CN115536634A

CN115536634A - 一种阿帕他胺的合成方法

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Publication number: CN115536634A
Application number: CN202211269700.1A
Authority: CN
Inventors: 姜春阳; 谢军; 李惠; 裴欣宇; 陈赓; 舒海英; 刘娇
Original assignee: Shanghai Scienpharm Biotechnology Co ltd
Current assignee: Shanghai Scienpharm Biotechnology Co ltd
Priority date: 2022-10-17
Filing date: 2022-10-17
Publication date: 2022-12-30

Abstract

本发明公开了一种阿帕他胺的合成方法；包括：在存在活化剂，任选地存在有机碱的情况下，化合物6

与硫代羰源反应得到化合物7

化合物7经转晶得到目标产物阿帕他胺。本发明的合成方法，不需要使用氰化钠或氰化钾等有毒原料，同时使用的试剂1‑氨基环丁甲酸性质稳定，较环丁酮工艺更容易精制，合成的终产品其他杂质较少，同时该方法工艺路线简单、成本低廉、适合工业化生产。

Description

一种阿帕他胺的合成方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及用于制备阿帕他胺的合成方法。

背景技术

阿帕他胺(Apalutamide)的化学名为N-(4-(7-(6-氰基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-5-辛基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，属于第2代非甾体雄激素抑制剂，由美国加利福尼亚大学首先研制。2009年授权美国Aragon制药公司独家开发。2018年2月阿帕他胺获美国FDA批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)，已经于2019年在中国上市。其化学结构式如下所示：

目前合成阿帕他胺的方法主要有以下几种：

专利WO2007126765首先报道以化合物A为原料，与环丁酮、氰化钠缩合制得苯甲酰胺中间体D；以化合物B为原料，与硫光气反应制得硫代异氰酸基吡啶中间体C；最后两个中间体在微波促进下制得阿帕他胺。该路线(如下)需要在酸性条件下使用氰化钠以及硫光气，最后的环合反应采用微波，工业化生成较为困难。

杭州科巢生物科技有限公司(公开号：CN108383749A)报道采用2-氟-4-氨基苯甲酰甲胺与1-氨基环丁甲酸盐分别经偶联、酯化反应，随后与硫氰酸钾闭环反应，合成螺环化合物，最后，经铜催化与2-氰基-3-三氟甲基-5-溴吡啶偶联，合成阿帕他胺。该合成路线使用硫氰酸钾作为硫源，其对环境和操作人员有较大毒性，在大生产方面仍有一定局限性。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种阿帕他胺的新合成方法，不需要使用氰化钠或氰化钾等有毒原料，同时使用的试剂1-氨基环丁甲酸性质稳定，较环丁酮工艺更容易精制，合成的终产品其他杂质较少，同时该方法工艺路线简单、成本低廉、适合工业化生产。

具体的，本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明涉及一种阿帕他胺的合成方法，包括如下步骤：

S1、在存在活化剂，任选地存在有机碱的情况下，化合物6

与硫代羰源反应得到化合物7

S2、化合物7经转晶得到目标产物阿帕他胺。

作为一个实施方案，步骤S1中，所述活化剂选自DMAP。

作为一个实施方案，步骤S1中，所述有机碱为叔胺碱。所述叔胺碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2..2]辛烷中至少一种。优选三乙胺。

作为一个实施方案，步骤S1中，所述反应的温度为404100℃，，反应的时间为1410小时。优选反应的温度为55460℃；反应的时间为6小时。

作为一个实施方案，步骤S1中，所述硫代羰源选自硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯、硫代光气、二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮中至少一种。优选自硫代氯甲酸苯酯。

作为一个实施方案，步骤S1中，化合物6与硫代羰源反应结束后还包括精制步骤；所述精制使用的纯化溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、丙酮中的任意一种和正庚烷的组合。

作为一个实施方案，所述纯化溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的组合，，体积比为：3:747:3。

作为一个实施方案，步骤S2中，所述转晶使用的转晶溶剂为乙酸异丙酯、乙醇、水、乙酸乙酯、乙腈中的一种或其中多种的组合。优选转晶溶剂为水。

作为一个实施方案，步骤S2中，所述转晶的温度为30480℃，时间为10450小时。优选转晶的温度为55460℃；反应的时间为30小时。

作为一个实施方案，步骤S1中，所述化合物6是通过包括如下步骤的方法制备而得：

在酰胺偶联试剂和碱催化下，化合物4

和化合物5

发生缩合反应生成化合物6。

作为一个实施方案，所述酰胺偶联剂选自CDI、EDCI、EEDQ中至少一种。优选CDI。

作为一个实施方案，所述碱为有机碱，选自三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、DBU中至少一种。优选为DBU。

作为一个实施方案，所述缩合反应的温度为444144℃，时间为146小时。优选缩合反应的温度为65475℃；时间为2小时。

作为一个实施方案，反应中使用的有机溶剂为极性非质子性溶剂。如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)，优选DMAc。

作为进一步的实施方案，所述化合物4是通过包括如下步骤的方法制备而得：

A1、在惰性气体保护下，2-氟-4-卤代苯甲酸在有机溶剂中与酰氯反应，再与甲胺进行缩合反应得到化合物2

A2、在惰性气体保护下，化合物2与化合物3

在铜盐催化下于含碱的有机溶剂中为发生取代反应生成化合物4。

作为一个实施方案，步骤A1中，所述惰性气体为氩气或者氮气。优选为氮气。

作为一个实施方案，步骤A1中，所述有机溶剂选自乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸乙酯(EA)、乙酸丁酯中至少一种。

作为一个实施方案，步骤A1中，所述酰氯选自草酰氯、乙酰氯或氯化亚砜。

作为一个实施方案，步骤A1中，酰化反应的温度为30490℃，时间为146小时。优选酰化反应的温度为65470℃，反应时间为4小时。

作为一个实施方案，步骤A1中，缩合反应的温度为0450℃，时间为0.543小时。优选缩合反应的温度为0410℃，反应时间为0.5小时。

作为一个实施方案，步骤A2中，所述惰性气体为氩气或者氮气。优选为氮气。

作为一个实施方案，步骤A2中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中至少一种。

作为一个实施方案，步骤A2中，所述碱为无机碱，选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯中至少一种。优选为碳酸钾。

作为一个实施方案，铜盐催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。优选为氯化亚铜。

作为一个实施方案，取代反应的温度为844144℃，时间为4414小时。优选取代反应的温度为954105℃；取代反应时间为6小时。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1)本发明路线不涉及使用氰化钠或氰化钾等有毒原料，绿色安全环保。

2)起始原料1-氨基环丁甲酸性质稳定，较环丁酮工艺更容易精制，合成的终产品其他杂质较少。

3)化合物7的制备过程中，精制溶剂采用乙酸乙酯和正庚烷混合溶剂体系，取得了意外的除杂效果，产品含量99.5％以上。

4)该方法合成工艺路线简单、成本低廉、适合工业化生产。

附图说明

通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：

图1为化合物7精制条件3下的HPLC图；

图2为化合物7精制条件1下的HPLC图；

图3为阿帕他胺XRPD图。

具体实施方式

本发明的阿帕他胺的合成路线如下：

合成步骤如下：

1)在惰性气体保护下，化合物1在有机溶剂中与酰氯反应，再与甲胺进行缩合反应得到化合物2。

所述惰性气体一般为氩气或者氮气，优选为氮气。

所述有机溶剂为乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸乙酯(EA)、乙酸丁酯。

所述酰氯一般为草酰氯、乙酰氯、氯化亚砜。

酰化反应的温度为30490℃，优选为65470℃。反应时间为146小时，优选为4小时。

缩合反应的温度为0450℃，优选为0410℃。反应时间为0.543小时，优选为0.5小时。

2)在惰性气体保护下，化合物2与3在铜盐催化下于含碱的有机溶剂中为发生取代反应生成化合物4。

取代反应的温度为804140℃，优选为954105℃。取代反应时间为4410小时，优选为6小时。

所述惰性气体一般为氩气或者氮气，优选为氮气。

所述有机溶剂为非质子性溶剂，一般为极性非质子性溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

所述碱为无机碱，一般为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯等，优选为碳酸钾。

所述铜盐催化剂一般为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜，优选为氯化亚铜。

3)在酰胺偶联试剂和碱催化下，化合物4和化合物5发生缩合反应生成化合物6。

所述酰胺偶联剂选自CDI、EDCI、EEDQ，优选CDI。

缩合反应的温度为404100℃，优选为65475℃。缩合反应的时间为146小时，优选为2小时。

所述有机溶剂为非质子性溶剂，一般为极性非质子性溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)，优选DMAc。

所述碱为有机碱，一般为三乙胺，二异丙基乙胺，二异丙基胺，DBU等，优选为DBU。

4)在存在活化剂，任选地存在有机碱的情况下，使化合物6与硫代羰源反应得到化合物7。

所述活化剂选自DMAP。

所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙胺，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷等叔胺碱，优选三乙胺。

所述硫代羰源选自硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯、硫代光气、二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮等，优选自硫代氯甲酸苯酯。

反应的温度为404100℃，优选为55460℃。反应时间为1410小时，优选6小时。

5)化合物7经转晶得到目标产物阿帕他胺。

所述转晶溶剂为乙酸异丙酯、乙醇、水、乙酸乙酯、乙腈中的一种或其中多种的组合，优选转晶溶剂为水。

转晶温度为30480℃，优选为55460℃。反应的时间为10450小时，优选为30小时。

下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1

化合物2的制备:

向50L玻璃反应釜中依次加入IPAc 18.65kg、2-氟-4-溴代苯甲酸(化合物1，X＝Br)3kg(17.7mol)，DMF 10g(0.14mol)和氯化亚砜1.96kg，搅拌均匀，升温至65470℃搅拌反应4h，反应结束后，氮气保护下降温至15425℃，备用。

另一个50L玻璃反应釜中加入25％甲胺-水溶液8.5kg(68.45mol)，降温至0410℃，控温0410℃将上步酰氯溶液缓慢滴入甲胺-水溶液中，保温搅拌0.5h。升温至30435℃，静置分层，有机相中加入纯化水7.5kg，升温至30435℃，静置分层，有机相45℃减压浓缩干。向浓缩干残留物中加入无水乙醇7.1kg，升温至50460℃溶清，滴加纯化水18.0kg，缓慢降温至045℃析晶2h，过滤，使用预冷至045℃的无水乙醇0.79kg和纯化水2.0kg的混合溶液淋洗滤饼，湿品45℃减压干燥，得2.92kg化合物2，纯度99.95％，收率92％，m/z[M+1]⁺＝232.2。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ2.7742.79(3H，d)，δ7.4847.51(1H，m)，δ7.5647.60(1H，t)，δ7.6347.66(1H，m)，δ8.29(1H，s)

实施例2

化合物4的制备:

向50L玻璃反应釜中加入DMAc 21.74kg、纯化水1.45kg，搅拌下化合物3 1.73kg和碳酸钾5.18kg，搅拌10420min，加入化合物2(X＝Br)2.9kg和2-乙酰基环己酮263g，氮气置换3次，加入氯化亚铜248g，氮气置换3次，升温至954105℃反应6h；反应液降温至15425℃，减压抽滤，用DMAc 5.43kg淋洗滤饼，滤液转移至100L玻璃反应釜中，加入纯化水43.5kg，降温至10420℃滴加盐酸溶液，pH调节至2.342.8，搅拌10min，复测pH＝2.342.8，降温至045℃析晶4h，抽滤，使用纯化水5.8kg淋洗滤饼；50℃减压干燥8h得2.72kg化合物4，收率82％，纯度98.5％，m/z[M+1]⁺＝267.3。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ1.8842.01(2H，m)，δ2.0842.15(2H，m)，δ2.5442.61(2H，m)，δ2.6942.70(3H，d)，δ5.9545.99(1H，m)，δ6.1946.22(1H，m)，δ7.17(1H，s)，δ7.4147.46(1H，t)，δ7.64(1H，s)，δ7.64(1H，s)，δ12.63(1H，s)。

实施例3

化合物6的制备:

向50L玻璃反应釜中加入DMAc 12.46kg，搅拌下加入化合物4 2.66kg和化合物51.87kg，搅拌溶清，分批加入CDI 1.94kg，搅拌10min，加入DBU 1.6kg，升温至65475℃反应2h，反应液降温至30440℃，滴加纯化水19.95kg，滴毕降温至045℃析晶4h，抽滤，使用纯化水5.32kg淋洗滤饼，50℃减压干燥，得3.7kg化合物6，收率85％，纯度98.5％，m/z[M+1]⁺＝436.4。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ1.8942.05(2H，m)，δ2.1642.23(2H，m)，δ2.7142.72(3H，d)，δ2.7342.79(2H，m)，δ6.1246.16(1H，m)，δ6.2946.32(1H，m)，δ7.16(1H，s)，δ7.4647.50(1H，t)，δ7.6847.70(1H，t)，δ8.7548.76(1H，d)，δ9.2749.28(1H，d)，δ10.69(1H，s)。

实施例4

化合物7的制备：

4.1反应：向100L玻璃反应釜中加入EA 60kg，搅拌加入化合物6 3.7kg和DMAP2.7kg，搅拌均匀，升温35℃开始减压浓缩，浓缩出约11L溶剂停止浓缩，釜内料液降温至20430℃，控温20430℃缓慢滴加硫代氯甲酸苯酯3.81kg，保温搅拌1h，加入三乙胺3.44kg，升温至55460℃反应5h。反应结束后，降温至0410℃滴加浓盐酸4.19kg、纯化水18.5kg和异丙醇4kg的混合溶剂，滴毕撤去冷浴搅拌20min，静置分层，分出水相，有机相加入浓盐酸11g和纯化水18.5kg和异丙醇4kg的混合溶液，搅拌20min，静置分层，分出水相，有机相加入纯化水18kg和氯化钠6.4kg的混合溶液，搅拌20min，静置分层，分出水相，有机相45℃减压浓缩干，得到浓缩物。

4.2精制(采用表1中的精制条件3)：向浓缩物中加入EA 16.65kg，升至50460℃搅拌溶清，溶清后加入活性炭0.74kg，保温搅拌30min，趁热过滤，使用预热至50460℃的EA6.66kg淋洗炭层，滤液转移至100L玻璃反应釜中，控制内温45455℃滴加正庚烷26.57kg，滴毕降温至045℃析晶4h，抽滤，使用预冷至045℃的EA 1.11kg和正庚烷1.68kg的混合溶液淋洗滤饼，烘干，得3.35kg化合物7，纯度99.92％，收率80％。

表1实施例4中浓缩物精制筛选数据见下表：

备注：v为所使用溶剂体积与浓缩物物质量比。

精制条件3下液相HPLC图见图1，精制条件1下的HPLC图见图2。

上表数据显示该精制步骤使用乙酸乙酯/正庚烷体系除杂效果较好，其较优比例为乙酸乙酯：正庚烷体积比为4:6。

有关物质结构式如下表：

实施例5、阿帕他胺B晶型的制备

向50L玻璃反应釜中加入纯化水25kg和2.5kg上一步得到的化合物7(阿帕他胺)，升内温55460℃搅拌30h，降至15425℃搅拌2h，抽滤，使用纯化水2.5kg淋洗滤饼，50℃减压干燥得阿帕他胺B晶型2.38kg，纯度99.93％，收率95％，XRPD见图3。

m/z[M+1]⁺＝478.3

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ1.5941.63(1H，m)，δ1.9742.09(1H，m)，δ2.4842.55(3H，m)，δ2.6642.70(2H，m)，δ2.8342.84(3H，d)，δ7.4047.41(1H，d)，δ7.4747.49(1H，d)，δ7.8447.87(1H，t)，δ8.4748.48(1H，d)，δ8.7648.77(1H，d)，δ9.23(1H，s)。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims

1.一种阿帕他胺的合成方法，包括如下步骤：

S1、在存在活化剂，任选地存在有机碱的情况下，化合物6

与硫代羰源反应得到化合物7

S2、化合物7经转晶得到目标产物阿帕他胺。

2.根据权利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述活化剂选自DMAP；所述有机碱为叔胺碱，所述叔胺碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中至少一种。

3.根据权利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述反应的温度为404100℃，反应的时间为1410小时；所述硫代羰源选自硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯、硫代光气、二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮中至少一种。

4.根据权利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中，化合物6与硫代羰源反应结束后还包括精制步骤；所述精制使用的纯化溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、丙酮中的任意一种和正庚烷的组合。

5.根据权利要求4所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，所述纯化溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的组合，体积比为：3:747:3。

6.根据权利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，所述化合物6是通过包括如下步骤的方法制备而得：

在酰胺偶联试剂和碱催化下，化合物4

和化合物5

发生缩合反应生成化合物6。

7.根据权利要求6所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，所述酰胺偶联剂选自CDI、EDCI、EEDQ中至少一种；所述碱为有机碱，选自三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、DBU 中至少一种。

8.根据权利要求6所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为404100℃，时间为146小时；反应中使用的有机溶剂为极性非质子性溶剂。

9.根据权利要求5所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，所述化合物4是通过包括如下步骤的方法制备而得：

A2、在惰性气体保护下，化合物2与化合物3

10.根据权利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述转晶使用的转晶溶剂为乙酸异丙酯、乙醇、水、乙酸乙酯、乙腈中的一种或其中多种的组合；转晶温度为30480℃，时间为10450小时。