CN114031558A - 一种1-(6-氯哒嗪-4-基）乙基-1-酮的制备方法 - Google Patents

一种1-(6-氯哒嗪-4-基）乙基-1-酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1‑(6‑氯哒嗪‑4‑基)乙基‑1‑酮的制备方法，所述制备方法的具体步骤为：(1)以化合物1为起始原料，经过stille偶联反应制得化合物2；(2)化合物2经过水解反应，制得化合物3；(3)化合物3与三氯氧磷反应，制得目标产物，即所述1‑(6‑氯哒嗪‑4‑基)乙基‑1‑酮。本发明制备方法的工艺路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，适合于工艺放大，产品易于纯化，收率较高。

Description

一种1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备方法，尤其是涉及一种1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮的制备方法。
背景技术
哒嗪类分子砌块是一类重要的有机杂环医药中间体，研究发现有多种哒嗪类衍生物具有良好的生物活性，例如：抗肿瘤、杀虫、杀菌、除草、植物生物调节等。设计并合成制备出更多结构新颖的哒嗪类分子砌块，以便与活性分子的母体进行反应对接，进而开发出活性更好的小分子药物就显得更加重要。
1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮就是文献报道新设计出的一种该类化合物，其合成方法未见报道。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮的制备方法。本发明方法工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，适合于工艺放大，产品易于纯化，收率较高。
本发明的技术方案如下：
一种1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮的制备方法，所述制备方法按照下述流程进行：
Figure BDA0003409874800000011
具体步骤为：
(1)以化合物1为起始原料，经过stille偶联反应制得化合物2；
(2)化合物2经过水解反应，制得化合物3；
(3)化合物3与三氯氧磷反应，制得目标产物，即所述1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮。
优选方案，步骤(1)中stille偶联反应的具体过程为：
将化合物1溶于DMF中，再加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡、有机碱，在氮气保护下加入Pd(PPh3)2Cl2，然后在氮气保护，90～140℃下反应1～3h；反应结束后倒入水淬灭，之后经过萃取、纯化，制得化合物2。
进一步优选，所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种的混合；所述化合物1与有机碱的摩尔比为1:1～5。
进一步优选，所述化合物1与三丁基(1-乙氧基乙烯)锡的摩尔比为1:1～5；所述化合物1与Pd(PPh3)2Cl2的摩尔比为1:0.05～0.2。
优选方案，步骤(2)中水解反应的具体过程为：将化合物2溶于四氢呋喃和稀盐酸中，然后在60～80℃下反应0.5～2h，再冷却至室温后析出固体，过滤、漂洗、干燥后得到化合物3。
进一步优选，所述化合物2与稀盐酸的摩尔比为1:1～3；所述稀盐酸的摩尔浓度为1～3mol/L。
优选方案，步骤(3)中具体反应过程为：常温下将化合物3溶于乙腈，之后加入有机碱和POCl3，然后在80～100℃下反应3～5h后，冷却至48℃后浓缩得到粗品，粗品经过硅胶柱层析纯化，制得所述1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮。
进一步优选，所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)中的一种或两种的混合。
进一步优选，所述化合物3与有机碱的摩尔比为1:2～5；所述化合物3与POCl3的摩尔比为1:1.5～3。
本发明有益的技术效果在于：
本发明的合成方法为首次报道，原料便宜易得，反应选择性好，副产物少，反应条件温和易于操作，成本较低，所得产品纯度高，稳定性好，适合于工艺放大。
本发明采用哒嗪环上的卤素氯与锡试剂通过stille偶联反应引入乙氧基乙烯基，再水解转化得到乙酰基，从而在哒嗪环上引入了乙酰基，最后通过卤代试剂三氯氧磷得到氯代的哒嗪分子砌块，同时此合成方法得到了较好的收率。哒嗪环上引入乙酰基后再进行氯代的反应未见报道，本发明使用三氯氧氯作为卤代试剂，后处理较简单，收率较高。
附图说明
图1为本发明反应流程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮的制备方法，包括如下步骤：
(1)向100mL的单口烧瓶中加入DMF(50mL,0.65mol)，搅拌下加入化合物1(5-氯哒嗪-3-醇，10.0g,76.92mmol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，向其中先后加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(27.8g,76.92mmol,1eq)、三乙胺(15.5g,153.84mmol,2eq)，在氮气保护下加入双三苯基磷二氯化钯(2.7g,3.85mmol,0.05eq)，然后继续氮气保护下，在90℃下反应3h，降至室温，加入水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品再经过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷:甲醇＝20:1的体积比等度洗脱，得到产品洗脱液，浓缩后得到淡黄色固体10.8g，即化合物2(5-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-3-醇)(收率84％，HPLC纯度95％)。
化合物的结构表征数据为：LCMS(ESI):m/z 167[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.1Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),5.19(d,J＝3.5Hz,1H),4.67(d,J＝3.5Hz,1H),3.89(q,J＝7.0Hz,2H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H).
(2)向250mL的单口烧瓶中加入THF(100mL,1.23mol)，搅拌下加入化合物2(7.9g,47.60mmol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，向其中加入2mol/L的稀盐酸(23.8mL,47.60mmol,1eq)，在60℃下反应0.5h，然后降至室温，析出固体，过滤，用清水漂洗，滤饼真空干燥后得到淡黄色固体5.4g，即化合物3(1-(6-羟基哒嗪-4-基)乙基-1-酮)(收率82％，HPLC纯度93％)。化合物3的结构表征数据为：LCMS(ESI):m/z 180[M+H+CH3CN]+.
(3)向250mL的单口烧瓶中加入乙腈(170mL,3.26mol)，搅拌下加入化合物3(6.3g,45.65mol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，常温下先后滴加入DIEA(11.8g,91.30mmol,2eq)、POCl3(10.5g,68.48mmol,1.5eq)，然后在80℃下反应3h，冷却至48℃后浓缩得到粗品，粗品再经过硅胶柱层析纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝3:1的体积比等度洗脱，得到产品洗脱液，浓缩后得到淡黄色固体5.8g，即所述1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮(收率81％，HPLC纯度99％)。
本实施例产品结构表征数据为：LCMS(ESI):m/z 198[M+H+CH3CN]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),2.68(s,3H).
实施例2
一种1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮的制备方法，包括如下步骤：
(1)向100mL的单口烧瓶中加入DMF(50mL,0.65mol)，搅拌下加入化合物1(5-氯哒嗪-3-醇，10.0g,76.92mmol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，向其中先后加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(41.76g,115.38mmol,1.5eq)、DIEA(29.7g,230.76mmol,3eq)，在氮气保护下加入双三苯基磷二氯化钯(5.4g,7.70mmol,0.1eq)，然后继续氮气保护下，在120℃下反应1h，降至室温，加入水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品再经过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷:甲醇＝20:1的体积比等度洗脱，得到产品洗脱液，浓缩后得到淡黄色固体10.6g，即化合物2(5-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-3-醇)(收率83％，HPLC纯度95％)。
化合物2的结构表征数据为：LCMS(ESI):m/z 167[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.1Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),5.19(d,J＝3.5Hz,1H),4.67(d,J＝3.5Hz,1H),3.89(q,J＝7.0Hz,2H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H).
(2)向250mL的单口烧瓶中加入THF(100mL,1.23mol)，搅拌下加入化合物2(7.9g,47.60mmol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，向其中加入3mol/L浓度的稀盐酸(15.9mL,47.60mmol,1eq)，在80℃下反应0.5h，然后降至室温，析出固体，过滤，用清水漂洗，滤饼真空干燥后得到淡黄色固体5.3g，即化合物3(1-(6-羟基哒嗪-4-基)乙基-1-酮)(收率81％，HPLC纯度94％)。
化合物3的结构表征数据为：LCMS(ESI):m/z 180[M+H+CH3CN]+.
(3)向250mL的单口烧瓶中加入乙腈(170mL,3.26mol)，搅拌下加入化合物3(6.3g,45.65mol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，常温下先后滴加入三乙胺(13.8g,136.95mmol,3eq)、POCl3(10.5g,68.48mmol,1.5eq)，然后在90℃下反应4h，冷却至48℃后浓缩得到粗品，粗品再经过硅胶柱层析纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝3:1的体积比等度洗脱，得到产品洗脱液，浓缩后得到淡黄色固体5.7g，即所述1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮(收率80％，HPLC纯度99％)。
本实施例产品的结构表征数据为：LCMS(ESI):m/z 198[M+H+CH3CN]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),2.68(s,3H).
实施例3
一种1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮的制备方法，包括如下步骤：
(1)向100mL的单口烧瓶中加入DMF(50mL,0.65mol)，搅拌下加入原料化合物1(5-氯哒嗪-3-醇10.0g,76.92mmol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，向其中先后加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(27.8g,76.92mmol,1eq)、三乙胺(38.7g,384.60mmol,5eq)，在氮气保护下加入双三苯基磷二氯化钯(10.8g,15.4mmol,0.2eq)，然后继续氮气保护下，在140℃下反应1h，降至室温，加入水淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品再经过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷:甲醇＝20:1的体积比等度洗脱，得到产品洗脱液，浓缩后得到淡黄色固体10.8g，即化合物2(5-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-3-醇)(收率84％，HPLC纯度95％)。
化合物2的结构表征数据为：LCMS(ESI):m/z 167[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.1Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),5.19(d,J＝3.5Hz,1H),4.67(d,J＝3.5Hz,1H),3.89(q,J＝7.0Hz,2H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H).
(2)向250mL的单口烧瓶中加入THF(80mL,0.99mol)，搅拌下加入化合物2(7.9g,47.60mmol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，向其中加入2mol/L浓度的稀盐酸(71.4mL,142.80mmol,3eq)，在70℃下反应1h，然后降至室温，析出固体，过滤，用清水漂洗，滤饼真空干燥后得到淡黄色固体5.5g，即化合物3(1-(6-羟基哒嗪-4-基)乙基-1-酮)(收率84％，HPLC纯度92％)。
化合物3的结构表征数据为：LCMS(ESI):m/z 180[M+H+CH3CN]+.
(3)向250mL的单口烧瓶中加入乙腈(170mL,3.26mol)，搅拌下加入化合物3(6.3g,45.65mol,1eq)，搅拌5分钟后溶液澄清，常温下先后滴加入DIEA(11.8g,91.30mmol,2eq)、POCl3(14.0g,91.30mmol,2eq)，然后在90℃下反应3h，冷却至48℃后浓缩得到粗品，粗品再经过硅胶柱层析纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝3:1的体积比梯度洗脱，得到产品洗脱液，浓缩后得到淡黄色固体5.8g，即所述1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮(收率81％，HPLC纯度99％)。
本实施例产品的结构表征数据为：LCMS(ESI):m/z 198[M+H+CH3CN]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),2.68(s,3H).
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明保护的范围之内。

Claims (9)

1.一种1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照下述流程进行：
Figure FDA0003409874790000011
具体步骤为：
(1)以化合物1为起始原料，经过stille偶联反应制得化合物2；
(2)化合物2经过水解反应，制得化合物3；
(3)化合物3与三氯氧磷反应，制得目标产物，即所述1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中stille偶联反应的具体过程为：
将化合物1溶于DMF中，再加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡、有机碱，在氮气保护下加入Pd(PPh3)2Cl2，然后在氮气保护，90～140℃下反应1～3h；反应结束后倒入水淬灭，之后经过萃取、纯化，制得化合物2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种的混合；所述化合物1与有机碱的摩尔比为1:1～5。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1与三丁基(1-乙氧基乙烯)锡的摩尔比为1:1～5；所述化合物1与Pd(PPh3)2Cl2的摩尔比为1:0.05～0.2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中水解反应的具体过程为：将化合物2溶于四氢呋喃和稀盐酸中，然后在60～80℃下反应0.5～2h，再冷却至室温后析出固体，过滤、漂洗、干燥后得到化合物3。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2与稀盐酸的摩尔比为1:1～3；所述稀盐酸的摩尔浓度为1～3mol/L。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中具体反应过程为：常温下将化合物3溶于乙腈，之后加入有机碱和POCl3，然后在80～100℃下反应3～5h后，冷却至48℃后浓缩得到粗品，粗品经过硅胶柱层析纯化，制得所述1-(6-氯哒嗪-4-基)乙基-1-酮。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种的混合。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述化合物3与有机碱的摩尔比为1:2～5；所述化合物3与POCl3的摩尔比为1:1.5～3。
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