CN113968815A - 一种硫代二氮杂螺类化合物的合成方法、其中间体及其合成方法 - Google Patents
一种硫代二氮杂螺类化合物的合成方法、其中间体及其合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了一种制备硫代二氮杂螺类化合物或其药学上可接受的盐的方法，各步骤反应条件温和且无其他特殊设备要求，适用于工业化生产。本申请同时提供一种中间体化合物，其制备工艺简便，且收率和纯度高，有利于后续产品的高收率和高纯度。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备硫代二氮杂螺类化合物的方法、其中间体及其制备方法。
背景技术
化合物1，化学名为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(又名阿帕他胺(Apalutamide))，是强生开发的第二代雄激素受体拮抗剂，属于硫代二氮杂螺类化合物，用于非转移性去势抵抗性前列腺癌。
阿帕他胺是二芳基硫代乙内酰脲的衍生物，由吡啶环，苯环，环丁烷和硫代乙内酰脲环系连接组成，其合成主要围绕芳基胺的连接及硫代乙内酰脲环系的构建来展开，如下所示。
目前，阿帕他胺的合成通常有“[3+2]型”和“[4+1]型”两种，“[3+2]型”如下所示。
“[3+2]型”合成路线主要有两种方法，一种是由α-氨基腈与硫代异氰酸酯发生[3+2]环化制得化合物1，例如CN201180009819.9、CN200780019654.7、CN200780020099.X和中国医药工业杂志，2018，49(4)中的合成方法，具体如下：
该合成方法中使用了剧毒品氰化钠，也采用了微波法，增加了工厂放大生产的难度，不适合工业化生产。
第二种制备方法是由α-氨基甲酸酯与硫代异氰酸酯发生[3+2]环化制得化合物1，例如CN201610985993.1、CN201711271655.2、CN201711474542.2中公开的合成方法，具体如下：
该合成方法中各步骤收率均较低，整体生产成本较高、反应工艺及后处理工艺较为繁琐，未考虑各步中间体纯化的优化，不适用工业化生产。
阿帕他胺“[4+1]型”的合成方法如下所示。
阿帕他胺的[4+1]型制备方法是由α-氨基酰胺与硫代羰基化合物发生[4+1]环化制得化合物1，例如CN201580069602.5中的合成方法，具体为：
该合成路线中需使用化学计量的铜盐；且最后一步的[4+1]环化需使用较为昂贵的硫代羰基化合物，成本较高。
因此，提供一种阿帕他胺的合成方法，工艺简单，工序少，操作简便，生产成本低，成为本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的上述问题，本申请的主要目的在于提供一种新的阿帕他胺的合成方法，工艺简单，操作简便，各步骤反应条件温和且无其他特殊设备要求，适用于工业化生产。
本申请第一方面提供一种制备化合物8的方法，包括使化合物7与化合物9在缩合试剂存在下经酰胺化反应得到化合物4，化合物4再成盐得到化合物8，其反应式为：
在部分实施方案中，本申请提供的上述化合物8的制备方法中，由化合物4制备得到化合物8的反应在0-30℃温度下进行，反应结束后加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，其中所述化合物7、化合物9与氯化氢的乙酸乙酯溶液以氯化氢计的摩尔当量比为1.0:1.1～1.5：1.1～2.0；优选为1.0:1.2：1.5。
在部分实施方案中，本申请提供的上述化合物8的制备方法中，所述缩合试剂选自氯化亚砜、EDCI/HOBt/N-甲基吗啡啉的组合、T3P和2-恶唑烷酮/PCl5的组合；优选地，所述缩合剂为2-恶唑烷酮与PCl5的组合。
在部分实施方案中，本申请提供的制备方法中，进一步包括，使化合物8与化合物3在催化量的铜盐、缚酸剂、配体及非质子型极性溶剂作用下，发生偶联反应生成化合物2，其反应式为：
在部分实施方案中，化合物8与化合物3生成化合物2的偶联反应为乌尔曼偶联反应。
在部分实施方案中，所述偶联反应在105-130℃温度下进行；优选在115～125℃温度下进行。
在部分实施方案中，化合物8与化合物3生成化合物2的偶联反应中，所述铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜和碘化亚铜；优选为溴化亚铜。
所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钾；优选为叔丁醇钾。
所述配体选自N,N-二甲基乙二胺、乙二胺、2-乙酰基环己酮和四甲基乙二胺；优选为四甲基乙二胺。
所述非质子型极性溶剂选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N’N-二甲基甲酰胺和N’N-二甲基乙酰胺；优选为N’N-二甲基乙酰胺。
在部分实施方案中，化合物8与化合物3生成化合物2的偶联反应中，化合物8与化合物3的摩尔比为：1.0：1.1～1.5；优选为1.0：1.2。
在部分实施方案中，本申请提供的制备方法中，进一步包括，在缚酸剂和溶剂存在下使化合物2与硫代羰基化合物发生环化反应得到化合物1，其反应式为：
其中，硫代羰基化合物具有如下结构式：
其中，
R1与R2各自独立地选自：甲氧基、氰基、氯、氨基、苯氧基和吡啶氧基，所述苯氧基、吡啶氧基任选地被卤素、硝基、C1-C3烷基或苯基取代。
在部分优选的实施方案中，
选自硫光气和
在部分优选的实施方案中，所述环化反应为[4+1]环化反应。
在部分实施方案中，本申请提供的上述制备化合物1的方法中，
所述缚酸剂选自：三乙胺、N’N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和四甲基乙二胺；优选地，缚酸剂为N’N-二异丙基乙胺；
所述环化反应的溶剂选自：N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和甲苯；优选溶剂为甲苯；
所述环化反应的温度为：80-130℃；优选反应温度95-105℃。
本申请第二方面，提供采用上述制备方法获得的化合物8，
本申请第三方面，提供采用上述制备方法获得的化合物2，
本申请第四方面提供上述化合物8和/或化合物2在制备化合物1中的用途。
本申请提供的制备方法，步骤简单，各步骤反应条件温和，无其他特殊要求，成本低，适合于工业化生产，且还具有以下优势：
(1)通过采用2-恶唑烷酮与PCl5作为缩合剂，再利用α-氨基酸化合物9具有较大位阻的特性，实现了直接酰胺化反应，避免了α-氨基酸保护基的使用，较现有技术简化了反应步骤；且利用游离碱成盐(化合物4→化合物8)，既实现了直接酰胺化复杂体系后处理的纯化，优化了纯化工艺，又保障了氨基中间体的稳定性和良好的析晶性。
(2)实现了催化量的乌尔曼偶联反应，较现有技术减少了铜盐的用量，节省了研发成本，且有效避免了中间体和最终产品化合物1中重金属铜含量超标的风险。
(3)本申请中的方法优化了[4+1]环化工艺，使收率提高至85％，降低了生产成本和除杂压力。
具体实施方式
下面将结合实施方式，对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本申请的一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本申请中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本申请保护的范围。
本申请实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
定义
“C1-C3烷基”：指饱和的脂族烃基团，包括1至3个碳原子的直链和支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
“任选被取代”表示取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
仪器
化合物的结构是通过核磁共振(1H)或质谱(MS)来确定的。
1H波谱法采用Bruker超导核磁共振波谱仪(仪器型号：BRUKERAVANCE 400型核磁共振仪)；溶剂DMSO-d6，温度22℃；
LC-MS检测采用：Agilent 6120B Ms液相色谱-单四级杆，正离子模式、ESI电离源、扫描范围50m/z～3000m/z。
实施例中所涉及试剂缩写具有以下中文含义：
实施例1：合成1-氨基-N-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)环丁基甲酰胺盐酸盐(化合物8)
将化合物7(0.32mol)、化合物9(0.38mol)和2-恶唑烷酮(0.38mol)溶于乙腈(0.3L)中，氮气保护，降温到5±5℃，缓慢滴加五氯化磷(0.35mol)并控温5±5℃，滴加完成后升温至45±5℃，待原料反应完全后，缓慢降温至5±5℃，控制温度5±5℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液1.0L，滴加结束之后，保温25±5℃，加入乙酸乙酯0.6L，继续搅拌0.5小时后，静置分层，分出有机相，加入无水硫酸钠干燥；过滤，收集滤液，滴加240ml氯化氢的乙酸乙酯液(2mol/L)，有白色固体析出，搅拌2小时后过滤，滤饼40±5℃真空干燥后收料，得89g化合物8，收率87％。
LC-MS：285[M+H]+:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(d,J＝2.3Hz,1H),8.88(d,J＝2.3Hz,1H),2.96-2.84(m,2H),2.50-2.35(m,2H),2.34-2.20(m,1H),2.10-2.00(m,1H).
实施例2：合成4-((1-((6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)甲酰基)环丁基)氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(化合物2)
将化合物8(0.2mol)、N-甲基-4-溴-2-氟苯甲酰胺(化合物3，0.24mol)、KOAc(0.7mol)、CuBr(0.01mol)、TMEDA(0.01mol)加入到360ml DMA中，氮气保护，120℃反应3h后降温，控温20℃以下滴加100ml浓氨水，再滴加900ml纯化水，滴毕后搅拌1h。抽滤、滤饼用500ml纯化水洗涤，抽滤至无液体流出，得滤饼。滤饼和300ml乙酸乙酯加热至75℃溶清，搅拌15min，控温70℃以上滴加300ml正庚烷，1h内滴加完毕，温度自然降温至室温，继续降温至5-10℃，搅拌0.5h，抽滤至无液体流出。滤饼放入真空干燥箱50℃下干燥8h，得产品化合物2，共81g，收率93％。
LC-MS：436[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.7(s,1H),9.3(s,1H),8.77(s,1H),7.69(t,J＝4.7Hz1H),7.51(t,J＝8.7Hz,1H),7.19(s,1H),6.33(d,J＝8.6Hz,1H),6.17(d,J＝13.9Hz,1H),2.81-2.74(m,5H),2.37-2.15(m,2H),2.11-1.76(m,2H).
实施例3：合成阿帕他胺(化合物1)
将化合物2(0.1mol)溶于50ml甲苯中，加入DIPEA(0.2mol)，并加热到100℃，缓慢滴加二(2-吡啶)硫代碳酸酯的甲苯溶液(将0.15mol二(2-吡啶)硫代碳酸酯溶于20ml甲苯中)，2h内滴加完毕，并于100±5℃反应2h后结束反应,蒸馏溶剂，除去大部分液体，水浴升温至50-55℃继续蒸馏至无液体流出，加入44mL异丙醇于50-55℃继续蒸馏至无液体流出，残留物升温至85℃，缓慢滴加异丙醇(435mL)，搅拌2小时，缓慢降温至5±5℃，搅拌12小时，过滤，滤饼使用87mL异丙醇淋洗2次，滤饼中再加入783mL异丙醇，升温至85℃，溶清，搅拌30min，缓慢降温至25±5℃，过滤，使用异丙醇(87mL)淋洗滤饼，45℃真空烘料16小时，得41g化合物1,收率85％。
LC-MS：m/z＝478.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.54–8.39(m,1H),7.92(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(dd,J＝10.5,1.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),2.89(d,J＝4.6Hz,3H),2.78–2.66(m,2H),2.64–2.49(m,2H),2.11–1.98(m,1H),1.72–1.55(m,1H).
以上所述仅为本发明的优选实施方式，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的发明构思下，利用本发明说明书所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种制备化合物8的方法，包括使化合物7与化合物9在缩合试剂存在下经酰胺化反应得到化合物4，化合物4再成盐得到化合物8，其反应式为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由化合物4制备得到化合物8的反应在0-30℃温度下进行，反应结束后加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，其中所述化合物7、化合物9与氯化氢的乙酸乙酯溶液以氯化氢计的摩尔当量比为1.0:1.1～1.5：1.1～2.0；优选为1.0:1.2：1.5。
3.根据权利要求1的制备方法，所述缩合试剂选自氯化亚砜、EDCI/HOBt/N-甲基吗啡啉的组合、T3P和2-恶唑烷酮/PCl5的组合；优选地，所述缩合剂为2-恶唑烷酮与PCl5的组合。
4.根据权利要求1-3任一项的制备方法，进一步包括，使化合物8与化合物3在催化量的铜盐、缚酸剂、配体及非质子型极性溶剂作用下，发生偶联反应生成化合物2，其反应式为：
5.根据权利要求4所述的制备方法，所述铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜和碘化亚铜；优选为溴化亚铜；
所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钾；优选为叔丁醇钾；
所述配体选自N,N-二甲基乙二胺、乙二胺、2-乙酰基环己酮和四甲基乙二胺；优选为四甲基乙二胺；
所述非质子型极性溶剂选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N’N-二甲基甲酰胺和N’N-二甲基乙酰胺；优选为N’N-二甲基乙酰胺；
所述化合物8与化合物3的摩尔比为：1.0：1.1～1.5；优选为1.0：1.2。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，进一步包括，在缚酸剂和溶剂存在下使化合物2与硫代羰基化合物发生环化反应得到化合物1，其反应式为：
其中，硫代羰基化合物具有如下结构式：
其中，R1与R2各自独立地选自：甲氧基、氰基、氯、氨基、苯氧基、吡啶氧基，所述苯氧基、吡啶氧基任选地被卤素、硝基、C1-C3烷基或苯基取代；
优选地，
选自硫光气和
7.根据权利要求6所述的制备方法，所述缚酸剂选自三乙胺、N’N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和四甲基乙二胺；优选地，缚酸剂为N’N-二异丙基乙胺；
所述溶剂选自N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和甲苯；优选溶剂为甲苯；
所述环化反应的温度为：80-130℃；优选反应温度95-105℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法获得的化合物8，
9.根据权利要求4所述的制备方法获得的化合物2，
10.根据权利要求8所述的化合物8和/或根据权利要求9所述的化合物2在制备化合物1中的用途。
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