JPH0641454B2 - ピリダジノン誘導体 - Google Patents
ピリダジノン誘導体Info
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- JPH0641454B2 JPH0641454B2 JP61038116A JP3811686A JPH0641454B2 JP H0641454 B2 JPH0641454 B2 JP H0641454B2 JP 61038116 A JP61038116 A JP 61038116A JP 3811686 A JP3811686 A JP 3811686A JP H0641454 B2 JPH0641454 B2 JP H0641454B2
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- alkyl group
- general formula
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
- C07D237/16—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
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- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は気管支平滑筋等の収縮をひき起す化学伝達物質
Slow reacting substance of anaphylaxis（以下，ＳＲ
Ｓ−Ａという。）に対し拮抗作用を有し抗アレルギー剤
として有用なる３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体，その製
造法および本発明の３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体を含
有する医薬組成物に関するものである。
Slow reacting substance of anaphylaxis（以下，ＳＲ
Ｓ−Ａという。）に対し拮抗作用を有し抗アレルギー剤
として有用なる３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体，その製
造法および本発明の３（２Ｈ）ピリダジノン誘導体を含
有する医薬組成物に関するものである。
従来の技術 ＳＲＳ−Ａは気管支喘息，アレルギー性鼻炎などの即時
型アレルギーの主要な原因物質と考えられており，ＳＲ
Ｓ−Ａの薬理作用を抑制する薬剤，すなわちＳＲＳ−Ａ
拮抗薬は有用な抗アレルギー剤として期待されている。
型アレルギーの主要な原因物質と考えられており，ＳＲ
Ｓ−Ａの薬理作用を抑制する薬剤，すなわちＳＲＳ−Ａ
拮抗薬は有用な抗アレルギー剤として期待されている。
ところがＳＲＳ−Ａに拮抗する薬物は少なく，現在まで
のところ実用化された例は報告されていない。
のところ実用化された例は報告されていない。
本発明の化合物に類似した化合物の例としては，(a)ケ
ミカル アブストラクト〔Chemical Abstract,78,4639d
g（原報米国特許374,816号〕（以下，文献(a)とい
う。）には，２−C1〜８−アルキル−４−クロルまたは
ブロモ−５−ω−フェニルアルキルアミノ−３（２Ｈ）
ピリダジノン誘導体の記載がある。然るに，この文献
(a)に記載の化合物の用途は除草剤だけに限定され，医
薬的用途または医薬的活性についての記載はない。同様
に，本発明化合物の類似化合物の例として，(b)英国特
許917,849(Feb.6.1963)（以下文献(b)という。）に２−
アルキル−４−クロロ−５−アリールアルキルオキシ−
３（２Ｈ）ピリダジノン類の記載があるが，この文献
(b)には，本発明化合物に該当する実施例はなく，用途
も除草剤に限定され，医薬的用途または医薬的活性につ
いての記載はない。
ミカル アブストラクト〔Chemical Abstract,78,4639d
g（原報米国特許374,816号〕（以下，文献(a)とい
う。）には，２−C1〜８−アルキル−４−クロルまたは
ブロモ−５−ω−フェニルアルキルアミノ−３（２Ｈ）
ピリダジノン誘導体の記載がある。然るに，この文献
(a)に記載の化合物の用途は除草剤だけに限定され，医
薬的用途または医薬的活性についての記載はない。同様
に，本発明化合物の類似化合物の例として，(b)英国特
許917,849(Feb.6.1963)（以下文献(b)という。）に２−
アルキル−４−クロロ−５−アリールアルキルオキシ−
３（２Ｈ）ピリダジノン類の記載があるが，この文献
(b)には，本発明化合物に該当する実施例はなく，用途
も除草剤に限定され，医薬的用途または医薬的活性につ
いての記載はない。
同様に，本発明化合物の類似化合物の例として(c)ドイ
ツ特許公開公報1,670,169号（１９７０，１１．５公
開）（以下，文献(c)という。）に，２−アルキル−４
−クロル−５−アリールアルキルアミノ−３（２Ｈ）ピ
リダジノン類の記載があるが，この文献(c)にはこれら
化合物を含むピリダジノン類の合成法，農薬用途，医薬
と染料への中間体としての用途，諸々化合物への中間体
として記載があるのみである。然し，これら化合物の医
薬的活性についての記載がなく，これら化合物の実施例
もなく，またこれら化合物が具体的に例示されていな
い。
ツ特許公開公報1,670,169号（１９７０，１１．５公
開）（以下，文献(c)という。）に，２−アルキル−４
−クロル−５−アリールアルキルアミノ−３（２Ｈ）ピ
リダジノン類の記載があるが，この文献(c)にはこれら
化合物を含むピリダジノン類の合成法，農薬用途，医薬
と染料への中間体としての用途，諸々化合物への中間体
として記載があるのみである。然し，これら化合物の医
薬的活性についての記載がなく，これら化合物の実施例
もなく，またこれら化合物が具体的に例示されていな
い。
問題点を解決するための手段 本発明者は，種々の抗ＳＲＳ−Ａ活性を有する化合物を
探索合成したところ，以外にも下記一般式(I)で示され
る３（２Ｈ）ピリダジノンおよびその薬学的に許容しう
る塩が，抗ＳＲＳ−Ａ活性を示す化合物であり，抗アレ
ルギー剤の活性成分になり得ることを見出した。
探索合成したところ，以外にも下記一般式(I)で示され
る３（２Ｈ）ピリダジノンおよびその薬学的に許容しう
る塩が，抗ＳＲＳ−Ａ活性を示す化合物であり，抗アレ
ルギー剤の活性成分になり得ることを見出した。
〔式中，R1は水素原子，炭素数１ないし５のアルキル基
を意味し；R2は水素原子，炭素数１ないし８のアルキル
基，塩素原子または臭素原子を意味し；Ａは-NR3-(R3は
水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
る。）または-O-を意味し；Ｘは-(CH2)n-(nは１ないし
４の整数を意味する。），-CH(OR4)-(R4は水素原子また
は炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。），-C
(O)-または単結合を意味し；Ｘが-(CH2)n-(nは上述と同
じ意味である。）または単結合のとき，Ｂは-O-,-S-,-N
H-,-OSO2-,-OCO-または単結合を意味し，Ｘが-CH(OR4)-
(R4は上述と同じ意味である。）のとき，Ｂは-O-,-S-,-
NH-または-OSO2-を意味し，Ｘが-C(O)-のとき，Ｂは-O-
または-S-を意味し；Y1,Y2およびY3はお互いに同一また
は異なりそれぞれ水素原子，炭素数１ないし８のアルキ
ル基，炭素数２ないし８のアルケニル基，ハロゲン原
子，-OR5(R5は水素原子または炭素数１ないし４のアル
キル基を意味する。），-CO2R6(R6は水素原子または炭
素数１ないし４のアルキル基を意味する。），-CH＝CHC
O2R7(R7は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル
基を意味する。），-CN, -C(O)N(R8)(R9)(R8およびR9はお互いに同一または異な
りそれぞれは水素原子，炭素数１ないし４のアルキル基
を意味する。），-C(O)R10〔R10は水素原子，炭素数１
ないし５のアルキル基または （ｍは０ないし３の整数を意味し，R11は水素原子また
は炭素数１ないし３のアルキル基を意味し，R12は水素
原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
る。）を意味する。〕を意味し，もしくはY1,Y2およびY
3のうちいずれかの２個が一緒になって， （R13は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基
を意味する。）により表わされる４−オキソピラン環を
意味してもよい。〕上記一般式(I)のR1,R2A,X,B,Y1,Y2
およびY3を更に具体例により説明する。なお，一般式
(I)の範囲は，これらの具体例によって限定されない。
を意味し；R2は水素原子，炭素数１ないし８のアルキル
基，塩素原子または臭素原子を意味し；Ａは-NR3-(R3は
水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
る。）または-O-を意味し；Ｘは-(CH2)n-(nは１ないし
４の整数を意味する。），-CH(OR4)-(R4は水素原子また
は炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。），-C
(O)-または単結合を意味し；Ｘが-(CH2)n-(nは上述と同
じ意味である。）または単結合のとき，Ｂは-O-,-S-,-N
H-,-OSO2-,-OCO-または単結合を意味し，Ｘが-CH(OR4)-
(R4は上述と同じ意味である。）のとき，Ｂは-O-,-S-,-
NH-または-OSO2-を意味し，Ｘが-C(O)-のとき，Ｂは-O-
または-S-を意味し；Y1,Y2およびY3はお互いに同一また
は異なりそれぞれ水素原子，炭素数１ないし８のアルキ
ル基，炭素数２ないし８のアルケニル基，ハロゲン原
子，-OR5(R5は水素原子または炭素数１ないし４のアル
キル基を意味する。），-CO2R6(R6は水素原子または炭
素数１ないし４のアルキル基を意味する。），-CH＝CHC
O2R7(R7は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル
基を意味する。），-CN, -C(O)N(R8)(R9)(R8およびR9はお互いに同一または異な
りそれぞれは水素原子，炭素数１ないし４のアルキル基
を意味する。），-C(O)R10〔R10は水素原子，炭素数１
ないし５のアルキル基または （ｍは０ないし３の整数を意味し，R11は水素原子また
は炭素数１ないし３のアルキル基を意味し，R12は水素
原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
る。）を意味する。〕を意味し，もしくはY1,Y2およびY
3のうちいずれかの２個が一緒になって， （R13は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基
を意味する。）により表わされる４−オキソピラン環を
意味してもよい。〕上記一般式(I)のR1,R2A,X,B,Y1,Y2
およびY3を更に具体例により説明する。なお，一般式
(I)の範囲は，これらの具体例によって限定されない。
（注・下記置換基中のｎはノルマル，ｉはイソ，secは
セカンダリー，ｔはターシャリーを意味する。） R1については，水素原子，メチル基，エチル基，ｎ−プ
ロピル基，ｉ−プロピル基，ｎ−ブチル基，ｉ−ブチル
基，sec−ブチル基，ｔ−ブチル基，ｎ−ペンチル基，
ｉ−ペンチル基およびシクロペンチル基が例示され，R2
については塩素原子，臭素原子，メチル基，エチル基，
ｎ−プロピル基，ｉ−プロピル基，ｎ−ブチル基，ｉ−
ブチル基，sec−ブチル基，ｎ−ペンチル基，ｎ−ヘキ
シル基，ｎ−ヘプチル基，ｎ−オクチル基が例示され； Ａについては酸素原子，置換されていないアミノ基（Ｎ
Ｈ），メチルアミノ基，エチルアミノ基，ｎ−プロピル
アミノ基，ｉ−プロピルアミノ基，ｎ−ブチルアミノ
基，sec−ブチルアミノ基，ｉ−ブチルアミノ基が例示
され，Ｂについては酸素原子，イオウ原子，スルホニル
オキシ基，カルボニルオキシ基，置換されていないアミ
ノ基（ＮＨ）および単結合が例示され； Ｘについてはメチレン基，エチレン基，プロピレン基，
ブチレン基，単結合，ヒドロキシメチレン基，メトキシ
メチレン基，エトキシメチレン基，ｎ−プロポキシメチ
レン基，ｉ−プロポキシメチレン基，ｎ−ブトキシメチ
レン基，ｉ−ブトキシメチレン基，sec−ブトキシメチ
レン基およびオキソメチレン基（Ｃ＝Ｏ）が例示され； Y1,Y2およびY3はお互いに同一または異なり，それぞれ
については水素原子，メチル基，エチル基，ｎ−プロピ
ル基，ｉ−プロピル基，ｎ−ブチル基，ｉ−ブチル基，
sec−ブチル基，ｎ−ペンチル基，ｉ−ペンチル基，sec
−ペンチル基，ｎ−ヘキシル基，ｉ−ヘキシル基，sec
−ヘキシル基，ｎ−ヘプチル基，ｎ−オクチル基，ビニ
ル基，１−プロペニル基，アリル基，１−ブテニル基，
２−ブテニル基，１−ペンテニル基，１−ヘキセニル
基，１−ヘプテニル基，１−オクテニル基，フッ素原
子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子，ヒドロキシ基，
メトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，ｉ−プロ
ポキシ基，ｎ−ブトキシ基，ｉ−ブトキシ基，sec−ブ
トキシ基，カルボキシ基，メトキシカルボニル基，エト
キシカルボニル基，ｎ−プロポキシカルボニル基，ｉ−
プロポキシカルボキシル基，ｎ−ブトキシカルボニル
基，ｉ−ブトキシカルボニル基，sec−ブトキシカルボ
ニル基，２−カルボキシエテニル基，２−メトキシカル
ボニルエテニル基，２−エトキシカルボニルエテニル
基，２−ｎ−プロポキシカルボニルエテニル基，２−ｎ
−ブトキシカルボニルエテニル基，シアノ基，１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル基，カーバモイル基，Ｎ−メチル
アミノカルボニル基，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル基，Ｎ−エチルアミノカルボニル基，Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノカルボニル基，Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボ
ニル基，Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル
基，Ｎ−ｎ−ブチルアミノカルボニル基，カルボキシメ
チルカルボニル基，メトキシカルボニルメチルカルボニ
ル基，エトキシカルボニルメチルカルボニル基，２−カ
ルボキシエチルカルボニル基，２−メトキシカルボニル
エチルカルボニル基，２−エトキシカルボニルエチルカ
ルボニル基，１−メチル−２−カルボキシエチルカルボ
ニル基，１−メチル−２−メトキシカルボニルエチルカ
ルボニル基，１−カルボキシエチルカルボニル基，１−
メトキシカルボニルエチルカルボニル基，１−カルボキ
シプロピルカルボニル基，１−メトキシカルボニルプロ
ピルカルボニル基，ホルミル基，アセチル基，プロピオ
ニル基，ブチリル基，バレリル基，ヘキシリル基が例示
され，または，Y1,Y2,Y3のうちの２つが一緒になって （R13は水素原子，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル
基またはｎ−ブチル基を表わす。）が例示される。
セカンダリー，ｔはターシャリーを意味する。） R1については，水素原子，メチル基，エチル基，ｎ−プ
ロピル基，ｉ−プロピル基，ｎ−ブチル基，ｉ−ブチル
基，sec−ブチル基，ｔ−ブチル基，ｎ−ペンチル基，
ｉ−ペンチル基およびシクロペンチル基が例示され，R2
については塩素原子，臭素原子，メチル基，エチル基，
ｎ−プロピル基，ｉ−プロピル基，ｎ−ブチル基，ｉ−
ブチル基，sec−ブチル基，ｎ−ペンチル基，ｎ−ヘキ
シル基，ｎ−ヘプチル基，ｎ−オクチル基が例示され； Ａについては酸素原子，置換されていないアミノ基（Ｎ
Ｈ），メチルアミノ基，エチルアミノ基，ｎ−プロピル
アミノ基，ｉ−プロピルアミノ基，ｎ−ブチルアミノ
基，sec−ブチルアミノ基，ｉ−ブチルアミノ基が例示
され，Ｂについては酸素原子，イオウ原子，スルホニル
オキシ基，カルボニルオキシ基，置換されていないアミ
ノ基（ＮＨ）および単結合が例示され； Ｘについてはメチレン基，エチレン基，プロピレン基，
ブチレン基，単結合，ヒドロキシメチレン基，メトキシ
メチレン基，エトキシメチレン基，ｎ−プロポキシメチ
レン基，ｉ−プロポキシメチレン基，ｎ−ブトキシメチ
レン基，ｉ−ブトキシメチレン基，sec−ブトキシメチ
レン基およびオキソメチレン基（Ｃ＝Ｏ）が例示され； Y1,Y2およびY3はお互いに同一または異なり，それぞれ
については水素原子，メチル基，エチル基，ｎ−プロピ
ル基，ｉ−プロピル基，ｎ−ブチル基，ｉ−ブチル基，
sec−ブチル基，ｎ−ペンチル基，ｉ−ペンチル基，sec
−ペンチル基，ｎ−ヘキシル基，ｉ−ヘキシル基，sec
−ヘキシル基，ｎ−ヘプチル基，ｎ−オクチル基，ビニ
ル基，１−プロペニル基，アリル基，１−ブテニル基，
２−ブテニル基，１−ペンテニル基，１−ヘキセニル
基，１−ヘプテニル基，１−オクテニル基，フッ素原
子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子，ヒドロキシ基，
メトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，ｉ−プロ
ポキシ基，ｎ−ブトキシ基，ｉ−ブトキシ基，sec−ブ
トキシ基，カルボキシ基，メトキシカルボニル基，エト
キシカルボニル基，ｎ−プロポキシカルボニル基，ｉ−
プロポキシカルボキシル基，ｎ−ブトキシカルボニル
基，ｉ−ブトキシカルボニル基，sec−ブトキシカルボ
ニル基，２−カルボキシエテニル基，２−メトキシカル
ボニルエテニル基，２−エトキシカルボニルエテニル
基，２−ｎ−プロポキシカルボニルエテニル基，２−ｎ
−ブトキシカルボニルエテニル基，シアノ基，１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル基，カーバモイル基，Ｎ−メチル
アミノカルボニル基，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ル基，Ｎ−エチルアミノカルボニル基，Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノカルボニル基，Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボ
ニル基，Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル
基，Ｎ−ｎ−ブチルアミノカルボニル基，カルボキシメ
チルカルボニル基，メトキシカルボニルメチルカルボニ
ル基，エトキシカルボニルメチルカルボニル基，２−カ
ルボキシエチルカルボニル基，２−メトキシカルボニル
エチルカルボニル基，２−エトキシカルボニルエチルカ
ルボニル基，１−メチル−２−カルボキシエチルカルボ
ニル基，１−メチル−２−メトキシカルボニルエチルカ
ルボニル基，１−カルボキシエチルカルボニル基，１−
メトキシカルボニルエチルカルボニル基，１−カルボキ
シプロピルカルボニル基，１−メトキシカルボニルプロ
ピルカルボニル基，ホルミル基，アセチル基，プロピオ
ニル基，ブチリル基，バレリル基，ヘキシリル基が例示
され，または，Y1,Y2,Y3のうちの２つが一緒になって （R13は水素原子，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル
基またはｎ−ブチル基を表わす。）が例示される。
本発明化合物(I)は以下に示す方法(1)から(19)の１９種
の方法に従って製造することができる。
の方法に従って製造することができる。
方法(1) （反応式中，R1,R2,A,Y1,Y2,Y3およびｎは前述の一般式
(I)の説明と同じ意味であり，Ｚは塩素原子または臭素
原子を意味し，Ｂは-O-,-S-または単結合を意味す
る。） すなわち方法(1)は一般式(II)により表わされる３（２
Ｈ）ピリダジノン化合物ともう一方の原料である一般式
(VII)により表わされる化合物とをハロゲン化水素除去
剤の存在下，不活性な溶媒中で反応させることによって
一般式(VIII)により表わされる化合物を製造する方法で
ある。
(I)の説明と同じ意味であり，Ｚは塩素原子または臭素
原子を意味し，Ｂは-O-,-S-または単結合を意味す
る。） すなわち方法(1)は一般式(II)により表わされる３（２
Ｈ）ピリダジノン化合物ともう一方の原料である一般式
(VII)により表わされる化合物とをハロゲン化水素除去
剤の存在下，不活性な溶媒中で反応させることによって
一般式(VIII)により表わされる化合物を製造する方法で
ある。
溶媒としては，エーテル系溶媒（例えばイソプロピルエ
ーテル，テトラヒドロフラン，1,4−ジオキサン等），
アミド系溶媒（例えば，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，Ｎ−メチルアセトアミド，Ｎ−メチルピロリドン
等），ジメチルスルホキサイド，アルコール系溶媒（例
えばメタノール，エタノール等），炭化水素系溶媒（ト
ルエン，ベンゼン等），ピリジン，水またはこれらのう
ちから選ばれた２種以上の混合溶媒を使用することがで
きる。
ーテル，テトラヒドロフラン，1,4−ジオキサン等），
アミド系溶媒（例えば，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，Ｎ−メチルアセトアミド，Ｎ−メチルピロリドン
等），ジメチルスルホキサイド，アルコール系溶媒（例
えばメタノール，エタノール等），炭化水素系溶媒（ト
ルエン，ベンゼン等），ピリジン，水またはこれらのう
ちから選ばれた２種以上の混合溶媒を使用することがで
きる。
R2，Ｚがともに同一のハロゲン原子である場合は水，ア
ルコール，エーテルなどの極性の高い溶媒，またはそれ
らの混合溶媒として使用すると好ましい結果を与える。
目的物を精製する方法としては結晶化，あるいは，シリ
カゲルを用いたクロマトグラフィー法などによって容易
に目的を達成することができる。
ルコール，エーテルなどの極性の高い溶媒，またはそれ
らの混合溶媒として使用すると好ましい結果を与える。
目的物を精製する方法としては結晶化，あるいは，シリ
カゲルを用いたクロマトグラフィー法などによって容易
に目的を達成することができる。
使用するハロゲン化水素除去剤としては，無機塩基（例
えば炭酸カリウム，炭酸ナトリウムなど），および有機
塩基（例えば，トリエチルアミン，ピリジンなど）を使
用することができる。また必要に応じて反応系に相間移
動触媒（例えば，トリエチルベンジルアンモニウムクロ
ライド等）を触媒として添加することもできる。反応温
度としては室温から反応系に使用する溶媒の沸点までの
範囲をとることができる。
えば炭酸カリウム，炭酸ナトリウムなど），および有機
塩基（例えば，トリエチルアミン，ピリジンなど）を使
用することができる。また必要に応じて反応系に相間移
動触媒（例えば，トリエチルベンジルアンモニウムクロ
ライド等）を触媒として添加することもできる。反応温
度としては室温から反応系に使用する溶媒の沸点までの
範囲をとることができる。
原料のモル比は任意に設定出来るが一般式(VII)で示さ
れる化合物を一般式(II)で示されるピリダジノン誘導体
に対して１〜５倍モル量使用する場合に好ましい結果を
与える。
れる化合物を一般式(II)で示されるピリダジノン誘導体
に対して１〜５倍モル量使用する場合に好ましい結果を
与える。
また，反応時間については特に限定されないが１時間か
ら２０時間反応させるのが一般的である。
ら２０時間反応させるのが一般的である。
方法(2) （反応式中，R1,R2,A,Y1,Y2,Y3およびｎは前述の一般式
(I)の説明と同じ意味であり，Ｘは塩素原子，臭素原子
またはヨウ素原子を意味し，Ｂは-O-,-S-または単結合
を意味する。） すなわち方法(2)は一般式(IX)で表わされる５位に-AH
（Ａは前述と同じ意味である。）を有するピリダジノン
化合物と一般式(X)により表わされる化合物とを有機ま
たは無機塩基の存在下反応させて一般式(VIII)により表
わされる化合物を製造する方法である。使用する溶媒と
しては反応に不活性な通常の溶媒を使用することができ
る。有機塩基としてはトリエチルアミン，ピリジンなど
の通常のアミンがあげられ，無機塩基としては炭酸ナト
リウム，炭酸カリウムなどがあげられる。また必要に応
じて水素化ナトリウムなどの金属水素化物を使用するこ
ともできる。反応の条件および目的物の単離精製法は方
法(1)のそれぞれに準ずることができる。
(I)の説明と同じ意味であり，Ｘは塩素原子，臭素原子
またはヨウ素原子を意味し，Ｂは-O-,-S-または単結合
を意味する。） すなわち方法(2)は一般式(IX)で表わされる５位に-AH
（Ａは前述と同じ意味である。）を有するピリダジノン
化合物と一般式(X)により表わされる化合物とを有機ま
たは無機塩基の存在下反応させて一般式(VIII)により表
わされる化合物を製造する方法である。使用する溶媒と
しては反応に不活性な通常の溶媒を使用することができ
る。有機塩基としてはトリエチルアミン，ピリジンなど
の通常のアミンがあげられ，無機塩基としては炭酸ナト
リウム，炭酸カリウムなどがあげられる。また必要に応
じて水素化ナトリウムなどの金属水素化物を使用するこ
ともできる。反応の条件および目的物の単離精製法は方
法(1)のそれぞれに準ずることができる。
方法(3) （反応式中，R1,R2A,Y1,Y2,Y3およびｎは前述の一般式
(I)の説明と同じ意味であり，X1,X2はお互いに同一また
は異なりそれぞれ塩素原子，臭素原子またはヨウ素原子
を意味し，Ｂは-O-,-S-または-NH-を意味する。） 方法(3)は工程Ａと工程Ｂからなる方法である。すなわ
ち，一般式(IX)により表わされる化合物と一般式(XI)に
より表わされる化合物とを塩基の存在下，不活性な溶媒
中で反応させることによって一般式(XII)により表わさ
れる化合物を得（工程Ａ），次いで一般式(VI)により表
わされるフェノール類，チオフェノール類またはアニリ
ン類とをハロゲン化水素除去剤の存在下，反応させるこ
とによって，一般式(XIII)により表わされる化合物を得
る（工程Ｂ）方法である。
(I)の説明と同じ意味であり，X1,X2はお互いに同一また
は異なりそれぞれ塩素原子，臭素原子またはヨウ素原子
を意味し，Ｂは-O-,-S-または-NH-を意味する。） 方法(3)は工程Ａと工程Ｂからなる方法である。すなわ
ち，一般式(IX)により表わされる化合物と一般式(XI)に
より表わされる化合物とを塩基の存在下，不活性な溶媒
中で反応させることによって一般式(XII)により表わさ
れる化合物を得（工程Ａ），次いで一般式(VI)により表
わされるフェノール類，チオフェノール類またはアニリ
ン類とをハロゲン化水素除去剤の存在下，反応させるこ
とによって，一般式(XIII)により表わされる化合物を得
る（工程Ｂ）方法である。
工程Ａおよび工程Ｂの反応条件と目的物の単離は方法
(1)のそれぞれに準ずる。
(1)のそれぞれに準ずる。
方法(4) （反応式中，R1,R2,A,Y1,Y2およびY3は前述の一般式(I)
の説明と同じ意味であり，Ｚは塩素原子または臭素原子
を意味し，Ｘは-(CH2)n-（ｎは１ないし４の整数を意味
する。）-CH(OR4)-(R4は水素原子または炭素数１ないし
４のアルキル基を意味する。）または単結合を意味し，
Ｂは-O-,-S-または-NH-を意味し，Ｔは -OSO2CH3，塩素原子，臭素原子またはヨウ素原子を意味
する。） 方法(4)は工程Ａ，ＢおよびＣから成る方法である。す
なわち，方法(4)は一般式(II)により表わされる化合物
と一般式HA-CH2XCH2OHにより表わされる化合物とをハロ
ゲン化水素除去剤の存在下，不活性な有機溶媒中で反応
させて一般式(IV)により表わされる化合物を得（工程
Ａ），次いでこの化合物をハロゲン化水素除去剤の存在
下パラトルエンスルホニルクロライド，メタンスルホニ
ルクロライドまたは後述のハロゲン化剤と反応させて，
一般式(V)により表わされる化合物となし（工程Ｂ），
ついで一般式(VI)により表わされるフェノール類，チオ
フェノール類またはアニリン類とをハロゲン化水素除去
剤の存在下，不活性な有機溶媒中で反応させることによ
って一般式(XIV)により表わされる化合物を製造する
（工程Ｃ）方法である。
の説明と同じ意味であり，Ｚは塩素原子または臭素原子
を意味し，Ｘは-(CH2)n-（ｎは１ないし４の整数を意味
する。）-CH(OR4)-(R4は水素原子または炭素数１ないし
４のアルキル基を意味する。）または単結合を意味し，
Ｂは-O-,-S-または-NH-を意味し，Ｔは -OSO2CH3，塩素原子，臭素原子またはヨウ素原子を意味
する。） 方法(4)は工程Ａ，ＢおよびＣから成る方法である。す
なわち，方法(4)は一般式(II)により表わされる化合物
と一般式HA-CH2XCH2OHにより表わされる化合物とをハロ
ゲン化水素除去剤の存在下，不活性な有機溶媒中で反応
させて一般式(IV)により表わされる化合物を得（工程
Ａ），次いでこの化合物をハロゲン化水素除去剤の存在
下パラトルエンスルホニルクロライド，メタンスルホニ
ルクロライドまたは後述のハロゲン化剤と反応させて，
一般式(V)により表わされる化合物となし（工程Ｂ），
ついで一般式(VI)により表わされるフェノール類，チオ
フェノール類またはアニリン類とをハロゲン化水素除去
剤の存在下，不活性な有機溶媒中で反応させることによ
って一般式(XIV)により表わされる化合物を製造する
（工程Ｃ）方法である。
工程Ａにおいて，使用するハロゲン化水素除去剤として
は炭酸カリウム，炭酸ナトリウムなどの無機塩基類，ト
リエチルアミン，ピリジンなどの有機塩基類をあげるこ
とができる。反応温度および反応時間については特に制
限はないが室温から使用する溶媒の沸点近くで１時間な
いし２４時間反応させるのが一般的である。使用する溶
媒の種類や原料のモル比および目的物の単離法について
は方法(1)に準ずることができる。
は炭酸カリウム，炭酸ナトリウムなどの無機塩基類，ト
リエチルアミン，ピリジンなどの有機塩基類をあげるこ
とができる。反応温度および反応時間については特に制
限はないが室温から使用する溶媒の沸点近くで１時間な
いし２４時間反応させるのが一般的である。使用する溶
媒の種類や原料のモル比および目的物の単離法について
は方法(1)に準ずることができる。
工程Ｂにおいてパラトルエンスルホニルクロライドまた
はメタンスルホニルクロライドとともに使用するハロゲ
ン化水素除去剤としてはトリエチルアミンやピリジンな
どのアミン類が適当であり，またこれらを溶媒として使
用することもできる。また炭化水素系溶媒（ベンゼン，
トルエン，石油エーテル，ヘキサンなど），エーテル系
溶媒（エチルエーテル，イソプロピルエーテル，テトラ
ヒドロフランなど）あるいはケトン系溶媒（アセトン，
メチルエチルケトンなど）などそれ自体反応に関与しな
い溶媒を用いてもよい。反応温度および反応時間につい
ては−１５℃から４０℃位で３０分から２時間位行うの
が一般的である。反応終了後，目的物を単離する方法と
しては副生する塩類を除去してから，分離する有機層を
乾燥させ，溶媒を留去して得られる油状物または結晶物
をクロマトグラフィー法または結晶化によって行うこと
ができる。一方ハロゲン化剤を使用する場合には塩化チ
オニル，臭化チオニルや三塩化燐やヨウ化水素酸などが
適当であり，溶媒を用いる場合には炭化水素系溶媒（ベ
ンゼン，ヘキサン，石油エーテルなど）やエーテル系溶
媒（エチルエーテル，イソプロピルエーテルなど）のよ
うな反応に不活性な溶媒が好ましい。反応温度および反
応時間については−１０℃から４０℃位で３０分から５
時間位の間で反応を行うのが一般的である。
はメタンスルホニルクロライドとともに使用するハロゲ
ン化水素除去剤としてはトリエチルアミンやピリジンな
どのアミン類が適当であり，またこれらを溶媒として使
用することもできる。また炭化水素系溶媒（ベンゼン，
トルエン，石油エーテル，ヘキサンなど），エーテル系
溶媒（エチルエーテル，イソプロピルエーテル，テトラ
ヒドロフランなど）あるいはケトン系溶媒（アセトン，
メチルエチルケトンなど）などそれ自体反応に関与しな
い溶媒を用いてもよい。反応温度および反応時間につい
ては−１５℃から４０℃位で３０分から２時間位行うの
が一般的である。反応終了後，目的物を単離する方法と
しては副生する塩類を除去してから，分離する有機層を
乾燥させ，溶媒を留去して得られる油状物または結晶物
をクロマトグラフィー法または結晶化によって行うこと
ができる。一方ハロゲン化剤を使用する場合には塩化チ
オニル，臭化チオニルや三塩化燐やヨウ化水素酸などが
適当であり，溶媒を用いる場合には炭化水素系溶媒（ベ
ンゼン，ヘキサン，石油エーテルなど）やエーテル系溶
媒（エチルエーテル，イソプロピルエーテルなど）のよ
うな反応に不活性な溶媒が好ましい。反応温度および反
応時間については−１０℃から４０℃位で３０分から５
時間位の間で反応を行うのが一般的である。
なお，一般式(V)においてＴがヨウ素原子である場合に
はＴが塩素原子，臭素原子，パラトルエンスルホニルオ
キシ，またはメタンスルホニルオキシであるそれぞれに
相当する一般式(V)により表わされる化合物を適切な溶
媒中でヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウムと反応させる
ことによっても容易に得ることができる。
はＴが塩素原子，臭素原子，パラトルエンスルホニルオ
キシ，またはメタンスルホニルオキシであるそれぞれに
相当する一般式(V)により表わされる化合物を適切な溶
媒中でヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウムと反応させる
ことによっても容易に得ることができる。
反応終了後目的物の単離は溶媒を留去したあと水と有機
溶媒（たとえばベンゼンやエーテルなど）を加えて，激
しく振り分離する有機層を乾燥，濃縮して得られる油状
物または結晶物をクロマトグラフィーまたは結晶化によ
って容易に行うことができる。
溶媒（たとえばベンゼンやエーテルなど）を加えて，激
しく振り分離する有機層を乾燥，濃縮して得られる油状
物または結晶物をクロマトグラフィーまたは結晶化によ
って容易に行うことができる。
方法(5) （反応式中，R1,R2,A,Y1,Y2およびY3は前述の一般式(1)
の説明と同じ意味であり，Ｘは-(CH2)n-（ｎは１ないし
４の整数を意味する。）-CH(OR4)-(R4は水素原子または
炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。）または単
結合を意味し，Ｑは-C(O)-または-S(O)2-を意味す
る。） すなわち，方法(5)は方法(4)で得られる一般式(IV)で表
わされる３（２Ｈ）ピリダジノン化合物と一般式(XV)で
表わされる酸クロライドとをハロゲン化水素除去剤（例
えばトリエチルアミン，ピリジンなど）の存在下，不活
性な溶媒中で反応させることによって一般式(XVI)によ
り表わされる化合物を製造する方法である。溶媒として
はエーテル系溶媒（例えばイソプロピルエーテル，テト
ラヒドロフラン，1,4−ジオキサン等），アミド系溶媒
（N,N−ジメチルホルムアミド，N,N−ジメチルアセトア
ミド，Ｎ−メチルピロリドン等），ハロゲン化アルキル
系溶媒（例えばクロロホルム，ジクロロメタン等）を使
用することができる。反応温度としては−１５℃から使
用する溶媒の沸点までの範囲をとることができるが、好
ましくは−１５℃から３０℃がよい。
の説明と同じ意味であり，Ｘは-(CH2)n-（ｎは１ないし
４の整数を意味する。）-CH(OR4)-(R4は水素原子または
炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。）または単
結合を意味し，Ｑは-C(O)-または-S(O)2-を意味す
る。） すなわち，方法(5)は方法(4)で得られる一般式(IV)で表
わされる３（２Ｈ）ピリダジノン化合物と一般式(XV)で
表わされる酸クロライドとをハロゲン化水素除去剤（例
えばトリエチルアミン，ピリジンなど）の存在下，不活
性な溶媒中で反応させることによって一般式(XVI)によ
り表わされる化合物を製造する方法である。溶媒として
はエーテル系溶媒（例えばイソプロピルエーテル，テト
ラヒドロフラン，1,4−ジオキサン等），アミド系溶媒
（N,N−ジメチルホルムアミド，N,N−ジメチルアセトア
ミド，Ｎ−メチルピロリドン等），ハロゲン化アルキル
系溶媒（例えばクロロホルム，ジクロロメタン等）を使
用することができる。反応温度としては−１５℃から使
用する溶媒の沸点までの範囲をとることができるが、好
ましくは−１５℃から３０℃がよい。
原料のモル比は任意に設定できるが好ましくは一般式(I
V)で表わされる３（２Ｈ）ピリダジノン化合物に対して
一般式(XV)で表わされる酸クロライドを１ないし２倍モ
ル量使用する。
V)で表わされる３（２Ｈ）ピリダジノン化合物に対して
一般式(XV)で表わされる酸クロライドを１ないし２倍モ
ル量使用する。
反応終了後目的物の単離はまず副生するアミンの塩酸塩
を取り除いたあと，水を加えて激しく振り分離する有機
層を乾燥，濃縮して得られる油状物または結晶物をクロ
マトグラフィーまたは結晶化によって容易に行うことが
できる。
を取り除いたあと，水を加えて激しく振り分離する有機
層を乾燥，濃縮して得られる油状物または結晶物をクロ
マトグラフィーまたは結晶化によって容易に行うことが
できる。
方法(6) （反応式中，R1,R2,A,X,Y1およびY2は前述の一般式(I)
の説明と同じ意味であり，ＢはO,S,NH,または単結合を
意味する。） すなわち，方法(6)はCN基を有する一般式(XVII)により
表わされる化合物を一般式MN3（Ｍはアルカリ金属を表
わす。）により表わされるアジ化水素酸の塩と反応させ
て を有する一般式(XVIII)により表わされる化合物を製造
する方法である。
の説明と同じ意味であり，ＢはO,S,NH,または単結合を
意味する。） すなわち，方法(6)はCN基を有する一般式(XVII)により
表わされる化合物を一般式MN3（Ｍはアルカリ金属を表
わす。）により表わされるアジ化水素酸の塩と反応させ
て を有する一般式(XVIII)により表わされる化合物を製造
する方法である。
反応に用いられるアジ化水素酸の塩としては，例えばア
ジ化リチウム，アジ化ナトリウム，アジ化カリウムなど
のアジ化水素酸とアルカリ金属との塩を使用することが
できる。
ジ化リチウム，アジ化ナトリウム，アジ化カリウムなど
のアジ化水素酸とアルカリ金属との塩を使用することが
できる。
これらのアジ化水素酸の塩を単独で用いるほか，たとえ
ばアジ化ナトリウムと塩化アルミニウム，塩化第二ス
ズ，塩化亜鉛，四塩化チタンなどのルイス酸あるいは塩
化アンモニウムなどを組合せて用いてもよい。これらの
組合せのうち，特に，アジ化ナトリウム−塩化アンモニ
ウムの組合せが好ましい。
ばアジ化ナトリウムと塩化アルミニウム，塩化第二ス
ズ，塩化亜鉛，四塩化チタンなどのルイス酸あるいは塩
化アンモニウムなどを組合せて用いてもよい。これらの
組合せのうち，特に，アジ化ナトリウム−塩化アンモニ
ウムの組合せが好ましい。
反応は一般に有機溶媒中で行うのが好ましく溶媒として
は，炭化水素系溶媒（ベンゼン，トルエン，石油エーテ
ル等），エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン，ジオキ
サン，エチレングリコール，ジメチルエーテル），アミ
ド系溶媒（ジメチルホルムアミド，ホルムアミド等），
ジメチルスルホキシドなどをあげることができる。反応
温度，反応時間等の反応条件に特に制限はないが５０℃
〜１５０℃で１時間〜２日間程度反応させるのが一般的
である。
は，炭化水素系溶媒（ベンゼン，トルエン，石油エーテ
ル等），エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン，ジオキ
サン，エチレングリコール，ジメチルエーテル），アミ
ド系溶媒（ジメチルホルムアミド，ホルムアミド等），
ジメチルスルホキシドなどをあげることができる。反応
温度，反応時間等の反応条件に特に制限はないが５０℃
〜１５０℃で１時間〜２日間程度反応させるのが一般的
である。
本発明反応において一方の原料としてアジ化水素酸塩を
用いた場合には，目的化合物(XVIII)はテトラゾール環
の酸性にもとづいて，反応に用いたアジ化水素酸塩に対
応する塩の形で生成しこの塩は酸類（例えば，塩酸，硫
酸などの鉱酸）で処理することにより容易に遊離テトラ
ゾール環を有する目的化合物(XVIII)を得ることができ
る。化合物(XVIII)を水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，有機アミン類（メチルアミン，Ｌ−リジンなど）や
アンモニアなどと適切な溶媒中で混合，加熱など公知の
方法で反応させることにより，化合物(XVIII)のアルカ
リ金属塩，有機アミン塩あるいはアンモニウム塩を得る
ことができる。
用いた場合には，目的化合物(XVIII)はテトラゾール環
の酸性にもとづいて，反応に用いたアジ化水素酸塩に対
応する塩の形で生成しこの塩は酸類（例えば，塩酸，硫
酸などの鉱酸）で処理することにより容易に遊離テトラ
ゾール環を有する目的化合物(XVIII)を得ることができ
る。化合物(XVIII)を水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，有機アミン類（メチルアミン，Ｌ−リジンなど）や
アンモニアなどと適切な溶媒中で混合，加熱など公知の
方法で反応させることにより，化合物(XVIII)のアルカ
リ金属塩，有機アミン塩あるいはアンモニウム塩を得る
ことができる。
方法(7) （反応式中，R2,A,Y1,Y2およびY3は前述の一般式(I)の
説明と同じ意味であり，Ｘは-(CH2)n-（ｎは１ないし４
の整数を意味する。）-CH(OR4)-(R4は水素原子，炭素数
１ないし４のアルキル基を意味する。）または単結合を
意味し，Ｂは-O-,-S-,-NH-または単結合を意味する。） すなわち方法(7)は一般式(XIX)により表わされる２位に
保護基としてターシャリブチル基を有する化合物を，鉱
酸（例えば硫酸，塩酸，臭化水素酸など）の存在下処理
して，脱ターシャリブチル化して一般式(XX)で表わされ
る化合物を得る方法である。使用する溶媒としては，ア
ルコール系溶媒，炭化水素系溶媒，ハロゲン化水素系溶
媒や水またはそれらの混合溶媒を使用することができ
る。
説明と同じ意味であり，Ｘは-(CH2)n-（ｎは１ないし４
の整数を意味する。）-CH(OR4)-(R4は水素原子，炭素数
１ないし４のアルキル基を意味する。）または単結合を
意味し，Ｂは-O-,-S-,-NH-または単結合を意味する。） すなわち方法(7)は一般式(XIX)により表わされる２位に
保護基としてターシャリブチル基を有する化合物を，鉱
酸（例えば硫酸，塩酸，臭化水素酸など）の存在下処理
して，脱ターシャリブチル化して一般式(XX)で表わされ
る化合物を得る方法である。使用する溶媒としては，ア
ルコール系溶媒，炭化水素系溶媒，ハロゲン化水素系溶
媒や水またはそれらの混合溶媒を使用することができ
る。
本方法において特にY1,Y2またはY3が-CN基である場合に
は上述の鉱酸中，一般式R6OH(R6は水素原子または炭素
数１ないし４の整数を意味する。）で表さわれる化合物
を溶媒として使用することによって脱保護基化と同時に
-CN基を-CO2R6により表わされるエステルまたはカルボ
ン酸へ変換することもできる。反応温度，反応時間など
の反応条件は，使用する溶媒の沸点近くで，１時間から
２日間位反応させるのが一般的である。反応終了後，目
的物を単離するためには，溶媒を留去してから有機溶媒
（例えば酢酸エチル，クロロホルムなど）と水を加えて
振り，有機層を濃縮，乾燥して得られる物質を再結晶化
またはクロマトグラフィーによって精製することによっ
て行うことができる。
は上述の鉱酸中，一般式R6OH(R6は水素原子または炭素
数１ないし４の整数を意味する。）で表さわれる化合物
を溶媒として使用することによって脱保護基化と同時に
-CN基を-CO2R6により表わされるエステルまたはカルボ
ン酸へ変換することもできる。反応温度，反応時間など
の反応条件は，使用する溶媒の沸点近くで，１時間から
２日間位反応させるのが一般的である。反応終了後，目
的物を単離するためには，溶媒を留去してから有機溶媒
（例えば酢酸エチル，クロロホルムなど）と水を加えて
振り，有機層を濃縮，乾燥して得られる物質を再結晶化
またはクロマトグラフィーによって精製することによっ
て行うことができる。
また鉱酸によって分解を受けやすい置換基が存在する場
合には，必要に応じて例えば一般的な水素添加法などに
よっても目的を達することができる。
合には，必要に応じて例えば一般的な水素添加法などに
よっても目的を達することができる。
方法(8) （反応式中，R1は炭素数１ないし５のアルキル基を意味
し，Ｂは-O-,-S-または単結合を意味し，R2,A,n,Y1,Y2
およびY3は前述の一般式(I)の説明と同じ意味であ
る。） すなわち，方法(8)は一般式(XXI)で表わされる化合物を
塩基の存在下，一般式R1Xにより表わされるアルキルハ
ライドとを反応させて，一般式(XXII)により表わされる
２位がアルキル化された３（２Ｈ）ピリダジノンを得る
方法である。
し，Ｂは-O-,-S-または単結合を意味し，R2,A,n,Y1,Y2
およびY3は前述の一般式(I)の説明と同じ意味であ
る。） すなわち，方法(8)は一般式(XXI)で表わされる化合物を
塩基の存在下，一般式R1Xにより表わされるアルキルハ
ライドとを反応させて，一般式(XXII)により表わされる
２位がアルキル化された３（２Ｈ）ピリダジノンを得る
方法である。
溶媒としては，エーテル系溶媒（例えばイソプロピルエ
ーテル，テトラヒドロフラン，1,4−ジオキサン等），
アミド系溶媒（例えばN,N−ジメチルホルムアミド，Ｎ
−メチルアセトアミド，Ｎ−メチルピロリドン等），ジ
メチルスルホキサイド，アルコール系溶媒（例えばメタ
ノール，エタノール等），炭化水素系溶媒（トルエン，
ベンゼン等），ケトン系溶媒（アセトン，メチルエチル
ケトン等），水などを使用することができる。
ーテル，テトラヒドロフラン，1,4−ジオキサン等），
アミド系溶媒（例えばN,N−ジメチルホルムアミド，Ｎ
−メチルアセトアミド，Ｎ−メチルピロリドン等），ジ
メチルスルホキサイド，アルコール系溶媒（例えばメタ
ノール，エタノール等），炭化水素系溶媒（トルエン，
ベンゼン等），ケトン系溶媒（アセトン，メチルエチル
ケトン等），水などを使用することができる。
目的物を精製する方法としては結晶化，あるいは，シリ
カゲルを用いたクロマトグラフィー法によって容易に目
的を達成することができる。
カゲルを用いたクロマトグラフィー法によって容易に目
的を達成することができる。
使用する塩基としては，無機塩基（例えば炭酸カリウ
ム，炭酸ナトリウムなど），または有機塩基（例えば，
トリエチルアミン，ピリジンなど）を使用することがで
きる。また必要に応じて反応系に相間移動触媒（例え
ば，トリエチルベンジルアンモニウムクロライドなど）
を触媒として添加することもできる。反応温度としては
室温から反応系に使用する溶媒の沸点までの範囲をとる
ことができる。
ム，炭酸ナトリウムなど），または有機塩基（例えば，
トリエチルアミン，ピリジンなど）を使用することがで
きる。また必要に応じて反応系に相間移動触媒（例え
ば，トリエチルベンジルアンモニウムクロライドなど）
を触媒として添加することもできる。反応温度としては
室温から反応系に使用する溶媒の沸点までの範囲をとる
ことができる。
原料のモル比は任意に設定できるが一般式R1Xで示され
る化合物を一般式(XXI)で示されるピリダジノン誘導体
に対して１〜５倍モル量使用する場合には好ましい結果
を与える。
る化合物を一般式(XXI)で示されるピリダジノン誘導体
に対して１〜５倍モル量使用する場合には好ましい結果
を与える。
方法(9) （式中，R1,R2,A,X,Y1およびY2は前述の一般式(I)の説
明と同じ意味であり，Ｂは-O-,-S-,-NH-または単結合を
意味し，R14は-CO2R6(R6は炭素数１ないし４のアルキル
基を意味する。）または-CNを意味する。） すなわち方法(9)は一般式(XXIII)により表わされる化合
物のR14(R14は上述の説明と同じ意味である。）を酸性
またはアルカリ性下加水分解させて，カルボン酸または
その塩へ変換する方法である。反応に使用する溶媒とし
ては水または有機溶媒（エタノール，メタノール，テト
ラヒドロフラン，ジオキサンなど）あるいは水とこれら
の有機溶媒とを混合して使用することができる。反応温
度，反応時間等その他の反応条件に特に制限はないが１
０℃〜１００℃で１時間〜５時間程度反応させるのが一
般的である。
明と同じ意味であり，Ｂは-O-,-S-,-NH-または単結合を
意味し，R14は-CO2R6(R6は炭素数１ないし４のアルキル
基を意味する。）または-CNを意味する。） すなわち方法(9)は一般式(XXIII)により表わされる化合
物のR14(R14は上述の説明と同じ意味である。）を酸性
またはアルカリ性下加水分解させて，カルボン酸または
その塩へ変換する方法である。反応に使用する溶媒とし
ては水または有機溶媒（エタノール，メタノール，テト
ラヒドロフラン，ジオキサンなど）あるいは水とこれら
の有機溶媒とを混合して使用することができる。反応温
度，反応時間等その他の反応条件に特に制限はないが１
０℃〜１００℃で１時間〜５時間程度反応させるのが一
般的である。
反応終了後，目的物の単離は析出する結晶または遊離す
る油状物質を，それぞれ再結晶あるいはシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーで分離精製することによって行
うことができる。
る油状物質を，それぞれ再結晶あるいはシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーで分離精製することによって行
うことができる。
方法(10) （反応式中，R1,R2,R6,R8,R9，ＡおよびＸは前述の一般
式(I)の説明と同じ意味であり，Ｂは-O-,-S-または単結
合を意味する。） すなわち方法(10)は一般式(XXIV)より表わされる化合物
と一般式 により表わされるアミン類とを反応させて一般式(XXV)
で表わされる対応するアミド化合物を製造する方法であ
る。
式(I)の説明と同じ意味であり，Ｂは-O-,-S-または単結
合を意味する。） すなわち方法(10)は一般式(XXIV)より表わされる化合物
と一般式 により表わされるアミン類とを反応させて一般式(XXV)
で表わされる対応するアミド化合物を製造する方法であ
る。
出発物質である一般式(XXIV)により表わされる化合物が
エステル（R6が炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
る。）である場合には，通常の加アミン分解あるいは加
アンモニア分解によって容易に目的物を得ることができ
る。
エステル（R6が炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
る。）である場合には，通常の加アミン分解あるいは加
アンモニア分解によって容易に目的物を得ることができ
る。
反応は一般に水または有機溶媒中で行うのが好ましく，
有機溶媒としてはアルコール系溶媒（例えばエタノー
ル，メタノールなど），エーテル系溶媒（テトラヒドロ
フラン，ジオキサン）などをあげることができる。また
それらの有機溶媒と水とを混合して使用することもでき
る。反応温度，反応時間等の反応条件については特に制
限はないが５０〜１５０℃，１〜１５時間の程度が一般
的である。
有機溶媒としてはアルコール系溶媒（例えばエタノー
ル，メタノールなど），エーテル系溶媒（テトラヒドロ
フラン，ジオキサン）などをあげることができる。また
それらの有機溶媒と水とを混合して使用することもでき
る。反応温度，反応時間等の反応条件については特に制
限はないが５０〜１５０℃，１〜１５時間の程度が一般
的である。
出発物質がカルボン酸（R6が水素原子を示す。）である
場合には，反応は通常，酸ハライドとして反応させるか
脱水縮合剤の存在下，アミン類と反応させるか，対応す
るカルボン酸のアミン塩を加熱することによって容易に
目的物を得ることができる。
場合には，反応は通常，酸ハライドとして反応させるか
脱水縮合剤の存在下，アミン類と反応させるか，対応す
るカルボン酸のアミン塩を加熱することによって容易に
目的物を得ることができる。
反応終了後，目的物の単離は，反応系に析出する目的物
の粗結晶を集し，再結晶を行うか結晶が析出しない場
合は溶媒を留去してから，有機溶媒（酢酸エチルやクロ
ロホルムなどの一般的な抽出溶媒）と水を加えて激しく
振りまぜ有機層を濃縮して得られる粗結晶物を再結晶す
るか，あるいはシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーによって容易に行うことができる。
の粗結晶を集し，再結晶を行うか結晶が析出しない場
合は溶媒を留去してから，有機溶媒（酢酸エチルやクロ
ロホルムなどの一般的な抽出溶媒）と水を加えて激しく
振りまぜ有機層を濃縮して得られる粗結晶物を再結晶す
るか，あるいはシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーによって容易に行うことができる。
方法(11) （反応式中，R1,R2,A,Y1,Y2およびY3は前述の一般式(I)
の説明と同じ意味であり，Ｚは塩素原子または臭素原子
を意味し，Ｂは-O-,-S-または-NH-を意味する。） すなわち方法(11)は前述の方法(2)で使用した一般式(I
X)で表わされる化合物と一般式 で表わされるエピハロヒドリンとを塩基の存在下，不活
性な溶媒中で反応させることによって一般式(XXVI)によ
り表わされるエポキシ化合物を得（工程Ａ），次いで一
般式(VI)により表わされるフェノール類，チオフェノー
ル類またはアニリン類とを塩基性触媒の存在下反応させ
ることによって，一般式(XXVII)により表わされる化合
物を得る（工程Ｂ）方法である。
の説明と同じ意味であり，Ｚは塩素原子または臭素原子
を意味し，Ｂは-O-,-S-または-NH-を意味する。） すなわち方法(11)は前述の方法(2)で使用した一般式(I
X)で表わされる化合物と一般式 で表わされるエピハロヒドリンとを塩基の存在下，不活
性な溶媒中で反応させることによって一般式(XXVI)によ
り表わされるエポキシ化合物を得（工程Ａ），次いで一
般式(VI)により表わされるフェノール類，チオフェノー
ル類またはアニリン類とを塩基性触媒の存在下反応させ
ることによって，一般式(XXVII)により表わされる化合
物を得る（工程Ｂ）方法である。
工程Ａの反応条件と目的物の単離は方法(1)のそれぞれ
に準じて行うことができるが，特にＡがNR3(R3は前述の
一般式(I)の説明と同じ意味である。）の場合には，使
用する溶媒としては特に非プロトン系溶媒（ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルアセトアミドやテトラヒドロフラ
ンなど）が好ましくまた使用するハロゲン化水素除去剤
としては，水素化ナトリウムなどの金属水素化物が好ま
しい。
に準じて行うことができるが，特にＡがNR3(R3は前述の
一般式(I)の説明と同じ意味である。）の場合には，使
用する溶媒としては特に非プロトン系溶媒（ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルアセトアミドやテトラヒドロフラ
ンなど）が好ましくまた使用するハロゲン化水素除去剤
としては，水素化ナトリウムなどの金属水素化物が好ま
しい。
工程Ｂの反応条件に関して，溶媒については工程Ａに準
ずることができるが，無溶媒中で行っても十分に目的を
達することができる。使用する塩基性触媒としては，通
常の無機塩基類（炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなど）
やトリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシドなどの
四級アンモニウム塩基が好ましい。反応温度，反応時間
については特に限定されないが，２０℃から使用する溶
媒の沸点の間で２０分から２時間位の範囲で行うのが一
般的である。
ずることができるが，無溶媒中で行っても十分に目的を
達することができる。使用する塩基性触媒としては，通
常の無機塩基類（炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなど）
やトリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシドなどの
四級アンモニウム塩基が好ましい。反応温度，反応時間
については特に限定されないが，２０℃から使用する溶
媒の沸点の間で２０分から２時間位の範囲で行うのが一
般的である。
方法(12) （反応式中，R1は炭素数１ないし５のアルキル基を意味
し，R3は炭素数１ないし４のアルキル基を意味し，Ｘは
-(CH2)n-（ｎは０ないし４の整数を意味する。）または
-CH(OR4)-(R4は前述の一般式(I)の説明と同じ意味であ
る。）を意味し，Ｂは-O-または-S-を意味し，Y1,Y2お
よびY3は前述の一般式(I)の説明と同じ意味である。） すなわち方法(12)は一般式(XXVIII)で表わされる化合物
を水素化ナトリウムなどの金属水素化物の存在下，一般
式R3Hal(Halは上述の説明と同じ意味である。）で表わ
されるアルキルハライドと反応させて，一般式(XXIX)よ
り表わされる化合物を製造する方法である。
し，R3は炭素数１ないし４のアルキル基を意味し，Ｘは
-(CH2)n-（ｎは０ないし４の整数を意味する。）または
-CH(OR4)-(R4は前述の一般式(I)の説明と同じ意味であ
る。）を意味し，Ｂは-O-または-S-を意味し，Y1,Y2お
よびY3は前述の一般式(I)の説明と同じ意味である。） すなわち方法(12)は一般式(XXVIII)で表わされる化合物
を水素化ナトリウムなどの金属水素化物の存在下，一般
式R3Hal(Halは上述の説明と同じ意味である。）で表わ
されるアルキルハライドと反応させて，一般式(XXIX)よ
り表わされる化合物を製造する方法である。
方法(12)において特にＸが-CH(OH)-のときは，一般式(X
XVIII)で表わされる化合物に対して，アルキルハライド
と金属水素化物をそれぞれ２倍モル以上使用することに
よってＮ−アルキル化とＯ−アルキル化が同時になされ
た一般式(XXIXa)で表わされる化合物を収率よく得るこ
とができる。
XVIII)で表わされる化合物に対して，アルキルハライド
と金属水素化物をそれぞれ２倍モル以上使用することに
よってＮ−アルキル化とＯ−アルキル化が同時になされ
た一般式(XXIXa)で表わされる化合物を収率よく得るこ
とができる。
また置換基(Y1,Y2,Y3)に一般式 （ｍおよびR12は一般式(I)の説明と同じ意味である。）
が存在する場合には同様にＮ−アルキル化と の活性メチレンが同時にアルキル化された一般式(XXIX
b)で表わされる化合物を得ることもできる。
が存在する場合には同様にＮ−アルキル化と の活性メチレンが同時にアルキル化された一般式(XXIX
b)で表わされる化合物を得ることもできる。
操作方法はまず一般式(XXVIII)で表わされる化合物を有
機溶媒中で金属水素化物と反応させ，つづいて一般式R3
Halで表わされるアルキルハライドと反応させることに
よって行うことができる。使用する有機溶媒としてはジ
メチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，ジエチルエ
ーテルなどのそれ自体不活性な有機溶媒が好ましい。反
応温度としてはアルカリ金属水素化物との反応は−１５
〜１０℃の範囲で行うのが好ましく，アルキルハライド
との反応は０〜８０℃の範囲で行うのが好ましい。反応
終了後目的物を単離精製する方法は方法(8)に準じて行
うことができる。
機溶媒中で金属水素化物と反応させ，つづいて一般式R3
Halで表わされるアルキルハライドと反応させることに
よって行うことができる。使用する有機溶媒としてはジ
メチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，ジエチルエ
ーテルなどのそれ自体不活性な有機溶媒が好ましい。反
応温度としてはアルカリ金属水素化物との反応は−１５
〜１０℃の範囲で行うのが好ましく，アルキルハライド
との反応は０〜８０℃の範囲で行うのが好ましい。反応
終了後目的物を単離精製する方法は方法(8)に準じて行
うことができる。
方法(13) （反応式中，R1は炭素数１ないし５のアルキル基を意味
し，R4は炭素数１ないし４のアルキル基を意味し，Ｂは
-O-または-S-を意味し，Ｘは塩素原子，臭素原子または
ヨウ素原子を意味し，R2,A,Y1,Y2およびY3は前述の一般
式(I)の説明と同じ意味である。） 方法(13)は一般式(XXX)により表わされる化合物を一般
式R4Xにより表わされるアルキルハライドと反応させ
て，側鎖のOH基をOR4基へ変換させた一般式(XXXI)によ
り表わされる化合物を製造する方法である。
し，R4は炭素数１ないし４のアルキル基を意味し，Ｂは
-O-または-S-を意味し，Ｘは塩素原子，臭素原子または
ヨウ素原子を意味し，R2,A,Y1,Y2およびY3は前述の一般
式(I)の説明と同じ意味である。） 方法(13)は一般式(XXX)により表わされる化合物を一般
式R4Xにより表わされるアルキルハライドと反応させ
て，側鎖のOH基をOR4基へ変換させた一般式(XXXI)によ
り表わされる化合物を製造する方法である。
反応の条件および目的物の単離方法などは方法(8)に準
じて行うことができる。
じて行うことができる。
方法(14) （反応式中，R1,R2,A,Y1,Y2およびY3は前述の一般式(I)
の説明と同じ意味であり，Ｂは-O-または-S-を意味す
る。） すなわち方法(14)はOH基を有する一般式(XXXII)により
表わされる化合物を有機反応に使用する一般的な酸化剤
と反応させて， に変換された一般式(XXXIII)により表わされる化合物を
製造する方法である。
の説明と同じ意味であり，Ｂは-O-または-S-を意味す
る。） すなわち方法(14)はOH基を有する一般式(XXXII)により
表わされる化合物を有機反応に使用する一般的な酸化剤
と反応させて， に変換された一般式(XXXIII)により表わされる化合物を
製造する方法である。
本酸化法としてはアルコール類の酸化に一般的に使用さ
れる酸化法例えばジヨーンズ酸化 コリンズ酸化 モファット（Moffat）酸化（ジメチルスルホキシド−
Ｎ， ）またはその変法〔ジメチルスルホキシド−無水酢酸
（または無水トリフルオロ酢酸）〕などを使用すること
ができるが，これらの酸化法は置換基Y1,Y2およびY3の
種類によって適宜使い分けるのが望ましい。
れる酸化法例えばジヨーンズ酸化 コリンズ酸化 モファット（Moffat）酸化（ジメチルスルホキシド−
Ｎ， ）またはその変法〔ジメチルスルホキシド−無水酢酸
（または無水トリフルオロ酢酸）〕などを使用すること
ができるが，これらの酸化法は置換基Y1,Y2およびY3の
種類によって適宜使い分けるのが望ましい。
反応終了後，目的物の単離精製は反応液に水と通常の抽
出有機溶媒を加えて振り，有機層を乾燥，濃縮して得ら
れる粗結晶または油状物を再結晶化またはシリカゲルを
用いたクロマトグラフィーによって容易に行うことがで
きる。
出有機溶媒を加えて振り，有機層を乾燥，濃縮して得ら
れる粗結晶または油状物を再結晶化またはシリカゲルを
用いたクロマトグラフィーによって容易に行うことがで
きる。
方法(15) （式中R1,A,X,B,Y1,Y2およびY3は前述の一般式(I)の説
明と同じ意味であり，R2は塩素原子または臭素原子を意
味する。） すなわち方法(15)は一般式(XXXIV)により表わされるピ
リダジノンの４位に塩素原子または臭素原子を有する化
合物を通常の水素添加法（パラジウム，白金などを触媒
とする一般的な水素添加法）によって脱ハロゲン化する
ことによって一般式(XXXV)により表わされる化合物を製
造する方法である。
明と同じ意味であり，R2は塩素原子または臭素原子を意
味する。） すなわち方法(15)は一般式(XXXIV)により表わされるピ
リダジノンの４位に塩素原子または臭素原子を有する化
合物を通常の水素添加法（パラジウム，白金などを触媒
とする一般的な水素添加法）によって脱ハロゲン化する
ことによって一般式(XXXV)により表わされる化合物を製
造する方法である。
使用する有機溶媒としては通常の不活性な溶媒を使用し
得るが，エタノールやメタノールなどのアルコール系溶
媒が特に好ましい。
得るが，エタノールやメタノールなどのアルコール系溶
媒が特に好ましい。
また有機アミン類（トリエチルアミンやピリジンなど）
を添加すると反応はより速やかに進行させることができ
る。反応温度としては１０℃から使用する有機溶媒の沸
点までをとり得るが，好ましくは，２０〜６０℃に設定
するのがよい。反応終了後目的物の単離はまず触媒を
別し，液を濃縮して得られる残留物を通常の抽出溶媒
（例えば酢酸エチル，クロロホルム，ベンゼンなど）に
溶解せしめたのち水または塩酸水（約１０％程度）を加
えて振り，有機層を乾燥，濃縮して得られる粗結晶また
は油状物をそれぞれ再結晶化またはシリカゲルを用いた
クロマトグラフィーによって容易に行うことができる。
を添加すると反応はより速やかに進行させることができ
る。反応温度としては１０℃から使用する有機溶媒の沸
点までをとり得るが，好ましくは，２０〜６０℃に設定
するのがよい。反応終了後目的物の単離はまず触媒を
別し，液を濃縮して得られる残留物を通常の抽出溶媒
（例えば酢酸エチル，クロロホルム，ベンゼンなど）に
溶解せしめたのち水または塩酸水（約１０％程度）を加
えて振り，有機層を乾燥，濃縮して得られる粗結晶また
は油状物をそれぞれ再結晶化またはシリカゲルを用いた
クロマトグラフィーによって容易に行うことができる。
方法(16) （反応式中，R1,R2,R7,A,X,Y1,Y2は前述の一般式(I)の
説明と同じ意味であり，Ｂは-O-または-S-を意味す
る。） すなわち方法(16)は一般式(XXXVI)により表わされる化
合物を有機アミン触媒（ピペリジン，ピロリジンなど）
や無機塩基触媒（酢酸カリウム，酢酸ナトリウムなど）
の存在下，一般式 で表わされるマロン酸またはマロン酸モノエステルと縮
合反応させて-CHO基を-CH＝CHCO2R7へ変換させた一般式
(XXXVII)により表わされる化合物を製造する方法であ
る。
説明と同じ意味であり，Ｂは-O-または-S-を意味す
る。） すなわち方法(16)は一般式(XXXVI)により表わされる化
合物を有機アミン触媒（ピペリジン，ピロリジンなど）
や無機塩基触媒（酢酸カリウム，酢酸ナトリウムなど）
の存在下，一般式 で表わされるマロン酸またはマロン酸モノエステルと縮
合反応させて-CHO基を-CH＝CHCO2R7へ変換させた一般式
(XXXVII)により表わされる化合物を製造する方法であ
る。
使用する有機溶媒としては反応に関与しない溶媒例えば
炭化水素系溶媒（ベンゼン，トルエン等），エーテル系
溶媒（1,4−ジオキサン，テトラヒドロフラン等），ア
ルコール系溶媒（エタノール，プロパノール等），アミ
ン系溶媒（ピリジン，トリエチルアミン等）を使用する
ことができる。反応温度および反応時間に関しては幅広
く設定できるが，５０℃から１５０℃位で５時間から２
４時間位で十分である。
炭化水素系溶媒（ベンゼン，トルエン等），エーテル系
溶媒（1,4−ジオキサン，テトラヒドロフラン等），ア
ルコール系溶媒（エタノール，プロパノール等），アミ
ン系溶媒（ピリジン，トリエチルアミン等）を使用する
ことができる。反応温度および反応時間に関しては幅広
く設定できるが，５０℃から１５０℃位で５時間から２
４時間位で十分である。
反応終了後，目的物の単離精製はまず反応液を塩酸など
の鉱酸で酸性にし，適切な有機溶媒（酢酸エチル，クロ
ロホルム，エチルエーテルなど）で抽出し，有機溶媒を
留去後，得られる残留物を結晶化またはシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーによって容易に行うことができ
る。
の鉱酸で酸性にし，適切な有機溶媒（酢酸エチル，クロ
ロホルム，エチルエーテルなど）で抽出し，有機溶媒を
留去後，得られる残留物を結晶化またはシリカゲルを用
いたクロマトグラフィーによって容易に行うことができ
る。
方法(17) （反応式中，R1,R2,A,X,Y1およびY2は前述の一般式(I)
の説明と同じ意味であり，ＢはＯまたはＳを意味す
る。） すなわち方法(17)は一般式(XXXVIII)で表わされる化合
物を脱メチル化してOMe基をOHへ変換した一般式(XXXIX)
で表わされる化合物を製造する方法である。
の説明と同じ意味であり，ＢはＯまたはＳを意味す
る。） すなわち方法(17)は一般式(XXXVIII)で表わされる化合
物を脱メチル化してOMe基をOHへ変換した一般式(XXXIX)
で表わされる化合物を製造する方法である。
使用する脱メチル化剤としては塩化アルミニウム−ジ−
ｎ−プロピルスルフィドなどのハード酸−ソフト塩基の
組合せによる試剤が好ましい。使用する溶媒としてはジ
クロロメタン，ジクロロエタンなどの反応に不活性な溶
媒が好ましい。反応温度および反応時間については幅広
く設定することが可能であるが，０〜３０℃位で５時間
から４８時間位の範囲で行うのが一般的である。
ｎ−プロピルスルフィドなどのハード酸−ソフト塩基の
組合せによる試剤が好ましい。使用する溶媒としてはジ
クロロメタン，ジクロロエタンなどの反応に不活性な溶
媒が好ましい。反応温度および反応時間については幅広
く設定することが可能であるが，０〜３０℃位で５時間
から４８時間位の範囲で行うのが一般的である。
方法(18) （反応式中，R1,R2,A,X,B,Y1およびY2は前述の一般式
(I)の説明と同じ意味である。） すなわち方法(18)は-CO2H基を有する一般式(XL)により
表わされる化合物を種々の一般的なエステル化法を用い
てエステル化して一般式(XLI)により表わされる化合物
を製造する方法である。エステル化法としては例えば次
に示したa)〜d)の方法が適用される。
(I)の説明と同じ意味である。） すなわち方法(18)は-CO2H基を有する一般式(XL)により
表わされる化合物を種々の一般的なエステル化法を用い
てエステル化して一般式(XLI)により表わされる化合物
を製造する方法である。エステル化法としては例えば次
に示したa)〜d)の方法が適用される。
a)酸触媒（硫酸，塩酸など）の存在下，一般式R6OHで表
わされるアルコールによるエステル化。
わされるアルコールによるエステル化。
b)-CO2H基を-COClに変換後，脱塩化水素剤（例えばトリ
エチルアミンやピリジンなど）の存在下，アルコール(R
6OH)との反応。
エチルアミンやピリジンなど）の存在下，アルコール(R
6OH)との反応。
c)-CO2H基を-CO2M(MはNa,K,Agなど）で表わされる金属
塩に変換後，R6Hal(Halは塩素原子，臭素原子またはヨ
ウ素原子を意味する。）で表わされるアルキルハライド
と反応させる。
塩に変換後，R6Hal(Halは塩素原子，臭素原子またはヨ
ウ素原子を意味する。）で表わされるアルキルハライド
と反応させる。
d)一般式(XLI)において特にR6がメチル基の場合は一般
式(XL)で表わされる化合物をジアゾメタンと反応させ
る。
式(XL)で表わされる化合物をジアゾメタンと反応させ
る。
上記a)〜d)の方法はX,B,Y1およびY2の化学的または物理
的性質によって適宜使い分けることにより目的物を得る
ことができる。
的性質によって適宜使い分けることにより目的物を得る
ことができる。
方法(19) （反応式中，R1,R2,A,X,B,Y1およびY2は前述の一般式
(I)の説明と同じ意味である。） すなわち方法(19)は一般式(XLII)により表わされる化合
物の-CONH2基を一般的に使用される種々の方法により-C
Nに変換させた一般式(XLIII)により表わされる化合物を
製造する方法である。アミドからニトリルへの変換反応
としては例えばCompendium of Organic Synthetic Meth
od(1971)vol I P464〜465に種々の反応例が記載されて
いる。それらの公知の方法の中から，一般式(XLII)によ
り表わされる化合物のA,X,B,Y1およびY2の化学的または
物理的性質を考慮して適宜使い分けることによって目的
物を得ることができる。
(I)の説明と同じ意味である。） すなわち方法(19)は一般式(XLII)により表わされる化合
物の-CONH2基を一般的に使用される種々の方法により-C
Nに変換させた一般式(XLIII)により表わされる化合物を
製造する方法である。アミドからニトリルへの変換反応
としては例えばCompendium of Organic Synthetic Meth
od(1971)vol I P464〜465に種々の反応例が記載されて
いる。それらの公知の方法の中から，一般式(XLII)によ
り表わされる化合物のA,X,B,Y1およびY2の化学的または
物理的性質を考慮して適宜使い分けることによって目的
物を得ることができる。
原料の１つである前述の２位に置換基を有する３（２
Ｈ）ピリダジノン化合物(II)において，R2とＺがともに
塩素原子または臭素原子で互いに同じである場合，すな
わち一般式(IIa)で表わされる化合物は反応式(2)に示す
公知の方法｛例えば(2)−１の方法；アドバーンセス
イン ヘテロサイクリックケミストリー〔Advances in
Hetrocyclic Chemistry,Vol 9,P.257(1968)〕；(2)−２
の方法；ケミカル アブストラクト（Chemical Abstrac
t,62,2772g)｝で製造することができる。
Ｈ）ピリダジノン化合物(II)において，R2とＺがともに
塩素原子または臭素原子で互いに同じである場合，すな
わち一般式(IIa)で表わされる化合物は反応式(2)に示す
公知の方法｛例えば(2)−１の方法；アドバーンセス
イン ヘテロサイクリックケミストリー〔Advances in
Hetrocyclic Chemistry,Vol 9,P.257(1968)〕；(2)−２
の方法；ケミカル アブストラクト（Chemical Abstrac
t,62,2772g)｝で製造することができる。
反応式(2) （R1は前述の一般式(I)の説明と同意味であり，R2,Zお
よびHalは塩素原子または臭素原子を意味する。） (2)−１はヒドラジン類またはその酸塩とムコクロム酸
またはムコブロム酸との閉環反応で一般式(IIa)で表さ
れる化合物を製造する反応を示し，(2)−２は4,5−（ジ
クロロまたはブロモ）-3(2H)ピリダジノンを一般式R1-H
al(R1はアルキル基，Halは塩素原子，臭素原子またはヨ
ウ素原子を意味する。）で表される化合物と反応させて
一般式(IIa)で表される化合物を製造する反応を示す。
一般式(IIa)で表される化合物の製造において(2)−１ま
たは(2)−２の方法を便宜使い分けることができる。反
応の収率，操作性の点では(2)−１の方法が有利である
が，原料であるヒドラジン類が市販品として容易に入手
できない場合や経済的に容易に製造できない場合には
(2)−２の方法を使用するのが一般的に有利である。
よびHalは塩素原子または臭素原子を意味する。） (2)−１はヒドラジン類またはその酸塩とムコクロム酸
またはムコブロム酸との閉環反応で一般式(IIa)で表さ
れる化合物を製造する反応を示し，(2)−２は4,5−（ジ
クロロまたはブロモ）-3(2H)ピリダジノンを一般式R1-H
al(R1はアルキル基，Halは塩素原子，臭素原子またはヨ
ウ素原子を意味する。）で表される化合物と反応させて
一般式(IIa)で表される化合物を製造する反応を示す。
一般式(IIa)で表される化合物の製造において(2)−１ま
たは(2)−２の方法を便宜使い分けることができる。反
応の収率，操作性の点では(2)−１の方法が有利である
が，原料であるヒドラジン類が市販品として容易に入手
できない場合や経済的に容易に製造できない場合には
(2)−２の方法を使用するのが一般的に有利である。
さらに化合物(II)においてR2が炭素数１から８のアルキ
ル基の場合は化合物(IIb)は反応式(3)または(4)に示し
た方法で製造することができる。
ル基の場合は化合物(IIb)は反応式(3)または(4)に示し
た方法で製造することができる。
反応式(3) （式中，R1,Zは前述の一般式(IIa)の説明と同じ意味で
あり，Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を意味し，R2は炭
素数１ないし８のアルキル基を意味する。）すなわち，
一般式 で表される２−アルキル−4,5−ジ−（クロロまたはブ
ロモ）−３（２Ｈ）ピリダジノンと一般式R2MgXで表さ
れるグリニャール試薬とを不活性ガスの存在下反応させ
ることによって容易に得ることができる。溶媒としては
炭化水素系溶媒（例えばトルエン，ベンゼンなど）やエ
ーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン，エチルエー
テルなど）を使用することができる。
あり，Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を意味し，R2は炭
素数１ないし８のアルキル基を意味する。）すなわち，
一般式 で表される２−アルキル−4,5−ジ−（クロロまたはブ
ロモ）−３（２Ｈ）ピリダジノンと一般式R2MgXで表さ
れるグリニャール試薬とを不活性ガスの存在下反応させ
ることによって容易に得ることができる。溶媒としては
炭化水素系溶媒（例えばトルエン，ベンゼンなど）やエ
ーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン，エチルエー
テルなど）を使用することができる。
反応温度としては０℃から使用する溶媒の沸点までの範
囲をとることができる。原料のモル比については任意に
設定できるがグリニャール試薬を4,5−ジ−（クロロま
たはブロモ）−３（２Ｈ）ピリダジノンに対して１〜５
倍モル量好ましくは１〜３倍モル量の範囲に設定し得
る。
囲をとることができる。原料のモル比については任意に
設定できるがグリニャール試薬を4,5−ジ−（クロロま
たはブロモ）−３（２Ｈ）ピリダジノンに対して１〜５
倍モル量好ましくは１〜３倍モル量の範囲に設定し得
る。
反応式(4) 〔式中，R1,R2は反応式(3)の説明と同じであり，Halは
前述の反応式(2)−２の説明と同じである。〕 すなわち，一般式(IIc)で表される２位に置換基を有し
ない4,5−ジ−（クロロまたはブロモ）−３（２Ｈ）ピ
リダジノンと一般式R2MgXで表されるグリニャール試薬
を反応させて一般式(IId)で表される化合物を得たの
ち、さらに(IId)を一般式R1Halで表されるハロゲン化ア
ルキルと反応させても一般式(IIa)で表される化合物を
得ることができる。工程(a)の反応条件は反応式(3)で示
した方法に準じて行うことができ，また工程(b)は前述
の反応式(2)−２と全く同様に行うことができる。
前述の反応式(2)−２の説明と同じである。〕 すなわち，一般式(IIc)で表される２位に置換基を有し
ない4,5−ジ−（クロロまたはブロモ）−３（２Ｈ）ピ
リダジノンと一般式R2MgXで表されるグリニャール試薬
を反応させて一般式(IId)で表される化合物を得たの
ち、さらに(IId)を一般式R1Halで表されるハロゲン化ア
ルキルと反応させても一般式(IIa)で表される化合物を
得ることができる。工程(a)の反応条件は反応式(3)で示
した方法に準じて行うことができ，また工程(b)は前述
の反応式(2)−２と全く同様に行うことができる。
方法(2),(3)および(11)において原料の一つである一般
式(IIe)により表わされる５位に水酸基を有する３（２
Ｈ）ピリダジノン化合物は下記の反応式(5)に示す公知
の方法によって製造することができる。
式(IIe)により表わされる５位に水酸基を有する３（２
Ｈ）ピリダジノン化合物は下記の反応式(5)に示す公知
の方法によって製造することができる。
反応式(5) （反応式中，R1,R2前述の一般式(I)の説明と同じ意味で
あり，Ｚは塩素原子または臭素原子を意味する。） すなわち，５位に塩素原子または臭素原子を有する３
（２Ｈ）ピリダジノン化合物(II)を水またはエタノール
やメタノールなどのアルコール系溶媒，あるいはそれら
の混合溶媒中で水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物と５０℃から使用する溶媒の沸
点の範囲で反応させることによって容易に一般式(IIe)
により表わされる化合物を得ることができる。
あり，Ｚは塩素原子または臭素原子を意味する。） すなわち，５位に塩素原子または臭素原子を有する３
（２Ｈ）ピリダジノン化合物(II)を水またはエタノール
やメタノールなどのアルコール系溶媒，あるいはそれら
の混合溶媒中で水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物と５０℃から使用する溶媒の沸
点の範囲で反応させることによって容易に一般式(IIe)
により表わされる化合物を得ることができる。
また同様に５位に-NHR3(R3は前述の一般式(I)の説明と
同じ意味である。）を有する化合物（一般式IIf）は下
記の反応式(6)に示す公知の方法によって製造すること
ができる。
同じ意味である。）を有する化合物（一般式IIf）は下
記の反応式(6)に示す公知の方法によって製造すること
ができる。
反応式(6) （反応式中，R1,R2およびR3は前述の一般式(I)の説明と
同じ意味であり，Ｚは塩素原子または臭素原子を意味す
る。） すなわち一般式(IIf)により表わされる化合物は一般式
(II)により表わされるピリダジノン化合物と一般式H2NR
3により表わされる化合物とを反応させることによって
得ることができる。使用する有機溶媒としては，水，メ
タノール，エタノール，テトラヒドロフラン，1,4−ジ
オキサン，ジメチルホルムアミド，ピリジンなどの極性
溶媒が特に好ましいが，一般式H2NR3で表わされるアミ
ン化合物を溶媒として使用することもできる。R3が水素
原子である場合すなわちH2NR3がアンモニアである場合
には一般式(II)で表わされる化合物とアンモニアとを加
圧下で反応させることによってより速やかに，収率良く
目的物を得ることができる。
同じ意味であり，Ｚは塩素原子または臭素原子を意味す
る。） すなわち一般式(IIf)により表わされる化合物は一般式
(II)により表わされるピリダジノン化合物と一般式H2NR
3により表わされる化合物とを反応させることによって
得ることができる。使用する有機溶媒としては，水，メ
タノール，エタノール，テトラヒドロフラン，1,4−ジ
オキサン，ジメチルホルムアミド，ピリジンなどの極性
溶媒が特に好ましいが，一般式H2NR3で表わされるアミ
ン化合物を溶媒として使用することもできる。R3が水素
原子である場合すなわちH2NR3がアンモニアである場合
には一般式(II)で表わされる化合物とアンモニアとを加
圧下で反応させることによってより速やかに，収率良く
目的物を得ることができる。
また，方法(1)および(2)においてもう一方の原料である
一般式(VII) （式中，A,Y1,Y2,Y3およびｎは前述の一般式(I)の説明
と同じ意味であり，Ｂは-O-,-S-または単結合を意味す
る。）により表わされる化合物および一般式(X) （式中，Ｘは塩素原子，臭素原子またはヨウ素原子を意
味し，Ｂは-O-,-S-または単結合を意味し，Y1,Y2,Y3お
よびｎは前述の一般式(I)の説明と同じ意味である。）
により表わされる化合物のうち，市販品として容易に入
手できない化合物は，Y1,Y2,Y3,XおよびＢの反応性を考
慮して，例えば下に示した公知の(A)〜(L)法の中から選
ばれた方法に従って製造することができる。
一般式(VII) （式中，A,Y1,Y2,Y3およびｎは前述の一般式(I)の説明
と同じ意味であり，Ｂは-O-,-S-または単結合を意味す
る。）により表わされる化合物および一般式(X) （式中，Ｘは塩素原子，臭素原子またはヨウ素原子を意
味し，Ｂは-O-,-S-または単結合を意味し，Y1,Y2,Y3お
よびｎは前述の一般式(I)の説明と同じ意味である。）
により表わされる化合物のうち，市販品として容易に入
手できない化合物は，Y1,Y2,Y3,XおよびＢの反応性を考
慮して，例えば下に示した公知の(A)〜(L)法の中から選
ばれた方法に従って製造することができる。
なお方法(G)〜(L)は，一般式 においてＢが単結合のみを表わす場合の方法を示した。
また特別な説明がなければ，Y1,Y2,Y3,B,Aおよびｎは，
一般式(I)の説明と同意味である。
また特別な説明がなければ，Y1,Y2,Y3,B,Aおよびｎは，
一般式(I)の説明と同意味である。
(A)法 （Ｘは塩素原子，臭素原子またはヨウ素原子を意味し、
Ｂは-O-,-S-または-NH-を意味する。）(A)法は一般式
(A)−１と，一般式(A)−２により表わされるフェノール
類，チオフェノール類またはアニリン類とをハロゲン化
水素除去剤の存在下，通常の溶媒中反応させることによ
る一般式(A)−３により表わされる化合物を製造する方
法である。
Ｂは-O-,-S-または-NH-を意味する。）(A)法は一般式
(A)−１と，一般式(A)−２により表わされるフェノール
類，チオフェノール類またはアニリン類とをハロゲン化
水素除去剤の存在下，通常の溶媒中反応させることによ
る一般式(A)−３により表わされる化合物を製造する方
法である。
(B)法 （ＸとＢは(A)法における説明と同じ意味である。） (B)法は一般式(B)−１により表わされる化合物と一般式
(B)−２により表わされるフェノール類，チオフェノー
ル類またはアニリン類とをハロゲン化水素除去剤の存在
下反応させて一般式(B)−３により表わされる化合物に
し，次いでこの化合物を（場合によっては，酢酸ソーダ
などの金属酢酸塩を反応させてアセテートにしたの
ち），水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物の水溶液で
加水分解することによる一般式(B)−４により表わされ
る化合物の製造方法である。
(B)−２により表わされるフェノール類，チオフェノー
ル類またはアニリン類とをハロゲン化水素除去剤の存在
下反応させて一般式(B)−３により表わされる化合物に
し，次いでこの化合物を（場合によっては，酢酸ソーダ
などの金属酢酸塩を反応させてアセテートにしたの
ち），水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物の水溶液で
加水分解することによる一般式(B)−４により表わされ
る化合物の製造方法である。
(C)法 （ＸとＢは(A)法における説明と同意味であり，M1はナ
トリウムまたはカリウムを意味する。） (C)法は(B)法によって得られる一般式(C)−１により表
わされるハライドと一般式(C)−２により表わされる金
属シアン化物を反応させて，シアノ化合物とし，ついで
還元剤により対応するアミノ化合物にする製造方法であ
る。
トリウムまたはカリウムを意味する。） (C)法は(B)法によって得られる一般式(C)−１により表
わされるハライドと一般式(C)−２により表わされる金
属シアン化物を反応させて，シアノ化合物とし，ついで
還元剤により対応するアミノ化合物にする製造方法であ
る。
(D)法 （ＸおよびＢは(A)法における説明と同じである。）(D)
法は一般式(D)−１により表わされる化合物をアンモニ
ア分解させることによって，一般式(D)−２により表わ
される置換アミンに変換する方法である。
法は一般式(D)−１により表わされる化合物をアンモニ
ア分解させることによって，一般式(D)−２により表わ
される置換アミンに変換する方法である。
(E)法 （Ｂは-O-または-S-を意味する。） (E)法は(C)法と同様の方法で得られる一般式(E)−１に
より表わされる化合物をアミド化反応により一般式(E)
−２により表わされる対応するアミド化合物とし，さら
にホフマン反応によって一般式(E)−３により表わされ
るアミノ化合物にする製造方法である。
より表わされる化合物をアミド化反応により一般式(E)
−２により表わされる対応するアミド化合物とし，さら
にホフマン反応によって一般式(E)−３により表わされ
るアミノ化合物にする製造方法である。
(F)法 （ＸおよびＢは(A)法の説明と同じ意味である。） (F)法は前述の一般式(F)−１により表わされるハライド
をNaNO2と反応させて，対応する一般式(F)−２により表
わされるニトロ化合物とし，次いで還元剤（例えばFe/F
eSO4系）で処理することにより対応するアミンにする製
造方法である。
をNaNO2と反応させて，対応する一般式(F)−２により表
わされるニトロ化合物とし，次いで還元剤（例えばFe/F
eSO4系）で処理することにより対応するアミンにする製
造方法である。
(G)法 （ｍは２または３を意味する。） (G)法は一般式(G)−１により表わされる置換ベンゼンと
一般式(G)−２により表わされるエポキシあるいはオキ
セタン化合物とをフリーデルクラーフツ反応によって反
応せしめ，一般式(G)−３により表わされる化合物を製
造する方法である。
一般式(G)−２により表わされるエポキシあるいはオキ
セタン化合物とをフリーデルクラーフツ反応によって反
応せしめ，一般式(G)−３により表わされる化合物を製
造する方法である。
(H)法 （Ｘは塩素原子または臭素原子を意味し，ｍは(G)法の
説明と同じ意味である。） (H)法は一般式(H)−１により表わされるアルコール系化
合物をハロゲン化剤によって一般式(H)−２により表わ
される化合物とし，さらにこれを一般式(H)−３により
表わされるグリニャール試薬としてからエチレンオキサ
イドと反応せしめて一般式(H)−４により表わされる化
合物にする製造方法である。
説明と同じ意味である。） (H)法は一般式(H)−１により表わされるアルコール系化
合物をハロゲン化剤によって一般式(H)−２により表わ
される化合物とし，さらにこれを一般式(H)−３により
表わされるグリニャール試薬としてからエチレンオキサ
イドと反応せしめて一般式(H)−４により表わされる化
合物にする製造方法である。
(I)法 （ｍは(G)法の説明と同じ意味である。） (I)法は一般式(I)−１により表わされる置換ベンゼンと
一般式(I)−２により表わされる酸無水物とをフリーデ
ルクラフツ反応によって反応せしめ一般式(I)−３によ
り表わされる化合物とし，この化合物を還元剤によって
一般式(I)−４によって表わされるアルコール系化合物
にする製造方法である。
一般式(I)−２により表わされる酸無水物とをフリーデ
ルクラフツ反応によって反応せしめ一般式(I)−３によ
り表わされる化合物とし，この化合物を還元剤によって
一般式(I)−４によって表わされるアルコール系化合物
にする製造方法である。
(J)法 （ｌは０ないし４の整数を意味し，R3は炭素数１ないし
４のアルキル基を意味する。） (J)法は一般式(J)−１により表わされるベンゼン類と一
般式(J)−２により表わされる酸クロライドをフリーデ
ルクラフツ反応によって一般式(J)−３によって表わさ
れる化合物とし，この化合物をさらに還元剤によって一
般式(J)−４により表わされるアルコール系化合物にす
る製造方法である。
４のアルキル基を意味する。） (J)法は一般式(J)−１により表わされるベンゼン類と一
般式(J)−２により表わされる酸クロライドをフリーデ
ルクラフツ反応によって一般式(J)−３によって表わさ
れる化合物とし，この化合物をさらに還元剤によって一
般式(J)−４により表わされるアルコール系化合物にす
る製造方法である。
(K)法 （Ｘは(A)法の説明と，M1は(C)法の説明と同じ意味であ
り，ｌは１ないし５の整数を意味する。） (K)法は一般式(K)−１により表わされるアルコール系化
合物をハロゲン化剤によって一般式(K)−２によって表
わされるハロゲン化物とし，この化合物を金属シアン化
物と反応せしめて一般式(K)−３によって表わされるシ
アン化物とし，さらにこのシアン化物のＣＮ基を還元す
ることによって一般式(K)−４により表わされるアミン
化合物にする製造方法である。
り，ｌは１ないし５の整数を意味する。） (K)法は一般式(K)−１により表わされるアルコール系化
合物をハロゲン化剤によって一般式(K)−２によって表
わされるハロゲン化物とし，この化合物を金属シアン化
物と反応せしめて一般式(K)−３によって表わされるシ
アン化物とし，さらにこのシアン化物のＣＮ基を還元す
ることによって一般式(K)−４により表わされるアミン
化合物にする製造方法である。
(L)法 （Ｘは(A)法の説明と同じ意味であり，ｌは(K)法の説明
と同じ意味である。） (L)法は一般式(L)−１により表わされる化合物と亜硝酸
ソーダとを反応させて一般式(L)−２により表わされる
ニトロ化合物とし，さらにこの化合物を還元剤と反応さ
せて一般式(L)−３により表わされるアミン化合物にす
る製造方法である。
と同じ意味である。） (L)法は一般式(L)−１により表わされる化合物と亜硝酸
ソーダとを反応させて一般式(L)−２により表わされる
ニトロ化合物とし，さらにこの化合物を還元剤と反応さ
せて一般式(L)−３により表わされるアミン化合物にす
る製造方法である。
本発明化合物として，後記する製法に係る実施例に述べ
た化合物に加えて，次の表に記載したものを例示するこ
とができる。（なお，下記化合物中のｉはイソ，ｎはノ
ルマルを意味する。同様にMeはメチル基を，Etはエチル
基を，Prはプロピル基を，Buはブチル基を，Penはペン
チル基を，Hexはヘキシル基をHepはヘプチル基を，Oct
はオクチル基を意味し，−は単結合を意味する。
た化合物に加えて，次の表に記載したものを例示するこ
とができる。（なお，下記化合物中のｉはイソ，ｎはノ
ルマルを意味する。同様にMeはメチル基を，Etはエチル
基を，Prはプロピル基を，Buはブチル基を，Penはペン
チル基を，Hexはヘキシル基をHepはヘプチル基を，Oct
はオクチル基を意味し，−は単結合を意味する。
本発明化合物の投与形態としては，注射剤（皮下，静脈
内，筋肉内，腹腔内注射），軟膏剤，坐剤，エアゾール
剤等による非経口投与または錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，丸剤，シロップ剤，液剤，乳剤，懸濁液剤等による
経口投与をあげることができる。
内，筋肉内，腹腔内注射），軟膏剤，坐剤，エアゾール
剤等による非経口投与または錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，丸剤，シロップ剤，液剤，乳剤，懸濁液剤等による
経口投与をあげることができる。
本発明化合物を含有する上記の薬学的または獣医学的組
成物は，全組成物の重量に対して，本発明化合物を約0.
1〜99.5％，好ましくは約0.5〜９５％を含有する。
成物は，全組成物の重量に対して，本発明化合物を約0.
1〜99.5％，好ましくは約0.5〜９５％を含有する。
本発明化合物にまたは本発明化合物を含有する組成物に
加えて，他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また，これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。
加えて，他の薬学的にまたは獣医学的に活性な化合物を
含ませることができる。また，これらの組成物は本発明
化合物の複数を含ませることができる。
本発明化合物の臨床的投与量は年令，体重，患者の感受
性，症状の程度等により異なるが，通常効果的な投与量
は，成人一日0.003〜1.5ｇ好ましくは0.01〜0.6ｇ程度
である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いるこ
ともできる。
性，症状の程度等により異なるが，通常効果的な投与量
は，成人一日0.003〜1.5ｇ好ましくは0.01〜0.6ｇ程度
である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いるこ
ともできる。
本発明化合物は製薬の慣用手段によって投与用に製剤化
される。
される。
即ち，経口投与用の錠剤，カプセル剤，顆粒剤，丸剤は
賦形剤，例えば白糖，乳糖，ブドウ糖，でんぷん，マン
ニット；結合剤，例えばシロップ，アラビアゴム，ゼラ
チン，ソルビット，トラガント，メチルセルロース，ポ
リビニルピロリドン；崩壊剤，例えばでんぷん，カルボ
キシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩，微結晶
セルロース，ポリエチレングリコール；滑沢剤，例えば
タルク，ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム，
シリカ；湿潤剤，例えばラウリル酸ナトリウム，グリセ
ロール等を使用して調製される。注射剤，液剤，乳剤，
懸濁液剤，シロップ剤およびエアゾール剤は，活性成分
の溶剤，例えば水，エチルアルコール，イソプロピルア
ルコール，プロピレングリコール，1,3−ブチレングリ
コール，ポリエチレングリコール；界面活性剤，例えば
ソルビタン脂肪酸エステル，ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル，ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル，水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル，
レシチン；懸濁剤，例えばカルボキシルメチルナトリウ
ム塩，メチルセルロース等のセルロース誘導体，トラガ
ント，アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤，例えばパ
ラオキシ安息香酸のエステル，塩化ベンザルコニウム，
ソルビン酸塩等を使用して調製される。坐剤は例えばポ
リエチレングリコール，ラノリン，ココナット油等を使
用して調製される。
賦形剤，例えば白糖，乳糖，ブドウ糖，でんぷん，マン
ニット；結合剤，例えばシロップ，アラビアゴム，ゼラ
チン，ソルビット，トラガント，メチルセルロース，ポ
リビニルピロリドン；崩壊剤，例えばでんぷん，カルボ
キシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩，微結晶
セルロース，ポリエチレングリコール；滑沢剤，例えば
タルク，ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム，
シリカ；湿潤剤，例えばラウリル酸ナトリウム，グリセ
ロール等を使用して調製される。注射剤，液剤，乳剤，
懸濁液剤，シロップ剤およびエアゾール剤は，活性成分
の溶剤，例えば水，エチルアルコール，イソプロピルア
ルコール，プロピレングリコール，1,3−ブチレングリ
コール，ポリエチレングリコール；界面活性剤，例えば
ソルビタン脂肪酸エステル，ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル，ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル，水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル，
レシチン；懸濁剤，例えばカルボキシルメチルナトリウ
ム塩，メチルセルロース等のセルロース誘導体，トラガ
ント，アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤，例えばパ
ラオキシ安息香酸のエステル，塩化ベンザルコニウム，
ソルビン酸塩等を使用して調製される。坐剤は例えばポ
リエチレングリコール，ラノリン，ココナット油等を使
用して調製される。
試験例 A.抗アレルギー活性 即時型アレルギー例えばアレルギー性喘息における気管
支収縮の重要なメデイエーターであるSRS-Aの本体はロ
イコトリコンC4(leukotriene C4)（以下，LTC4とい
う。），ロイコトリエンD4(leukotriene D4)（以下，LT
D4という。）等であることがすでに解明されている。従
ってSRS-Aに対する拮抗活性を調べる試験法としては 感作モルモットより得られるSRS-Aに対する拮抗を調
べる。
支収縮の重要なメデイエーターであるSRS-Aの本体はロ
イコトリコンC4(leukotriene C4)（以下，LTC4とい
う。），ロイコトリエンD4(leukotriene D4)（以下，LT
D4という。）等であることがすでに解明されている。従
ってSRS-Aに対する拮抗活性を調べる試験法としては 感作モルモットより得られるSRS-Aに対する拮抗を調
べる。
LTC4に対する拮抗を調べる。
LTD4に対する拮抗を調べる 上記〜のいずれかの方法を用いてその活性を調べる
ことができる。
ことができる。
本発明者らは上記〜の方法を用いてSRS-A拮抗活性
を調べた。
を調べた。
以下にその試験法及び試験結果について述べる。
(1)抗アレルギー活性の試験方法 (i)モルモット気管筋標本でのLTC4およびLTD4の拮抗活性 モルモット（雄，体重３００〜４００ｇ）から摘出した
気管筋のらせん標本を作成し，マグヌス法を用いてLTC4
およびLTD4に対する拮抗活性を試験した。
気管筋のらせん標本を作成し，マグヌス法を用いてLTC4
およびLTD4に対する拮抗活性を試験した。
気管筋標本を３７℃に保ったタイロード液中に懸垂し，
１ｇの荷重を負荷し，まずヒスタミン（濃度１００μモ
ル）で収縮させた後，LTC4およびLTD4（濃度２×10-8g/
ml）による収縮を得た。供試化合物は１００％ジメチル
スルホキシドに溶解し，LTC4およびLTD4投与５分前に１
０-5g/mlまたは１０-6g/ml（0.2％ジメチルスルホキシ
ド液）となるようにオルガンバス(Organ bath)に加え，
コントロールの収縮と比較した。
１ｇの荷重を負荷し，まずヒスタミン（濃度１００μモ
ル）で収縮させた後，LTC4およびLTD4（濃度２×10-8g/
ml）による収縮を得た。供試化合物は１００％ジメチル
スルホキシドに溶解し，LTC4およびLTD4投与５分前に１
０-5g/mlまたは１０-6g/ml（0.2％ジメチルスルホキシ
ド液）となるようにオルガンバス(Organ bath)に加え，
コントロールの収縮と比較した。
なお，コントロールと評価試験は同一モルモットから得
た別の気管筋標本で行った。そして全てのLTC4およびLT
D4の反応は同一標本におけるヒスタミン（濃度１００μ
モル）反応に換算した後以下のようにしてLTC4およびLT
D4の拮抗率(%)を求めた。
た別の気管筋標本で行った。そして全てのLTC4およびLT
D4の反応は同一標本におけるヒスタミン（濃度１００μ
モル）反応に換算した後以下のようにしてLTC4およびLT
D4の拮抗率(%)を求めた。
(ii)モルモット気管筋標本でのLTD4の拮抗活性 モルモット（雄，体重３００〜４００ｇ）から摘出した
気管筋のらせん標本を作成し，マグヌス法を用いてLTD4
に対する拮抗活性を試験した。
気管筋のらせん標本を作成し，マグヌス法を用いてLTD4
に対する拮抗活性を試験した。
気管筋標本を３７℃に保ち５μモルのインドメサシンを
入れたタイロード液中に懸垂し，１ｇの荷重を負荷し，
まずヒスタミン（濃度１００μモル）で収縮させた後，
LTD4（濃度２×１０-8g/ml）による収縮を得た。供試化
合物は１００％ジメチルスルホキシドに溶解しLTD4投与
３０分前に１０-6g/ml（0.2％ジメチルスルホキシド
液）となるようにオルガンバス(Organ bath)に加え，コ
ントロールの収縮と比較した。
入れたタイロード液中に懸垂し，１ｇの荷重を負荷し，
まずヒスタミン（濃度１００μモル）で収縮させた後，
LTD4（濃度２×１０-8g/ml）による収縮を得た。供試化
合物は１００％ジメチルスルホキシドに溶解しLTD4投与
３０分前に１０-6g/ml（0.2％ジメチルスルホキシド
液）となるようにオルガンバス(Organ bath)に加え，コ
ントロールの収縮と比較した。
なお，コントロールと評価試験は同一モルモットから得
た別の気管筋標本で行った。そして全てのLTD4の反応は
同一標本におけるヒスタミン（濃度１００μモル）の反
応に換算した後以下のようにしてLTD4の拮抗率(%)を求
めた。
た別の気管筋標本で行った。そして全てのLTD4の反応は
同一標本におけるヒスタミン（濃度１００μモル）の反
応に換算した後以下のようにしてLTD4の拮抗率(%)を求
めた。
(iii)受身感作モルモットのアナフィラキシー性気道収
縮に対する作用 モルモット（体重３５０〜４５０ｇ）の陰莖静脈にウサ
ギ抗エッグアルブミン(EA)血清（Cappel社製）0.125ml
を投与して受動的に感作した。感作２４時間後，抗原投
与によって出現するアナフィラキシ性気道収縮反応をKo
nzett & Rssler(Arch.Exp.Path.Pharmako.,195,71(19
40)を参照。）の変法で測定した。感作モルモットへウ
レタン（投与量1.5ｇ／kg）を腹腔内投与し麻酔し，気
管にカニューレを挿入固定後，小動物人工呼吸器（シナ
ノ製作所製）および差圧トランスデューサ（日本光電Ｔ
Ｐ−６０２Ｔ）を連結した。
縮に対する作用 モルモット（体重３５０〜４５０ｇ）の陰莖静脈にウサ
ギ抗エッグアルブミン(EA)血清（Cappel社製）0.125ml
を投与して受動的に感作した。感作２４時間後，抗原投
与によって出現するアナフィラキシ性気道収縮反応をKo
nzett & Rssler(Arch.Exp.Path.Pharmako.,195,71(19
40)を参照。）の変法で測定した。感作モルモットへウ
レタン（投与量1.5ｇ／kg）を腹腔内投与し麻酔し，気
管にカニューレを挿入固定後，小動物人工呼吸器（シナ
ノ製作所製）および差圧トランスデューサ（日本光電Ｔ
Ｐ−６０２Ｔ）を連結した。
人工呼吸は５０Stroke／分，５ml／strokeの割合で陽圧
的に行いEA(0.1または10mg／kg）を頸静脈より投与して
アナフィラキシー性気道収縮を惹起し，側路よりの空気
のoverflow量をトランスデューサーを介してポリグラフ
（日本光電WI-681C）に記録した。
的に行いEA(0.1または10mg／kg）を頸静脈より投与して
アナフィラキシー性気道収縮を惹起し，側路よりの空気
のoverflow量をトランスデューサーを介してポリグラフ
（日本光電WI-681C）に記録した。
実験終了後コッヘルで気管を完全に閉塞した時の値を最
大収縮（１００％）とし，結果をこれに対する百分率で
示した。
大収縮（１００％）とし，結果をこれに対する百分率で
示した。
なお，抗原投与１０分前，６分前および５分前にインド
メサシン（1.0mg／kg），ピリラミン（2.0mg／kg）およ
びプロプラノロール（0.1mg）をそれぞれ頸静脈から投
与しておいた。さらに供試化合物は３％Tween８０また
はＰＥＧ（ポリエチレングリコール）−４００に懸濁し
抗原投与１分前に頸静脈より２mg／kgとなるように投与
し，気道収縮の抑制(%)を以下のようにして求めた。
メサシン（1.0mg／kg），ピリラミン（2.0mg／kg）およ
びプロプラノロール（0.1mg）をそれぞれ頸静脈から投
与しておいた。さらに供試化合物は３％Tween８０また
はＰＥＧ（ポリエチレングリコール）−４００に懸濁し
抗原投与１分前に頸静脈より２mg／kgとなるように投与
し，気道収縮の抑制(%)を以下のようにして求めた。
但し，最大反応％は抗原投与後２０分以内の気道収縮の
最高値より求めた。また試験動物は一群４匹で行った。
抑制率は４匹の平均値とした。なおすべての試験におい
てFPL-55712（ファイソン社） を対照薬剤とした。
最高値より求めた。また試験動物は一群４匹で行った。
抑制率は４匹の平均値とした。なおすべての試験におい
てFPL-55712（ファイソン社） を対照薬剤とした。
(2)抗アレルギー活性の試験結果 (i)モルモット気管標本を用いたLTC4拮抗活性 以下に供試化合物（濃度10-5g／ml）のLTC4拮抗活性を
示した。（試験法(i)に基いた） (ii)モルモット気管標本を用いたLTD4拮抗活性 以下に供試化合物（濃度10-5g／ml）のLTD4拮抗活性を
示した。（試験法(i)に基いた） (iii)モルモット気管筋標本を用いたLTD4拮抗活性 以下に供試化合物（濃度10-6g／ml）のLTD4に対する拮
抗活性を示した。なお＊印を付した数値は試験法(i)に
基いた結果を示し，その他の数値は試験法(ii)に基いて
行った結果を示す。
示した。（試験法(i)に基いた） (ii)モルモット気管標本を用いたLTD4拮抗活性 以下に供試化合物（濃度10-5g／ml）のLTD4拮抗活性を
示した。（試験法(i)に基いた） (iii)モルモット気管筋標本を用いたLTD4拮抗活性 以下に供試化合物（濃度10-6g／ml）のLTD4に対する拮
抗活性を示した。なお＊印を付した数値は試験法(i)に
基いた結果を示し，その他の数値は試験法(ii)に基いて
行った結果を示す。
(iv)受動感作モルモットのアナフィラキシー性気道収縮
作用に対する効果（試験法(iii)に基いた。） 以下に供試化合物（投与量；2mg／kg,i.v.）の効果を示
した。
作用に対する効果（試験法(iii)に基いた。） 以下に供試化合物（投与量；2mg／kg,i.v.）の効果を示
した。
B.急性毒性試験 (i)−１ 試験方法−１ 一群２匹のddyマウス（♂４週令）を用い経口投与によ
る７日後の致死率を，下表の試験結果−１に示した。
る７日後の致死率を，下表の試験結果−１に示した。
(ii)−１ 試験結果−１ (i)−２ 試験方法−２ 一群１〜２匹ddyマウス（♂４週令）を用い腹腔内投与
による７日後の致死率を示した。
による７日後の致死率を示した。
(ii)−２ 試験結果 以上の試験結果から明らかなように本発明化合物はin v
itro,in vivoにおいてSRS-A，およびその主要な構成成
分であるLTC4,LTD4に対して顕著な拮抗活性を有する。
従って本発明化合物は，SRS-Aに起因する種々のアレル
ギー症，例えば気管支喘息，アレルギー性鼻炎，じんま
疹等の予防および治療剤の活性成分として用いることが
できる。
itro,in vivoにおいてSRS-A，およびその主要な構成成
分であるLTC4,LTD4に対して顕著な拮抗活性を有する。
従って本発明化合物は，SRS-Aに起因する種々のアレル
ギー症，例えば気管支喘息，アレルギー性鼻炎，じんま
疹等の予防および治療剤の活性成分として用いることが
できる。
実施例（含参考例と製剤例） 以下，本発明を実施例に詳述するが，本発明はこれらの
実施例に限定されるものではない。なお，参考例あるい
は実施例中の「NMR」，「ＭＳ」の各記号は，それぞれ
同順に「核磁気共鳴スペクトル」，「質量分析」を表わ
す。「ＮＭＲ」は特徴的な吸収のみを記載し，「ＭＳ」
は親ピークもしくは代表的なフラグメントピークのみを
記載した。
実施例に限定されるものではない。なお，参考例あるい
は実施例中の「NMR」，「ＭＳ」の各記号は，それぞれ
同順に「核磁気共鳴スペクトル」，「質量分析」を表わ
す。「ＮＭＲ」は特徴的な吸収のみを記載し，「ＭＳ」
は親ピークもしくは代表的なフラグメントピークのみを
記載した。
なお，下記の文章中および表中の置換基の説明におい
て，Meはメチル基を，Etはエチル基を，Prはプロピル基
を，Acはアセチル基を，Buはブチル基を，Penはペンチ
ル基を意味し，ｎはノルマルを，ｉはイソを，secはセ
カンダリーを，ｔはターシャリを意味する。
て，Meはメチル基を，Etはエチル基を，Prはプロピル基
を，Acはアセチル基を，Buはブチル基を，Penはペンチ
ル基を意味し，ｎはノルマルを，ｉはイソを，secはセ
カンダリーを，ｔはターシャリを意味する。
参考例１ 実施例中で用いたフェノール類のうち，市販品として入
手できないフェノール類は下記の１−(i)〜(viii)に示
した方法により製造した。
手できないフェノール類は下記の１−(i)〜(viii)に示
した方法により製造した。
１−(i) ２−エチル-4-メトキシカルボニルフェノール ２−エチルフェノール24.4ｇ，四塩化炭素４０ｇ，５０
ｇ％水酸化ナトリウム水溶液１２０mlおよび銅粉1.0ｇ
の混合物を攪拌下８時間還流した。冷後，褐色の反応液
を濃塩酸で酸性とし，酢酸エチルで抽出した。抽出液を
活性炭（５ｇ）およびシリカゲル(30g)で処理し，液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液に
氷冷下，少量づつ塩酸水を加えて酸性とした後，酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水の順に洗浄，
硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し赤紫色の固形物
として２−エチル−４−カルボキシフェノール12.38ｇ
を得た。
ｇ％水酸化ナトリウム水溶液１２０mlおよび銅粉1.0ｇ
の混合物を攪拌下８時間還流した。冷後，褐色の反応液
を濃塩酸で酸性とし，酢酸エチルで抽出した。抽出液を
活性炭（５ｇ）およびシリカゲル(30g)で処理し，液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。抽出液に
氷冷下，少量づつ塩酸水を加えて酸性とした後，酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水の順に洗浄，
硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し赤紫色の固形物
として２−エチル−４−カルボキシフェノール12.38ｇ
を得た。
本品3.50ｇを１０％塩化水素メタノール溶液６０mlに溶
解し，室温下２日間攪拌した。溶媒を留去し，得られた
残留油状物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素
ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水の順に洗浄，硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去し暗赤紫色の油状物を得
た。本残留物をクロロホルムに溶解し，活性炭（５ｇ）
およびシリカゲル（２０ｇ）で処理し，液の溶媒を留
去し淡赤紫色の固形物として標題化合物2.70ｇを得た。
解し，室温下２日間攪拌した。溶媒を留去し，得られた
残留油状物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素
ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水の順に洗浄，硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去し暗赤紫色の油状物を得
た。本残留物をクロロホルムに溶解し，活性炭（５ｇ）
およびシリカゲル（２０ｇ）で処理し，液の溶媒を留
去し淡赤紫色の固形物として標題化合物2.70ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.84(1H,d),7.79(1H,dd),6.83(1H,d),(D
2O添加により消失),3.87(3H,s),2.68(2H,q),1.23(3H,
t). 同様の方法を用いて，２−ｉ−プロピルフェノール，２
−エトキシフェノールおよび２−sec−ブチルフェノー
ルからそれぞれ２−ｉ−プロピル−４−メトキシカルボ
ニルフェノール，２−エトキシ−４−メトキシカルボニ
ルフェノール，２−sec−ブチル−４−メトキシカルボ
ニルフェノールの各フェノール類を製造した。
2O添加により消失),3.87(3H,s),2.68(2H,q),1.23(3H,
t). 同様の方法を用いて，２−ｉ−プロピルフェノール，２
−エトキシフェノールおよび２−sec−ブチルフェノー
ルからそれぞれ２−ｉ−プロピル−４−メトキシカルボ
ニルフェノール，２−エトキシ−４−メトキシカルボニ
ルフェノール，２−sec−ブチル−４−メトキシカルボ
ニルフェノールの各フェノール類を製造した。
１−(ii) ２−アリル−４−シアノフェノール ４−シアノフェノール29.75ｇ，アリルブロマイド33.27
ｇ，炭酸カリウム41.46ｇおよびアセトン３５０mlの混
合物を攪拌下４時間還流した。アセトンを留去して得ら
れる残留物に水を注ぎベンゼンで抽出する。ベンゼン層
を５％水酸化ナトリウム水溶液，水の順に洗浄，硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。本
残留物をｎ−ヘキサン−エーテルから結晶化し，融点4
0.5〜４１℃の無色結晶として４−アリルオキシベンゾ
ニトリル38.16ｇを得た。
ｇ，炭酸カリウム41.46ｇおよびアセトン３５０mlの混
合物を攪拌下４時間還流した。アセトンを留去して得ら
れる残留物に水を注ぎベンゼンで抽出する。ベンゼン層
を５％水酸化ナトリウム水溶液，水の順に洗浄，硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。本
残留物をｎ−ヘキサン−エーテルから結晶化し，融点4
0.5〜４１℃の無色結晶として４−アリルオキシベンゾ
ニトリル38.16ｇを得た。
本アリルオキシ体38.16ｇを１９５〜２００℃にて１５
時間加熱下攪拌した。冷後，暗橙色油状反応物を５％水
酸化ナトリウム水溶液で抽出する。抽出液をベンゼンで
洗浄後，アルカリ抽出水溶液を濃塩酸でpHを約２とし，
エーテルで抽出する。エーテル抽出液を水，飽和食塩水
の順に洗浄後，溶媒を留去し暗橙色油状物を得た。残留
物を熱したベンゼン２００mlに溶解し，シリカゲル（５
０ｇ）で処理する。液の溶媒を留去して得られる淡黄
色油状物をエーテル−ｎ−ヘキサンから結晶化し，融点
８３〜83.5℃の無色結晶として標題化合物24.90ｇを得
た。
時間加熱下攪拌した。冷後，暗橙色油状反応物を５％水
酸化ナトリウム水溶液で抽出する。抽出液をベンゼンで
洗浄後，アルカリ抽出水溶液を濃塩酸でpHを約２とし，
エーテルで抽出する。エーテル抽出液を水，飽和食塩水
の順に洗浄後，溶媒を留去し暗橙色油状物を得た。残留
物を熱したベンゼン２００mlに溶解し，シリカゲル（５
０ｇ）で処理する。液の溶媒を留去して得られる淡黄
色油状物をエーテル−ｎ−ヘキサンから結晶化し，融点
８３〜83.5℃の無色結晶として標題化合物24.90ｇを得
た。
NMR(CDCl3)δ：7.5〜7.2(2H,m),6.80(1H,d),6.9〜6.3(1
H,broads,D2O添加により消失),6.3〜5.6(1H,m),5.3〜4.
8(2H,m),3.35(2H,d). 同様の方法を用いて４−メトキシフェノール，Ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸メチルエステルおよびＰ−ヒドロキシ安
息香酸エチルエステルからそれぞれ２−アリル−４−メ
トキシフェノール（油状物），２−アリル−４−メトキ
シカルボニルフェノール（結晶，融点８５〜８８℃），
２−アリル−４−エトキシカルボニルフェノールの各フ
ェノール類を製造した。
H,broads,D2O添加により消失),6.3〜5.6(1H,m),5.3〜4.
8(2H,m),3.35(2H,d). 同様の方法を用いて４−メトキシフェノール，Ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸メチルエステルおよびＰ−ヒドロキシ安
息香酸エチルエステルからそれぞれ２−アリル−４−メ
トキシフェノール（油状物），２−アリル−４−メトキ
シカルボニルフェノール（結晶，融点８５〜８８℃），
２−アリル−４−エトキシカルボニルフェノールの各フ
ェノール類を製造した。
１−(iii) ２−ｎ−プロピル−４−シアノフェノール 参考例１−(ii)で製造した２−アリル−４−シアノフェ
ノール8.15ｇ，５％パラジウム−炭酸1.5ｇおよびメタ
ノール１００mlの混合物を水素気流下2.5時間攪拌し
た。触媒を別し，液の溶媒を留去し無色油状物とし
て標題化合物7.30ｇを得た。
ノール8.15ｇ，５％パラジウム−炭酸1.5ｇおよびメタ
ノール１００mlの混合物を水素気流下2.5時間攪拌し
た。触媒を別し，液の溶媒を留去し無色油状物とし
て標題化合物7.30ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.4〜7.2(2H,m),6.76(1H,d),6.36(1H,br
oad,s),2.58(2H,t),1.95〜1.25(2H,m),0.95(3H,t). 同様の方法を用いて，参考例１−(ii)で製造した２−ア
リル−４−メトキシフェノール，２−アリル−４−メト
キシカルボニルフェノールおよび２−アリル−４−エト
キシカルボニルフェノールからそれぞれ２−ｎ−プロピ
ル−４−メトキシフェノール（油状物），２−ｎ−プロ
ピル−４−メトキシカルボニルフェノール（結晶），２
−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニルフェノールの
各フェノール類を製造した。
oad,s),2.58(2H,t),1.95〜1.25(2H,m),0.95(3H,t). 同様の方法を用いて，参考例１−(ii)で製造した２−ア
リル−４−メトキシフェノール，２−アリル−４−メト
キシカルボニルフェノールおよび２−アリル−４−エト
キシカルボニルフェノールからそれぞれ２−ｎ−プロピ
ル−４−メトキシフェノール（油状物），２−ｎ−プロ
ピル−４−メトキシカルボニルフェノール（結晶），２
−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニルフェノールの
各フェノール類を製造した。
１−(iv) ２−エチル−４−ホルミルフェノール ２−エチルフェノール14.64ｇをジクロルメタン２００m
lに溶かした溶液中に氷冷攪拌下，四塩化チタン45.5ｇ
を滴下した。滴下終了後，続いてα，α−ジクロロメチ
ルメチルエーテル22.76ｇを滴下した。氷浴をはずし，
反応液を室温下２時間攪拌した後，反応液を１０％塩酸
水中に注ぎ２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム
で抽出し，クロロホルム層を水洗した後，１０％水酸化
ナトリウム水溶液で抽出する。アルカリ抽出層をクロロ
ホルムで２度洗浄し，濃塩酸を少量づつ加えpHを約２の
酸性とした後，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，飽
和食塩水の順に洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を
留去し暗赤紫色の油状物を得た。本品をベンゼン−酢酸
エチル（１６：１；v/v）を溶出液としたシリカゲルガ
ラムクロマトグラフイーにより精製を行い淡紅色油状物
として標題化合物6.90ｇを得た。
lに溶かした溶液中に氷冷攪拌下，四塩化チタン45.5ｇ
を滴下した。滴下終了後，続いてα，α−ジクロロメチ
ルメチルエーテル22.76ｇを滴下した。氷浴をはずし，
反応液を室温下２時間攪拌した後，反応液を１０％塩酸
水中に注ぎ２時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム
で抽出し，クロロホルム層を水洗した後，１０％水酸化
ナトリウム水溶液で抽出する。アルカリ抽出層をクロロ
ホルムで２度洗浄し，濃塩酸を少量づつ加えpHを約２の
酸性とした後，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，飽
和食塩水の順に洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を
留去し暗赤紫色の油状物を得た。本品をベンゼン−酢酸
エチル（１６：１；v/v）を溶出液としたシリカゲルガ
ラムクロマトグラフイーにより精製を行い淡紅色油状物
として標題化合物6.90ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：9.74(1H,s),7.65〜7.49(2H,m),7.57(1H,
s,D2O添加により消失),6.88(1H,d),2.69(2H,q),1.25(3
H,t). １−(v) ２−ｎ−ブチリル−４−ブロモフェノール ４−ブロモフェノール38.06ｇ，ピリジン19.75ｇおよび
ベンゼン５００mlの混合物中にｎ−ブチリルクロリド2
5.0ｇを氷冷攪拌下滴下した。滴下終了後，反応混合物
を室温下１時間攪拌する。水を反応混合物中に注ぎ，ベ
ンゼン層を分離する。ベンゼン層を水，２％希塩酸，
水，炭酸水素ナトリウム水溶液の順に洗浄，硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去し，微黄色油状物として４−ブ
ロモ−ｎ−ブチリルフェノレート53.5ｇを得た。
s,D2O添加により消失),6.88(1H,d),2.69(2H,q),1.25(3
H,t). １−(v) ２−ｎ−ブチリル−４−ブロモフェノール ４−ブロモフェノール38.06ｇ，ピリジン19.75ｇおよび
ベンゼン５００mlの混合物中にｎ−ブチリルクロリド2
5.0ｇを氷冷攪拌下滴下した。滴下終了後，反応混合物
を室温下１時間攪拌する。水を反応混合物中に注ぎ，ベ
ンゼン層を分離する。ベンゼン層を水，２％希塩酸，
水，炭酸水素ナトリウム水溶液の順に洗浄，硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去し，微黄色油状物として４−ブ
ロモ−ｎ−ブチリルフェノレート53.5ｇを得た。
上記エステル53.5ｇおよび塩化アルミニウム38.1ｇの混
合物を攪拌下加熱すると，激しい発熱反応が始まる。油
浴をはずし，発泡が静かになるまで攪拌を続け，続いて
160℃で１時間攪拌した。冷後，生成した暗褐色固形物
を１０％希塩酸で分解し，ベンゼンで抽出した。ベンゼ
ン層を２度水洗し，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し，褐色油状物を得た。本品を１のｎ−ヘキサン−ベ
ンゼン混液（１０：１；v/v）に溶かし，１００ｇのシ
リカゲルで処理，液の溶媒を留去し，淡黄色油状物を
得た。本品をｎ−ヘキサンから結晶化し，融点50.5〜５
１℃の無色結晶として標題化合物30.29ｇを得た。
合物を攪拌下加熱すると，激しい発熱反応が始まる。油
浴をはずし，発泡が静かになるまで攪拌を続け，続いて
160℃で１時間攪拌した。冷後，生成した暗褐色固形物
を１０％希塩酸で分解し，ベンゼンで抽出した。ベンゼ
ン層を２度水洗し，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し，褐色油状物を得た。本品を１のｎ−ヘキサン−ベ
ンゼン混液（１０：１；v/v）に溶かし，１００ｇのシ
リカゲルで処理，液の溶媒を留去し，淡黄色油状物を
得た。本品をｎ−ヘキサンから結晶化し，融点50.5〜５
１℃の無色結晶として標題化合物30.29ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：12.30(1H,s,D2O添加により消失),7.78(1
H,d),7.43(1H,dd),6.81(1H,d),2.43(2H,t),2.1〜1.5(2
H,m),1.02(3H,t). 同様の方法を用いて，２−ｎ−バレリル−４−ブロモフ
ェノール（油状物）を製造した。
H,d),7.43(1H,dd),6.81(1H,d),2.43(2H,t),2.1〜1.5(2
H,m),1.02(3H,t). 同様の方法を用いて，２−ｎ−バレリル−４−ブロモフ
ェノール（油状物）を製造した。
１−(vi) ２−ｎ−ブチル−４−メトキシカルボニルフ
ェノール 参考例１−(v)で製造した２−ｎ−ブチリル−４−ブロ
モフェノール27.69ｇ，トリエチルアミン13.94ｇおよび
テトラヒドロフラン２００mlの混合物中に，エチルクロ
ロホルメート14.84ｇを３０分間を要して，氷冷攪拌下
滴下した。滴下終了後，反応混合液を０℃，３０分間攪
拌し，生成したトリエチルアンモニウムクロリドの結晶
を別し，結晶をテトラヒドロフラン１００mlで洗浄す
る。液および洗液を合わせ，本溶液を氷冷攪拌下，水
素化ホウ素ナトリウム17.25ｇおよび水３００mlの混合
物中に内温５〜１５℃の範囲に保ちつつ滴下した。滴下
終了後、反応混合物を室温下1.5時間攪拌した。反応終
了後，水２００mlで希釈，濃塩酸を少量づつ加え酸性と
した後，エーテルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水
の順に洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し淡黄
色油状物として２−ｎ−ブチル−４−ブロモフェノール
31.12ｇを得た。
ェノール 参考例１−(v)で製造した２−ｎ−ブチリル−４−ブロ
モフェノール27.69ｇ，トリエチルアミン13.94ｇおよび
テトラヒドロフラン２００mlの混合物中に，エチルクロ
ロホルメート14.84ｇを３０分間を要して，氷冷攪拌下
滴下した。滴下終了後，反応混合液を０℃，３０分間攪
拌し，生成したトリエチルアンモニウムクロリドの結晶
を別し，結晶をテトラヒドロフラン１００mlで洗浄す
る。液および洗液を合わせ，本溶液を氷冷攪拌下，水
素化ホウ素ナトリウム17.25ｇおよび水３００mlの混合
物中に内温５〜１５℃の範囲に保ちつつ滴下した。滴下
終了後、反応混合物を室温下1.5時間攪拌した。反応終
了後，水２００mlで希釈，濃塩酸を少量づつ加え酸性と
した後，エーテルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水
の順に洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し淡黄
色油状物として２−ｎ−ブチル−４−ブロモフェノール
31.12ｇを得た。
上記フェノール31.12ｇ，ベンジルブロマイド18.81ｇ，
炭酸カリウム18.24ｇおよびアセトン３００mlの混合物
を室温下２日間攪拌した。アセトンを留去して得られる
残留物に水を注ぎ，ベンゼンで抽出する。ベンゼン層を
飽和食塩水で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し淡黄色油状物を得た。本品をベンゼン−ｎ−ヘキサン
（１：９；v/v）を溶出液に用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し，無色油状物として（２−ｎ−
ブチル−４−ブロモフェニル）ベンジルエーテル30.07
ｇを得た。マグネシウムターニング5.41ｇおよび乾燥エ
ーテル１００mlの混合物中に上記で得たブロモベンゼン
誘導体20.30ｇおよびエチルブロマイド13.85ｇを乾燥エ
ーテル２０mlに溶かした溶液を攪拌下滴下した。滴下
中，発熱し，還流が始まる。滴下終了後，反応混合物を
油浴上，攪拌下３０分間還流させた。冷後，過剰のマグ
ネシウムを傾斜して除き，乾燥エーテル（２５ml×２）
で洗浄した。このようにして調整したグリニヤール試薬
をドライアイス粉砕固形物５０ｇおよび乾燥テトラヒド
ロフラン３００mlの混合物中に攪拌下滴下した。滴下途
中において，さらに１００ｇのドライアイスを加えた。
滴下終了後，反応混合物を２時間攪拌した。反応液中に
冷却した１０％塩酸水を反応液が酸性となるまで少量づ
つ加え，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩
水の順に洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し淡
黄色固形物を得た。本品をエーテル−ｎ−ヘキサン
（１：１；v/v）で洗浄し，無色固形物として３−ｎ−
ブチル−４−ベンジルオキシ安息香酸3.01ｇを得た。
炭酸カリウム18.24ｇおよびアセトン３００mlの混合物
を室温下２日間攪拌した。アセトンを留去して得られる
残留物に水を注ぎ，ベンゼンで抽出する。ベンゼン層を
飽和食塩水で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し淡黄色油状物を得た。本品をベンゼン−ｎ−ヘキサン
（１：９；v/v）を溶出液に用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し，無色油状物として（２−ｎ−
ブチル−４−ブロモフェニル）ベンジルエーテル30.07
ｇを得た。マグネシウムターニング5.41ｇおよび乾燥エ
ーテル１００mlの混合物中に上記で得たブロモベンゼン
誘導体20.30ｇおよびエチルブロマイド13.85ｇを乾燥エ
ーテル２０mlに溶かした溶液を攪拌下滴下した。滴下
中，発熱し，還流が始まる。滴下終了後，反応混合物を
油浴上，攪拌下３０分間還流させた。冷後，過剰のマグ
ネシウムを傾斜して除き，乾燥エーテル（２５ml×２）
で洗浄した。このようにして調整したグリニヤール試薬
をドライアイス粉砕固形物５０ｇおよび乾燥テトラヒド
ロフラン３００mlの混合物中に攪拌下滴下した。滴下途
中において，さらに１００ｇのドライアイスを加えた。
滴下終了後，反応混合物を２時間攪拌した。反応液中に
冷却した１０％塩酸水を反応液が酸性となるまで少量づ
つ加え，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩
水の順に洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し淡
黄色固形物を得た。本品をエーテル−ｎ−ヘキサン
（１：１；v/v）で洗浄し，無色固形物として３−ｎ−
ブチル−４−ベンジルオキシ安息香酸3.01ｇを得た。
上記で得た安息香酸誘導体4.19ｇを酢酸エチル５０mlお
よびメタノール１００mlの混液に加温しつつ溶解した
後，この溶液中にジアゾメタンガスを溶液が淡黄色に着
色するまで導入した。反応溶液を一夜放置後，溶媒を留
去し，無色油状物として３−ｎ−ブチル−４−ベンジル
オキシ安息香酸メチルエステル4.38ｇを得た。
よびメタノール１００mlの混液に加温しつつ溶解した
後，この溶液中にジアゾメタンガスを溶液が淡黄色に着
色するまで導入した。反応溶液を一夜放置後，溶媒を留
去し，無色油状物として３−ｎ−ブチル−４−ベンジル
オキシ安息香酸メチルエステル4.38ｇを得た。
上記で得た安息香酸メチルエステル誘導体4.38ｇ，５％
パラジウム−炭素５００mgおよびメタノール６０mlの混
合物を水素気流下３時間攪拌した。触媒を別し，液
の溶媒を留去して得られる微黄色固形物をエーテル−ｎ
−ヘキサンから結晶化し，融点７８〜８１℃の無色結晶
として標題化合物2.69ｇを得た。
パラジウム−炭素５００mgおよびメタノール６０mlの混
合物を水素気流下３時間攪拌した。触媒を別し，液
の溶媒を留去して得られる微黄色固形物をエーテル−ｎ
−ヘキサンから結晶化し，融点７８〜８１℃の無色結晶
として標題化合物2.69ｇを得た。
NMR(CDCl3)：7.8〜7.6(2H,m),6.76(1H,d),6.22(1H,s,D2
O添加により消失),3.85(3H,s),2.62(1H,崩れたt),2.1〜
1.0(4H,m),0.91(3H,崩れたt). 同様の方法を用いて，参考例１−(v)で製造した２−ｎ
−バレリル−４−ブロモフェノールから２−ｎ−ペンチ
ル−４−メトキシカルボニルフェノール（結晶，融点8
2.5〜83.5℃）を製造した。
O添加により消失),3.85(3H,s),2.62(1H,崩れたt),2.1〜
1.0(4H,m),0.91(3H,崩れたt). 同様の方法を用いて，参考例１−(v)で製造した２−ｎ
−バレリル−４−ブロモフェノールから２−ｎ−ペンチ
ル−４−メトキシカルボニルフェノール（結晶，融点8
2.5〜83.5℃）を製造した。
１−(vi) ２−ｎ−プロピル−４−シアノチオフェノー
ル 参考例１−(iii)で製造した２−ｎ−プロピル−４−シ
アノフェノール3.28ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
４０mlに溶解し，氷冷攪拌下水素化ナトリウム1.07ｇを
加え，３０分間攪拌した。次いで，ジメチルチオカルバ
モイルクロリド2.65ｇを少量づつ添加し，０℃で1.5時
間攪拌した。反応混合物中に５０mlの氷水を注ぎ，酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄，硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去し淡黄色固形物を得た。本
残留物をベンゼンを溶出液に用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製し，微黄色油状物として
２−ｎ−プロピル−４−シアノ−ジメチルチオカルバモ
イルフェノレート4.14ｇを得た。
ル 参考例１−(iii)で製造した２−ｎ−プロピル−４−シ
アノフェノール3.28ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
４０mlに溶解し，氷冷攪拌下水素化ナトリウム1.07ｇを
加え，３０分間攪拌した。次いで，ジメチルチオカルバ
モイルクロリド2.65ｇを少量づつ添加し，０℃で1.5時
間攪拌した。反応混合物中に５０mlの氷水を注ぎ，酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄，硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去し淡黄色固形物を得た。本
残留物をベンゼンを溶出液に用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製し，微黄色油状物として
２−ｎ−プロピル−４−シアノ−ジメチルチオカルバモ
イルフェノレート4.14ｇを得た。
上記カルバメート体4.00ｇを２０５℃にて１３時間加熱
下攪拌し，冷後生成した暗褐色固形物を酢酸エチルで抽
出し，抽出液の溶媒を留去した。得られた暗褐色固形物
を氷冷下エーテルで処理し，淡褐色粉末として２−ｎ−
プロピル−４−シアノ−ジメチルカルバモイルチオフェ
ノレート2.90ｇを得た。
下攪拌し，冷後生成した暗褐色固形物を酢酸エチルで抽
出し，抽出液の溶媒を留去した。得られた暗褐色固形物
を氷冷下エーテルで処理し，淡褐色粉末として２−ｎ−
プロピル−４−シアノ−ジメチルカルバモイルチオフェ
ノレート2.90ｇを得た。
上記チオフェノレート体2.86ｇ，乾燥メタノール３０ml
および２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液3.0m
lの混合物を室温下１５時間攪拌した。次いで，２８％
ナトリウムメトキシドメタノール溶液1.5mlを加え，さ
らに５時間攪拌した。反応液に少量づつ濃塩酸を加え，
pHを約２とした後，溶媒を留去する。得られた暗褐色油
状残留物中に水を注ぎ，ベンゼンで抽出する。ベンゼン
層を水，飽和食塩水の順に洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥
後，溶媒を留去し暗褐色油状物を得た。本品をベンゼン
−ｎ−ヘキサン（２：１；v/v）を溶出液としたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，無色油状
物として標題化合物1.13ｇを得た。
および２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液3.0m
lの混合物を室温下１５時間攪拌した。次いで，２８％
ナトリウムメトキシドメタノール溶液1.5mlを加え，さ
らに５時間攪拌した。反応液に少量づつ濃塩酸を加え，
pHを約２とした後，溶媒を留去する。得られた暗褐色油
状残留物中に水を注ぎ，ベンゼンで抽出する。ベンゼン
層を水，飽和食塩水の順に洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥
後，溶媒を留去し暗褐色油状物を得た。本品をベンゼン
−ｎ−ヘキサン（２：１；v/v）を溶出液としたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，無色油状
物として標題化合物1.13ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.4〜7.2(3H,m),3.51(1H,s,D2O添加によ
り消失),2.61(2H,t),2.0〜1.3(2H,m),0.99(3H,t). 参考例１−(viii) ２−エチル−４−メトキシフェノール：2,5−ジメトキ
シアセトフェンより，文献記載の方法に準じ製造した
〔J.Chem.Soc.,1922(1939)およびJ.Chem.Soc.,(C),24
巻,2274(1966)〕。
り消失),2.61(2H,t),2.0〜1.3(2H,m),0.99(3H,t). 参考例１−(viii) ２−エチル−４−メトキシフェノール：2,5−ジメトキ
シアセトフェンより，文献記載の方法に準じ製造した
〔J.Chem.Soc.,1922(1939)およびJ.Chem.Soc.,(C),24
巻,2274(1966)〕。
２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェノール，２−
クロロ−４−エトキシカルボニルフェノール，２−メト
キシ−４−エトキシカルボニルフェノール：市販品とし
て入手される２−クロロ−４−カルボキシフェノール，
および３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸より参考
例１−(i)に記載したエステル化法と同様の方法を用い
て製造した。
クロロ−４−エトキシカルボニルフェノール，２−メト
キシ−４−エトキシカルボニルフェノール：市販品とし
て入手される２−クロロ−４−カルボキシフェノール，
および３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸より参考
例１−(i)に記載したエステル化法と同様の方法を用い
て製造した。
エチル７−ヒドロキシ−８−ｎ−プロピル−４−オキソ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート，２
−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシアセ
トフェノン：文献記載の方法に準じ製造した〔J.Med.Ch
em.,20巻,371(1977)〕。
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート，２
−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシアセ
トフェノン：文献記載の方法に準じ製造した〔J.Med.Ch
em.,20巻,371(1977)〕。
４−ヒドロキシ−γ−オキソベンゼンブタン酸メチルエ
ステル：日本公開特許公報５９−１３９３４２の実施例
１に記載した方法に準じ製造した。
ステル：日本公開特許公報５９−１３９３４２の実施例
１に記載した方法に準じ製造した。
参考例２ ４−エチル−５−クロロ−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）
ピリダジノン 窒素気流下，１の四つ口反応フラスコにエチルマグネ
シウムブロミド（３モル／エーテル溶液）４３ｇおよ
び脱水したトルエン２００mlをとり，室温にてよく攪拌
しながら，２−ｔ−ブチル−4,5−ジクロル−３（２
Ｈ）ピリダジノン22.1ｇ（0.1モル）を３分割して混入
した。反応温度は６０℃付近まで上昇したが，そのまま
約３０分間攪拌を続けた。薄層クロマトグラフィ（展開
剤ヘキサン：アセトン＝２０：１；v/v）より原料ジク
ロルピリダジノンの消失を確めてから反応を終結させ
た。冷水約３００mlを加えて激しく攪拌し，分液ロート
に移して水層を捨て去り，有機層を約２００mlの水で洗
った後，無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去
して得られた淡褐色の油状物質を，シリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィ（展開剤ベンゼン）により精製
し，淡黄色の結晶を得た。14.5ｇ（収率67.6%)mp61.5〜
62.5℃ NMR(CDCl3)δ：7.62(1H,s),2.72(2H,q),1.61(9H,s),1.1
4(3H,t) 同様の方法を用いて，対応する２−アルキル−4,5−ジ
クロロ−３（２Ｈ）ピリダジノンおよびアルキルマグネ
シウムハライドから下記の化合物を製造した。
ピリダジノン 窒素気流下，１の四つ口反応フラスコにエチルマグネ
シウムブロミド（３モル／エーテル溶液）４３ｇおよ
び脱水したトルエン２００mlをとり，室温にてよく攪拌
しながら，２−ｔ−ブチル−4,5−ジクロル−３（２
Ｈ）ピリダジノン22.1ｇ（0.1モル）を３分割して混入
した。反応温度は６０℃付近まで上昇したが，そのまま
約３０分間攪拌を続けた。薄層クロマトグラフィ（展開
剤ヘキサン：アセトン＝２０：１；v/v）より原料ジク
ロルピリダジノンの消失を確めてから反応を終結させ
た。冷水約３００mlを加えて激しく攪拌し，分液ロート
に移して水層を捨て去り，有機層を約２００mlの水で洗
った後，無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去
して得られた淡褐色の油状物質を，シリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィ（展開剤ベンゼン）により精製
し，淡黄色の結晶を得た。14.5ｇ（収率67.6%)mp61.5〜
62.5℃ NMR(CDCl3)δ：7.62(1H,s),2.72(2H,q),1.61(9H,s),1.1
4(3H,t) 同様の方法を用いて，対応する２−アルキル−4,5−ジ
クロロ−３（２Ｈ）ピリダジノンおよびアルキルマグネ
シウムハライドから下記の化合物を製造した。
４−メチル−５−クロロ−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）
ピリダジノン〔油状物，沸点６０〜６２℃（0.22mmH
g〕，４−ｎ−プロピル−５−クロロ−２−ｔ−ブチル
−３（２Ｈ）ピリダジノン（油状物），４−ｎ−ペンチ
ル−５−クロロ−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン（油状物）。
ピリダジノン〔油状物，沸点６０〜６２℃（0.22mmH
g〕，４−ｎ−プロピル−５−クロロ−２−ｔ−ブチル
−３（２Ｈ）ピリダジノン（油状物），４−ｎ−ペンチ
ル−５−クロロ−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン（油状物）。
参考例３ ４−クロロ−５−（３−クロロプロピルオキシ）−２−
ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン ４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチル−３（２
Ｈ）ピリダジノン5.0ｇ，１−ブロモ−３−クロロプロ
パン4.2ｇ，無水炭酸カリウム3.7ｇおよびジメチルホル
ムアミド３０mlの混合物を７０〜８０℃にて３時間攪拌
した。反応混合物を分液ロートに移し，水１００mlおよ
びベンゼン５０mlを加えて激しく振り，ベンゼン層を水
洗してから，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られた油状物質をヘキサン：エチルエーテル
（３：１；v/v）に溶解し，析出した結晶を集，乾燥
し，融点５１〜５２℃の標記化合物5.7ｇを得た。
ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン ４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチル−３（２
Ｈ）ピリダジノン5.0ｇ，１−ブロモ−３−クロロプロ
パン4.2ｇ，無水炭酸カリウム3.7ｇおよびジメチルホル
ムアミド３０mlの混合物を７０〜８０℃にて３時間攪拌
した。反応混合物を分液ロートに移し，水１００mlおよ
びベンゼン５０mlを加えて激しく振り，ベンゼン層を水
洗してから，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られた油状物質をヘキサン：エチルエーテル
（３：１；v/v）に溶解し，析出した結晶を集，乾燥
し，融点５１〜５２℃の標記化合物5.7ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.79(1H,s),4.39(2H,t),3.77(2H,t),2.2
8(2H,m),1.62(9H,s). 同様な方法により対応する４−クロロ−５−ヒドロキシ
−２−アルキル−３（２Ｈ）ピリダジノンより下記の化
合物を製造した。
8(2H,m),1.62(9H,s). 同様な方法により対応する４−クロロ−５−ヒドロキシ
−２−アルキル−３（２Ｈ）ピリダジノンより下記の化
合物を製造した。
４−クロロ−５−（３−クロロプロピルオキシ）−２−
ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（結晶，融点８
８〜９０℃），４−クロロ−５−（３−クロロピロピル
オキシ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（結
晶，融点73℃）． また，１−ブロモ−３−クロロプロパンの代わりに，１
−ブロモ−２−クロロエタンを用い，４−クロロ−５−
ヒドロキシ−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ンから４−クロロ−５−（２−クロロエチルオキシ）−
２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（結晶，融
点１００〜１０３℃）を製造した。
ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（結晶，融点８
８〜９０℃），４−クロロ−５−（３−クロロピロピル
オキシ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（結
晶，融点73℃）． また，１−ブロモ−３−クロロプロパンの代わりに，１
−ブロモ−２−クロロエタンを用い，４−クロロ−５−
ヒドロキシ−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ンから４−クロロ−５−（２−クロロエチルオキシ）−
２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（結晶，融
点１００〜１０３℃）を製造した。
参考例４ ４−クロロ−５−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−
２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 4,5−ジクロロ−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン4.42ｇ，３−アミノ−１−プロパノール4.50ｇ，炭
酸カリウム4.15ｇ，1,4−ジオキサン２５mlおよび水８
０mlの混合物を攪拌下１８時間還流した。1,4−ジオキ
サンを減圧下留去し，得られた残留物を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を希塩酸，水，飽和食塩水の順で洗浄，
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し，微黄色粘稠油状
物を得た。本残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し，クロロホルム−メタノール（２０：
１；v/v）溶出液より微黄橙色の粘稠油状物として標題
化合物3.54ｇを得た。
２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 4,5−ジクロロ−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン4.42ｇ，３−アミノ−１−プロパノール4.50ｇ，炭
酸カリウム4.15ｇ，1,4−ジオキサン２５mlおよび水８
０mlの混合物を攪拌下１８時間還流した。1,4−ジオキ
サンを減圧下留去し，得られた残留物を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を希塩酸，水，飽和食塩水の順で洗浄，
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し，微黄色粘稠油状
物を得た。本残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し，クロロホルム−メタノール（２０：
１；v/v）溶出液より微黄橙色の粘稠油状物として標題
化合物3.54ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.52(1H,s),5.25(1H,broads)3.79(2H,
t),3.45(2H,m),1.88(2H,m),1.60(9H,s) MS(m/e)：259(M+),203,158(100%) 同様な方法により対応する4,5−ジクロロ−および4,5−
ジブロモ−２−アルキルピリダジノンより下記の化合物
を製造した。
t),3.45(2H,m),1.88(2H,m),1.60(9H,s) MS(m/e)：259(M+),203,158(100%) 同様な方法により対応する4,5−ジクロロ−および4,5−
ジブロモ−２−アルキルピリダジノンより下記の化合物
を製造した。
４−ブロモ−５−（３−ヒドロキシプロプルアミノ）−
２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（粘稠油状
物），４−クロロ−５−（３−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（粘
稠油状物），４−ブロモ−５−（３−ヒドロキシプロピ
ルアミノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン（粘稠油状物），４−クロロ−５−（３−ヒドロキシ
プロピルアミノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン（結晶，融点８６〜８７℃），４−ブロモ−５−（３
−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−エチル−３（２
Ｈ）ピリダジノン（結晶，８３℃）． また，３−アミノ−１−プロパノールの代わりに２−ア
ミノ−エタノールを用い4,5−ジブロモ−２−ｉ−プロ
ピル−３（２Ｈ）ピリダジノンから４−ブロモ−５−
（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン（結晶，融点１２１〜１２３℃）を製造した。
２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（粘稠油状
物），４−クロロ−５−（３−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（粘
稠油状物），４−ブロモ−５−（３−ヒドロキシプロピ
ルアミノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン（粘稠油状物），４−クロロ−５−（３−ヒドロキシ
プロピルアミノ）−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン（結晶，融点８６〜８７℃），４−ブロモ−５−（３
−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−エチル−３（２
Ｈ）ピリダジノン（結晶，８３℃）． また，３−アミノ−１−プロパノールの代わりに２−ア
ミノ−エタノールを用い4,5−ジブロモ−２−ｉ−プロ
ピル−３（２Ｈ）ピリダジノンから４−ブロモ−５−
（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン（結晶，融点１２１〜１２３℃）を製造した。
参考例５ ４−クロロ−５−（２−オキシラニルメトキシ）−２−
ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン 水酸化カリウム1.3ｇをエタノール６mlおよび水0.12ml
の混合溶媒に溶解し，その溶液へ２−ｉ−プロピル−４
−クロロ−５−ヒドロキシ−３（２Ｈ）ピリダジノン4.
0ｇを加えた。つづいてエピクロロヒドリン5.9ｇを3.4m
lのエタノールに溶かした溶液を加え，約3.5時間還流さ
せた。反応終了後，溶媒を留去し，残査へ水，エチルエ
ーテルをそれぞれ３０mlづつ加えて激しく振った。有機
層を１回水洗し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた残留物をｎ−ヘキサン−エチルエー
テル（１：１混合溶媒）３０mlで３回抽出し，抽出液を
濃縮して融点９２〜９５℃の無色結晶として標題化合物
2.3ｇを得た。
ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン 水酸化カリウム1.3ｇをエタノール６mlおよび水0.12ml
の混合溶媒に溶解し，その溶液へ２−ｉ−プロピル−４
−クロロ−５−ヒドロキシ−３（２Ｈ）ピリダジノン4.
0ｇを加えた。つづいてエピクロロヒドリン5.9ｇを3.4m
lのエタノールに溶かした溶液を加え，約3.5時間還流さ
せた。反応終了後，溶媒を留去し，残査へ水，エチルエ
ーテルをそれぞれ３０mlづつ加えて激しく振った。有機
層を１回水洗し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた残留物をｎ−ヘキサン−エチルエー
テル（１：１混合溶媒）３０mlで３回抽出し，抽出液を
濃縮して融点９２〜９５℃の無色結晶として標題化合物
2.3ｇを得た。
MS(m/e)：244(M+),202,57(100%) 同様の方法により，４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−
エチル−３（２Ｈ）ピリダジノンから４−クロロ−５−
（２−オキシラニルメトキシ）−２−エチル−３（２
Ｈ）ピリダジノン（結晶）を製造した。
エチル−３（２Ｈ）ピリダジノンから４−クロロ−５−
（２−オキシラニルメトキシ）−２−エチル−３（２
Ｈ）ピリダジノン（結晶）を製造した。
参考例６ ４−クロロ−５−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミ
ノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン 4,5−ジクロロ−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダ
ジノン5.18ｇ，2,3−ジヒドロキシプロピルアミン7.97
ｇ，1,4−ジオキサン８mlおよび水８０mlの混合物を７
５〜８０℃にて１７時間攪拌した。ほとんどの1,4−ジ
オキサンを減圧下留去，希塩酸を注ぎpHを約２の酸性と
し，食塩を飽和するまで加えた後，テトラヒドロフラン
（２００ml×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し無色固形物
を得た。本品を酢酸エチル−エーテルから結晶化し，融
点１３７〜１３９℃の無色結晶として標題化合物5.30ｇ
を得た。
ノ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン 4,5−ジクロロ−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダ
ジノン5.18ｇ，2,3−ジヒドロキシプロピルアミン7.97
ｇ，1,4−ジオキサン８mlおよび水８０mlの混合物を７
５〜８０℃にて１７時間攪拌した。ほとんどの1,4−ジ
オキサンを減圧下留去，希塩酸を注ぎpHを約２の酸性と
し，食塩を飽和するまで加えた後，テトラヒドロフラン
（２００ml×２）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し無色固形物
を得た。本品を酢酸エチル−エーテルから結晶化し，融
点１３７〜１３９℃の無色結晶として標題化合物5.30ｇ
を得た。
NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ：7.74(1H,s),5.75〜4.80(2H,m),
4.62(1H,d,D2O添加により消失),4.4〜4.0(1H,broadt,D2
O添加により消失),4.0〜3.2(5H,m),1.29(6H,d). MS(m/e)：261(M+),219,200,158(100%). 同様の方法により，4,5−ジクロロ−２−エチル−３
（２Ｈ）ピリダジノンを出発原料として用い，４−クロ
ロ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ）−２−
エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（結晶，融点１２０〜
１２４℃）を製造した。
4.62(1H,d,D2O添加により消失),4.4〜4.0(1H,broadt,D2
O添加により消失),4.0〜3.2(5H,m),1.29(6H,d). MS(m/e)：261(M+),219,200,158(100%). 同様の方法により，4,5−ジクロロ−２−エチル−３
（２Ｈ）ピリダジノンを出発原料として用い，４−クロ
ロ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ）−２−
エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（結晶，融点１２０〜
１２４℃）を製造した。
参考例７ ２−ｔ−ブチル−４−ｎ−プロピル−５−（３−ヒドロ
キシプロピルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン ２−ｔ−ブチル−４−ｎ−プロピル−５−クロロ−３
（２Ｈ）ピリダジノン14.0ｇ，３−ヒドロキシプロピル
アミン４４ｇおよび無水炭酸カリウム14.8ｇの混合物を
１４５〜１５５℃にて12.5時間攪拌した。反応液を室温
に戻してから，冷水約２００mlを加えて攪拌した。
キシプロピルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン ２−ｔ−ブチル−４−ｎ−プロピル−５−クロロ−３
（２Ｈ）ピリダジノン14.0ｇ，３−ヒドロキシプロピル
アミン４４ｇおよび無水炭酸カリウム14.8ｇの混合物を
１４５〜１５５℃にて12.5時間攪拌した。反応液を室温
に戻してから，冷水約２００mlを加えて攪拌した。
析出する白色結晶を取，乾燥して融点１６７〜１６９
℃の標題化合物12.1ｇを得た。
℃の標題化合物12.1ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.49(1H,s),4.91(1H,broads),4.13(1H,
t),3.73(2H,t),3.33(2H,m),2.41(2H,t),2.15〜1.20(4H,
m),1.59(9H,s),0.94(3H,t) 同様の方法により，参考例２で製造した対応する２−ｔ
−ブチル−４−アルキル−５−クロロ−３（２Ｈ）ピリ
ダジノンから２−ｔ−ブチル−４−ｎ−ブチル−５−
（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダ
ジノン（結晶，融点１０６〜１０８℃）および２−ｔ−
ブチル−４−ｎ−ペンチル−５−（３−ヒドロキシプロ
ピルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン（油状物）を製
造した。
t),3.73(2H,t),3.33(2H,m),2.41(2H,t),2.15〜1.20(4H,
m),1.59(9H,s),0.94(3H,t) 同様の方法により，参考例２で製造した対応する２−ｔ
−ブチル−４−アルキル−５−クロロ−３（２Ｈ）ピリ
ダジノンから２−ｔ−ブチル−４−ｎ−ブチル−５−
（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダ
ジノン（結晶，融点１０６〜１０８℃）および２−ｔ−
ブチル−４−ｎ−ペンチル−５−（３−ヒドロキシプロ
ピルアミノ）−３（２Ｈ）ピリダジノン（油状物）を製
造した。
参考例８ ３−（２−エトキシカルボニル−８−ｎ−プロピル−４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルオキシ）
プロピルプロミド エチル７−ヒドロキシ−８−ｎ−プロピル−４−オキソ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート〔J.
Med.Chem.,20,371（１９７７）を参照。〕5.52ｇ，炭酸
カリウム2.76ｇ，1,3−ジブロモプロパン12.12ｇおよび
ジメチルホルムアミド３０mlの混合物を６０〜７０℃に
て４時間攪拌した。反応混合物へ酢酸エチル６０mlおよ
び水７０mlを加えて激しく振り，有機層を水洗し，無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた
粗結晶を再結晶（ベンゼン：酢酸エチル＝２：１；v/
v）して，標記化合物5.4ｇを得た。
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルオキシ）
プロピルプロミド エチル７−ヒドロキシ−８−ｎ−プロピル−４−オキソ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート〔J.
Med.Chem.,20,371（１９７７）を参照。〕5.52ｇ，炭酸
カリウム2.76ｇ，1,3−ジブロモプロパン12.12ｇおよび
ジメチルホルムアミド３０mlの混合物を６０〜７０℃に
て４時間攪拌した。反応混合物へ酢酸エチル６０mlおよ
び水７０mlを加えて激しく振り，有機層を水洗し，無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた
粗結晶を再結晶（ベンゼン：酢酸エチル＝２：１；v/
v）して，標記化合物5.4ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：8.02(1H,d,J＝9.0Hz),7.01(1H,d,J＝9.0
Hz),4.42(2H,q),4.24(2H,t),3.12(2H,t),2.90(2H,t),2.
48(2H,t),1.90〜1.50(2H,m),1.42(3H,t),0.96(3H,t). 同様の方法により，３−メトキシフェノールおよび２−
クロロ−４−エトキシカルボニルフェノールからそれぞ
れ３−（３−メトキシフェノキシ）プロピルブロミド
〔油状物，沸点１０２〜１０５℃（1.0mmHg）〕，３−
（２−クロロ−４−エトキシカルボニルフェノキシ）プ
ロピルブロミド（油状物）を製造した。
Hz),4.42(2H,q),4.24(2H,t),3.12(2H,t),2.90(2H,t),2.
48(2H,t),1.90〜1.50(2H,m),1.42(3H,t),0.96(3H,t). 同様の方法により，３−メトキシフェノールおよび２−
クロロ−４−エトキシカルボニルフェノールからそれぞ
れ３−（３−メトキシフェノキシ）プロピルブロミド
〔油状物，沸点１０２〜１０５℃（1.0mmHg）〕，３−
（２−クロロ−４−エトキシカルボニルフェノキシ）プ
ロピルブロミド（油状物）を製造した。
また，1,3−ジブロモプロパンの代わりに1,4−ジブロモ
ブタンを用い，２−ブロモフェノールから４−（２−ブ
ロモフェノキシ）ブチルブロミド（油状物）を製造し
た。
ブタンを用い，２−ブロモフェノールから４−（２−ブ
ロモフェノキシ）ブチルブロミド（油状物）を製造し
た。
実施例１ ４−クロロ−５−〔２−（４−メトキシフェニル）エチ
ルアミノ〕−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン （化合物No.２０） 4,5−ジクロロ−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン
0.5ｇ，４−メトキシフェニルエチルアミン1.18ｇ，炭
酸カリウム0.36ｇ，水１８mlおよび1,4−ジオキサン６m
lの混合物を攪拌下，８時間還流した後，1,4−ジオキサ
ンを減圧下留去した。得られた残留物を酢酸エチルで抽
出し，抽出液を希塩酸，水の順で洗浄，硫酸ナトリウム
で乾燥後，溶媒を留去した。残留物をベンゼン−酢酸エ
チル（１：１；v/v）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し，融点１３５〜13
5.5℃の無色結晶として表題化合物４００mgを得た。
ルアミノ〕−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン （化合物No.２０） 4,5−ジクロロ−２−エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン
0.5ｇ，４−メトキシフェニルエチルアミン1.18ｇ，炭
酸カリウム0.36ｇ，水１８mlおよび1,4−ジオキサン６m
lの混合物を攪拌下，８時間還流した後，1,4−ジオキサ
ンを減圧下留去した。得られた残留物を酢酸エチルで抽
出し，抽出液を希塩酸，水の順で洗浄，硫酸ナトリウム
で乾燥後，溶媒を留去した。残留物をベンゼン−酢酸エ
チル（１：１；v/v）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し，融点１３５〜13
5.5℃の無色結晶として表題化合物４００mgを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.54(1H,s),7.15,6.86(各2H,ABq),4.78
(1H,broad s),4.18(2H,q),3.80(3H,s),3.55(2H,q),2.90
(2H,t),1.35(3H,t) MS(m/e)：307(M+),186,121(100%) 実施例２ ４−クロロ−５−〔３−（２−クロロ−４−エトキシカ
ルボニルフェノキシ）プロポキシ〕−２−エチル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.３０） ２−クロロ−４−エトキシカルボニルフェノールと1,3
−ジブロモプロパンとから参考例８で製造した３−（２
−クロロ−４−エトキシカルボニルフェノキシ）プロピ
ルブロミド1.36ｇ，２−エチル−４−クロロ−５−ハイ
ドロキシ−３（２Ｈ）ピリダジノン0.74ｇ，無水炭酸カ
リウム0.64ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml
の混合物を７０〜８０℃にて約４時間攪拌した。反応混
合物へ水５０mlを加えて激しく攪拌し，分液ロートに移
し，ベンゼン５０mlを加えて抽出した。抽出液を２％塩
酸水，ついで水でそれぞれ１回洗浄してから抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。
(1H,broad s),4.18(2H,q),3.80(3H,s),3.55(2H,q),2.90
(2H,t),1.35(3H,t) MS(m/e)：307(M+),186,121(100%) 実施例２ ４−クロロ−５−〔３−（２−クロロ−４−エトキシカ
ルボニルフェノキシ）プロポキシ〕−２−エチル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.３０） ２−クロロ−４−エトキシカルボニルフェノールと1,3
−ジブロモプロパンとから参考例８で製造した３−（２
−クロロ−４−エトキシカルボニルフェノキシ）プロピ
ルブロミド1.36ｇ，２−エチル−４−クロロ−５−ハイ
ドロキシ−３（２Ｈ）ピリダジノン0.74ｇ，無水炭酸カ
リウム0.64ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml
の混合物を７０〜８０℃にて約４時間攪拌した。反応混
合物へ水５０mlを加えて激しく攪拌し，分液ロートに移
し，ベンゼン５０mlを加えて抽出した。抽出液を２％塩
酸水，ついで水でそれぞれ１回洗浄してから抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた結晶をヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶化して，融点１０１〜１０３℃の無色結晶とし
て標題化合物1.14ｇを得た。
ら再結晶化して，融点１０１〜１０３℃の無色結晶とし
て標題化合物1.14ｇを得た。
実施例３ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−３−ヒド
ロキシ−４−アセチルフェノキシ）プロポキシ〕−２−
ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.３
７） 参考例３で得られた４−クロロ−５−（３−クロロプロ
ピルオキシ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン1.0ｇ，2,4−ジヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアセト
フェノン0.7ｇ，無水炭酸カリウム1.0ｇ，ヨウ化カリウ
ム0.6ｇおよびジメチルホルムアミド５mlの混合物を７
０〜８０℃にて３時間攪拌した。反応混合物に水２０ml
およびベンゼン２０mlを加えて激しく振り，ベンゼン層
を水洗し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた油状物質をシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィー（展開剤 ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１；v/v）にて分離精製して淡黄色の油状物質として標
題化合物0.92ｇを得た。
ロキシ−４−アセチルフェノキシ）プロポキシ〕−２−
ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.３
７） 参考例３で得られた４−クロロ−５−（３−クロロプロ
ピルオキシ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン1.0ｇ，2,4−ジヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアセト
フェノン0.7ｇ，無水炭酸カリウム1.0ｇ，ヨウ化カリウ
ム0.6ｇおよびジメチルホルムアミド５mlの混合物を７
０〜８０℃にて３時間攪拌した。反応混合物に水２０ml
およびベンゼン２０mlを加えて激しく振り，ベンゼン層
を水洗し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた油状物質をシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィー（展開剤 ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１；v/v）にて分離精製して淡黄色の油状物質として標
題化合物0.92ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：8.79(1H,s),7.63(1H,d),6.48(1H,d),4.4
5(2H,t),4.26(2H,t),2.64(2H,t),2.35(2H,t),2.54(3H,
s),1.65(9H,s) MS(m/e)：401(M+-Cl),345(100%),205 実施例４ ４−クロロ−５−〔３−（４−メチルフェニルスルホニ
ルオキシ）プロピルアミノ〕−２−ｔ−ブチル−３（２
Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１５） 参考例４で製造した４−クロロ−５−（３−ヒドロキシ
プロピルアミノ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダ
ジノン3.16ｇ，ピリジン1.44ｇおよびジクロルメタン５
０mlの混合物中に，氷冷攪拌下ｐ−トルエンスルホニル
クロライド2.55ｇを添加し，同温度で２時間攪拌する。
次いで，さらにピリジン2.0ｇ，ｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド2.5ｇを順に反応混合物に加え，さらに２時
間氷冷下攪拌後，氷室に１夜放置した。溶媒を留去して
得られる淡黄色油状物をベンゼンで抽出し，抽出液を希
塩酸，水（２回），飽和食塩水の順で洗浄，硫酸ナトリ
ウムで乾燥後，溶媒を留去し，淡黄色油状物を得た。本
品をベンゼン−酢酸エチル（１：１；v/v）を溶出溶媒
に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し，微黄色粘稠油状物として標題化合物4.67ｇを得
た。
5(2H,t),4.26(2H,t),2.64(2H,t),2.35(2H,t),2.54(3H,
s),1.65(9H,s) MS(m/e)：401(M+-Cl),345(100%),205 実施例４ ４−クロロ−５−〔３−（４−メチルフェニルスルホニ
ルオキシ）プロピルアミノ〕−２−ｔ−ブチル−３（２
Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１５） 参考例４で製造した４−クロロ−５−（３−ヒドロキシ
プロピルアミノ）−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダ
ジノン3.16ｇ，ピリジン1.44ｇおよびジクロルメタン５
０mlの混合物中に，氷冷攪拌下ｐ−トルエンスルホニル
クロライド2.55ｇを添加し，同温度で２時間攪拌する。
次いで，さらにピリジン2.0ｇ，ｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド2.5ｇを順に反応混合物に加え，さらに２時
間氷冷下攪拌後，氷室に１夜放置した。溶媒を留去して
得られる淡黄色油状物をベンゼンで抽出し，抽出液を希
塩酸，水（２回），飽和食塩水の順で洗浄，硫酸ナトリ
ウムで乾燥後，溶媒を留去し，淡黄色油状物を得た。本
品をベンゼン−酢酸エチル（１：１；v/v）を溶出溶媒
に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し，微黄色粘稠油状物として標題化合物4.67ｇを得
た。
NMR(CDCl3)δ：7.72,7.26(各2H,ABq),7.37(1H,s),4.60
(1H,broad s),4.10(2H,t),3.38(2H,m),2.41(3H,s),1.96
(2H,m),1.60(9H,s) MS(m/e)：413(M+),357(100%),322,158,150 実施例５ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｔ−ブチル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１） 実施例４で製造した化合物（化合物No.１５）1.24ｇ，
２−ｎ−プロピル−４−シアノフェノール0.53ｇ，ヨウ
化ナトリウム１５０mg，炭酸カリウム1.04ｇおよび２−
ブタノン３０mlの混合物を５時間攪拌下還流した。溶媒
を留去し，得られた残留物に水を加え，クロロホルムで
抽出した。抽出液を５％水酸化ナトリウム水溶液，飽和
食塩水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留
去し微黄橙色の粘稠油状物を得た。残留油状物をエーテ
ル−ベンゼン−ヘキサンから結晶化し，融点９６〜９７
℃の無色結晶として標題化合物0.83ｇを得た。
(1H,broad s),4.10(2H,t),3.38(2H,m),2.41(3H,s),1.96
(2H,m),1.60(9H,s) MS(m/e)：413(M+),357(100%),322,158,150 実施例５ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｔ−ブチル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１） 実施例４で製造した化合物（化合物No.１５）1.24ｇ，
２−ｎ−プロピル−４−シアノフェノール0.53ｇ，ヨウ
化ナトリウム１５０mg，炭酸カリウム1.04ｇおよび２−
ブタノン３０mlの混合物を５時間攪拌下還流した。溶媒
を留去し，得られた残留物に水を加え，クロロホルムで
抽出した。抽出液を５％水酸化ナトリウム水溶液，飽和
食塩水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留
去し微黄橙色の粘稠油状物を得た。残留油状物をエーテ
ル−ベンゼン−ヘキサンから結晶化し，融点９６〜９７
℃の無色結晶として標題化合物0.83ｇを得た。
実施例６ ４−クロロ−５−｛３−〔２−ｎ−プロピル−４−（１
Ｈ−テトラゾ−ル−５−イルフェノキシ）〕プロピルア
ミノ｝−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化
合物No.２） 実施例５で製造した化合物（化合物No.１）４８３mg，
アジ化ナトリウム３９０mg，塩化アンモニウム３８５mg
およびジメチルホルムアミド５mlの混合物を１２０℃で
５時間攪拌した。溶媒を留去し，得られた残留物に希塩
酸を注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩
水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去
し，淡黄色粘稠油状物を得た。本残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム−メタノー
ル（２０：１；v/v）で溶出して得られる無色固形物を
メタノール−エーテルから結晶化し，融点１８９〜１９
０℃の無色結晶として標題化合物２６３mgを得た。
Ｈ−テトラゾ−ル−５−イルフェノキシ）〕プロピルア
ミノ｝−２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化
合物No.２） 実施例５で製造した化合物（化合物No.１）４８３mg，
アジ化ナトリウム３９０mg，塩化アンモニウム３８５mg
およびジメチルホルムアミド５mlの混合物を１２０℃で
５時間攪拌した。溶媒を留去し，得られた残留物に希塩
酸を注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩
水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去
し，淡黄色粘稠油状物を得た。本残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム−メタノー
ル（２０：１；v/v）で溶出して得られる無色固形物を
メタノール−エーテルから結晶化し，融点１８９〜１９
０℃の無色結晶として標題化合物２６３mgを得た。
実施例７ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−メト
キシカルボニルフェノキシ）プロピルアミノ〕−３（２
Ｈ）ピリダジノン（化合物No.４） 実施例５で製造した化合物（化合物No.１）2.015ｇ，硫
酸7.5mlおよびメタノール３０mlの混合物を攪拌下9.5時
間還流した。メタノールを留去し，得られた淡かっ色残
留物に氷冷下少量づつ炭酸水素ナトリウムと水を加え中
和した後，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，飽和食
塩水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を留去
し，淡黄色油状物を得た。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し，クロロホルム−メタノール
（３：１；v/v）で溶出して得られる無色粘稠油状物を
クロロホルム−メタノール−ヘキサンから結晶化し，融
点１６４〜１６６℃の無色結晶６６６mgを得た。
キシカルボニルフェノキシ）プロピルアミノ〕−３（２
Ｈ）ピリダジノン（化合物No.４） 実施例５で製造した化合物（化合物No.１）2.015ｇ，硫
酸7.5mlおよびメタノール３０mlの混合物を攪拌下9.5時
間還流した。メタノールを留去し，得られた淡かっ色残
留物に氷冷下少量づつ炭酸水素ナトリウムと水を加え中
和した後，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，飽和食
塩水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を留去
し，淡黄色油状物を得た。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し，クロロホルム−メタノール
（３：１；v/v）で溶出して得られる無色粘稠油状物を
クロロホルム−メタノール−ヘキサンから結晶化し，融
点１６４〜１６６℃の無色結晶６６６mgを得た。
実施例８ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−メト
キシカルボニルフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−エ
チル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.６） 実施例７で製造した化合物（化合物No.４）４５６mg，
炭酸カリウム２０７mg，ヨウ化エチル0.5ml，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド５mlの混合物を６０℃で２時間加
熱攪拌した。溶媒を留去して得られる淡かっ色油状物中
に水を注ぎ，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し，
硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し淡かっ色油状物
を得た。本残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し，クロロホルム−メタノール（３０：１；v/
v）溶出液より微黄色半固形物として標題化合物４８０m
gを得た。
キシカルボニルフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−エ
チル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.６） 実施例７で製造した化合物（化合物No.４）４５６mg，
炭酸カリウム２０７mg，ヨウ化エチル0.5ml，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド５mlの混合物を６０℃で２時間加
熱攪拌した。溶媒を留去して得られる淡かっ色油状物中
に水を注ぎ，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し，
硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し淡かっ色油状物
を得た。本残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し，クロロホルム−メタノール（３０：１；v/
v）溶出液より微黄色半固形物として標題化合物４８０m
gを得た。
NMR(CDCl3)δ7.83(1H,dd),7.77(1H,d),7.55(1H,s),6.78
(1H,d),4.80(broad s)4.40〜3.90(4H,m),3.84(3H,s),3.
80〜3.45(2H,m),2.63(2H,t),2.40〜2.00,1.90〜1.45(各
2H,m),1.32(3H,t),0.96(3H,t) MS(m/e)：407(M+),372,340,187(100%) 実施例９ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−カル
ボキシフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−エチル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.７） 実施例８で製造した化合物（化合物No.６）３７０mg，
メタノール１０mlおよび２規定水酸化ナトリウム水溶液
1.0mlの混合物を1.5時間還流した後，さらに２規定水酸
ナトリウム水溶液0.5mlを加え，３０分間還流を続け
た。冷後反応混合物中に希塩酸を加えpHを約7.0とした
後，溶媒の留去を行った。得られた残留物中に希塩酸を
注ぎ，酢酸エチルで抽出し，抽出液を水，飽和食塩水で
洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し，微黄色
固形物を得た。本品をメタノール−エーテルから２度再
結晶を行い，融点１６４〜１６５℃の無色結晶として標
題化合物１６０mgを得た。
(1H,d),4.80(broad s)4.40〜3.90(4H,m),3.84(3H,s),3.
80〜3.45(2H,m),2.63(2H,t),2.40〜2.00,1.90〜1.45(各
2H,m),1.32(3H,t),0.96(3H,t) MS(m/e)：407(M+),372,340,187(100%) 実施例９ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−カル
ボキシフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−エチル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.７） 実施例８で製造した化合物（化合物No.６）３７０mg，
メタノール１０mlおよび２規定水酸化ナトリウム水溶液
1.0mlの混合物を1.5時間還流した後，さらに２規定水酸
ナトリウム水溶液0.5mlを加え，３０分間還流を続け
た。冷後反応混合物中に希塩酸を加えpHを約7.0とした
後，溶媒の留去を行った。得られた残留物中に希塩酸を
注ぎ，酢酸エチルで抽出し，抽出液を水，飽和食塩水で
洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し，微黄色
固形物を得た。本品をメタノール−エーテルから２度再
結晶を行い，融点１６４〜１６５℃の無色結晶として標
題化合物１６０mgを得た。
NMR(CDCl3)δ：8.0〜7.7(2H,m),7.52(1H,s),6.75(1H,
d),4.90(1H,broad s),4.4〜3.9(4H,m),3.8〜3.3(2H,m),
2.66(2H,t),2.3〜1.5(4H,m),1.32(3H,t),0.97(3H,t) MS(m/e)：393(M+),358,187(100%) 実施例１０ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−カル
バモイルフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｉ−プロ
ピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.４２） 化合物No.４１の４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プ
ロピル−４−カルボキシフェノキシ）プロピルアミノ〕
−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン１３０m
g，N,N′−カルボニルジイミダゾール６２mg，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０mlを室温で１時間攪拌後，氷
冷下アンモニアガスを１５分間吹き込んだ。密閉して室
温に２時間放置した後，溶媒を減圧下留去した。残留物
をCHCl3で抽出し，CHCl3層を水酸化ナトリウム水溶液，
希塩酸水で順に洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥後CHCl3
留去した。残留物をエーテルで処理し白色粉末として標
題化合物２０mgを得た。
d),4.90(1H,broad s),4.4〜3.9(4H,m),3.8〜3.3(2H,m),
2.66(2H,t),2.3〜1.5(4H,m),1.32(3H,t),0.97(3H,t) MS(m/e)：393(M+),358,187(100%) 実施例１０ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−カル
バモイルフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｉ−プロ
ピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.４２） 化合物No.４１の４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プ
ロピル−４−カルボキシフェノキシ）プロピルアミノ〕
−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン１３０m
g，N,N′−カルボニルジイミダゾール６２mg，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２０mlを室温で１時間攪拌後，氷
冷下アンモニアガスを１５分間吹き込んだ。密閉して室
温に２時間放置した後，溶媒を減圧下留去した。残留物
をCHCl3で抽出し，CHCl3層を水酸化ナトリウム水溶液，
希塩酸水で順に洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥後CHCl3
留去した。残留物をエーテルで処理し白色粉末として標
題化合物２０mgを得た。
実施例１１ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−ｉ
−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１７
１） 参考例５で製造した４−クロロ−５−（２−オキシラニ
ルメトキシ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン2.0ｇと２−ｎ−プロピル−４−シアノフェノール
1.5ｇ，炭酸カリウム1.35ｇ，ジエチルケトン８０mlの
混合物を攪拌下８時間還流した。ジエチルケトンを減圧
下留去し，得られた残留物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水洗，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し
た。残留物をベンゼン−酢酸エチル（１：１；v/v）を
溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製した。得られた無色結晶をさらにエーテルよ
り再結晶化して融点118.5〜１２１℃の無色結晶として
標題化合物1.3ｇを得た。
ノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−２−ｉ
−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１７
１） 参考例５で製造した４−クロロ−５−（２−オキシラニ
ルメトキシ）−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン2.0ｇと２−ｎ−プロピル−４−シアノフェノール
1.5ｇ，炭酸カリウム1.35ｇ，ジエチルケトン８０mlの
混合物を攪拌下８時間還流した。ジエチルケトンを減圧
下留去し，得られた残留物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水洗，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し
た。残留物をベンゼン−酢酸エチル（１：１；v/v）を
溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製した。得られた無色結晶をさらにエーテルよ
り再結晶化して融点118.5〜１２１℃の無色結晶として
標題化合物1.3ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.92(1H,d),7.46(1H,d,d)；7.40(1H,s),
6.90(1H,d),5.58〜4.95(1H,m),4.62〜4.06(5H,m),3.72
〜3.46(1H,m)2.59(2H,t),2.00〜1.26(2H,m)1.42(6H,d),
0.92(3H,t) MS(m/e)：405(M+),328,189(100%),147 実施例１２ ４−クロロ−５−〔３−（４−メチルフェニルスルホニ
ルオキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−ｉ
−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１４
３） 参考例６で製造した４−クロロ−５−（２，３−ジヒド
ロキシプロピルアミノ）−２−ｉ−プロピル−３（２
Ｈ）ピリダジノン2.09ｇ，ピリジン１２mlおよびジクロ
ルメタン２０mlの混合物中に氷冷下ｐ−トルエンスルホ
ニルクロライド1.60ｇを加え，６時間攪拌した後，氷室
に２日間放置した。反応混合物中に冷却した希塩酸を加
えpHを約２とした後，酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水の順で
洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し無色油状
物を得た。本品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し，クロロホルム−メタノール（２５：１；v/
v）溶出画分より，無色粘稠油状物として標題化合物2.4
5ｇを得た。
6.90(1H,d),5.58〜4.95(1H,m),4.62〜4.06(5H,m),3.72
〜3.46(1H,m)2.59(2H,t),2.00〜1.26(2H,m)1.42(6H,d),
0.92(3H,t) MS(m/e)：405(M+),328,189(100%),147 実施例１２ ４−クロロ−５−〔３−（４−メチルフェニルスルホニ
ルオキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−ｉ
−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１４
３） 参考例６で製造した４−クロロ−５−（２，３−ジヒド
ロキシプロピルアミノ）−２−ｉ−プロピル−３（２
Ｈ）ピリダジノン2.09ｇ，ピリジン１２mlおよびジクロ
ルメタン２０mlの混合物中に氷冷下ｐ−トルエンスルホ
ニルクロライド1.60ｇを加え，６時間攪拌した後，氷室
に２日間放置した。反応混合物中に冷却した希塩酸を加
えpHを約２とした後，酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水の順で
洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し無色油状
物を得た。本品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し，クロロホルム−メタノール（２５：１；v/
v）溶出画分より，無色粘稠油状物として標題化合物2.4
5ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.72,7.27(各2H,ABq),7.60(1H,s),5.5〜
4.9(2H,m),4.44(1H,broads),4.2〜3.8(3H,m),3.7〜3.1
(2H,m),2.42(3H,s),1.29(6H,d). MS(m/e)：415(M+),373,200,158(100%). 実施例１３ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノチオフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕
−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物
No.１５３） 実施例１２で製造したトシルオキシ体（化合物No.１４
３）1.62ｇ，参考例１−(vii)で製造した２−ｎ−プロ
ピル−４−シアノチオフェノール６９０mg，ヨウ化ナト
リウム５８５mg，炭酸カリウム1.35ｇおよびジエチルケ
トン４０mlの混合物を攪拌下１８時間還流した。溶媒を
留去して得られる残留物に水を加えクロロホルムで抽出
した。抽出液を５％水酸化ナトリウム水溶液，水，飽和
食塩水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し淡黄色油状物を得た。本品を酢酸エチル−エーテル−
ベンゼン混液から結晶化し融点151.5〜152.5℃の無色結
晶として標題化合物1.12ｇを得た。
4.9(2H,m),4.44(1H,broads),4.2〜3.8(3H,m),3.7〜3.1
(2H,m),2.42(3H,s),1.29(6H,d). MS(m/e)：415(M+),373,200,158(100%). 実施例１３ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノチオフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕
−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物
No.１５３） 実施例１２で製造したトシルオキシ体（化合物No.１４
３）1.62ｇ，参考例１−(vii)で製造した２−ｎ−プロ
ピル−４−シアノチオフェノール６９０mg，ヨウ化ナト
リウム５８５mg，炭酸カリウム1.35ｇおよびジエチルケ
トン４０mlの混合物を攪拌下１８時間還流した。溶媒を
留去して得られる残留物に水を加えクロロホルムで抽出
した。抽出液を５％水酸化ナトリウム水溶液，水，飽和
食塩水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し淡黄色油状物を得た。本品を酢酸エチル−エーテル−
ベンゼン混液から結晶化し融点151.5〜152.5℃の無色結
晶として標題化合物1.12ｇを得た。
NMR(CDCl3+DMSO-d6+D2O)：7.67(1H,s),7.34(3H,s),5.5
〜4.9(1H,m),4.3〜3.1(5H,m),2.69(2H,t),1.9〜1.2(2H,
m),1.28(6H,d),0.98(3H,t). MS(m/e)：420(M+),343,200,177,148(100%) 実施例１４ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−カル
ボキシチオフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化
合物No.１５４） 実施例１３で製造した化合物（化合物No.１５３）1.00
ｇ，１０規定水酸化ナトリウム１０mlおよびメタノール
１０mlの混合物を攪拌下5.5時間還流した。ほとんどの
メタノールを留去し，氷冷下濃塩酸を少量づつ加えpHを
約２の酸性とし、析出する固形物を取した。本品をメ
タノール−エーテルから結晶化し，融点１７４〜174.5
℃の無色結晶として標題化合物９５０mgを得た。
〜4.9(1H,m),4.3〜3.1(5H,m),2.69(2H,t),1.9〜1.2(2H,
m),1.28(6H,d),0.98(3H,t). MS(m/e)：420(M+),343,200,177,148(100%) 実施例１４ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−カル
ボキシチオフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化
合物No.１５４） 実施例１３で製造した化合物（化合物No.１５３）1.00
ｇ，１０規定水酸化ナトリウム１０mlおよびメタノール
１０mlの混合物を攪拌下5.5時間還流した。ほとんどの
メタノールを留去し，氷冷下濃塩酸を少量づつ加えpHを
約２の酸性とし、析出する固形物を取した。本品をメ
タノール−エーテルから結晶化し，融点１７４〜174.5
℃の無色結晶として標題化合物９５０mgを得た。
実施例１５ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−メト
キシカルボニルチオフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ〕−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン （化合物No.１５５） 実施例１４で製造した化合物（化合物No.１５４）７３
０mgをメタノール１０mlおよび酢酸エチル１０mlの混液
に溶かし，ジアゾメタンガスを溶液が淡黄色となるまで
導入した。反応液を一夜放置後，溶媒を留去し，得られ
る残留固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付した。ベンゼン−酢酸エチル（１：１；v/v）溶出液
より得られる無色結晶をエーテル−ｎ−ヘキサンから再
結晶し，融点１５５〜１５６℃の無色結晶として標題化
合物４２０mgを得た。
キシカルボニルチオフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノ〕−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン （化合物No.１５５） 実施例１４で製造した化合物（化合物No.１５４）７３
０mgをメタノール１０mlおよび酢酸エチル１０mlの混液
に溶かし，ジアゾメタンガスを溶液が淡黄色となるまで
導入した。反応液を一夜放置後，溶媒を留去し，得られ
る残留固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付した。ベンゼン−酢酸エチル（１：１；v/v）溶出液
より得られる無色結晶をエーテル−ｎ−ヘキサンから再
結晶し，融点１５５〜１５６℃の無色結晶として標題化
合物４２０mgを得た。
実施例１６ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−メト
キシカルボニルフェノキシ）プロピル−Ｎ−メチルアミ
ノ〕−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化
合物No.７３） ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−メト
キシカルボニルフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｉ
−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.４
４）３５０mgを乾燥テトラヒドロフラン２０mlに溶か
し，氷冷下水素化ナトリウム（５５％鉱油懸濁粉末）４
３mg，次にヨウ化メチル0.2ml加え１５分間攪拌した。
反応混合物中に氷水を注ぎ、次に希塩酸を加えpHを約２
の酸性とした後，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，
飽和食塩水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去し，淡黄橙色粘稠油状物として標題化合物３６５mg
を得た。
キシカルボニルフェノキシ）プロピル−Ｎ−メチルアミ
ノ〕−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化
合物No.７３） ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−メト
キシカルボニルフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｉ
−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.４
４）３５０mgを乾燥テトラヒドロフラン２０mlに溶か
し，氷冷下水素化ナトリウム（５５％鉱油懸濁粉末）４
３mg，次にヨウ化メチル0.2ml加え１５分間攪拌した。
反応混合物中に氷水を注ぎ、次に希塩酸を加えpHを約２
の酸性とした後，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，
飽和食塩水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去し，淡黄橙色粘稠油状物として標題化合物３６５mg
を得た。
NMR(CDCl3)δ：7.9〜7.7(2H,m),7.63(1H,s),6.75(1H,
d),5.28(1H,7重線),4.03(2H,t),3.81(3H,s),3.64(2H,
t),3.08(3H,s),2.60(2H,t),2.5〜1.2(4H,m),1.27(6H,
d),0.92(3H,t). MS(m/e)：435(M+),400,214,206(100%). 実施例１７ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）−２−メトキシプロポキシ〕−２−ｉ−
プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１７
２） 実施例１１で製造した４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ
−プロピル−４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロポキシ〕−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン（化合物No.１７１）３００mg，ヨウ化メチル0.13
ｇおよびテトラヒドロフラン１５mlの混合物に氷冷下，
水素化ナトリウム（５５％鉱油懸濁粉末）0.036ｇを加
え，室温で２時間攪拌した後，ヨウ化メチル0.13ｇおよ
び水素化ナトリウム0.036ｇを追加し，さらに２時間攪
拌した。反応液に氷冷下氷片を徐々に加え過剰の水素化
ナトリウムを分解した後，希塩酸で酸性とし、テトラヒ
ドロフランを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルで抽
出し，抽出液を水洗，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を
留去して得られた油状物をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝
２：１；v/v）にて分離精製して黄色の油状物質として
標題化合物0.17ｇを得た。
d),5.28(1H,7重線),4.03(2H,t),3.81(3H,s),3.64(2H,
t),3.08(3H,s),2.60(2H,t),2.5〜1.2(4H,m),1.27(6H,
d),0.92(3H,t). MS(m/e)：435(M+),400,214,206(100%). 実施例１７ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）−２−メトキシプロポキシ〕−２−ｉ−
プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１７
２） 実施例１１で製造した４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ
−プロピル−４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロポキシ〕−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジ
ノン（化合物No.１７１）３００mg，ヨウ化メチル0.13
ｇおよびテトラヒドロフラン１５mlの混合物に氷冷下，
水素化ナトリウム（５５％鉱油懸濁粉末）0.036ｇを加
え，室温で２時間攪拌した後，ヨウ化メチル0.13ｇおよ
び水素化ナトリウム0.036ｇを追加し，さらに２時間攪
拌した。反応液に氷冷下氷片を徐々に加え過剰の水素化
ナトリウムを分解した後，希塩酸で酸性とし、テトラヒ
ドロフランを減圧下留去した。残留物を酢酸エチルで抽
出し，抽出液を水洗，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を
留去して得られた油状物をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝
２：１；v/v）にて分離精製して黄色の油状物質として
標題化合物0.17ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.85(1H,d),7.44(1H,d.d),7.37(1H,s),
6.87(1H,d),5.54〜5.51(1H,m),4.43(2H,d),4.21(2H,d),
4.34〜3.84(1H,m),3.55(3H,s),2.69(2H,t),2.04〜1.14
(2H,m),1.34(6H,d),0.93(3H,t). MS(m/e)：419(M+),384,189(100%) 実施例１８ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）−２−メトキシプロピル−Ｎ−メチルア
ミノ〕−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン
（化合物No.１５７） ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.
１４５）１２２mgを乾燥テトラヒドロフラン５mlに溶解
し，氷冷攪拌下，水素化ナトリウム（５５％鉱油懸濁粉
末）３０mg，続いてヨウ化メチル0.2mlを加え，０℃で
１５分間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ，酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で洗浄，硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。本残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精
製を行ない，ベンゼン−酢酸エチル（３：２；v/v）溶
出画分から微黄色粘稠油状物として標題化合物６９mgを
得た。
6.87(1H,d),5.54〜5.51(1H,m),4.43(2H,d),4.21(2H,d),
4.34〜3.84(1H,m),3.55(3H,s),2.69(2H,t),2.04〜1.14
(2H,m),1.34(6H,d),0.93(3H,t). MS(m/e)：419(M+),384,189(100%) 実施例１８ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）−２−メトキシプロピル−Ｎ−メチルア
ミノ〕−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン
（化合物No.１５７） ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２
−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.
１４５）１２２mgを乾燥テトラヒドロフラン５mlに溶解
し，氷冷攪拌下，水素化ナトリウム（５５％鉱油懸濁粉
末）３０mg，続いてヨウ化メチル0.2mlを加え，０℃で
１５分間攪拌した。反応液に氷水を注ぎ，酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で洗浄，硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。本残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精
製を行ない，ベンゼン−酢酸エチル（３：２；v/v）溶
出画分から微黄色粘稠油状物として標題化合物６９mgを
得た。
NMR(CDCl3)δ：7.70(1H,s),7.5〜7.3(2H,m),6.79(1H,
d),5.70(1H,7重線),4.1〜3.2(5H,m),3.43(3H,s),3.18(3
H,s),2.58(2H,t),1.9〜1.3(2H,m),1.30(6H,d),0.94(3H,
t). MS(m/e)：432(M+),214(100%) 実施例１９ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）−２−メトキシプロピルアミノ〕−２−
ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１
５８） 実施例１８のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
る粗生成物の分離操作において，化合物No.１５７に続
いて，ベンゼン−酢酸エチル（１：１；v/v）混液で溶
出される画分の溶媒を留去し，微黄色粘稠油状物として
標題化合物３５mgを得た。
d),5.70(1H,7重線),4.1〜3.2(5H,m),3.43(3H,s),3.18(3
H,s),2.58(2H,t),1.9〜1.3(2H,m),1.30(6H,d),0.94(3H,
t). MS(m/e)：432(M+),214(100%) 実施例１９ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−シア
ノフェノキシ）−２−メトキシプロピルアミノ〕−２−
ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１
５８） 実施例１８のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
る粗生成物の分離操作において，化合物No.１５７に続
いて，ベンゼン−酢酸エチル（１：１；v/v）混液で溶
出される画分の溶媒を留去し，微黄色粘稠油状物として
標題化合物３５mgを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.65(1H,s),7.6〜7.3(2H,m),6.84(1H,
d),5.5〜4.8(2H,m),4.2〜3.3(5H,m),3.50(3H,s),2.60(2
H,t),2.0〜1.3(2H,m),1.30(6H,d),0.96(3H,t). MS(m/e)：418(M+),383,341,200(100%)161,158,132. 実施例２０ ４−クロロ−５−｛３−〔４−（β−メトキシカルボニ
ル−α−メチルプロピオニル）フェノキシ〕−２−メト
キシプロピル−Ｎ−メチルアミノ｝−２−ｉ−プロピル
−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１６７） ４−クロロ−５−｛３−〔４−（β−メトキシカルボニ
ルプロピオニル）フェノキシ〕−２−ヒドロキシプロピ
ルアミノ｝−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン（化合物No.１６６）６００mgを乾燥テトラヒドロフ
ラン１０mlに溶解し，氷冷攪拌下，水素化ナトリウム0.
12ｇ（５５％鉱油懸濁粉末），続いてヨウ化メチル0.47
ｇを加え，１時間氷浴上で攪拌した。反応液に氷水を加
え，続いて希塩酸を加えてpHを約７とした後，テトラヒ
ドロフランを留去した。残留物に水を注ぎ、酢酸エチル
で抽出，抽出液を水，飽和食塩水の順で洗浄，硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を留去し，黄色油状物を得た。本品
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン−酢酸エチル（１：１；v/v）溶出画分より、微黄色
粘稠油状物として標題化合物１００mgを得た。
d),5.5〜4.8(2H,m),4.2〜3.3(5H,m),3.50(3H,s),2.60(2
H,t),2.0〜1.3(2H,m),1.30(6H,d),0.96(3H,t). MS(m/e)：418(M+),383,341,200(100%)161,158,132. 実施例２０ ４−クロロ−５−｛３−〔４−（β−メトキシカルボニ
ル−α−メチルプロピオニル）フェノキシ〕−２−メト
キシプロピル−Ｎ−メチルアミノ｝−２−ｉ−プロピル
−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１６７） ４−クロロ−５−｛３−〔４−（β−メトキシカルボニ
ルプロピオニル）フェノキシ〕−２−ヒドロキシプロピ
ルアミノ｝−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノ
ン（化合物No.１６６）６００mgを乾燥テトラヒドロフ
ラン１０mlに溶解し，氷冷攪拌下，水素化ナトリウム0.
12ｇ（５５％鉱油懸濁粉末），続いてヨウ化メチル0.47
ｇを加え，１時間氷浴上で攪拌した。反応液に氷水を加
え，続いて希塩酸を加えてpHを約７とした後，テトラヒ
ドロフランを留去した。残留物に水を注ぎ、酢酸エチル
で抽出，抽出液を水，飽和食塩水の順で洗浄，硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を留去し，黄色油状物を得た。本品
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン−酢酸エチル（１：１；v/v）溶出画分より、微黄色
粘稠油状物として標題化合物１００mgを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.92,6.91(各2H,ABq),7.73(1H,s),5.19
(1H,7重線),4.2〜2.4(8H,m),3.60,3.45,3.18(各3H,s),
1.28(6H,d),1.20(3H,d). MS(m/e)：494(M+1；100%),460 実施例２１ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−メト
キシカルボニルフェノキシ）−２−オキソプロピルアミ
ノ〕−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化
合物No.１６１） ジメチルスルホキシド1.11ｇ，テトラヒドロフラン２０
mlの混合物をドライアイス−アセトンで冷却下，無水ト
リフロロ酢酸2.24ｇ，テトラヒドロフラン3.67mlの混液
を徐々に滴下し２０分間攪拌後，４−クロロ−５−〔３
−（２−ｎ−プロピル−４−メトキシカルボニルフェノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−ｉ−プ
ロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン0.93ｇ（化合物No.４
４）をテトラヒドロフラン８mlに溶かした溶液を滴下
し，３０分間攪拌した。続いてトリエチルアミン1.26ｇ
を滴下し，氷冷下３０分間，次に室温で１時間攪拌し
た。炭酸水素ナトリウムを加えた後，テトラヒドロフラ
ンを減圧下留去した。残留物をクロロホルムで抽出し，
抽出液を水洗，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去
し，得られた残留物をベンゼン：酢エチ（１：１；v/
v）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。溶媒を留去して得られた無色結
晶をさらに酢酸エチル−エーテルから再結晶を行ない融
点１３３℃の無色結晶として標題化合物0.52ｇを得た。
(1H,7重線),4.2〜2.4(8H,m),3.60,3.45,3.18(各3H,s),
1.28(6H,d),1.20(3H,d). MS(m/e)：494(M+1；100%),460 実施例２１ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−メト
キシカルボニルフェノキシ）−２−オキソプロピルアミ
ノ〕−２−ｉ−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化
合物No.１６１） ジメチルスルホキシド1.11ｇ，テトラヒドロフラン２０
mlの混合物をドライアイス−アセトンで冷却下，無水ト
リフロロ酢酸2.24ｇ，テトラヒドロフラン3.67mlの混液
を徐々に滴下し２０分間攪拌後，４−クロロ−５−〔３
−（２−ｎ−プロピル−４−メトキシカルボニルフェノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−ｉ−プ
ロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン0.93ｇ（化合物No.４
４）をテトラヒドロフラン８mlに溶かした溶液を滴下
し，３０分間攪拌した。続いてトリエチルアミン1.26ｇ
を滴下し，氷冷下３０分間，次に室温で１時間攪拌し
た。炭酸水素ナトリウムを加えた後，テトラヒドロフラ
ンを減圧下留去した。残留物をクロロホルムで抽出し，
抽出液を水洗，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去
し，得られた残留物をベンゼン：酢エチ（１：１；v/
v）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。溶媒を留去して得られた無色結
晶をさらに酢酸エチル−エーテルから再結晶を行ない融
点１３３℃の無色結晶として標題化合物0.52ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：8.09〜7.74(2H,m),7.43(1H,s),6.72(1H,
d),5.71〜4.99(2H,m),4.77(2H,s),4.53,4.46(合せて2H,
各々s),3,85(3H,s),2.72(2H,t),2.09〜1.49(2H,m),1.30
(6H,d),1.01(3H,t). MS(m/e)：435(M+),392,200,165(100%) 実施例２２ ５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニ
ルフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｉ−プロピル−
３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.６３） ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−エト
キシカルボニルフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｉ
−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.６
４）0.82ｇ，エタノール５０ml，トリエチルアミン1.5m
lおよび５％パラジウム−炭素１５０mgの混合物を攪拌
しながら４０〜５０℃にて３時間水素添加した。反応液
を過し、液を濃縮して得られた粗結晶をエチルエー
テルより再結晶化を行って融点１１１〜１１６℃の無色
結晶として標題化合物0.58ｇを得た。
d),5.71〜4.99(2H,m),4.77(2H,s),4.53,4.46(合せて2H,
各々s),3,85(3H,s),2.72(2H,t),2.09〜1.49(2H,m),1.30
(6H,d),1.01(3H,t). MS(m/e)：435(M+),392,200,165(100%) 実施例２２ ５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−エトキシカルボニ
ルフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｉ−プロピル−
３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.６３） ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−エト
キシカルボニルフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｉ
−プロピル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.６
４）0.82ｇ，エタノール５０ml，トリエチルアミン1.5m
lおよび５％パラジウム−炭素１５０mgの混合物を攪拌
しながら４０〜５０℃にて３時間水素添加した。反応液
を過し、液を濃縮して得られた粗結晶をエチルエー
テルより再結晶化を行って融点１１１〜１１６℃の無色
結晶として標題化合物0.58ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.89〜7.72(2H,m),7.50(1H,d,J＝3.0H
z),6.75(1H,d),5.97(1H,broads),5.63(1H,d,J＝3.0Hz),
5.18(1H,m),4.50〜4.00(4H,m),3.25(2H,t),2.59(2H,t),
2.14(2H,t),1.85〜1.05(2H,m),1.28(6H,d),0.93(3H,t) MS(m/e)：401(M+),343,194,180,167(100%),152,125 実施例２３ ４−クロロ−５−｛３−〔２−エチル−４−（２−カル
ボキシエテニル）フェノキシ〕プロピルアミノ｝−２−
エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.９３） ４−クロロ−５−〔３−（２−エチル−４−ホルミルフ
ェノキシ）プロピルアミノ〕−２−エチル−３（２Ｈ）
ピリダジノン（化合物No.９２）1.34ｇ，マロン酸0.73
ｇ，ピペリジン１滴，ピリジン１２mlの混合物を攪拌下
１００℃で３時間加熱した。冷後，塩酸を加え反応液を
酸性にした後，酢酸エチルで抽出した。抽出液を２度水
洗，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し，得られた
残留物を酢酸エチル−エーテルから結晶化し，融点１４
５〜１４７℃の淡黄色結晶として標題化合物1.2ｇを得
た。
z),6.75(1H,d),5.97(1H,broads),5.63(1H,d,J＝3.0Hz),
5.18(1H,m),4.50〜4.00(4H,m),3.25(2H,t),2.59(2H,t),
2.14(2H,t),1.85〜1.05(2H,m),1.28(6H,d),0.93(3H,t) MS(m/e)：401(M+),343,194,180,167(100%),152,125 実施例２３ ４−クロロ−５−｛３−〔２−エチル−４−（２−カル
ボキシエテニル）フェノキシ〕プロピルアミノ｝−２−
エチル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.９３） ４−クロロ−５−〔３−（２−エチル−４−ホルミルフ
ェノキシ）プロピルアミノ〕−２−エチル−３（２Ｈ）
ピリダジノン（化合物No.９２）1.34ｇ，マロン酸0.73
ｇ，ピペリジン１滴，ピリジン１２mlの混合物を攪拌下
１００℃で３時間加熱した。冷後，塩酸を加え反応液を
酸性にした後，酢酸エチルで抽出した。抽出液を２度水
洗，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し，得られた
残留物を酢酸エチル−エーテルから結晶化し，融点１４
５〜１４７℃の淡黄色結晶として標題化合物1.2ｇを得
た。
NMR(CDCl3)δ：7.73(1H,s),7.59(1H,d),7.55〜7.15(2H,
m),6.86(1H,d),6.26(1H,d),5.92(1H,broads),4.37〜3.8
7(4H,m),3.60(2H,q),2.69(2H,q),2.45〜1.95(2H,m),1.3
1(3H,t),1.22(3H,t) MS(m/e)：405(M+),370,178(100%) 実施例２４ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−ブチル−４−カルバ
モイルフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｉ−プロピ
ル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１１４） ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−ブチル−４−カルボ
キシフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｉ−プロピル
−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１１２）１６８m
g，チオニルクロリド１１９mgおよび乾燥テトラヒドロ
フラン１０mlの混合物を，攪拌下１時間還流した。反応
混合物を減圧留去に付し，残留物に乾燥ベンゼン２０ml
を加え、再び減圧留去に付し過剰のチオニルクロリドを
共沸除去した。得られた残留油状物を乾燥テトラヒドロ
フラン１０mlに溶かし，氷冷下アンモニアガスを５分間
導入した後，反応液をさらに１５分間攪拌した。反応混
合物を減圧留去に付し、得られた残留物に水を注ぎ、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を５％水酸化ナトリウム
水溶液，飽和食塩水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去し，得られた淡黄色油状物をメタノール−
エーテルから結晶化し，融点１７２〜１７４℃の無色結
晶として標題化合物１４３mgを得た。
m),6.86(1H,d),6.26(1H,d),5.92(1H,broads),4.37〜3.8
7(4H,m),3.60(2H,q),2.69(2H,q),2.45〜1.95(2H,m),1.3
1(3H,t),1.22(3H,t) MS(m/e)：405(M+),370,178(100%) 実施例２４ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−ブチル−４−カルバ
モイルフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｉ−プロピ
ル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１１４） ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−ブチル−４−カルボ
キシフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｉ−プロピル
−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１１２）１６８m
g，チオニルクロリド１１９mgおよび乾燥テトラヒドロ
フラン１０mlの混合物を，攪拌下１時間還流した。反応
混合物を減圧留去に付し，残留物に乾燥ベンゼン２０ml
を加え、再び減圧留去に付し過剰のチオニルクロリドを
共沸除去した。得られた残留油状物を乾燥テトラヒドロ
フラン１０mlに溶かし，氷冷下アンモニアガスを５分間
導入した後，反応液をさらに１５分間攪拌した。反応混
合物を減圧留去に付し、得られた残留物に水を注ぎ、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を５％水酸化ナトリウム
水溶液，飽和食塩水の順で洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去し，得られた淡黄色油状物をメタノール−
エーテルから結晶化し，融点１７２〜１７４℃の無色結
晶として標題化合物１４３mgを得た。
NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ：7.8〜7.5(3H,m),6.79(1H,d),7.
0〜6.1(2H,broads),5.5〜4.9(2H,m),4.11(2H,t),3.8〜
3.3(2H,m),2.64(2H,t),2.5〜1.0(6H,m),0.92(3H,崩れた
t). MS(m/e)：420(M+),385,368,228,214,201(100%) 実施例２５ ４−ブロモ−５−〔３−（２−ｎ−ブチル−４−シアノ
フェノキシ）プロピルアミノ〕−２−エチル−３（２
Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１８１） ４−ブロモ−５−〔３−（２−ｎ−ブチル−４−カルバ
モイルフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−エチル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１８０）３１６mg，
ｐ−トルエンスルホニルクロリド１７４mg，ピリジン１
１０mgおよびN,N−ジメチルホルムアミド５mlの混合物
を９５℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧留去に
付し，得られた残留油状物に水を注ぎ酢酸エチルで抽出
した。抽出液を５％希塩酸，水，飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液の順に洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留
去し，微黄色油状物を得た。本残留物をエーテルから結
晶化し，融点107.5〜108.5℃の無色結晶として標題化合
物２４８mgを得た。
0〜6.1(2H,broads),5.5〜4.9(2H,m),4.11(2H,t),3.8〜
3.3(2H,m),2.64(2H,t),2.5〜1.0(6H,m),0.92(3H,崩れた
t). MS(m/e)：420(M+),385,368,228,214,201(100%) 実施例２５ ４−ブロモ−５−〔３−（２−ｎ−ブチル−４−シアノ
フェノキシ）プロピルアミノ〕−２−エチル−３（２
Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１８１） ４−ブロモ−５−〔３−（２−ｎ−ブチル−４−カルバ
モイルフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−エチル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１８０）３１６mg，
ｐ−トルエンスルホニルクロリド１７４mg，ピリジン１
１０mgおよびN,N−ジメチルホルムアミド５mlの混合物
を９５℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧留去に
付し，得られた残留油状物に水を注ぎ酢酸エチルで抽出
した。抽出液を５％希塩酸，水，飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液の順に洗浄，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留
去し，微黄色油状物を得た。本残留物をエーテルから結
晶化し，融点107.5〜108.5℃の無色結晶として標題化合
物２４８mgを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.7〜7.3(3H,m),6.82(1H,d),5.2〜4.7(1
H,m),4.4〜3.9(4H,m),3.8〜3.4(2H,m),2.65(2H,broad
t),2.5〜1.1(6H,m),1.32(3H,t),0.93(3H,崩れたt). MS(m/e)：432(M+),353(100%),327,258,244,231,187. 実施例２６ 化合物No.４１のナトリウム塩（化合物No.６７） ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−カル
ボキシフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｉ−プロピ
ル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.４１）１２５m
gを２規定水酸化ナトリウム水溶液0.5mlおよび水２mlの
混液に溶解させ，Amberlite XAD-830ccを用いた吸着カ
ラムクロマトグラフィーに付す。試料を吸着させ，精製
水で洗液が中性となるまで洗浄した後，メタノールで溶
出させる。溶出液の溶媒を減圧下留去し，残留物を３０
mlの精製水で処理，次いで過して得た水溶液を凍結乾
燥に付し，無色粉末として標記化合物７２mgを得た。
H,m),4.4〜3.9(4H,m),3.8〜3.4(2H,m),2.65(2H,broad
t),2.5〜1.1(6H,m),1.32(3H,t),0.93(3H,崩れたt). MS(m/e)：432(M+),353(100%),327,258,244,231,187. 実施例２６ 化合物No.４１のナトリウム塩（化合物No.６７） ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−カル
ボキシフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−ｉ−プロピ
ル−３（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.４１）１２５m
gを２規定水酸化ナトリウム水溶液0.5mlおよび水２mlの
混液に溶解させ，Amberlite XAD-830ccを用いた吸着カ
ラムクロマトグラフィーに付す。試料を吸着させ，精製
水で洗液が中性となるまで洗浄した後，メタノールで溶
出させる。溶出液の溶媒を減圧下留去し，残留物を３０
mlの精製水で処理，次いで過して得た水溶液を凍結乾
燥に付し，無色粉末として標記化合物７２mgを得た。
実施例２７ ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−ヒド
ロキシフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−エチル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１０８） ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−メト
キシフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−エチル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.８２）0.35ｇを塩化
メチレン１０mlに溶かした溶液を，塩化アルミニウム0.
36ｇ，ジ−ｎ−プロピルスルフィド0.44ｇ，塩化メチレ
ン１５mlの混合物に氷冷攪拌下滴下した。滴下終了後，
０℃で２時間攪拌し，続いて冷蔵庫に一夜放置した。氷
片を少量ずつ加え，過剰の塩化アルミニウムを分解した
後，クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し，硫酸ナ
トリウムで乾燥後，溶媒を留去し，得られた残留物をエ
ーテル−ｎ−ヘキサンより結晶化し，融点１１２〜112.
5℃の無色結晶として標題化合物0.26ｇを得た。
ロキシフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−エチル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.１０８） ４−クロロ−５−〔３−（２−ｎ−プロピル−４−メト
キシフェノキシ）プロピルアミノ〕−２−エチル−３
（２Ｈ）ピリダジノン（化合物No.８２）0.35ｇを塩化
メチレン１０mlに溶かした溶液を，塩化アルミニウム0.
36ｇ，ジ−ｎ−プロピルスルフィド0.44ｇ，塩化メチレ
ン１５mlの混合物に氷冷攪拌下滴下した。滴下終了後，
０℃で２時間攪拌し，続いて冷蔵庫に一夜放置した。氷
片を少量ずつ加え，過剰の塩化アルミニウムを分解した
後，クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し，硫酸ナ
トリウムで乾燥後，溶媒を留去し，得られた残留物をエ
ーテル−ｎ−ヘキサンより結晶化し，融点１１２〜112.
5℃の無色結晶として標題化合物0.26ｇを得た。
NMR(CDCl3)δ：7.62(1H,s),6.82〜6.42(3H,m),5.07(1H,
broads),4.26(2H,q),3.95(2H,q),3.54(2H,q),2.52(2H,
t),2,35−1.13(4H,m),1.32(3H,t),0.91(3H,t). MS(m/e)：365(M+),330,214(100%),186. 上述の実施例に準じて表１に示した化合物を合成した。
その合成結果を表１に示した。
broads),4.26(2H,q),3.95(2H,q),3.54(2H,q),2.52(2H,
t),2,35−1.13(4H,m),1.32(3H,t),0.91(3H,t). MS(m/e)：365(M+),330,214(100%),186. 上述の実施例に準じて表１に示した化合物を合成した。
その合成結果を表１に示した。
右から２番目の欄中の方法のNo.は，準じた前述の一般
的製造方法(No.)に相当する。
的製造方法(No.)に相当する。
また，右欄の欄中の実施例のNo.は，準じた実施例No.に
相当する。
相当する。
NMR(CDCl3)δは特徴的な吸収の位置についてのみ記載
し，MSについては親ピークもしくはそれに準じたピーク
と最大ピークのみを記載した。
し，MSについては親ピークもしくはそれに準じたピーク
と最大ピークのみを記載した。
製剤例１ 錠剤 化合物No. ６ １０ｇ 乳 糖 ２０ｇ でんぷん ４ｇ でんぷん（のり用） １ｇ ステアリン酸マグネシウム １００mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７ｇ 全 量 42.1ｇ 上記成分を常法により混合したのち１錠中に５０mgの活
性成分を含有する糖衣錠とした。
性成分を含有する糖衣錠とした。
製剤例２ 錠剤 化合物No. １２７ １０ｇ 乳 糖 ２０ｇ でんぷん ４ｇ でんぷん（のり用） １ｇ ステアリン酸マグネシウム １００mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７ｇ 全 量 42.1ｇ 上記成分を常法により混合したのち１錠中に５０mgの活
性成分を含有する糖衣錠とした。
性成分を含有する糖衣錠とした。
製剤例３ カプセル剤 化合物No. ４１ １０ｇ 乳 糖 ２０ｇ 微結晶セルロース １０ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 全 量 ４１ｇ 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し，１カプセル中に５０mgの活性成分を含有するカ
プセル剤とした。
充填し，１カプセル中に５０mgの活性成分を含有するカ
プセル剤とした。
製剤例４ カプセル剤 化合物No. １２２ １０ｇ 乳 糖 ２０ｇ 微結晶セルロース １０ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 全 量 ４１ｇ 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し，１カプセル中に５０mgの活性成分を含有するカ
プセル剤とした。
充填し，１カプセル中に５０mgの活性成分を含有するカ
プセル剤とした。
製剤例５ 軟カプセル剤 化合物No. ７ １０ｇ トウモロコシ油 ３５ｇ 全 量 ４５ｇ 上記成分を混合したのち常法により軟カプセル剤とし
た。
た。
製剤例６ 軟カプセル剤 化合物No. １１２ １０ｇ トウモロコシ油 ３５ｇ 全 量 ４５ｇ 上記成分を混合したのち常法により軟カプセル剤とし
た。
た。
製剤例７ 軟膏 化合物No. ９８ 1.0ｇ オリーブ油 ２０ｇ 白色ワセリン ７９ｇ 全 量 １００ｇ 上記成分を常法により混合し，１％軟膏とした。
製剤例８ 軟膏 化合物No. １１７ 1.0ｇ オリーブ油 ２０ｇ 白色ワセリン ７９ｇ 全 量 １００ｇ 上記成分を常法により混合し，１％軟膏とした。
製剤例９ エアゾル懸濁液 (A) 化合物No. ６ 0.25％ ミリスチン酸イソプロピル 0.10 エタノール 26.40 (B) 1,2−ジクロルテトラフルオロエタンと１−クロルペ
ンタフルオルエタンの６０〜４０％の混合物
73.25 上記組成物(A)を混合し，得られた混合液をバルブを備
えた容器に仕込み，噴射剤(B)を２０℃で約2.46〜2.81k
g／cm2ゲージ圧までバルブノズルから圧入しエアロゾル
懸濁剤とした。
ンタフルオルエタンの６０〜４０％の混合物
73.25 上記組成物(A)を混合し，得られた混合液をバルブを備
えた容器に仕込み，噴射剤(B)を２０℃で約2.46〜2.81k
g／cm2ゲージ圧までバルブノズルから圧入しエアロゾル
懸濁剤とした。
製剤例１０ 製剤５ エアゾル懸濁液 (A) 化合物No. １２６ 0.25％ ミリスチン酸イソプロピル 0.10 エタノール 26.40 (B) 1,2−ジクロルテトラフルオロエタンと１−クロルペ
ンタフルオルエタンの６０〜４０％の混合物
73.25 上記組成物(A)と噴射剤(B)を製剤例９と同様にして，エ
アロゾル懸濁剤とした。
ンタフルオルエタンの６０〜４０％の混合物
73.25 上記組成物(A)と噴射剤(B)を製剤例９と同様にして，エ
アロゾル懸濁剤とした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 237/22 403/12 ２３７ 8829−4Ｃ 405/12 ２３７ 8829−4Ｃ
Claims (3)
- 【請求項１】一般式(I) （式中，R1は水素原子，炭素数１ないし５のアルキル基
を意味し；R2は水素原子，炭素数１ないし８のアルキル
基，塩素原子または臭素原子を意味し；Ａは-NR3-（R3
は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意味
する。）または−Ｏ−を意味し；Ｘは-(CH2)n-（ｎは１
ないし４の整数を意味する。），-CH(OR4)-（R4は水素
原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
る。）-C(O)-または単結合を意味し；Ｘが-(CH2)n-（ｎ
は上述と同じ意味である。）または単結合のとき，Ｂは
-O-,-S-,-NH-,-OSO2-,-OCO-または単結合を意味し，Ｘ
が-CH(OR4)-（R4は上述と同じ意味である。）のとき，
Ｂは-O-,-S-,-NH-,または-OSO2-を意味し，Ｘが-C(O)-
のとき，Ｂは-O-または-S-を意味し；Y1,Y2およびY3は
お互いに同一または異なりそれぞれ水素原子，炭素数１
ないし８のアルキル基，炭素数２ないし８のアルケニル
基，ハロゲン原子，-OR5(R5は水素原子または炭素数１
ないし４のアルキル基を意味する。），-CO2R6(R6は水
素原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
る。）-CH＝CHCO2R7(R7は水素原子または炭素数１ない
し４のアルキル基を意味する。），-CN, -C(O)N(R8)(R9)(R8およびR9はお互いに同一または異な
りそれぞれは水素原子，炭素数１ないし４のアルキル基
を意味する。）-C(O)R10〔R10は水素原子，炭素数１な
いし５のアルキル基または （ｍは０ないし３の整数を意味し，R11は水素原子また
は炭素数１ないし３のアルキル基を意味し，R12は水素
原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
る。）を意味する。〕を意味し，もしくはY1,Y2およびY
3のうちいずれかの２個が一緒になって， （R13は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基
を意味する。）により表わされる４−オキソピラン環を
意味してもよい。〕により表わされる3(2H)ピリダジノ
ン誘導体および可能な場合は薬学的に許容し得るその
塩。 - 【請求項２】一般式(II) 〔式中，R1は水素原子，炭素数１ないし５のアルキル基
を意味し，R2は水素原子，炭素数１ないし８のアルキル
基，塩素原子または臭素原子を意味し，Ｚは塩素原子ま
たは臭素原子を意味する。〕により表わされる化合物と
一般式(III) HA-CH2XCH2OH (III) 〔式中，Ａは-NR3-（R3は水素原子または炭素数１ない
し４のアルキル基を意味する。）または-O-を意味し，
Ｘは-(CH2)n-(nは１ないし４の整数を意味する。）-CH
(OR4)-(R4は水素原子または炭素数１ないし４のアルキ
ル基を意味する。）または単結合を意味する。〕により
表わされる化合物とをハロゲン化水素除去剤の存在下反
応させて一般式(IV) 〔式中，R1,R2,A,およびＸは上述の説明と同じ意味であ
る。〕により表わされる化合物を得，ついで一般式(IV)
により表わされる化合物と，ハロゲン化水素除去剤の存
在下，パラトルエンスルホニルクロライド，メタンスル
ホニルクロライドまたはハロゲン化剤と反応させて一般
式(V) 〔式中，R1,R2A,およびＸは上述の説明と同じ意味であ
り，Ｔは 塩素原子，臭素原子またはヨウ素原子を意味する。〕に
より表わされる化合物を得，ついで一般式(V)により表
わされる化合物と一般式(VI) 〔Ｂは-O-,-S-または-NH-を意味し，Y1,Y2およびY3はお
互いに同一または異なりそれぞれ水素原子，炭素数１な
いし８のアルキル基，炭素数２ないし８のアルケニル
基，ハロゲン原子，-OR5(R5は水素原子または炭素数１
ないし４のアルキル基を意味する。）-CO2R6(R6は水素
原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
る。）-CH＝CHCO2R7(R7は水素原子または炭素数１ない
し４のアルキル基を意味する。），-CN, -C(O)N(R8)(R9)(R8およびR9はお互いに同一または異な
りそれぞれは水素原子，炭素数１ないし４のアルキル基
を意味する。），-C(O)R10〔R10は水素原子，炭素数１
ないし５のアルキル基または （ｍは０ないし３の整数を意味し，R11は水素原子また
は炭素数１ないし３のアルキル基を意味し，R12は水素
原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
る。）を意味する。〕を意味し，もしくはY1,Y2およびY
3のうちいずれかの２個が一緒になって， (R13は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基を
意味する。）により表わされる４−オキソピラン環を意
味してもよい。〕により表わされる化合物とを反応させ
ることを特徴とする一般式(I) 〔式中，R1,R2,A,X,B,Y1,Y2およびY3は上述の説明と同
じ意味である。〕により表わされる3(2H)ピリダジノン
誘導体の製造法。 - 【請求項３】一般式(I) 〔式中，R1は水素原子，炭素数１ないし５のアルキル基
を意味し；R2は水素原子，炭素数１ないし８のアルキル
基，塩素原子または臭素原子を意味し；Ａは-NR3-(R3は
水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
る。）または-O-を意味し；Ｘは-(CH2)n(nは１ないし４
の整数を意味する。），-CH(OR4)-(R4は水素原子または
炭素数１ないし４のアルキル基を意味する。），-C(O)-
または単結合を意味し；Ｘが-(CH2)n-(nは上述と同じ意
味である。）または単結合のとき，Ｂは-O-,-S-,-NH-,-
OSO2-,-OCO-または単結合を意味し，Ｘが-CH(OR4)-(R4
は上述と同じ意味である。）のとき，Ｂは-O-,-S-,-NH-
または-OSO2-を意味し，Ｘが-C(O)-のとき，Ｂは-O-ま
たは-S-を意味し；Y1,Y2およびY3はお互いに同一または
異なりそれぞれ水素原子，炭素数１ないし８のアルキル
基，炭素数２ないし８のアルケニル基，ハロゲン原子，
-OR5(R5は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル
基を意味する。）-CO2R6(R6は水素原子または炭素数１
ないし４のアルキル基を意味する。），-CH＝CHCO2R7(R
7は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意
味する。），-CN, -C(O)N(R8)(R9)(R8およびR9はお互いに同一または異な
りそれぞれは水素原子，炭素数１ないし４のアルキル基
を意味する。），-C(O)R10〔R10は水素原子，炭素数１
ないし５のアルキル基または （ｍは０ないし３の整数を意味し，R11は水素原子また
は炭素数１ないし３のアルキル基を意味し，R12は水素
原子または炭素数１ないし４のアルキル基を意味す
る。）を意味する。〕を意味し，もしくはY1,Y2およびY
3のうちいずれかの２個が一緒になって （R13は水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基
を意味する。）により表わされる４−オキソピラン環を
意味してもよい。〕により表わされる3(2H)ピリダジノ
ン誘導体および可能な場合は薬学的に許容し得るその塩
を含有することを特徴とする抗アレルギー剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3855985 | 1985-02-27 | ||
| JP60-38559 | 1985-02-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS625967A JPS625967A (ja) | 1987-01-12 |
| JPH0641454B2 true JPH0641454B2 (ja) | 1994-06-01 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61038116A Expired - Lifetime JPH0641454B2 (ja) | 1985-02-27 | 1986-02-22 | ピリダジノン誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0193853B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0641454B2 (ja) |
| AT (1) | ATE56441T1 (ja) |
| AU (1) | AU592100B2 (ja) |
| CA (1) | CA1297876C (ja) |
| DE (1) | DE3674024D1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| GR79933B (ja) * | 1983-06-23 | 1984-10-31 | Nissan Chemical Ind Ltd | |
| DE3578304D1 (de) * | 1984-11-29 | 1990-07-26 | Nissan Chemical Ind Ltd | Pyridazinonderivate, deren herstellung und insektizidische, acaricidische, nematicidische, fungizidische zusammensetzungen. |
| US4837217A (en) * | 1985-04-19 | 1989-06-06 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Pyridazinone derivatives, preparation thereof, and insecticidal, acaricidal, nematicidal, fungicidal compositions |
| EP0201765B1 (en) * | 1985-04-27 | 1991-09-18 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it |
| DE3543036A1 (de) * | 1985-12-05 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-mercaptobenzonitrilen und neue 4-mercaptobenzonitrile |
| AR244212A1 (es) * | 1986-02-08 | 1993-10-29 | Nissan Chemical Ind Ltd | Derivados de 2-t-butil-4-halo-5-fenoxi,alcoxi o alquiltio-3-(2h)-piridazinona,preparacion y composiciones de uso agricola, salvo cuando sean de aplicacion en el hombre y animales domesticos. |
| JPS63112566A (ja) * | 1986-10-28 | 1988-05-17 | Nissan Chem Ind Ltd | ピリミジノン誘導体、その製法および殺虫・殺ダニ・殺菌剤 |
| US4978665A (en) * | 1987-01-20 | 1990-12-18 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2H)pyridazinone, and antagonistic agent against SRS-A containing it |
| EP0283271A3 (en) * | 1987-03-17 | 1990-04-25 | Ube Industries, Ltd. | Pyridazinone derivative, process for producing thereof and insecticide, acaricide and fungicide containing said derivative as active ingredient |
| US4970210A (en) * | 1987-07-17 | 1990-11-13 | Abbott Laboratories | Triazinone lipoxygenase compounds |
| US4945091A (en) * | 1987-07-30 | 1990-07-31 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 3(2H)-pyridazinone compounds derivatives and compositions for controlling and/or preventing insect pests intermediates for such compounds, and a process for their manufacture |
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| DE4009761A1 (de) * | 1989-07-28 | 1991-01-31 | Bayer Ag | 2h-pyridazinon-derivate |
| DE4012338A1 (de) * | 1990-04-18 | 1991-10-24 | Bayer Ag | Substituierte pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| ES2033581B1 (es) * | 1991-07-30 | 1993-12-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de nuevas tetralonas. |
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