WO2010126104A1 - ４位置換ピリダジノン化合物及びｐ２ｘ７受容体阻害剤 - Google Patents

４位置換ピリダジノン化合物及びｐ２ｘ７受容体阻害剤 Download PDF

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substituent
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恵 井尾
友輔 新谷
幸宏 繁田
淳司 加門
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日産化学工業株式会社
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic compound exhibiting a P2X7 receptor inhibitory action.
  • P2X7 receptor a kind of purine receptor
  • Macrophages, mast cells, lymphocyte T cells, lymphocyte B cells, antigen presentation It is expressed in cells, osteoclasts, keratinocytes, etc., and is involved in diseases related to inflammation, immunity, etc. through production of inflammatory cytokines, particularly IL-1 ⁇ (Interleukin-1 ⁇ ) and IL-18 (for example, Non-patent Document 1). To 3). It is also expressed in microglia and is also involved in pain (see Non-Patent Document 4, for example).
  • P2X7 receptors may be useful in the treatment of these diseases, indeed P2X7 knockout mice are resistant to the development of rheumatoid arthritis and pain, and P2X7 inhibitors are neurogenic It is known to improve pain (for example, see Non-Patent Documents 4 to 6).
  • P2X7 receptor inhibitors are known in the following reports (see, for example, Patent Documents 1 and 2), but further development of drugs is desired.
  • An object of the present invention is to provide a novel pyridazinone compound having P2X7 receptor inhibitory activity and useful for diseases involving inflammation and immunity.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, a carbamoyl group, an amino group, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group.
  • Means R 2 represents a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 1-6 alkoxy group, a mono C 1-6 alkylamino group, a diC 1-6 alkylamino group, a C 1-6 alkylthio group, 1-6 alkylsulfonyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 1-6 alkoxy group, mono C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, C 1-
  • the 6 alkylthio group and the C 1-6 alkylsulfonyl group are substituted with one or more substituents selected from the substituent group V 3 alone or differently, and may be substitute
  • R a is a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a condensed aryl group, or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, The C 2-6 alkenyl group, C 2-14 aryl group, fused aryl group and C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted by one or more substituents selected singly or differently from the substituent group V 2 Substituted with a group)
  • R b and R c are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a fused aryl group or a C 2-9 heterocyclyl group
  • R 3 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group or a C 2-6 alkynyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group and C 2 The 2-6 alkynyl group is unsubstituted or substituted with a halogen atom.
  • Means R 4 represents a C 1-20 alkyl group, a C 2-20 alkenyl group or a C 2-19 heterocyclyl group (the C 1-20 alkyl group, C 2-20 alkenyl group and C 2-19 heterocyclyl group are unsubstituted.
  • R 3 and R 4 are taken together to form a nitrogen-containing heterocyclyl group (the nitrogen-containing heterocyclyl group is unsubstituted or one or more substituents selected independently or differently from substituent group V 1 , or Substituted with a C 1-20 alkyl group.)
  • Means m means 0, 1 or 2; T means an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Means a structure represented by X is a single bond or a C 1-6 alkylene group (the C 1-6 alkylene group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from substituent group V 1 alone or differently).
  • Means Y represents a single bond, a C 2-14 arylene group, a C 2-9 heterocyclylene group (the C 2-14 arylene group and the C 2-9 heterocyclylene group may be unsubstituted or substituted with a substituent group V 2. It is substituted with one or more substituents selected more independently or differently.) Or formula (IV)
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group (the C 1-6 alkyl group and the C 2-6 alkenyl group are unsubstituted) Or substituted with one or more substituents independently or differently selected from substituent group V 1 ) or a halogen-substituted C 1-3 alkyl group,
  • U and W are each independently an oxygen atom, a sulfur atom or NOR 10 (Wherein R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a halogen-substituted C 1-3 alkyl group.)
  • n means 0, 1 or 2.
  • Means a structure represented by Z represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 3-12 cycloalkyl group, a C 3-12 cycloalkenyl group (the C 1-6 alkyl group, The C 2-6 alkenyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-12 cycloalkyl group and C 3-12 cycloalkenyl group are unsubstituted or selected alone or differently from the substituent group V 2 Substituted with one or more substituents).
  • Substituent group V 1 is a carboxyl group, carbamoyl group, sulfamoyl group, phosphono group, sulfo group, tetrazolyl group, formyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, mono C 1-6 alkylamino group , Di-C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 1-6 alkoxy group, C 2-9 heterocyclyl group, C 1-6 alkylthio group and C 1-6 alkyl A sulfonyl group (the mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 1-6 alkoxy group, C 2-9 heterocyclyl group, C 1-6 alkylthio and C 1-6 alkylsulfonyl group, unsubsti
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, a carbamoyl group, an amino group, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group.
  • Means R 2 represents a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 1-6 alkoxy group, a mono C 1-6 alkylamino group, a diC 1-6 alkylamino group, a C 1-6 alkylthio group, 1-6 alkylsulfonyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 1-6 alkoxy group, mono C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, C 1-
  • the 6 alkylthio group and the C 1-6 alkylsulfonyl group are substituted with one or more substituents selected from the substituent group V 3 alone or differently, and may be substitute
  • R a is a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a condensed aryl group, or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, The C 2-6 alkenyl group, C 2-14 aryl group, fused aryl group and C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted by one or more substituents selected singly or differently from the substituent group V 2 Substituted with a group)
  • R b and R c are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a fused aryl group or a C 2-9 heterocyclyl group
  • R 3 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group or a C 2-6 alkynyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group and C 2 The 2-6 alkynyl group is unsubstituted or substituted with a halogen atom.
  • Means R 4 represents a C 1-20 alkyl group, a C 2-20 alkenyl group or a C 2-19 heterocyclyl group (the C 1-20 alkyl group, C 2-20 alkenyl group and C 2-19 heterocyclyl group are unsubstituted.
  • R 3 and R 4 are taken together to form a nitrogen-containing heterocyclyl group (the nitrogen-containing heterocyclyl group is unsubstituted or one or more substituents selected independently or differently from substituent group V 1 , or Substituted with a C 1-20 alkyl group.)
  • Means m means 0, 1 or 2; T means an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Means a structure represented by X is a single bond or a C 1-6 alkylene group (the C 1-6 alkylene group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from substituent group V 1 alone or differently).
  • Means Y represents a single bond, a C 2-14 arylene group, a C 2-9 heterocyclylene group (the C 2-14 arylene group and the C 2-9 heterocyclylene group may be unsubstituted or substituted with a substituent group V 2. It is substituted with one or more substituents selected more independently or differently.) Or formula (IV)
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group (the C 1-6 alkyl group and the C 2-6 alkenyl group are unsubstituted) Or substituted with one or more substituents independently or differently selected from substituent group V 1 ) or a halogen-substituted C 1-3 alkyl group,
  • U and W are each independently an oxygen atom, a sulfur atom or NOR 10 (Wherein R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group or a halogen-substituted C 1-3 alkyl group.)
  • n means 0, 1 or 2.
  • Means a structure represented by Z represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 3-12 cycloalkyl group, a C 3-12 cycloalkenyl group (the C 1-6 alkyl group, The C 2-6 alkenyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-12 cycloalkyl group and C 3-12 cycloalkenyl group are unsubstituted or selected alone or differently from the substituent group V 2 Substituted with one or more substituents).
  • C 2-14 aryl group, condensed aryl group, C 2-14 aryloxy group or C 2-9 heterocyclyl group (the C 2-14 aryl group, condensed aryl group, C 2-14 aryloxy group and C 2-9
  • the heterocyclyl group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the substituent group V 2 alone or differently.
  • Substituent group V 1 is a carboxyl group, carbamoyl group, sulfamoyl group, phosphono group, sulfo group, tetrazolyl group, formyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, mono C 1-6 alkylamino group , Di-C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 1-6 alkoxy group, C 2-9 heterocyclyl group, C 1-6 alkylthio group and C 1-6 alkyl A sulfonyl group (the mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 1-6 alkoxy group, C 2-9 heterocyclyl group, C 1-6 alkylthio and C 1-6 alkylsulfonyl group, unsubsti
  • R 2 represents a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a mono C 1-6 alkylamino group, a di-C 1-6 alkylamino group (the C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, The mono-C 1-6 alkylamino group and the di-C 1-6 alkylamino group are substituted with one or more substituents selected from the substituent group V 3 alone or differently, and are substituted with a halogen atom Good) Tetrazolyl group, C 2-9 heterocyclyl group (the tetrazolyl group and C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from substituent group V 2 alone or differently ing.) Or formula (VI)
  • R a is a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a condensed aryl group, or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, The C 2-6 alkenyl group, C 2-14 aryl group, fused aryl group and C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted by one or more substituents selected singly or differently from the substituent group V 2 Substituted with a group)
  • R b is a hydrogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a condensed aryl group, or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C The 2-6 alkenyl group, the C 2-14 aryl group, the fused aryl group (the
  • R 2 represents a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is substituted with a carboxyl group or a hydroxyl group).
  • R a is a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is unsubstituted or substituted with a hydroxyl group, an amino group or a C 1-3 alkoxy group), C 2-9 A heterocyclyl group or a cyano group;
  • R b represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group;
  • T ′ is an oxygen atom, a sulfur atom or NR d (In the formula, R d means a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is substituted with a hydroxyl group or a pyridazinyl group).)
  • R 2 represents formula (IX)
  • R a is a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is unsubstituted or substituted with a hydroxyl group, an amino group or a C 1-3 alkoxy group), C 2-9 Means a heterocyclyl group or a cyano group;
  • R b represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, T ′ is an oxygen atom, a sulfur atom, NR d or NOR d (Wherein R d is a hydrogen atom, a cyano group or a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is unsubstituted or substituted with a hydroxyl group, a phenyl group or a pyridazinyl group).
  • Q is the formula (XI)
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is unsubstituted or substituted with a halogen atom).
  • Means R 4 represents a C 1-20 alkyl group or a C 2-20 alkenyl group (the C 1-20 alkyl group and the C 2-20 alkenyl group are unsubstituted or independently or different from the substituent group V 1). Substituted with one or more selected substituents.) Means.
  • Q is the formula (XII)
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a C 3-12 cycloalkyl group or a C 3-12 cycloalkenyl group (the C 3-12 cycloalkyl group and the C 3-12 cycloalkenyl group are unsubstituted) substituted with or 1 to 3 substituents selected singly or different from substituent group V 1.)
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a C 2-11 heterocyclyl group (the C 2-11 heterocyclyl group is unsubstituted or selected from 1 to 3 selected alone or differently from the substituent group V 1 Substituted by 1 substituent.)
  • X is a C 1-6 alkylene group (the C 1-6 alkylene group is unsubstituted or substituted by one or two substituents selected from the substituent group V 1 alone or differently).
  • Means Y is a single bond or formula (XIII)
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is unsubstituted or substituted with a halogen atom)
  • U represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Means a structure represented by Z is a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group (the C 1-6 alkyl group and the C 1-6 alkoxy group are unsubstituted or one or two selected from the substituent group V 2 ) Substituted with 1 substituent).
  • Z is a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is a C 3-6 aryl group (the C 3-6 aryl group is unsubstituted or a halogen atom, a C 1-3 alkyl group, a halogen Substituted with one or two substituents selected from a substituted C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkoxy group, a halogen-substituted C 1-3 alkoxy group and a C 1-3 alkylsulfonyl group alone or differently ing.) Has been replaced by ) Or a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound according to (16), or a solvate thereof.
  • Z is a C 4-5 nitrogen-containing heterocyclyl group (the C 4-5 nitrogen-containing heterocyclyl group is unsubstituted or a C 1-3 alkyl group, a halogen-substituted C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkoxy group) Substituted with one or two substituents selected from a group, a halogen-substituted C 1-3 alkoxy group and a C 1-3 alkylsulfonyl group alone or differently.) Or a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound according to (16), or a solvate thereof.
  • X represents a C 1-3 alkylene group (the C 1-3 alkylene group is unsubstituted or substituted with a halogen atom); Y is the formula (XIV)
  • the P2X7 receptor comprising the compound according to any one of (1) to (20), a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof as an active ingredient Body inhibitors.
  • a therapeutic agent for rheumatoid arthritis comprising the P2X7 receptor inhibitor according to (21) as an active ingredient.
  • (1) The pharmaceutical which contains the compound as described in any one of (20), the tautomer of this compound, a prodrug, its pharmaceutically acceptable salt, or those solvates as an active ingredient.
  • n is normal, “i” is iso, “s” is secondary, “t” or “tert” is tertiary, “c” is cyclo, “o” is ortho, and “m” is Meta, ⁇ p '' means para, ⁇ rac '' means racemic, ⁇ Ph '' means phenyl, ⁇ Py '' means pyridyl, ⁇ Me '' means methyl, ⁇ Et '' means ethyl, ⁇ Pr '' means propyl, ⁇ Bu “But” means tertiary butoxycarbonyl, “Ms” means methanesulfonyl, “Tf” means trifluoromethanesulfonyl, and “MOM” means methoxymethyl.
  • Halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the C 1-6 alkyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and may include a straight chain, a branched chain, or a C 3-6 cycloalkyl group.
  • a C 3-12 cycloalkyl group has 3 to 12 carbon atoms, of which 3 or more carbon atoms form a ring portion, and the remaining carbon atoms are 0 or more alkyl groups or 0 or 1 It is a cyclic hydrocarbon group which is substituted on the ring as an alkylene group and bonded to another structure by a ring portion or an alkylene group.
  • the ring portion of the C 3-12 cycloalkyl group may be a monocyclic ring, a condensed polycyclic structure, a bridged ring structure, or a spiro ring structure.
  • the alkyl group portion and the alkylene group may be linear or branched. good.
  • C 3-12 cycloalkyl group examples include c-propyl, c-butyl, 1-methyl-c-propyl, 2-methyl-c-propyl, c-pentyl, 1-methyl-c-butyl.
  • the ring portion of the C 7-12 cycloalkyl group may be a monocyclic ring, a condensed polycyclic structure, a bridged ring structure, or a spiro ring structure.
  • the alkyl group portion and the alkylene group may be linear or branched. good.
  • Preferable specific examples of this C 7-12 cycloalkyl group include the structures shown below.
  • the C 1-20 alkyl group is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and may include a straight chain, branched chain, or C 3-20 cycloalkyl group.
  • the C 3-20 cycloalkyl group wherein a 3 to 20 carbon atoms, of which constitutes a three or more carbon atom ring moiety, or 0 remaining alkyl group carbon atoms of zero or more Alternatively, it is a cyclic hydrocarbon group that is substituted on the ring as one alkylene group and bonded to another structure by a ring portion or an alkylene group.
  • C 1-20 alkyl group examples include, in addition to the above, 1-methyl-1-ethyl-n-pentyl, 1-heptyl, 2-heptyl, 1-ethyl-1,2-dimethyl-n- Propyl, 1-ethyl-2,2-dimethyl-n-propyl, 1-octyl, 3-octyl, 4-methyl-3-n-heptyl, 6-methyl-2-n-heptyl, 2-propyl-1- n-heptyl, 2,4,4-trimethyl-1-n-pentyl, 1-nonyl, 2-nonyl, 2,6-dimethyl-4-n-heptyl, 3-ethyl-2,2-dimethyl-3- n-pentyl, 3,5,5-trimethyl-1-n-hexyl, 1-decyl, 2-decyl, 4-decyl, 3,7-dimethyl-1-n-octyl and 3,7-dimethyl-3 -
  • the C 2-6 alkenyl group means a group in which any 1, 2 or 3 positions of the C 1-6 alkyl group (excluding the methyl group) shown above are converted into double bonds.
  • Branched and C 3-6 cycloalkenyl groups specific examples include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-1-ethenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3- Butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-ethylethenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-n-propylethenyl, 1-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 2-methyl-1- Butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 2-methyl-3-buten
  • the C 2-20 alkenyl group means a group in which any 1, 2 or 3 positions of the C 1-20 alkyl group (excluding the methyl group) shown above are converted into double bonds.
  • Branched and C 3-20 cycloalkenyl groups means a group in which any 1, 2 or 3 positions of the C 3-20 cycloalkyl group shown above are converted into double bonds. It may contain a ring structure, a bridged ring structure or a spiro ring structure.
  • the C 7-12 cycloalkenyl group means a group in which any 1, 2 or 3 positions of the C 7-12 cycloalkyl group shown above are converted into a double bond, and a condensed polycyclic structure, a bridged ring A structure or a spiro ring structure may be included, and preferred examples include the structures shown below.
  • the halogen-substituted C 1-3 alkyl group is one in which one or more alkyl groups of the C 1-3 alkyl group shown above are substituted with a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and / or an iodine atom.
  • a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and / or an iodine atom.
  • the C 1-6 alkoxy group may include linear, branched and C 3-6 cycloalkoxy groups, and specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, c-propoxy, n -Butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, c-butoxy, 1-methyl-c-propoxy, 2-methyl-c-propoxy, n-pentyloxy, 1-methyl-n-butoxy, 2 -Methyl-n-butoxy, 3-methyl-n-butoxy, 1,1-dimethyl-n-propoxy, 1,2-dimethyl-n-propoxy, 2,2-dimethyl-n-propoxy, 1-ethyl-n -Propoxy, c-pentyloxy, 1-methyl-c-butoxy, 2-methyl-c-butoxy, 3-methyl-c-butoxy, 1,2-dimethyl-c-propoxy, 2,3-dimethyl-c- Propoxy, 1-ethyl-c-
  • the C 1-3 alkoxy group is an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and may include a linear, branched, or C 3 cycloalkoxy group. Specific examples include methoxy, ethoxy, n- Examples include propoxy, i-propoxy and c-propoxy.
  • the halogen-substituted C 1-3 alkoxy group is a group in which one or more alkyl groups in the C 1-3 alkoxy group shown above are substituted with a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and / or an iodine atom.
  • a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and / or an iodine atom.
  • a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and / or an iodine atom.
  • Specific examples include fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, chlorofluoromethoxy group, chlorodifluoromethoxy group, chloromethoxy group, dichloromethoxy group, trichloromethoxy group, bromomethoxy group, dibro
  • the C 1-6 alkylene group is a divalent group obtained by removing one hydrogen atom from the C 1-6 alkyl group shown above, and may contain a linear, branched alkylene group or cyclic alkylene group.
  • specific examples include methylene, ethylene, 1-methylethane-1,2-diyl, propane-1,3-diyl, cyclopropane-1,1-diyl, cyclopropane-1,2-diyl, butane-1 , 4-diyl, 1,1-dimethylethane-1,2-diyl, cyclobutane-1,1-diyl, cyclobutane-1,2-diyl, cyclobutane-1,3-diyl, pentane-1,5-diyl, And cyclopentane-1,3-diyl, hexane-1,6-diyl, cyclohexane-1,4-diyl, and
  • the C 2-14 aryl group means a C 6-14 aryl group and a C 2-9 aromatic heterocyclic group not containing a hetero atom as a ring constituent atom.
  • a C 6-14 aryl group containing no hetero atom is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms.
  • a phenyl group examples thereof include a phenyl group, a 1-indenyl group, a 2-indenyl group, a 3-indenyl group, 4 -Indenyl group, 5-indenyl group, 6-indenyl group, 7-indenyl group, ⁇ -naphthyl group, ⁇ -naphthyl group, 1-tetrahydronaphthyl group, 2-tetrahydronaphthyl group, 5-tetrahydronaphthyl group, 6-tetrahydro Naphthyl, o-biphenylyl, m-biphenylyl, p-biphenylyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4- Examples thereof include a phenanthryl group and a 9-phenanthryl group.
  • the C 2-9 aromatic heterocyclic group is a C 2-6 monocyclic heterocyclic ring having 5 to 7 membered ring which can contain 1 to 3 atoms alone or in combination of oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom. This means a C 5-9 fused bicyclic heterocyclic group having 8 to 10 groups and constituent atoms. When it contains a nitrogen atom, it also includes an N-oxide.
  • C 2-6 monocyclic heterocyclic group having 5 to 7 members include 2-thienyl group, 3-thienyl group, 2-furyl group, 3-furyl group, 2-pyranyl group, 3- Pyranyl group, 4-pyranyl group, 1-pyrrolyl group, 2-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, 1-imidazolyl group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group, 1-pyrazolyl group, 3-pyrazolyl group, 4- Pyrazolyl group, 2-thiazolyl group, 4-thiazolyl group, 5-thiazolyl group, 3-isothiazolyl group, 4-isothiazolyl group, 5-isothiazolyl group, 2-oxazolyl group, 4-oxazolyl group, 5-oxazolyl group, 3- Isoxazolyl group, 4-isoxazolyl group, 5-isoxazolyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group
  • C 2-9 and the heteroaryl group include an oxygen atom, C 2-6 monocyclic heterocyclic group, or a configuration of up to 5 to 7-membered ring which may contain nitrogen atom and a sulfur atom 1-3 atoms either alone or in combination
  • C 2-6 monocyclic heterocyclic group having 5 to 7 members include 2-thienyl group, 3-thienyl group, 2-furyl group, 3-furyl group, 2-pyranyl group, 3- Pyranyl group, 4-pyranyl group, 1-pyrrolyl group, 2-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, 1-imidazolyl group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group, 1-pyrazolyl group, 3-pyrazolyl group, 4- Pyrazolyl group, 2-thiazolyl group, 4-thiazolyl group, 5-thiazolyl group, 3-isothiazolyl group, 4-isothiazolyl group, 5-isothiazolyl group, 2-oxazolyl group, 4-oxazolyl group, 5-oxazolyl group, 3- Isoxazolyl group, 4-isoxazolyl group, 5-isoxazolyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group
  • C 3-6 aryl group means a heterocyclic aromatic group composed of 3 to 6 carbon atoms and 0 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms. . (However, when there are 0 heteroatoms, there are 6 carbon atoms). Specific examples thereof include phenyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazolyl group, isoxazoyl group, isothiazolyl group, oxazoyl group, thiazoyl group and the like.
  • the C 2-14 arylene group means a divalent group generated by removing one hydrogen atom from one ring atom of the above C 2-14 aryl group.
  • the heterocyclyl groups C 2-19, free from any one or more atoms of C 3-20 cycloalkyl group and C 3-20 cycloalkenyl groups shown above may in a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom Means a group converted to a selected atom, and the carbon atoms constituting the ring may be carbonyl or thiocarbonyl.
  • the heterocyclyl groups C 2-11, free from any one or more atoms of C 3-12 cycloalkyl group and C 3-12 cycloalkenyl groups shown above may in a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom Means a group converted to a selected atom, and the carbon atoms constituting the ring may be carbonyl or thiocarbonyl.
  • the C 2-9 heterocyclyl group is a monocyclic or condensed bicyclic heterocyclic ring composed of 1 to 4 atoms and 2 to 9 carbon atoms freely selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • the carbon atom constituting the ring may be carbonyl or thiocarbonyl, specifically,
  • C 2-9 heterocyclylene group means a divalent group produced by removing one hydrogen atom from one ring atom of the above C 2-9 heterocyclyl group, for example,
  • the nitrogen-containing heterocyclyl group has one or more nitrogen atoms, and may further contain one or more atoms selected from oxygen and sulfur atoms, and may contain 2 to 9 carbon atoms.
  • Monocyclic and condensed bicyclic heterocyclic groups, and the carbon atoms constituting the ring may be carbonyl or thiocarbonyl.
  • the condensed aryl group is a condensed bicyclic group or condensed tricyclic group in which the above C 2-14 aryl group and C 2-9 heterocyclyl group or C 3-6 cycloalkyl group are condensed.
  • C 2-14 aryloxy group but include C 6-14 aryl group and C 2-9 aromatic heterocyclic group containing no hetero atoms as ring constituting atoms
  • C 2-9 aromatic Heterocyclic oxy groups include 5 to 7-membered C 2-6 monocyclic heterocyclic oxy groups which can contain 1 to 3 atoms, alone or in combination, oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms, and the number of constituent atoms Includes from 8 to 10 C 5-9 fused bicyclic heterocyclic oxy groups.
  • the C 6-14 aryloxy group containing no hetero atom includes a phenyloxy group, a 1-indenyloxy group, a 2-indenyloxy group, a 3-indenyloxy group, a 4-indenyloxy group, and a 5-indenyl group.
  • Nyloxy group 6-indenyloxy group, 7-indenyloxy group, ⁇ -naphthyloxy group, ⁇ -naphthyloxy group, 1-tetrahydronaphthyloxy group, 2-tetrahydronaphthyloxy group, 5-tetrahydronaphthyloxy group 6-tetrahydronaphthyloxy group, o-biphenylyloxy group, m-biphenylyloxy group, p-biphenylyloxy group, 1-anthryloxy group, 2-anthryloxy group, 9-anthryloxy group, 1-phenanthryloxy group, 2-phenanthryloxy group, 3-phenanthryloxy group, 4-phenanthryloxy group and 9-phenanthryl Alkoxy group and the like.
  • the C 2-6 monocyclic heterocyclic oxy group having 5 to 7 members includes 2-thienyloxy group, 3-thienyloxy group, 2-furyloxy group, 3-furyloxy group, 2-pyranyloxy group, 3-pyranyloxy group, 4-pyranyloxy group, 1-pyrrolyloxy group, 2-pyrrolyloxy group, 3-pyrrolyloxy group, 1-imidazolyloxy group, 2-imidazolyloxy group, 4-imidazolyloxy group, 1-pyrazolyloxy group, 3- Pyrazolyloxy group, 4-pyrazolyloxy group, 2-thiazolyloxy group, 4-thiazolyloxy group, 5-thiazolyloxy group, 3-isothiazolyloxy group, 4-isothiazolyloxy group, 5-isothiazolyloxy group, 2-oxa Zolyloxy, 4-oxazolyloxy, 5-oxazolyloxy, 3-isooxy Sazolyloxy group, 4-isoxazolyloxy group, 5-isoxazolyloxy
  • the C 5-9 condensed bicyclic heterocyclic oxy group having 8 to 10 constituent atoms includes 2-benzofuranyloxy group, 3-benzofuranyloxy group, 4-benzofuranyloxy group, 5- Benzofuranyloxy group, 6-benzofuranyloxy group, 7-benzofuranyloxy group, 1-isobenzofuranyloxy group, 4-isobenzofuranyloxy group, 5-isobenzofuranyloxy group, 2 -Benzothienyloxy group, 3-benzothienyloxy group, 4-benzothienyloxy group, 5-benzothienyloxy group, 6-benzothienyloxy group, 7-benzothienyloxy group, 1-isobenzothienyloxy group, 4 -Isobenzothienyloxy group, 5-isobenzothienyloxy group, 2-chromenyloxy group, 3-chromenyloxy group, 4-chromenyloxy group, 5 -Chromenyloxy group, 6-chromen
  • the mono C 1-6 alkylamino group is an amino group having one C 1-6 alkyl group, and may include a straight chain, a branched chain, and a C 3-6 cycloalkylamino group.
  • the di-C 1-6 alkylamino group means an amino group having two C 1-6 alkyl groups, and the two alkyl groups may be symmetric or asymmetric.
  • Symmetric diC 1-6 alkylamino groups may include linear, branched and C 3-6 cycloalkylamino groups, specific examples being dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, di- -i-propylamino, di-c-propylamino, di-n-butylamino, di-i-butylamino, di-s-butylamino, di-t-butylamino, di-c-butylamino, di- (1-methyl-c-propyl) amino, di- (2-methyl-c-propyl) amino, di-n-pentylamino, di- (1-methyl-n-butyl) amino, di- (2-methyl -n-butyl) amino, di- (3-methyl-n-buty
  • the asymmetrical di C 1-6 alkylamino group may include a straight chain, a branched chain, and a C 3-6 cycloalkylamino group. Specific examples include (methyl, ethyl) amino, (methyl, n-propyl).
  • the C 1-6 alkylthio group is a thio group having a C 1-6 alkyl group, and may include linear, branched, and C 3-6 cycloalkylthio groups. Specific examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, c-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, s-butylthio, t-butylthio, c-butylthio, 1-methyl-c-propylthio, 2-methyl-c-propylthio, n- Pentylthio, 1-methyl-n-butylthio, 2-methyl-n-butylthio, 3-methyl-n-butylthio, 1,1-dimethyl-n-propylthio, 1,2-dimethyl-n-propylthio, 2,2- Dimethyl-n-propylthio, 1-ethyl-n-
  • the C 1-3 alkylthio group is an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, and may include a straight chain, branched chain, or C 3 cycloalkylthio group. Specific examples thereof include methylthio, ethylthio, n- Examples include propylthio, i-propylthio and c-propylthio.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group is a sulfonyl group having a C 1-6 alkyl group, and may include linear, branched, and C 3-6 cycloalkylsulfonyl groups. , Ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, i-propylsulfonyl, c-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl, i-butylsulfonyl, s-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, c-butylsulfonyl, 1-methyl-c- Propylsulfonyl, 2-methyl-c-propylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, 1-methyl-n-butylsulfonyl, 2-methyl-n-butylsulfonyl,
  • the C 1-3 alkylsulfonyl group is an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, and may include a linear, branched, or C 3 cycloalkylsulfonyl group. Specific examples include methylsulfonyl, Examples include ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, i-propylsulfonyl and c-propylsulfonyl.
  • the substituent R 1 is preferably a hydrogen atom, a C 1-3 alkoxy group or a halogen-substituted C 1-3 alkoxy group.
  • the substituent R 1 is more preferably a hydrogen atom or an ethoxy group, and still more preferably a hydrogen atom.
  • the substituent R 2 is preferably a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a mono C 1-6 alkylamino group, a di C 1-6 alkylamino group, a C 1-6 alkylthio group, a C 1- 6 alkylsulfonyl groups (the C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, mono C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkylthio group and C 1-6 alkyl) sulfonyl group is substituted with one or more substituents selected differently or solely from substituent group V 3, which may be substituted with a halogen atom.), Tetrazolyl group, C 2-9 heterocyclyl group (the tetrazolyl group and C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from substituent group V 2 alone or differently ing.) Or formula (XV)
  • R a is a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a condensed aryl group, or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, The C 2-6 alkenyl group, C 2-14 aryl group, fused aryl group and C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted by one or more substituents selected singly or differently from the substituent group V 2 Substituted with a group)
  • R b and R c each independently represent a hydrogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a condensed aryl group or a C 2-9 heterocyclyl group A C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, And
  • Means T ′ and U ′ each independently represent an oxygen atom, NR d or NOR d (Wherein R d is a hydrogen atom, a cyano group or a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is one which is unsubstituted or selected alone or differently from the substituent group V 2 ) It is substituted with the above substituents.
  • Means L is a single bond or a C 1-6 alkylene group (the C 1-6 alkylene group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from substituent group V 1 alone or differently). Yes.) Means. ) It is.
  • the substituent R 2 is preferably of the formula (XVI)
  • R a is a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a condensed aryl group or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group,
  • the C 2-6 alkenyl group, C 2-14 aryl group, fused aryl group and C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted by one or more substituents selected singly or differently from the substituent group
  • V 2 R b and R c are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group,
  • a condensed aryl group or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-14 aryl group, and C 2-9 heterocyclyl group may be unsubsti
  • the substituent R 2 is more preferably a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group (the C 1-6 alkyl group and the C 1-6 alkoxy group are each independently or different from the substituent group V 3). Substituted with one or more selected substituents and may be substituted with a halogen atom). Tetrazolyl group, C 2-9 heterocyclyl group (the tetrazolyl group and C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from substituent group V 2 alone or differently ing.) Or formula (VI)
  • R a is a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a condensed aryl group or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, The C 2-6 alkenyl group, C 2-14 aryl group, fused aryl group and C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted by one or more substituents selected singly or differently from the substituent group V 2 Substituted with a group)
  • R b is a hydrogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a condensed aryl group, or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C The 2-6 alkenyl group, the C 2-14 aryl group, the fused aryl group and the C
  • the substituent R 2 is more preferably the formula (XVII)
  • R a is a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a condensed aryl group or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group,
  • the C 2-6 alkenyl group, C 2-14 aryl group, fused aryl group and C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted by one or more substituents selected singly or differently from the substituent group
  • V 2 R b and R c are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group,
  • a condensed aryl group or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-14 aryl group, and C 2-9 heterocyclyl group may be unsubsti
  • T ′ is an oxygen atom, NR d or NOR d (Wherein R d is a hydrogen atom, a cyano group or a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is one which is unsubstituted or selected alone or differently from the substituent group V 2 ) It is substituted with the above substituents.) Means. ) It is.
  • the substituent R 2 is more preferably a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is substituted with a carboxyl group or a hydroxyl group).
  • R a represents a C 1-3 alkyl group
  • R b represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • T ′ is an oxygen atom, NR d or NOR d
  • R d represents a hydrogen atom, a cyano group or a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is unsubstituted or substituted with a phenyl group).
  • the substituent R 2 is more preferably a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is substituted with a C 1-3 alkoxy group).
  • formula (XVIII) is more preferably a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is substituted with a C 1-3 alkoxy group).
  • R a represents a C 1-3 alkyl group
  • R b and R c each independently represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • the substituent Q is preferably the formula (XIX)
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is unsubstituted or substituted with a halogen atom)
  • R 4 represents a C 1-20 alkyl group, a C 2-20 alkenyl group or a C 2-19 heterocyclyl group (the C 1-20 alkyl group, a C 2-20 alkenyl group and a C 2-19 heterocyclyl group).
  • the group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from substituent group V 1 alone or differently. Means.
  • R 4 represents a C 1-20 alkyl group, a C 2-20 alkenyl group or a C 2-19 heterocyclyl group (the C 1-20 alkyl group, C 2 The -20 alkenyl group or the C 2-19 heterocyclyl group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from substituent group V 1 alone or differently. Means. ) It is.
  • Substituent Q is more preferably of formula (XI)
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a C 3-12 cycloalkyl group, a C 3-12 cycloalkenyl group or a C 2-19 heterocyclyl group (the C 3-12 cycloalkyl group, C The 3-12 cycloalkenyl group and the C 2-19 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group V 1 alone or differently. Means.
  • m means 0, 1 or 2
  • R 4 represents a C 3-12 cycloalkyl group, a C 3-12 cycloalkenyl group or a C 2-19 heterocyclyl group (the C 3-12 cycloalkyl group).
  • C 3-12 cycloalkenyl group and C 2-19 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group V 1 alone or differently.
  • Substituent Q is more preferably of formula (XI)
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a C 7-12 cycloalkyl group or a C 7-12 cycloalkenyl group
  • the C 7-12 cycloalkyl group and the C 7-12 cycloalkenyl group are Unsubstituted or carboxyl group, carbamoyl group, sulfamoyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, mono C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, C 1- Selected from 6 alkoxy groups, C 2-9 heterocyclyl groups, C 1-6 alkylthio groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups, halogen-substituted C 1-3 alkyl groups and halogen-substituted C 1-3 alkoxy groups Substituted with 1 or 2 substituents). Means. ) Or formula (XII)
  • m means 0, 1 or 2
  • R 4 represents a C 7-12 cycloalkyl group or a C 7-12 cycloalkenyl group (the C 7-12 cycloalkyl group and the C 7-12 cycloalkenyl group).
  • Substituent Q is particularly preferably of formula (XI)
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a C 8-12 cycloalkyl group (the C 8-12 cycloalkyl group is unsubstituted or a carboxyl group, a carbamoyl group, a nitro group, a cyano group) Group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, mono C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkoxy group, C 2-9 heterocyclyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, (Substituted by one or two substituents selected from a halogen-substituted C 1-3 alkyl group and a halogen-substituted C 1-3 alkoxy group alone or differently.) Means.
  • the substituent Q is more particularly preferably of the formula (XI)
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 has a structure shown below.
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 has a structure shown below.
  • Substituent X is preferably a C 1-6 alkylene group (the C 1-6 alkylene group is unsubstituted or 1 or 2 substituents selected from the group of substituents V 1 alone or differently). Is replaced by.) It is.
  • the substituent X is more preferably a C 1-3 alkylene group, still more preferably a methylene group, 1,2-ethylene group, or 1,1-ethylene group, and particularly preferably a methylene group.
  • Substituent Y is preferably a single bond or formula (XIII)
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is unsubstituted or substituted with a halogen atom), and U represents an oxygen atom. Or a sulfur atom.).
  • Substituent Y is more preferably of formula (XIII) (In the formula, R 6 represents a hydrogen atom, and U represents an oxygen atom.) It is.
  • the substituent Z is preferably a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group (the C 1-6 alkyl group and the C 1-6 alkoxy group are unsubstituted or selected from the substituent group V 2). Substituted with 1 or 2 substituents).
  • C 2-14 aryl group, C 2-14 aryloxy group or C 2-9 heterocyclyl group (the C 2-14 aryl group, C 2-14 aryloxy group and C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted) or singly or different from substituent group V 2 is substituted with one or two substituents selected.) It is.
  • the substituent Z is more preferably a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a C 2-9 heteroaryl group or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 2-9 heteroaryl group and C 2-6
  • the 9 heterocyclyl group is unsubstituted or substituted with 1 or 2 substituents selected from the substituent group V 1 alone or differently. Has been replaced by ) It is.
  • Substituent Z is more preferably a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a C 2-9 heteroaryl group or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 2-9 heteroaryl group and C 2-6 9 Heterocyclyl group is unsubstituted or carboxyl, carbamoyl, sulfamoyl, nitro, cyano, halogen, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, mono C 1-6 alkylamino, di C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkoxy group, C 2-9 heterocyclyl group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, halogen-substituted C 1-3 alkyl group and halogen-substituted C 1 -3 substituted with one or two substituents independently or differently selected from alkoxy groups) Has been replaced by ) It is.
  • the substituent Z is more preferably a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is a C 3-6 aryl group (the C 3-6 aryl group is unsubstituted or a halogen atom, C One or two selected from a 1-3 alkyl group, a halogen-substituted C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkoxy group, a halogen-substituted C 1-3 alkoxy group, and a C 1-3 sulfonyl group Substituted with a substituent of Has been replaced by ) It is.
  • the substituent Z is more preferably a C 4-5 nitrogen-containing heterocyclyl group (the C 4-5 nitrogen-containing heterocyclyl group is unsubstituted or a C 1-3 alkyl group, a halogen-substituted C 1-3 alkyl group).
  • the substituent Z is particularly preferably a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is a substituent group (XX)).
  • each structure is unsubstituted or carboxyl group, carbamoyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group Substituted with a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-9 heterocyclyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, a halogen-substituted C 1-3 alkyl group and a halogen-substituted C 1-3 alkoxy group ing.) It is substituted with one substituent selected from the substituent group represented by ) It is.
  • the substituent Z is particularly preferably a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is a substituent group (XXI)).
  • each structure is unsubstituted or carboxyl group, carbamoyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group Substituted with a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-9 heterocyclyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, a halogen-substituted C 1-3 alkyl group and a halogen-substituted C 1-3 alkoxy group ing.) It is substituted with one substituent selected from the substituent group represented by ) It is.
  • Substituent Z is more particularly preferably (3-methylpyridyl) methyl, (3-methylpyridyl) ethyl, pyridylmethyl, pyridylethyl, (2-fluoropyridyl) ethyl, (3-chloropyridyl) ) Ethyl group, (3-dimethylaminopyridyl) methyl group, pyridazinylethyl group, pyridazinylpropyl group, pyrimidinylethyl group, (4-methylpyridazinyl) methyl group, (3-dimethylaminopyridyl group) (Dazinyl) methyl group, (3-methylpyridazinyl) ethyl group, (3-chloropyridazinyl) ethyl group, (3-methoxypyridazinyl) ethyl group, (3-methanesulfon
  • the substituent Z is more particularly preferably (2-fluoro-5-methylpyridyl) ethyl group, (4-methylpyridazinyl) ethyl group, (2-fluoro-5-methylpyridyl) methyl group, (4-methylpyridazinyl) methyl group, isothiazoylmethyl group, isothiazoylethyl group, (4-methylisothiazoyl) ethyl group or (4-bromoisothiazoyl) ethyl group.
  • Preferred compounds used in the present invention for P2X7 receptor inhibitors, prophylactic / therapeutic / ameliorating agents for diseases with effective P2X7 receptor inhibitory activity and rheumatoid arthritis therapeutic agents include the following.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1-3 alkoxy group or a halogen-substituted C 1-3 alkoxy group
  • R 2 represents a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a mono C 1-6 alkylamino group, a diC 1-6 alkylamino group, a C 1-6 alkylthio group, a C 1-6 alkylsulfonyl group
  • the C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, mono C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkylthio group and C 1-6 alkylsulfonyl group are substituents.
  • R a is a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a condensed aryl group or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, The C 2-6 alkenyl group, C 2-14 aryl group, fused aryl group and C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted by one or more substituents selected singly or differently from the substituent group V 2 Substituted with a group)
  • R b and R c are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a fused aryl group or a C 2-9 heterocyclyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is unsubstituted or substituted with a halogen atom)
  • R 4 represents a C 1-20 alkyl group, a C 2-20 alkenyl group or a C 2-19 heterocyclyl group (the C 1-20 alkyl group, a C 2-20 alkenyl group and a C 2-19 heterocyclyl group).
  • the group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from substituent group V 1 alone or differently. Means.
  • R 4 represents a C 1-20 alkyl group, a C 2-20 alkenyl group or a C 2-19 heterocyclyl group (the C 1-20 alkyl group, C 2 The -20 alkenyl group and the C 2-19 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from substituent group V 1 alone or differently. Means.
  • X is a C 1-6 alkylene group (the C 1-6 alkylene group is unsubstituted or substituted with one or two substituents selected independently or differently from substituent group V 1 .)
  • Y is a single bond or formula (XIII)
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is unsubstituted or substituted with a halogen atom), and U represents an oxygen atom Or it means a sulfur atom.) And Z represents a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group (the C 1-6 alkyl group and the C 1-6 alkoxy group are unsubstituted or independently or different from the substituent group V 2).
  • a C 2-14 aryl group or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 2-14 aryl group and the C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted) Or is substituted with one substituent selected from Substituent Group V 2 ) Or a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by formula (I) or a solvate thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom or an ethoxy group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group (the C 1-6 alkyl group and the C 1-6 alkoxy group are one or more selected from substituent group V 3 independently or differently) And may be substituted with a halogen atom).
  • Tetrazolyl group, C 2-9 heterocyclyl group (the tetrazolyl group and C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from substituent group V 2 alone or differently ing.)
  • R a is a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a condensed aryl group or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, The C 2-6 alkenyl group, C 2-14 aryl group, fused aryl group and C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted by one or more substituents selected singly or differently from the substituent group V 2 Substituted with a group)
  • R b is a hydrogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a condensed aryl group, or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C The 2-6 alkenyl group, the C 2-14 aryl group, the fused aryl group and the C
  • R 2 is the formula (XVI)
  • R a is a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group, a condensed aryl group or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group,
  • the C 2-6 alkenyl group, C 2-14 aryl group, fused aryl group and C 2-9 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted by one or more substituents selected singly or differently from the substituent group
  • V 2 R b and R c are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-14 aryl group,
  • a condensed aryl group or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-14 aryl group, and C 2-9 heterocyclyl group may be unsubsti
  • T ′ is an oxygen atom, NR d or NOR d (Wherein R d is a hydrogen atom, a cyano group or a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is one which is unsubstituted or selected alone or differently from the substituent group V 2 ) It is substituted with the above substituents.) Means. ) The compound according to the above 1) to 3), a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • R 2 is a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is substituted with a carboxyl group or a hydroxyl group)
  • formula (VII) is a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is substituted with a carboxyl group or a hydroxyl group)
  • R a represents a C 1-3 alkyl group
  • R b represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • T ′ is an oxygen atom, NR d or NOR d
  • R d represents a hydrogen atom, a cyano group or a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is unsubstituted or substituted with a phenyl group).
  • R 2 is a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is substituted with a C 1-3 alkoxy group) Or formula (XVIII)
  • R a represents a C 1-3 alkyl group
  • R b and R c each independently represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a C 3-12 cycloalkyl group, a C 3-12 cycloalkenyl group or a C 2-19 heterocyclyl group (the C 3-12 cycloalkyl group, C The 3-12 cycloalkenyl group and the C 2-19 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group V 1 alone or differently. Means.
  • m means 0, 1 or 2
  • R 4 represents a C 3-12 cycloalkyl group, a C 3-12 cycloalkenyl group or a C 2-19 heterocyclyl group (the C 3-12 cycloalkyl group).
  • C 3-12 cycloalkenyl group and C 2-19 heterocyclyl group are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group V 1 alone or differently.
  • Means. The compound according to 1) to 7) above, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a C 7-12 cycloalkyl group or a C 7-12 cycloalkenyl group
  • the C 7-12 cycloalkyl group and the C 7-12 cycloalkenyl group are A substituted or carboxyl group, carbamoyl group, sulfamoyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, mono C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, C 1-6 Selected from an alkoxy group, a C 2-9 heterocyclyl group, a C 1-6 alkylthio group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, a halogen-substituted C 1-3 alkyl group, and a halogen-substituted C 1-3 alkoxy group. Substituted with 1 or 2 substituents.) Means. ) Or formula (XII
  • R 4 represents a C 7-12 cycloalkyl group or a C 7-12 cycloalkenyl group (the C 7-12 cycloalkyl group and the C 7-12 cycloalkenyl group are An unsubstituted or carboxyl group, a carbamoyl group, a sulfamoyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a mono C 1-6 alkylamino group, a di-C 1-6 alkylamino group, C 1 -6 alkoxy group, C 2-9 heterocyclyl group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, halogen-substituted C 1-3 alkyl group and halogen-substituted C 1-3 alkoxy group alone or differently Substituted with one or two selected substituents.) Means.
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a C 8-12 cycloalkyl group (the C 8-12 cycloalkyl group is unsubstituted or is a carboxyl group, a carbamoyl group, a nitro group, a cyano group)
  • Halogen atom hydroxyl group, amino group, mono C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkoxy group, C 2-9 heterocyclyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, halogen (Substituted by one or two substituents selected from a substituted C 1-3 alkyl group and a halogen-substituted C 1-3 alkoxy group alone or differently.)
  • Means. The compound according to 1) to 7) above, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 has the structure shown below.
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 has the structure shown below.
  • R 6 represents a hydrogen atom
  • U represents an oxygen atom.
  • the substituent Z is a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a C 2-9 heteroaryl group (the C 2-9 heteroaryl group is unsubstituted or independently from substituent group V 1); Or one or two substituents selected differently.) Has been replaced by ) The compound according to 1) to 14) above, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • the substituent Z is a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a C 2-9 heteroaryl group or a C 2-9 heterocyclyl group (the C 2-9 heteroaryl group and the C 2-9 heterocyclyl group).
  • the group is unsubstituted or a carboxyl group, carbamoyl group, sulfamoyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, C 1-6 alkyl group, mono C 1-6 alkylamino group, di-C 1 -6 alkylamino group, C 1-6 alkoxy group, C 2-9 heterocyclyl group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, halogen-substituted C 1-3 alkyl group and halogen-substituted C 1-3 It is substituted with one or two substituents selected from an alkoxy group alone or differently.) Has been replaced by ) The compound according to 1) to 14) above, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • Z represents a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is a C 3-6 aryl group (the C 3-6 aryl group is unsubstituted or a halogen atom, a C 1-3 alkyl group) Substituted with one or two substituents selected from a halogen-substituted C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkoxy group, a halogen-substituted C 1-3 alkoxy group, and a C 1-3 sulfonyl group alone or differently Is replaced by.))
  • Z represents a C 4-5 nitrogen-containing heterocyclyl group (the C 4-5 nitrogen-containing heterocyclyl group is unsubstituted or a C 1-3 alkyl group, a halogen-substituted C 1-3 alkyl group, C 1- 1) to 14) above, which are substituted with one or two substituents selected from 3 alkoxy groups, halogen-substituted C 1-3 alkoxy groups and C 1-3 sulfonyl groups alone or differently. Or a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • the substituent Z is a C 1-3 alkyl group (the C 1-3 alkyl group is a substituent group (XX)).
  • each structure is unsubstituted or carboxyl group, carbamoyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group
  • a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-9 heterocyclyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, a halogen-substituted C 1-3 alkyl group and a halogen-substituted C 1-3 alkoxy group Or substituted with one or two substituents selected differently.
  • It is substituted with one substituent selected from the substituent group represented by
  • a C 1-3 alkyl group the C 1-3 alkyl group is a substituent group (XXI)).
  • each structure is unsubstituted or carboxyl group, carbamoyl group, nitro group, cyano group, halogen atom, hydroxyl group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group Independently, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-9 heterocyclyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, a halogen-substituted C 1-3 alkyl group and a halogen-substituted C 1-3 alkoxy group Or substituted with one or two substituents selected differently.) It is substituted with one substituent selected from the substituent group represented by )
  • Z is (3-methylpyridyl) methyl, pyridylmethyl, (3-methylpyridyl) ethyl, pyridylethyl, (2-fluoropyridyl) ethyl, (3-chloropyridyl) ethyl, (3 -Dimethylaminopyridyl) methyl group, pyridazinylethyl group, pyridazinylpropyl group, pyrimidinylethyl group, (4-methylpyridazinyl) methyl group, (3-dimethylaminopyridazinyl) methyl group , (3-methylpyridazinyl) ethyl group, (3-chloropyridazinyl) ethyl group, (3-methoxypyridazinyl) ethyl group, (3-methanesulfonylpyridyl) ethyl group
  • Z is (2-fluoro-5-methylpyridyl) ethyl group, (4-methylpyridazinyl) ethyl group, (2-fluoro-5-methylpyridyl) methyl group, (4-methylpyridazinyl)
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a formyl group
  • X is a methylene group
  • Y is —CONH—
  • Q and Z are shown in Table 1-1 and Table 1-2 below.
  • Table 1-1 and Table 1-2 below.
  • the symbols in Table 1-1 and Table 1-2 represent the following substituents.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a formyl group
  • X is a methylene group
  • Y is —CONH—
  • Q and Z are those shown in Table 1 below (23)
  • Q1 to Q10 and Z1 to Z30 represent the following substituents.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a formyl group
  • X is a methylene group
  • Y is —CONH—
  • Q and Z are those shown in Table 1 below (provided that 24)
  • Q1 to Q10 and Z1 to Z30 represent the following substituents. )
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a formyl group
  • X is a methylene group
  • Y is —CONH—
  • Q and Z are those shown in Table 1 below (however, 25)
  • Q1 to Q10 and Z1 to Z30 represent the following substituents. )
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a formyl group
  • X is a methylene group
  • Y is —CONH—
  • Q and Z are those shown in Table 1 below (note 26)
  • Q1 to Q10 and Z1 to Z30 represent the following substituents. )
  • a compound comprising the combination according to the above 22) to 29), wherein R 2 is an acetyl group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • a compound comprising the combination according to 22) to 29), wherein R 2 is a hydroxymethyl group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof .
  • R 2 is a (methoxyimino) methyl group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a compound thereof Solvate.
  • a compound comprising the combination described in 22) to 29), wherein R 2 is a (cyanoimino) methyl group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvent thereof Japanese products.
  • a compound comprising the combination according to the above 22) to 29), wherein R 2 is an N, N-dimethylcarbamoyl group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a salt thereof Solvates.
  • a compound comprising the combination described in 22) to 29), wherein R 2 is an N-methylcarbamoyl group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvent thereof Japanese products.
  • a compound comprising the combination according to 22) to 29), wherein R 2 is an N-isopropylcarbamoyl group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvent thereof Japanese products.
  • a compound comprising the combination described in 22) to 29), wherein R 2 is an N-methoxycarbamoyl group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvent thereof Japanese products.
  • a compound comprising the combination according to 22) to 29), wherein R 2 is a methoxycarbonyl group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof .
  • a compound comprising the combination according to 22) to 29), wherein R 2 is a 2-methoxyethyl group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof .
  • a compound comprising the combination according to 22) to 29), wherein R 2 is a methylimino group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • a compound comprising the combination described in 22) to 29), wherein R 2 is an isopropylimino group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof .
  • a compound comprising the combination described in 22) to 29) above, wherein R 2 is a benzylimino group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof .
  • a compound comprising the combination according to the above 22) to 29), wherein R 2 is a tetrazolyl group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • a compound comprising the combination described in 22) to 29), wherein R 2 is a methylcarbamothioyl group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvent thereof Japanese products.
  • a compound comprising the combination described in 22) to 29), wherein R 2 is an ethanethioyl group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • a compound comprising the combination according to the above 22) to 55), wherein X is an ethylene group, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • a compound comprising the combination according to the above 22) to 55), wherein X is a structure shown below, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof .
  • a compound comprising the combination according to the above 22) to 55), wherein X is a single bond, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • a compound comprising the combination according to the above 22) to 58), wherein Y is —CSNH—, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • Y is —CS—, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • a compound comprising the combination according to 22) to 58), wherein Y is methylene, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • a compound comprising the combination according to 22) to 58) above, wherein Y is —NH—, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • a compound comprising the combination according to 22) to 58), wherein Y is a structure shown below, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof .
  • a compound comprising the combination described in the above 22) to 58), wherein Y is a structure shown below, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof .
  • a compound comprising the combination according to the above 22) to 58), wherein Y is a structure shown below, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof .
  • a compound comprising the combination according to the above 22) to 58), wherein Y is —NHCO—, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • a compound comprising the combination according to the above 22) to 58), wherein Y is —O—, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • a compound comprising the combination according to 22) to 58) above, wherein Y is —S—, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • a compound comprising the combination according to the above 22) to 58), wherein Y is a single bond, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof.
  • a preventive, therapeutic, or ameliorating agent for a disease having an effective P2X7 receptor inhibitory activity comprising the P2X7 receptor inhibitor described in 71) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for rheumatoid arthritis comprising the P2X7 receptor inhibitor according to 71) as an active ingredient.
  • a medicament comprising the compound according to 1) to 73) above, a tautomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention exists, for example, via the tautomerism and geometric isomerism, both inside and outside the ring, in addition to a mixture thereof, It also exists as a mixture of isomers.
  • an asymmetric center is present, or when an asymmetric center is formed as a result of isomerization, it includes the presence of each optical isomer and a mixture in an arbitrary ratio.
  • diastereomers by respective optical isomerism also exist.
  • the compounds of the present invention also include those containing all these types in any proportion.
  • diastereomers can be separated by methods well known to those skilled in the art, such as fractional crystallization, and optically active forms can be obtained by organic chemistry techniques well known for this purpose. it can.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can exist as any crystal form depending on the production conditions, and can exist as any hydrate. Forms and hydrates and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention. Moreover, although it may exist as a solvate containing organic solvents, such as acetone, ethanol, and tetrahydrofuran, all of these forms are contained in the scope of the present invention.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or liberated from the formed salt, if necessary.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention include salts with alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), ammonium, organic bases and amino acids. .
  • a prodrug is a derivative of the present invention having a group that can be chemically or metabolically decomposed, and becomes a compound that forms the present invention pharmacologically active by solvolysis or in vivo under physiological conditions It is.
  • prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985).
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting the compound with an appropriate acyl halide or an appropriate acid anhydride is exemplified.
  • Particularly preferred acyloxy as a prodrug includes -OCOC 2 H 5 , -OCO (t-Bu), -OCOC 15 H 31 , -OCO (m-CO 2 Na-Ph), -OCOCH 2 CH 2 CO 2 Na,- OCOCH (NH 2 ) CH 3 , —OCOCH 2 N (CH 3 ) 2 and the like can be mentioned.
  • a prodrug such as an amide derivative produced by reacting a compound having an amino group with an appropriate acid halide or an appropriate mixed acid anhydride is exemplified. Is done.
  • Particularly preferred amides as prodrugs include —NHCO (CH 2 ) 20 OCH 3 , —NHCOCH (NH 2 ) CH 3 and the like.
  • the preventive / therapeutic / improving drugs for diseases having an effective P2X7 receptor inhibitory action containing the P2X7 receptor inhibitor of the present invention as an active ingredient are usually tablets, capsules, powders, granules, pills, syrups, etc. It can be administered as an oral administration agent, rectal administration agent, transdermal absorption agent or injection.
  • the agent can be administered as a single therapeutic agent or as a mixture with other therapeutic agents. They may be administered alone, but are generally administered in the form of a pharmaceutical composition. These preparations can be produced by a conventional method with addition of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
  • additives such as ordinary excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, plasticizers, and coating agents can be used for oral preparations.
  • Oral solutions may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, etc., or provided as dry syrups prepared with water or other suitable solvent prior to use.
  • the liquid preparation may contain conventional additives such as suspending agents, fragrances, diluents or emulsifiers. When administered rectally, it can be administered as a suppository.
  • Suppositories are based on suitable substances such as cacao butter, lauric fat, macrogol, glycerogelatin, witepsol, sodium stearate or mixtures thereof, and emulsifiers, suspending agents, preservatives, etc. as necessary Can be added.
  • Injections include aqueous or injectable distilled water, physiological saline, 5% glucose solution, propylene glycol and other solubilizers or solubilizers, pH adjusters, isotonic agents, Pharmaceutical ingredients such as stabilizers are used.
  • the dosage is determined depending on the age and condition of the patient. In general, in the case of an adult, 0.1 to 1000 mg / human / day for oral administration or rectal administration, injection 0.05 mg to 500 mg / person / day. These numerical values are merely examples, and the dosage is determined according to the symptoms of the patient.
  • the scene where the present invention is used includes a scene where improvement of the disease state can be expected by using a compound having P2X7 receptor inhibitory activity.
  • prevention / treatment of swelling, increased pain and bone metabolism in rheumatoid arthritis prevention / treatment of inflammatory bowel disease, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), osteoarthritis, etc., or inflammatory pain and cancer
  • Prevention and treatment of pain, etc. and other diseases involving IL-1 ⁇ such as Crohn's disease, emphysema, acute respiratory distress syndrome, adult respiratory distress syndrome, asthma, bronchitis, chronic pulmonary inflammatory disease, silicosis, pulmonary sarcoidosis , Allergic reaction, allergic contact hypersensitivity, eczema, contact dermatitis, psoriasis, sunburn, cancer, tissue ulceration, restenosis, periodontal disease, epidermolysis bullosa, osteoporosis, bone resorption disease, relaxation of artificial joint implants, Atheros
  • the compound of the present invention can be synthesized by the following method.
  • the following production method is an example of a general production method and does not limit the production method.
  • the compound of the present invention can usually be purified by column chromatography, thin layer chromatography, high performance liquid chromatography (HPLC), high performance liquid chromatography-mass spectrometry (LC / MS), etc.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • LC / MS high performance liquid chromatography-mass spectrometry
  • Examples of the base in the description of the general production method of the compound of the present invention include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, lithium hydride.
  • Alkali metal salts such as sodium amide, t-butoxy potassium, t-butoxy sodium, n-butyl lithium, lithium diisopropylamide, amines such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyrrolidine, N-methylpiperidine, hexamethyldisilazane And silane reagents, sodium acetate, and potassium acetate.
  • the solvent in the description of the general production method of the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is stable under the reaction conditions and is inert and does not interfere with the reaction.
  • dimethyl sulfoxide is representative.
  • the reaction can be carried out under conditions where the above-mentioned solvents are arbitrarily mixed or without solvent.
  • the reaction temperature in the general production method of the compound of the present invention can be selected from a temperature range of ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction. It can be implemented in the lower class.
  • general formulas of intermediates and final products in each step are shown, and these intermediates and final products also include their precursors.
  • the precursor means a compound that can be derived into a target product by hydrolysis, deprotection group, reduction, oxidation, alkylation, etc., if necessary. Includes those protected with an acceptable protecting group. Protection and deprotection are commonly known protection and deprotection reactions (eg, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, by TWGreene). For example, John Wiley & Sons Inc. (2006)).
  • (1) -III, (1) -VIII, (1) -IX or a precursor thereof can be obtained by heating as necessary in the presence of a base (step (1) -1 And (1) -2).
  • (1) -III or a precursor thereof can be obtained by heating as necessary in the presence of a base.
  • step (2) -1) By heating the compound represented by (2) -I and (2) -II with stirring in a solvent, if necessary, in the presence of a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine, as necessary ( 2) -III or a precursor thereof can be obtained (step (2) -1).
  • (2) -IV or a precursor thereof can be obtained by heating (2) -III with stirring in a solvent in the presence of an acid such as hydrochloric acid, if necessary (step (2) -2). .
  • step (2) The compound represented by -IV and (2) -V is stirred in a solvent, and if necessary, a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine and / or a condensing agent such as WSC are used as necessary.
  • (2) -VI or a precursor thereof can be obtained (step (2) -3).
  • (2) -IV and a precursor thereof are prepared by heating a compound represented by -IV and R 4 NCS or R 4 NCO in a solvent with stirring, if necessary, using a catalyst, if necessary.
  • a body can be obtained (step (2) -4).
  • (2) -VIII or a precursor thereof can be obtained by heating the compound represented by -IV with thiophosgene, phosgene, or an equivalent thereof while stirring in a solvent, if necessary, and heating ( Step (2) -5).
  • step (2) -6 the compounds represented by (2) -VIII and (2) -IX are heated as necessary in the presence of a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine while stirring in a solvent.
  • a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine
  • (2) -X or a precursor thereof can be obtained (step (2) -6).
  • a compound in which T is a sulfur atom can also be obtained by heating a compound in which T is an oxygen atom while stirring in a solvent using a Lawson reagent or an equivalent thereof as necessary. be able to.
  • step (3) -III By heating the compound represented by (3) -I and (3) -II with stirring in a solvent, if necessary, in the presence of a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine, as necessary ( 3) -III can be obtained (step (3) -1).
  • the compounds represented by (3) -III and (3) -IV are stirred in a solvent, and if necessary, using a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine and / or a condensing agent such as WSC as necessary.
  • step (3) -VI or a precursor thereof can be obtained (step (3) -2).
  • the compound represented by (3) -III is heated as necessary using phosgene, thiophosgene or an equivalent thereof under stirring in a solvent, and subsequently reacted with (3) -V to give (3) -VII Alternatively, these precursors can be obtained (step (3) -3).
  • a compound in which T is a sulfur atom can also be obtained by heating a compound in which T is an oxygen atom while stirring in a solvent using a Lawson reagent or an equivalent thereof as necessary. be able to.
  • a compound in which X is a C 1-6 alkylene group can be produced, for example, by the production method of the following formula (4).
  • X is a single bond or a C 1-6 alkylene group
  • Y and Z are the structures shown below:
  • X is a single bond or a C 1-6 alkylene group
  • Y is a structure shown below
  • Z is a heterocyclyl group
  • Z can be produced, for example, by the production method of the following formula (5).
  • (5) -I or (5) -II and the compound represented by (5) -III are stirred in a solvent, and if necessary, a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine and / or a condensation such as WSC (5) -IV or (5) -V or a precursor thereof can be obtained by using an agent and heating as necessary (step (5) -1).
  • a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine and / or a condensation such as WSC (5) -IV or (5) -V or a precursor thereof
  • (5) The compound represented by -I or (5) -II and ZH in this case, Z means a heterocyclyl group) with stirring in a solvent, if necessary, a catalyst and / or potassium carbonate, triethylamine, etc.
  • (5) -VI or (5) -VII or a precursor thereof can be obtained by heating using a base and / or a condensing agent such as WSC as necessary (step (5) -2). ).
  • a compound in which U is a sulfur atom can also be obtained by heating a compound in which U is an oxygen atom while stirring in a solvent using a Lawson reagent or an equivalent thereof as necessary. be able to.
  • a compound in which U is NOR 10 is a compound in which U is an oxygen atom, and H 2 NOR 10 or an equivalent thereof is used under stirring in a solvent, and an acid or a base is present as necessary. It can also be obtained by heating as necessary.
  • X is a C 1-6 alkylene group
  • Y and Z are the structures shown below:
  • (6) -I and (6) -II to (6) -VI compounds under stirring in a solvent, if necessary, a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine and / or conditions for Mitsunobu reaction
  • (6) -VII to (6) -XI or a precursor thereof can be obtained by heating as necessary (step (6) -1).
  • a compound in which U is a sulfur atom can also be obtained by heating a compound in which U is an oxygen atom while stirring in a solvent using a Lawson reagent or an equivalent thereof as necessary. be able to.
  • the compound represented by -IX is converted into -SO- and -SO 2 -by heating as necessary using an oxidizing agent such as metachloroperbenzoic acid with stirring in a solvent. You can also.
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-14 aryl group, a C 2-9 heterocyclyl group or The structure shown below
  • L is a C 1-6 alkylene group (the C 1-6 alkylene group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the substituent group V 1 alone or differently). Means.)
  • the compound which is can be manufactured by the manufacturing method of Formula (7), for example.
  • An organometallic compound such as an organic boronic acid, an organic boronic acid ester, an organic tin compound or an organic magnesium compound represented by (7) -I and (7) -II is stirred in a solvent, and if necessary, tetrakistriphenylphosphine
  • a transition metal catalyst such as fino-palladium or (1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene) dichloropalladium and / or a base such as potassium carbonate, triethylamine or sodium carbonate, and heating as necessary, ( 7) -III or a precursor thereof can be obtained (step (7) -1).
  • a compound in which R 2 is a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkylthio group can be produced, for example, by the production method of the formula (8).
  • (8) A compound represented by -III and a corresponding C 1-6 alkyl halogen compound, C 1-6 alkyl triflate, or C 1-6 alcohol are mixed with a catalyst and / or carbonic acid as necessary under stirring in a solvent.
  • (8) -II or a precursor thereof can be obtained by heating as necessary under the conditions of a base such as potassium or triethylamine and / or Mitsunobu reaction (step (8) -2).
  • R 2 is a C 1-6 alkylsulfonyl group
  • R 2 is a C 1-6 alkylthio group.
  • a certain compound can be obtained by heating as necessary using an oxidizing agent such as metachloroperbenzoic acid with stirring in a solvent.
  • a compound in which R 2 is a formyl group can be produced, for example, by the production method of the formula (9).
  • the compound represented by (9) -I is heated in a mixture of N, N-dimethylformamide and phosphorus oxychloride or an equivalent thereof as necessary to give (9) -II or a precursor thereof. Can be obtained (step (9) -1).
  • a radical initiator such as benzoyl peroxide or 2,2′-azobisisobutyronitrile is optionally added to the compound represented by -III and a halogenating agent such as N-bromosuccinimide with stirring in a solvent.
  • a radical initiator such as benzoyl peroxide or 2,2′-azobisisobutyronitrile
  • a halogenating agent such as N-bromosuccinimide
  • a compound in which R 2 is a tetrazolyl group can be produced, for example, by the production method of the formula (10).
  • (10) -II or a precursor thereof can be obtained by heating the compound represented by (10) -I and a cyanating agent such as copper cyanide in a solvent with stirring as necessary. Step (10) -1).
  • (10) -III or a precursor thereof can be obtained by heating the compound represented by (10) -II and sodium azide as necessary under stirring in a solvent (step (10)). -2).
  • (11) -II or a precursor thereof is obtained by heating the compound represented by (11) -I and nitric acid or an equivalent thereof, if necessary, in the presence of concentrated sulfuric acid, if necessary. (Step (11) -1).
  • (11) The compound represented by -II is heated in a solvent with stirring, using hydrogen or formate in the presence of palladium-carbon or the like, or using a reducing agent such as tin chloride or reduced iron as necessary.
  • (11) -III or a precursor thereof can be obtained (step (11) -2).
  • the compound represented by (11) -III and (11) -IV or (11) -V is stirred in a solvent, and if necessary, a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine and / or a condensation such as WSC.
  • a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine and / or a condensation such as WSC.
  • (11) -VI, (11) -VII or a precursor thereof can be obtained by using an agent and heating as necessary (step (11) -3).
  • (11) -VIII and a precursor thereof are prepared by heating the compound represented by (11) -III and R a NCS or R a NCO with stirring in a solvent, using a catalyst as necessary.
  • a body can be obtained (step (11) -4).
  • (11) -IX or a precursor thereof can be obtained by heating the compound represented by (11) -III with thiophosgene, phosgene or an equivalent thereof while stirring in a solvent, if necessary. Step (11) -5). Subsequently, the compound represented by (11) -IX and (11) -X or (11) -XI is stirred in a solvent, and if necessary, in the presence of a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine, (11) -XII, (11) -XIII or a precursor thereof can be obtained by heating as necessary (step (11) -6).
  • step (12) -II and (12) -III can be obtained (step (12) -1).
  • the compound represented by (12) -II and (12) -IV is stirred in a solvent, and if necessary, a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine and / or a condensing agent such as WSC are used as necessary.
  • a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine and / or a condensing agent such as WSC are used as necessary.
  • the compound represented by (12) -II or (12) -III is heated as necessary using phosgene, thiophosgene or an equivalent thereof under stirring in a solvent, and subsequently, (12) -VI or (12) (12) -VIII or (12) -IX or a precursor thereof can be obtained by reacting with -VII (step (12) -3).
  • a compound in which T ′ is a sulfur atom is heated as necessary using a Lawson reagent or an equivalent thereof while stirring the compound in which T ′ is an oxygen atom in a solvent. But you can get it.
  • (13) -II can be obtained by heating the compound represented by -I and R b -V 10 with stirring in a solvent as necessary (step (13) -1).
  • (13) -III or a precursor thereof can be obtained by heating the compound represented by (13) -II and an oxidizing agent such as manganese dioxide under stirring in a solvent as necessary (step (13)). ) -2).
  • By heating the compound represented by (13) -IV and (13) -V with stirring in a solvent, if necessary, in the presence of a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine, as necessary ( 13) -III or a precursor thereof can be obtained (step (13) -3).
  • a compound in which T ′ is a sulfur atom is heated as necessary using a Lawson reagent or an equivalent thereof while stirring the compound in which T ′ is an oxygen atom in a solvent.
  • a compound in which T ′ is NR d or NOR d is a compound in which T ′ is an oxygen atom, and H 2 NR d , H 2 NOR d or an equivalent thereof is stirred under stirring in a solvent. It can be obtained by heating, if necessary, in the presence of an acid or a base as necessary.
  • step (14) -III or a precursor thereof by heating the compound represented by (14) -I and (14) -II with stirring in a solvent, if necessary, in the presence of an acid or base as necessary Can be obtained (step (14) -1).
  • the compound represented by -III is stirred in a solvent, using an oxidizing agent such as potassium permanganate, sodium chlorite or hydrogen peroxide and, if necessary, an acid, a base or a catalyst, and if necessary By heating, (15) -II or a precursor thereof can be obtained (step (15) -2).
  • the compound represented by (15) -II and (15) -IV or (15) -V is stirred in a solvent, and if necessary, a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine and / or a condensation such as WSC.
  • -VI or (15) -VII or a precursor thereof can be obtained by using an agent and heating as necessary (step (15) -3).
  • a compound in which T ′ is a sulfur atom is heated as necessary using a Lawson reagent or an equivalent thereof while stirring the compound in which T ′ is an oxygen atom in a solvent.
  • the compounds represented by (16) -I, (16) -II and (16) -III are heated in the presence of a base such as triethylamine, if necessary, with stirring in a solvent, to give (16) -IV or a precursor thereof can be obtained (step (16) -1).
  • a base such as triethylamine
  • a compound in which T ′ or U ′ is a sulfur atom is required to use a compound in which T ′ or U ′ is an oxygen atom while stirring in a solvent using Lawson's reagent or an equivalent thereof. It can obtain by heating according to.
  • the compound represented by (17) -II is stirred in a solvent
  • the compound represented by (17) -III, (17) -IV or (17) -V is stirred in a solvent
  • a catalyst and (17) -VI, (17) -VII or (17) -VIII or a precursor thereof by using a base such as potassium carbonate or triethylamine and / or a condensing agent such as WSC and heating as necessary.
  • a body can be obtained (step (17) -2).
  • a compound in which T ′ is a sulfur atom is heated as necessary using a Lawson reagent or an equivalent thereof while stirring the compound in which T ′ is an oxygen atom in a solvent.
  • the compounds represented by (18) -I and (18) -II are stirred in a solvent and, if necessary, heated in the presence of a base such as butyllithium or triethylamine as necessary to obtain (18)- III or a precursor thereof can be obtained (step (18) -1).
  • the compound represented by (18) -III is heated as necessary in the presence of palladium-carbon or the like using hydrogen or formate while stirring the compound in a solvent, to thereby obtain (18) -IV or a compound thereof.
  • a precursor can be obtained (step (18) -2).
  • (18) -V or a precursor thereof is obtained by heating the compound represented by (18) -IV in a solvent while using a base such as sodium hydroxide as necessary and heating as necessary.
  • Step (18) -3 (18) -V and the compound represented by (18) -VI or (18) -VII are stirred in a solvent, and if necessary, a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine and / or a condensation such as WSC. (18) -VIII or (18) -IX or a precursor thereof can be obtained by using an agent and heating as necessary (step (18) -4).
  • a compound in which T ′ is a sulfur atom is heated as necessary using a Lawson reagent or an equivalent thereof while stirring the compound in which T ′ is an oxygen atom in a solvent.
  • Formula (1) -II, (1) -IV, (1) -V, (2) -IX, (3) -II, (3) -V, (5) -III, (6) -II, ( 11) -X, (12) -VII, (15) -V, (16) -III or amine compound represented by (18) -VII is a corresponding nitrile compound, acid amide compound, oxime compound, halogen compound, It can be synthesized from ketone compounds, aldehyde compounds, alcohol compounds, boron compounds, epoxide compounds, acid imide compounds, carbamate compounds, and the like.
  • (19) -I with respect to alcohol or thiol represented by (19) -II or (19) -IV, with stirring in a solvent, and if necessary, presence of a catalyst and / or a base such as potassium carbonate or triethylamine
  • (19) -III or (19) -V or a precursor thereof can be obtained by heating as necessary (steps (19) -1 and (19) -2).
  • the compound represented by (19) -VI uses an oxidizing agent such as metachloroperbenzoic acid with stirring in a solvent, and is heated as necessary to convert -S- to -SO- And can be converted to —SO 2 —.
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum
  • LC / MS liquid chromatography mass spectrometry
  • v / v volume ratio
  • 1 H-NMR was measured at 300 MHz
  • LC / MS was measured under the following conditions.
  • aqueous layer was neutralized with 1M aqueous sodium hydroxide solution (13.6 mL, 13.6 mmol), and a toluene-ethanol mixed solution was added, followed by azeotropic dehydration under reduced pressure. Chloroform was added to the obtained solid, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (1.10 g, 98% yield, 98% ee).
  • methylmagnesium bromide (103 mL, 109 mmol, 1.06M tetrahydrofuran solution) was added dropwise to a tetrahydrofuran solution (140 mL) of 2-fluoropyridine-4-carbaldehyde (6.83 g, 54.6 mmol) at -78 ° C. And stirred for 30 minutes. The mixture was warmed to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • Shape Light brown oil optical purity measurement conditions: Column used: Daicel CrownPak CR (+), eluent: perchloric acid aqueous solution (pH 1), column temperature: 0 ° C, flow rate: 0.7 mL / min, Retention time 16.5 minutes (R) -body, 18.4 minutes (S) -body
  • the obtained organic layer was washed with saturated aqueous ammonium chloride and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain the desired product.
  • reaction solution was slowly poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL) and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to obtain the desired product.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, neutralized with water and 1M hydrochloric acid, the organic layer was extracted, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain the desired product.
  • reaction solution was neutralized with 1M hydrochloric acid (pH 4), extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The resulting reaction crude was used for the next reaction.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dichloromethane (1.0 mL), triethylamine (16 ⁇ L, 0.115 mmol) and dimethylamine hydrochloride (3.6 mg, 0.0442 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hr. After completion of the reaction, water was added, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The resulting reaction crude was used for the next reaction.
  • Synthesis examples 45 to 46 In accordance with the synthesis method described in Synthesis Example 44, ethyl [5-formyl-6-oxo-4- (tricyclo [3.3.1.1 to 3,7 to ] dec-1-ylamino) pyridazine-1 as a raw material Instead of using (6H) -yl] acetate, ethyl [5-formyl-6-oxo-4- ⁇ [(1R, 2R, 3R, 5S) -2,6,6-trimethylbicyclo [3.1.1] ] Hept-3-yl] amino ⁇ pyridazin-1 (6H) -yl] acetate was used to synthesize each compound described in “Chemical Formula 204”. Table 2 shows the yield, shape, LC / MS conditions, observed peak, and retention time of the synthesized compound.
  • Synthesis Examples 50 to 51 In accordance with the synthesis method described in Synthesis Example 49, instead of using (1R) -1- (2-fluoropyridin-4-yl) ethanamine as a raw material, the products obtained in Reference Synthesis Examples 5 and 11 were used, respectively. Each compound described in “Chemical Formula 209” was synthesized. Table 3 shows the yield, shape, LC / MS conditions, observed peak, and retention time of the synthesized compound.
  • Test Example 2 IL-1 ⁇ assay Whole human blood collected from healthy volunteers was diluted 2-fold with physiological saline, and peripheral blood mononuclear cells were collected with a lymphoprep tube (Cosmo Bio). After washing with physiological saline, 10 ng / mL LPS (SIGMA) was added to the medium and seeded in a 96-well plate. After 30 minutes, various compounds were treated with various concentrations and incubated for 30 minutes. Thereafter, the cells were treated with BzATP (final concentration 1 mM) or ATP (final concentration 5 mM) and incubated for 120 minutes.
  • SIGMA lymphoprep tube
  • the supernatant was collected from the cells by centrifugation, and IL-1 ⁇ in the supernatant was measured using an HTRF kit (CIS bio international). The percent inhibition was calculated and the IC 50 value determined by plotting against the logarithm of concentration. Table 5 shows the results.
  • Formulation Example 1 A granule containing the following ingredients is produced.
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer. Add low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution to the mixed powder, knead and granulate (extruded granulation pore size 0.5-1mm), then dry. The obtained dried granules are sieved with a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
  • HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • Formulation Example 2 A powder for capsule filling containing the following components is produced.
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These and magnesium stearate are mixed in a V-type mixer. Fill 10 mg powder into a No. 5 hard gelatin capsule.
  • Formulation Example 3 A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer. A low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated, and dried. The obtained dried granule is sieved with a vibrating screen (12/60 mesh) and the size is adjusted, and 150 mg of the dried granule is filled into a No. 4 hard gelatin capsule.
  • HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
  • Formulation Example 4 A tablet containing the following ingredients is produced.
  • the compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60 mesh sieve and mixed. Magnesium stearate is added to the mixed powder to obtain a mixed powder for preparation. The mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
  • a solution of the above components is usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 mL per minute.
  • the compound of the present invention inhibits P2X7 receptor activation, so that the prevention, treatment and amelioration of diseases in which suppression of P2X7 receptor activation is effective, particularly anti-rheumatoid arthritis drugs which have both anti-inflammatory, anti-pain and bone metabolism improvement As such, it can be used as an anti-inflammatory bowel disease drug, an anti-pain drug such as inflammatory and cancer pain, and is useful as a pharmaceutical.

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Abstract

　プリン受容体の一種であるＰ２Ｘ７受容体の阻害活性を有し、炎症や免疫などが関わる疾患の予防、治療又は改善に有用な新規ピリダジノン化合物を提供することを課題とする。　式(Ｉ)(式中のＲ１、Ｒ２、Ｑ、Ｘ、Ｙ及びＺは、本文中において定義される。)で表される新規ピリダジノン化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。

Description

４位置換ピリダジノン化合物及びＰ２Ｘ７受容体阻害剤
　本発明はＰ２Ｘ７受容体阻害作用を示す新規複素環化合物に関する。
　プリン受容体の一種であるＰ２Ｘ７受容体は、プリンヌクレオチドを受容してＣａ２＋などのイオンを通過させるリガンドゲートイオンチャネルであり、マクロファージ、肥満細胞、リンパ球Ｔ細胞、リンパ球Ｂ細胞、抗原提示細胞、破骨細胞、ケラチノサイトなどに発現し、炎症性サイトカイン産生、特にＩＬ－１β（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１β）およびＩＬ－１８産生を介して炎症、免疫などに関わる疾患に関与する（例えば非特許文献１～３参照）。また、ミクログリアにも発現しており、疼痛にも関与する（例えば非特許文献４参照）。
　従ってＰ２Ｘ７受容体の阻害剤は、これらの疾患の治療に有用である可能性があり、実際に、Ｐ２Ｘ７ノックアウトマウスが関節リウマチ発症および疼痛に抵抗性を示すこと、またＰ２Ｘ７阻害剤が神経因性疼痛を改善することが知られている（例えば非特許文献４～６参照）。
　Ｐ２Ｘ７受容体阻害剤は、下記報告などにおいて既知であるが（例えば特許文献１および２参照）、さらなる薬剤の開発が望まれている。
国際公開第９９／２９６６０ 国際公開第２００７／１０９１９２
フィジオロジカル　レビュー　２００２年：８２，ｐ．１０１３－１０６７（Physiol Rev. 2002：82，p.1013-1067） ジャーナル　オブ　イムノロジー　２００６年：１７６，ｐ．３８７７－３８８３（J Immunol. 2006：176，p.3877-3883） ジャーナル　オブ　バイオロジカル　ケミストリー　２００１年：２７６，ｐ．３８２０－３８２６（J Biol Chem. 2001：276，p.3820-3826） ペイン　２００５年：１１４，ｐ．３８６－３９６（Pain. 2005：114, p.386-396） ジャーナル　オブ　イムノロジー　２００２年：１６８，ｐ．６４３６－６４４５（J Immunol. 2002：168，p.6436-6445） ジャーナル　オブ　ファーマコロジー　アンド　エクスペリメンタル　セラピューティックス　２００６年：３１９，ｐ．１３７６－１３８５（J Pharmacol Exp Ther. 2006：319，p.1376-1385）
　本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体阻害活性を有し、炎症や免疫などが関わる疾患に有用な、新規なピリダジノン化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らはＰ２Ｘ７受容体拮抗活性を有する新規な低分子化合物を見出すべく、鋭意検討したところ、本発明化合物が高いアンタゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は以下によって構成されるものである。
（１）
　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基又はＣ１－６アルコキシ基
（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基及びＣ１－６アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、
Ｒ２はＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基
（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基は置換基群Ｖ３より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されており、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
テトラゾリル基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基
（該テトラゾリル基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
又は式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｒａはシアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味するか、
ＲａとＲｂ又はＲｂとＲｃが一緒になって含窒素ヘテロシクリル基
（該含窒素へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｔ’及びＵ’はそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
（式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味する。）
を意味し、
Ｌは単結合又はＣ１－６アルキレン基
（該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味する。）
の何れかで示される構造を意味し、
Ｑは式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、
Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ２－６アルキニル基
（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ２－６アルキニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、
Ｒ４はＣ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基又はＣ２－１９ヘテロシクリル基
（該Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基及びＣ２－１９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味するか、
Ｒ３とＲ４が一緒になって含窒素ヘテロシクリル基
（該含窒素へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基、若しくはＣ１－２０アルキル基で置換されている。）
を意味し、
ｍは０，１又は２を意味し、
Ｔは酸素原子又は硫黄原子を意味する。）
の何れかで示される構造を意味し、
Ｘは単結合又はＣ１－６アルキレン基
（該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｙは単結合、Ｃ２－１４アリーレン基、Ｃ２－９ヘテロシクリレン基
（該Ｃ２－１４アリーレン基及びＣ２－９ヘテロシクリレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
又は式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ２－６アルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ1より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）又はハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基を意味し、
Ｕ及びＷはそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子又はＮＯＲ１０
（式中、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基を意味する。）
を意味し、ｎは０，１又は２を意味する。）
の何れかで示される構造を意味し、
Ｚは水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルケニル基
（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基及びＣ３－１２シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）、
Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基、Ｃ２－１４アリールオキシ基又はＣ２－９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基、Ｃ２－１４アリールオキシ基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を表し、
置換基群Ｖ１は、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基
（該モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基若しくはＣ１－６アルキルスルホニル基で置換されている。）
により構成され、
置換基群Ｖ２は、置換基群Ｖ１、Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基
（該Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
により構成され、
置換基群Ｖ３は、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基
（該モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基若しくはＣ１－６アルキルスルホニル基で置換されている。）、Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基
（該Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
により構成される。］
で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基又はＣ１－６アルコキシ基
（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基及びＣ１－６アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、
Ｒ２はＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基
（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基は置換基群Ｖ３より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されており、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
テトラゾリル基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基
（該テトラゾリル基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
又は式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒａはシアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味するか、
ＲａとＲｂ又はＲｂとＲｃが一緒になって含窒素ヘテロシクリル基
（該含窒素へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｔ’及びＵ’はそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
（式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味する。）
を意味し、
Ｌは単結合又はＣ１－６アルキレン基
（該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味する。）
の何れかで示される構造を意味し、
Ｑは式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、
Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ２－６アルキニル基
（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ２－６アルキニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、
Ｒ４はＣ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基又はＣ２－１９ヘテロシクリル基
（該Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基及びＣ２－１９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味するか、
Ｒ３とＲ４が一緒になって含窒素ヘテロシクリル基
（該含窒素へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基、若しくはＣ１－２０アルキル基で置換されている。）
を意味し、
ｍは０，１又は２を意味し、
Ｔは酸素原子又は硫黄原子を意味する。）
の何れかで示される構造を意味し、
Ｘは単結合又はＣ１－６アルキレン基
（該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｙは単結合、Ｃ２－１４アリーレン基、Ｃ２－９ヘテロシクリレン基
（該Ｃ２－１４アリーレン基及びＣ２－９ヘテロシクリレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
又は式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ２－６アルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ1より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）又はハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基を意味し、
Ｕ及びＷはそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子又はＮＯＲ１０
（式中、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基を意味する。）
を意味し、ｎは０，１又は２を意味する。）
の何れかで示される構造を意味し、
Ｚは水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルケニル基
（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基及びＣ３－１２シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）、
Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基、Ｃ２－１４アリールオキシ基又はＣ２－９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基、Ｃ２－１４アリールオキシ基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を表し、
置換基群Ｖ１は、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基
（該モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基若しくはＣ１－６アルキルスルホニル基で置換されている。）
により構成され、
置換基群Ｖ２は、置換基群Ｖ１、Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基
（該Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
により構成され、
置換基群Ｖ３は、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基
（該モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基若しくはＣ１－６アルキルスルホニル基で置換されている。）、Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基
（該Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
により構成される。］
である（１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
　Ｒ１が水素原子、Ｃ１－３アルコキシ基又はハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基である、（１）又は（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
　Ｒ１が水素原子又はエトキシ基である（１）又は（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
　Ｒ２がＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基
（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基及びジＣ１－６アルキルアミノ基は置換基群Ｖ３より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されており、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
テトラゾリル基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基
（該テトラゾリル基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
又は式（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｒａはシアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｒｂは水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味するか、
ＲａとＲｂが一緒になって含窒素ヘテロシクリル基
（該含窒素へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｔ’は酸素原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
（式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はフェニル基で置換されている。）又はハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基を意味する。）
を意味し、
Ｌは単結合又はＣ１－６アルキレン基
（該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味する。）
である（１）乃至（４）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
　Ｒ２がＣ１－３アルキル基
（該Ｃ１－３アルキル基はカルボキシル基又は水酸基で置換されている。）
又は式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、ＲａはＣ１－３アルキル基を意味し、Ｒｂは水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味し、
Ｔ’は酸素原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
（式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はフェニル基で置換されている。）を意味する。）
を意味する。）
である（５）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
　Ｒ２がＣ１－３アルキル基
（該Ｃ１－３アルキル基はＣ１－３アルコキシ基で置換されている。）
又は式（ＶＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、ＲａはＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は無置換であるか又は水酸基、アミノ基若しくはＣ１－３アルコキシ基で置換されている）、Ｃ２－９ヘテロシクリル基又はシアノ基を意味し、Ｒｂは水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味し、
Ｔ’は酸素原子、硫黄原子又はＮＲｄ
（式中、ＲｄはＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、水酸基又はピリダジニル基で置換されている。）を意味する。）
を意味する。）
である（１）乃至（４）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
　Ｒ２が式（ＩＸ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味する）
である（１）乃至（４）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（９）
　Ｒ２が式（Ｘ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、ＲａはＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は無置換であるか又は水酸基、アミノ基若しくはＣ１－３アルコキシ基で置換されている）、Ｃ２－９ヘテロシクリル基又はシアノ基を意味し、
Ｒｂは水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味し、
Ｔ’は酸素原子、硫黄原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
（式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又は水酸基、フェニル基若しくはピリダジニル基で置換されている。）を意味する。）
を意味する。）
である（１）乃至（４）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）
　Ｑが式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、
Ｒ３は、水素原子又はＣ１－６アルキル基
（該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、
Ｒ４はＣ１－２０アルキル基又はＣ２－２０アルケニル基
（該Ｃ１－２０アルキル基及びＣ２－２０アルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味する。）
である（１）乃至（９）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）
　Ｑが式（ＸＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、
ｍは０，１又は２を意味し、
Ｒ４はＣ１－２０アルキル基又はＣ２－２０アルケニル基
（該Ｃ１－２０アルキル基及びＣ２－２０アルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味する。）
である（１）乃至（９）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）
　Ｒ３が水素原子を意味し、Ｒ４がＣ３－１２シクロアルキル基又はＣ３－１２シクロアルケニル基
（該Ｃ３－１２シクロアルキル基及びＣ３－１２シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３個の置換基で置換されている。）
を意味する（１０）又は（１１）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）
　Ｒ４がＣ８－１２シクロアルキル基
（該Ｃ８－１２シクロアルキル基は、無置換であるか又は水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルコキシ基からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３個の置換基で置換されている。）
である（１０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）
　Ｑが式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ２－１９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２－１９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３個の置換基で置換されている。）を意味する。）
である（１）乃至（９）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）
　Ｒ３が水素原子を意味し、Ｒ４がＣ２－１１ヘテロシクリル基
（該Ｃ２－１１ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３個の置換基によって置換されている。）
である（１４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１６）
　ＸがＣ１－６アルキレン基
（該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基によって置換されている。）
を意味し、
Ｙが単結合又は式（ＸＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、Ｒ６は、水素原子又はＣ１－６アルキル基
（該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、Ｕは酸素原子又は硫黄原子を意味する。）
の何れかで示される構造を意味し、
ＺがＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基
（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）、
Ｃ２－１４アリール基、Ｃ２－１４アリールオキシ基又はＣ２－９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２－１４アリール基、Ｃ２－１４アリールオキシ基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より選ばれる１個の置換基で置換されている。）
を意味する（１）乃至（１５）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）
　ＺがＣ１－６アルキル基
（該Ｃ１－６アルキル基はＣ２－９ヘテロアリール基
（該Ｃ２－９ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
で置換されている。）
を意味する（１６）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１８）
　ＺがＣ１－３アルキル基
（該Ｃ１－３アルキル基はＣ３－６アリール基
（該Ｃ３－６アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基及びＣ１－３アルキルスルホニル基から単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
で置換されている。）
を意味する（１６）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（１９）
　ＺがＣ４－５含窒素へテロシクリル基（該Ｃ４－５含窒素へテロシクリル基は無置換であるか又はＣ１－３アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基及びＣ１－３アルキルスルホニル基から単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
を意味する（１６）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２０）
　ＸがＣ１－３アルキレン基（該Ｃ１－３アルキレン基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味し、
Ｙが式（ＸＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 である（１７）乃至（１９）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
（２１）
　（１）乃至（２０）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＰ２Ｘ７受容体阻害剤。
（２２）
　（２１）に記載のＰ２Ｘ７受容体阻害剤を有効成分として含有するＰ２Ｘ７受容体阻害作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
（２３）
　（２１）に記載のＰ２Ｘ７受容体阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療剤。
（２４）
　（１）乃至（２０）の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
　本発明により、優れたＰ２Ｘ７受容体阻害活性を有し、炎症や免疫などが関わる疾患に有用な、新規なピリダジノン化合物を提供することができた。
　以下、更に詳細に本発明を説明する。
　尚、本発明中「n」はノルマル、「i」はイソ、「s」はセカンダリー、「t」又は「tert」はターシャリー、「c」はシクロ、「o」はオルト、「m」はメタ、「p」はパラ、「rac」はラセミ体を意味し、「Ph」はフェニル、「Py」はピリジル、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「Pr」はプロピル、「Bu」はブチル、「Boc」はターシャリーブトキシカルボニル、「Ms」はメタンスルホニル、「Tf」はトリフルオロメタンスルホニル、「MOM」はメトキシメチルを意味する。
　まず、置換基Ｒ1～Ｒ７、Ｒ１０及びＲａ～Ｒｄの各置換基における語句について説明する。
　ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。
　Ｃ１－３アルキル基とは、炭素原子を１乃至３個有するアルキル基であり、直鎖、分枝又はＣ３シクロアルキル基を含んでいてもよく、具体例としてはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル及びc-プロピルが挙げられる。
　Ｃ１－６アルキル基とは、炭素原子を１乃至６個有するアルキル基であり、直鎖、分枝又はＣ３－６シクロアルキル基を含んでいてもよく、具体例としては上記に加え、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、1-メチル-c-プロピル、2-メチル-c-プロピル、n-ペンチル、1-メチル-n-ブチル、2-メチル-n-ブチル、3-メチル-n-ブチル、1,1-ジメチル-n-プロピル、1,2-ジメチル-n-プロピル、2,2-ジメチル-n-プロピル、1-エチル-n-プロピル、c-ペンチル、1-メチル-c-ブチル、2-メチル-c-ブチル、3-メチル-c-ブチル、1,2-ジメチル-c-プロピル、2,3-ジメチル-c-プロピル、1-エチル-c-プロピル、2-エチル-c-プロピル、n-ヘキシル、1-メチル-n-ペンチル、2-メチル-n-ペンチル、3-メチル-n-ペンチル、4-メチル-n-ペンチル、1,1-ジメチル-n-ブチル、1,2-ジメチル-n-ブチル、1,3-ジメチル-n-ブチル、2,2-ジメチル-n-ブチル、2,3-ジメチル-n-ブチル、3,3-ジメチル-n-ブチル、1-エチル-n-ブチル、2-エチル-n-ブチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリメチル-n-プロピル、1-エチル-1-メチル-n-プロピル、1-エチル-2-メチル-n-プロピル、c-ヘキシル、1-メチル-c-ペンチル、2-メチル-c-ペンチル、3-メチル-c-ペンチル、1-エチル-c-ブチル、2-エチル-c-ブチル、3-エチル-c-ブチル、1,2-ジメチル-c-ブチル、1,3-ジメチル-c-ブチル、2,2-ジメチル-c-ブチル、2,3-ジメチル-c-ブチル、2,4-ジメチル-c-ブチル、3,3-ジメチル-c-ブチル、1-n-プロピル-c-プロピル、2-n-プロピル-c-プロピル、1-i-プロピル-c-プロピル、2-i-プロピル-c-プロピル、1,2,2-トリメチル-c-プロピル、1,2,3-トリメチル-c-プロピル、2,2,3-トリメチル-c-プロピル、1-エチル-2-メチル-c-プロピル、2-エチル-1-メチル-c-プロピル、2-エチル-2-メチル-c-プロピル及び2-エチル-3-メチル-c-プロピル等が挙げられる。
　Ｃ３－１２シクロアルキル基とは、炭素原子を３乃至１２個有し、そのうち３個以上の炭素原子が環部分を構成し、残りの炭素原子が０個以上のアルキル基又は０個若しくは１個のアルキレン基として環に置換し、環部分若しくはアルキレン基で他の構造に結合する環状炭化水素基である。Ｃ３－１２シクロアルキル基の環部分は、単環のほか、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造であっても良く、アルキル基部分及びアルキレン基は直鎖状でも分岐状でも良い。このＣ３－１２シクロアルキル基の好ましい具体例としては、c-プロピル、c-ブチル、1-メチル-c-プロピル、2-メチル-c-プロピル、c-ペンチル、1-メチル-c-ブチル、2-メチル-c-ブチル、3-メチル-c-ブチル、1,2-ジメチル-c-プロピル、2,3-ジメチル-c-プロピル、1-エチル-c-プロピル、2-エチル-c-プロピル、c-ヘキシル、1-メチル-c-ペンチル、2-メチル-c-ペンチル、3-メチル-c-ペンチル、1-エチル-c-ブチル、2-エチル-c-ブチル、3-エチル-c-ブチル、1,2-ジメチル-c-ブチル、1,3-ジメチル-c-ブチル、2,2-ジメチル-c-ブチル、2,3-ジメチル-c-ブチル、2,4-ジメチル-c-ブチル、3,3-ジメチル-c-ブチル、1-n-プロピル-c-プロピル、2-n-プロピル-c-プロピル、1-i-プロピル-c-プロピル、2-i-プロピル-c-プロピル、1,2,2-トリメチル-c-プロピル、1,2,3-トリメチル-c-プロピル、2,2,3-トリメチル-c-プロピル、1-エチル-2-メチル-c-プロピル、2-エチル-1-メチル-c-プロピル、2-エチル-2-メチル-c-プロピル及び2-エチル-3-メチル-c-プロピル、c-ヘプチル、c-オクチル、c-ノニル、c-デシル、c-ウンデシル、c-ドデシル及び以下に示す構造等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　Ｃ７－１２シクロアルキル基とは、炭素原子を７乃至１２個有し、そのうち６個の炭素原子が環部分を構成し、残りの炭素原子が１個以上のアルキル基若しくは１個のアルキレン基として環に置換し、環部分若しくはアルキレン基で他の構造に結合する環状炭化水素基、又は炭素原子を７乃至１２個有し、そのうち７個以上の炭素原子が環部分を構成し、残りの炭素原子が０個以上のアルキル基若しくは０個若しくは１個のアルキレン基として環に置換し、環部分若しくはアルキレン基で他の構造に結合する環状炭化水素基である。Ｃ７－１２シクロアルキル基の環部分は、単環のほか、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造であっても良く、アルキル基部分及びアルキレン基は直鎖状でも分岐状でも良い。このＣ７－１２シクロアルキル基の好ましい具体例としては以下に示す構造等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　Ｃ８－１２シクロアルキル基とは、炭素原子を８乃至１２個有し、そのうち６若しくは７個の炭素原子が環部分を構成し、残りの炭素原子が１個以上のアルキル基若しくは１個のアルキレン基として環に置換し、環部分若しくはアルキレン基で他の構造に結合する環状炭化水素基、又は炭素原子を８乃至１２個有し、そのうち８個以上の炭素原子が環部分を構成し、残りの炭素原子が０個以上のアルキル基若しくは０個若しくは１個のアルキレン基として環に置換し、環部分若しくはアルキレン基で他の構造に結合する環状炭化水素基である。Ｃ８－１２シクロアルキル基の環部分は、単環のほか、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造であっても良く、アルキル基部分及びアルキレン基は直鎖状でも分岐状でも良い。このＣ８－１２シクロアルキル基の好ましい具体例としては以下に示す構造等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　Ｃ１－２０アルキル基とは、炭素原子を１乃至２０個有するアルキル基であり、直鎖、分枝又はＣ３－２０シクロアルキル基を含んでいてもよい。ここにおいてＣ３－２０シクロアルキル基とは、炭素原子を３乃至２０個有し、そのうち３個以上の炭素原子が環部分を構成し、残りの炭素原子が０個以上のアルキル基若しくは０個若しくは１個のアルキレン基として環に置換し、環部分若しくはアルキレン基で他の構造に結合する環状炭化水素基である。Ｃ３－２０シクロアルキル基の環部分は、単環のほか、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造であっても良く、アルキル基部分及びアルキレン基は直鎖状でも分岐状でも良い。このＣ１－２０アルキル基の好ましい具体例としては、上記に加え、１－メチル－１－エチル－ｎ－ペンチル、１－ヘプチル、２－ヘプチル、１－エチル－１，２－ジメチル－ｎ－プロピル、１－エチル－２，２－ジメチル－ｎ－プロピル、１－オクチル、３－オクチル、４－メチル－３－ｎ－ヘプチル、６－メチル－２－ｎ－ヘプチル、２－プロピル－１－ｎ－ヘプチル、２，４，４－トリメチル－１－ｎ－ペンチル、１－ノニル、２－ノニル、２，６－ジメチル－４－ｎ－ヘプチル、３－エチル－２，２－ジメチル－３－ｎ－ペンチル、３，５，５－トリメチル－１－ｎ－へキシル、１－デシル、２－デシル、４－デシル、３，７－ジメチル－１－ｎ－オクチル及び３，７－ジメチル－３－ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－ウンデシル、ｎ－ドデシル、ｎ－トリデシル、ｎ－テトラデシル、ｎ－ペンタデシル、ｎ－ヘキサデシル、ｎ－ヘプタデシル、ｎ－オクタデシル、ｎ－ノナデシル、ｎ－イコサニル、ｃ－ヘプチル、ｃ－オクチル、ｃ－ノニル、ｃ－デシル、ｃ－ウンデシル、ｃ－ドデシル、ｃ－トリデシル、ｃ－テトラデシル、ｃ－ペンタデシル、ｃ－ヘキサデシル、ｃ－ヘプタデシル、ｃ－オクタデシル、ｃ－ノナデシル、ｃ－イコサニル及び以下に示す構造等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　Ｃ２－６アルケニル基とは、上記に示すＣ１－６アルキル基（ただしメチル基は除く。）の任意の１，２又は３箇所が二重結合に変換された基を意味し、直鎖、分枝及びＣ３－６シクロアルケニル基を含んでいてもよく、具体例としてはエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-1-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-エチルエテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-n-プロピルエテニル、1-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-エチル-2-プロペニル、2-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1-i-プロピルエテニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-c-ペンテニル、２-c-ペンテニル、３-c-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、1-n-ブチルエテニル、2-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、２-n-プロピル-2-プロペニル、3-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、3-エチル-３-ブテニル、4-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1-メチル-2-エチル-2-プロペニル、1-s-ブチルエテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、1-i-ブチルエテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、2-i-プロピル-2-プロペニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、1-n-プロピル-1-プロペニル、1-n-プロピル-2-プロペニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-t-ブチルエテニル、1-メチル-1-エチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニル、1-i-プロピル-1-プロペニル、1-i-プロピル-2-プロペニル、1-メチル-２-c-ペンテニル、1-メチル-３-c-ペンテニル、2-メチル-1-c-ペンテニル、2-メチル-２-c-ペンテニル、2-メチル-３-c-ペンテニル、2-メチル-4-c-ペンテニル、2-メチル-5-c-ペンテニル、2-メチレン-c-ペンチル、3-メチル-1-c-ペンテニル、3-メチル-２-c-ペンテニル、3-メチル-３-c-ペンテニル、3-メチル-4-c-ペンテニル、3-メチル-5-c-ペンテニル、3-メチレン-c-ペンチル、1-c-ヘキセニル、2-c-ヘキセニル及び3-c-ヘキセニル等が挙げられる。
　Ｃ２－２０アルケニル基とは、上記に示すＣ１－２０アルキル基（ただしメチル基は除く。）の任意の１，２又は３箇所が二重結合に変換された基を意味し、直鎖、分枝及びＣ３－２０シクロアルケニル基を含んでいてもよい。ここにおいて、Ｃ３－２０シクロアルケニル基とは、上記に示したＣ３－２０シクロアルキル基の任意の１，２又は３箇所が二重結合に変換された基を意味することとなり、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造を含んでいてもよい。Ｃ２－２０アルケニル基の具体例としては、上記に加え、１－メチル-n-ヘキセニル、1,2-ジメチル-n-へキセニル、1-エチル-n-ヘキセニル、1-n-ヘプテニル、2-n-ヘプテテル、3-n-ヘプテニル、4-n-ヘプテニル、1-n-オクテニル、2-n-オクテニル、3-n-オクテニル、1-メチル-c-へキセニル、1,2-ジメチル-c-へキセニル、1-エチル-c-ヘキセニル、1-c-ヘプテニル、2-c-ヘプテニル、3-c-ヘプテニル、4-c-ヘプテニル、1-c-オクテニル、2-c-オクテニル、3-c-オクテニル及び4-c-オクテニル、１－デセニル、２－デセニル、４－デセニル、３，７－ジメチル－１－ｎ－オクテニル、３，７－ジメチル－３－ｎ－オクテニル、２－ｎ－ノネニル、３－ｎ－ウンデセニル、１－ｎ－ドデセニル、３－ｎ－トリデセニル、２－ｎ－テトラデセニル、４，６－ｎ－ペンタデカジエニル、２－ｎ－ヘキサデセニル、５－ｎ－ヘプタデセニル、１０－ｎ－オクタデセニル、２－ｎ－ノナデセニル、４－ｎ－イコセニル、２－ｃ－ノネニル、４－ｃ－デセニル、２－ｃ－ウンデセニル、５－ｃ－ドデセニル、３－ｃ－トリデセニル、６－ｃ－テトラデセニル、１０－ｃ－ペンタデセニル、５－ｃ－ヘキサデセニル、４－ｃ－ヘプタデセニル、１－ｃ－オクタデセニル、３－ｃ－ノナデセニル、２－ｃ－イコセニル及び以下に示す構造等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　Ｃ３－１２シクロアルケニル基とは、上記に示すＣ３－１２シクロアルキル基の任意の１，２又は３箇所が二重結合に変換された基を意味し、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造を含んでいてもよく、具体例としては1-c-ペンテニル、２-c-ペンテニル、３-c-ペンテニル、1-メチル-２-c-ペンテニル、1-メチル-３-c-ペンテニル、2-メチル-1-c-ペンテニル、2-メチル-２-c-ペンテニル、2-メチル-３-c-ペンテニル、2-メチル-4-c-ペンテニル、2-メチル-5-c-ペンテニル、2-メチレン-c-ペンチル、3-メチル-1-c-ペンテニル、3-メチル-２-c-ペンテニル、3-メチル-３-c-ペンテニル、3-メチル-4-c-ペンテニル、3-メチル-5-c-ペンテニル、3-メチレン-c-ペンチル、1-c-ヘキセニル、2-c-ヘキセニル及び3-c-ヘキセニル、1-メチル-c-へキセニル、1,2-ジメチル-c-へキセニル、1-エチル-c-ヘキセニル、1-c-ヘプテニル、2-c-ヘプテニル、3-c-ヘプテニル、4-c-ヘプテニル、1-c-オクテニル、2-c-オクテニル、3-c-オクテニル及び4-c-オクテニル、１－c－デセニル、２―-c-デセニル、４－c-デセニル、３，７－ジメチル－１－c－オクテニル、３，７－ジメチル－３－c－オクテニル、２－c－ノネニル、３－c－ウンデセニル、１－c－ドデセニル、３－ｃ－トリデセニル、２－ｃ－テトラデセニル、４，５－ｃ－ペンタデカジエニル、２－ｃ－ヘキサデセニル、５－ｃ－ヘプタデセニル、１０－ｃ－オクタデセニル、２－ｃ－ノナデセニル、２－ｃ－ウンデセニル、５－ｃ－ドデセニル及び以下に示す構造等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　Ｃ７－１２シクロアルケニル基とは、上記に示すＣ７－１２シクロアルキル基の任意の１，２又は３箇所が二重結合に変換された基を意味し、縮合多環構造、橋かけ環構造又はスピロ環構造を含んでいてもよく、好ましい具体例としては以下に示す構造等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　Ｃ２-６アルキニル基とは、炭素原子を２乃至６個有するアルキニル基であり、直鎖、分枝、及びＣ６シクロアルキニルを含んでいても良く、具体例としては、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-2-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、3-メチル-1-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-1-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-1-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、3,3-ジメチル-1-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、1-n-プロピル-2-プロピニル、2-エチル-3-ブチニル、1-メチル-1-エチル-2-プロピニル、1-ｃ-プロピル-2-プロピニル及び1-i-プロピル-2-プロピニル等が挙げられる。
　ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基とは、上記に示すＣ１－３アルキル基のアルキル基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子などのハロゲン原子で１又は複数個置換されたものを示し、具体例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロエチル基、ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、テトラクロロエチル基、ペンタクロロエチル基、ブロモエチル基、ジブロモエチル基、トリブロモエチル基、テトラブロモエチル基、ペンタブロモエチル基、パーフルオロ-n-プロピル基、2,2-ジフルオロ-n-プロピル基、2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-n-プロピル基、パーフルオロ-i-プロピル基、2-フルオロ-i-プロピル基、2,2,2,2,2,2-ヘキサフルオロ-i-プロピル基, 2,2-ジフルオロ-c-プロピル基及び2,2,3,3－テトラフルオロ-c-プロピル基等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、直鎖、分枝及びＣ３－６シクロアルコキシ基を含んでいてもよく、具体例としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、c-ブトキシ、1-メチル-c-プロポキシ、、2-メチル-c-プロポキシ、n-ペンチルオキシ、1-メチル-n-ブトキシ、2-メチル-n-ブトキシ、3-メチル-n-ブトキシ、1,1-ジメチル-n-プロポキシ、1,2-ジメチル-n-プロポキシ、2,2-ジメチル-n-プロポキシ、1-エチル-n-プロポキシ、c-ペンチルオキシ、1-メチル-c-ブトキシ、2-メチル-c-ブトキシ、3-メチル-c-ブトキシ、1,2-ジメチル-c-プロポキシ、2,3-ジメチル-c-プロポキシ、1-エチル-c-プロポキシ、2-エチル-c-プロポキシ、n-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキシ、2-メチル-n-ペンチルオキシ、3-メチル-n-ペンチルオキシ、4-メチル-n-ペンチルオキシ、1,1-ジメチル-n-ブトキシ、1,2-ジメチル-n-ブトキシ、1,3-ジメチル-n-ブトキシ、2,2-ジメチル-n-ブトキシ、2,3-ジメチル-n-ブトキシ、3,3-ジメチル-n-ブトキシ、1-エチル-n-ブトキシ、2-エチル-n-ブトキシ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-トリメチル-n-プロポキシ、1-エチル-1-メチル-n-プロポキシ、1-エチル-2-メチル-n-プロポキシ、c-ヘキシルオキシ、1-メチル-c-ペンチルオキシ、2-メチル-c-ペンチルオキシ、3-メチル-c-ペンチルオキシ、1-エチル-c-ブトキシ、2-エチル-c-ブトキシ、3-エチル-c-ブトキシ、1,2-ジメチル-c-ブトキシ、1,3-ジメチル-c-ブトキシ、2,2-ジメチル-c-ブトキシ、2,3-ジメチル-c-ブトキシ、2,4-ジメチル-c-ブトキシ、3,3-ジメチル-c-ブトキシ、1-n-プロピル-c-プロポキシ、2-n-プロピル-c-プロポキシ、1-i-プロピル-c-プロポキシ、2-i-プロピル-c-プロポキシ、1,2,2-トリメチル-c-プロポキシ、1,2,3-トリメチル-c-プロポキシ、2,2,3-トリメチル-c-プロポキシ、1-エチル-2-メチル-c-プロポキシ、2-エチル-1-メチル-c-プロポキシ、2-エチル-2-メチル-c-プロポキシ及び2-エチル-3-メチル-c-プロポキシ等が挙げられる。
　Ｃ１－３アルコキシ基とは、炭素原子を１乃至３個有するアルコキシ基であり、直鎖、分枝又はＣ３シクロアルコキシ基を含んでいてもよく、具体例としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ及びc-プロポキシ等が挙げられる。
　ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基とは、上記に示すＣ１－３アルコキシ基中のアルキル基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子などのハロゲン原子で１又は複数個置換されたものを示し、具体例としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロフルオロメトキシ基、クロロジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジヨードメトキシ基、トリヨードメトキシ基、フルオロエトキシ基、ジフルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、クロロエトキシ基、ジクロロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、テトラクロロエトキシ基、ペンタクロロエトキシ基、ブロモエトキシ基、ジブロモエトキシ基、トリブロモエトキシ基、テトラブロモエトキシ基、ペンタブロモエトキシ基、パーフルオロ-n-プロポキシ基、2,2-ジフルオロ-n-プロポキシ基、2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-n-プロポキシ基、パーフルオロ-i-プロポキシ基、2-フルオロ-i-プロポキシ基、2,2,2,2,2,2-ヘキサフルオロ-i-プロポキシ基, 2,2-ジフルオロ-c-プロポキシ基及び2,2,3,3－テトラフルオロ-c-プロポキシ基等が挙げられる。
　Ｃ１－３アルキレン基とは、上記に示すＣ１－３アルキル基から水素原子を１つ取り除いた２価基であり、直鎖状、分枝状アルキレン基又は環状アルキレン基を含んでいてもよく、具体例としては、メチレン、エチレン、1-メチルエタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロプロパン-1,2-ジイル等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルキレン基とは、上記に示すＣ１－６アルキル基から水素原子を１つ取り除いた２価基であり、直鎖状、分枝状アルキレン基又は環状アルキレン基を含んでいてもよく、具体例としては、メチレン、エチレン、1-メチルエタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロプロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、1,1-ジメチルエタン-1,2-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,2-ジイル、シクロブタン-1,3-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、シクロペンタン-1,3-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジイル等が挙げられる。
　Ｃ２－１４アリール基とは、環構成原子としてヘテロ原子を含まないＣ６-１４アリール基及びＣ２－９芳香族系複素環基を意味する。
　ヘテロ原子を含まないＣ６-１４アリール基とは、炭素原子６乃至１４個を有するアリール基であり、具体例としてはフェニル基、１－インデニル基、２－インデニル基、３－インデニル基、４－インデニル基、５－インデニル基、６－インデニル基、７－インデニル基、α-ナフチル基、β-ナフチル基、１－テトラヒドロナフチル基、２－テトラヒドロナフチル基、５－テトラヒドロナフチル基、６－テトラヒドロナフチル基、o-ビフェニリル基、m-ビフェニリル基、p-ビフェニリル基、1-アントリル基、2-アントリル基、9-アントリル基、1-フェナントリル基、2-フェナントリル基、3-フェナントリル基、4-フェナントリル基及び9-フェナントリル基等が挙げられる。
　Ｃ２－９芳香族系複素環基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が１～３原子単独若しくは組み合わせて含むことができる５～７員環までのＣ２-６単環式複素環基及び構成原子数が８～１０までのＣ５-９縮合二環式複素環基を意味し、窒素原子を含む場合はＮ－オキシド体も含む。
　５～７員環までのＣ２-６単環式複素環基の具体例としては、２－チエニル基、３－チエニル基、２－フリル基、３－フリル基、２－ピラニル基、３－ピラニル基、４－ピラニル基、１－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、１－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、１－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基、４－ピラゾリル基、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基、３－イソチアゾリル基、４－イソチアゾリル基、５－イソチアゾリル基、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基、３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピラジニル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基、３－ピリダジニル基、４－ピリダジニル基、２－１，３，４－オキサジアゾリル基、２－１，３，４－チアジアゾリル基、３－１，２，４－オキサジアゾリル基、５－１，２，４－オキサジアゾリル基、３－１，２，４－チアジアゾリル基、５－１，２，４－チアジアゾリル基、３－１，２，５－オキサジアゾリル基、３－１，２，５－チアジアゾリル基、３－４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基、３－１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基、５－１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基、４－２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、５－２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、４－１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基及び５－１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基等が挙げられる。
　構成原子数が８～１０までのＣ５-９縮合二環式複素環基としては、２－ベンゾフラニル基、３－ベンゾフラニル基、４－ベンゾフラニル基、５－ベンゾフラニル基、６－ベンゾフラニル基、７－ベンゾフラニル基、１－イソベンゾフラニル基、４－イソベンゾフラニル基、５－イソベンゾフラニル基、２－ベンゾチエニル基、３－ベンゾチエニル基、４－ベンゾチエニル基、５－ベンゾチエニル基、６－ベンゾチエニル基、７－ベンゾチエニル基、１－イソベンゾチエニル基、４－イソベンゾチエニル基、５－イソベンゾチエニル基、２－クロメニル基、３－クロメニル基、４－クロメニル基、５－クロメニル基、６－クロメニル基、７－クロメニル基、８－クロメニル基、１－インドリジニル基、２－インドリジニル基、３－インドリジニル基、５－インドリジニル基、６－インドリジニル基、７－インドリジニル基、８－インドリジニル基、１－イソインドリル基、２－イソインドリル基、４－イソインドリル基、５－イソインドリル基、１－インドリル基、２－インドリル基、３－インドリル基、４－インドリル基、５－インドリル基、６－インドリル基、７－インドリル基、１－インダゾリル基、２－インダゾリル基、３－インダゾリル基、４－インダゾリル基、５－インダゾリル基、６－インダゾリル基、７－インダゾリル基、２－（7－アザ）インダゾリル基、３－（７－アザ）インダゾリル基、４－（７－アザ）インダゾリル基、５－（７－アザ）インダゾリル基、６－（７－アザ）インダゾリル基、２－（４－アザ）インダゾリル基、３－（４－アザ）インダゾリル基、５－（４－アザ）インダゾリル基、６－（４－アザ）インダゾリル基、７－（４－アザ）インダゾリル基、１－プリニル基、２－プリニル基、３－プリニル基、６－プリニル基、７－プリニル基、８－プリニル基、２－キノリル基、３－キノリル基、４－キノリル基、５－キノリル基、６－キノリル基、７－キノリル基、８－キノリル基、１－イソキノリル基、３－イソキノリル基、４－イソキノリル基、５－イソキノリル基、６－イソキノリル基、７－イソキノリル基、８－イソキノリル基、１－フタラジニル基、５－フタラジニル基、６－フタラジニル基、１－２、７－ナフチリジニル基、３－２,７－ナフチリジニル基、４－２,７－ナフチリジニル基、１－２,６－ナフチリジニル基、３－２,６－ナフチリジニル基、４－２,６－ナフチリジニル基、２－１,８－ナフチリジニル基、３－１,８－ナフチリジニル基、４－１,８－ナフチリジニル基、２－１,７－ナフチリジニル基、３－１,７－ナフチリジニル基、４－１,７－ナフチリジニル基、５－１,７－ナフチリジニル基、６－１,７－ナフチリジニル基、８－１,７－ナフチリジニル基、２－１,６－ナフチリジニル基、３－１,６－ナフチリジニル基、４－１,６－ナフチリジニル基、５－１,６－ナフチリジニル基、７－１,６－ナフチリジニル基、８－１,６－ナフチリジニル基、２－１,５－ナフチリジニル基、３－１,５－ナフチリジニル基、４－１,５－ナフチリジニル基、６－１,５－ナフチリジニル基、７－１,５－ナフチリジニル基、８－１,５－ナフチリジニル基、２－キノキサリニル基、５－キノキサリニル基、６－キノキサリニル基、２－キナゾリニル基、４－キナゾリニル基、５－キナゾリニル基、６－キナゾリニル基、７－キナゾリニル基、８－キナゾリニル基、３－シンノリニル基、４－シンノリニル基、５－シンノリニル基、６－シンノリニル基、７－シンノリニル基、８－シンノリニル基、２－プテリジニル基、４－プテリジニル基、６－プテリジニル基及び７－プテリジニル基等が挙げられる。
　Ｃ２－９ヘテロアリール基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子が１～３原子単独もしくは組み合わせて含むことができる５～７員環までのＣ２-６単環式複素環基又は構成原子数が８～１０までのＣ５-９縮合二環式複素環基を意味し、窒素原子を含む場合はＮ－オキシド体も含む。
　５～７員環までのＣ２-６単環式複素環基の具体例としては、２－チエニル基、３－チエニル基、２－フリル基、３－フリル基、２－ピラニル基、３－ピラニル基、４－ピラニル基、１－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、１－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、１－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基、４－ピラゾリル基、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基、３－イソチアゾリル基、４－イソチアゾリル基、５－イソチアゾリル基、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基、３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピラジニル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基、３－ピリダジニル基、４－ピリダジニル基、２－１，３，４－オキサジアゾリル基、２－１，３，４－チアジアゾリル基、３－１，２，４－オキサジアゾリル基、５－１，２，４－オキサジアゾリル基、３－１，２，４－チアジアゾリル基、５－１，２，４－チアジアゾリル基、３－１，２，５－オキサジアゾリル基及び３－１，２，５－チアジアゾリル基等が挙げられる。
　構成原子数が８～１０までのＣ５-９縮合二環式複素環基の具体例としては、２－ベンゾフラニル基、３－ベンゾフラニル基、４－ベンゾフラニル基、５－ベンゾフラニル基、６－ベンゾフラニル基、７－ベンゾフラニル基、１－イソベンゾフラニル基、４－イソベンゾフラニル基、５－イソベンゾフラニル基、２－ベンゾチエニル基、３－ベンゾチエニル基、４－ベンゾチエニル基、５－ベンゾチエニル基、６－ベンゾチエニル基、７－ベンゾチエニル基、１－イソベンゾチエニル基、４－イソベンゾチエニル基、５－イソベンゾチエニル基、２－クロメニル基、３－クロメニル基、４－クロメニル基、５－クロメニル基、６－クロメニル基、７－クロメニル基、８－クロメニル基、１－インドリジニル基、２－インドリジニル基、３－インドリジニル基、５－インドリジニル基、６－インドリジニル基、７－インドリジニル基、８－インドリジニル基、１－イソインドリル基、２－イソインドリル基、４－イソインドリル基、５－イソインドリル基、１－インドリル基、２－インドリル基、３－インドリル基、４－インドリル基、５－インドリル基、６－インドリル基、７－インドリル基、、３－（７－アザ）インダゾリル基、４－（７－アザ）インダゾリル基、５－（７－アザ）インダゾリル基、６－（７－アザ）インダゾリル基、２－（４－アザ）インダゾリル基、３－（４－アザ）インダゾリル基、５－（４－アザ）インダゾリル基、６－（４－アザ）インダゾリル基、７－（４－アザ）インダゾリル基、１－インダゾリル基、２－インダゾリル基、３－インダゾリル基、４－インダゾリル基、５－インダゾリル基、６－インダゾリル基、７－インダゾリル基、１－プリニル基、２－プリニル基、３－プリニル基、６－プリニル基、７－プリニル基、８－プリニル基、２－キノリル基、３－キノリル基、４－キノリル基、５－キノリル基、６－キノリル基、７－キノリル基、８－キノリル基、１－イソキノリル基、３－イソキノリル基、４－イソキノリル基、５－イソキノリル基、６－イソキノリル基、７－イソキノリル基、８－イソキノリル基、１－フタラジニル基、５－フタラジニル基、６－フタラジニル基、１－２、７－ナフチリジニル基、３－２,７－ナフチリジニル基、４－２,７－ナフチリジニル基、１－２,６－ナフチリジニル基、３－２,６－ナフチリジニル基、４－２,６－ナフチリジニル基、２－１,８－ナフチリジニル基、３－１,８－ナフチリジニル基、４－１,８－ナフチリジニル基、２－１,７－ナフチリジニル基、３－１,７－ナフチリジニル基、４－１,７－ナフチリジニル基、５－１,７－ナフチリジニル基、６－１,７－ナフチリジニル基、８－１,７－ナフチリジニル基、２－１,６－ナフチリジニル基、３－１,６－ナフチリジニル基、４－１,６－ナフチリジニル基、５－１,６－ナフチリジニル基、７－１,６－ナフチリジニル基、８－１,６－ナフチリジニル基、２－１,５－ナフチリジニル基、３－１,５－ナフチリジニル基、４－１,５－ナフチリジニル基、６－１,５－ナフチリジニル基、７－１,５－ナフチリジニル基、８－１,５－ナフチリジニル基、２－キノキサリニル基、５－キノキサリニル基、６－キノキサリニル基、２－キナゾリニル基、４－キナゾリニル基、５－キナゾリニル基、６－キナゾリニル基、７－キナゾリニル基、８－キナゾリニル基、３－シンノリニル基、４－シンノリニル基、５－シンノリニル基、６－シンノリニル基、７－シンノリニル基、８－シンノリニル基、２－プテリジニル基、４－プテリジニル基、６－プテリジニル基及び７－プテリジニル基等が挙げられる。
　Ｃ３－６アリール基とは、３乃至６個の炭素原子並びに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる０乃至２個のヘテロ原子より構成される複素環芳香族基を意味する。（但しヘテロ原子が０個の場合は炭素原子は６個である）。
　その具体例としてはフェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾイル基、イソチアゾリル基、オキサゾイル基、チアゾイル基等が挙げられる。
　Ｃ２－１４アリーレン基とは、上記のＣ２－１４アリール基の１個の環原子から水素原子１個を除去することによって生成される２価基を意味し、例えばフェニレン基、インデニレン基、ナフチレン基、テトラヒドロナフチレン基、ビフェニレン基、チエニレン基、フリレン基、ピラニレン基、ピロリレン基、イミダゾリレン基、ピラゾリレン基、チアゾリレン基、イソチアゾリレン基、オキサゾリレン基、ピリジレン基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、オキサジアゾリレン基、チアジアゾリレン基、トリアゾリレン基、ベンゾフラニレン基、イソベンゾフラニレン基、ベンゾチエニレン基、イソベンゾチエニレン基、クロメニレン基、インドリジニレン基、イソインドリレン基、インドリレン基、インダゾリレン基、プリニレン基、キノリレン基、イソキノリレン基、フタラジニレン基、ナフチリジニレン基、キノキサリニレン基、キナゾリニレン基、シンノリニレン基、プテリジニレン基等が挙げられる。
　Ｃ２－１９へテロシクリル基とは、上記に示すＣ３－２０シクロアルキル基及びＣ３－２０シクロアルケニル基の任意の１個以上の原子が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子の中から自由に選ばれる原子に変換された基を意味し、環を構成する炭素原子はカルボニル又はチオカルボニルでも良く、具体例としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 が挙げられる。
　Ｃ２－１１へテロシクリル基とは、上記に示すＣ３－１２シクロアルキル基及びＣ３－１２シクロアルケニル基の任意の１個以上の原子が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子の中から自由に選ばれる原子に変換された基を意味し、環を構成する炭素原子はカルボニル又はチオカルボニルでも良く、具体例としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 が挙げられる。
　Ｃ２－９ヘテロシクリル基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子の中から自由に選ばれる１乃至４個の原子と２乃至９個の炭素原子からなる単環及び縮合二環式の複素環基であり、環を構成する炭素原子はカルボニル又はチオカルボニルでも良く、具体的には、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 が挙げられる。
　Ｃ４－５含窒素へテロシクリル基とは、１乃至２個の窒素原子若しくは酸素原子及び４乃至５個の炭素原子が環構造を構成し、かつ不飽和結合を有しない置換基を意味する。その具体例としては、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基などが挙げられる。
　Ｃ２－９ヘテロシクリレン基は、上記のＣ２－９ヘテロシクリル基の１個の環原子から水素原子１個を除去することによって生成される２価基を意味し、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 が挙げられる。
　含窒素へテロシクリル基とは窒素原子を１個以上を有し、更に酸素原子及び硫黄原子の中から自由に選ばれる1個以上の原子を含んでいてもよく、２乃至９個の炭素原子からなる単環及び縮合二環式の複素環基であり、環を構成する炭素原子はカルボニル又はチオカルボニルでも良く、具体例としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 が挙げられる。
　縮合アリール基とは、上記のＣ２-１４アリール基とＣ２-９ヘテロシクリル基又はＣ３-６シクロアルキル基が縮環した、縮合二環式基及び縮合三環式基であり、具体的には、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 が挙げられる。
　Ｃ２－１４アリールオキシ基としては、環構成原子としてヘテロ原子を含まないＣ６－１４アリールオキシ基及びＣ２－９芳香族系複素環オキシ基が含まれるが、Ｃ２－９芳香族系複素環オキシ基には、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が１～３原子単独もしくは組み合わせて含むことができる５～７員環までのＣ2-6単環式複素環オキシ基及び構成原子数が８～１０までのＣ5-9縮合二環式複素環オキシ基が含まれる。
　ヘテロ原子を含まないＣ6-14アリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、１－インデニルオキシ基、２－インデニルオキシ基、３－インデニルオキシ基、４－インデニルオキシ基、５－インデニルオキシ基、６－インデニルオキシ基、７－インデニルオキシ基、α-ナフチルオキシ基、β-ナフチルオキシ基、１－テトラヒドロナフチルオキシ基、２－テトラヒドロナフチルオキシ基、５－テトラヒドロナフチルオキシ基、６－テトラヒドロナフチルオキシ基、o-ビフェニリルオキシ基、m-ビフェニリルオキシ基、p-ビフェニリルオキシ基、1-アントリルオキシ基、2-アントリルオキシ基、9-アントリルオキシ基、1-フェナントリルオキシ基、2-フェナントリルオキシ基、3-フェナントリルオキシ基、4-フェナントリルオキシ基及び9-フェナントリルオキシ基等が挙げられる。
　５～７員環までのＣ２－６単環式複素環オキシ基としては、２－チエニルオキシ基、３－チエニルオキシ基、２－フリルオキシ基、３－フリルオキシ基、２－ピラニルオキシ基、３－ピラニルオキシ基、４－ピラニルオキシ基、１－ピロリルオキシ基、２－ピロリルオキシ基、３－ピロリルオキシ基、１－イミダゾリルオキシ基、２－イミダゾリルオキシ基、４－イミダゾリルオキシ基、１－ピラゾリルオキシ基、３－ピラゾリルオキシ基、４－ピラゾリルオキシ基、２－チアゾリルオキシ基、４－チアゾリルオキシ基、５－チアゾリルオキシ基、３－イソチアゾリルオキシ基、４－イソチアゾリルオキシ基、５－イソチアゾリルオキシ基、２－オキサゾリルオキシ基、４－オキサゾリルオキシ基、５－オキサゾリルオキシ基、３－イソオキサゾリルオキシ基、４－イソオキサゾリルオキシ基、５－イソオキサゾリルオキシ基、２－ピリジルオキシ基、３－ピリジルオキシ基、４－ピリジルオキシ基、２－ピラジニルオキシ基、２－ピリミジニルオキシ基、４－ピリミジニルオキシ基、５－ピリミジニルオキシ基、３－ピリダジニルオキシ基、４－ピリダジニルオキシ基、２－１，３，４－オキサジアゾリルオキシ基、２－１，３，４－チアジアゾリルオキシ基、３－１，２，４－オキサジアゾリルオキシ基、５－１，２，４－オキサジアゾリルオキシ基、３－１，２，４－チアジアゾリルオキシ基、５－１，２，４－チアジアゾリルオキシ基、３－１，２，５－オキサジアゾリルオキシ基及び３－１，２，５－チアジアゾリルオキシ基等が挙げられる。
　構成原子数が８～１０までのＣ5-9縮合二環式複素環オキシ基としては、２－ベンゾフラニルオキシ基、３－ベンゾフラニルオキシ基、４－ベンゾフラニルオキシ基、５－ベンゾフラニルオキシ基、６－ベンゾフラニルオキシ基、７－ベンゾフラニルオキシ基、１－イソベンゾフラニルオキシ基、４－イソベンゾフラニルオキシ基、５－イソベンゾフラニルオキシ基、２－ベンゾチエニルオキシ基、３－ベンゾチエニルオキシ基、４－ベンゾチエニルオキシ基、５－ベンゾチエニルオキシ基、６－ベンゾチエニルオキシ基、７－ベンゾチエニルオキシ基、１－イソベンゾチエニルオキシ基、４－イソベンゾチエニルオキシ基、５－イソベンゾチエニルオキシ基、２－クロメニルオキシ基、３－クロメニルオキシ基、４－クロメニルオキシ基、５－クロメニルオキシ基、６－クロメニルオキシ基、７－クロメニルオキシ基、８－クロメニルオキシ基、１－インドリジニルオキシ基、２－インドリジニルオキシ基、３－インドリジニルオキシ基、５－インドリジニルオキシ基、６－インドリジニルオキシ基、７－インドリジニルオキシ基、８－インドリジニルオキシ基、１－イソインドリルオキシ基、２－イソインドリルオキシ基、４－イソインドリルオキシ基、５－イソインドリルオキシ基、１－インドリルオキシ基、２－インドリルオキシ基、３－インドリルオキシ基、４－インドリルオキシ基、５－インドリルオキシ基、６－インドリルオキシ基、７－インドリルオキシ基、１－インダゾリルオキシ基、２－インダゾリルオキシ基、３－インダゾリルオキシ基、４－インダゾリルオキシ基、５－インダゾリルオキシ基、６－インダゾリルオキシ基、７－インダゾリルオキシ基、１－プリニルオキシ基、２－プリニルオキシ基、３－プリニルオキシ基、６－プリニルオキシ基、７－プリニルオキシ基、８－プリニルオキシ基、２－キノリルオキシ基、３－キノリルオキシ基、４－キノリルオキシ基、５－キノリルオキシ基、６－キノリルオキシ基、７－キノリルオキシ基、８－キノリルオキシ基、１－イソキノリルオキシ基、３－イソキノリルオキシ基、４－イソキノリルオキシ基、５－イソキノリルオキシ基、６－イソキノリルオキシ基、７－イソキノリルオキシ基、８－イソキノリルオキシ基、１－フタラジニルオキシ基、５－フタラジニルオキシ基、６－フタラジニルオキシ基、１－２，７－ナフチリジニルオキシ基、３－２，７－ナフチリジニルオキシ基、４－２,７－ナフチリジニルオキシ基、１－２，６－ナフチリジニルオキシ基、３－２，６－ナフチリジニルオキシ基、４－２，６－ナフチリジニルオキシ基、２－１，８－ナフチリジニルオキシ基、３－１，８－ナフチリジニルオキシ基、４－１，８－ナフチリジニルオキシ基、２－１，７－ナフチリジニルオキシ基、３－１，７－ナフチリジニルオキシ基、４－１，７－ナフチリジニルオキシ基、５－１，７－ナフチリジニルオキシ基、６－１，７－ナフチリジニルオキシ基、８－１，７－ナフチリジニルオキシ基、２－１，６－ナフチリジニルオキシ基、３－１，６－ナフチリジニルオキシ基、４－１，６－ナフチリジニルオキシ基、５－１，６－ナフチリジニルオキシ基、７－１，６－ナフチリジニルオキシ基、８－１，６－ナフチリジニルオキシ基、２－１，５－ナフチリジニルオキシ基、３－１，５－ナフチリジニルオキシ基、４－１，５－ナフチリジニルオキシ基、６－１，５－ナフチリジニルオキシ基、７－１，５－ナフチリジニルオキシ基、８－１，５－ナフチリジニルオキシ基、２－キノキサリニルオキシ基、５－キノキサリニルオキシ基、６－キノキサリニルオキシ基、２－キナゾリニルオキシ基、４－キナゾリニルオキシ基、５－キナゾリニルオキシ基、６－キナゾリニルオキシ基、７－キナゾリニルオキシ基、８－キナゾリニルオキシ基、３－シンノリニルオキシ基、４－シンノリニルオキシ基、５－シンノリニルオキシ基、６－シンノリニルオキシ基、７－シンノリニルオキシ基、８－シンノリニルオキシ基、２－プテリジニルオキシ基、４－プテリジニルオキシ基、６－プテリジニルオキシ基及び７－プテリジニルオキシ基等が挙げられる。
　モノＣ１－6アルキルアミノ基とは、Ｃ１－6アルキル基を１個有するアミノ基であり、直鎖、分枝及びＣ３－６シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルアミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルアミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチルアミノ、1-メチル-c-プロピルアミノ、2-メチル-c-プロピルアミノ、n-ペンチルアミノ、1-メチル-n-ブチルアミノ、2-メチル-n-ブチルアミノ、3-メチル-n-ブチルアミノ、1,1-ジメチル-n-プロピルアミノ、1,2-ジメチル-n-プロピルアミノ、2,2-ジメチル-n-プロピルアミノ、1-エチル-n-プロピルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-メチル-c-ブチルアミノ、2-メチル-c-ブチルアミノ、3-メチル-c-ブチルアミノ、1,2-ジメチル-c-プロピルアミノ、2,3-ジメチル-c-プロピルアミノ、1-エチル-c-プロピルアミノ、2-エチル-c-プロピルアミノ、n-ヘキシルアミノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、2-メチル-n-ペンチルアミノ、3-メチル-n-ペンチルアミノ、4-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1-ジメチル-n-ブチルアミノ、1,2-ジメチル-n-ブチルアミノ、1,3-ジメチル-n-ブチルアミノ、2,2-ジメチル-n-ブチルアミノ、2,3-ジメチル-n-ブチルアミノ、3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ、1-エチル-n-ブチルアミノ、2-エチル-n-ブチルアミノ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ、1-エチル-1-メチル-n-プロピルアミノ、1-エチル-2-メチル-n-プロピルアミノ、c-ヘキシルアミノ、1-メチル-c-ペンチルアミノ、2-メチル-c-ペンチルアミノ、3-メチル-c-ペンチルアミノ、1-エチル-c-ブチルアミノ、2-エチル-c-ブチルアミノ、3-エチル-c-ブチルアミノ、1,2-ジメチル-c-ブチルアミノ、1,3-ジメチル-c-ブチルアミノ、2,2-ジメチル-c-ブチルアミノ、2,3-ジメチル-c-ブチルアミノ、2,4-ジメチル-c-ブチルアミノ、3,3-ジメチル-c-ブチルアミノ、1-n-プロピル-c-プロピルアミノ、2-n-プロピル-c-プロピルアミノ、1-i-プロピル-c-プロピルアミノ、2-i-プロピル-c-プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-c-プロピルアミノ、1,2,3-トリメチル-c-プロピルアミノ、2,2,3-トリメチル-c-プロピルアミノ、1-エチル-2-メチル-c-プロピルアミノ、2-エチル-1-メチル-c-プロピルアミノ、2-エチル-2-メチル-c-プロピルアミノ、2-エチル-3-メチル-c-プロピルアミノ等が挙げられる。
　ジＣ１－６アルキルアミノ基とは、Ｃ１－６アルキル基を２個有するアミノ基を意味し、２個のアルキル基は対称又は非対称でもよい。対称ジＣ１－６アルキルアミノ基としては、直鎖、分枝及びＣ３－６シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよく、具体例としてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n-ブチルアミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t-ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-(1-メチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-メチル-c-プロピル)アミノ、ジ-n-ペンチルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(2-メチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(3-メチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(1,1-ジメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,2-ジメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(2,2-ジメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-n-プロピル)アミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-(1-メチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(2-メチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(3-メチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(1,2-ジメチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2,3-ジメチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-エチル-c-プロピル)アミノ、ジ-n-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(2-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(3-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(4-メチル-n-ペンチル)アミノ、ジ-(1,1-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(1,2-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(1,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(2,2-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(2,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(1-エチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(2-エチル-n-ブチル)アミノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-1-メチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-2-メチル-n-プロピル)アミノ、ジ-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-c-ペンチル)アミノ、ジ-(2-メチル-c-ペンチル)アミノ、ジ-(3-メチル-c-ペンチル)アミノ、ジ-(1-エチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(2-エチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(3-エチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(1,2-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(1,3-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(2,2-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(2,3-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(2,4-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル-c-ブチル)アミノ、ジ-(1-n-プロピル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-n-プロピル-c-プロピル)アミノ、ジ-(1-i-プロピル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-i-プロピル-c-プロピル)アミノ、ジ-(1,2,2-トリメチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(1,2,3-トリメチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2,2,3-トリメチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(1-エチル-2-メチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-エチル-1-メチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-エチル-2-メチル-c-プロピル)アミノ、ジ-(2-エチル-3-メチル-c-プロピル)アミノ等が挙げられる。
　非対称ジＣ１－６アルキルアミノ基とは、直鎖、分枝及びＣ３－６シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよく、具体例としては（メチル、エチル）アミノ、（メチル、n-プロピル）アミノ、（メチル、i-プロピル）アミノ、（メチル、c-プロピル）アミノ、（メチル、n-ブチル）アミノ、（メチル、i-ブチル）アミノ、（メチル、s-ブチル）アミノ、（メチル、t-ブチル）アミノ、（メチル、n-ペンチル）アミノ、（メチル、c-ペンチル）アミノ、（メチル、n-ヘキシル）アミノ、（メチル、c-ヘキシル）アミノ、（エチル、n-プロピル）アミノ、（エチル、i-プロピル）アミノ、（エチル、c-プロピル）アミノ、（エチル、n-ブチル）アミノ、（エチル、i-ブチル）アミノ、（エチル、s-ブチル）アミノ、（エチル、t-ブチル）アミノ、（エチル、n-ペンチル）アミノ、（エチル、c-ペンチル）アミノ、（エチル、n-ヘキシル）アミノ、（エチル、c-ヘキシル）アミノ、（ｎ-プロピル、i-プロピル）アミノ、（ｎ-プロピル、c-プロピル）アミノ、（ｎ-プロピル、ｎ-ブチル）アミノ、（ｎ-プロピル、i-ブチル）アミノ、（ｎ-プロピル、s-ブチル）アミノ、（ｎ-プロピル、t-ブチル）アミノ、（ｎ-プロピル、n-ペンチル）アミノ、（ｎ-プロピル、c-ペンチル）アミノ、（ｎ-プロピル、n-ヘキシル）アミノ、（ｎ-プロピル、c-ヘキシル）アミノ、（i-プロピル、c-プロピル）アミノ、（i-プロピル、n-ブチル）アミノ、（i-プロピル、i-ブチル）アミノ、（i-プロピル、s-ブチル）アミノ、（i-プロピル、t-ブチル）アミノ、（i-プロピル、n-ペンチル）アミノ、（i-プロピル、c-ペンチル）アミノ、（i-プロピル、n-ヘキシル）アミノ、（i-プロピル、c-ヘキシル）アミノ、（c-プロピル、n-ブチル）アミノ、（c-プロピル、i-ブチル）アミノ、（c-プロピル、s-ブチル）アミノ、（c-プロピル、t-ブチル）アミノ、（c-プロピル、n-ペンチル）アミノ、（c-プロピル、c-ペンチル）アミノ、（c-プロピル、n-ヘキシル）アミノ、（c-プロピル、c-ヘキシル）アミノ、（n-ブチル、i-ブチル）アミノ、（n-ブチル、s-ブチル）アミノ、（n-ブチル、t-ブチル）アミノ、（n-ブチル、n-ペンチル）アミノ、（n-ブチル、c-ペンチル）アミノ、（n-ブチル、n-ヘキシル）アミノ、（n-ブチル、c-ヘキシル）アミノ、（i-ブチル、s-ブチル）アミノ、（i-ブチル、t-ブチル）アミノ、（i-ブチル、n-ペンチル）アミノ、（i-ブチル、c-ペンチル）アミノ、（i-ブチル、n-ヘキシル）アミノ、（i-ブチル、c-ヘキシル）アミノ、（s-ブチル、t-ブチル）アミノ、（s-ブチル、n-ペンチル）アミノ、（s-ブチル、c-ペンチル）アミノ、（s-ブチル、n-ヘキシル）アミノ、（s-ブチル、c-ヘキシル）アミノ、（t-ブチル、n-ペンチル）アミノ、（t-ブチル、c-ペンチル）アミノ、（t-ブチル、n-ヘキシル）アミノ、（t-ブチル、c-ヘキシル）アミノ、（n-ペンチル、c-ペンチル）アミノ、（n-ペンチル、n-ヘキシル）アミノ、（n-ペンチル、c-ヘキシル）アミノ、（c-ペンチル、n-ヘキシル）アミノ、（c-ペンチル、c-ヘキシル）アミノ、（n-ヘキシル、ｃ-ヘキシル）アミノ等が挙げられる。
　Ｃ１-６アルキルチオ基とは、Ｃ１-６アルキル基を有するチオ基であり、直鎖、分枝及びＣ３-６シクロアルキルチオ基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、i-プロピルチオ、c-プロピルチオ、n-ブチルチオ、i-ブチルチオ、s-ブチルチオ、t-ブチルチオ、c-ブチルチオ、1-メチル-c-プロピルチオ、2-メチル-c-プロピルチオ、n-ペンチルチオ、1-メチル-n-ブチルチオ、2-メチル-n-ブチルチオ、3-メチル-n-ブチルチオ、1,1-ジメチル-n-プロピルチオ、1,2-ジメチル-n-プロピルチオ、2,2-ジメチル-n-プロピルチオ、1-エチル-n-プロピルチオ、c-ペンチルチオ、1-メチル-c-ブチルチオ、2-メチル-c-ブチルチオ、3-メチル-c-ブチルチオ、1,2-ジメチル-c-プロピルチオ、2,3-ジメチル-c-プロピルチオ、1-エチル-c-プロピルチオ、2-エチル-c-プロピルチオ、n-ヘキシルチオ、1-メチル-n-ペンチルチオ、2-メチル-n-ペンチルチオ、3-メチル-n-ペンチルチオ、4-メチル-n-ペンチルチオ、1,1-ジメチル-n-ブチルチオ、1,2-ジメチル-n-ブチルチオ、1,3-ジメチル-n-ブチルチオ、2,2-ジメチル-n-ブチルチオ、2,3-ジメチル-n-ブチルチオ、3,3-ジメチル-n-ブチルチオ、1-エチル-n-ブチルチオ、2-エチル-n-ブチルチオ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルチオ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルチオ、1-エチル-1-メチル-n-プロピルチオ、1-エチル-2-メチル-n-プロピルチオ、c-ヘキシルチオ、1-メチル-c-ペンチルチオ、2-メチル-c-ペンチルチオ、3-メチル-c-ペンチルチオ、1-エチル-c-ブチルチオ、2-エチル-c-ブチルチオ、3-エチル-c-ブチルチオ、1,2-ジメチル-c-ブチルチオ、1,3-ジメチル-c-ブチルチオ、2,2-ジメチル-c-ブチルチオ、2,3-ジメチル-c-ブチルチオ、2,4-ジメチル-c-ブチルチオ、3,3-ジメチル-c-ブチルチオ、1-n-プロピル-c-プロピルチオ、2-n-プロピル-c-プロピルチオ、1-i-プロピル-c-プロピルチオ、2-i-プロピル-c-プロピルチオ、1,2,2-トリメチル-c-プロピルチオ、1,2,3-トリメチル-c-プロピルチオ、2,2,3-トリメチル-c-プロピルチオ、1-エチル-2-メチル-c-プロピルチオ、2-エチル-1-メチル-c-プロピルチオ、2-エチル-2-メチル-c-プロピルチオ、2-エチル-3-メチル-c-プロピルチオ等が挙げられる。
　Ｃ１－３アルキルチオ基とは、炭素原子を１乃至３個有するアルキルチオ基であり、直鎖、分枝又はＣ３シクロアルキルチオ基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、i-プロピルチオ及びc-プロピルチオ等が挙げられる。
　Ｃ１-６アルキルスルホニル基とは、Ｃ１-６アルキル基を有するスルホニル基であり、直鎖、分枝及びＣ３-６シクロアルキルスルホニル基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、i-プロピルスルホニル、c-プロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、i-ブチルスルホニル、s-ブチルスルホニル、t-ブチルスルホニル、c-ブチルスルホニル、1-メチル-c-プロピルスルホニル、2-メチル-c-プロピルスルホニル、n-ペンチルスルホニル、1-メチル-n-ブチルスルホニル、2-メチル-n-ブチルスルホニル、3-メチル-n-ブチルスルホニル、1,1-ジメチル-n-プロピルスルホニル、1,2-ジメチル-n-プロピルスルホニル、2,2-ジメチル-n-プロピルスルホニル、1-エチル-n-プロピルスルホニル、c-ペンチルスルホニル、1-メチル-c-ブチルスルホニル、2-メチル-c-ブチルスルホニル、3-メチル-c-ブチルスルホニル、1,2-ジメチル-c-プロピルスルホニル、2,3-ジメチル-c-プロピルスルホニル、1-エチル-c-プロピルスルホニル、2-エチル-c-プロピルスルホニル、n-ヘキシルスルホニル、1-メチル-n-ペンチルスルホニル、2-メチル-n-ペンチルスルホニル、3-メチル-n-ペンチルスルホニル、4-メチル-n-ペンチルスルホニル、1,1-ジメチル-n-ブチルスルホニル、1,2-ジメチル-n-ブチルスルホニル、1,3-ジメチル-n-ブチルスルホニル、2,2-ジメチル-n-ブチルスルホニル、2,3-ジメチル-n-ブチルスルホニル、3,3-ジメチル-n-ブチルスルホニル、1-エチル-n-ブチルスルホニル、2-エチル-n-ブチルスルホニル、1,1,2-トリメチル-n-プロピルスルホニル、1,2,2-トリメチル-n-プロピルスルホニル、1-エチル-1-メチル-n-プロピルスルホニル、1-エチル-2-メチル-n-プロピルスルホニル、c-ヘキシルスルホニル、1-メチル-c-ペンチルスルホニル、2-メチル-c-ペンチルスルホニル、3-メチル-c-ペンチルスルホニル、1-エチル-c-ブチルスルホニル、2-エチル-c-ブチルスルホニル、3-エチル-c-ブチルスルホニル、1,2-ジメチル-c-ブチルスルホニル、1,3-ジメチル-c-ブチルスルホニル、2,2-ジメチル-c-ブチルスルホニル、2,3-ジメチル-c-ブチルスルホニル、2,4-ジメチル-c-ブチルスルホニル、3,3-ジメチル-c-ブチルスルホニル、1-n-プロピル-c-プロピルスルホニル、2-n-プロピル-c-プロピルスルホニル、1-i-プロピル-c-プロピルスルホニル、2-i-プロピル-c-プロピルスルホニル、1,2,2-トリメチル-c-プロピルスルホニル、1,2,3-トリメチル-c-プロピルスルホニル、2,2,3-トリメチル-c-プロピルスルホニル、1-エチル-2-メチル-c-プロピルスルホニル、2-エチル-1-メチル-c-プロピルスルホニル、2-エチル-2-メチル-c-プロピルスルホニル及び2-エチル-3-メチル-c-プロピルスルホニル等が挙げられる。
　Ｃ１－３アルキルスルホニル基とは、炭素原子を１乃至３個有するアルキルスルホニル基であり、直鎖、分枝又はＣ３シクロアルキルスルホニル基を含んでいてもよく、具体例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、i-プロピルスルホニル及びc-プロピルスルホニル等が挙げられる。
　次に本発明における各置換基の好ましい構造を挙げる。
　置換基Ｒ１は、好ましくは水素原子、Ｃ１－３アルコキシ基又はハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基である。
　置換基Ｒ１は、より好ましくは水素原子又はエトキシ基であり、さらに好ましくは水素原子である。
　置換基Ｒ２は、好ましくはＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基
（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基は置換基群Ｖ３より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されており、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
テトラゾリル基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基
（該テトラゾリル基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
又は式（ＸＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （式中、Ｒａはシアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、
及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味するか、
ＲaとＲｂ又はＲｂとＲｃが一緒になって含窒素ヘテロシクリル基
（該含窒素へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｔ’及びＵ’はそれぞれ独立して、酸素原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
（式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味する。）
を意味し、
Ｌは単結合又はＣ１－６アルキレン基
（該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味する。）
である。
　又は、置換基Ｒ２は、好ましくは式（ＸＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （式中、Ｒaはシアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味し、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味するか、
ＲｂとＲｃが一緒になって含窒素ヘテロシクリル基
（該含窒素へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｔ’は酸素原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
（式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味する。）
を意味する。）
である。
　置換基Ｒ２は、より好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基
（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基は置換基群Ｖ３より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されており、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
テトラゾリル基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基
（該テトラゾリル基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
又は式（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （式中、Ｒaはシアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｒｂは水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味するか、
ＲaとＲｂが一緒になって含窒素ヘテロシクリル基
（該含窒素へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｔ’は酸素原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
（式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はフェニル基で置換されている。）を意味する。）
を意味し、
Ｌは単結合又はＣ１－６アルキレン基
（該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味する。）
である。
　又は、置換基Ｒ２は、より好ましくは式（ＸＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （式中、Ｒaはシアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味し、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｔ’は酸素原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
（式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味する。）
を意味する。）
である。
　置換基Ｒ２は、さらに好ましくはＣ１－３アルキル基
（該Ｃ１－３アルキル基はカルボキシル基又は水酸基で置換されている。）
又は式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （式中、ＲaはＣ１－３アルキル基を意味し、Ｒｂは水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味し、
Ｔ’は酸素原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
（式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はフェニル基で置換されている。）を意味する。）
を意味する。）
である。
　又は、置換基Ｒ２は、さらに好ましくはＣ１－３アルキル基
（該Ｃ１－３アルキル基はＣ１－３アルコキシ基で置換されている。）
又は式（ＸＶＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （式中、ＲaはＣ１－３アルキル基を意味し、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味する。）
である。
　置換基Ｑは、好ましくは式（ＸＩＸ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 （式中、Ｒ３及びＲ５は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ７－１2シクロアルキル基又はＣ７－１2シクロアルケニル基を意味する。）、
式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （式中、Ｒ３は、水素原子又はＣ１－６アルキル基
（該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、Ｒ４はＣ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基又はＣ２－１９へテロシクリル基
（該Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基及びＣ２－１９へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味する。）
又は、式（ＸＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （式中、ｍは０，１又は２を意味し、Ｒ４はＣ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基又はＣ２－１９へテロシクリル基
（該Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基又はＣ２－１９へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味する。）
である。
　置換基Ｑは、より好ましくは式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 （式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ３－１2シクロアルキル基、Ｃ３－１2シクロアルケニル基又はＣ２－１９へテロシクリル基
（該Ｃ３－12シクロアルキル基、Ｃ３－１2シクロアルケニル基及びＣ２－１９へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３個の置換基で置換されている。）
を意味する。）
又は、式（ＸＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （式中、ｍは０，１又は２を意味し、Ｒ４はＣ３－１2シクロアルキル基、Ｃ３－１2シクロアルケニル基又はＣ２－１９へテロシクリル基
（該Ｃ３－12シクロアルキル基、Ｃ３－１2シクロアルケニル基及びＣ２－１９へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３個の置換基で置換されている。）
を意味する。）
である。
　置換基Ｑは、さらに好ましくは式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ７－１2シクロアルキル基又はＣ７－１2シクロアルケニル基
（該Ｃ７－１2シクロアルキル基及びＣ７－１2シクロアルケニル基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
を意味する。）
又は、式（ＸＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 （式中、ｍは０，１又は２を意味し、Ｒ４はＣ７－１2シクロアルキル基又はＣ７－１2シクロアルケニル基
（該Ｃ７－１2シクロアルキル基及びＣ７－１2シクロアルケニル基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
を意味する。）
である。
　置換基Ｑは、特に好ましくは式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ８－１2シクロアルキル基
（該Ｃ８－１2シクロアルキル基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
を意味する。）
である。
　置換基Ｑは、さらに特に好ましくは式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 （式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４は以下に示す構造である。）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　又は、置換基Ｑは、さらに特に好ましくは式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 （式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４は以下に示す構造である。）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　置換基Ｘは、好ましくはＣ１－６アルキレン基
（該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
である。
　置換基Ｘは、より好ましくはＣ１－３アルキレン基であり、さらに好ましくはメチレン基、１，２－エチレン基、１，１－エチレン基であり、特に好ましくはメチレン基である。
　置換基Ｙは、好ましくは単結合又は式(ＸＩＩＩ)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 （式中、Ｒ６は、水素原子又はＣ１－３アルキル基
（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味し、Ｕは酸素原子又は硫黄原子を意味する。）である。
　置換基Ｙは、より好ましくは式(ＸＩＩＩ)
（式中、Ｒ６は、水素原子を意味し、Ｕは酸素原子を意味する。）
である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　置換基Ｚは好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基
（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）、
Ｃ２－１４アリール基、Ｃ２－１４アリールオキシ基又はＣ２－９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２－１４アリール基、Ｃ２－１４アリールオキシ基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
である。
　置換基Ｚは、より好ましくはＣ１－６アルキル基
（該Ｃ１－６アルキル基はＣ２－９ヘテロアリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２－９ヘテロアリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
で置換されている。）
である。
　置換基Ｚは、さらに好ましくはＣ１－６アルキル基
（該Ｃ１－６アルキル基はＣ２－９ヘテロアリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２－９ヘテロアリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
で置換されている。）
である。
　又は、置換基Ｚはさらに好ましくはＣ１－３アルキル基
（該Ｃ１－３アルキル基はＣ３－６アリール基
（該Ｃ３－６アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基及びＣ１－３スルホニル基から単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
で置換されている。）
である。
　又は、置換基Ｚはさらに好ましくはＣ４－５含窒素へテロシクリル基
（該Ｃ４－５含窒素へテロシクリル基は無置換であるか又はＣ１－３アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基及びＣ１－３スルホニル基から単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
である。
　置換基Ｚは、特に好ましくは、Ｃ１－３アルキル基
（該Ｃ１－３アルキル基は置換基群（ＸＸ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 （式中、各構造は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基で置換されている。）
で示される置換基群から選ばれる１個の置換基で置換されている。）
である。
　又は、置換基Ｚは、特に好ましくは、Ｃ１－３アルキル基
（該Ｃ１－３アルキル基は置換基群（ＸＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 （式中、各構造は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基で置換されている。）
で示される置換基群から選ばれる１個の置換基で置換されている。）
である。
　置換基Ｚは、さらに特に好ましくは、（３－メチルピリジル）メチル基、（３－メチルピリジル）エチル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、（２－フルオロピリジル）エチル基、（３－クロロピリジル）エチル基、(３－ジメチルアミノピリジル)メチル基、ピリダジニルエチル基、ピリダジニルプロピル基、ピリミジニルエチル基、（４－メチルピリダジニル）メチル基、（３－ジメチルアミノピリダジニル）メチル基、（３－メチルピリダジニル）エチル基、（３－クロロピリダジニル）エチル基、（３－メトキシピリダジニル）エチル基、（３－メタンスルホニルピリジル）エチル基又はピリミジニルプロピル基である。
　又は、置換基Ｚは、さらに特に好ましくは、（２－フルオロ－５－メチルピリジル）エチル基、（４－メチルピリダジニル）エチル基、（２－フルオロ－５－メチルピリジル）メチル基、（４－メチルピリダジニル）メチル基、イソチアゾイルメチル基、イソチアゾイルエチル基、(４－メチルイソチアゾイル)エチル基又は（４－ブロモイソチアゾイル）エチル基である。
　本発明の、Ｐ２Ｘ７受容体阻害剤、Ｐ２Ｘ７受容体阻害作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬及び関節リウマチ治療剤に用いる好ましい化合物としては以下に示すものが挙げられる。
１）Ｒ１が水素原子、Ｃ１－３アルコキシ基又はハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基であり、
Ｒ２がＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基
（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基は置換基群Ｖ３より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されており、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
テトラゾリル基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基
（該テトラゾリル基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
又は式（ＸＸＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 （式中、Ｒaはシアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味するか、
ＲaとＲｂ又はＲｂとＲｃが一緒になって含窒素ヘテロシクリル基
（該含窒素へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｔ’及びＵ’はそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
（式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味する。）
を意味し、
Ｌは単結合又はＣ１－６アルキレン基
（該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味する。）であり、
Ｑが式（ＸＩＸ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 （式中Ｒ３及びＲ５は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ７－１2シクロアルキル基又はＣ７－１2シクロアルケニル基を意味する。）
、式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 （式中、Ｒ３は、水素原子又はＣ１－６アルキル基
（該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
を意味し、Ｒ４はＣ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基又はＣ２－１９へテロシクリル基
（該Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基及びＣ２－１９へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味する。）
又は、式（ＸＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 （式中、ｍは０，１又は２を意味し、Ｒ４はＣ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基又はＣ２－１９へテロシクリル基
（該Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基及びＣ２－１９へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味する。）
であり、
ＸがＣ１－６アルキレン基
（該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
であり、
Ｙが単結合又は式(ＸＩＩＩ)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 （式中、Ｒ６は、水素原子又はＣ１－６アルキル基
（該Ｃ１－6アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味し、Ｕは酸素原子又は硫黄原子を意味する。）
であり、
Ｚが、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基
（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）、Ｃ２－１４アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基
（該Ｃ２－１４アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より選ばれる１個の置換基で置換されている。）
である式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２）Ｒ１が水素原子又はエトキシ基である上記１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３）Ｒ１が水素原子である上記２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
４）Ｒ２がＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基
（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基は置換基群Ｖ３より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されており、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
テトラゾリル基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基
（該テトラゾリル基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
又は式（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 （式中、Ｒaはシアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｒｂは水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味するか、
ＲaとＲｂが一緒になって含窒素ヘテロシクリル基
（該含窒素へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味し、
Ｔ’は酸素原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
（式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はフェニル基で置換されている。）を意味する。）
を意味し、
Ｌは単結合又はＣ１－６アルキレン基
（該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
を意味する。）
である上記１）乃至３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
５）Ｒ２が式（ＸＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 （式中、Ｒaはシアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味し、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味し、
Ｔ’は酸素原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
（式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味する。）
を意味する。）
である上記１）乃至３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
６）Ｒ２がＣ１－３アルキル基
（該Ｃ１－３アルキル基はカルボキシル基又は水酸基で置換されている。）
又は式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 （式中、ＲaはＣ１－３アルキル基を意味し、Ｒｂは水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味し、
Ｔ’は酸素原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
（式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はフェニル基で置換されている。）を意味する。）
を意味する。）
である上記１）乃至３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
７）Ｒ２がＣ１－３アルキル基
（該Ｃ１－３アルキル基はＣ１－３アルコキシ基で置換されている。）
又は式（ＸＶＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 （式中、ＲaはＣ１－３アルキル基を意味し、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味する。）
である上記１）乃至３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
８）Ｑが式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 （式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ３－１2シクロアルキル基、Ｃ３－１2シクロアルケニル基又はＣ２－１９へテロシクリル基
（該Ｃ３－12シクロアルキル基、Ｃ３－１2シクロアルケニル基及びＣ２－１９へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３個の置換基で置換されている。）
を意味する。）
又は、式（ＸＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 （式中、ｍは０，１又は２を意味し、Ｒ４はＣ３－１2シクロアルキル基、Ｃ３－１2シクロアルケニル基又はＣ２－１９へテロシクリル基
（該Ｃ３－12シクロアルキル基、Ｃ３－１2シクロアルケニル基及びＣ２－１９へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３個の置換基で置換されている。）
を意味する。）
である上記１）乃至７）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
９）Ｑが式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 （式中Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ７－１2シクロアルキル基又はＣ７－１2シクロアルケニル基
（該Ｃ７－１2シクロアルキル基及びＣ７－１2シクロアルケニル基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
を意味する。）
又は、式（ＸＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 （式中ｍは０，１又は２を意味し、Ｒ４はＣ７－１2シクロアルキル基又はＣ７－１2シクロアルケニル基
（該Ｃ７－１2シクロアルキル基及びＣ７－１2シクロアルケニル基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
を意味する。）
である上記１）乃至７）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１０）置換基Ｑが、式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 （式中Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ８－１2シクロアルキル基
（該Ｃ８－１2シクロアルキル基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
を意味する。）
である上記１）乃至７）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１１）Ｑが式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 （式中Ｒ３が水素原子を意味し、Ｒ４が以下に示す構造である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　又は、式（ＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 （式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４は以下に示す構造である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 である上記１０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１２）ＸがＣ１－３アルキレン基である上記１）乃至１１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１３）Ｘがメチレン基、１，２－エチレン基、１，１－エチレン基である上記１２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１４）置換基Ｙが式(ＸＩＩＩ)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 （式中、Ｒ６は、水素原子を意味し、Ｕは酸素原子を意味する。）
である上記１）乃至１３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１５）置換基ＺがＣ１－６アルキル基
（該Ｃ１－６アルキル基はＣ２－９ヘテロアリール基
（Ｃ２－９ヘテロアリール基は無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
で置換されている。）
である上記１）乃至１４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１６）置換基ＺがＣ１－６アルキル基
（該Ｃ１－６アルキル基はＣ２－９ヘテロアリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ２－９ヘテロアリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
で置換されている。）
である上記１）乃至１４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１７）ＺがＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基はＣ３－６アリール基（該Ｃ３－６アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基及びＣ１－３スルホニル基から単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）で置換されている。）
である上記１）乃至１４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１８）ＺがＣ４－５含窒素へテロシクリル基（該Ｃ４－５含窒素へテロシクリル基は無置換であるか又はＣ１－３アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基及びＣ１－３スルホニル基から単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）である
上記１）乃至１４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
１９）　置換基ＺがＣ１－３アルキル基
（該Ｃ１－３アルキル基は置換基群（ＸＸ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 （式中、各構造は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
で示される置換基群から選ばれる１個の置換基で置換されている。）
　又は、Ｃ１－３アルキル基
（該Ｃ１－３アルキル基は置換基群（ＸＸＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 （式中、各構造は無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基及びハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
で示される置換基群から選ばれる１個の置換基で置換されている。）
である上記１）乃至１４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２０）Ｚが（３－メチルピリジル）メチル基、ピリジルメチル基、（３－メチルピリジル）エチル基、ピリジルエチル基、（２－フルオロピリジル）エチル基、（３－クロロピリジル）エチル基、(３－ジメチルアミノピリジル)メチル基、ピリダジニルエチル基、ピリダジニルプロピル基、ピリミジニルエチル基、（４－メチルピリダジニル）メチル基、（３－ジメチルアミノピリダジニル）メチル基、（３－メチルピリダジニル）エチル基、（３－クロロピリダジニル）エチル基、（３－メトキシピリダジニル）エチル基、（３－メタンスルホニルピリジル）エチル基又はピリミジニルプロピル基である上記１）乃至１４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２１）Ｚが（２－フルオロ－５－メチルピリジル）エチル基、（４－メチルピリダジニル）エチル基、（２－フルオロ－５－メチルピリジル）メチル基、（４－メチルピリダジニル）メチル基、イソチアゾイルメチル基、イソチアゾイルエチル基、(４－メチルイソチアゾイル)エチル基又は（４－ブロモイソチアゾイル）エチル基である上記１）乃至１４）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２２）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がホルミル基であり、Ｘがメチレン基であり、Ｙが－ＣＯＮＨ－であり、Ｑ、Ｚが以下に示す表１－１および表１－２（以下合わせて表１ともいう。）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
　なお表１－１および表１－２における記号は以下の置換基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
２３）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がホルミル基であり、Ｘがメチレン基であり、Ｙが－ＣＯＮＨ－であり、Ｑ、Ｚが以下に示す上記表１（但し、２３）の場合、表中のＱ１～Ｑ１０及びＺ１～Ｚ３０は下記の置換基を表す。）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 ２４）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がホルミル基であり、Ｘがメチレン基であり、Ｙが－ＣＯＮＨ－であり、Ｑ、Ｚが以下に示す上記表１（但し、２４）の場合、表中のＱ１～Ｑ１０及びＺ１～Ｚ３０は下記の置換基を表す。）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 ２５）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がホルミル基であり、Ｘがメチレン基であり、Ｙが－ＣＯＮＨ－であり、Ｑ、Ｚが以下に示す上記表１（但し、２５）の場合、表中のＱ１～Ｑ１０及びＺ１～Ｚ３０は下記の置換基を表す。）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 ２６）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がホルミル基であり、Ｘがメチレン基であり、Ｙが－ＣＯＮＨ－であり、Ｑ、Ｚが以下に示す上記表１（但し、２６）の場合、表中のＱ１～Ｑ１０及びＺ１～Ｚ３０は下記の置換基を表す。）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
２７）Ｒ１がエトキシ基である、上記２２）乃至２６）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２８）Ｒ１がトリフルオロメチル基である、上記２２）乃至２６）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
２９）Ｒ１がトリフルオロメトキシ基である、上記２２）乃至２６）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３０）Ｒ２がアセチル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３１）Ｒ２がヒドロキシメチル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３２）Ｒ２が１－ヒドロキシエチル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３３）Ｒ２が（ヒドロキシイミノ）メチル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３４）Ｒ２が（メトキシイミノ）メチル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３５）Ｒ２が（シアノイミノ）メチル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３６）Ｒ２が[（２－ヒドロキシエチル）イミノ]メチル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３７）Ｒ２がＮ－メトキシエタンイミドイル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３８）Ｒ２がＮ－ヒドロキシエタンイミドイル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
３９）Ｒ２がＮ－シアノエタンイミドイル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
４０）Ｒ２がＮ，Ｎ－ジメチルカルバモイル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
４１）Ｒ２がＮ－メチルカルバモイル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
４２）Ｒ２がＮ－シアノカルバモイル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
４３）Ｒ２がＮ－プロピルカルバモイル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
４４）Ｒ２がＮ－イソプロピルカルバモイル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
４５）Ｒ２がＮ－メトキシカルバモイル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
４６）Ｒ２がメトキシカルボニル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
４７）Ｒ２が２－（メトキシカルボニル）エチル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
４８）Ｒ２が２ーメトキシエチル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
４９）Ｒ２がメチルイミノ基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
５０）Ｒ２がイソプロピルイミノ基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
５１）Ｒ２がベンジルイミノ基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
５２）Ｒ２がテトラゾリル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
５３）Ｒ２がシクロプロピルカルボニルアミノ基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
５４）Ｒ２がメチルカルバモチオイル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
５５）Ｒ２がエタンチオイル基である、上記２２）乃至２９）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
５６）Ｘがエチレン基である、上記２２）乃至５５）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
５７）Ｘが以下に示す構造である、上記２２）乃至５５）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
５８）Ｘが単結合である、上記２２）乃至５５）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
５９）Ｙが－ＣＳＮＨ－である、上記２２）乃至５８）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
６０）Ｙが－ＣＯ－である、上記２２）乃至５８）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
６１）Ｙが－ＣＳ－である、上記２２）乃至５８）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
６２）Ｙがメチレンである、上記２２）乃至５８）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
６３）Ｙが－ＮＨ－である、上記２２）乃至５８）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
６４）Ｙが以下に示す構造である、上記２２）乃至５８）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
６５）Ｙが以下に示す構造である、上記２２）乃至５８）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
６６）Ｙが以下に示す構造である、上記２２）乃至５８）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
６７）Ｙが－ＮＨＣＯ－である、上記２２）乃至５８）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
６８）Ｙが－Ｏ－である、上記２２）乃至５８）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
６９）Ｙが－Ｓ－である、上記２２）乃至５８）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
７０）Ｙが単結合である、上記２２）乃至５８）に記載の組み合わせからなる化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
７１）上記１）乃至７０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＰ２Ｘ７受容体阻害剤。
７２）上記７１）に記載のＰ２Ｘ７受容体阻害剤を有効成分として含有するＰ２Ｘ７受容体阻害作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
７３）上記７１）に記載のＰ２Ｘ７受容体阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療剤。
７４）上記１）乃至７３）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
　本発明には、本発明の式（I）で示される化合物が、たとえば環内、環外を問わずそれらの互変異性、幾何異性を経由して存在することに加えて、その混合物あるいはそれぞれの異性体の混合物として存在することも含む。又、不斉中心が存在する場合、あるいは異性化の結果、不斉中心が生じる場合はそれぞれの光学異性体及び任意の比率の混合物として存在することも含む。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。
　本発明の式（I）で示される化合物或いはその医薬的に許容され得る塩は製造条件により任意の結晶形として存在することができ、任意の水和物として存在することができるが、これら結晶形や水和物およびそれらの混合物も本発明の範囲に含有される。またアセトン、エタノール、テトラヒドロフランなどの有機溶媒を含む溶媒和物として存在することもあるが、これらの形態はいずれも本発明の範囲に含有される。
　本発明の式（I）で示される化合物は、必要に応じて医薬的に許容され得る塩に変換することも、又は生成した塩から遊離させることもできる。本発明の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）、アンモニウム、有機塩基及びアミノ酸との塩などが挙げられる。また無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸など）及び有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）との塩も可能である。
　プロドラッグとしては、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボにおいて薬理学的に活性な本発明を形成する化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば デザイン　オブ　プロドラッグス（エルゼビア，アムステルダム　１９８５）（Design of Prodrugs(Elsevier,Amsterdam 1985)）に記載されている。本発明の場合、水酸基を有する場合は、その化合物と適当なアシルハライド又は適当な酸無水物とを反応させることによって製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては-OCOC2H5、-OCO(t-Bu),-OCOC15H31、-OCO(m-CO2Na-Ph)、-OCOCH2CH2CO2Na、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2などがあげられる。本発明を形成する化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物又は適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、-NHCO(CH2)20OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等があげられる。
　本発明のＰ２Ｘ７受容体阻害剤を有効成分として含有するＰ２Ｘ７受容体阻害作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤あるいは注射剤として投与できる。本剤は１個の治療剤として、あるいはほかの治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、あるいは使用前に水又はほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成しうる注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
　本発明の薬剤をヒトに投与する場合は、その投与量を患者の年齢、状態により決定するが通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与では０．１～１０００ｍｇ/ヒト/日程度、注射剤で０．０５ｍｇ～５００ｍｇ/ヒト/日程度である。これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状にあわせて決定されるものである。
　本発明を使用する場面としては、Ｐ２Ｘ７受容体阻害活性を有する化合物を使用することにより病態の改善が期待できる場面が挙げられる。具体的には関節リウマチにおける腫脹・疼痛増大・骨代謝の予防・治療、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症などの予防・治療、又は炎症性疼痛や癌性疼痛などの予防・治療、その他、ＩＬ－１βの関与する疾患、例えばクローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、骨再吸収疾患、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鬱血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、神経外傷、脊髄損傷、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢性ニューロパシー、疼痛、脳アミロイド血管症、精神向性又は認知亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管新生、角膜損傷、黄斑変性、角膜瘢痕形成、強膜炎、異常な創傷治癒、熱傷、自己免疫障害、ハンチントン病、糖尿病、ＡＩＤＳ、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、結膜炎ショック、グラム陰性敗血症、有毒ショック症候群、脳性マラリア、心臓及び腎臓の再灌流損傷、血栓症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、臓器移植毒性、潰瘍性大腸炎、又は筋肉変性などの予防・治療をおこなう場面が想定されるが、これらに限定されることはない。
　本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。
　本発明化合物は、通常は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー－質量分析（LC/MS）などにより精製することが可能であり、必要に応じては再結晶や溶媒による洗浄により高純度のものを得ることができる。
　本発明化合物の一般的な製造方法の記載における塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、ｔ－ブトキシカリウム、ｔ－ブトキシナトリウム、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属塩類、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、Ｎ－メチルピペリジンなどのアミン類、ヘキサメチルジシラザンによって代表されるシラン系試薬、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。
　本発明化合物の一般的な製造方法の記載における溶媒とは、当該反応条件下にて安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表されるエステル系溶媒、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、エチレングリコールによって代表されるアルコール系溶媒、水が挙げられる。又、上記溶媒を任意に混合した条件や無溶媒の条件で反応を行うこともできる。
　本発明化合物の一般的な製造方法における反応温度は、－７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択することができ、本製造方法は常圧下、加圧下、マイクロウエーブ照射下等で実施することができる。
　以下に示す本発明化合物の一般的製造法の中で、各工程おける中間体および最終生成物の一般式が示されるが、それらの中間体および最終生成物にはそれらの前駆体も含まれる。ここにおいて前駆体とは、必要に応じて、加水分解、脱保護基、還元、酸化、アルキル化などを行うことにより目的物に誘導可能な化合物のことを意味し、例えば化合物を有機合成化学上許容な保護基で保護したものが含まれる。保護及び脱保護は、一般的に知られている保護・脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（2006年）など参照）を行うことにより実施することができる。
　ピリダジノン化合物の一般合成法としては以下の合成方法が知られている。
新編　ヘテロ環化合物　基礎編（講談社　2004年）１～１４ページ、６９～１３２ページ、１７６～２０７ページ．
ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリック　ケミストリー　３３（６），１５７９－１５８２；１９９６年（Journal of Heterocyclic Chemistry, 33(6), 1579-1582;1996）
コンプリヘンシブ　ヘテロサイクリック　ケミストリー　Ｖｏｌ．３，パート２Ｂ，ペルガモン　プレス（Comprehensive Heterocyclic Chemistry., Vol.3, Part 2B, Pergamon Press.）
ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリック　ケミストリー　４２，４２７－４３５；２００５年（Journal of Heterocyclic Chemistry, 42, 427-435; 2005）
WO9501343等
　式（I）のうち、Ｑが以下の構造で表される化合物は、例えば以下の式（１）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　（１）－Ｉに対し、（１）－ＩＩ、（１）－ＩＶ又は（１）－Ｖで示されるアミンを、溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱することにより、それぞれ（１）－ＩＩＩ、（１）－ＶＩＩＩ、（１）－ＩＸあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１）－１及び（１）－２）。
　次いで（１）－ＶＩＩＩに対し（１）－ＶＩを、又は（１）－ＩＸに対し（１）－ＶＩＩを、溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱することにより、（１）－ＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる。（工程（１）－３）。
　式（I）のうちＱが以下の構造で表される化合物は、例えば以下の式（２）の方法により合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　（２）－Ｉと（２）－ＩＩで示される化合物を溶媒中攪拌下で必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱することにより、（２）－ＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（２）－１）。（２）－ＩＩＩを溶媒中攪拌下で塩酸等の酸存在下、必要に応じて加熱することにより、（２）－ＩＶあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（２）－２）。（２）－ＩＶと（２）－Ｖで示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又はＷＳＣ等の縮合剤を用い、必要に応じて加熱することにより、（２）－ＶＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（２）－３）。（２）－ＩＶとＲ４ＮＣＳ又はＲ４ＮＣＯで示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒を用い、必要に応じて加熱することにより、（２）－ＶＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（２）－４）。（２）－ＩＶで示される化合物を溶媒中攪拌下でチオホスゲン、ホスゲン又はその等価体を用い、必要に応じて加熱することにより、（２）－ＶＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（２）－５）。続いて、（２）－ＶＩＩＩと（２）－ＩＸで示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱することにより、（２）－Ｘあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（２）－６）。
　式（２）に示す化合物のうち、Ｔが硫黄原子である化合物は、Ｔが酸素原子である化合物を溶媒中攪拌下でローソン試薬又はその等価体を用い、必要に応じて加熱することでも得ることができる。
　式（I）のうちＱが以下の構造で表される化合物は、例えば以下の式（３）の方法により合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 　（３）－Ｉと（３）－ＩＩで示される化合物を溶媒中攪拌下で必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱することにより、（３）－ＩＩＩを得ることができる（工程（３）－１）。（３）－ＩＩＩと（３）－ＩＶで示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又はＷＳＣ等の縮合剤を用い、必要に応じて加熱することにより、（３）－ＶＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（３）－２）。（３）－ＩＩＩで示される化合物を溶媒中攪拌下でホスゲン、チオホスゲン又はその等価体を用い、必要に応じて加熱し、続いて、（３）－Ｖと反応させることで（３）－ＶＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（３）－３）。
　式（３）に示す化合物のうち、Ｔが硫黄原子である化合物は、Ｔが酸素原子である化合物を溶媒中攪拌下でローソン試薬又はその等価体を用い、必要に応じて加熱することでも得ることができる。
　式（I）で表される化合物のうち、ＸがＣ１－６アルキレン基である化合物は、例えば以下の式（４）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 　（４）－Ｉと（４）－ＩＩで示される化合物を溶媒中攪拌下で必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又は光延反応の条件下、必要に応じて加熱することにより、（４）－ＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（４）－１）。
　式（I）で表される化合物のうち、Ｘが単結合又はＣ１－６アルキレン基であり、Ｙ及びＺが以下に示す構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 又はＸが単結合又はＣ１－６アルキレン基であり、Ｙが以下に示す構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 でありＺがヘテロシクリル基である化合物は、例えば以下の式（５）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 （５）－Ｉ又は（５）－ＩＩと（５）－ＩＩＩで示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又はＷＳＣ等の縮合剤を用い、必要に応じて加熱することにより、（５）－ＩＶ又は（５）－Ｖあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（５）－１）。
　（５）－Ｉ又は（５）－ＩＩとＺＨ（この場合、Ｚはヘテロシクリル基を意味する。）で示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又はＷＳＣ等の縮合剤を用い、必要に応じて加熱することにより、（５）－ＶＩ又は（５）－ＶＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（５）－２）。
　式（５）に示す化合物のうち、Ｕが硫黄原子である化合物は、Ｕが酸素原子である化合物を溶媒中攪拌下でローソン試薬又はその等価体を用い、必要に応じて加熱することでも得ることができる。
　式（５）に示す化合物のうち、ＵがＮＯＲ１０である化合物はＵが酸素原子である化合物を溶媒中攪拌下でＨ２ＮＯＲ１０又はその等価体を用い、必要に応じて酸又は塩基存在下、必要に応じて加熱することでも得ることができる。
　式（I）で表される化合物のうち、ＸがＣ１－６アルキレン基であり、Ｙ及びＺが以下に示す構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 である化合物は例えば以下の式（６）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　（６）－Ｉと（６）－ＩＩ～（６）－ＶＩで示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又は光延反応の条件下、必要に応じて加熱することにより、（６）－ＶＩＩ～（６）－ＸＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（６）－１）。
式（６）に示す化合物のうち、Ｕが硫黄原子である化合物は、Ｕが酸素原子である化合物を溶媒中攪拌下でローソン試薬又はその等価体を用い、必要に応じて加熱することでも得ることができる。
　（６）―ＩＸで示される化合物は溶媒中攪拌下でメタクロロ過安息香酸等の酸化剤を用い、必要に応じて加熱することで－Ｓ－を－ＳＯ－及び－ＳＯ２－に変換することもできる。
　式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２がＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－１４アリール基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基又は以下に示す構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 （この場合、ＬはＣ１－６アルキレン基（該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味する。）
である化合物は例えば式（７）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　（７）－Ｉと（７）－ＩＩで示される有機ボロン酸、有機ボロン酸エステル、有機スズ化合物又は有機マグネシウム化合物等の有機金属化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じてテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム又は(１,１‘－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム等の遷移金属触媒及び／又は炭酸カリウム、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム等の塩基を用い、必要に応じて加熱することにより、（７）－ＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（７）－１）。（例えば、遷移金属が拓く有機合成，辻二郎著，1997年，（株）化学同人、クロス－カップリングリアクションズ、ア　プラクティカルガイド、シリーズ　トピックス　イン　カレントケミストリ、Ｖｏｌ．２１９　宮浦憲夫著、スプリンガー(Cross-Coupling Reactions　A Practical Guide，Series:Topics in Current Chemistry , Vol.219, Miyaura, Norio, Springer）
　式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２がＣ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルチオ基である化合物は例えば式（８）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　（８）－Ｉで示される化合物と対応するＣ１－６アルキルアルコール、Ｃ１－６アルキルチオールを溶媒中攪拌下で必要に応じて触媒及び／又は水素化ナトリウム、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム等の塩基を用い、必要に応じて加熱することにより、（８）－ＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（８）－１）。
　（８）－ＩＩＩで示される化合物と対応するＣ１－６アルキルハロゲン化合物、Ｃ１－６アルキルトリフレート又はＣ１－６アルコールを、溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又は光延反応の条件下、必要に応じて加熱することにより、（８）－ＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（８）－２）。
　式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２がＣ１－６アルキルスルホニル基である化合物は例えば、式（８）－ＩＩで示される化合物のうちＲ２がＣ１－６アルキルチオ基である化合物を溶媒中攪拌下でメタクロロ過安息香酸等の酸化剤を用い、必要に応じて加熱することで得ることができる。
　式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２がホルミル基である化合物は例えば式（９）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　（９）－Ｉで示される化合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リン又はその等価体の混合物中で、必要に応じて加熱することにより、（９）－ＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（９）－１）。
　（９）－ＩＩＩで示される化合物とＮ－ブロモスクシンイミド等のハロゲン化剤を溶媒中攪拌下で必要に応じて過酸化ベンゾイルや２，２‘－アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤を用い、必要に応じて加熱することにより、（９）－ＩＶあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（９）－２）。（９）－ＩＶで示される化合物と硝酸銀を溶媒中攪拌下で必要に応じて加熱することにより、（９）－ＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（９）－３）。
　式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２がテトラゾリル基である化合物は例えば式（１０）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　（１０）－Iで示される化合物とシアン化銅等のシアン化剤を溶媒中攪拌下で、必要に応じて加熱することにより、（１０）－ＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１０）－１）。（１０）－ＩＩで示される化合物とアジ化ナトリウムを、溶媒中攪拌下で、必要に応じて加熱することにより、（１０）－ＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１０）－２）。
　式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２が以下に示す構造である化合物は例えば式（１１）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　（１１）－Iで示される化合物と硝酸又はその等価体を、必要に応じて濃硫酸の存在下で、必要に応じて加熱することにより、（１１）－ＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１１）－１）。（１１）－ＩＩで示される化合物を溶媒中攪拌下で、水素又はギ酸塩を用いてパラジウム－炭素等の存在下又は塩化スズや還元鉄等の還元剤を用いて、必要に応じて加熱することにより、（１１）－ＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１１）－２）。（１１）－ＩＩＩと（１１）－ＩＶ又は（１１）－Ｖで示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又はＷＳＣ等の縮合剤を用い、必要に応じて加熱することにより、（１１）－ＶＩ、（１１）－ＶＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１１）－３）。（１１）－ＩＩＩとＲaＮＣＳ又はＲaＮＣＯで示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒を用い、必要に応じて加熱することにより、（１１）－ＶＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１１）－４）。（１１）－ＩＩＩで示される化合物を溶媒中攪拌下でチオホスゲン、ホスゲン又はその等価体を用い、必要に応じて加熱することにより、（１１）－ＩＸあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１１）－５）。続いて、（１１）－ＩＸと（１１）－Ｘ又は（１１）－ＸＩで示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱することにより、（１１）－ＸＩＩ、（１１）－ＸＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１１）－６）。
　式（１１）に示す化合物のうち、Ｔ’が硫黄原子である化合物は、Ｔ’が酸素原子である化合物を溶媒中攪拌下でローソン試薬又はその等価体を用い、必要に応じて加熱することでも得ることができる。
　式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２が以下に示す構造である化合物は例えば式（１２）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 　（１２）－ＩとＲｂＮＨ２又はＲｃＮＨ２で示される化合物を溶媒中攪拌下で必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱することにより、（１２）－ＩＩ又は（１２）－ＩＩＩを得ることができる（工程（１２）－１）。（１２）－ＩＩと（１２）－ＩＶで示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又はＷＳＣ等の縮合剤を用い、必要に応じて加熱することにより、（１２）－Ｖあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１２）－２）。（１２）－ＩＩ又は（１２）－ＩＩＩで示される化合物を溶媒中攪拌下でホスゲン、チオホスゲン又はその等価体を用い、必要に応じて加熱し、続いて、（１２）－ＶＩ又は（１２）－ＶＩＩと反応させることで（１２）－ＶＩＩＩまたは（１２）－ＩＸあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１２）－３）。
　式（１２）に示す化合物のうち、Ｔ’が硫黄原子である化合物は、Ｔ’が酸素原子である化合物を溶媒中攪拌下でローソン試薬又はその等価体を用い、必要に応じて加熱することでも得ることができる。
　式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２が以下に示す構造である化合物は例えば式（１３）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　（１３）－ＩとＲｂ-Ｖ１０で示される化合物を溶媒中攪拌下で必要に応じて加熱することにより、（１３）－ＩＩを得ることができる（工程（１３）－１）。（１３）－ＩＩで示される化合物と二酸化マンガン等の酸化剤を溶媒中攪拌下で必要に応じて加熱することにより、（１３）－ＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１３）－２）。
　（１３）－ＩＶと（１３）－Ｖで示される化合物を溶媒中攪拌下で必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱することにより、（１３）－ＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１３）－３）。
　式（１３）に示す化合物のうち、Ｔ’が硫黄原子である化合物は、Ｔ’が酸素原子である化合物を溶媒中攪拌下でローソン試薬又はその等価体を用い、必要に応じて加熱することで得ることができる。
　式（１３）に示す化合物のうち、Ｔ’がＮＲｄ又はＮＯＲｄである化合物はＴ’が酸素原子である化合物を溶媒中攪拌下でＨ２ＮＲｄ、Ｈ２ＮＯＲｄ又はその等価体を用い、必要に応じて酸又は塩基存在下、必要に応じて加熱することで得ることができる。
　式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２が以下に示す構造である化合物は例えば式（１４）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　（１４）－Ｉと（１４）－ＩＩで示される化合物を溶媒中攪拌下で必要に応じて酸又は塩基存在下、必要に応じて加熱することにより、（１４）－ＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１４）－１）。
　式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２が以下に示す構造である化合物は例えば式（１５）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　（１５）－Ｉで示される化合物を溶媒中攪拌下で、一酸化炭素又はその等価体を用いて、必要に応じて酢酸パラジウム等の遷移金属触媒及び／又はホスフィンリガンド及び／又は炭酸カリウム、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、必要に応じて加熱することにより、（１５）－ＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１５）－１）。
　（１５）－ＩＩＩで示される化合物を溶媒中攪拌下で、過マンガン酸カリウム、亜塩素酸ナトリウムや過酸化水素等の酸化剤及び必要に応じて酸、塩基又は触媒を用い、必要に応じて加熱することにより、（１５）－ＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１５）－２）。
　（１５）－ＩＩと（１５）－ＩＶ又は（１５）－Ｖで示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又はＷＳＣ等の縮合剤を用い、必要に応じて加熱することにより、（１５）－ＶＩ又は（１５）－ＶＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１５）－３）。
　式（１５）に示す化合物のうち、Ｔ’が硫黄原子である化合物は、Ｔ’が酸素原子である化合物を溶媒中攪拌下でローソン試薬又はその等価体を用い、必要に応じて加熱することで得ることができる。
　式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２が以下に示す構造である化合物は例えば式（１６）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　（１６）－Ｉ、（１６）－ＩＩ及び（１６）－ＩＩＩで示される化合物を溶媒中攪拌下で必要に応じてトリエチルアミン等の塩基存在下、必要に応じて加熱することにより、（１６）－ＩＶあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１６）－１）。
　式（１６）に示す化合物のうち、Ｔ’又はＵ’が硫黄原子である化合物は、Ｔ’又はＵ’が酸素原子である化合物を溶媒中攪拌下でローソン試薬又はその等価体を用い、必要に応じて加熱することで得ることができる。
　式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２が以下に示す構造である化合物は例えば式（１７）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　（１７）－Ｉで示される化合物を溶媒中攪拌下で、水酸化カリウム又はその等価体を用いて、必要に応じてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の遷移金属触媒及び／又はホスフィンリガンドの存在下、必要に応じて加熱することにより、（１７）－ＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１７）－１）。
　（１７）－ＩＩで示される化合物を溶媒中攪拌下で、（１７）－ＩＩＩ、（１７）－ＩＶ又は（１７）－Ｖで示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又はＷＳＣ等の縮合剤を用い、必要に応じて加熱することにより、（１７）－ＶＩ、（１７）－ＶＩＩ又は（１７）－ＶＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１７）－２）。
　式（１７）に示す化合物のうち、Ｔ’が硫黄原子である化合物は、Ｔ’が酸素原子である化合物を溶媒中攪拌下でローソン試薬又はその等価体を用い、必要に応じて加熱することで得ることができる。
　式（I）で表される化合物のうち、Ｒ２が以下に示す構造である化合物は例えば式（１８）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　（１８）－Ｉと（１８）－ＩＩで示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じてブチルリチウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱することにより、（１８）－ＩＩＩあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１８）－１）。
　（１８）－ＩＩＩで示される化合物を化合物を溶媒中攪拌下で、水素又はギ酸塩を用いてパラジウム－炭素等の存在下、必要に応じて加熱することにより、（１８）－ＩＶあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１８）－２）。
　（１８）－ＩＶで示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じて水酸化ナトリウム等の塩基を用い、必要に応じて加熱することにより、（１８）－Ｖあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１８）－３）。
　（１８）－Ｖと（１８）－ＶＩ又は（１８）－ＶＩＩで示される化合物を溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基及び／又はＷＳＣ等の縮合剤を用い、必要に応じて加熱することにより、（１８）－ＶＩＩＩ又は（１８）－ＩＸあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１８）－４）。
　式（１８）に示す化合物のうち、Ｔ’が硫黄原子である化合物は、Ｔ’が酸素原子である化合物を溶媒中攪拌下でローソン試薬又はその等価体を用い、必要に応じて加熱することで得ることができる。
　式（１）－ＩＩ、（１）－ＩＶ、（１）－Ｖ、（２）－ＩＸ、（３）－ＩＩ、（３）－Ｖ、（５）－ＩＩＩ、（６）－ＩＩ、（１１）－Ｘ、（１２）－ＶＩＩ，（１５）－Ｖ、（１６）－ＩＩＩ又は（１８）－ＶＩＩで表されるアミン化合物は対応するニトリル化合物、酸アミド化合物、オキシム化合物、ハロゲン化合物、ケトン化合物、アルデヒド化合物、アルコール化合物、ホウ素化合物、エポキシド化合物、酸イミド化合物、カルバメート化合物等から合成することができる。（例えば、第４版実験化学講座２０　有機合成ＩＩ，社団法人　日本化学会編，１９９２年，丸善株式会社、バイオオーガニック　アンド　メディシナル　ケミストリ，１３，４０２２，２００５年，クラモチら（Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13, 4022, 2005, Kuramoti T. et al.）、ジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー　５０，１４９，２００７年（Journal of Medicinal Chemistry, 50, 149, 2007）、ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー　４６，４２９６，１９８１年（Journal of Organic Chemistry, 46, 4296, 1981）、ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー　４４，２０８１，１９７９年（Journal of Organic Chemistry, 44, 2081, 1979）、アクタ　ケミカ　スカンジナビア　１９，１７４１，１９６５（Acta Chemica Scandinavica, 19, 1741, 1965）、オーガニック　レター　５，４４９７，２００３年（Organic Letters, 5, 4497, 2003））
　式（I）のうち、Ｑが以下の構造で表される化合物は、例えば以下の式（１９）の製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　（１９）－Ｉに対し、（１９）－ＩＩ又は（１９）－ＩＶで示されるアルコール又はチオールを、溶媒中攪拌下で、必要に応じて触媒及び／又は炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて加熱することにより、それぞれ（１９）－ＩＩＩ又は（１９）－Ｖあるいはこれらの前駆体を得ることができる（工程（１９）－１及び（１９）－２）。
　次いで（１９）－Ｖに対し、（１９）－ＶＩで示される化合物は溶媒中攪拌下でメタクロロ過安息香酸等の酸化剤を用い、必要に応じて加熱することで－Ｓ－を－ＳＯ－及び－ＳＯ２－に変換することもできる。
　以下に参考合成例、合成例、試験例、製剤例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　なお、実施例中、NMRは核磁気共鳴スペクトルを、LC/MSは液体クロマトグラフィー質量分析を、ｖ／ｖは容積比を意味し、図中のEx.との記載は合成例を、Ex.に続く数字は合成例番号を意味する。

また、1H-NMRは300MHzで測定し、LC/MSは以下の条件で測定した。
LC/MS　条件１
カラム：Waters　SunFire　C18(3.5μm、4.6x30mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液（10/90→30/70）
LC/MS　条件２
カラム：Waters　SunFire　C18(3.5μm、4.6x30mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液（10/90→85/15）
LC/MS　条件３　
カラム：Waters　Xterra　MSC18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液：アセトニトリル/0.2%ギ酸水溶液（20/80→90/10）
LC/MS　条件４　
カラム：Waters　Xterra　MSC18(3.5μm、4.6x30mm)
溶離液：アセトニトリル/0.2%ギ酸水溶液（15/85→85/15）
LC/MS　条件５
カラム：Waters　SunFire　C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液（10/90→30/70）
LC/MS　条件６
カラム：Waters　SunFire　C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液（10/90→60/40）
LC/MS　条件７
カラム：Waters　SunFire　C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液（10/90→85/15）
LC/MS　条件８
カラム：Waters　SunFire　C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液（20/80→100/0）
LC/MS　条件９
カラム：Waters　SunFire　C18(3.5μm、2.1x20mm)
溶離液：アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液（40/60→100/0）
参考合成例１
１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピリダジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　４－ピリダジンカルボン酸(1.61 g, 13.0 mmol)、Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシアミン　塩酸塩 (2.54 g, 26.0 mmol)、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩（6.23 g, 32.5 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　無水物（触媒量）、トリエチルアミン（9.06 mL, 65.0 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（16 mL）を室温で3日間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、水及びクロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液をクロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し目的物を得た。（2.03 g, 94%収率）

形状：淡茶色油状物
LC/MS：条件７　保持時間0.71分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 168 [M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：3.42 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 7.76 (dd, J = 5.4, 2.0 Hz, 1H), 9.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

1－（ピリダジン－４－イル）エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピリダジン－４－カルボキサミド(1.13 g, 6.76 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (22 mL) に、窒素雰囲気下、0℃でメチルマグネシウムブロミド（10.1 mL, 10.1 mmol, 1Mジエチルエーテル溶液）を滴下し、1時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２（ｖ／ｖ）→０／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。（344 mg, 42%収率）

形状：淡黄色固体
LC/MS：条件７　保持時間0.75分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 123 [M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：2.70 (s, 3H), 7.86 (dd, J = 0.8, 5.4 Hz, 1H), 9.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H).

Ｎ－ヒドロキシ－１－（ピリダジン－４－イル）エタンイミン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　1－（ピリダジン－４－イル）エタノン (1.00 g, 8.19 mmol) とヒドロキシルアミン　塩酸塩 (598 mg, 8.60 mmol） のエタノール溶液 (20 mL) を90℃で10分間攪拌した。反応終了後、減圧留去して、得られた反応粗物を次工程に用いた。

形状：茶色固体
LC/MS：条件７　保持時間0.75分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 138 [M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：2.69 (s, 3H), 7.86 (dd, J = 0.8, 5.3 Hz, 1H), 9.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H).

１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミン　塩酸塩
　Ｎ－ヒドロキシ－１－（ピリダジン－４－イル）エタンイミン　塩酸塩 (1.48 g, 8.53 mmol) と10%パラジウム－炭素 (0.15 g) のエタノール溶液 (30 mL) を水素雰囲気下、室温で1日攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧留去して、得られた反応粗物を次工程に用いた。

形状：茶色無定形物
LC/MS：条件５　保持時間0.71分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 124 [M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 4.52 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.5, 5.4 Hz, 1H), 8.8-9.1 (br s, 3H), 9.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.43 (d, J = 2.5Hz, 1H).
参考合成例２
（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　ｒａｃ－１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミン（5.84 g, 47.4 mmol）の２－プロパノール溶液（24 mL）に室温でＤ－（－）－マンデル酸（7.21 g, 47.4 mmol、東京化成工業特級、99.9% ee）を加え、100℃で10分間攪拌した。室温まで冷却して、1時間攪拌した。反応懸濁液をろ過して、２－プロパノールで洗浄、減圧乾燥して、白色固体を得た。得られた白色固体を２－プロパノール (30 mL)に懸濁して100℃で10分間攪拌した。室温まで冷却して、1時間攪拌した。懸濁液をろ過して、２－プロパノールで洗浄、減圧乾燥して、白色固体を得た。この操作をもう一度繰り返し、目的の（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミン・Ｄ－（－）マンデル酸塩を得た。（5.47 g, 42%収率）
　（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミン・Ｄ－（－）マンデル酸塩（2.50 g, 9.08 mmol）を１Ｍ塩酸 (13.6 mL, 13.6 mmol)に溶解して、酢酸エチルで2回洗浄した。水層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（13.6 mL, 13.6 mmol）で中和して、トルエン－エタノール混合溶液を加え、減圧共沸脱水した。得られた固体にクロロホルムを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮して目的物（1.10 g, 98%収率, 98%ee）を得た。

形状：淡黄色油状物
光学純度測定条件：
使用カラム：Daicel CrownPak CR(+), 溶離液：過塩素酸水溶液 (pH 1), カラム温度：0℃, 流量: 0.7 mL/min, 
保持時間　3.5分（Ｓ）体、5.7分（Ｒ）体
参考合成例３
１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 　窒素気流下、２－フルオロピリジン－４－カルボアルデヒド（6.83 g, 54.6 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（140 mL）に－78℃でメチルマグネシウムブロミド(103 mL, 109 mmol, 1.06Mテトラヒドロフラン溶液)を滴下し、30分間攪拌した。室温に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→０／１(ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(7.98 g, 定量的)

形状：淡黄色油状物

２－[１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エチル]－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 　１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エタノール（7.38 g, 52.2 mmol）、トリフェニルホスフィン（12.7 g, 62.6 mmol）及びフタルイミド（16.4 g, 62.6 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（150 mL）に0℃でジイソプロピル　アゾジカルボキシレート（9.20 g, 62.6 mmol）を滴下して、室温で１日攪拌した。
　反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。
得られた反応残渣を次工程にそのまま用いた。

１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エタンアミン

　２－[１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エチル]－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（反応混合物、52.2 mmol）のエタノール溶液（280 mL）に室温でヒドラジン１水和物（3.13 g, 62.6 mmol）を加え、90℃で１日攪拌した。反応終了後室温に冷却した。反応液をろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を濃縮後、クロロホルム（３００ｍＬ）を加え室温で３０分間攪拌後、反応液をろ過し、クロロホルムで洗浄した。得られたろ液を濃縮して、得られた反応残渣に１Ｍ塩酸水溶液を加え酸性にし、酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性にし、クロロホルムで３回、酢酸エチルで１回抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た。(5.20 g, 2段階、71%収率)

形状：淡黄色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ： 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.16 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.7, 5.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
参考合成例４
（１Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 　１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エタンアミン（2.32 g, 16.6 mmol）の２－プロパノール溶液（19 mL）にＤ－（－）－マンデル酸（2.53 g, 16.6 mmol、東京化成工業特級、99.9% ee）を加え90℃で10分攪拌した。放冷後、室温で1時間攪拌し、得られた固体を濾取し、２－プロパノールで洗浄した。得られた固体に２－プロパノール（10 mL）を加え、90℃で10分攪拌した。放冷後、室温で1時間攪拌し、得られた固体を濾取し、２－プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して（１Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エタンアミン　Ｄ－（－）－マンデル酸塩の白色固体を得た。得られた白色固体に１Ｍ塩酸(6 mL)を加え、酢酸エチルで２回洗浄した。水層に１Ｍ水酸化ナトリウム（7 mL）を加え、クロロホルムで３回抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た。(0.72 g, 31%収率, 97%ee)

形状：淡茶色油状物
光学純度測定条件：
使用カラム：Daicel CrownPak CR(+), 溶離液：過塩素酸水溶液 (pH 1), カラム温度：0℃, 流量: 0.7 mL/min, 
保持時間　16.5分　(R)-体、18.4分　(S)-体
参考合成例５
１－（４－メチル－１，２－チアゾール－５－イル）エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
１－（４－ブロモ－１，２－チアゾール－５－イル）エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　4－ブロモ－１，２－チアゾール（363 mg, 2.21 mmol 、Journal of Medicinal Chemistry, 11(1), 70-73;1968記載の方法により合成した。）のテトラヒドロフラン溶液（20 mL）に-78℃でｎ－ブチルリチウム（1.59 Mヘキサン溶液, 2.1 mL, 3.33 mmol）を滴下し、１時間攪拌した。さらにアセトアルデヒド（187 μL, 3.33 mmol）を加え１時間攪拌し、室温で３時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(173 mg, 38%収率)

形状：無色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 5.19-5.31 (m, 1H), 8.27 (s, 1H).

２－[１－（４－ブロモ－１，２－チアゾール－５－イル）エチル]－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 　１－（４－ブロモ－１，２－チアゾール－５－イル）エタノール（550 mg, 2.64 mmol）、トリフェニルホスフィン（829 mg, 3.16 mmol）及びフタルイミド（466 mg, 3.17 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）に0℃でジイソプロピル　アゾジカルボキシレート（694 mg, 3.43 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）を滴下して、室温で18時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(810 mg, 91%収率)

形状：無色固形物
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.92 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 5.91 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 2H), 8.27 (s, 1H).

２－[１－（４－メチル－１，２－チアゾール－５－イル）エチル]－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 　　２－[１－（４－ブロモ－１，２－チアゾール－５－イル）エチル]－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン (53 mg, 0.157 mmol)、トリメチルボロキシン(66 μL, 0.474 mmol)、 [1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(13 mg, 0.016 mmol)、炭酸カリウム(33 mg, 0.238 mmol)に、水(0.3 mL)、１，４－ジオキサン(1.7 mL)を加え、100℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物を得た（20 mg, 47%収率）

形状：淡褐色固形物
LC/MS：条件７　保持時間4.03分
LC/MS(ESI+)：273 [M+1]+
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 5.84 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.77-7.83 (m, 2H), 8.17 (s, 1H).

１－（４－メチル－１，２－チアゾール－５－イル）エタンアミン

　２－[１－（４－メチル－１，２－チアゾール－５－イル）エチル]－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（20 mg, 0.0734 mmol）のメタノール溶液（2.0 mL）に室温でヒドラジン１水和物（14.4 μL, 0.297 mmol）を加え、65℃で6時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加え、ろ過、クロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧留去し、目的物を得た。(13 mg, 99%収率)

形状：淡黄色油状物
１H-NMR(CDCl３)
δ：1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.49 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H).
参考合成例６
４－クロロ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－３（２Ｈ）-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　４，５－ジクロロピリダジン－３（２H）－オン（3.00 g, 18.2 mmol 、Journal of Heterocyclic Chemistry, 33(6), 1579-1582;1996記載の方法により合成した。）の１，４－ジオキサン－水混合溶液（1:1（体積比）、30 mL）にトリエチルアミン（4.94 mL, 35.5 mmol）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－イソピノカンフェイルアミン（2.41 mL, 14.2 mmol）を加え、120℃で17時間攪拌した。放冷後、１M 塩酸を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝５／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(5.1 g, 100%収率)

形状：淡黄色固体
LC/MS：条件３　保持時間4.09分
LC/MS(ESI+)：282, 284 [M+1]+
LC/MS(ESI-)：280, 282 [M-1]-
参考合成例７
エチル　［５－クロロ－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　４－クロロ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－３（２Ｈ）-オン(600 mg, 2.13 mmol)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(6 mL)に室温でブロモ酢酸エチル (306 μL, 2.76 mmol), 炭酸カリウム (381 mg, 2.76 mmol)を加え、80℃で1.5時間攪拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝8／1（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。（258 mg，33%収率）

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.62分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 368, 370 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 366, 368 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.41-2.55 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.65 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 7.62 (s, 1H).
参考合成例８
エチル　［６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　エチル　［５－クロロ－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（20 g, 54.4 mmol）、トリエチルアミン(15.1 mL, 108.8 mmol)、5% パラジウム－炭素（4 g）のテトラヒドロフラン溶液(140 mL)を水素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧留去して得られた反応残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。酢酸エチルを加え、加熱溶解した後に0℃に冷却し、析出した固体をろ取し、目的物(13.78 g)を得た。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ））で精製し、目的物(4.04 g)を得た。(17.82 g, 98%収率）

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.24分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 334 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 332 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.89 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.28 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 5.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H),  7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
参考合成例９
３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 ２－（カルボキシメチル）－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　合成例１２で合成した２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸（200 mg, 0.530 mmol）の１，４－ジオキサン溶液（2 mL）に、1M水酸化ナトリウム水溶液（1.2 mL, 1.2 mmol）を加え、室温で18時間攪拌した。反応終了後、1M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応粗物を次反応に用いた。

形状：淡黄色不定形物

３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸

　２－（カルボキシメチル）－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸（288 mg）、（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミン（72 mg, 0.585 mmol）のジクロロメタン溶液（5 mL）に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩（132 mg, 0.689 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　無水物（7 mg, 0.0518 mmol）、トリエチルアミン（148 μL, 1.06 mmol）を加え室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝７／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。（40 mg, 17%収率）

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.02分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 455 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 453 [M-1]-
参考合成例１０
エチル　[６－オキソ－４－（トリシクロ[３．３．１．１～３, ７～]デシ－１－イルアミノ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－イソピノカンフェイルアミンの代わりに１－アダマンタンアミンを用い、参考合成例６～８と同様の方法により合成した。

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.10分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 332 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 330 [M-1]-
参考合成例１１
１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
２－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 　４－アセチルピリジン（12.1 g, 100 mmol）のメタノール溶液（150 mL）に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（7.56 g, 200 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた液体、トリフェニルホスフィン（26.2 g, 100 mmol）及びフタルイミド（14.7 g, 100 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（150 mL）に、0℃でジイソプロピル　アゾジカルボキシレート（1.9Ｍトルエン溶液52.6 mL， 100 mmol）を滴下して、室温で１日攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝１／１／０．１（ｖ／ｖ））で精製し、得られた固体にジエチルエーテルを加え、固体をろ過で除き、ろ液を濃縮して目的物を得た。（23.8g，94%収率）

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間3.85分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 253 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.53 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H).

２－［１－（１－オキシドピリジン－４－イル）エチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 　２－［１－（ピリジン－４－イル）エチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（23.8 g, 94.3 mmol）のジクロロメタン溶液（200 mL）に、０℃でｍ－クロロ過安息香酸（２５重量％含水品、21.7 g, 94.3 mmol）を加え、室温で48時間撹拌した。炭酸カリウム(5g)、チオ硫酸ナトリウム(5g)、無水硫酸ナトリウムを加え、セライトろ過後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、目的物を得た。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム＝１／１（ｖ／ｖ））で精製し、目的物を得た。（合計11.48g，45%収率）
形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間2.72分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 269 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.90 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 5.50 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H).


２－｛１－［２－（ｔ－ブチルアミノ）ピリジン－４－イル］エチル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　２－［１－（１－オキシドピリジン－４－イル）エチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（7.17 g, 26.7 mmol）とｔ－ブチルアミン（14 mL, 133.7 mmol）のクロロホルム溶液（133.7 mL）に、０℃でパラトルエンスルホン酸無水物（17.46g, 53.4 mmol）を加え、室温で30分撹拌した。反応後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去して得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））で精製し、目的物を得た。（7.49g，87%収率）

形状：淡黄色固体
LC/MS：条件７　保持時間3.09分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 324 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.40 (s, 9H), 1.86 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.48 (brs, 1H), 5.38 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H).

２－｛１－［５－ブロモ－２－（ｔ－ブチルアミノ）ピリジン－４－イル］エチル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 　２－｛１－［２－（ｔ－ブチルアミノ）ピリジン－４－イル］エチル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（3.53 g, 10.9 mmol）のアセトニトリル溶液（40mL）に、０℃でＮ－ブロモこはく酸イミド（1.94g, 10.9mmol）を加え、０℃で５分間撹拌した。反応後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（ｖ／ｖ））で精製し、目的物を得た。（4.31g，98%収率）

形状：淡黄色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.67分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 402, 404 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.41 (s, 9H), 1.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.50 (brs, 1H), 5.61 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.08 (s, 1H).

２－［１－（２－アミノ－５－ブロモピリジン－４－イル）エチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 　２－｛１－［５－ブロモ－２－（ｔ－ブチルアミノ）ピリジン－４－イル］エチル｝－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（2.01 g, 5 mmol）にトリフルオロ酢酸（20mL）を加え、１時間還流した。反応後、トルエン（50ml）を加え減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して、得られた反応粗物をそのまま次工程へ用いた。（1.73g, 100%収率）

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間3.12分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 346, 348 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.52 (brs, 2H), 5.61 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.80-7.88 (m, 2H), 8.09 (s, 1H).

２－［１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－４－イル）エチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 　２－［１－（２－アミノ－５－ブロモピリジン－４－イル）エチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（1.73g, 5mmol）をテフロン製反応容器に入れ、０℃で６５％フッ化水素・ピリジン（8.6 mL）加えた。０℃で亜硝酸ナトリウム（690mg, 10mmol）を少しずつ加え、室温で１時間撹拌した。反応後、ジクロロメタン（10mL）を加え、得られた溶液を35％アンモニア水溶液に、０℃でゆっくり注いだ。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））で精製し、目的物を得た。（1.4g，80%収率）

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.28分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 349, 351 [M+1]+

２－［１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 　２－［１－（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－４－イル）エチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（780mg, 2.23mmol）、トリメチルボロキシン(931μL, 6.69mmol)、 [1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(91.1mg, 0.1115mmol)、フッ化セシウム(1.016g, 6.69mmol)に、水(1 mL)、１，４－ジオキサン(8 mL)を加え、３時間還流した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（ｖ／ｖ））で精製し、目的物を得た（562.5mg, 89%収率）

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.07分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 285 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.87 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 5.61 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.97 (s, 1H).

１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エタンアミン

　２－［１－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）エチル］－１Ｈ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン（563mg, 1.98mmol）のエタノール溶液（30 mL）にヒドラジン一水和物(500μL，10mmoL）を加え、４時間還流した。反応終了後、クロロホルム加え、固形物を分離し、得られた反応残渣を減圧留去した。この操作を繰り返すことで、目的物を得た。(305mg, 100%収率)

形状：無色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.31 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
合成例１
エチル　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(50 mL)に、オキシ塩化リン（4.66 mL, 50 mmol）を0℃でゆっくり加え、室温で10分間撹拌した。エチル　［６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（8.28 g, 25 mmol）を0℃でゆっくり加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た。（8.84 g, 98%収率）

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.63分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 362 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 360 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.15 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 10.2 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.3 (s, 1H).
合成例２
ｔ－ブチル　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 ［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 　エチル　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（723 mg, 2.0 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（5 mL）に、1M水酸化ナトリウム水溶液（5 mL, 5 mmol）を加え、室温で40分間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて希釈したのち、1M塩酸で中和後、有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た。（667 mg, 100％収率）

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.22分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 334 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 332 [M-1]-

ｔ－ブチル　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート

　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］酢酸（666.7 mg, 2.0 mmol）、ｔ－ブタノール（0.226 mL, 2.4 mmol）、Ｎ,Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（24.4 mg, 0.2 mmol）のジクロロメタン溶液（10 mL）に、Ｎ,Ｎ'－ジシクロヘキシルカルボジイミド（495.1 mg, 2.4 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。（633.8 mg, 81%収率）

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.95分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 390 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 3.90-4.05 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 10.2 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.3 (s, 1H).
合成例３
エチル　｛５－［（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル］－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル｝アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 　エチル　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（72.3 mg, 0.2 mmol）、ヒドロキシルアミン　塩酸塩（27.8 mg, 0.4 mmol）のエタノール溶液（2 mL）を３時間還流した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝2／1（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。（62.2 mg，83%収率）

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.47分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 377 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 375 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.00 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.39-2.52 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 8.39 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H).
合成例４
２－{５－［（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル］－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル}－Ｎ－[１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 ｛５－［（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル］－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 　エチル　｛５－［（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル］－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル｝アセテート（37.6 mg, 0.1 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（1 mL）に、1M水酸化ナトリウム水溶液（100 μL, 0.1 mmol）を加え、50℃で20分間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて希釈したのち、水、1M塩酸で中和した後、有機層を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た。（34.8 mg, 100％収率）

形状：無色無定形物

２－{５－［（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル］－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル}－Ｎ－[１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アセトアミド

　｛５－［（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル］－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル｝酢酸（34.8 mg, 0.1 mmol）、１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミン（18.5 mg, 0.15 mmol）のジクロロメタン溶液（2 mL）に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩（28.8 mg, 0.15 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　無水物（1.35 mg, 0.01 mmol）、トリエチルアミン（27.9 μL, 0.2 mmol）を加え室温で24時間攪拌した。反応終了後、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。（20.1 mg, 44%収率）

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間3.85分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 454 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 452 [M-1]-
合成例５
２－[５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]－Ｎ－[１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］酢酸(75 mg, 0.224 mmol)、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩 (65 mg, 0.339 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　無水物 (3.0 mg, 0.0222 mmol）、トリエチルアミン (62 μL, 0.445 mmol) のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液 (2.0 mL) に１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミン (36 mg, 0.292 mmol) を加え室温で96時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(15 mg, 15%収率)

形状：無色無定形物
LC/MS：条件７　保持時間3.97分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 439 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 437 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 5.02-5.13 (m, 1H), 7.05 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 9.09-9.16 (m, 2H), 10.18 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.25 (s, 1H).
合成例６
２－[５－（ヒドロキシメチル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ[３．１．１]へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]－Ｎ－[１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 　２－[５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]－Ｎ－[１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アセトアミド (13 mg, 0.0295 mmol) のメタノール溶液(1 mL)に0℃で水素化ホウ素ナトリウム (1.5 mg, 0.0431 mmol) を加え室温で40分間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(8 mg, 62%収率)

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間3.75分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 441 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 439 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.15 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-2.05 (m, 4H), 2.38-2.63 (m, 2H), 3.50 (br s, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 4.65 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.80-4.90 (m, 2H), 5.00-5.12 (m, 1H), 5.70 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 9.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.10-9.16 (m, 1H).
合成例７
エチル　[５－（１－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]　アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 　エチル　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート (400 mg, 1.11 mmol) のジクロロメタン溶液 (16 mL) に2Mトリメチルアルミニウム－トルエン溶液 (2.8 mL, 5.60 mmol) を加え、20時間還流した。放冷後、エタノールを加え減圧留去し、水とエタノールを加え、セライトろ過し、得られたろ液を酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(134 mg, 32%収率)

形状：無色油状物
LC/MS：条件７　保持時間4.52分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 378 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 376 [M-1]-
合成例８
エチル　[５－アセチル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]　アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 　エチル　[５－（１－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセテート (130 mg, 0.344 mmol) と二酸化マンガン (350 mg, 3.42 mmol) のクロロホルム溶液 (6.0 mL) を12時間還流した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧留去して得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(75 mg, 58%収率)

形状：無色油状物
LC/MS：条件７　保持時間4.87分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 376 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 374 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74-1.83 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.88-4.00 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 10.95 (br d, J = 7.8 Hz, 1H).
合成例９
２－[５－アセチル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]－Ｎ－[１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
  [５－アセチル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 　エチル　[５－アセチル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセテート (70 mg, 0.187 mmol) の1, 4-ジオキサン溶液 (2.0 mL) に１M水酸化ナトリウム水溶液 (206 μL, 0.206 mmol) を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を1M塩酸で中和し (pH 4)、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応粗物を次反応に用いた。

形状：無色無定形物
LC/MS：条件７　保持時間4.38分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 348 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 346 [M-1]-

２－[５－アセチル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]－Ｎ－[１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アセトアミド

　[５－アセチル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]酢酸 (68 mg, 0.187 mmol)、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩 (54 mg, 0.282 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　無水物 (3.0 mg, 0.0222 mmol）、トリエチルアミン (52 μL, 0.373 mmol) のジクロロメタン溶液 (2.0 mL) に１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミン (51 mg, 0.414 mmol) を加え室温で6時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(67 mg, 79%収率)

形状：無色無定形物
LC/MS：条件７　保持時間4.10分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 453 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 451 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.69-4.78 (m, 2H), 5.02-5.12 (m, 1H), 6.90 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 9.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.95 (br d, J = 8.4 Hz, 1H).
合成例１０
２－{５－[（Ｅ）－（メトキシイミノ）メチル]－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル}－Ｎ－[１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 　２－[５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]－Ｎ－[１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アセトアミド (31 mg, 0.0707 mmol) のジクロロメタン (2.0 mL) 溶液にメトキシルアミン　塩酸塩 (6.0 mg, 0.0718 mmol) を加え、室温で15時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(23 mg, 70%収率)

形状：無色無定形物
LC/MS：条件７　保持時間4.27分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 468 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 466 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.20 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.91-2.08 (m,4H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 4H), 4.76 (q, J = 13.8 Hz, 2H), 4.99-5.08 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.69 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.08-9.13 (m, 2H).
合成例１１
２－{５－[（Ｅ／Ｚ）－（シアノイミノ）メチル]－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル}－Ｎ－[１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 　２－[５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]－Ｎ－[１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アセトアミド (14 mg, 0.0319 mmol) の１，２－ジクロロエタン (1.0 mL) 溶液にシアナミド (8.1 mg, 0.193 mmol) とモレキュラーシーブスを加え、10時間還流した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(1.5 mg, 10%収率)

形状：淡黄色油状物
LC/MS：条件７　保持時間4.05分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 463 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 461 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.98 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.52-1.60 (m, 3H), 1.76-1.84 (m,1 H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 1H), 2.60-2.72 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 5.01-5.14 (m, 1H), 6.74 (br d, J = 7.5 Hz, 0.75H), 6.95 (m, 0.25H), 7.40 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 9.10-9.16 (m, 2H), 9.35 (s, 1H), 9.95 (br d, J = 8.4 Hz, 0.75H), 10.19 (m, 0.25H).
合成例１２
Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－オキソ－２－（２－オキソ－２－{[１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アミノ}エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 ２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 　エチル　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート (100 mg, 0.276 mmol) とスルファミン酸 (38 mg, 0.391 mmol) の酢酸溶液 (2.0 mL)に亜塩素酸ナトリウム (43 mg, 0.475 mmol) の水溶液 (0.3 mL) を加え、室温で12時間攪拌した。反応終了後、水 (約3 mL) を加え、析出物をろ取、減圧乾燥し目的物を得た。(72 mg, 69%収率)

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.74分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 378 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 376 [M-1]-

エチル　［５－（ジメチルカルバモイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 　２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸 (14 mg, 0.0371 mmol) の１，２－ジクロロエタン溶液 (1.5 mL) に塩化オキサリル (10 μL, 0.115 mmol) とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (1 μL) を加え、１時間還流した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン(1.0 mL)、トリエチルアミン (16 μL, 0.115 mmol) とジメチルアミン　塩酸塩 (3.6 mg, 0.0442 mmol) を加え、室温で4時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応粗物を次反応に用いた。

形状：無色油形物
LC/MS：条件７　保持時間4.18分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 405 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 403 [M-1]

［５－（ジメチルカルバモイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 　上記で得られたエチル　［５－（ジメチルカルバモイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテートの1, 4-ジオキサン溶液 (1.0 mL) に１M水酸化ナトリウム水溶液 (80 μL, 0.080 mmol) を加え、室温で9時間攪拌した。反応終了後、1M塩酸で中和し (pH 4)、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応粗物を次反応に用いた。

形状：無色油状物
LC/MS：条件７　保持時間3.84分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 377 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 375 [M-1]-

Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－オキソ－２－（２－オキソ－２－{［１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ}エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキシアミド

　上記で得られた［５－（ジメチルカルバモイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］酢酸のジクロロメタン溶液 (2.0 mL) に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩 (11 mg, 0.057 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　無水物 (1.5 mg, 0.0111 mmol）、トリエチルアミン (20 μL, 0.143 mmol)、１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミン (6.8 mg, 0.0553 mmol) を加え室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(11 mg, 62%収率、3工程)

形状：無色無定形物
LC/MS：条件７　保持時間3.67分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 482 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 480 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.95 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 3H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.78-3.91 (m, 1H), 4.69-4.82 (m, 2H), 4.99-5.09 (m, 1H), 6.41 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 9.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
合成例１３
２－{６－オキソ－５－［（Ｅ）－（プロパン－２－イルイミノ）メチル］－４－{［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト－３－イル］アミノ}ピリダジン－１（６Ｈ）－イル｝－Ｎ－（プロパン－２－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］酢酸（80 mg, 0.24 mmol）のジクロロメタン溶液 (0.8 mL) に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩 (92 mg, 0.48 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　無水物 (3 mg, 0.024 mmol）、トリエチルアミン (100 μL, 0.72 mmol)、イソプロピルアミン（51 μL, 0.60 mmol）を加え室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／２（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(60 mg, 60%収率)

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間3.74分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 416 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 414 [M-1]-
合成例１４
Ｎ－ベンジル－２－｛５－[（Ｅ）－（ベンジルイミノ）メチル]－６－オキソ－４－{［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 　イソプロピルアミンの代わりにベンジルアミン（66 μL, 0.60 mmol）を用い、合成例１３と同様にして合成した。（74%収率）
形状：無色無定形物
LC/MS：条件７　保持時間4.57分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 512 [M+1]+
合成例１５
２－［２－（モルホリノ－４－イル）－２－オキソエチル］－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプタン－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］酢酸（80 mg, 0.24 mmol）のジクロロメタン溶液 (0.8 mL) に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩 (92 mg, 0.48 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　無水物 (3 mg, 0.024 mmol）、トリエチルアミン (100 μL, 0.72 mmol)、モルホリン（52 μL, 0.60 mmol）を加え室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／２（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。（65 mg, 67%収率）

形状：無色無定形物
LC/MS：条件７　保持時間4.17分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 403 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 401 [M-1]-
合成例１６
４－[（Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル]－２－［２－（モルホリノ－４－イル）２－オキソエチル]－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 　２－［２－（モルホリノ－４－イル）－２－オキソエチル］－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプタン－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボアルデヒドを用い、合成例３と同様にして合成した。（67%収率）

形状：無色無定形物
LC/MS：条件７　保持時間4.02分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 418 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 416 [M-1]-
合成例１７
２－{５－[（１Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシエタンイミドイル]－６－オキソ－４－｛[（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト－３－イル]アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル}－Ｎ－[１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 　２－[５－アセチル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]－Ｎ－[１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アセトアミド (9 mg, 0.0199 mmol) のエタノール溶液(1.0 mL)にヒドロキシルアミン　塩酸塩 (5.0 mg, 0.0720 mmol) を加え、モレキュラーシーブス存在下90℃で4時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(2 mg, 21%収率)

形状：無色油状物
LC/MS：条件７　保持時間3.87分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 468 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 466 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.81-0.88 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.95-5.04 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.08 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H).
合成例１８
メチル　３－［２－（２－ｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－イル］プロピオネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 　水素化ナトリウム（鉱油中６３重量%分散物, 380.9 mg, 10 mmol）のテトラヒドロフラン溶液(15 mL）を0℃に冷却し、トリメチルホスホノアセテート（1.434 mL, 10 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（5mL）をゆっくり加えた。0℃で10分間撹拌し、ｔ－ブチル　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（390 mg, 1 mmol）を室温でゆっくり加え、1分間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（ｖ／ｖ））で精製した。得られた無色固体の酢酸エチル溶液（10 mL）に、5% パラジウム－炭素（50 mg）を加え、水素（1気圧）雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧留去して得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））で精製し、目的物を得た。(337 mg, 75%収率, ２段階）

形状：無色無定形物
LC/MS：条件７　保持時間4.99分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 448 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 446 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.04 (s, 3H), 1.05 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.72-1.83 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.67-3.80 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 16.5 Hz, 22.5 Hz, 2H), 5.53 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H).
合成例１９
メチル　３－［３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－イル］プロピオネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 ［５－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 　メチル　３－［２－（２－ｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－イル］プロピオネート(53.5 mg, 0.12 mmol)のトリフルオロ酢酸溶液（1 mL）を１時間還流した。反応終了後、濃縮し目的物を得た。（46.8 mg, 100%収率）

形状：無色無定形物
LC/MS：条件７　保持時間4.27分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 392 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 390 [M-1]-

メチル　３－［３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－イル］プロピオネート

　［５－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］酢酸（46.8 mg, 0.12 mmol）、１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミン（18.5 mg, 0.15 mmol）のジクロロメタン溶液（2 mL）に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩（28.8 mg, 0.15 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　無水物（1.35 mg, 0.01 mmol）、トリエチルアミン（27.9 μL, 0.2 mmol）を加え室温で24時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。（48.0 mg, 81%収率）

形状：無色無定形物
LC/MS：条件７　保持時間4.09分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 497 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 495 [M-1]-
合成例２０
３－［３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－イル］プロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 　メチル　３－［３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－イル］プロピオネート(27.0 mg, 0.054 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（1 mL）に、1M水酸化ナトリウム水溶液（1 mL, 1 mmol）を加え、室温で60分間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタンを加えて希釈したのち、1M塩酸で中和後、有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去し、目的物を得た。（22.9 mg, 87％収率）

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間3.82分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 483 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 481 [M-1]-
合成例２１
エチル　［６－オキソ－５－（プロピルカルバモイル）－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 　２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸 (20 mg, 0.0530 mmol) の１，２－ジクロロエタン溶液 (1.0 mL) に塩化オキサリル (9.3 μL, 0.105 mmol) とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (1 μL) を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン(1.0 mL)、トリエチルアミン (15 μL, 0.108 mmol) とｎ－プロピルアミン (6.5 μL, 0.0791 mmol) を加え、室温で36時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。（14.0 mg, 61%収率）

形状：無色油形物
LC/MS：条件７　保持時間5.17分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 419 [M+1]+
合成例２２
３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－Ｎ－プロピル－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 ６－オキソ－５－（プロピルカルバモイル）－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 　エチル　［６－オキソ－５－（プロピルカルバモイル）－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（14 mg, 0.0334 mmol）の1, 4-ジオキサン溶液 (1.0 mL) に１M水酸化ナトリウム水溶液 (70 μL, 0.070 mmol) を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、1M塩酸で中和し (pH 4)、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応粗物を次反応に用いた。

形状：無色油状物

３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－Ｎ－プロピル－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド

　上記で得られた６－オキソ－５－（プロピルカルバモイル）－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル酢酸のジクロロメタン溶液 (1.0 mL) に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩 (11 mg, 0.057 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　無水物 (1.5 mg, 0.0111 mmol）、トリエチルアミン (9.3 μL, 0.0667 mmol)、（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミン (5.0 mg, 0.0406 mmol) を加え室温で60時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１１／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(17 mg, 66%収率、2工程)

形状：無色油状物
LC/MS：条件７　保持時間4.42分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 496 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 494 [M-1]-
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.01-1.07 (m, 4H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 (ddd, J = 13.8, 5.7, 2.4 Hz, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 1.98-2.14 (m, 2H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 1H), 4.71-4.81 (m, 2H), 5.04-5.18 (m, 1H), 6.90 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 9.10 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 9.16 (br s, 1H), 9.95 (br t, J = 10.8 Hz, 1H), 10.81 (br d, J = 7.8 Hz, 1H).
合成例２３
エチル　［６－オキソ－５－（プロパン－２－イルカルバモイル）－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 　ｎ－プロピルアミンの代わりにイソプロピルアミン（6.8 μL, 0.0791 mmol）を用い、合成例２１と同様にして合成した。（54%収率）

形状：無色油形物
LC/MS：条件７　保持時間5.17分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 419 [M+1]+
合成例２４
３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－Ｎ－（プロパン－２－イル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 　エチル　［６－オキソ－５－（プロピルカルバモイル）－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテートの代わりにエチル　［６－オキソ－５－（２－プロピルカルバモイル）－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（12 mg, 0.0287 mmol）を用い、合成例２２と同様にして２工程で合成した。（63%収率、２工程）

形状：無色油形物
LC/MS：条件７　保持時間4.42分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 496 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 494 [M-1]-
合成例２５
エチル　｛５－[（２－ヒドロキシプロピル）カルバモイル]－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 　ｎ－プロピルアミンの代わりに１－アミノプロパン－２－オール（15 μL, 0.194 mmol）を用い、合成例２１と同様にして合成した。（94%収率）

形状：無色油形物
LC/MS：条件７　保持時間4.60分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 435 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 433 [M-1]-
合成例２６
Ｎ－（２－ヒドロキシプロピル）－３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 　エチル　［６－オキソ－５－（プロピルカルバモイル）－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテートの代わりにエチル　｛５－[（２－ヒドロキシプロピル）カルバモイル]－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（54 mg, 0.124 mmol）を用い、合成例２２と同様にして２工程で合成した。（63%収率、２工程）

形状：無色不定形物
LC/MS：条件７　保持時間4.05分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 512 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 510 [M-1]-
合成例２７
エチル　[５－（メトキシカルバモイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 　ｎ－プロピルアミンの代わりにＯ－メチルヒドロキシアミン塩酸塩（14 mg, 0.167 mmol）を用い、合成例２１と同様にして合成した。（84%収率）

形状：無色油形物
LC/MS：条件７　保持時間4.74分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 407 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 405 [M-1]-
合成例２８
Ｎ－メトキシ－３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 　エチル　［６－オキソ－５－（プロピルカルバモイル）－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテートの代わりにエチル　[５－（メトキシカルバモイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（45 mg, 0.110 mmol）を用い、合成例２２と同様にして２工程で合成した。（64%収率、２工程）

形状：無色不定形物
LC/MS：条件７　保持時間4.07分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 484 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 482 [M-1]-
合成例２９
エチル　｛５－[（３－ヒドロキシプロピル）カルバモイル]－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 　ｎ－プロピルアミンの代わりに３－アミノプロパン－１－オール（15μL, 0.197 mmol）を用い、合成例２１と同様にして合成した。（78%収率）

形状：無色油形物
LC/MS：条件７　保持時間4.53分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 435 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 433 [M-1]-
合成例３０
Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 　エチル　［６－オキソ－５－（プロピルカルバモイル）－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテートの代わりにエチル　｛５－[（３－ヒドロキシプロピル）カルバモイル]－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（34 mg, 0.0782 mmol）を用い、合成例２２と同様にして２工程で合成した。（72%収率、２工程）

形状：無色不定形物
LC/MS：条件７　保持時間3.97分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 512 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 510 [M-1]-
合成例３１
エチル　[５－（シアノカルバモイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
 　ｎ－プロピルアミンの代わりにシアナミド（5 mg, 0. 119 mmol）を用い、合成例２１と同様にして合成した。（35%収率）

形状：無色油形物
LC/MS：条件７　保持時間4.82分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 402 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 400 [M-1]-
合成例３２
Ｎ－シアノ－３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 　エチル　［６－オキソ－５－（プロピルカルバモイル）－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテートの代わりにエチル　[５－（シアノカルバモイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（23 mg, 0.0572 mmol）を用い、合成例２２と同様にして２工程で合成した。（18%収率、２工程）

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.18分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 479 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 477 [M-1]-
合成例３３
３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アミノ｝エチル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000208
ｔ－ブチル　４－（｛[２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
 　ｎ－プロピルアミンの代わりにｔ－ブチル　４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（40 mg, 0. 199 mmol）を用い、合成例２１と同様にして合成した。（73%収率）

形状：無色油形物
LC/MS：条件７　保持時間5.42分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 560 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 558 [M-1]-

ｔ－ブチル　４－（｛[３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
 　エチル［６－オキソ－５－（プロピルカルバモイル）－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテートの代わりにｔ－ブチル　４－（｛[３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛[１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（41 mg, 0.0732 mmol）を用い、合成例２２と同様にして２工程で合成した。（56%収率、２工程）

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.74分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 637 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 635 [M-1]-

３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アミノ｝エチル）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド

　ｔ－ブチル　４－（｛[３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（22 mg, 0.0345 mmol）のジクロロメタン溶液(1.0 mL)にトリフルオロ酢酸 (0.2 mL) を加え室温で24時間攪拌した。反応終了後、減圧留去し、得られた反応残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(5 mg, 27%収率)

形状：無色油状物
LC/MS：条件７　保持時間3.39分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 537 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 535 [M-1]-
合成例３４
Ｎ－（２－アミノエチル）－３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000211

エチル　[５－（｛２－[（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ]エチル｝カルバモイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
 　ｎ－プロピルアミンの代わりにｔ－ブチル　（２－アミノエチル）カルバメート（52 mg, 0. 325 mmol）を用い、合成例２１と同様にして合成した。（64%収率）

形状：無色油形物
LC/MS：条件７　保持時間5.02分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 520 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 518 [M-1]-

ｔ－ブチル　[２－（｛[３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）エチル]カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
 　エチル［６－オキソ－５－（プロピルカルバモイル）－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテートの代わりにエチル　[５－（｛２－[（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ]エチル｝カルバモイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセテート（33 mg, 0.0635 mmol）を用い、合成例２２と同様にして２工程で合成した。（71%収率、２工程）

形状：無色油状物
LC/MS：条件７　保持時間4.43分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 597 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 595 [M-1]-

Ｎ－（２－アミノエチル）－３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド

　ｔ－ブチル　[２－（｛[３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）エチル]カルバメート（20 mg, 0.0335 mmol）のジクロロメタン溶液(1.0 mL)にトリフルオロ酢酸 (0.2 mL) を加え室温で24時間攪拌した。反応終了後、減圧留去し、得られた反応残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(8 mg, 48%収率)

形状：無色油状物
LC/MS：条件７　保持時間4.43分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 497 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 495 [M-1]-
合成例３５
メチル　３－オキソ－２－（２－オキソ－２－{[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アミノ}エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
 メチル　２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 　２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸 (20 mg, 0.0530 mmol) の１，２－ジクロロエタン溶液 (1.0 mL) に塩化オキサリル (9.3 μL, 0.105 mmol) とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (1 μL) を加え、室温で１時間攪拌し、メタノール（0.2 mL）を加えてさらに１時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応粗物を次反応に用いた。

形状：無色油状物

メチル　３－オキソ－２－（２－オキソ－２－{[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アミノ}エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキシレート

　エチル［６－オキソ－５－（プロピルカルバモイル）－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテートの代わりにメチル　２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキシレートを用い、合成例２２と同様にして２工程で合成した。（24%収率、３工程）

形状：無色油状物
LC/MS：条件７　保持時間4.00分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 469 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 467 [M-1]-
合成例３６
Ｎ－メチル－３－オキソ－２－（２－オキソ－２－{[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アミノ}エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 　３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２,３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸（8 mg, 0.0176 mmol）、メチルアミン塩酸塩（1.8 mg, 0.0266 mmol）とトリエチルアミン（7.4 μL, 0.0531 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（0.5 mL）にO－ベンゾトリアゾリル－N，N，N‘，N‘－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（10 mg, 0.0263 mmol）を加え、室温で72時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(3 mg, 35%収率)

形状：無色無定形物
LC/MS：条件７　保持時間4.07分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 468 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 466 [M-1]-
合成例３７
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－オキソ－２－（２－オキソ－２－{[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アミノ}エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 　メチルアミンの代わりに２－アミノエタノール（4 μL, 0.0661 mmol）を用い、合成例３６と同様にして合成した。（11%収率）

形状：無色油状物
LC/MS：条件７　保持時間3.92分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 498 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 496 [M-1]-
合成例３８
Ｎ－（２－メトキシエチル）－３－オキソ－２－（２－オキソ－２－{[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アミノ}エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 　メチルアミンの代わりに２－メトキシエタンアミン（5 μL, 0.0576 mmol）を用い、合成例３６と同様にして合成した。（10%収率）

形状：無色油状物
LC/MS：条件７　保持時間4.18分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 512 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 510 [M-1]-
合成例３９
エチル　｛５－[（２－ヒドロキシエチル）カルバモイル]－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
 合成例４０
エチル　[５－｛（Ｅ）－[（２－ヒドロキシエチル）イミノ]メチル｝－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
 　エチル　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテートと２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸の混合物（150 mg, 0.398 mmol）の１，２－ジクロロエタン溶液 (4.0 mL) に塩化オキサリル (69 μL, 0.790 mmol) とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (1 μL) を加え、１時間還流した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン(4.0 mL)、トリエチルアミン (83 μL, 0.524 mmol) と2－アミノエタノール(29 μL, 0.480 mmol) を加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４／１（ｖ／ｖ））で精製し２つの化合物を得た。

エチル　｛５－[（２－ヒドロキシエチル）カルバモイル]－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（125 mg, 75%収率）

形状：無色不定形物
LC/MS：条件７　保持時間4.49分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 421 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 419 [M-1]

エチル　[５－｛（Ｅ）－[（２－ヒドロキシエチル）イミノ]メチル｝－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（17 mg, 11%収率）

形状：淡黄色油状物
LC/MS：条件７　保持時間3.55分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 405 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 403 [M-1]
合成例４１
２－[５－｛（Ｅ）－[（２－ヒドロキシエチル）イミノ]メチル｝－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］－Ｎ－[（１Ｒ）－1－(ピリダジン－4－イル)エチル]アセタミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 合成例４２
２－｛６－オキソ－５－[（Ｅ）－｛[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－4－イル）エチル]イミノ｝メチル]－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］－Ｎ－[（１Ｒ）－1－(ピリダジン－4－イル)エチル]アセタミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
 　エチル　［６－オキソ－５－（プロピルカルバモイル）－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテートの代わりに　エチル　[５－｛（Ｅ）－[（２－ヒドロキシエチル）イミノ]メチル｝－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（17 mg, 0.0420 mmol）を用い、合成例２２と同様にして２工程で合成し、２つの化合物を得た。

２－[５－｛（Ｅ）－[（２－ヒドロキシエチル）イミノ]メチル｝－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］－Ｎ－[（１Ｒ）－1－(ピリダジン－4－イル)エチル]アセタミド（3 mg, 15%収率、２工程）

形状：無色油形物
LC/MS：条件７　保持時間3.79分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 482 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 480 [M-1]-

２－｛６－オキソ－５－[（Ｅ）－｛[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－4－イル）エチル]イミノ｝メチル]－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］－Ｎ－[（１Ｒ）－1－(ピリダジン－4－イル)エチル]アセタミド（3 mg, 13%収率、２工程）

形状：無色油形物
LC/MS：条件７　保持時間3.85分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 544 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 542 [M-1]-
合成例４３
エチル　[５－ホルミル－６－オキソ－４－（トリシクロ[３．３．１．１～３，７～]デシ－１－イルアミノ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセテート
　エチル　［６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテートの代わりにエチル　[６－オキソ－４－（トリシクロ[３．３．１．１～３，７～]デシ－１－イルアミノ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセテートを用い、合成例１と同様の方法により合成した。

収率：69%
形状：淡黄色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.53分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 360 [M+1]+
合成例４４
Ｎ－[（１Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エチル]－２－[５－（ヒドロキシイミノ）メチル]－６－オキソ－４－（トリシクロ[３．３．１．１～３，７～]デシ－１－イルアミノ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
[５－ホルミル－６－オキソ－４－（トリシクロ[３．３．１．１～３，７～]デシ－１－イルアミノ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
 　エチル　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテートの代わりにエチル[５－ホルミル－６－オキソ－４－（トリシクロ[３．３．１．１～３、７～]デシ－１－イルアミノ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセテートを用い、合成例２と同様の方法で合成した。

収率：97%
形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.09分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 332 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 330 [M-1]-

Ｎ－[（１Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エチル]－２－[５－（ヒドロキシイミノ）メチル]－６－オキソ－４－（トリシクロ[３．３．１．１～３，７～]デシ－１－イルアミノ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセトアミド

[５－ホルミル－６－オキソ－４－（トリシクロ[３．３．１．１～３，７～]デシ－１－イルアミノ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]酢酸（46 mg, 0.139 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩 (53 mg, 0.278 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　無水物 (2 mg, 0.014 mmol）、トリエチルアミン (58 μL, 0.417 mmol) のジクロロメタン溶液 (0.5 mL) に（１Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エタンアミン (43 mg, 0.306 mmol) を加え室温で1日間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣にヒドキシルアミン塩酸塩 (97 mg, 1.39 mmol)を加え室温で5時間攪拌した。反応終了後、減圧留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／０→１０／１（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(18 mg, 28%収率)

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.14分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 469 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 467 [M-1]-
合成例４５～４６
　合成例４４に記載の合成法に準じ、原料としてエチル　[５－ホルミル－６－オキソ－４－（トリシクロ[３．３．１．１～３，７～]デシ－１－イルアミノ）ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセテートを用いる代わりに、エチル　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテートを用いて「化２０４」に記載の各化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000226
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
合成例４７
２－[５－アセチル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]－Ｎ－[（１Ｒ）－１－(２－フルオロピリジン－４－イル)エチル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
 　１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミンの代わりに（１Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エタンアミンを用い合成例９と同様の方法で合成した。

収率：64%
形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.57分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 470 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 468 [M-1]-
合成例４８
エチル　２－[５－（メチルカルバモイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
 　２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸 (300 mg, 0.795 mmol) のジクロロメタン溶液 (5 mL) に塩化オキサリル (139 μL, 1.59 mmol) とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド (1 μL) を加え、１時間還流した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン(10 mL)、トリエチルアミン (222 μL, 1.59 mmol) と40%メチルアミン水溶液 (309μL, 3.98 mmol) を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１（ｖ／ｖ））で精製し、目的物を得た。(290 mg, 93 %収率）

形状：無色油状物
LC/MS：条件７　保持時間4.85分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 391 [M+1]+
合成例４９
　２－（２－｛（１Ｒ）－１－(２－フルオロピリジン－４－イル)エチル｝アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
[５－（メチルカルバモイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
 　エチル　２－[５－（メチルカルバモイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセテート (290 mg, 0.743 mmol)の1, 4-ジオキサン溶液 (6.0 mL) に１M水酸化ナトリウム水溶液 (1.11 mL, 1.11 mmol) を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去し目的物を得た(210 mg, 78 % 収率)。

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.37分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 363 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 361 [M-1]-

２－（２－｛（１Ｒ）－(２－フルオロピリジン－４－イル)エチル｝アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－３－オキソ－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボキサミド

　 [５－（メチルカルバモイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]酢酸(30 mg, 0.083 mmol)、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩 (24 mg, 0.125 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　無水物 (1.0 mg, 0.008 mmol）、トリエチルアミン (23 μL, 0.166 mmol) のジクロロメタン溶液 (0.6 mL) に（１Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エタンアミン (14 mg, 0.10 mmol) を加え室温で12時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／３（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(30 mg, 75%収率)

形状：無色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.57分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 485 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 483 [M-1]-
合成例５０～５１
　合成例４９に記載の合成法に準じ、原料として（１Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エタンアミンを用いる代わりにそれぞれ参考合成例５及び１１で得られた生成物を用いて「化２０９」に記載の各化合物を合成した。合成した化合物の収率、形状及びＬＣ／ＭＳの条件、観測ピーク及び保持時間を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000232
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
合成例５２
Ｎ－［３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
エチル　［５－ニトロ－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
 　発煙硝酸（5 mL）の－１０℃溶液に参考合成例８で合成したエチル　［６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（1.50 g, 4.50 mmol）を少量ずつ添加した後、0℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を水に滴下し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→０／１（ｖ／ｖ））で精製し、目的物を得た。(358 mg, 21%収率）

形状：黄色油状物
1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.00 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 6H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 9.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H).

エチル　［５－アミノ－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
 　エチル　［５－ニトロ－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（358 mg, 0.946 mmol）、トリエチルアミン(0.28 mL, 2.00 mmol)、5% パラジウム－炭素（30 mg）のエタノール溶液(5 mL)を水素雰囲気下、室温で1日攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧留去して、目的物を得た。(292 mg, 89%収率)

形状：褐色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.38分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 349 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 347 [M-1]-

エチル　｛2－シクロプロピル－4－オキソ－1－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト－３－イル］－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－５－イル｝アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000237
　エチル　［５－アミノ－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（50 mg, 0.143 mmol）のジクロロメタン溶液（2 mL）にシクロプロパンカルボニルクロライド（15 μL, 0.166 mmol）とピリジン（12 μL, 0.149 mmol）を加え、室温で１日間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去することで褐色油状物を得た（66 mg）。得られた褐色湯状物（40mg）にオキシ塩化リン（0.5 mL）を加え、１００℃で３０分攪拌した。反応終了後、水中に反応溶液を滴下し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた目的物を含む反応残渣を未精製で次の反応に用いた。（37mg）

形状：褐色油状物
LC/MS：条件７　保持時間3.69分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 399 [M+1]+

Ｎ－［３－オキソ－２－（２－オキソ－２－｛［（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アミノ｝エチル）－５－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル］アミノ｝－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル］シクロプロパンカルボキサミド

　エチル　｛2－シクロプロピル－4－オキソ－1－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ[３．１．１]ヘプト－３－イル］－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］ピリダジン－５－イル｝アセテート（37mg, 0.0928 mmol）の１，４－ジオキサン溶液（1 mL）に１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（200 μL, 0.2 mmol）を加え、室温で１日攪拌した。さらに、６Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（200 μL, 1.2 mmol）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応終了後、１Ｍ－塩酸を加え、クロロホルムで４回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去して反応残渣を得た。得られた反応残渣のジクロロメタン溶液（1 mL）に（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミン（20 mg, 0.162 mmol）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド 塩酸塩（30 mg, 0.156 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（5 mg, 0.0037 mmol）とトリエチルアミン（40 μL, 0.287 mmol）を加え、室温で１日攪拌した。さらに、ジメチルホルムアミド（1 mL）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた反応残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20/1）で精製し、目的物を得た。（6.58 mg, 収率14%）

形状：褐色無定形物
LC/MS：条件７　保持時間3.92分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 494 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 492 [M-1]-
合成例５３
ｔ－ブチル　［５－（２－メトキシエチル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
 　水素化ナトリウム（鉱油中６３重量%分散物, 11.4mg, 0.3mmol）のテトラヒドロフラン溶液（1mL）に、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(102.8mg, 0.3 mmol）を0℃で加え、室温で30分間撹拌した後、ｔ－ブチル　［５－ホルミル－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ[３．１．１]へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート（58.4 mg, 0.15 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた反応残渣の酢酸エチル溶液（2 mL）に、5% パラジウム－炭素（30 mg）を加え、水素(1気圧)雰囲気下、室温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧留去して得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（ｖ／ｖ））で精製し、目的物を得た。（51.4mg，82%収率）

形状：無色無定形物
LC/MS：条件７　保持時間5.02分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 420 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)
δ: 0.93 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.033 (s, 3H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.25 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.51-2.63(m, 1H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.65-3.80 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 16.5, 24.0 Hz, 2H), 5.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H).
合成例５４
２－［５－（２－メトキシエチル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］－Ｎ－［１－（ピリダジン－４－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
 　ｔ－ブチル　［５－（２－メトキシエチル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセテート(51.4 mg, 0.122 mmol)を用いて、合成例１９と同様に合成した。（42.5 mg, 74%収率）

形状：無色無定形物
LC/MS：条件７　保持時間4.10分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 469 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 467 [M-1]-
合成例５５
　Ｎ－[（１Ｒ）－１－(２－フルオロピリジン－４－イル)エチル]－２－[５－（メチルカルバモチオイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
エチル　[５－（メチルカルバモチオイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
 　エチル　２－[５－（メチルカルバモイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセテート (80 mg, 0.221 mmol)のトルエン溶液 (2 mL) にローソン試薬（134 mg, 0.322 mmol）を加え、3日間加熱還流した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１（ｖ／ｖ））で粗精製し、次工程に用いた。

形状：淡黄色油状物
[５－（メチルカルバモチオイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 エチル　[５－（メチルカルバモチオイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]アセテート(90 mg, 0.221 mmol)の1, 4-ジオキサン溶液 (1.8 mL) に１M水酸化ナトリウム水溶液 (0.66 mL, 0.66 mmol) を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応終了後、1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１→９／１（ｖ／ｖ））で粗精製し、次工程に用いた。

形状：淡黄色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.80分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 379 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 377 [M-1]-
Ｎ－[（１Ｒ）－１－(２－フルオロピリジン－４－イル)エチル]－２－[５－（メチルカルバモチオイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］アセトアミド

[５－（メチルカルバモチオイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]酢酸(26 mg, 0.069 mmol)、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩 (26 mg, 0.138 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　無水物 (1.0 mg, 0.007 mmol）、トリエチルアミン (19 μL, 0.138 mmol) のジクロロメタン溶液 (1 mL) に（１Ｒ）－１－（２－フルオロピリジン－４－イル）エタンアミン (15 mg, 0.104 mmol) を加え室温で12時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化食塩水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／２（ｖ／ｖ））で精製し目的物を得た。(9 mg, 26%収率、３段階)

形状：淡黄色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.90分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 501 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 499 [M-1]-
合成例５６
２－[５－（メチルカルバモチオイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル］－Ｎ－[（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エチル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
[５－（メチルカルバモチオイル）－６－オキソ－４－｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２,６,６－トリメチルビシクロ［３．１．１］へプト－３－イル］アミノ｝ピリダジン－１（６Ｈ）－イル]酢酸(16 mg, 0.042 mmol)、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩 (16 mg, 0.084 mmol)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　無水物 (1.0 mg, 0.004 mmol）、トリエチルアミン (12 μL, 0.084 mmol) のジクロロメタン溶液 (1 mL) に（１Ｒ）－１－（ピリダジン－４－イル）エタンアミン (8 mg, 0.063 mmol) を加え室温で12時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化食塩水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧留去した。得られた反応残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製し目的物を得た。(9 mg, 44%収率、３段階)

形状：淡黄色固体
LC/MS：条件７　保持時間4.50分
LC/MS(ESI+)　 m/z; 484 [M+1]+
LC/MS(ESI-)　 m/z; 482 [M-1]-
薬理学的解析
試験例１：色素アッセイ
　GENBANKに登録されているヒトＰ２Ｘ７(ｈＰ２Ｘ７)配列を基にプライマーを設計し、正常ヒト脳トータルRNAライブラリーより、逆転写（SuperScriptIIキット(Invitrogen社)を使用）、PCR（酵素はKOD plus(東洋紡社)を使用）によりｈＰ２Ｘ７をクローニングした。推定アミノ酸配列は595アミノ酸残基である。pcDNA3.1/myc-HisAベクター(Invitrogen社)に再挿入し、再度塩基配列の確認をおこなった。
　HEK293細胞にｈＰ２Ｘ７／pcDNA3.1/myc-HisAをリポフェクション法によりトランスフェクションした。１日後、1mg/mLのG418で処理を開始し、適宜再播種して耐性細胞を選択した。トリプシン処理により低密度で再播種しクローンを得た。各クローンについてそれぞれ色素アッセイ(次段落参照)をおこない、Ｐ２Ｘ７受容体に選択性の高いリガンドであるベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(BzATP)に反応性の高い１クローンを用いてスクリーニングをおこなった。
　ｈＰ２Ｘ７安定発現HEK293を用い色素取り込みアッセイを用いてＰ２Ｘ７受容体阻害剤をスクリーニングした。細胞をコラーゲンコートされた黒色／透明96ウェルプレートに20000個／ウェルで播種した。１日後、種々の試験化合物を種々の濃度で30分処理し、色素(Yo-Pro-1)(終濃度2μM)およびBzATP(終濃度0.1mM)で処理し、90分インキュベートした。その後、細胞の蛍光（BzATP誘導性Ｐ２Ｘ７受容体を介したYo-Pro-1の取り込みを示す）を蛍光プレートリーダー(励起波長：４８５ｎｍ、蛍光波長：５３５ｎｍ)にて測定した。％抑制率を算出し、濃度の対数値に対しプロットすることでIC50値を決定した。表４に結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000244
試験例２：IL-1βアッセイ
　健常人ボランティアより採取したヒト全血を生理食塩水で２倍に希釈し、リンホプレップチューブ(コスモ・バイオ)にて末梢血単核球を回収した。生理食塩水で洗浄後、培地に10ng/mLのLPS(SIGMA)を添加し96ウェルプレートに播種した。30分後、種々の化合物を種々の濃度で処理し、30分インキュベートした。その後、BzATP(終濃度1mM)もしくはATP(終濃度5mM)で処理し、120分インキュベートした。細胞から遠心分離により上清を回収し、上清中IL-1βをHTRFキット(CIS bio international社)を用いて測定した。％抑制率を算出し、濃度の対数値に対しプロットすることでIC50値を決定した。表５に結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000245
製剤例１
　以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000246
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒　孔径0.5～1mm）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
　以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000247
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。10倍散１００ｍｇを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
　以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000248
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
　以下の成分を含有する錠剤を製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000249
　式（Ｉ）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース　ナトリウム塩)を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
　静脈用製剤は次のように製造する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000250
　上記成分の溶液は通常、1分間に１mLの速度で患者に静脈内投与される。
　本発明化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体活性化を阻害するため、Ｐ２Ｘ７受容体活性化の抑制が有効な疾患の予防・治療・改善薬、特に抗炎症・抗疼痛・骨代謝改善を併せ持つ抗関節リウマチ薬としてや抗炎症性腸疾患薬、炎症性及び癌性疼痛などの抗疼痛薬として用いることができ、医薬品として有用である。

　なお、２００９年４月２８日に出願された日本特許出願２００９－１０９３６２号の、明細書、特許請求の範囲及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (24)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基又はＣ１－６アルコキシ基
    （該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基及びＣ１－６アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
    を意味し、
    Ｒ２はＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基
    （該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基は置換基群Ｖ３より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されており、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    テトラゾリル基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基
    （該テトラゾリル基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    又は式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒａはシアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味し、
    Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味するか、
    ＲａとＲｂ又はＲｂとＲｃが一緒になって含窒素ヘテロシクリル基
    （該含窒素へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    を意味し、
    Ｔ’及びＵ’はそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
    （式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味する。）
    を意味し、
    Ｌは単結合又はＣ１－６アルキレン基
    （該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    を意味する。）
    の何れかで示される構造を意味し、
    Ｑは式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ２－６アルキニル基
    （該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ２－６アルキニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
    を意味し、
    Ｒ４はＣ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基又はＣ２－１９ヘテロシクリル基
    （該Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基及びＣ２－１９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    を意味するか、
    Ｒ３とＲ４が一緒になって含窒素ヘテロシクリル基
    （該含窒素へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基、若しくはＣ１－２０アルキル基で置換されている。）
    を意味し、
    ｍは０，１又は２を意味し、
    Ｔは酸素原子又は硫黄原子を意味する。）
    の何れかで示される構造を意味し、
    Ｘは単結合又はＣ１－６アルキレン基
    （該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    を意味し、
    Ｙは単結合、Ｃ２－１４アリーレン基、Ｃ２－９ヘテロシクリレン基
    （該Ｃ２－１４アリーレン基及びＣ２－９ヘテロシクリレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    又は式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ２－６アルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ1より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）又はハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基を意味し、
    Ｕ及びＷはそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子又はＮＯＲ１０
    （式中、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基を意味する。）
    を意味し、ｎは０，１又は２を意味する。）
    の何れかで示される構造を意味し、
    Ｚは水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルケニル基
    （該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基及びＣ３－１２シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）、
    Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基、Ｃ２－１４アリールオキシ基又はＣ２－９ヘテロシクリル基
    （該Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基、Ｃ２－１４アリールオキシ基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    を表し、
    置換基群Ｖ１は、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基
    （該モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基若しくはＣ１－６アルキルスルホニル基で置換されている。）
    により構成され、
    置換基群Ｖ２は、置換基群Ｖ１、Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基
    （該Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    により構成され、
    置換基群Ｖ３は、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基
    （該モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基若しくはＣ１－６アルキルスルホニル基で置換されている。）、Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基
    （該Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    により構成される。］
    で表される化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基又はＣ１－６アルコキシ基
    （該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基及びＣ１－６アルコキシ基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
    を意味し、
    Ｒ２はＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基
    （該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基は置換基群Ｖ３より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されており、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    テトラゾリル基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基
    （該テトラゾリル基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    又は式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒａはシアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味し、
    Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味するか、
    ＲａとＲｂ又はＲｂとＲｃが一緒になって含窒素ヘテロシクリル基
    （該含窒素へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    を意味し、
    Ｔ’及びＵ’はそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
    （式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味する。）
    を意味し、
    Ｌは単結合又はＣ１－６アルキレン基
    （該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    を意味する。）
    の何れかで示される構造を意味し、
    Ｑは式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、
    Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基又はＣ２－６アルキニル基
    （該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基及びＣ２－６アルキニル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
    を意味し、
    Ｒ４はＣ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基又はＣ２－１９ヘテロシクリル基
    （該Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ２－２０アルケニル基及びＣ２－１９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    を意味するか、
    Ｒ３とＲ４が一緒になって含窒素ヘテロシクリル基
    （該含窒素へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基、若しくはＣ１－２０アルキル基で置換されている。）
    を意味し、
    ｍは０，１又は２を意味し、
    Ｔは酸素原子又は硫黄原子を意味する。）
    の何れかで示される構造を意味し、
    Ｘは単結合又はＣ１－６アルキレン基
    （該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    を意味し、
    Ｙは単結合、Ｃ２－１４アリーレン基、Ｃ２－９ヘテロシクリレン基
    （該Ｃ２－１４アリーレン基及びＣ２－９ヘテロシクリレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    又は式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基（該Ｃ１－６アルキル基及びＣ２－６アルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ1より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）又はハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基を意味し、
    Ｕ及びＷはそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子又はＮＯＲ１０
    （式中、Ｒ１０は水素原子、Ｃ１－３アルキル基又はハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基を意味する。）
    を意味し、ｎは０，１又は２を意味する。）
    の何れかで示される構造を意味し、
    Ｚは水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基、Ｃ３－１２シクロアルケニル基
    （該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－１２シクロアルキル基及びＣ３－１２シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）、
    Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基、Ｃ２－１４アリールオキシ基又はＣ２－９ヘテロシクリル基
    （該Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基、Ｃ２－１４アリールオキシ基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    を表し、
    置換基群Ｖ１は、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基
    （該モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基若しくはＣ１－６アルキルスルホニル基で置換されている。）
    により構成され、
    置換基群Ｖ２は、置換基群Ｖ１、Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基
    （該Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    により構成され、
    置換基群Ｖ３は、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基
    （該モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルスルホニル基は、無置換であるか又はカルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルチオ基若しくはＣ１－６アルキルスルホニル基で置換されている。）、Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基
    （該Ｃ２－１４アリール基及び縮合アリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    により構成される。］
    である請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  3. 　Ｒ１が水素原子、Ｃ１－３アルコキシ基又はハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基である、請求項１又は２に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  4. 　Ｒ１が水素原子又はエトキシ基である請求項１又は２に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  5. 　Ｒ２がＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基
    （該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基及びジＣ１－６アルキルアミノ基は置換基群Ｖ３より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されており、ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
    テトラゾリル基、Ｃ２－９ヘテロシクリル基
    （該テトラゾリル基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    又は式（ＶＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒａはシアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味し、
    Ｒｂは水素原子、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基又はＣ２－９ヘテロシクリル基（該Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－１４アリール基、縮合アリール基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）を意味するか、
    ＲａとＲｂが一緒になって含窒素ヘテロシクリル基
    （該含窒素へテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    を意味し、
    Ｔ’は酸素原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
    （式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はフェニル基で置換されている。）又はハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基を意味する。）
    を意味し、
    Ｌは単結合又はＣ１－６アルキレン基
    （該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    を意味する。）
    である請求項１乃至４の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  6. 　Ｒ２がＣ１－３アルキル基
    （該Ｃ１－３アルキル基はカルボキシル基又は水酸基で置換されている。）
    又は式（ＶＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、ＲａはＣ１－３アルキル基を意味し、Ｒｂは水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味し、
    Ｔ’は酸素原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
    （式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又はフェニル基で置換されている。）を意味する。）
    を意味する。）
    である請求項５に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  7. 　Ｒ２がＣ１－３アルキル基
    （該Ｃ１－３アルキル基はＣ１－３アルコキシ基で置換されている。）
    又は式（ＶＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、ＲａはＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は無置換であるか又は水酸基、アミノ基若しくはＣ１－３アルコキシ基で置換されている）、Ｃ２－９ヘテロシクリル基又はシアノ基を意味し、Ｒｂは水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味し、
    Ｔ’は酸素原子、硫黄原子又はＮＲｄ
    （式中、ＲｄはＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、水酸基又はピリダジニル基で置換されている。）を意味する。）
    を意味する。）
    である請求項１乃至４の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  8. 　Ｒ２が式（ＩＸ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味する）
    である請求項１乃至４の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  9. 　Ｒ２が式（Ｘ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、ＲａはＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は無置換であるか又は水酸基、アミノ基若しくはＣ１－３アルコキシ基で置換されている）、Ｃ２－９ヘテロシクリル基又はシアノ基を意味し、
    Ｒｂは水素原子又はＣ１－３アルキル基を意味し、
    Ｔ’は酸素原子、硫黄原子、ＮＲｄ又はＮＯＲｄ
    （式中、Ｒｄは水素原子、シアノ基又はＣ１－３アルキル基（該Ｃ１－３アルキル基は、無置換であるか又は水酸基、フェニル基若しくはピリダジニル基で置換されている。）を意味する。）
    を意味する。）
    である請求項１乃至４の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  10. 　Ｑが式（ＸＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、
    Ｒ３は、水素原子又はＣ１－６アルキル基
    （該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
    を意味し、
    Ｒ４はＣ１－２０アルキル基又はＣ２－２０アルケニル基
    （該Ｃ１－２０アルキル基及びＣ２－２０アルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    を意味する。）
    である請求項１乃至９の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  11. 　Ｑが式（ＸＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、
    ｍは０，１又は２を意味し、
    Ｒ４はＣ１－２０アルキル基又はＣ２－２０アルケニル基
    （該Ｃ１－２０アルキル基及びＣ２－２０アルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個以上の置換基で置換されている。）
    を意味する。）
    である請求項１乃至９の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  12. 　Ｒ３が水素原子を意味し、Ｒ４がＣ３－１２シクロアルキル基又はＣ３－１２シクロアルケニル基
    （該Ｃ３－１２シクロアルキル基及びＣ３－１２シクロアルケニル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３個の置換基で置換されている。）
    を意味する請求項１０又は１１の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  13. 　Ｒ４がＣ８－１２シクロアルキル基
    （該Ｃ８－１２シクロアルキル基は、無置換であるか又は水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１－３アルコキシ基からなる置換基群より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３個の置換基で置換されている。）
    である請求項１０に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  14. 　Ｑが式（ＸＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     （式中、Ｒ３は水素原子を意味し、Ｒ４はＣ２－１９ヘテロシクリル基
    （該Ｃ２－１９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３個の置換基で置換されている。）を意味する。）
    である請求項１乃至９の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  15. 　Ｒ３が水素原子を意味し、Ｒ４がＣ２－１１ヘテロシクリル基
    （該Ｃ２－１１ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１乃至３個の置換基によって置換されている。）
    である請求項１４に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  16. 　ＸがＣ１－６アルキレン基
    （該Ｃ１－６アルキレン基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基によって置換されている。）
    を意味し、
    Ｙが単結合又は式（ＸＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     （式中、Ｒ６は、水素原子又はＣ１－６アルキル基
    （該Ｃ１－６アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）
    を意味し、Ｕは酸素原子又は硫黄原子を意味する。）
    の何れかで示される構造を意味し、
    ＺがＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基
    （該Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６アルコキシ基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）、
    Ｃ２－１４アリール基、Ｃ２－１４アリールオキシ基又はＣ２－９ヘテロシクリル基
    （該Ｃ２－１４アリール基、Ｃ２－１４アリールオキシ基及びＣ２－９ヘテロシクリル基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ２より選ばれる１個の置換基で置換されている。）
    を意味する請求項１乃至１５の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  17. 　ＺがＣ１－６アルキル基
    （該Ｃ１－６アルキル基はＣ２－９ヘテロアリール基
    （該Ｃ２－９ヘテロアリール基は、無置換であるか又は置換基群Ｖ１より単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
    で置換されている。）
    を意味する請求項１６に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  18. 　ＺがＣ１－３アルキル基
    （該Ｃ１－３アルキル基はＣ３－６アリール基
    （該Ｃ３－６アリール基は、無置換であるか又はハロゲン原子、Ｃ１－３アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基及びＣ１－３アルキルスルホニル基から単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
    で置換されている。）
    を意味する請求項１６に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  19. 　ＺがＣ４－５含窒素へテロシクリル基（該Ｃ４－５含窒素へテロシクリル基は無置換であるか又はＣ１－３アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１－３アルコキシ基及びＣ１－３アルキルスルホニル基から単独に若しくは異なって選ばれる１個若しくは２個の置換基で置換されている。）
    を意味する請求項１６に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  20. 　ＸがＣ１－３アルキレン基（該Ｃ１－３アルキレン基は、無置換であるか又はハロゲン原子で置換されている。）を意味し、
    Ｙが式（ＸＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     である請求項１７乃至１９の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物。
  21. 　請求項１乃至２０の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＰ２Ｘ７受容体阻害剤。
  22. 　請求項２１に記載のＰ２Ｘ７受容体阻害剤を有効成分として含有するＰ２Ｘ７受容体阻害作用が有効な疾患の予防・治療・改善薬。
  23. 　請求項２１に記載のＰ２Ｘ７受容体阻害剤を有効成分として含有する関節リウマチ治療剤。
  24. 　請求項１乃至２０の何れか一項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、プロドラッグ若しくはその医薬的に許容され得る塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
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