CN101550105A - 一种n-烷基取代-5-氰基咪唑类化合物的工业化合成方法 - Google Patents

一种n-烷基取代-5-氰基咪唑类化合物的工业化合成方法 Download PDF

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施峰
顾虹
唐苏翰
李革
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Abstract

本发明涉及一种N－烷基取代－5－氰基咪唑类化合物的工业化方法。本发明以常规、易得的三聚氯氰为原料，与DMF作用生成黄金试剂，再与烷基取代氨基乙腈在碱性条件下关环得到N－烷基取代－5－氰基咪唑类化合物。其化学反应式如右式。本发明解决了现有技术中路线长，收率低，纯化困难，没有有效的合成方法，更无法规模化生产的问题；可实现规模化的工业化生产。

Description

一种N-烷基取代-5-氰基咪唑类化合物的工业化合成方法
技术领域：
本发明涉及一种有效合成N-烷基取代-5-氰基咪唑类化合物的工业化方法。
背景技术：
咪唑类化合物为最常用的药物中间体，1-N-烷基取代-5-氰基咪唑类化合物是其中重要的一类，但是到目前为止并没有有效的制备这一产品的合成方法，更没有有效的工业合成方法文献中曾报道了几种制备方法，方法一，以咪唑甲酰胺为原料，经三氯氧磷(US 3991072A1)或苯基二氯化磷(Leone-Bay，Andrea，Synth.Commun.；EN；17；12；1987；1409-1412)脱水生成氰基但此方法原料不易得；方法二，1-N-烷基取代-咪唑-3-氮氧化物与三甲基氰化硅作用，经转位生成2，4，5位都有1-N-烷基取代-氰基咪唑化合物(Alcazar，Jesus；J.Org.Chem.；EN；61；20；1996；6971-6973)，但很明显化合物的分离纯化将很困难；也有通过脱羧法制备(Collman，James P.；J.Fluorine Chem.；EN；106；2；2000；189-198.)，肟化合物脱水制备(Oresmaa，L.；Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.；EN；41；9；2006；1073-1079.)等。
这些都是实验室制法，原料不易得，纯化困难，无法工业化。
发明内容：
本发明需要解决的技术问题是：解决现有N-烷基取代-5-氰基-咪唑类化合物制备工艺中原料贵，路线长，收率低，纯化困难，无法有效制备，更无法规模化生产的问题；提供一个有效的实验室制备N-烷基取代-5-氰基咪唑类化合物的方法；并提供一种整体收率较高制备成本较低的N-烷基取代-5-氰基咪唑类化合物工业化制备方法。
本发明的技术方案：
本发明以常规易得的三聚氯氰为原料，与DMF作用生成黄金试剂，再与烷基取代氨基乙腈在碱性条件下关环得到N-烷基取代-5-氰基咪唑类化合物。
本发明的具体合成工艺如下：
在上述工艺过程中，我们首先应运三聚氯氰和DMF反应生成N-(((二甲胺基)甲烯胺基)甲烯基)-N-二甲基氯化铵(黄金试剂)。黄金试剂再与烷基取代氨基乙腈在碱性条件下关环得到N-烷基取代-5-氰基咪唑。
黄金试剂制备，三聚氯氰和DMF作反应底物，反应溶剂选自甲基叔丁基醚，二氧六环，四氢呋喃中的一种，反应温度为0℃-100℃，优选起始反应温度为50℃-60℃；反应后的冷却过滤直接得产物。
关环反应，黄金试剂与烷基取代氨基乙腈以甲醇钠乙醇钠叔丁醇钠叔丁醇钾或钠氢中的一种作碱，甲基叔丁基醚四氢呋喃或二氧六环中的一种作溶剂，草酸二甲酯作催化剂(与权利要求书要一致)，反应温度为0℃-100℃，优选起始反应温度为室温(20℃-30℃)。在所述的关环反应中，其典型后处理为高真空蒸馏，也可以考虑柱层析。
其中烷基取代氨基乙腈，简单的烷基取代化合物如甲基，苄基等可从市场上直接购得，复杂的烷基取代化合物可通过卤代烷烃或醛基化合物和氨基乙腈反应方便得到，或通过烷基氨与溴乙腈反应得到。
本发明的有益效果：
本发明提供一个有效合成N-烷基取代-5-氰基咪唑类化合物的方法，填补了此类化合物合成的空白；并且本发明采用了经济易得能规模化生产的三聚氯氰为原料，与DMF作用生成黄金试剂，再与烷基取代甘氨酸酯在碱性条件下关环得到N-烷基取代-5-氰基-咪唑，其总体收率达到50～70％。本发明反应容易控制，制备成本较低，且中间体可以通过重结晶提纯，产品可以通过蒸馏提纯，因此可进行大规模的工业化生产。
具体实施方式：
下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例1
N-(((二甲胺基)甲烯胺基)甲烯基)-N-二甲基氯化铵(黄金试剂)的合成
三聚氯氰(280g)和N，N-二甲基甲酰氨(720g)加入1，4二氧六环(1500mL)，加热到65℃，反应一个小时，再加热到75-85℃，反应二小时。冷却至室温，过滤，用1，4二氧六环(1000mL)洗涤滤饼，真空下低温烘干，得到650g产品，产率：81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.58(s，2H，CH，CH)，3.35(s，6H，C2H6)，3.17(s，6H，CH3，CH3)
1-甲基-5-氰基咪唑的合成
将甲氨基乙氰盐酸盐(110g)加入叔丁基甲醚(2000mL)，再加入草酸二甲脂(30g)和新鲜制备的30％的甲醇钠甲醇溶液(720mL)。向体系通入氮气，同时加入黄金试剂(240g)，让反应在氮气流中发生。加热到30℃反应24小时。冷却到室温，过滤滤液蒸干并减压蒸馏(80-85℃/1～2mmHg)得到60g产品，产率：58％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66(s，1H，CH)，7.60(s，1H，CH)，3.82(s，3H，CH3)
实施例2
乙基氨乙氰盐酸盐的合成
将乙氨(18g)溶于乙醇(100mL)，加入碳酸钾(14g)。在冰浴的条件下缓慢滴加溴乙氰(24g)，滴加完毕后在室温的条件下反应3个小时。过滤，蒸干有机溶剂，加入甲基叔丁基醚溶液(100mL)，静置分层，分掉下层水相。上层有机物加入5N的氯化氢的二氧六环溶液(30mL)，室温搅拌半小时，过滤，用二氧六环(50mL)洗涤得到17.5g产品，产率：63％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.06(s，2H，NH，HCl)，4.29(s，2H，CH2)，3.00(m，2H，CH2)，1.21(m，3H，CH3)。
1-乙基-5-氰基咪唑的合成
将乙基氨乙氰盐酸盐(62.4g)加入叔丁基甲醚(1500mL)，再加入草酸二甲脂(13g)和新鲜制备的30％的乙醇钠乙醇溶液(360mL)。向体系通入氮气，同时加入黄金试剂(120g)，让反应在氮气流中发生。加热到30℃反应24小时。冷却到室温，过滤滤液蒸干并减压蒸馏(95-100℃/1～2mm Hg)得到32g产品，产率：50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(s，1H，CH)，7.62(s，1H，CH)，4.13(m，2H，CH2)，1.54(m，3H，CH3)
实施例3
N-(((二甲胺基)甲烯胺基)甲烯基)-N-二甲基氯化铵(黄金试剂)的合成
三聚氯氰(28g)和N，N-二甲基甲酰氨(72g)加入四氢呋喃(150mL)，加热到65℃，反应一个小时，再加热到回流，反应二小时。冷却至室温，过滤，用四氢呋喃(100mL)洗涤滤饼，真空下低温烘干，得到70g产品，产率：87％。分析数据见实施例1。
1-甲基-5-氰基咪唑的合成
将甲氨基乙氰盐酸盐(10g)加入四氢呋喃(200mL)，再加入草酸二甲脂(3g)和叔丁醇钾(5g)。向体系通入氮气，同时加入黄金试剂(24g)，让反应在氮气流中发生。加热到40℃反应24小时。冷却到室温，过滤滤液蒸干并减压蒸馏(80-85℃/1～2mmHg)得到4g产品，产率：43％。分析数据见实施例1。
实施例4
正戊基氨乙氰盐酸盐的合成
将正戊醛(20g)溶于乙醇(200mL)，加入氨乙氰盐酸盐(15g)，三乙胺(20g)。在冰浴的条件下分批加入氰基硼氢化钠(45g)，完毕后在室温的条件下搅拌过夜。蒸干有机溶剂，加入甲基叔丁基醚溶液(100mL)，静置分层，分掉下层水相。上层有机物加入5N的氯化氢的二氧六环溶液(30mL)，室温搅拌半小时，过滤，用二氧六环(50mL)洗涤得到20.1g产品，产率：76％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.16(s，2H，NH，HCl)，4.30(s，2H，CH2)，3.01(m，2H，CH2)，1.30(m，6H，CH3)，1.21(m，3H，CH3)。
1-正戊基-5-氰基咪唑的合成
将正戊基氨乙氰盐酸盐(10g)加入二氧六环(100mL)，再加入草酸二甲脂(2g)和新鲜制备的30％的乙醇钠乙醇溶液(36mL)。向体系通入氮气，同时加入黄金试剂(15g)，让反应在氮气流中发生。加热到30℃反应24小时。冷却到室温，过滤滤液蒸干并减压蒸馏(120-130℃/1～2mmHg)得到4g产品，产率：40％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(s，1H，CH)，7.62(s，1H，CH)，4.12(m，2H，CH2)，1.33(m，6H，CH3)，1.22(m，3H，CH3)。
实施例5
1-苄基-5-氰基咪唑的合成
将苄基氨乙氰盐酸盐(10g)加入二氧六环(100mL)，再加入草酸二甲脂(2g)和新鲜制备的30％的乙醇钠乙醇溶液(36mL)。向体系通入氮气，同时加入黄金试剂(15g)，让反应在氮气流中发生。加热到30℃反应24小时。冷却到室温，过滤滤液蒸干并减压蒸馏(125-135℃/1～2mmHg)得到3.4g产品，产率：34％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(s，1H，CH)，7.62(s，1H，CH)，7.0-7.3(m，5H，)，5.22(m，2H，CH2)。

Claims (6)

1、一种N-烷基取代-5-氰基咪唑类化合物的工业化合成方法，其特征是，以三聚氯氰为原料，与N，N-二甲基甲酰胺作用生成黄金试剂N-(((二甲胺基)甲烯胺基)甲烯基)-N-二甲基氯化铵，再与烷基取代氨基乙腈在碱性条件下关环得到N-烷基取代-5-氰基咪唑。
2、根据权利要求1所述的一种N-烷基取代-5-氰基咪唑类化合物的工业化合成方法，其特征是，在所述的黄金试剂制备中，反应溶剂为选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二氧六环中的一种，反应温度为0℃-100℃。
3、根据权利要求2所述的一种N-烷基取代-5-氰基咪唑类化合物的工业化合成方法，其特征是，起始反应温度为50℃-60℃。
4、根据权利要求1所述的一种N-烷基取代-5-氰基咪唑类化合物的工业化合成方法，其特征是，在所述的关环反应中，碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或钠氢中的一种，草酸二甲酯为催化剂，反应溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二氧六环中的一种，反应温度为0℃-100℃。
5、根据权利要求4所述的一种N-烷基取代-5-氰基咪唑类化合物的工业化合成方法，其特征是，关环反应的起始反应温度为20℃-30℃。
6、根据权利要求1或4所述的一种N-烷基取代-5-氰基咪唑类化合物的工业化合成方法，其特征是，在所述的关环反应中，对关环反应产物需进行高真空蒸馏。
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