BR102021024662A2

BR102021024662A2 - Processo para a preparação de temozolomida

Info

Publication number: BR102021024662A2
Application number: BR102021024662-6A
Authority: BR
Inventors: Ogari de Castro Pacheco; Vincenzo De Sio; Murilo Massoni; Marcelo Secatto
Original assignee: Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda
Filing date: 2021-12-06
Publication date: 2023-06-20

Abstract

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de temozolomida em escala industrial ampliada que emprega N-metil carbamoilimidazol (NMCI) Forma I na preparação do intermediário chave 5-amino-N1-imidazole-1,4-dicarboxamide (carbamoilAICA). Adicionalmente, a presente invenção referese a um processo de preparação de NMCI Forma I. NMCI Forma I e temozolomida são purificados por cristalização, sem o emprego de coluna cromatográfica ou extração contínua.

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TEMOZOLOMIDA

[001] A presente invenção pertence ao campo químico-farmacêutico e refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de temozolomida em escala industrial ampliada que envolve o uso de Nmetil carbamoilimidazol (NMCI) Forma I na preparação do intermediário chave 5-amino-N1-imidazole-1,4- dicarboxamide (carbamoil-AICA). Adicionalmente, a presente invenção refere-se ao processo de preparação de NMCI Forma I. NMCI Forma I e temozolomida são purificados por cristalização, sem o emprego de coluna cromatográfica ou extração contínua.

[002] Temozolomida, quimicamente conhecida como 8-carbomoil-3-metilimidazol[5,1-d] -1,2,3,5- tetrazin-4(3H)-ona, é representada pela fórmula estrutural I,

[003] Temozolomida é um fármaco que exibe atividade antitumoral e foi primeiramente descrita na patente US5260291.

[004] Várias rotas de síntese de temozolomida são reportadas na literatura. O documento US5260291 descreve um processo, representado no Esquema 1, que compreende 2 etapas: i) Diazotação de 5- aminoimidazol-4-carboxamida (AICA) com nitrito de sódio (NaNO2) em meio ácido, a fim de obter um sal de diazônio intermediário; ii) Ciclização do sal de diazônio com isocianato de metila (MeNCO) para obter temozolomida.

[005] Embora tal processo represente um excelente exemplo de ciclização quantitativa, em que todos os átomos dos materiais de partida são incorporados ao produto final, as seguintes desvantagens são observadas: i) isolamento do intermediário instável e potencialmente perigoso diazo (5-diazo-1H-imidazol-4-carboxamida); ii) uso de isocianato de metila (MIC - sigla em inglês de methyl isocyanate), um composto explosivo, altamente tóxico em mistura com o ar e, portanto, muito perigoso para manuseio, especialmente em escala industrial; e iii) reação de condensação muito longa (cerca de 20 dias).

[006] Processos de síntese de temozolomida alternativos evitando o uso de MIC foram descritos por Wang & Stevens, em 1997 [Wang, Y & Stevens, MFG. J. Org. Chem. 1997, 62, 7288-7294] . Particularmente, o intermediário chave 5-amino-N1-imidazole-1,4- dicarboxamide (carbamoil-AICA), representado no Esquema 2, foi convertido a temozolomida com 45% de rendimento empregando nitrito de sódio em ácido tartárico aquoso a 0-5°C via reação de ciclização nitrosativa (diazotação e ciclização consecutivas). Carbamoil-AICA pode ser preparado a partir de AICA e cloroformato de 4-nitrofenila em diclorometano (DCM) para fornecer carbamato de 4-nitrofenila que em seguida é tratado com metilamina (MeNH2), ou diretamente pela reação com cloreto de Nmetilcarbamoil. Ambos processos são realizados na presença de trietilamina (TEA ou Et3N) como base catalisadora. TEA é um líquido volátil inflamável e tóxico por inalação e, portanto, muito perigoso para o manuseio de grandes volumes, limitando sua aplicação em escala industrial. Esquema 2

[007] Wang & Stevens também estudaram a influência de algumas condições de nitrosação no rendimento do produto, tais como temperatura, agentes de nitrosação, solventes (polares e nãopolares) e ácidos alifáticos e aromáticos, e em geral, as condições aquosas foram melhores do que as não aquosas, nitritos inorgânicos superiores aos nitritos orgânicos. O uso de catalisadores de transferência de fase, por exemplo hidróxido de tetrametilamônio, hidróxido de tetrabutilamônio, hidrogenossulfato de tetrabutilamônio e brometo de hexadeciltrimetilamônio, não melhorou o rendimento; e o uso de outros moduladores potenciais de ciclização, como 15-coroa-5, gliceraldeído, succinimida, β-ciclodextrina, benzenossulfonamida, tiocianato de potássio, acetato de zinco ou cobre e clorato de lítio também não resultou em aumento de rendimento.

[008] Ainda de acordo com Wang & Stevens, para a reação de ciclização nitrosativa do carbamoil-AICA foram empregados nitrito de sódio (1 eq. molar), água e ácido tartárico (1 eq. molar) a temperatura de 0-5°C por 1 hora, em que a razão peso/volume entre carbamoil-AICA e água é de 1:68. Na etapa final de ciclização nitrosativa da carbamoil-AICA há formação também de azahipoxantina, principal impureza, obtida em quantidades aproximadamente iguais à temozolomida (50:50), resultando no baixo rendimento. Tal processo requer o uso de coluna cromatográfica para isolamento da temozolomida o que limita a aplicação em escala industrial, em particular quando a produção de grandes quantidades de produto é requerida.

[009] O documento WO2008038031 descreve a preparação de temozolomida através da reação de ciclização nitrosativa de carbamoil-AICA na presença de um excesso de haleto metálico (promotor de ciclização para temozolomida). De acordo com o documento, temozolomida é obtida em alta proporção em relação a azahipoxantina, contudo não é mencionado a relação quantitativa entre eles. A ciclização nitrosativa de carbamoil-AICA é realizada na presença de um haleto metálico, tal como cloreto ou brometo de lítio, um ácido e uma fonte de ácido nitroso. A reação é otimizada pela adição de carbamoil-AICA à solução de nitrito de sódio obtendo um rendimento de 43 a 65% (com base no método de extração). De acordo com o exemplo 4 desse documento, a reação de ciclização nitrosativa ocorre na presença de LiCl à temperatura ambiente (18°C a 22°C) por 5 horas, em que a razão peso/volume entre carbamoil-AICA e água é de 1:24, fornecendo temozolomida com rendimento de 63%. O processo completo está representado abaixo no Esquema 3.

[010] Temozolomida obtida pelo processo de WO2008038031 é isolada por extração de contracorrente usando extrator líquido-líquido contínuo que requer grandes volumes de solventes, tal como diclorometano. O uso de grandes quantidades de haleto metálico, de um aparato especial (extrator) e grandes volumes de diclorometano torna o processo de forma geral caro, não competitivo e inviável do ponto de vista industrial e ambiental.

[011] O documento WO2018112589 descreve um processo para a preparação de temozolomida utilizando N-metil carbamoilimidazol (NMCI) como agente de carbamoilação, conforme Esquema 4. Esquema 4

[012] NMCI pode ser adquirido comercialmente ou preparado pela reação de N,N-carbonildiimidazol (CDI) com cloridrato de metilamina (MeNH2.HCl) em uma mistura de acetonitrila e dimetilformamida e purificado via coluna cromatográfica como descrito por Duspara et. al. J. Org. Chem. 2012, 77(22), 10362-10368. NMCI reage com AICA em acetonitrila ou tetra-hidrofurano (THF) para fornecer carbamoilAICA que é isolada por filtração. Carbamoil-AICA reage com nitrito de sódio, adicionado ao meio reacional na forma sólida, na presença de uma solução de ácido tartárico, em que a razão peso/volume entre carbamoil-AICA e água é de 1:15. Ao final da reação, a mistura foi aquecida a 60°C e filtrada para fornecer temozolomida e azahipoxantina em uma razão de 60:40. Temozolomida foi purificada via coluna cromatográfica e em seguida cristalizada.

[013] O agente de carbamoilação NMCI tem a vantagem de ser um sólido cristalino não higroscópico, de baixa toxicidade, não explosivo, facilmente armazenado e barato. Contudo, sua purificação via coluna cromatográfica inviabiliza a sua produção em escala industrial. Da mesma forma, o emprego de coluna cromatográfica para isolamento de temozolomida limita o uso desse processo em escala industrial ampliada, quando a produção de grandes quantidades de produto é requerida.

[014] O documento WO2015057585 descreve a preparação do intermediário NMCI (Exemplo 17; composto 32) a partir da reação de acoplamento entre CDI e metilamina em diclorometano e tetrahidrofurano. O sólido branco a alaranjado resultante foi caracterizado por 1HNMR como uma mistura de NMCI:imidazol (1:1). NMCI foi purificado por partição entre diclorometano e cloreto de amônia (NH4Cl) aquoso saturado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano, as camadas orgânicas foram combinadas, seca, filtrada e concentrada a pressão reduzida para fornecer NMCI cristalizado. Embora a etapa de purificação não envolva o uso de coluna cromatográfica que limita a aplicação industrial ampliada, o processo apresenta baixo rendimento, cerca de 50% na etapa de transformação química com tempo longo de 72 horas (rendimento preliminar antes da purificação). Além disso, a solução de metilamina em tetra-hidrofurano possui restrições de temperatura e exposição à umidade do ar. exigindo maiores cuidados com a sua manipulação e armazenamento. Isso porque, quando expostos, tetrahidrofurano e metilamina absorvem água do ambiente. Metilamina é altamente volátil em temperatura ambiente o que pode afetar também a reprodutibilidade do processo devido a variação da concentração da metilamina solubilizada no solvente orgânico.

[015] Claramente, existe a necessidade de desenvolver um processo mais seguro, eficiente e industrialmente vantajoso para preparar temozolomida e NMCI em escala industrial ampliada, sem emprego de coluna cromatográfica ou extração contínua.

[016] O processo da presente invenção satisfaz a necessidade da técnica uma vez que não emprega reagentes perigosos, tal como isocianato de metila; NMCI é purificado por cristalização e isolado numa forma cristalina adequadamente caracterizada denominada Forma I; temozolomida é obtida em alta proporção em relação às impurezas, cerca de 90:10, em que azahipoxantina é a principal impureza, favorecendo a sua purificação por cristalização e proporcionando um processo melhorado que é industrialmente viável em escala ampliada (em quilograma) e vantajoso para a preparação de temozolomida e NMCI com um bom rendimento global e pureza elevada.

Sumário da Invenção

[017] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de temozolomida compreendendo as seguintes etapas: (a) Reagir N-metil carbamoilimidazol (NMCI) Forma I com AICA em um solvente orgânico polar aprótico para fornecer carbamoilAICA; (b) Reagir carbamoil-AICA com um nitrito de metal alcalino ou alcalino-terroso na presença de um ácido em meio aquoso, em que a razão peso/volume entre carbamoil-AICA e água é 1:(5-7) p/v, a temperatura para reação de diazotação é de -5°C a 5°C e a temperatura para reação de ciclização é de 30°C a 35°C, para fornecer uma suspensão compreendendo temozolomida e impurezas em uma razão de 90:10, em que azahipoxantina é a principal impureza; (c) Acidificar a suspensão compreendendo temozolomida e impurezas em uma razão de 90:10 até pH 2-3, remover a água do meio para fornecer uma suspensão concentrada e purificar temozolomida por cristalização.

[018] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de temozolomida compreendendo as seguintes etapas: (i) Reagir carbamoil-AICA com um nitrito de metal alcalino ou alcalino-terroso na presença de um ácido em meio aquoso, em que a razão peso/volume entre carbamoil-AICA e água é 1:(5-7) p/v, a temperatura para reação de diazotação é de -5°C a 5°C e a temperatura para reação de ciclização é de 30°C a 35°C, para fornecer uma suspensão compreendendo temozolomida e impurezas em uma razão de 90:10, em que azahipoxantina é a principal impureza; (ii) Acidificar a suspensão compreendendo temozolomida e impurezas em uma razão de 90:10 até pH 2-3, remover a água do meio para fornecer uma suspensão concentrada e purificar temozolomida por cristalização.

[019] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de N-metil carbamoilimidazol (NMCI) Forma I compreendendo as seguintes etapas: a) Reagir N,N-carbonildiimidazol com cloridrato de metilamina em uma mistura de acetonitrila e dimetilformamida para fornecer NMCI e o subproduto cloridrato de imidazol; b) Destilar à vácuo a acetonitrila do meio reacional; c) Adicionar acetato de etila ao meio e filtrar para remover o subproduto cloridrato de imidazol e fornecer uma solução contendo NMCI bruto; d) Acidificar a solução contendo NMCI bruto e descartar a fase aquosa; e) Concentrar a fase orgânica contendo o NMCI através de destilação à vácuo do acetato de etila. f) Adicionar tolueno à fase orgânica e destilar sob vácuo a mistura azeotrópica de tolueno e N,N-dimetilformamida; g) Adicionar tolueno e resfriar a mistura para fornecer cristais de NMCI Forma I tendo um espectro de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos expressos em termos de 2θ° ± 0,2 em 11,55, 13,77, 19,18, 20,11, 22,99, 26,27, 28,69, 29,58 e 32,66.

Descrição das figuras

[020] A seguir se faz a descrição das figuras que acompanham este relatório para ilustração da presente invenção.

[021] Figura 1: DRX para NMCI Forma I

[022] Figura 2: IV (ATR) para NMCI Forma I.

[023] Figura 3: DSC para NMCI Forma I.

[024] Figura 4: DRX para temozolomida purificada.

[025] Figura 5: IV (ATR) para temozolomida purificada

[026] Figura 6: DSC para temzolomida purificada

[027] Figura 7: DRX para temozolomida Forma III.

[028] Figura 8: IV (ATR) para temozolomida Forma III.

[029] Figura 9: DSC para temozolomida Forma III.

Descrição Detalhada da Invenção

[030] A presente invenção refere-se a um processo eficiente e industrialmente vantajoso para a preparação de temozolomida, conforme representado no Esquema 5. Esquema 5

[031] O processo compreende as seguintes etapas: (a) Reagir N-metil carbamoilimidazol (NMCI) Forma I com AICA em um solvente orgânico polar aprótico para fornecer carbamoil-AICA; (b) Reagir carbamoil-AICA com um nitrito de metal alcalino ou alcalino-terroso na presença de um ácido em meio aquoso, em que a razão peso/volume entre carbamoil-AICA e água é 1:(5-7) p/v, a temperatura para reação de diazotação é de -5°C a 5°C e a temperatura para reação de ciclização é de 30°C a 35°C, para fornecer uma suspensão compreendendo temozolomida e impurezas em uma razão de 90:10, em que azahipoxantina é a principal impureza; (c) Acidificar a suspensão compreendendo temozolomida e impurezas em uma razão de 90:10 até pH 2-3, remover a água do meio para fornecer uma suspensão concentrada e purificar temozolomida por cristalização.

[032] AICA pode ser obtida a partir da reação de cloridrato de AICA com uma solução alcalina, tal como uma solução aquosa de carbonato de sódio 20% para fornecer AICA com alta pureza (99,9% por HPLC). AICA é reservada para a etapa de reação com N-metil carbamoilimidazol (NMCI) na forma cristalina designada Forma I.

[033] O composto NMCI pode ser preparado conforme a descrição em J. Org. Chem. 2012, 77(22), 10362- 10368 a partir da reação de N,N-carbonildiimidazol (CDI) com cloridrato de metilamina na presença de uma mistura de solventes consistindo de acetonitrila e dimetilformamida. NMCI é um importante agente de carbamoilação e seu uso na preparação do intermediário chave carbamoil-AICA para a síntese de temozolomida foi revelado no documento WO2018112589.

[034] Além de apresentar diversas vantagens como agente carbamoilação, NMCI reage com AICA para a preparação de carbamoil-AICA sem requerer a adição de base amina terciária, tal como trietilamina (TEA ou Et3N) ou diisopropiletilamina (DIPEA). Isso acontece porque o imidazol formado in situ funciona como uma base que conduz a reação em direção ao produto desejado de forma mais segura e rápida, em comparação com os processos descritos para a preparação de temozolomida no estado da técnica. TEA e DIPEA são compostos considerados perigosos por serem altamente inflamáveis e tóxicos por inalação.

[035] Os procedimentos descritos na literatura para a preparação do NMCI preconizam purificação através de operações limitadas, como por exemplo cromatografia [JOC 2012, 77(22), 10362-10368 e WO2018112589] . Além disso, as escalas de preparação do NCMI reportadas são geralmente laboratoriais, isentas de condições e informações para aplicação em escala industrial ampliada (em quilograma).

[036] A fim de promover uma produtividade factível para a indústria, a presente invenção revela um processo produtivo que preconiza operações unitárias clássicas e amplamente utilizadas industrialmente como extração, destilação e cristalização. Essas operações são capazes de promover uma alta eficiência de transformação química e, sobretudo, de purificação do NMCI através da eliminação do subproduto cloridrato de imidazol.

[037] De acordo com um aspecto da presente invenção, o intermediário NMCI Forma I é obtido por um processo que compreende as etapas: a1) Reagir N,N-carbonildiimidazol com cloridrato de metilamina em uma mistura de acetonitrila e dimetilformamida para fornecer NMCI e o subproduto cloridrato de imidazol; a2) Destilar à vácuo a acetonitrila do meio reacional; a3) Adicionar acetato de etila ao meio e filtrar para remover o subproduto cloridrato de imidazol e fornecer uma solução contendo NMCI bruto; a4) Acidificar a solução contendo NMCI bruto e descartar a fase aquosa; a5) Concentrar a fase orgânica contendo o NMCI através de destilação à vácuo do acetato de etila; a6) Adicionar tolueno à fase orgânica e destilar sob vácuo a mistura azeotrópica de tolueno e N,N-dimetilformamida; a7) Adicionar tolueno e resfriar a mistura para fornecer cristais de NMCI Forma I.

[038] A reação de acoplamento cruzada entre N,Ncarbonildiimidazol (CDI) e cloridrato de metilamina em uma mistura de acetonitrila e dimetilformamida produz além de NMCI, o subproduto cloridrato de imidazol. Em uma primeira troca de solventes, acetonitrila é eliminada do meio por destilação, acetato de etila é adicionado para cristalizar o subproduto que é eliminado por filtração e fornecer uma solução de NMCI bruto com 90% de pureza que é tratada com uma solução aquosa de ácido cítrico 10% e a fase aquosa é descartada. Em uma segunda troca de solventes, a fase orgânica contendo NMCI é concentrada à vácuo para eliminação do acetato de etila. Tolueno é adicionado ao meio e a dimetilformamida ainda presente no meio reacional forma uma mistura azeotrópica com tolueno, sendo eliminados por destilação. Novamente, tolueno é adicionado ao meio para cristalização de NMCI Forma I, obtido com rendimento de 82% e pureza cromatográfica de 97,8% (HPLC).

[039] A forma cristalina obtida de NMCI designada Forma I tem um espectro de difração de raios X do pó (DRX) compreendendo picos característicos expressos em termos de 2θ° ± 0,2 em 11,55, 13,77, 19,18, 20,11, 22,99, 26,27, 28,69, 29,58 e 32,66 (Figura 1); espectro de absorção no Infravermelho compreende picos de absorção característicos em 3199, 3143, 3109, 3037, 1712, 1554, 1514, 1479, 1421, 1363, 1330, 1288, 1251, 1203, 1192, 1153, 1109, 1068, 1045, 979, 908, 881, 837, 806 e 710 cm1 (Figura 2); e DSC (evento endotérmico): 115°C – 123°C e 210°C – 234°C (Figura 3).

[040] O processo da presente invenção para a preparação de NMCI Forma I promove aplicação robusta e flexível em escalas de laboratório até a industrial, como será evidenciado nos exemplos, com rendimentos altamente satisfatórios e com a obtenção de NMCI em uma forma cristalina não higroscópica, de alta pureza e estável até 24 meses quando armazenada em temperatura de até 30°C.

[041] A reação entre NMCI Forma I e AICA para síntese de carbamoil-AICA é realizada em um solvente orgânico polar aprótico, preferivelmente acetonitrila ou tetra-hidrofurano, mais preferivelmente acetonitrila. A reação ocorre a uma temperatura entre 55°C e 60°C por cerca de 7 horas. A mistura reacional é então resfriada para 25°C e após uma hora os cristais de carbamoil-AICA são isolados por filtração, sem a necessidade de purificação adicional. Carbamoil-AICA é obtido em escala industrial (em quilograma) com alto rendimento e alta pureza (rendimento de 87% e pureza cromatográfica de 99,2%).

[042] De acordo a presente invenção, a reação de conversão de carbamoil-AICA a temozolomida é realizada na presença de um nitrito de metal alcalino ou alcalino-terroso e de um ácido em meio aquoso, que incorpora melhoramentos em relação à arte anterior. Preferivelmente, o nitrito de metal alcalino é nitrito de sódio e o ácido é ácido tartárico.

[043] A reação química para a preparação de temozolomida envolve a ciclização nitrosativa intramolecular que passa através de um intermediário sal de diazônio, cuja formação é devida a reação entre a carbamoil-AICA e o nitrito de sódio em ambiente ácido em meio aquoso. O intermediário carbamoil-AICA diazotado pode ciclizar através de duas maneiras distintas: 1- Ataque nucleofílico da porção amídica secundária para formação da temozolomida; ou 2- Ataque nucleofílico da porção amídica primária que leva a formação da impureza azahipoxantina.

[044] Os possíveis mecanismos químicos são representados no Esquema 6.

[045] Normalmente, as duas ciclizações são possíveis de ocorrer de forma praticamente igual, levando a uma relação entre temozolomida e azahipoxantina de aproximadamente 50:50 [J. Org. Chem. 62, 7288-7294 (1997)] ou com valores levemente enriquecidos de temozolomida, 60:40 como revelado em WO2018112589. Fisicamente, a mistura reacional é uma suspensão composta por temozolomida e azahipoxantina entre a fase sólida e a fase líquida. De acordo com o estado da técnica, a melhor maneira para separar os dois produtos de reação e obter a temozolomida pura é através de uma solubilização completa da mistura reacional em água e, posteriormente, o uso de colunas cromatográficas ou extração contínua com solventes orgânicos. Isso prevê o uso de uma grande quantidade de solvente e limita muito a produtividade industrial em volumes significativos.

[046] A fim de isolar uma mistura sólida, constituída de temozolomida e azahipoxantina para ser purificada através de cristalização, é desejável a obtenção de uma mistura enriquecida de temozolomida o que foi supreendentemente alcançado quando foi aumentada a concentração do meio reacional e a temperatura para a reação de diazotação e de ciclização ajustada para faixas específicas.

[047] De acordo com um aspecto da invenção, o processo de preparação de temozolomida compreende a reação de carbamoil-AICA com um nitrito de metal alcalino ou alcalino-terroso na presença de um ácido em meio aquoso, em que a razão peso/volume entre carbamoil-AICA e água é 1:(5-7) p/v, a temperatura para reação de diazotação é de -5°C a 5°C e a temperatura para reação de ciclização é de 30°C a 35°C. Preferivelmente, a razão peso/volume entre carbamoil-AICA e água é 1:5 p/v, a temperatura para reação de diazotação é mantida em 5°C por 4 horas e a temperatura para a reação de ciclização é mantida em 30°C por 5 horas.

[048] Surpreendentemente, o meio reacional mais concentrado favorece uma relação significativamente melhor entre a temozolomida e as impurezas, respectivamente, numa razão de cerca de 90:10, em que azahipoxantina é a principal impureza. Esse resultado é atribuído à precipitação da temozolomida que é muito menos solúvel que a azahipoxantina, particularmente, em concentrações maiores. Tal condição gera uma força motriz (driving-force) para obter principalmente a ciclização do intermediário sal de diazônio para temozolomida (Ataque nucleofílico (1) do Esquema 6). Além disso, a ciclização intramolecular possui estado de transição de menor energia com a amida secundária devido a mesma possuir um poder nucleofílico maior quando comparado à amida primária, neste sentido, quanto maior a concentração do meio maior será o favorecimento da ciclização intramolecular acontecer no nucleófilo da amida secundária.

[049] Foi verificado também que a ciclização através do ataque da amida secundária é energicamente levemente favorecido. Nesse sentido, a temperatura de ciclização entre 30°C e 35°C fornece pouca energia ao sistema e, consequentemente, favorece prioritariamente a ciclização do sal de diazônio em temozolomida.

[050] A seleção destes dois parâmetros, concentração e temperatura, surpreendentemente levou a obtenção de uma suspensão fortemente enriquecida de temozolomida, que possibilitou a purificação através de cristalização, ampliando também a possibilidade de usar este processo para lotes de médio e grande volumes, e melhorando o rendimento do processo.

[051] De acordo com um aspecto da presente invenção, a suspensão compreendendo temozolomida e impurezas em uma razão de 90:10, em que azahipoxantina é a principal impureza, é acidificada com ácido clorídrico 30% a 35% até pH 2-3 e a água do meio é removida por destilação para fornecer uma suspensão concentrada e então temozolomida é purificada por cristalização.

[052] De acordo com a presente invenção, o processo de purificação de temozolomida por cristalização compreende dissolver temozolomida em dimetilsulfóxido (DMSO) pré-aquecido a 60°C, filtrar para remover o resíduo sólido, e ao filtrado obtido adicionar lentamente acetato de etila e resfriar para cristalização, filtrar, lavar os cristais obtidos com acetato de etila e secar para obter temozolomida purificada, em que a razão p/v entre temozolomida (bruta) e dimetilsulfóxido é 1:10, a razão p/v entre temozolomida (bruta) e acetato de etila é 1:4, a razão v/v entre dimetilsulfóxido e acetato de etila é 1:(0,4–0,5). Temozolomida purificada é obtida com rendimento de 62% e pureza cromatográfica de 98,7% (HPLC).

[053] A forma cristalina de temozolomida purificada obtida tem um espectro de difração de raios X do pó (DRX) compreendendo picos característicos expressos em termos de 2θ° ± 0,2 em 7,34, 8,61, 10,75, 12,78, 13,07, 13,98, 14,62, 16,01, 16,69, 17,72, 18,91, 19,37, 20,13, 20,68, 21,41, 22,84, 23,75, 24,38, 24,99, 25,56, 26,28, 28,07, 28,58, 29,43 e 30,97 (Figura 4); IV (ATR, cm1): 3053; 2920; 2883; 2804; 1639; 1580; 1537; 1492; 1475; 1440; 1415; 1365; 1328; 1278; 1251; 1186; 1126; 1107; 1068; 1024; 1002; 964; 902; 813; 773; 725; 702; 684 (Figura 5); DSC: Evento endotérmico 115°C – 123°C (Fusão) e evento exotérmico 210°C – 234°C (Degradação) (Figura 6).

[054] De acordo com a presente invenção, o processo para a preparação de temzolomida compreende adicionalmente a etapa de suspender temozolomida purificada em acetona e água (3:1), aquecer entre 55°C e 60°C e resfriar para fornecer temozolomida Forma III, tendo um espectro de difração de raios X do pó (DRX) compreendendo picos característicos expressos em termos de 2θ° ± 0,2 em 5,5, 10,9, 13,3, 14,2, 14,7, 16,3, 16,8, 18,0, 19,1, 19,6, 20,7, 21,5, 23,8, 25,2, 26,2, 26,5, 27,2, 27,8, 28,8, 29,8 e 30,3 (Figura 7); IV (ATR, cm-1): 3419, 3386, 3185, 3116, 1758, 1732, 1676, 1452, 1354, 1266 (Figura 8); DSC: Evento exotérmico (Degradação) 204°C - 213°C (Figura 9).

[055] De acordo com outro aspecto da presente invenção, o processo para a preparação de temozolomida compreende as seguintes etapas: (i) Reagir carbamoil-AICA com um nitrito de metal alcalino ou alcalino-terroso na presença de um ácido em meio aquoso, em que a razão peso/volume entre carbamoil-AICA e água é 1:(5-7) p/v, a temperatura para reação de diazotação é de -5°C a 5 °C e a temperatura para reação de ciclização é de 30°C a 35°C, para fornecer uma suspensão compreendendo temozolomida e impurezas em uma razão de 90:10, em que azahipoxantina é a principal impureza; (ii) Acidificar a suspensão compreendendo temozolomida e impurezas em uma razão de 90:10 até pH 2-3, remover a água do meio para fornecer uma suspensão concentrada e purificar temozolomida por cristalização.

[056] De acordo com a presente invenção, a reação de conversão de carbamoil-AICA a temozolomida incorpora melhoramentos em relação à arte anterior que surpreendentemente levaram a obtenção de uma mistura enriquecida de temozolomida. Preferivelmente, o nitrito de metal alcalino é nitrito de sódio adicionado ao meio reacional na forma sólida, o ácido é ácido tartárico, a razão peso/volume entre carbamoil-AICA e água é 1:5 p/v, a temperatura para reação de diazotação é de 5°C e a temperatura para a reação de ciclização é de 30°C.

[057] Em uma realização preferida, o processo de preparação de temozolomida compreende a reação de carbamoil-AICA com nitrito de sódio na presença de ácido tartárico em meio aquoso, em que a razão peso/volume entre carbamoil-AICA e água é 1:5 p/v, a temperatura para reação de diazotação é mantida em 5°C por 4 horas e a temperatura para a reação de ciclização é mantida em 30°C por 5 horas.

[058] Surpreendentemente, o meio reacional mais concentrado favorece uma relação significativamente melhor entre a temozolomida e as impurezas, respectivamente, numa razão de cerca de 90:10, em que azahipoxantina é a principal impureza. Foi verificado também que a temperatura de ciclização entre 30°C e 35°C fornece pouca energia ao sistema e, consequentemente, favorece prioritariamente a ciclização do sal de diazônio em temozolomida. A seleção destes dois parâmetros, concentração do meio reacional e temperatura, surpreendentemente levou a obtenção de uma suspensão fortemente enriquecida de temozolomida, que possibilitou a purificação através de cristalização.

[059] De acordo com a presente invenção, a suspensão compreendendo temozolomida e impurezas em uma razão de 90:10, em que azahipoxantina é a principal impureza é acidificada com ácido clorídrico 30% a 35% até pH 2-3 e a água do meio é removida por destilação para fornecer uma suspensão concentrada, e então temozolomida é purificada por cristalização.

[060] De acordo com a presente invenção, a purificação de temozolomida por cristalização compreende dissolver temozolomida em dimetilsulfóxido pré-aquecido a 60°C, filtrar para remover o resíduo sólido, e ao filtrado obtido adicionar lentamente acetato de etila e resfriar para cristalização, filtrar, lavar os cristais obtidos com acetato de etila e secar para obter temozolomida purificada, em que a razão p/v entre temozolomida (bruta) e dimetilsulfóxido é 1:10, a razão p/v entre temozolomida (bruta) e acetato de etila é 1:4 e a razão v/v entre dimetilsulfóxido e acetato de etila é 1:(0,4-0,5).

[061] De acordo com a presente invenção, o processo para a preparação de temozolomida compreende adicionalmentea etapa de suspender temozolomida purificada em acetona e água (3:1), aquecer entre 55°C e 60°C e resfriar para fornecer temozolomida Forma III tendo um espectro de difração de raios X do pó (DRX) compreendendo picos característicos expressos em termos de 2θ ± 0,2 em 5,5, 10,9, 13,3, 14,2, 14,7, 16,3, 16,8, 18,0, 19,1, 19,6, 20,7, 21,5, 23,8, 25,2, 26,2, 26,5, 27,2, 27,8, 28,8, 29,8 e 30,3; IV (ATR, cm-1): 3419, 3386, 3185, 3116, 1758, 1732, 1676, 1452, 1354, 1266; DSC: Evento exotérmico (Degradação) 204°C - 213°C.

[062] De acordo com outro aspecto da presente invenção, o processo para preparar N-metil carbamoilimidazol (NMCI) Forma I compreende as seguintes etapas: a) Reagir N,N-carbonildiimidazol com cloridrato de metilamina em uma mistura de acetonitrila e dimetilformamida para fornecer NMCI e o subproduto cloridrato de imidazol; b) Destilar à vácuo a acetonitrila do meio reacional; c) Adicionar acetato de etila ao meio e filtrar para remover o subproduto cloridrato de imidazol e fornecer uma solução contendo NMCI bruto;d) Acidificar a solução contendo NMCI bruto e descartar a fase aquosa; e) Concentrar a fase orgânica contendo o NMCI através de destilação à vácuo do acetato de etila; f) Adicionar tolueno à fase orgânica e destilar sob vácuo a mistura azeotrópica de tolueno e N,N-dimetilformamida; g) Adicionar tolueno e resfriar a mistura para fornecer cristais de NMCI Forma I tendo um espectro de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos expressos em termos de 2θ° ± 0,2 em 11,55, 13,77, 19,18, 20,11, 22,99, 26,27, 28,69, 29,58 e 32,66.

[063] Preferivelmente, a solução contendo NMCI bruto é acidificada na etapa d) com uma solução aquosa de ácido cítrico 10%.

[064] Os processos da presente invenção superam os problemas do estado da arte, proporcionando rotas de síntese simples, econômicas, robustas e industrialmente vantajosas, para obter temozolomida e N-metil carbamoilimidazol (NMCI) Forma I, útil para a preparação do intermediário chave carbamoilAICA, com alto rendimento e pureza.

[065] Os exemplos a seguir são meramente ilustrativos, devendo ser empregados para uma melhor compreensão dos processos reivindicados, não devendo, contudo, serem utilizados com o intuito de limitar o escopo da presente invenção.

Exemplo 1 Preparação de N-metil carbamoilimidazol Forma I

[066] Em um reator de 500 L com agitação mecânica, foram adicionados 180,0 L de acetonitrila, 36,2 L de N,N-dimetilformamida, 75,0 kg de N,Ncarbonildiimidazol (0,463 mmoles) e a suspensão formada foi resfriada para 10°C. À suspensão foram adicionados 25,8 Kg de cloridrato de metilamina (0,385 mmoles) de modo que a temperatura não ultrapassasse 25°C. A reação foi mantida sob agitação a temperatura de 25°C durante 2 horas. Em seguida, toda a acetonitrila foi destilada sob vácuo, obtendo-se um líquido viscoso de cor amarela contendo o produto N-metilcarbamoilimidazol (NMCI) e o subproduto cloridrato de imidazol. Para a purificação do NMCI, adicionou-se 385,0 L de acetato de etila ao meio, mantendo sob agitação durante 30 minutos, e o cloridrato de imidazol cristalizado foi filtrado e lavado com acetato de etila para obtenção de uma solução contendo NMCI bruto com 90% de pureza. A solução contendo o NMCI foi tratada com a adição de uma solução aquosa de ácido cítrico 10% e, após a separação das fases e o descarte da solução aquosa, a solução orgânica contendo o produto foi concentrada através de destilação à vácuo de todo o acetato de etila. Em seguida, adicionou-se 360,0 L de tolueno à fase orgânica e a mistura azeotrópica de tolueno e N,N-dimetilformamida foi destilada sob vácuo. Novamente adicionou-se 360,0 L de tolueno, resfriando o sistema para 0°C sob agitação durante 2 horas. Após a cristalização do NMCI, a suspensão foi filtrada e o produto foi lavado com tolueno e seco à vácuo a temperatura de 55°C durante 5 horas, fornecendo 39,5 Kg de N-metil carbamoilimidazol Forma I como um sólido cristalino de cor branca. Rendimento de 82% e pureza de 97,8% (HPLC). A forma cristalina obtida de NMCI designada Forma I tem um espectro de difração de raios X do pó (DRX) compreendendo picos característicos expressos em termos de 2θ° ± 0,2 em 11,55, 13,77, 19,18, 20,11, 22,99, 26,27, 28,69, 29,58 e 32,66 (Figura 1); espectro de absorção no Infravermelho compreende picos de absorção característicos em 3199, 3143, 3109, 3037, 1712, 1554, 1514, 1479, 1421, 1363, 1330, 1288, 1251, 1203, 1192, 1153, 1109, 1068, 1045, 979, 908, 881, 837, 806 e 710 cm-1 (Figura 2); e DSC (evento endotérmico): 115°C – 123°C e 210°C – 234°C (Figura 3).

Exemplo 2 Preparação de AICA

[067] Em um reator de 500 L com agitação mecânica, foram adicionados 164,0 L de água purificada, 41,0 Kg de AICA.HCl (0,252 mmoles). À solução límpida obtida, adicionou-se lentamente uma solução aquosa de carbonato de sódio 20% (16,0 Kg de carbonato de sódio (0,151 mmoles) em 82,0 L de água purificada). Em seguida, a suspensão de AICA foi resfriada para 5°C e mantida sob agitação por 4 horas. A suspensão foi filtrada, o produto foi lavado com água resfriada e posteriormente seco sob vácuo à temperatura de 55°C por 8 horas, fornecendo 27,4 Kg de AICA como um pó fino de cor esverdeada. Rendimento de 87% e pureza de 99,9% (HPLC).

Exemplo 3 Preparação de carbamoil-AICA

[068] Em um reator de 200 L com agitação mecânica, foram adicionados 75,0 L acetonitrila, 30,0 Kg de AICA (0,238 mmoles), 38,0 Kg de NMCI (0,304 mmoles). A suspensão obtida foi aquecida a 60°C e mantida sob agitação por 7 horas. Em seguida, a suspensão foi resfriada para 25°C e mantida sob agitação por 1 hora. A suspensão foi filtrada, o produto lavado com acetonitrila e seco sob vácuo a 55°C por 5 horas, fornecendo 34,9 Kg de carbamoilAICA como um pó fino de cor cinza claro. Rendimento de 87% e pureza de 99,2% (HPLC). Método de análise: Coluna Zorbax Eclipse XDB 4,6x150 mm 5 µm 25°C; Eluente A: Solução de ácido trifluoroacético 0,05% em água, Eluente B: Solução de ácido trifluoroacético 0,05% em acetonitrila; Gradiente: 0,0-6,0 minutos Eluente A e Eluente B (95:05); 6,1- 12,0 minutos Eluente A e Eluente B (40:60); 12,1-13,0 minutos Eluente A e Eluente B (95:05) e 13,1- 20,0 minutos Eluente A e Eluente B (95:05). Fluxo da Fase Móvel: 1,0 mL/min. Detector UV-VIS: 292 nm. Tempo de Retenção: Carbamoil-AICA aproximadamente 5,6 minutos. IR (ATR, cm-1): 3458; 3404; 3348; 3320; 3131; 3069; 2949; 1715; 1645; 1557; 1530; 1503; 1460; 1452; 1420; 1298; 1248; 1221; 1173; 1076; 955; 828; 745; 698. 13C RMN (125 MHz, DMSO, ppm): δ 27,0; δ 39,3-40,5 (DMSO); δ 111,6; δ 126,5; δ 143,8; δ 151,1; δ 166,7. 1H RMN (500 MHz, DMSO, ppm): δ 2,50- 2,51 (DMSO); δ 2,80 (d, 3H); δ 3,34 (Água); δ 6,38 (sl, 2H); δ 6,85 (d, 2H); δ 7,61 (sl, 1H); δ 8,43 (q, 1H). HRMS para [C6H9N5O2 + Na] + m/z = 206,0654; encontrado m/z = 206,0653. Erro: 1 ppm.

Exemplo 4 Preparação de temozolomida purificada

[069] Em um reator de 1000 L com agitação mecânica, foram adicionados 120,0 L água purificada, 15,1 Kg de nitrito de sódio (0,219 mmoles), 40,0 Kg de carbamoil-AICA (0,218 mmoles). A suspensão formada foi resfriada à temperatura de 0°C e o sistema inertizado com nitrogênio. À suspensão, foi adicionada lentamente uma solução aquosa de ácido tartárico 45% (34,6 Kg de ácido tartárico (0,231 mmoles) em 80,0 L de água purificada). Após o término da adição da solução de ácido tartárico, a suspensão foi mantida sob agitação a 5°C por 4 horas. Em seguida, o sistema foi aquecido lentamente para 30°C e a suspensão foi mantida a temperatura de 30°C sob agitação por 5 horas para obtenção de uma suspensão contendo 89,0% de temozolomida, 7,6% de azahipoxantina e 3,4% de impurezas. Para a purificação da temozolomida, foram adicionados 35,0 L de ácido clorídrico 30% a 35% sobre a suspensão e, sob vácuo a uma temperatura entre 50°C e 60°C, destilou-se aproximadamente 120 L de água do sistema. Em seguida, sobre a suspensão concentrada, foram adicionados 300,0 L de dimetilsulfóxido préaquecido a 60°C, agitando o meio durante 10 minutos. A suspensão foi filtrada e o resíduo sólido foi lavado com 80,0 L de dimetilsulfóxido pré-aquecido a 60°C. Em um reator de 1000 L com agitação mecânica e contendo a solução filtrada do produto a temperatura de 60°C, foi adicionado lentamente 160,0 L de acetato de etila. Em seguida, o meio foi resfriado lentamente para temperatura de 5°C e mantido sob agitação durante 4 horas. A suspensão foi filtrada, o produto lavado com 60,0 L de acetato de etila e seco a 55°C, sob vácuo, durante 5 horas, fornecendo 26,3 Kg de temozolomida purificada como um sólido cristalino de cor branca a levemente rosa. Rendimento de 62% e pureza de 98,7% (HPLC). A forma cristalina de temozolomida purificada obtida tem um espectro de difração de raios X do pó (DRX) compreendendo picos característicos expressos em termos de 2θ° ± 0,2 em 7,34, 8,61, 10,75, 12,78, 13,07, 13,98, 14,62, 16,01, 16,69, 17,72, 18,91, 19,37, 20,13, 20,68, 21,41, 22,84, 23,75, 24,38, 24,99, 25,56, 26,28, 28,07, 28,58, 29,43 e 30,97 (Figura 4); IV (ATR, cm-1): 3418; 3386; 3290; 3167; 3115; 1753; 1729; 1676; 1601; 1566; 1452; 1402; 1354; 1300; 1263; 1217; 1111; 1044; 1005; 946; 801; 735; 711; 634; 563; 510(Figura 5); DSC: Evento endotérmico 115°C – 123°C (Fusão) e evento exotérmico 210°C – 234°C (Degradação) (Figura 6).

Exemplo 5 Preparação de temozolomida Forma III

[070] Em um reator de 200 L com agitação mecânica, foram adicionados 60,0 L de acetona, 20,0 L de água purificada, 26,3 Kg de temozolomida purificada, preparada conforme Exemplo 4, e, sob agitação, a suspensão foi aquecida a 55°C-60°C. Após 1 hora, a suspensão foi resfriada para 5°C e mantida sob essas condições durante 2 horas. A suspensão foi filtrada, o produto foi lavado com acetona e seco sob vácuo a 55°C durante 8 horas. Em seguida, o produto foi moído, fornecendo 24,0 Kg de temozolomida Forma III como um pó cristalino branco. Rendimento de 81% e pureza de 100% (HPLC). A temozolomida Forma III tem um espectro de difração de raios X do pó (DRX) compreendendo picos característicos expressos em termos de 2θ ± 0,2 em 5,5, 10,9, 13,3, 14,2, 14,7, 16,3, 16,8, 18,0, 19,1, 19,6, 20,7, 21,5, 23,8, 25,2, 26,2, 26,5, 27,2, 27,8, 28,8, 29,8 e 30,3 (Figura 7); IV (ATR, cm-1): 3419, 3386, 3185, 3116, 1758, 1732, 1676, 1452, 1354, 1266 (Figura 8); DSC: Evento exotérmico (Degradação) 204°C - 213°C (Figura 9).

Claims

Processo para a preparação de temozolomida, caracterizado por compreender as seguintes etapas: (a) Reagir N-metil carbamoilimidazol (NMCI) Forma I com AICA em um solvente orgânico polar aprótico para fornecer carbamoil-AICA; (b) Reagir carbamoil-AICA com um nitrito de metal alcalino ou alcalino-terroso na presença de um ácido em meio aquoso, em que a razão peso/volume entre carbamoil-AICA e água é 1:(5-7) p/v, a temperatura para reação de diazotação é de -5°C a 5 °C e a temperatura para reação de ciclização é de 30°C a 35°C, para fornecer uma suspensão compreendendo temozolomida e impurezas em uma razão de 90:10, em que azahipoxantina é a principal impureza; (c) Acidificar a suspensão compreendendo temozolomida e impurezas em uma razão de 90:10 até pH 2-3, remover a água do meio para fornecer uma suspensão concentrada e purificar temozolomida por cristalização.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que AICA pode ser obtida a partir da reação de cloridrato de AICA com uma solução aquosa de carbonato de sódio 20%.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o intermediário Nmetil carbamoilimidazol (NMCI) na forma cristalina Forma I é obtido por um processo que compreende as etapas: a1) Reagir N,N-carbonildiimidazol com cloridrato de metilamina em uma mistura de acetonitrila e dimetilformamida para fornecer NMCI e o subproduto cloridrato de imidazol; a2) Destilar à vácuo a acetonitrila do meio reacional; a3) Adicionar acetato de etila ao meio e filtrar para remover o subproduto cloridrato de imidazol e fornecer uma solução contendo NMCI bruto; a4) Acidificar a solução contendo NMCI bruto e descartar a fase aquosa; a5) Concentrar a fase orgânica contendo o NMCI através de destilação à vácuo do acetato de etila; a6) Adicionar tolueno à fase orgânica e destilar sob vácuo a mistura azeotrópica de tolueno e N,N-dimetilformamida; a7) Adicionar tolueno e resfriar a mistura para fornecer cristais de NMCI Forma I tendo um espectro de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos expressos em termos de 2θ° ± 0,2 em 11,55, 13,77, 19,18, 20,11, 22,99, 26,27, 28,69, 29,58 e 32,66.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o solvente orgânico polar aprótico na etapa (a) é acetonitrila ou tetra-hidrofurano.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o nitrito de metal alcalino na etapa (b) é nitrito de sódio adicionado ao meio reacional na forma sólida.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o ácido na etapa (b) é ácido tartárico.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que na etapa (b) a razão peso/volume entre carbamoil-AICA e água é 1:5 p/v, a temperatura para reação de diazotação é mantida em 5 °C por 4 horas e a temperatura para a reação de ciclização é mantida em 30 °C por 5 horas.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a suspensão da etapa (c) é acidifica com ácido clorídrico 30% a 35%.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que na etapa (c) a purificação de temozolomida por cristalização compreende dissolver temozolomida em dimetilsulfóxido pré-aquecido a 60°C, filtrar para remover o resíduo sólido, e ao filtrado obtido adicionar lentamente acetato de etila e resfriar para cristalização, filtrar, lavar os cristais obtidos com acetato de etila e secar para obter temozolomida purificada, em que a razão p/v entre temozolomida (bruta) e dimetilsulfóxido é 1:10, a razão p/v entre temozolomida (bruta) e acetato de etila é 1:4 e a razão v/v entre dimetilsulfóxido e acetato de etila é 1:(0,4-0,5), em que a temozolomida purificada tem um espectro de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos expressos em termos de 2θ° ± 0,2 em 7,34, 8,61, 10,75, 12,78, 13,07, 13,98, 14,62, 16,01, 16,69, 17,72, 18,91, 19,37, 20,13, 20,68, 21,41, 22,84, 23,75, 24,38, 24,99, 25,56, 26,28, 28,07, 28,58, 29,43 e 30,97.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende adicionalmente a etapa de suspender temozolomida purificada obtida na etapa (c) em acetona e água (3:1), aquecer entre 55°C e 60°C e resfriar para fornecer temozolomida Forma III tendo um espectro de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos expressos em termos de 2θ° ± 0,2 em 5,5, 10,9, 13,3, 14,2, 14,7, 16,3, 16,8, 18,0, 19,1, 19,6, 20,7, 21,5, 23,8, 25,2, 26,2, 26,5, 27,2, 27,8, 28,8, 29,8 e 30,3.
Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato que a solução contendo NMCI bruto é acidificada na etapa a4) com uma solução aquosa de ácido cítrico 10%.
Processo para a preparação de temozolomida, caracterizado por compreender as seguintes etapas: (i) Reagir carbamoil-AICA com um nitrito de metal alcalino ou alcalino-terroso na presença de um ácido em meio aquoso, em que a razão peso/volume entre carbamoil-AICA e água é 1:(5-7) p/v, a temperatura para reação de diazotação é de -5°C a 5°C e a temperatura para reação de ciclização é de 30°C a 35°C, para fornecer uma suspensão compreendendo temozolomida e impurezas em uma razão de 90:10, em que azahipoxantina é a principal impureza; (ii) Acidificar a suspensão compreendendo temozolomida e impurezas em uma razão de 90:10 até pH 2-3, remover a água do meio para fornecer uma suspensão concentrada e purificar temozolomida por cristalização.
Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato que o nitrito de metal alcalino na etapa (i) é nitrito de sódio adicionado ao meio reacional na forma sólida.
Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato que o ácido na etapa (i) é ácido tartárico.
Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato que na etapa (i) a razão peso/volume entre carbamoil-AICA e água é 1:5 p/v, a temperatura para reação de diazotação é mantida em 5°C por 4 horas e a temperatura para a reação de ciclização é mantida em 30°C por 5 horas.
Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato que a suspensão da etapa (ii) é acidificada com ácido clorídrico 30% a 35%.
Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato que na etapa (ii) a purificação de temozolomida por cristalização compreende dissolver temozolomida em dimetilsulfóxido pré-aquecido a 60°C, filtrar para remover o resíduo sólido, e ao filtrado obtido adicionar lentamente acetato de etila e resfriar para cristalização, filtrar, lavar os cristais obtidos com acetato de etila e secar para obter temozolomida purificada, em que a razão p/v entre temozolomida (bruta) e dimetilsulfóxido é 1:10, a razão p/v entre temozolomida (bruta) e acetato de etila é 1:4 e a razão v/v entre dimetilsulfóxido e acetato de etila é 1:(0,4-0,5), em que a temozolomida purificada tem um espectro de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos expressos em termos de 2θ° ± 0,2 em 7,34, 8,61,10,75, 12,78, 13,07, 13,98, 14,62, 16,01; 16,69, 17,72, 18,91, 19,37, 20,13, 20,68, 21,41, 22,84, 23,75, 24,38, 24,99, 25,56, 26,28, 28,07, 28,58, 29,43 e 30,97.
Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato que compreende adicionalmente a etapa de suspender temozolomida purificada obtida na etapa (ii) em acetona e água (3:1), aquecer entre 55°C e 60°C e resfriar para fornecer temozolomida Forma III tendo um espectro de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos expressos em termos de 2θ° ± 0,2 em 5,5, 10,9, 13,3, 14,2, 14,7, 16,3, 16,8, 18,0, 19,1, 19,6, 20,7, 21,5, 23,8, 25,2, 26,2, 26,5, 27,2, 27,8, 28,8, 29,8 e 30,3.
Processo para preparar N-metil carbamoilimidazol (NMCI) forma I caracterizado por compreender as seguintes etapas: a) Reagir N,N-carbonildiimidazol com cloridrato de metilamina em uma mistura de acetonitrila e dimetilformamida para fornecer NMCI e o subproduto cloridrato de imidazol; b) Destilar à vácuo a acetonitrila do meio reacional; c) Adicionar acetato de etila ao meio para cristalização do cloridrato de imidazol que é eliminado por filtração e fornecer uma solução contendo NMCI bruto; d) Acidificar a solução contendo NMCI bruto e descartar a fase aquosa; e) Concentrar a fase orgânica contendo o NMCI através de destilação à vácuo do acetato de etila; f) Adicionar tolueno à fase orgânica e destilar sob vácuo a mistura azeotrópica de tolueno e N,N-dimetilformamida; g) Adicionar novamente tolueno e resfriar a mistura para fornecer cristais de NMCI Forma I tendo um espectro de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos expressos em termos de 2θ° ± 0,2 em 11,55, 13,77, 19,18, 20,11, 22,99, 26,27, 28,69, 29,58 e 32,66.
Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato que a solução contendo NMCI bruto é acidificada na etapa d) com uma solução aquosa de ácido cítrico 10%.