；ＶＶ）を溶出
溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、融点１６５〜１３５．５℃の無色結晶として
表題化合物４００グを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｉ３）δニア、５４（ＩＦ（、ｓ）、　
７．１５．６．８６（各２Ｉ（。

ＡＢｑ）、　４．７８（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　４
．１８（２］（、ｑ）。

３．８０（３Ｈ，ｓ）、　３．５５（２Ｔ−Ｔ、ｑ　）
、　２．９０（２Ｈ，ｔ）。

１．３５（３Ｈ９ｔ） ＭＳ（λ）　：　３０７（Ｍ＋）、　１８６．１２１　
（１００％）実施例２ ４−クロロ−５−１ｊ−（２−クロロ−４−エトキシカ
ルボニルフェノキシ）プロポキシ〕−２−エチル−３（
２Ｈ）ピリダジノン（化合物Ａ３０） （Ｊ ２−クロロ−４−エトキシカルボニルフェノールと１，
３−ジブロモプロパンとから参考例８で製造した３−（
２−クロロ−４−エトキシカルボニルフェノキシ）プロ
ピルプロミド１．３６１．２−エチル−４−クロロ−５
−ハイドロキシ−３（２Ｈ）ピリダジノン０．７４Ｆ、
無水炭酸カリウム０６４ｊおよびＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５ゴの混合物を７０〜８０℃にて約４時間攪拌
した。反応混合物へ水５０ゴを加えて激しく攪拌し９分
液ロートに移し、ベンゼン５０−を加えて抽出した。抽
出液を２％塩酸水。

ついで水でそれぞれ１回洗浄してから抽出液を無水Ｗｒ
、酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去して得られた結晶をヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶化して、融点１０１〜１０６℃の無色結晶とし
て標題化合物１．１４７を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ）、）δ：　８．０４（１）Ｔ、　ｄ）
、　７．９２（１几ｄｄ）。

６．９６（１′Ｈ，ｄ）、　７．８６（ＩＨ，ｓ）。

４．６０〜４、ｏ６（８）’Ｌ　ｍ）、　２．４０（２
’ＥＬ　ｔ）。

１．３８（３）Ｔ、　ｔ）、　１．５５（ｊ）Ｔ、ｔ）
。

ＭＳ（′ｍ／）　：　４１４（Ｍ”；１００％）、　３
４２．１８７実施例６ ４−クロロ−５−ｒ：３−（２−ｎ−プロピル−６−ヒ
ドロキシ−４−アセチルフェノキシ）プロポキシＪ−２
−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物墓３７
）参考例６で得られた４−クロロ−５−（３−クロロプ
ロピルオキシ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン１．ＤＪ’、２．４−ジヒドロキシ−３−ｎ−プロ
ピルアセトフェノン０．７７’。

無水炭酸カリウム１．ＤＪ’、　ヨウ化カリウム０６１
およびジメチルホルムアミド５ｒｎｔの混合物を７０〜
８０℃にて３時間攪拌した。反応混合物に水２０−およ
びベンゼン２０ｍ１を加えて激しく振り、ベンゼン層を
水洗し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られた油状物質をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー（展開剤　ヘキサン：酢酸エチル＝２
：１；％）にて分離精製して淡黄色の油状物質として標
題化合物０．９２７を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ１３）δ：８．７９（ＩＨ，Ｓ）、
７．６３（ＩＨ，ｄ）、　６４８（１Ｈ，ａ）、４．４
５（２Ｈ，ｔ、）、４．２６（２Ｈ，ｔ）、２６４（’
２Ｈ。

ｔ）、　２．３５（２Ｈ，ｔ）、　２．５４（′５Ｈ，
ｓ）、　１６５（９Ｊ（、ｓ）ＭＳ　（”／　）　：　
４０１　（Ｍ＋−Ｃｆｆｌ）、　３４５（Ｉ　００％）
、２０５実施例４ ４−りｏｏ−５−（３−（４−メチルフェニルスルホニ
ルオキシ）プロピルアミンシー２−１−ブチル−３（２
Ｈ）ピリダジノン（化合物茄１５） 参考例４で製造した４−クロロ−５−（３−ヒドロキシ
プロビルアミン）−２−１，−ブチル−３（２Ｈ）ビリ
ダジノン３．１６／、　　ピリジン１、４４　Ｆおよび
ジクロルメタン５ｏ−の混合物中に、水冷攪拌下ｐ−）
ルエンスルホニルクロライド２．５５１を添加し、同温
度で２時間攪拌する。次いで、さらにピリジン２、ＤＪ
’、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２．５Ｐを順に反
応混合物に加え、さらに２時間水冷下攪押抜、氷室に１
夜放置した。溶媒を留去して得られる淡黄色油状物をベ
ンゼンで抽出し、抽出液を希塩酸。

水（２回）、飽和食塩水の順で洗浄、硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色油状物を得た。水晶をベ
ンゼン−酢酸エチル（１：１、／）を溶出溶媒に用いた
シリカゲルカラムク■ ロマトグラフィーにより精製し、微黄色粘稠油状物とし
て標題化合物４．６７　／を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４５）δニア、７２．７．２６（各２Ｈ
，ＡＢｑ　）、　７．３７　（１にｓ）、　４．（Ｓｏ
（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　４．１０（２Ｔ（、ｔ）
、　５．３８（２）Ｌ　ｍ）、　２．４１　（３Ｈ，ｓ
　）、　１．９６（２）Ｔ、　ｍ）、　１．６０（９Ｒ
ＭＳ（％）　：　４１３（Ｍ”）、　３５７（１００％
）、　３２２．１５８゜実施例５ ４−クロロ−５−（３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）プロピルアミンシー２−１−ブチル−３
（２Ｈ）ビリダジノン（化合物ＡＩ） 実施例４で製造した化合物（化合物Ａ１５）１．２４１
．２−ｎ−プロピル−４−シアンフェノール０．５３／
、　　ヨウ化ナトリウム１５０グ。

炭酸カリウム１．０４７’および２−ブタノン３０ｍｇ
の混合物を５時間攪拌下還流した。溶媒を留去シ、得ら
れた残留物に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出
液を５％水酸化す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水の順
で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し微黄橙
色の粘稠油状物を得た。残留油状物をエーテル−ベンゼ
ン−ヘキサンから結晶化し、融点９６〜９７℃の無色結
晶として標題化合物０．８３７を得た。

７．３６（ＩＩＥ　ｄ）、　６．８２（ＩＨ，ｄ）、　
４．８０（ＩＨ，ｂｒｏａｄｓ上４．１２（２）Ｌ　ｔ
）、５．５７（２Ｈ，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｔ）。

２．５８〜’１．４５（４Ｈ，ｍ）、　１．６１　（９
Ｈ，Ｓ）、　０．９５（３Ｈ，ｔ）ＭＳ（Ｉ！／８）　
：　４０２（Ｍ＋）、　３４６，３１１　（１００％）
、　１５９実施例６ ４−クロロ−５−（３−（２−ｎ−プロピル−４−（Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イルフェノキシ）〕プロピルア
ミン）−２−１−ブチル−３（２Ｉ（）ピリダジノン（
化合物Ａ２）ｒ−ｎ 実施例５で製造した化合物（化合物ＡＩ）４８３９、ア
ジ化ナトリウム３９０９．塩化アンモニウム３８５グお
よびジメチルホルムアミド５ゴの混合物を１２０℃で５
時間攪拌した。

溶媒を留去し、得られた残留物に希塩酸を注ぎ酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色粘稠油状
物を得た。本残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付しクロロホルム−メタノール（２０，１，／）
で■ 溶出して得られる無色固形物をメタノール−エーテルか
ら結晶化し、融点１８９〜１９０℃の無色結晶として標
題化合物２６６グを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ、　＋ＤＭＳＯ−４６）δ：　７．９
５〜７．７０（２Ｈ，ｍ）。

７．６１（１凡ｓ）、　６．９２（ＩＨ，ｄ’）、　４
．１２（２Ｈ，ｔ）、　３．８０（２Ｔ’（、ｍ）、　
２．６８（２Ｉ（、ｔ）ｅ　２．４−２．０．１．９−
１．４　（各２ルｍ）、　０．９８（３凡ｔ） ＭＳ（′ｍＡ３）　：　４４５（Ｍ＋）、　４１０．３
５４．１５９．１４３（１００％）実施例７ ４−クロロ−５−［３−（２−ｎ−プロピル−４−メト
キシカルボニルフェノキシ）プロピルアミン）−３（２
Ｈ）ピリダジノン　（化合物Ａ　４　） 実施例５で製造した化合物（化合物ＡＩ）２．０１５７
’、硫酸ｚ５−およびメタ／−に３０ゴの混合物を攪拌
下９５時間還流した。メタノールを留去し、得られた淡
かっ色残留物に水冷下少量づつ炭酸水素す）　ＩＪウム
と水を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水。

飽和食塩水の順で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去し、淡黄色油状物を得た。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ールｃｓ：ｉ；％）で溶出して得られる無色粘稠油状物
をクロロホルム−メタノール−ヘキサンから結晶化し、
融点１６４〜１６６℃の無色結晶６６６グを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ）、）δニア７Ｂ（ＨＬ　ｄｄ）、　７
．７６（ＩＨ，ｄ）。

７．５９（１）Ｌ　ｓ）、　６．７６（ＩＨ，ｄ）、　
４．９９（ＩＨ，ｂｒｏａｄｓ）。

４．１２（２Ｆ−］、　ｔ）、　５．８４Ｃ５Ｈ，ｓ）
、　５．５９（２Ｈ，ｍ）、　２．６５（２）Ｌ　ｔ）
ｅ　２．４５−１．４０（４Ｈ，ｍ）、　０．９５（３
Ｈ，ｔ）ＭＳ（乙）　：　５７９（Ｍ＋；　１００％）
、１９０実施例８ ４−クロロ−５−［３−（２−ｎ−プロピル−４−メト
キシカルボニルフェノキシ）プロピルアミノクー２−エ
チル−５（２）Ｔ）ピリダジノン　（化合物７１Ｌ６）
実施例７で製造した化合物（化合物Ａ　４　）４５６ｑ
、炭酸カリウム２０７１１７．　　ヨウ化エチル０．５
ｍＡ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｇの混合物を
６０℃で２時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られる
淡かっ電油状物中に水を注ぎ。

酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し淡かっ電油状物を得た。本残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（ｘｏ：ｔ；ｙＶ）溶出液よシ
微黄色半固形物として標題化合物４８０叩を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ）、）δ　７：８５（１凡　ｄｄ）、７
７７（１Ｈ，ｄ）。

７．５５（１１ＦＴ、　ｓ）、　６．７８（ＩＨ，ｄ）
、　４．８０（ｂｒｏａｄ　ｓ）４．４０〜’＋、９０
　（４Ｈ，ｍ）、　５．８４　（３’Ｈ，ｓ　）、　！
１．８０−５、ａ５（２Ｈｉ　ｍ）、２．６３（２Ｈ，
ｔ）、２．４０−２．００゜１、９０−１．４５　（各
２Ｈ，ｍ）、　１．５２（５）Ｔ、　ｔ）、　０．９６
（６凡ｔ） Ｍｓ（％）　：　４０７（Ｍ＋）、　３７２．ｓ４ｏ、
　１８７（１００％）実施例９ ４−クロロ−５−（３−（２−ｎ−プロピル−４−カル
ボキシフェノキシ）プロピルアミノクー２−エチル−３
（２Ｈ）ピリダジノン　（化合物Ａ７） 実施例８で製造した化合物（化合物煮６）６７０Ｍｆ、
メタノール１０ゴおよび２規定水酸化ナトリウム水溶液
ｔ０１ｎｔの混合物を１．５時間還流した後、さらに２
規定水酸す）　ＩＪウム水溶液０．５−を加え、３０分
間還流を続けた。冷後反応混合物中に希塩酸を加えｐＨ
を約７．０とした後、溶媒の留去を行った。得られた残
留物中に希塩酸を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去し、微黄色固形物を得た。水晶をメタノール−エ
ーテルから２度再結晶を行い、融点１６４〜１６５℃の
無色結晶として標題化合物１６０叩を得た。

ＮＭＲ（Ｃ’Ｄ　Ｃｉ、　）δ：　ｓ、０〜７７（２Ｈ
，ｍ）、　７．５２（ＩＨ，ｓ）６．７５（ＩＨ，ｄ）
、　４．９０（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　４．４〜５
．９（４Ｈ，ｍ）、　３．８〜３．３（２ＴＬ　ｍ）、
　２．６６（２Ｈ，ｇ。

２．３−１．５（４Ｈ，ｍ）、　１．３２（３にｔ）、
　０．９７（３Ｈ，ｔ）ＭＳ（”／）　：　３９３（Ｍ
”）、　３５８．１８７（１００％）実施例１０ ４−クロロ−５−［３−（２−ｎ−プロピル−４−カル
バモイルフェノキシ）プロピルアミン］−２−ｉ−プロ
ピル−３（２ＦＴ）ピリダジノン　（化合物Ａ４２）化
合物Ａ４１の４−クロロ−５’−［３ｍ（２−ｎ−プロ
ピル−４−カルボキシフェノキシ）プロピルアミノ］−
２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン１５０９．
　　Ｎ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール６２ｑ、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｒｎｔを室温で１時間
攪拌後、水冷下アンモニアガスを１５分間吹き込んだ。

密閉して室温に２時間放置した後、溶媒を減圧上留去し
た。残留物をＣ！ＨＣ，、ｌ！３で抽出し、　　ＣＨＣ
ノ３層を水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸水で順に洗浄
し。

硫酸ナトリウムで乾燥後ＣＨＣノ、留去した。残留物を
エーテルで処理し白色粉末として標題化合物２０岬を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ）、）δ　：　　Ｚ８９．　６．７８（
各々Ｉ　Ｈ，ＡＢｑ　）、　　７．６９（２Ｈ，ｓ）、
　６．４６（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　５．５０〜５
．００（２Ｈ，ｍ）、　４．２１　（２Ｈ，ｔ）、５．
８０〜５．３５（２Ｈ，ｍ）２、（５３（２Ｈ，ｔ）、
　１．８５−１．１５（２Ｈ，ｍ）、　１．３０（（Ｓ
Ｈ。

ｃｌ）、　０．９３（１，ｔ） ＭＳ（−）　：　４０６（Ｍ”）、　３１２．２０１　
（１００チ）−１４４一 実施例１１ ４−クロロ−５−［５−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−２−ｉ
−プロピル−３（２Ｆ（）ピリダジノン　（化合物Ａ　
１７１　）参考例５で製造した４−クロロ−５−（２−
オキシラニルメトキシ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ
）ピリダジノン２．　ＯＪ’と２−ｎ−プロピル−４−
シアノフェノール１５１．炭酸カリウム１．３５７’、
　　ジエチルケトン８０ｍの混合物を攪拌下８時間還流
した。ジエチルケトンを減圧上留去し、得られた残留物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をベンゼン−酢酸
エチル（１：１；′ＰＶ）を溶出溶媒に用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた
無色結晶をさらにエーテルよシ再結晶化して融点１１８
．５〜１２１℃の無色結晶として標題化合物１．３Ｐを
得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ１３）δニア、９２（１）（、ｄ）
、　７．４６（１几ｄ、ｄ）；７．４０（１几Ｓ）、　
６．９０（ＩＨ，ｄ）、　５．５８〜４．９５（ＩＫｍ
）４．６２〜４．０６（５Ｈ，ｍ）、　５．７２〜５．
４６（ＩＨ，ｍ）２．５９（２Ｈ，ｔ）、　２．００〜
１．２６（２Ｈ，ｍ）１．４２（６Ｈ，ｄ）、　０．９
２（３にｔ）ＭＳ（％）　：　４０５（Ｍ”）、　５２
８．１８９（１００％）、　１４７実施例１２ ４−クロロ−５−（３−（４−メチルフェニ〃スルホニ
ルフ オキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミン？−２−１−
プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物４１４３）
参考例６で製造した４−クロロ−５−（２，３−ジヒド
ロキシプロピルアミン）−２−１−プロピル−３（２Ｈ
）ピリダジノン２．０９Ｆ、ビリジン１２ゴおよびジク
ロルメタン２ｎｄの混合物中に水冷下ｐ−）ルエンスル
ホニルクロライド１．６０　／を加え、６時間攪拌した
後、氷室に２日間放置した。反応混合物中に冷却した希
塩酸を加えｐＨを約２とした後、酢酸エチルで抽出した
。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水の順で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し無色油状物を得た。

水晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
、クロロホルム−メタノール（２５：１；／ｖ）溶出画
分よシ、無色粘稠油状物として標題化合物２．４５　Ｊ
’を得た。

ＮＭＲ（ｃＤｃｚ、）δ：Ｚ７２，７．２７（各２Ｈ，
ＡＢｑ）、７．６０（ＩＨ，ｓ）、　５．５〜４．９（
２Ｈ，ｍ）、　４．４４（ＩＨ，ｂｒｏａｄｓ）。

４．２−５．８（５Ｈ，ｍ）、　３．７−５．１　（２
ａ　ｍ）、　２．４２（３Ｈ。

ｓ）、　１．２９（６）Ｌ　ｄ）。

ＭＳ（ア）：　４１５（Ｍ”）、３７５，２００．１５
８（１００％）。

実施例１３ ４−クロロ−５−［３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ンチオフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕
−２−１−プロピル−３（２］（）ピリダジノン（化合
物Ａ１５３）実施例１２で製造したトシルオキシ体（化
合物Ａ１４３）１．６２Ｊ’、参考例１−（ｖｌＤで製
造した２−ｎ−プロピル−４−シアノチオフェノール６
９０Ｍり、ヨウ化ナトリウム５８５ｍ１！、炭酸カリウ
ム１．３５　Ｆおよびジエチルケトン４０ｍの混合物を
攪拌下１８時間還流した。溶媒を留去して得られる残留
物に水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を５チ水
酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄、硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥後溶媒を留去し淡黄色油状物を
得た。

水晶を酢酸エチル−エーテル−ベンゼン混液力ら結晶化
し融点１５１．５〜１５２．５℃の無色結晶として標題
化合物１．１２　Ｆを得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１３＋ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ、、Ｏ）ニア
、６７（ＩＨ，ｓ）。

７ｊ４（ｊＲｓ）、　５．５−４．９（ＩＨ，ｍ）、　
４．３〜５１　（５Ｊ（、ｍ１２．６９（２ａ　ｔ）、
１．９−１．２（２）Ｌ　ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｄ）
。

０．９８（３Ｈ，ｔ）。

ＭＳ（シ。）　：　４２０（Ｍ”）、　５４３．２００
．１７７、１４８（１００％）実施例１４ ４−クロロ−５−［３−（２−ｎ−プロピル−４−カル
ボキシチオフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕−２−１−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化
合物＆　１５４　） 実施例１３で製造した化合物（化合物Ａ　１５３）１．
ＯＯＪ’、１０規定水酸化ナトリウム１０−およびメタ
ノール１０Ｗｄ！、の混合物を攪拌下５５時間還流した
。はとんどのメタノールを留去し、水冷上濃塩酸を少量
づつ加えｐＨを約２の酸性とし、析出する固形物を炉取
した。水晶なメタノール−エーテルから結晶化し、融点
１７４〜１７４．５℃の無色結晶として標題化合物９５
０グを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ）、　＋ＤＭＳＯ−ｄ　６＋Ｄ２０　）
　：　７．９〜７．６　（３Ｈ，ｍ）。

７．２７（ＩＨ，ｄ）、５．５〜４．８（Ｈ（、ｍ）、
　４．２−３．０（５Ｔ（、ｍ）。

２．７０（２Ｈ，ｔ）、　１．９−１．２（２ＦＴ、　
ｍ）、　１．２８（６ＦＬ　ｄ）。

０．９７（３１（、ｔ）。

ＭＳ（ｍ／ｅ）　：　４３９（Ｍ＋）、　４０４．５６
２．２００（Ｉ　００％）。

１９６．１６７゜ ｕｌｄｅｒ　）、　１６００゜ 実施例１５ ４−クロロ−５−（５−（２−ｎ−プロピル−４−メト
キシカルボニルチオフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ］−’２−１−プロピル−３（２Ｈ）ピリダ
ジノン（化合物点１５５） 実施例１４で製造した化合物（化合物点１５４）７３０
ｑをメタノール１０−および酢酸ニチル１０ゴの混液に
溶かし、ジアゾメタンガスを溶液が淡黄色となるまで導
入した。反応液を一夜放置後、溶媒を留去し、得られる
残留固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
シタ。ベンゼン−酢酸エチル（１：１；ＶＶ）溶出液よ
り得られる無色結晶をエーテル−ｎ−ヘキサンから再結
晶し、融点１５５〜１５６℃の無色結晶として標題化合
物４２０ダを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ１　、　）δニア、９〜７．７（２
Ｈ，ｍ）、　７．（５８（１）Ｔ、　ｓ）。

７．３３（ＩＨ，ｄ）、　５．４−４．８（２Ｈ，ｍ）
、　４．２−５．０（６）Ｔ。

ｍ）、　５．８８（３Ｈ，ｓ）、　２．７６（２Ｈ，ｔ
）、　１．９〜１．３（２Ｈｍ）、　１ｉ０（６Ｔ（、
ｄ）、　１．００（３にｔ）。

ＭＳ（シ）　：　４５３（Ｍ＋）、　４１８．３７６、
２１０，２００（１００幻１８１゜ ＩＲ（心ン’）　：　３３４０．３２８０．１７１０゜
１６３０　（ｓｈｏｕｌｄｅｒ　）、、　１６０５　。

実施例１６ ４−クロロ−５−（３−（２−ｎ−プロピル−４−メト
キシカルボニルフェノキシ）プロピル−Ｎ−メチルアミ
ノコ−２−１−プロピル−３（２Ｈ）ビリダジノン（化
合物点７３）４−クロロ−５−（：３−（２−ｎ−プロ
ピル−４−メトキシカルボニルフェノキシ）プロピルア
ミノ］−２−ｉ−プロピル−５（２Ｈ）ビリダジノン（
化合物Ａ４４）５５０９を乾燥テトラヒドロフラン２０
−に溶かし、水冷下水素化ナトリウム（５５チ鉱油懸濁
粉末）４３叩。

次にヨウ化メチル０．２−を加え１５分間攪拌した。反
応混合物中に氷水を注ぎ９次に希塩酸を加えｐＨを約２
の酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水の順で洗浄。

硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒□を留去し、淡黄橙色粘稠
油状物として標題化合物３６５叩を得た。

ＮＭＲ（ｃｐｃｉｓ）δニア、９〜７．７（２Ｈ，ｍ）
、　Ｚ６５（１）Ｔ、　ｓ）。

６．７５（ＩＨｏｄ）、５．２８（ＩＨ，７重線）、４
．０５（２にｔ）。

５．８１　（５ＨＩｓ）、　６．６４（２Ｈ，ｔ）、　
５．０８（３ＨＩｓ）。

２．６０（２Ｈ，ｔ）、２．５〜１．２（４Ｈ，ｍ）、
１．２７（６Ｈ，ｄ）。

−１況　− ０，９２（３Ｈ，ｔ）。

ＭＳ（Ｉ９／）：４５５（Ｍ＋）、４００，２１４．２
０６（１００％）。

実施例１７ ４−クロロ−５−［５−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）−２−メトキシプロポキシ］−２−ｉ−
プロピル−３（２Ｈ）ビリダジノン　（化合物Ａ　１７
２　）実施例１１で製造した４−クロロ−５−〔３−（
２−ｎ−プロピル−４−シアノフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロポキシ］−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ビ
リダジノン（化合物Ａ１７１）３００ｔｎｙ、　　ヨウ
化メチル０．１３７’およびテトラヒドロフラン１５−
の混合物に水冷下、水素化ナトリウム（５５％鉱油懸濁
粉末）０．０！ｌ＋Ｓｉを加え、室温で２時間攪拌した
後、ヨウ化メチル０１３Ｐおよび水素化す）　ＩＪウム
００６６１を追加し、さらに２時間攪拌した。反応液に
水冷下水片を徐々に加え過剰の水素化ナトリウムを分解
した後、希塩酸で酸性とし、テトラヒドロフランを減圧
下留去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた
油状物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝２：１；ＶＶ）に
て分離精製して黄色の油状物質として標題化合物０゜１
７７’を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ）５）δニア、８５（ＩＨ，ｃｌ）、　
７．４４（ＩＥ（、ｄ、ｄ）。

７．５７（ＩＴ（、ｓ）、　６．８７（１）Ｌ　ｄ）、
　５．５４−５．５１　（１）Ｌｍ）。

４．４５（２Ｈ，ｄ）、　４．２１　（２Ｈ，ｄ）、　
４．５４−５．８４（１Ｈ，ｍ）。

３．５５（５Ｈ，ｓ）、２．６９（２Ｈ，ｔ）、２．０
４〜１．１４（２Ｈｍ）。

１．３４（６Ｈ，ｄ）、　０．９３（３Ｈ，ｔ）。

ＭＳ（Ｉ／ｅＣ４１９（Ｍ＋）、　５８４．１８９（１
００％）実施例１８ ４−クロロ−５−（３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）−２−メトキシプロピル−Ｎ−メチルア
ミノコ−２−ｉ−プロピル−！１（２Ｈ）ビリダジノン
（化合物Ａ　１５７　）４−クロロ−５−（ｘ−（２−
ｎ−プロピル−４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピルアミノ］−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピ
リダジノン（化合物Ａ１Ａｌ４５）１２２を乾燥テトラ
ヒドロ７ラン５ゴに溶解し、水冷攪拌下、水素化す）　
ＩＪウム（５５％鉱油懸濁粉末）３０叩、続いてヨウ化
メチル０．２１ｎｔを加え、０℃で１５分間攪拌した。

反応液に氷水を注ぎ。

酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄
、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後溶媒を留去し淡黄色油状
物を得た。本残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより分離精製を行ない、ベンゼン−酢酸エチル（
５：２；Ｘ）溶出画分から微黄色粘稠油状物として標題
化合物６９叩を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ，、ｇ、）δ！７．７０（１ａ　　ｓ）
、　ス５−７．３　（２Ｋ　ｍ）。

６．７９（１）Ｔ、ｄ）、５．７０（１）Ｌ　７重線）
、４．１〜３．２（５Ｈ。

ｍ）、３．４３（５ＦＬ　ｓ）、５．１８（ｊ）Ｌ　ｓ
−）、２．５８（２Ｈ，ｔ）。

１．９−１．３（２）Ｔ、ｍ）、１．５０（６Ｈ，ｄ）
、０．９４（５）Ｌ　ｔ）。

Ｍｓ（ｍ／ｅ）　：　４！１２（Ｍ＋）、　ｚ１４（１
ｏｏ１）実施例１９ ４−クロロ−５−（３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）−２−メトキシプロピルアミノ］−２−
ｉ−プロピル−５（２Ｈ）ピリダジノン　（化合物Ａｌ
５Ｂ）実施例１８のシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによる粗生成物の分離操作において、化合物Ａ１５７
に続いて、ベンゼン−酢酸エチル（１，１，／）混液で
溶出される両分の溶媒を■ 留去し、微黄色粘稠油状物として標題化合物３５叩を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ）、）δニア、６５（１）Ｌ　Ｓ）、　
７．６−７．５（２１Ｆ（、ｍ）。

６．８４（ＩＨ，ｄ）、　５．５〜４．８（２）Ｌ　ｍ
）、　４．２−３．３（５Ｈ。

ｍ）、６．５０（３Ｔ（、ｓ入２．６０（２Ｆ（、ｔ、
）、　２．０〜１．５（２Ｈ。

ｍ）、１．３０（６Ｒｄ）、０．９６（３Ｈ−ｔ）。

ＭＳ（Ｔｎ／ｅ戸４１Ｂ（Ｍ＋）、　５８３．３４１，
２００（１００％）。

１６１、　１５８．　１３２゜ 実施例２０ ４−クロロ−５−（３−（４−（β−メトキシカルボニ
ル−α−メチルグプロオニル）フェノキシクー２−メト
キシプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−２−ｉ−プロピル
−５（２Ｈ）ピリダジノン　　（化合物Ａ　１　６７　
）４−クロロ−５−（５−（４−（β−メトキシカルボ
ニルプロピオニル）フェノキシ〕−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ）−２−ｉ−プロピル−５（２Ｈ）ピリダジ
ノン（化合物Ａｌ６６）６ｏｏｓｙを乾燥テトラヒドロ
フラン１０−に溶解し、水冷攪拌下、水素化ナトリウム
０．１２Ｊ’（５５チ鉱油懸濁粉末）、続いてヨウ化メ
チル０４７ｊを加え、１時間水浴上で攪拌した。反応液
に氷水を加え、続いて希塩酸を加えてｐＨを約７とした
後、テトラヒドロフランを留去した。残留物に水を注ぎ
、酢酸エチルで抽出、抽出液を水、飽和食塩水の順で洗
浄、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後溶媒を留去し、黄色油
状物を得た。

水晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベ
ンゼン−酢酸エチル（１：　１　；／ｖ）溶出画分より
、微黄色粘稠油状物として標題化合物１００岬を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ、　）δニア：９２．６．９１　（
各２凡ＡＢｑ）、　７７３（ＩＦ（、ｓ）、５．１９（
ＩＨ，７重線）、　　４．２〜２．４（８Ｈ，ｍ）。

５．６０．３．４５．　！１．１８（各３Ｈ，１３）、
　１２８（６Ｔ（、ｄλｔ２０　（３凡ｄ）。

ＭＳ（ｍ／ｅ）　：　４９４（Ｍ＋１　；１０ｎ％）、
４ｉ実施例２１ ４−クロロ−５−（３−（２−ｎ−プ四ピルー４−メト
キシカルボニルフェノキシ）−２−オキソプロピルアミ
ノコ−２−１−プロピ）ｖ−５（２Ｈ）ピリダジノン（
化合物Ａ１６１） ｎ−Ｐｒ ジメチルスルホキシド１．１１／、　テトラヒドロフラ
ン２０ゴの混合物をドライアイス−アセトンで冷却下、
無水トリフロロ酢酸２．２４／。

テトラヒドロフラン５．６７ｍ１の混液を徐々に滴下し
２０分間攪拌後、４−クロロ−５−［５−（２−１１−
／’ロピルー４−メトキシカルボニルフェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピルアミノ］−２−１−プロピル−３
（２Ｈ）ピリダジノン０、９３７　（化合物Ａ４４）を
テトラヒト四フラン８ゴに溶かした溶液を滴下し、３０
分間攪拌した。続いてトリエチルアミン１．２６　ｆを
滴下し、水冷下３０分間９次に室温で１時間攪拌した。

炭酸水素ナトリウムを加えた後、テトラヒドロフランを
減圧下留去した。残留物をクロロホルムで抽出し、抽出
液を水洗、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を留去し
、得られた残留物をベンゼン：酢エチ（１：　ｉ　ｙ　
”／　）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによシ精製した。溶媒を留去して得られた無
色結晶をさらに酢酸エチル−エーテルから再結晶を行な
い融点１３３℃の無色結晶として標題化合物０．５２１
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ）５）δ：８．０９〜７．７４（２Ｈ
，ｍ）、　７．４３（ＩＨ，ｓ）。

６．７２（ＩＨ，ｄ）、　５．７１〜４．９９（２ａ　
ｍ）、　４．７７（２Ｈ。

ｓ　）、　４．５３．４．４６　（合せて２残各々ｓ）
、５．８５（３Ｈ。

Ｓ）、　２．７２（２Ｈ，ｔ）、　２．０９〜１．４９
（２Ｈ，ｍ）、　１．１（６にｄ）、　１．０１　（３
Ｈ，ｔ）　。

ＭＳ（ｍ／ｅ）　：　４５５（Ｍ”）、　５９２．２０
０．１６５（Ｉ　００％）実施例２２ ５−（３−（２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニ
ルフェノキシ）プロピルアミノ］−２−ｉ−プロピル−
３（２Ｈ）ピリダジノン　（化合物Ａ６３）＾ −Ｐｒ ４−クロロ−５−（３−（２−ｎ−プロピル−４−エト
キシカルボニルフェノキシ）プロピルアミノ］−２−ｉ
−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物Ａ　６４
　）　０．８２　／　、　　エタノール５０ｍ、）リエ
チルアミン１．５−および５チパラジウム一炭素１５０
ｍノの混合物を攪拌しながら４０〜５０℃にて３時間水
素添加した。

反応液を濾過し、Ｆ液を濃縮して得られた粗結晶ヲエチ
ルエーテルより再結晶化を行って融点１１１〜１１６℃
の無色結晶として標題化合物０、５８　／を得た。

ＮＭＲ（Ｃ’ＤＣ’！、）δニア、８９−７．７２（２
Ｈ，ｍ）、７．５０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　６．７５（１）Ｌ　ｄ）、　５．
９７（ＨＬｂｒｏａｄｓ）。

５．６５（１ａ　ｄ、　Ｊ＝５．０Ｔ（ｚ）、　５．１
８（１）Ｌ　ｍ）、　４．５０〜４．００（４Ｈ，ｍ）
、　３．２５（２Ｈ，ｔ）、　２．５９（２Ｈ，ｔ）。

２．１４（２ＥＬ　ｔ）、　１．８５〜１．０５（２Ｈ
，ｍ）、　１．２８（６ＥＬｄ）、　０．９３（３Ｈ，
ｔ） ＭＳ（／ｅ）：４０１（Ｍ　）、　３４５．１９４，１
８０．１６７（１００％）、　１５２．１２５ 実施例２３ ４−クロロ−５−（３−［２−エチル−４−（２−カル
ボキシエチニル）フェノキシ］プロピルアミン）−２−
エチル−３（２）（）ピリダジノン　（化合物Ａ９３）
ｔ ４−クロロ−５−（３−（２−エチル−４−ホルミルフ
ェノキシ）プロピルアミノコ−２−エチル−３（２Ｈ）
ピリダジノン（化合物４９２）１．３４７’、　マロン
酸０．７３Ｊ’、　　ピペリジン１滴、ピリジン１２−
の混合物を攪拌下１００℃で３時間加熱した。今後、塩
酸を加え反応液を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した
。抽出液を２度水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去し、得られた残留物を酢酸エチル−エーテルから結
晶化し、融点１４５〜１４７℃の淡黄色結晶として標題
化合物１２Ｆを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｉ３）δニア、７３（ＩＨ，ｓ）、　７
．５９（１）Ｌ　ｄ）。

７．５５−７．１５（２８，ｍ）、　６．８６（ＩＲｃ
ｌ）、　６．２６　（ＩＨ，ｄ）。

５．９２（ＩＴＴ、　ｂｒｏａｄｓ）、　４．３７−５
．８７（４Ｋ　ｍ）、　５．６０（２Ｔ（、（１）、　
２．６９（２）Ｔ、　ｑ、）、　２．４５〜１．９５（
２）Ｔ、　ｎｌ）ｅｌ、３１（５）１．　ｔ）、　１．
２２（３Ｈ，ｔ）ＭＳ（ｍ／ｅ）＝　４０５（Ｍ＋）、
　３７ｏ、　１８７（１００％）実施例２４ ４−クロ叶ｓ−［−（２−ｎ−ブチル−ルフェノキシ）
プロピルブミノ’３ー２ーｉープロピル−２Ｈ）ビリダ
ジノン　　（化合物Ａ　１　１　　４　）−Ｂｕ ４−クロロ−５−［３−（２−ｎ−ブチル−４−カルボ
キシフェノキシ）プロピルアミノ−２−ｉ−プロピル−
５（２Ｈ）ビ１ツタ゛ジノン（化合物Ａ　１　１　２　
）　１　６　８叩．チオニルクロ）ノド１１９グおよび
乾燥テトラヒドロフラン１０ゴの混合物を．攪拌下１時
間還流した。反応混合物を減圧留去に付し，残留物に乾
燥ベンゼン２０−を加え．再び減圧留去に付し過剰のチ
オニルクロリドを共沸除去した。得られた残留油状物Ｚ
乾燥テトラヒドロフラン１０−に溶かし。

水冷下アンモニアガスを５分間導入した後，反応液をさ
らに１５分間攪拌した。反応混合物を減圧留去に付し．
得られた残留物に水を注ぎ。

クロロホルムで抽出した。抽出液を５％水酸化す）　Ｉ
Ｊウム水溶液，飽和食塩水の順で洗浄．硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を留去し．得られた淡黄色油状物をメタノ
ール−エーテルから結晶化し．融点１７２〜１７４℃の
無色結晶として標題化合物１４５ツを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ１３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δニア、８
　〜７５（４Ｈ，　ｍ）、　６．７９（１１Ｅ　ｄ）、
　７．０−６１（２）Ｌｂｒｏａｄｓ）、　５、５−４
．９（２Ｈ。

ｍ）、　４．１　１　（２Ｈ，　ｔ　）、　５．Ｂ　〜
５．３（２Ｈ，　ｍ）、　２．６４（２Ｈ。

ｔ）、２．５−１．０（６Ｈ．ｍ）、０．９２（３Ｈ，
崩れた１）−ＭＳ（シ。）　：　４２［１（Ｍ＋）、３
８５，　３６８，　２２８，　２１４。

２０１　（１　００％） 実施例２５ ４−ブロモ−５−（３−（２−ｎ−ブチル−４−シアノ
フェノキシ）プロピルアミン〕−２−エチル−５　（２
Ｈ）ビリダジノン　　　（化合物Ａ　１　８　１　　）
４−ブロモ−５−［３−（２−ｎ−ブチル−４−カルバ
モイルフェノキシ）プロピルアミノヨー２−エチル−３
（２Ｈ）ビリダジノン（化合物点１８０）３１６ツ、ｐ
−トルエンスルホニルクロリド１７４９，　　ピリジン
１１０ダおよびＮ，　Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｒｎ
ｔの混合物乞９５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物
を減圧留去に付し，得られた残留油状物に水を注ぎ酢酸
エチルで抽出した。抽出液を５％希塩酸．水。

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の順に洗浄．硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去し，微黄色油状物な得た。本残
留物をエーテルから結晶化し。

融点１０１５〜１０８．５℃の無色結晶として標題化合
物２４Ｂ１１／！を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ１３）δニア、７　〜７ｊ（＋Ｈ．
　ｍ）、　　６．８２（ＩＨ．　ｄ）。

５、２〜４．７（１凡ｍ）、　４．４　〜３．９（４Ｈ
．　ｍ）、　！１．８　〜３．４（２Ｈ．’ｍ）、　２
．６５（２ＴＬ　ｂｒｏａｄｔ）、　２．５〜１．１　
（６）Ｌｍ）。

１、３２（３Ｔ−Ｌ　ｔ）、　０．９３（３Ｈ，崩れた
ｔ）。

ＭＳ　　（Ｔｎ／　）　　＝４−ｓ２＜Ｍ十＞、３ｓ５
＜＋ｏｏ％）、３ｚｒｙ，Ｗｅ，ｘｌ＋．ｚａｔ４ｔｐ
ｌ。

実施例２６ 化合物点４１のナトリウム塩（化合物産６７）−Ｐｒ ４−クロロ−ｓ−（３−（２−ｎ−プロピル−４−カル
ボキシフェノキシ）プロピルアミノ］ー２ーｉープロピ
ル−３（２Ｈ）ビリダジノン（化合物Ａ４１）１２５９
を２規定水酸化ナトリウム水溶液０．　５　ｍ６および
水２ゴの混液に溶解させ，　Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＸＡ
Ｄ−８　！＋　Ｏ　ＣＣを用いた吸着カラムクロマトグ
ラフィーに付す。試料を吸着させ，精製水で洗液が中性
となるまで洗浄した後、メタノールで溶出させる。溶出
液の溶媒を減圧下留去し、残留物を３０Ｈの精製水で処
理。

次いで濾過して得た水溶液を凍結乾燥に付し。

無色粉末として標記化合物７２ツを得た。

ＭＳ　（ＦＤ；　ｍ／／ｅ）　：　４３０　（Ｍ＋１　
）実施例２７ ４−クロロ−５−［５−（２−ｎ−プロピル−４−ヒド
ロキシフェノキシ）プロピルアミノコ−２−エチル−６
（２Ｈ）ピリダジノン　　（化合物扁１０８）４−クロ
ロ−５−（３−’（２−ｎ−プロピル−４−メトキシフ
ェノキシ）プロピルアミン〕−２−エチル−５（２Ｈ）
ピリダジノン（化合物Ｊｉ　８２　）　Ｄ、　３５　Ｊ
’を塩化メチレン１０ゴに溶かした溶液を、塩化アルミ
ニウム０．１６／、ジ−ｎ−プロピルスルフィド０．４
４／、塩化メチレン１５−の混合物に水冷攪拌上滴下し
た。滴下終了後、０℃で２時間攪拌し、続いて冷蔵庫に
一夜放置した。氷片を少量ずつ加え、過剰の塩化アルミ
ニウムを分解した後、クロロホルムで抽出した。抽出液
を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得
られた残留物をエーテル−ｎ−ヘキサンより結晶化し、
融点１１２〜１１２．５℃の無色結晶として標題化合物
０２６！を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ）、）δニア、６２（ＩＨ，Ｓ）、６．
８２−６．４２（３Ｈ，ｍ）。

５．０７（ＩＨ，ｂｒｏａｃｌｓ）、　４．２６（２Ｈ
，（１）、　３．９５（２Ｈ。

ｑ　）、　５．５４（２Ｋ　ｑ）、　２．５２（２Ｉ−
Ｌ　ｔ）、　２．３５〜１．１３（４）Ｔ、　ｍ）、　
１．３２（３Ｈ，ｔ）、０．９１　（３Ｈ，ｔ）　。

ＭＳ（１１３／　）　：　３６５（Ｍ＋）、　３３０．
２１４（１００％）、１８６゜上述の実施例に準じて表
１に示した化合物を合成した。その合成結果７表１に示
した。

右から２番目の欄中の方法の煮は、準じた前述の一般的
製造方法（Ａ）に相当する。

また、右欄の欄中の実施例の黒は、準じた実施何屋に相
当する。

特開昭６２−５９６７（４Ｂ） 製剤例１ 錠　　剤 化合物Ａ　６　　　　　　　　１０　／乳　　ｍ　　　
　　　　　　　　　　　　　　２　０　７＋でんぷん　
　　　　　　　　　４１ でんぷん（のり用）１Ｐ ステアリン酸マグネシウム　　　　１ｏｏｓｙカルボキ
シメチル セルロースカルシウム　　　　　　　７／全　　量　　
　　４２．１　／ 上記成分を常法により混合したのち１錠中に５０９の活
性成分馨含有する糖衣錠とした。

製剤例２ 錠剤 化合物／７１１ｉ　１２７　　　　　　１０　／乳糖　
　　　　２ｏＰ でんぷん　　　　　　　　　　４Ｐ でんぷん（のり用）　　　　　　　　１ｐステアリン酸
マグネシウム　　　　１ｏｏ１ｎｙ全　　量　　　４２
．ＩＪ’ 上記成分を常法により混合したのち１錠中に５０号の活
性成分を含有する糖衣錠とした。

製剤例３ カプセル剤 化合物Ａ　４１　　　　　　　　ｔ　ＯＰ乳糖　　　　
２［］／ 微結晶セルロース　　　　１０／ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１　／全　　量
　　　　４１　／ 上記成分を常法によシ混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中に５０ｔｎＩ！の活性成分を含有
するカプセル剤とした。

製剤例４ カプセル剤 化合物産１２２　　　　　１０７’ 乳糖　　　　２０／ 微結晶セルロース　　　　１０／ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１　／全　　量
　　　　４１　／ 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中に５０岬の活性成分を含有するカ
プセル剤とした。

製剤例５ 軟カプセル剤 化合物Ａ７　　　　　　　１０／ トウモロコシ油　　　　　３５Ｊ’ 全　　　量　　　　　　　４５Ｊ’ 上記成分を混合したのち常法によシ軟カプセル剤とした
。

製剤例６ 軟カプセル剤 化合物Ａ１１２　　　　　１０／ トウモロコシ油　　　　　　３５Ｐ 全　　　量　　　　　　　４５／ 上記成分を混合したのち常法により軟カプセル剤とした
。

製剤例７ 軟膏 化合物Ａ　９８　　　　　　　１．０　Ｊ’オリーブ油
　　　　　　　２０／ 白色ワセリン　　　　　　７９Ｐ 全　　　量　　　　　　１ｏｏｙ 上記成分を常法により混合し、１％軟膏とした。

製剤例８ 軟膏 化合物Ａ　Ｉ　１７　　　　　　　１．　Ｏ／オリーブ
油　　　　　　　　２０／ 白色ワセリン　　　　　　　７９７’ 全　　　量　　　　　　１　００Ｊ’ 上記成分を常法によシ混合し、１％軟膏とした。

製剤例９ エアゾル懸濁液 （ト） 化合物屋６　　　　　　　０．２５％ ミリスチン酸イソプロピル　　　０．１０エタノール　
　　　　２６．４０ １．２−ジクロルテトラフル オロエタンと１−りＷルベ ンタフルオルエタンの６０ 〜４Ｄチの混合物　　　　　　　７３．２５上記組成物
（Ａ）を混合し、得られた混合液をパルプを備えた容器
に仕込み、噴射剤（Ｂ）を２０℃で約２．４６〜２．８
１　ｋｇ／ａｉｉゲージ圧までパルプノズルから圧入し
エアロゾル懸濁剤とした。

製剤例１０ 製剤５ エアゾル懸濁液 化合物Ａ１２６　　　０．２５％ ミリスチン酸イソプロピル　　　０．１　０エタノール
　　　　　２６４０ （Ｂ） １．２−ジクロルテトラフル オロエタンと１−クロルペ ンタフルオルエタンの６０ 〜４０％の混合物　　　　　７６２５ 上記組成物（ロ）と噴射剤（Ｂ）を製剤例９と同様にし
て、エアロゾル懸濁剤とした。

特許出願人　日産化学工業株式会社 −１’ｌｉ−

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、炭素数１ないし５のアルキ
   ル基を意味し；Ｒ＿２は水素原子、炭素数１ないし８の
   アルキル基、塩素原子または臭素原子を意味し；Ａは−
   ＮＲ＿３−（Ｒ＿３は水素原子または炭素数１ないし４
   のアルキル基を意味する。）または−Ｏ−を意味し；Ｘ
   は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ｎは１ないし４の整数を意味
   する。）、−ＣＨ（ＯＲ＿４）−（Ｒ＿４は水素原子ま
   たは炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。）−Ｃ
   （Ｏ）−または単結合を意味し；Ｘが−（ＣＨ＿２）＿
   ｎ−（ｎは上述と同じ意味である。）または単結合のと
   き、Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＯＳＯ＿２−、
   −ＯＣＯ−または単結合を意味し、Ｘが−ＣＨ（ＯＲ＿
   ４）−（Ｒ＿４は上述と同じ意味である。）のとき、Ｂ
   は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＯＳＯ＿２−を
   意味し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−のとき、Ｂは−Ｏ−または−
   Ｓ−を意味し；Ｙ＿１、Ｙ＿２およびＹ＿３はお互いに
   同一または異なりそれぞれ水素原子、炭素数１ないし８
   のアルキル基、炭素数２ないし８のアルケニル基、ハロ
   ゲン原子、−ＯＲ＿５（Ｒ＿５は水素原子または炭素数
   １ないし４のアルキル基を意味する。）、−ＣＯ＿２Ｒ
   ＿６（Ｒ＿６は水素原子または炭素数１ないし４のアル
   キル基を意味する。）−ＣＨ＝ＣＨＣＯ＿２Ｒ＿７（Ｒ
   ＿７は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基を
   意味する。）、−ＣＮ、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＿８）（Ｒ＿９）（Ｒ＿８およ
   びＲ＿９はお互いに同一または異なりそれぞれは水素原
   子、炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。）−Ｃ
   （Ｏ）Ｒ＿１＿０〔Ｒ＿１＿０は水素原子、炭素数１な
   いし５のアルキル基または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ｍ は０ないし３の整数を意味し、Ｒ＿１＿１は水素原子ま
   たは炭素数１ないし５のアルキル基を意味し、Ｒ＿１＿
   ２は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意
   味する。）を意味する。〕を意味し、もしくはＹ＿１、
   Ｙ＿２およびＹ＿３のうちいずれかの２個が一緒になっ
   て、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿１＿３は
   水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
   る。）により表わされる４−オキソピラン環を意味して
   もよい。〕により表わされる３（２Ｈ）ピリダジノン誘
   導体および可能な場合は薬学的に許容し得るその塩。
2. （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、炭素数１ないし５のアルキ
   ル基を意味し、Ｒ＿２は水素原子、炭素数１ないし８の
   アルキル基、塩素原子または臭素原子を意味し、Ｚは塩
   素原子または臭素原子を意味する。〕により表わされる
   化合物と一般式（III）ＨＡ−ＣＨ＿２ＸＣＨ＿２ＯＨ
   （III） 〔式中、Ａは−ＮＲ＿３−（Ｒ＿３は水素原子または炭
   素数１ないし４のアルキル基を意味する。）または−Ｏ
   −を意味し、Ｘは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ｎは１ないし
   ４の整数を意味する。）−ＣＨ（ＯＲ＿４）−（Ｒ＿４
   は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意味
   する。）または単結合を意味する。〕により表わされる
   化合物とをハロゲン化水素除去剤の存在下反応させて一
   般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａ、およびＸは上述の説明と
   同じ意味である。〕により表わされる化合物を得、つい
   で一般式（IV）により表わされる化合物と、ハロゲン化
   水素除去剤の存在下、パラトルエンスルホニルクロライ
   ド、メタンスルホニルクロライドまたはハロゲン化剤と
   反応させて一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２　Ａ、およびＸは上述の説明と
   同じ意味であり、Ｔは▲数式、化学式、表等があります
   ▼、 塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。〕に
   より表わされる化合物を得、ついで一般式（Ｖ）により
   表わされる化合物と一般式（VI）▲数式、化学式、表等
   があります▼（VI） 〔Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を意味し、Ｙ＿１
   、Ｙ＿２およびＹ＿３はお互いに同一または異なりそれ
   ぞれ水素原子、炭素数１ないし８のアルキル基、炭素数
   ２ないし８のアルケニル基、ハロゲン原子、−ＯＲ＿５
   （Ｒ＿５は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル
   基を意味する。）−ＣＯ＿２Ｒ＿６（Ｒ＿６は水素原子
   または炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。）−
   ＣＨ＝ＣＨＣＯ＿２Ｒ＿７（Ｒ＿７は水素原子または炭
   素数１ないし４のアルキル基を意味する。）、−ＣＮ、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
   ＿８）（Ｒ＿９）（Ｒ＿８およびＲ＿９はお互いに同一
   または異なりそれぞれは水素原子、炭素数１ないし４の
   アルキル基を意味する。）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿１＿０〔Ｒ
   ＿１＿０は水素原子、炭素数１ないし５のアルキル基ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼ （ｍは０ないし３の整数を意味し、Ｒ＿１＿１は水素原
   子または炭素数１ないし３のアルキル基を意味し、Ｒ＿
   １＿２は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基
   を意味する。）を意味する。〕を意味し、もしくはＹ＿
   １、Ｙ＿２およびＹ＿３のうちいずれかの２個が一緒に
   なって、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿１＿
   ３は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意
   味する。）により表わされる４−オキソピラン環を意味
   してもよい。〕により表わされる化合物とを反応させる
   ことを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａ、Ｘ、Ｂ、Ｙ＿１、Ｙ＿２
   およびＹ＿３は上述の説明と同じ意味である。〕により
   表わされる３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体の製造法。
3. （３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、炭素数１ないし５のアルキ
   ル基を意味し；Ｒ＿２は水素原子、炭素数１ないし８の
   アルキル基、塩素原子または臭素原子を意味し；Ａは−
   ＮＲ＿３−（Ｒ＿３は水素原子または炭素数１ないし４
   のアルキル基を意味する。）または−Ｏ−を意味し；Ｘ
   は−（ＣＨ＿２）＿ｎ（ｎは１ないし４の整数を意味す
   る。）、−ＣＨ（ＯＲ＿４）−（Ｒ＿４は水素原子また
   は炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。）、−Ｃ
   （Ｏ）−または単結合を意味し；Ｘが−（ＣＨ＿２）＿
   ｎ−（ｎは上述と同じ意味である。）または単結合のと
   き、Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＯＳＯ＿２−、
   −ＯＣＯ−または単結合を意味し、Ｘが−ＣＨ（ＯＲ＿
   ４）−（Ｒ＿４は上述と同じ意味である。）のとき、Ｂ
   は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＯＳＯ＿２−を意
   味し、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−のとき、Ｂは−Ｏ−または−Ｓ
   −を意味し；Ｙ＿１、Ｙ＿２およびＹ＿３はお互いに同
   一または異なりそれぞれ水素原子、炭素数１ないし８の
   アルキル基、炭素数２ないし８のアルケニル基、ハロゲ
   ン原子、−ＯＲ＿５（Ｒ＿５は水素原子または炭素数１
   ないし４のアルキル基を意味する。）−ＣＯ＿２Ｒ＿６
   （Ｒ＿６は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル
   基を意味する。）、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ＿２Ｒ＿７（Ｒ＿
   ７は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意
   味する。）、−ＣＮ、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＿８）（Ｒ＿９）（Ｒ＿８および
   Ｒ＿９はお互いに同一または異なりそれぞれは水素原子
   、炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。）、−Ｃ
   （Ｏ）Ｒ＿１＿０〔Ｒ＿１＿０は水素原子、炭素数１な
   いし５のアルキル基または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ｍは０ないし３ の整数を意味し、Ｒ＿１＿１は水素原子または炭素数１
   ないし３のアルキル基を意味し、Ｒ＿１＿２は水素原子
   または炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。）を
   意味する。〕を意味し、もしくはＹ＿１、Ｙ＿２および
   Ｙ＿３のうちいずれかの２個が一緒になって▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｒ＿１＿３は水素原子または
   炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。）により表
   わされる４−オキソピラン環を意味してもよい。〕によ
   り表わされる３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体および可能
   な場合は薬学的に許容し得るその塩を含有することを特
   徴とする抗アレルギー剤。