EA010634B1 - Новые гетероциклические соединения, применяемые для лечения нарушений аллергической или воспалительной природы: способы синтеза и содержащие их фармацевтические составы - Google Patents

Новые гетероциклические соединения, применяемые для лечения нарушений аллергической или воспалительной природы: способы синтеза и содержащие их фармацевтические составы Download PDF

Info

Publication number
EA010634B1
EA010634B1 EA200501617A EA200501617A EA010634B1 EA 010634 B1 EA010634 B1 EA 010634B1 EA 200501617 A EA200501617 A EA 200501617A EA 200501617 A EA200501617 A EA 200501617A EA 010634 B1 EA010634 B1 EA 010634B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxamide
dichloropyrid
furan
dibenzo
methoxy
Prior art date
Application number
EA200501617A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501617A1 (ru
Inventor
Баласубраманиан Гопалан
Лаксмикант Атмарам Гхарат
Афтаб Давудбхай Лакдавала
Уша Караунакаран
Original Assignee
Гленмарк Фармасьютикалс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гленмарк Фармасьютикалс С.А. filed Critical Гленмарк Фармасьютикалс С.А.
Publication of EA200501617A1 publication Critical patent/EA200501617A1/ru
Publication of EA010634B1 publication Critical patent/EA010634B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, их аналогам, таутомерам, региоизомерам, стереоизомерам, энантиомерам, диастереомерам, полиморфным модификациям, фармацевтически приемлемым солям, соответствующим N-оксидам, фармацевтически приемлемым сольватам и фармацевтическим составам, их содержащим. Настоящее изобретение относится, в частности, к новым ингибиторам фосфодиэстеразы типа 4 (PDE4) формулы 1, их аналогам, таутомерам, региоизомерам, стереоизомерам, энантиомерам, диастереомерам, полиморфным модификациям, фармацевтически приемлемым солям, соответствующим N-оксидам, фармацевтически приемлемым сольватам и фармацевтическим составам, их содержащим. Группы X, Ar, Y, Р и R-Rопределены в п.1 формулы изобретения.

Description

Область техники
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании индийской предварительной патентной заявки 363/МИМ/2003, поданной 11 апреля 2003 года, и предварительной патентной заявки США 60/519967, поданной 13 ноября 2003 года. Обе приоритетные заявки включены в настоящую заявку во всей полноте через ссылки.
Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, их аналогам, таутомерам, региоизомерам, стереомерам, энантиомерам, диастереомерам, полиморфным формам, фармацевтически приемлемым солям и содержащим их фармацевтическим составам. Настоящее изобретение относится, в частности, к новым ингибиторам фосфодиэстеразы типа 4 (ΡΏΕ4) формулы (1), их аналогам, таутомерам, региоизомерам, стереомерам, энантиомерам, диастереомерам, полиморфным формам, фармацевтически приемлемым солям и содержащим их фармацевтическим составам.
Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы (1)
О) где К1 в каждом отдельном случае представляет собой водород или С|-С8алкил, возможно замещенный одним или более галогеном;
К2 и К3 представляют собой водород;
К4 представляет собой -ΝΚ5Κ6, где К5 и К6 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, включающей: (1) водород или (п) С|-С8алкил, возможно замещенный -С(О)ОКа; (ш) -С(О)-КЬ; (ίν) -С(О)О-КС; (ν) -('(Ο)ΝήΓ (V) -8(О)чКа; (νΐΐ) -8(О)д^КаКа; (νΐΐΐ) -С(=8)-ЖаКа и (ΐχ) защитные группы, выбираемые из групп, включающих карбобензилокси и трет-бутилоксикарбомил, при условии, что К4 не явлаяется ΝΗ2;
Аг выбран из группы, включающей: (1) фенил, возможно замещенный С|-С8алкокси; (ц) (С6арил) (С|-С8алкил), пиридил или пиридил-Х-оксид, возможно замещенный галогеном;
Аг предпочтительно выбран из группы возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензил, возможно замещенный пиримидин, возможно замещенный пиридил, выбранный из 4-пиридил, 3-пиридил и 2-пиридил, или возможно замещенный пиридил-Х-оксид, выбранный из 4-пиридил-№оксид, 3пиридил-Х-оксид и 2-пиридил-№оксид, возможно замещенных галогеном, таким как хлор;
в каждом отдельном случае Ка независимо представляет собой водород или С3-С8алкил;
КЬ представляет собой: (1) водород; (п) С3-С8алкил, возможно замещенный галогеном; (ίίί) С3-С5 циклоалкил; (ίν) С5гетероарил, (ν) С6гетероциклил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбираемых из кислорода и азота, и может быть замещен С1-С8алкилом или гидрокси; или (νί) -С(О)О-Ка;
Кс представляет собой водород, С3-С8алкил, возможно замещенный галогеном, фенил или (С3-С5 циклоалкил)(С1-С8алкил);
в каждом отдельном случае Ка независимо представляет собой водород, С3-С8алкил, возможно замещенный -С(О)О-Ка, или С3-С5циклоалкил;
X выбран из группы О, 8 и Ν€.Ή3;
Υ представляет собой -ί’(Ό)ΝΗ;
Р представляет собой О;
т представляет собой 0;
η представляет собой 1-4;
ς представляет собой 2;
а также их фармацевтически приемлемым солям и Ν-оксидам.
Настоящее изобретение относится также к способу получения вышеуказанных новых гетероциклических соединений формулы (1).
Соединения общей формулы (1), в частности, снижают или ингибируют выработку ΤΝΡ-α, поскольку являются ингибиторами ΡΏΕ4, вследствие чего полезны при лечении различных аллергических и воспалительных нарушений, включая астму, хронический бронхит, атопический дерматит, крапивную лихорадку, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, эозинофильную гранулему, псориаз, ревматоидный артрит, септический шок, язвенный колит, болезнь Крона, реперфузное поражение миокарда и реперфузное поражение мозга, хронический гломерулонефрит, эндотоксический шок и синдром дыхательной недостаточности у взрослых. Соединения согласно настоящему изобретению, в частности, полезны при лечении астмы или хронического обструктивного легочного заболевания (СОРЭ).
Уровень техники
Воспаление дыхательных путей возникает при некоторых серьезных легочных заболеваниях, таких
- 1 010634 как астма и хроническое обструктивное легочное заболевание (СОРЭ). Среди причин, приводящих к обструкции дыхательных путей, - отек стенок дыхательных путей, инфильтрация клеток воспалительного очага в легкое, выработка различных медиаторов воспаления и повышенное отделение слизи. Дыхательные пути больных астмой инфильтрированы воспалительными лейкоцитами, среди которых преобладают эозинофилы. Сила астматических реакций прямо зависит от количества присутствующих в легких эозинофилов.
Обнаружено, что в легких пациентов, больных астмой, значительно повышается количество эозинофилов; в то время как в легких здорового человека их совсем немного. Эозинофилы способствуют лизису или активации клеток и разрушают ткани. Активированные эозинофилы вырабатывают воспалительные цитокины, такие как 1Ь-1, 1Ь-3, ΤΝΕ-α и медиаторы воспаления, такие как РАЕ, ЬТЭ4 и соответствующие соединения кислорода, которые могут вызывать отеки и бронхостеноз. Известно, что в патогенезе ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний участвует фактор некроза опухоли (ΤΝΕ-α). Следовательно, путем воздействия на выработку сигнальных цитокинов или пути биосинтеза, связанные с этими белками, можно обеспечить дополнительный терапевтический эффект при лечении таких болезненных состояний. Убедительно показано, что выработка ΤΝΕ-α в провоспалительных клетках снижается при повышении внутриклеточной концентрации циклического аденозин 3'5'-монофосфата (сАМР). Этот вторичный мессенджер (посредник в передаче сигналов) регулируется ферментами семейства фосфодиэстеразы (РЭЕ). Ферменты фосфодиэстеразы играют существенную роль в работе клеточных сигнальных механизмов через гидролиз сАМР и еОР в неактивные 5'-формы. Таким образом, ингибирование ферментов РЭЕ проявляется в снижении уровня сАМР и/или еОР и изменяет внутриклеточную реакцию (внутриклеточный ответ) на внеклеточные сигналы посредством влияния на процессы, в которых медиаторами являются циклические нуклеотиды. Поскольку считается, что эозинофилы представляют собой основную провоспалительную мишень при астме, обнаружение экспрессии семейства генов РЭЕ4 в эозинофилах привела к выбору РЭЕ4 в качестве потенциальной терапевтической мишени при лечении астмы (Кодетк, Ό.Ε., 61етЬус/, М.А., Тгепбк РйатшаеоЕ 8сЕ, 19, 160-164 (1998); Ватиек, Р.1., Тгепбк РйатшаеоЕ 8е1., 19, 415-423 (1998), включено во всей полноте через ссылку).
Фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов млекопитающих (РЭЕк) подразделяются на десять семейств по последовательностям аминокислот и/или последовательности ДНК, специфике субстрата и чувствительности к воздействию фармакологических агентов (8обет1шд, 8.Н., Вауида, 8.1., апб Веауо, 1.А., Ргос. №11. Асаб. 8с1., И8А, 96, 7071-7076 (1999); ЕиркЫде, К., Ко!ета, 1., МюЫЬа!а, Н., Уиака, К., ТакеЬауакЫ, 8ί, Окашита, К. апб Отогт К., 1. Вю1. Сйет., 274, 18438-18445 (1999), включено во всей полноте через ссылку). Многие типы клеток экспрессируют более чем один тип РЭЕ, причем распределение изоферментов от клетки к клетке варьирует значительно. Поэтому разработка высокоселективных ингибиторов изоферментов РЭЕ предоставляет уникальную возможность для выборочного воздействия на различные патофизиологические процессы.
Фосфодиэстераза типа 4 (РЭЕ4) представляет собой фермент, регулирующий активность клеток, приводящую к воспалению легких. РЭЕ4. сАМР-специфичный и Са+2-независимый фермент, является ключевым изоферментом в процессе гидролиза сАМР в мастоцитах, базофилах, эозинофилах, моноцитах и лимфоцитах. Обнаружение связи между увеличением количества сАМР в клетках очага воспаления и расслаблением гладкой мускулатуры дыхательных путей и ингибированием выработки медиатора привело к возникновению общей заинтересованности в разработке ингибиторов РЭЕ4 (см. статью Тгорйу, Т.Е, Ат. 1. Рекрй. Стй. Саге Меб., 157, 351-370 (1998), которая включена во всей полноте через ссылку). Считается, что развитие или осложнение некоторых нежелательных физиологических состояний, а именно ряда заболеваний, включая остеоартрит и другие артритные состояния, септический шок, синдром респираторного заболевания и болезни, связанные с резорбцией кости, является следствием избыточной или нерегулируемой продукции ΊΝΕ-α; поскольку Т№-а также играет определенную роль в возникновении и прогрессировании аутоиммунных заболеваний, ингибиторы РЭЕ4 могут найти применение в качестве терапевтических агентов при ревматоидном артрите, рассеянном склерозе и болезни Крона (№Шге Мебюше, 1, 211-214 (1995) апб 1Ь1б., 244-248, включено во всей полноте через ссылку).
Повышенный интерес к препаратам, способным к селективному ингибированию РЭЕ4, возник по нескольким причинам. Распределение РЭЕ4 в тканях позволяет предположить, что на патологии, связанные с центральной нервной и иммунной системой, можно воздействовать с помощью селективных ингибиторов РЭЕ4. Кроме того, повышение внутриклеточной концентрации сАМР, очевидного биохимического последствия ингибирования РЭЕ4, хорошо известно для иммунокомпетентных клеток, где оно служит сигналом деактивации.
Недавно семейство РЭЕ4 расширилось за счет появления четырех подтипов - от РЭЕ4А до РПЕ4Э, каждый из них кодируется отдельным геном (Έπΐίκΐι 1оитпа1 оГ Рйаттасо1оду; 1999; ν.128; р. 1393-1398, включено во всей полноте через ссылку).
Показано, что повышение уровня сАМР в таких клетках проявляется в подавлении клеточной активации, которая, в свою очередь, ингибирует продукцию и выделение провоспалительных цитокинов, таких как ΕΝΕ-α. Поскольку считают, что эозинофилы представляют собой важнейшую провоспалитель
- 2 010634 ную мишень при астме, идентификация экспрессии семейства генов ΡΌΕ4 в эозинофилах выявила ΡΌΕ4 как потенциальную терапевтическую мишень при лечении астмы.
Применение некоторых ингибиторов ΡΌΕ4, к сожалению, ограничено из-за ряда нежелательных, побочных эффектов, таких как тошнота и рвота (из-за воздействия ΡΌΕ4 на центральную нервную систему) и повышение желудочной кислотной секреции (из-за воздействия ΡΌΕ4 на париетальные клетки кишечника) (ВагпсИс. М.8., Сгои8, Μ., ΕίοδΙίπδΚν. Ь.В., Вигшаи, М., С11п51сп5сп. 8.В., Тгорйу, Т.Е, 1. ΡΗαι^αοοΙ. Εχρ. Т11сг., 273, 1396-1402 (1995), включено во всей полноте через ссылку). Один из первых препаратовингибиторов ΡΌΕ4, Войргат™, был снят с клинических испытаний из-за возникновения ряда неприемлемых тяжелых побочных эффектов (2е11ег Ε. с1 а1., ΡΗα^αοορ^οΗίαΐ^ 17, 188-190 (1984), включено во всей полноте через ссылку).
Причина возникновения тяжелых побочных эффектов при использовании некоторых ингибиторов ΡΌΕ4 в ходе клинических испытаний на человеческом организме выяснилась недавно.
Существует два сайта связывания ΡΌΕ4 млекопитающих, в которых молекулы ингибитора могут образовывать связь. Кроме того, ΡΌΕ4 существует в двух различных формах, представляющих разные конформации. Их определяют как сайт связывания ΡΌΕ4Η высокого сродства к Войргат и сайт связывания ΡΌΕ4Ε низкого сродства к ВоНргат (1асоЬй/, 8., МсЬаидЫт, М.М., ЬМ, Ο.Ρ., Вигтаи, М., Тгорйу, Т.Е, Мо1. Ρйа^тасο1., 50, 891-899 (1996), включено во всей полноте через ссылку). Показано, что некоторые нежелательные побочные эффекты (тошнота и желудочная кислотная секреция) связаны с Ρ^Ε4Η-ингибированием, в то время как некоторый благоприятный эффект ассоциировали с ΡΌΕ4Ε ингибированием. Было обнаружено, что рекомбинантная ΡΌΕ4 человека существует в четырех изоформах А, В, С и Ό (Ми11ег, Т., БпдеИ Ρ., Бо/агЕ ЕВ., Тгеибк ББагтасоБ 8сЕ, 17, 294-298 (1996), включено во всей полноте через ссылку). Соответственно, обнаружено, что соединения, проявляющие большую селективность в отношении изофермента ΡΌΕ4Ό, вызывают меньше побочных эффектов, чем Войргат (Нидйек, В. е1 а1., Вг. 1. ББагтасоБ 1996, 118, 1183-1191, включено во всей полноте через ссылку). Поэтому селективные ингибиторы изоферментов ΡΌΕ4 могут иметь терапевтический эффект при лечении воспалительных заболеваний, таких как астма и другие респираторные заболевания.
Несмотря на то, что по всему миру работает несколько групп исследователей, занимающихся поиском высоко селективных ингибиторов изоферментов ΡΌΕ4, до сих пор им удалось добиться лишь ограниченного успеха. Ингибирующее воздействие на ΡΌΕ4 проявляют многие соединения.
ΑΚΙΓΕΟ Д СРР-840 β ϋ-4418 £
КоПшти1ах1 Р Вау-19-8004 Е
Соединение ЛпПо от 8тййК1ше Веесйат формулы А, ВоДитйак! от Вук СиИеи формулы Ό и Вау-19-8004 от Вауег формулы Е находятся на продвинутых этапах клинических испытаний на человеческом организме. Другие соединения, проявившие выраженное ΡΌΕ4 ингибирующее действие, включают ί.ΌΡ-840 от Се111есй формулы В, Ό-4418 от 8сйепид БкиД! формулы С, 5СР-220,629 от ΡΓί/ег формулы Е, ΡΌ-168787 от Багке Όηνίδ формулы С и БПатшаЧ от \Ууе111 формулы Н. Однако недавно из-за проблем, связанных с эффективностью и побочными эффектами, АпГ1о, ί.ΌΡ-840 и Вау-19-8004 в качестве средств лечения астмы были сняты с клинических испытаний. Другие соединения С и Е в настоящее время проходят первую фазу клинических испытаний.
В ходе исследования, целью которого являлось исследование новых антиастматических соединений, обладающих потенциальной ΡΌΕ4 ингибирующей активностью, мы зарегистрировали заявку на патент \УТО под № 922/МИМ/2002 от 23 октября 2002 года и заявку № ΡСТ/IВ03/04442 от 4 октября 2003 года, которые включены здесь во всей полноте через ссылки, на новые серии трициклических со
- 3 010634 единений, полезных при лечении нарушений воспалительной или аллергической природы.
Краткое описание изобретения
Соответственно, настоящее изобретение предлагает новые гетероциклические соединения общей формулы
где в каждом отдельном случае К1 представляет собой водород или С1-С8алкил, возможно замещенный одним или более галогеном;
К2 и К3 представляют собой водород;
К4 представляет собой -ΝΚ5Κ6, где К5 и К6 могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, включающей: (1) водород; (ίί) С1-С8алкил, возможно замещенный -С(О)ОКа; (ш) -С(О)-КЬ; (ΐν) -С(О)О-КС; (ν) -С(О^КаКа; (νί) -8(О)Ч-Ка; (νίί) -8(О)дАКаКа; (νΐΐΐ) -С( 8)АК‘1Г и (ίχ) защитные группы, выбираемые из групп, включающей карбобензилокси и трет-бутилоксикарбомил, при условии, что К4 не явлаяется ΝΗ2;
Аг выбран из группы, включающей: (1) фенил, возможно замещенный С1-С8алкокси; (й) (С6арил) (С1-С8алкил), пиридил или пиридил-Ν-оксид, возможно замещенный галогеном;
Аг предпочтительно выбран из группы возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензил, возможно замещенный пиримидин, возможно замещенный пиридил, выбранный из 4-пиридил, 3-пиридил и 2-пиридил, или возможно замещенный пиридилА-оксид, выбранный из 4-пиридилА-оксид, 3пиридилА-оксид и 2-пиридилА-оксид, возможно замещенных галогеном, таким как хлор;
в каждом отдельном случае Ка независимо представляет собой водород или С1-С8алкил;
КЬ представляет собой: (1) водород; (й) С1-С8алкил, возможно замещенный галогеном; (ίίί) С3-С5 циклоалкил; (ίν) С5гетероарил; (ν) С6гетероциклил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбираемых из кислорода и азота, и может быть замещен С1-С8алкилом или гидрокси; или (νί) -С(О)О-Ка;
Кс представляет собой водород, С1-С8алкил, возможно замещенный галогеном, фенил или (С3-С5 циклоалкил)(С1-С8алкил);
в каждом отдельном случае Ка независимо представляет собой водород, С1-С8алкил, возможно замещенный -С(О)О-Ка, или С3-С5циклоалкил;
X выбран из группы О, 8 и NСΗ3;
Υ представляет собой -ϋ^ΝΗ;
Р представляет собой О; т представляет собой 0; η представляет собой 1; с| представляет собой 2;
а также их фармацевтически приемлемые соли и Ν-оксиды.
Настоящее изобретение относится также к способу получения вышеуказанных новых гетероциклических соединений формулы (1). Соединения общей формулы (1), в частности, снижают или ингибируют выработку ΤΝΡ-α, поскольку являются ингибиторами ΡΏΕ4, вследствие чего могут применяться для лечения заболевания и состояний, которые связаны или ассоциированы с избыточной нежелательной секрецией ΤΝΡ-α или ΡΏΕ4. К таким заболеваниям относятся различные аллергические и воспалительные заболевания и иммунные нарушения, а также заболевания центральной нервной системы и инсулинустойчивые формы диабета. Воспалительные заболевания и имунные нарушения предпочтительно выбраны из группы, включающей астму, хронический бронхит, атопический дерматит, крапивную лихорадку, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, эозинофильную гранулему, псориаз, ревматоидный артрит, септический шок, язвенный колит, болезнь Крона, реперфузное поражение миокарда и реперфузное поражение мозга, хронический гломерулонефрит, эндотоксический шок и синдром дыхательной недостаточности у взрослых. Соединения согласно настоящему изобретению, в частности, полезны при лечении астмы или хронического обструктивного легочного заболевания (СОРЭ). Воспалительные состояния и иммунные нарушения предпочтительно выбраны из группы воспалительных состояний и иммунных расстройств легких, суставов, глаз, кишечника, кожи и сердца. Заболевания центральной нервной системы согласно настоящему изобретению предпочтительно выбраны из группы депрессия, амнезия, слабоумие, болезнь Альцгеймера, сердечная недостаточность, шок и цереброваскулярное заболевание.
Далее предпочтительно соединение, где К1 представляет собой незамещенный алкил.
Далее предпочтительно соединение, где К1 представляет собой метил.
- 4 010634
Далее предпочтительно соединение, где В1 представляет собой замещенный алкил.
Далее предпочтительно соединение, где В1 представляет собой -СНР2.
Далее предпочтительно соединение, где Р представляет собой О.
Далее предпочтительно соединение, где X представляет собой О, Ы-СН3, 8.
Далее предпочтительно соединение, где Υ представляет собой -С(О)ИН.
Далее предпочтительно соединение, где Аг выбран из группы замещенный или незамещенный 4-пиридил; замещенный или незамещенный 4-пиридил-Ы-оксид; замещенный или незамещенный 3-пиридил.
Далее предпочтительно соединение, где указанный заместитель Аг представляет собой галоген.
Далее предпочтительно соединение, где указанный заместитель Аг представляет собой хлор.
Далее предпочтительно соединение, где Аг выбран из группы
Далее предпочтительно соединение, где Аг представляет собой
Далее предпочтительно соединение, где т=0, п=1 и В4 выбран из группы
- 5 010634
Далее предпочтительно соединение, где т=0, п=1 и В4 выбран из группы
Настоящее изобретение особо исключает следующее соединение:
Подробное описание изобретения
Термин алкил относится к углеводородным радикалам, содержащим прямую или разветвленную углеводородную цепь, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, полностью насыщенным, содержащим от 1 до 8 атомов углерода, связанным с остальной молекулой простой связью. Примеры: метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (ΐ-бутил) и т.п.
Термин алкенил относится к алифатическим углеводородным группам, содержащим двойную углерод-углеродную связь; углеродная цепь может быть прямой или разветвленной или иметь ответвление, содержащее от 2 до 10 атомов углерода. Примеры: этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п.
Термин алкинил относится к углеводородным радикалам с прямой или разветвленной цепью, содержащим по меньшей одну тройную углерод-углеродную связь, с количеством атомов углерода от 2 до 12 (радикалы с количеством атомов углерода от 2 до 10 в данном случае предпочтительны). Примеры: этинил, пропинил, бутинил и т. п.
Термин алкоксил обозначает описанную выше алкильную группу, присоединенную к остальной молекуле через кислородную связь. Репрезентативные примеры подобных групп: -ОСН3, -ОС2Н5 и т.п.
Термин алкилкарбонил обозначает описанную выше алкильную группу, присоединенную к остальной молекуле через карбонильную связь. Репрезентативные примеры подобных групп: -С(О)СН3, -С(О)С2Н5 и т.п.
Термин алкоксикарбонил обозначает описанную выше алкоксильную группу, присоединенную к остальной молекуле через карбонильную связь. Репрезентативные примеры подобных групп: -С(О)-ОСН3, -С(О)-ОС2Н5 и т.п.
Термин алкилкарбонилокси обозначает описанную выше алкилкарбонильную группу, присоединенную к остальной молекуле через кислородную связь. Репрезентативные примеры подобных групп: -О-С(О)СН3, -О-С(О)С2Н5 и т.п.
Термин алкиламино обозначает описанную выше алкильную группу, присоединенную к остальной молекуле через аминную связь. Репрезентативные примеры подобных групп: -НН2СН3, -НН(СН3)2, -Ы(СН3)3 и т.п.
Термин циклоалкил обозначает неароматическую моно или полициклическую кольцевую систему, содержащую приблизительно от 3 до 12 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил; примеры мультициклических циклоалкильных групп включают пергидронафтил-, адамантил- и норборниловые группы, циклические группы, содержащие мостик, или спиробициклические группы, например спиро(4,4)-нон-2-ил.
Термин циклоалкилалкил относится к циклическим радикалам, содержащим кольца, в состав которых входит приблизительно от 3 до 8 атомов углерода, прямо связанных с алкильной группой, в свою очередь, связанной с основной структурой через любой атом углерода алкильной группы, с образованием в результате стабильной структуры, такой как циклопропилметил, циклобутилэтил, циклопентилэтил и т. п.
Термин циклоалкенил относится к циклическим радикалам, содержащим кольца, в состав которых входит приблизительно от 3 до 8 атомов углерода по меньшей мере с одной двойной углеродуглеродной связью, такие как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и т.п.
Термин арил относится к ароматическим радикалам, в состав которых входит приблизительно от 6 до 14 атомов углерода, таким как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил и т.п.
Термин арилалкил относится к описанной выше арильной группе, прямо связанной с алкильной
- 6 010634 группой, описанной выше. Примеры: -СН2СбН5, -С2Н5СбН5 и т.п.
Термин гетероциклическое кольцо относится к стабильному 3-15-членному кольцевому радикалу, состоящему из атомов углерода и от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из группы азот, фосфор, кислород или сера. В рамках задач настоящего изобретения гетероциклический кольцевой радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированную, содержащую мостик или спиралевидную кольцевую систему, а входящие в гетероциклический кольцевой радикал атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы возможно окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота может быть кватернизирован; а кольцевой радикал может быть частично или полностью насыщенным (например, гетероароматическим или гетероариловым ароматическим). Примеры подобных гетероциклических кольцевых радикалов включают, без ограничения, азетинидил, акринидил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуран, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиридил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хинооксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетразоил, имидазолил, тетрагидроизоинолил, пиперидинил, пиперазинил, 2оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофуртил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, диоксафосфоланил, оксадиазолил, хроманил, изохроманил и т.п.
Термин гетероарил относится к описанным выше гетероциклическим кольцевым радикалам. Гетероариловый кольцевой радикал может быть связан с основной структурой через любой из гетероатомов или через атом углерода, в результате чего образуется стабильная структура.
Гетероциклический кольцевой радикал может быть связан с основной структурой через любой из гетероатомов или через атом углерода, в результате чего образуется стабильная структура.
Термин гетероарилалкил относится к описанному выше гетероариловому кольцевому радикалу, прямо связанному с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть связан с основной структурой через любой из атомов углерода алкильной группы, в результате чего образуется стабильная структура.
Термин гетероциклил относится к описанному выше гетероциклическому кольцевому радикалу. Гетероциклический кольцевой радикал может быть связан с основной структурой через любой из гетероатомов или атомов углерода, в результате чего образуется стабильная структура.
Термин гетероциклилалкил относится к описанному выше гетероциклическому кольцевому радикалу, прямо связанному с алкильной группой. Гетероциклилалкильный радикал может быть связан с основной структурой через атом углерода алкильной группы, в результате чего образуется стабильная структура.
Термин циклическое кольцо относится к циклической группе, содержащей 3-10 атомов углерода.
Термин защитная группа относится к карбобензилокси (ΟΒΖ) или трет-бутилоксикарбонилу (ВОС) и т.п.
Термин галоген относится к фтор-, хлор-, бром- и иод-радикалам.
Частью настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые соли неорганических оснований, таких как Ь1, Ыа, К, Са, Мд, Ее, Си, Ζη, Мп; органических оснований, таких как Ν,Ν'-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, гидроксид, дициклогесиламин, метформин, бензиламин, триалкиламин, тиамин и т.п.; хиральные основания, такие как алкилфениламин, глицинол, фенилглицинол и т. п., соли природных аминокислот, таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, омитин, лизин, аргинин, серин и т. п.; четвертичные аммонийные соли соединений по настоящему изобретению и алкилгалидов, алкилсульфаты, такие как Ме1, (Ме)28О4 и т.п.; неприродные аминокислоты, такие как Ό-изомеры или замещенные аминокислоты; гуанидин, замещенный гуанидин, в котором заместители выбраны из группы нитро, амино, алкил, алкенил, алкинил, аммоний или замещенные соли аммония и соли алюминия. Там, где это возможно, соли могут представлять собой кислые соли, например сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалиды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, бензосульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и т.п.
Фармацевтически приемлемые сольваты могут представлять собой гидраты или содержать молекулы других растворителей, например спиртов.
Еще одним объектом изобретения является способ лечения воспалительных заболеваний и состояний, которые характеризуются или ассоциированы с нежелательными иммунными воспалительными реакциями, а также всех заболеваний и состояний, вызванных избыточной секрецией ΤΝΕ-α и ΡΌΕ4 или связанных с ней, включающий введение в организм субъекта терапевтически эффективного количества соединения по формуле (1).
- 7 010634
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения воспалительных состояний и иммунных нарушений у субъекта, нуждающегося в лечении, включающий введение в организм названного субъекта терапевтически эффективного количества соединения по формуле (1).
Воспалительные заболевания и иммунные нарушения предпочтительно выбирают из группы астма, бронхиальная астма, хроническое обструктивное легочное заболевание, аллергический ринит, эозинофильная гранулема, нефрит, ревматоидный артрит, кистозный фиброз, хронический бронхит, рассеянный склероз, болезнь Крона, псориаз, крапивная лихорадка, весенний (уегпа1) конъюнктивит у взрослых, синдром респираторного заболевания, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит, воспаление сосудистой оболочки глазного яблока, аллергический конъюнктивит, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, экзема, атопический дерматит и хроническое воспаление. Более предпочтительными являются аллергические воспалительные состояния.
Более предпочтительными являются воспалительные состояния и иммунные нарушения, выбранные из группы воспалительные состояния и иммунные расстройства легких, суставов, глаз, кишечника, кожи и сердца.
Более предпочтительными являются воспалительные состояния, выбраные из группы бронхиальная астма, нефрит и аллергический ринит.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ уменьшения воспаления в поврежденном органе или ткани, включающий доставку к названному органу или ткани терапевтически эффективного количества соединения, представленного соединением по формуле (1).
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний центральной нервной системы у субъекта, нуждающегося в лечении, включающий введение в организм названного субъекта терапевтически эффективного количества соединения по формуле (1).
Предпочтительными являются заболевания центральной нервной системы, которые выбирают из группы депрессия, амнезия, слабоумие, болезнь Альцгеймера, сердечная недостаточность, шок и цереброваскулярное заболевание.
Еще одним объектом изобретения является способ лечения инсулинрезистентного диабета у субъекта, нуждающегося в лечении, включающий введение в организм названного субъекта терапевтически эффективного количества соединения по формуле (1).
Термин лечение состояния включает:
(1) предотвращение или замедление проявления клинических симптомов состояния, нарушения или заболевания, развивающихся в организме млекопитающего, возможно находящегося или предрасположенного к состоянию, нарушению или заболеванию, в стадии, когда еще не проявились клинические или субклинические симптомы состояния, нарушения или заболевания;
(2) облегчение состояния, нарушения или заболевания, т. е. предотвращение или замедление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов; или (3) облегчение течения заболевания, т. е. появление регрессии состояния, нарушения или заболевания или по меньшей мере одного из его клинических и субклинических симптомов.
Польза для субъекта, получающего лечение, либо оценивается статистически как значительная, или, по меньшей мере, признается таковой пациентом или лечащим врачом.
Термин терапевтически эффективное количество обозначает достаточное количество соединения, которое, будучи введенным в организм млекопитающего для лечения состояния, нарушения или заболевания, поддерживает данное лечение. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, веса, физического состояния и реакции организма млекопитающего, получающего лечение.
Четырьмя классическими симптомами острого воспаления являются покраснение, повышенная температура, отек и боль в пораженной области, а также нарушение функционирования пораженного органа.
Симптомы и признаки воспаления, связанного с определенными состояниями, включают: ревматоидный артрит - боль, отечность, повышенная температура и чувствительность в пораженных суставах; общая или утренняя ригидность;
инсулинзависимый диабет - теШШк-шкиШЩ это заболевание может приводить к множеству осложнений с воспалительной составляющей, включая ретинопатию, невропатию, нефропатию; заболевание коронарной артерии, периферическое васкулярное заболевание и цереброваскулярное заболевание;
аутоиммунный тироидит - слабость, запор, одышка, отечность лица, рук и ступней, периферический отек, брадикардия;
рассеянный склероз - спастичность, нечеткое зрение, головокружение, слабость в конечностях, парестезия;
увеальный ретинит - ухудшение ночного зрения, потеря периферического зрения;
красная волчанка - боль в суставах, сыпь, светочувствительность, лихорадка, боль в мышцах, отечность рук и ступней, расстройства мочевыделения (гематурия, цилиндурия, протеинурия), гломерулонефрит, когнитивное расстройство, тромбоз сосудов, перикардит;
склеродерма - болезнь Рэйнода (Ваупаиб); припухлость кистей рук, верхних и нижних конечностей
- 8 010634 и лица; утолщение кожи; боль, отеки и припухлость пальцев и коленей, желудочно-кишечное расстройство, рестриктивный легочный процесс; перикардит; почечная недостаточность;
другие артритные состояния с воспалительной составляющей, например ревматоидный спондилит, остеоартрит, септический артрит и полиартрит - лихорадка, боль, отечность, чувствительность;
другие воспалительные заболевания мозга, такие как менингит, болезнь Альцгеймера, ассоциированный со СПИД синдром деменция энцефалит-фотофобия, когнитивное расстройство, потеря памяти;
другие воспалительные заболевания глаз, например ретинит - снижение остроты зрения;
воспалительные кожные нарушения, например экзема, другие дерматиты (например, атонический, контактный), псориаз, ожоги от ультрафиолетового излучения (солнечные лучи и другие источники УФизлучения) - эритема, боль, шелушение, отек, чувствительность;
воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона, язвенный колит - боль, диарея, запор, аноректальное кровотечение, лихорадка, артрит, астма - одышка, свистящее дыхание;
другие аллергические расстройства, такие как аллергический ринит - чихание, зуд, насморк;
состояния, связанные с острой травмой, такие как повреждения мозга вследствие ушиба - сенсорные нарушения, моторные нарушения, потеря сознания;
повреждение сердечной ткани вследствие миокардиальной ишемии - боль, одышка;
поражения легких, подобные возникающим при синдроме респираторного заболевания у взрослых одышка, гипервентиляция, снижение оксигенации, легочные инфильтраты;
воспаление, сопровождающее инфекцию, такую как сепсис, септический шок, синдром токсического шока - лихорадка, респираторная недостаточность, тахикардия, гипотензия, лейкоцитоз;
другие воспалительные состояния в отдельных органах или тканях, такие как нефрит (например, гломерулонефрит) - олигурия, нарушение мочевыделения;
воспаление аппендикса - лихорадка, боль, чувствительность, лейкоцитоз;
подагра - боль, чувствительность, припухлость и покраснение вокруг пораженного сустава, повышение количества сыворотки и/или мочевой кислоты в моче;
воспаление желчного пузыря - боль и чувствительность в области живота, тошнота, лихорадка, лейкоцитоз;
хроническое обструктивное легочное заболевание - одышка, свистящее дыхание;
застойная сердечная недостаточность - одышка, влажные хрипы, периферический отек;
диабет II типа - приводит, в конце концов, к осложнениям во внутренних органах, включая возникновение кардиоваскулярных, глазных, почечных и периферических васкулярных заболеваний; легочный фиброз - гипервентиляция, одышка, снижение оксигенации;
васкулярные заболевания, такие как атеросклероз и гсЧспоДк - боль, утрата чувствительности, ослабление пульса, нарушение функции и аллоиммунитет, приводящий к отторжению трансплантанта боль, чувствительность, лихорадка.
Субклинические симптомы включают без ограничения диагностические маркеры воспаления, появление которых может предшествовать манифестации клинических симптомов. Один класс субклинических симптомов представляют иммунологические симптомы, такие как инвазия или аккумуляция в органе или ткани провоспалительных лимфоидных клеток, или местное или периферическое присутствие активированных провоспалительных лимфоидных клеток, распознающих (специфичных к) патоген или антиген, характерный для органа или ткани. Активацию клеток можно измерить способами, известными специалистам в данной области.
Доставка терапевтически эффективного количества активного ингредиента в конкретную часть организма пациента означает создание терапевтически эффективной концентрации активного ингредиента в крови пациента указанной части организма. Этого можно достичь, например, путем местного или системного введения активного ингредиента в организм пациента.
Субъект или пациент - термины, относящиеся к млекопитающим животным, предпочтительно к человеку.
Отдельные репрезентативные соединения по настоящему изобретению представлены ниже, однако, они не ограничивают настоящего изобретения.
1. П-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
2. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(Л,К[-диметилсульфонамид)дибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
3. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(этансульфонамид)дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
4. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
5. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(3-хлорпропилкарбоксамид)дибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
6. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-этилкарбоксамиддибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
7. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-1-бутилкабоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
8. Щ3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-эгоксикарбонилкарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
9. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-гидроксикарбонилкарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
10. Натриевая соль №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-гидроксикарбонилкарбоксамиддибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамида.
11. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(фур-2-ил-карбоксамиддибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
- 9 010634
12. N-(3,5 - Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(циклопропилкарбониламино)дибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
13. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(Ц№дициклопропилкарбониламино)дибензо [Ь,б] фуран1-карбоксамид.
14. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
15. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-этоксикарбамиддибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
16. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-изобутилоксикарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
17. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-феноксикарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
18. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-циклопропилметоксикарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
19. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилметоксикарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1карбоксамид.
20. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-НЦ-диэтиламинокарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
21. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-циклопентиламинокарбоксамиддибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
22. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-Н-метилпиперазин-4-ил-карбоксамиддибензо[Ь,б]фуран1-карбоксамид.
23. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-Н-метилпиперазин-4-ил-карбоксамиддибензо[Ь,б]фуран1-карбоксамида гидрохлорид.
24. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил-карбоксамид)дибензо [Ь,б] фуран1-карбоксамид.
25. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(морфол-4-ил-карбоксамид)дибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
26. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-изопропиламинокарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
27. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-и-гексиламинокарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
28. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-этиламинокарбоксамиддибензо[Ъ,б]фуран-1-карбоксамид.
29. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-метиламинокарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
30. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
31. Натриевая соль №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамиддибензо|Ъ,б] фуран-1-карбоксамид.
32. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-этансульфонамиддибензо[Ъ,ά]фуран-1-карбоксамид.
33. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-N,N-диметиламиносульфонамиддибензо[Ъ,ά]фуран1-карбоксамид.
34. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-ацетамиддибензо[Ъ,ά]фуран-1-карбоксамид.
35. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-(1-хлорпропилкарбоксамид)дибензо [Ь,б] фуран-1карбоксамид.
36. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-циклопропилкарбоксамиддибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
37. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-этоксикарбонилкарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1карбоксамид.
38. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-гидроксикарбонилкарбоксамиддибензо[Ъ,ά]фуран1-карбоксамид.
39. Двунатриевая соль №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-гидроксикарбонилкарбоксамиддибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамида.
40. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифгорметокси-8-фур-2-ил-карбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
41. N1 -Фенил-4-метокси-8-ацетамиддибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
42. N1 -(4-Метоксифенил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
43. N1 -Бензилметокси-8-ацетамиддибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
44. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(этиламинотиокарбоксамид)дибензо[Ъ,ά]фуран-1-карбоксамид.
45. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(и-бутиламинотиокарбоксамид)дибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
46. N1 -(Пирид-3 -ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
47. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-Н-оксид.
48. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-№оксид.
49. N1 -(Пирид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
50. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(2-этокси-2-оксоэтиламинокарбониламино)дибензо[Ъ,ά] фуран-1-карбоксамид.
51. ^ШД-ДихлорпиридМ-идМ-метокси^-Ш-гидроксиЛ-оксоэтиламинокарбониламиноЦибензоЩб] фуран-1-карбоксамид.
52. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(2-этокси-2-оксоэтиламино)дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
53. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(2-гидрокси-2-оксоэтиламино)дибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
54. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-ацетамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
55. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-метансульфонамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
- 10 010634
56. Ы-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-этансульфонамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
57. Ы-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-пропионамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
58. Двунатриевая соль Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамиддибензо[Ь,4] фуран-1 -карбоксамида.
59. Ы-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-6-ацетамиддибензо[Ь,4]тиофен-4-карбоксамид.
60. Натриевая соль Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-ацетамиддибензо[Ь,4]фуран-1карбоксамида.
61. Натриевая соль Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-фур-2-ил-карбоксамиддибензо[Ь,4] фуран-4-карбоксамида, а также фармацевтически приемлемые соли вышеупомянутых соединений.
Соединения по настоящему изобретению можно приготовить следующими способами. Используемые в нижеприведенных формулах символы Р, Аг, X, Υ, К1, К2, К3 и К4 представляют группы из описания к формуле (1), если не указано иное.
Настоящее изобретение описывает процесс приготовления соединений общей формулы (1).
По одному примеру реализации желательные соединения формулы (1), в которых Υ представляет собой СОЫК7; К4 представляет собой -ΝΚ5Κ6; Р, Аг, X, Υ, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, т и η принимают значения, указанные в общем описании изобретения, можно синтезировать из общего полупродукта формулы (16).
Общий полупродукт формулы (16) можно синтезировать по общей методике, описанной в схеме синтеза I.
Схема синтеза I
(14) (15) (16)
Согласно вышеописанной схеме синтеза соединение общей формулы (10), в котором Ζ представляет собой галоген, предпочтительно фтор, вступает во взаимодействие с соединением общей формулы (11), где представляет собой галоген, предпочтительно бром или иод, в щелочной среде (калиевые соли в БМР или БМ8О, ΝΗ в БМР или БМ8О и т.п.), в результате образуется полупродукт общей формулы (12). Полупродукт общей формулы (12) образует дополнительный цикл в ходе реакции с участием соединения металла или при образовании связи в присутствии металлического катализатора (ацетат палладия в ДМФ или ледяной уксусной кислоте, никелевый катализатор в пиридине или ДМФ, тетракистрифенилфосфин палладия в ДМФ и т.п.), предпочтительно ацетат палладия в ДМФ; при этом образуется трициклический полупродукт (13). Трициклический полупродукт общей формулы (13) далее окисляют до образования полупродукта общей формулы (14) при помощи стандартных способов (хлорит натрия или перманганат калия и т. п.), описанных в литературе. Полупродукт общей формулы (14) далее преобразуют в полупродукт общей формулы (15), где Υ представляет собой ^ΟΝΡ7, приведением во взаимодействие соответствующим образом активированного полупродукта карбоновой кислоты (кислого галида, или смешанного ангидрида, или активного сложного эфира) общей формулы (14) с возможно замещенным арил- или гетороариламином (ΑγΝΙ 1И_) в щелочной среде (ΝαΗ в ДМФ, диизопропиламино, или триэтиламин, или пиридин в ТНТ и т.п.), способ описан в литературе. Полупродукт общей формулы (15) далее восстанавливают стандартными способами (никель Ранея/гидразин, железо/хлорид аммония, гидрогенизация в присутствии Ρά/С и т.п.), описанными в литературе, до полупродукта общей формулы (16).
- 11 010634
Полупродукт общей формулы (16) преобразуют в желательное соединение общей формулы (1), где Υ представляет собой -ΟΘΝΚ7; В4 представляет собой -ΝΒ5Β6; Р, Аг, X, Υ, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, т и η принимают значения, указанные в общем описании изобретения, общепринятыми способами, описанными в литературе.
Полученные желательные соединения общей формулы (1) далее преобразуют в соответствующие соли и/или Ν-оксиды и, по желанию, преобразуют полученные соли соединений формулы (1) в свободные формы.
По другому примеру реализации желательные соединения формулы (1), где Υ представляет собой -ССМВ7 В4 представляет собой -NΒ5Β6; Р, Аг, X, Υ, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, т и η принимают значения, указанные в общем описании изобретения, можно синтезировать из общего полупродукта формулы (16). Общий полупродукт формулы (16) можно синтезировать способом, описанным в схеме синтеза II.
Схема синтеза II
Согласно вышеописанной схеме соединение общей формулы (17), где Ζ представляет собой галоген, предпочтительно фтор; также представляет собой галоген, предпочтительно бром или иод; вступает во взаимодействие с соединением общей формулы (18), где ЕС представляет собой СНО, СОСН3, СN или -СООВа, в щелочной среде (калиевые соли в ДМФ или ДМСО, ΝαΗ в ДМФ или ДМСО и т.п.); в результате образуется полупродукт общей формулы (19). Полупродукт общей формулы (19) образует дополнительный цикл в ходе реакции с участием соединения металла или при образовании связи в присутствии металлического катализатора (хлорид никеля, ацетат палладия и т.п.), предпочтительно ацетат палладия; при этом образуется трициклический полупродукт (20). Трициклический полупродукт общей формулы (20) далее окисляют при помощи КМпО4, №1ОС12 и т.п., если ЕС представляет собой СНО или СОСН3; или подвергают гидролизу в присутствии №1ОН или Н28О4, если ЕС представляет собой СN или -СООВа, до полупродукта общей формулы (14); способ описан в литературе. Полупродукт общей формулы (14) далее преобразуют в полупродукт общей формулы (15), где Υ представляет собой -СОNΒ7, через взаимодействие соответствующим образом активированного полупродукта карбоновой кислоты (кислого галида, или смешанного ангидрида, или активного сложного эфира) общей формулы (14) с возможно замещенным арил- или гетороариламином (А^НВ7) в соответствующей щелочной среде, например ΝαΗ в ДМФ, или триэтиламин, или т.п., способ описан в литературе. Полупродукт общей формулы (15) далее восстанавливают стандартными способами (хлорид палладия или никель Ранея) до полупродукта общей формулы (16).
Полупродукт общей формулы (16) преобразуют в желательное соединение общей формулы (1), где Υ представляет собой -СОNΒ7; В4 представляет собой ^В5В6; Р, Аг, X, Υ, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, т и η принимают значения, указанные в общем описании изобретения, общепринятыми способами, описанными в литературе.
(16) О)
- 12 010634
Полученные желательные соединения общей формулы (1) далее преобразуют в соответствующие соли и/или Ν-оксиды через взаимодействие с т-хлорпербензойной кислотой или Н2О2 и т.п.; далее, по желанию, полученные соли соединений формулы (1) преобразуют в свободные формы.
По еще одному примеру реализации желательные соединения формулы (1), где Υ представляет собой -ΟΘΝΚ7; К4 представляет собой -ΝΗίΌί'Ή3; п=1; Р, Аг, X, Υ, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7 и т принимают значения, указанные в общем описании изобретения, можно синтезировать по схеме III. Далее, К4 там, где К4 представляет собой -ΝΗίΌί.Ή3. можно преобразовать в -ΝΡ/Ρ6 способами, описанными в литературе. Схема синтеза III
Согласно вышеупомянутой схеме соединение формулы (21), где Ζ представляет собой галоген, предпочтительно фтор, реагирует с соединением общей формулы (22) в щелочной среде (калиевые соли в ДМФ или ДМСО, ΝαΗ в ДМФ или ДМСО и т.п.); в результате образуется полупродукт общей формулы (23). Далее полупродукт общей формулы (23) восстанавливают до полупродукта общей формулы (24) при помощи стандартных восстановителей, таких как никель Ранея/гидразин или палладий на углероде в атмосфере водорода. Полупродукт общей формулы (24) преобразуют стандартными способами (оксид меди в 0,1Ν серной кислоте, медь в ДМСО) в трициклический полупродукт общей формулы (25) реакцией азосочетания. Ацетильную группу трициклического полупродукта общей формулы (25) далее преобразуют в ацетамидную группу через перегруппировку Бекмана; в результате образуется полупродукт общей формулы (26). Полупродукт общей формулы (26) формилируют стандартными способами, например приведением во взаимодействие с дихлорметилметиловым эфиром с хлоридом оловаДУ) и т.п.; в результате образуется полупродукт общей формулы (27). Далее, полупродукт общей формулы (27) окисляют при помощи КМпО4 или №1ОС12 до полупродукта общей формулы (28) стандартными способами, описанными в литературе. Полупродукт общей формулы (28) преобразуют в желательное соединение общей формулы (1), где Υ представляет собой -СОХК7; К4 представляет собой -№НСОСН3; п=1; Р, Аг, X, Υ, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7 и т принимают значения, указанные в общем описании, через взаимодействие с соответствующим образом активированным полупродуктом карбоновой кислоты (кислого галида, или смешанного ангидрида, или активного сложного эфира) общей формулы (28) с возможно замещенным арил- или гетороариламином (АтХНК7); способ описан в литературе. Далее, К4 там, где К4 представляет собой -№НСОСН3, можно преобразовать в ^КХ6 способами, описанными в литературе.
Полученные желательные соединения общей формулы (1) далее преобразуют в соответствующие соли и/или Ν-оксиды; далее, по желанию, полученные соли соединений формулы (1) преобразуют в свободные формы.
Способы получения Ν-оксидов хорошо известны специалистам, работающим в данной области, например через взаимодействие с т-перхлорбензойной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре. Рядовому специалисту известны условия проведения данной реакции.
Соединения согласно настоящему изобретению выделяют и очищают общепринятыми способами, например отгонкой растворителя в вакууме, рекристаллизацией осадка из соответствующего растворителя, или одним из традиционных методов очистки, например колоночной хроматографией на соответствующем носителе.
Соли получают растворением свободного соединения в соответствующем растворителе, например в хлорированном углеводороде: метиленхлориде или хлороформе, или в низкомолекулярном алифатическом спирте (этанол, изопропанол), который содержит желательную кислоту или основание, или же к
- 13 010634 спирту потом добавляют желательную кислоту или основание. Соли получают фильтрацией, переосаждением, осаждением из жидкости, в которой они не растворимы, или испарением растворителя. Полученные соли можно преобразовать в свободные соединения реакцией с кислотой или основанием; их, в свою очередь, можно преобразовать в соли.
В общем, эфирные растворители, применяемые в вышеописанном способе приготовления соединений по формуле (1), выбраны из следующих: диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, 1,4-диоксан и т.п.
Применяемый хлорированный растворитель можно выбирать из следующих: дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод и т.п. Применяемые ароматические растворители можно выбирать из бензола и толуола. Спиртовые растворители выбирают из следующих: метанол, этанол, п-пропанол, изопропанол, трет-бутанол и т.п. Апротонные растворители выбирают из Ν,Ν-диметилформамида, диметилсульфоксида и т.п.
В общем, соединения, приготовленные по описанным выше методикам, получают в чистом виде благодаря применению хорошо известных способов очистки, таких как кристаллизация с применением таких растворителей, как пентан, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, хлороформ, дихлорметан, этилацетат, ацетон, метанол, этанол, изопропанол, вода или их сочетания; или колоночная хроматография на алюмо- или силикагеле с применением в качестве элюента таких растворителей, как гексан, петролейный эфир, хлороформ, этилацетат, ацетон, метанол или их сочетания.
Различные полиморфные модификации соединений общей формулы (1), составляющие часть настоящего изобретения, можно приготовить кристаллизацией соединения формулы (1) в различных условиях, например с применением различных традиционных растворителей или их смесей для рекристаллизации; кристаллизацией при различных температурой, с различными режимами охлаждения - от очень быстрого до очень медленного режима кристаллизации. Полиморфные модификации можно получать нагреванием или плавлением соединения с последующим постепенным или быстрым охлаждением. Наличие полиморфных модификаций определяют ЯМР-спектроскопией образца твердого вещества, ИКспектроскопией, дифференциальной сканирующей калориметрией, исследованием дифракции рентгеновских лучей на порошке или подобными способами.
Настоящее изобретение предлагает новые гетероциклические соединения, их аналоги, таутомеры, региоизомеры, стереоизомеры, энантиомеры, диастереомеры, полиморфные модификации, их фармацевтически приемлемые соли, соответствующие Ν-оксиды и их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение предлагает также фармацевтически приемлемые составы, содержащие вышеописанные соединения общей формулы (1), их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфные модификации, энантиомеры, диастереомеры, их фармацевтически приемлемые соли или их фармацевтически приемлемые сольваты в сочетании с традиционными носителями, используемыми в фармакологии, разбавителями и т.п. Фармацевтические составы по настоящему изобретению можно применять для лечения нарушений аллергической природы.
Желательно, чтобы некоторые вышеописанные соединения общей формулы (1) по настоящему изобретению содержали 1 или более асимметрично замещенных атомов углерода. Присутствие 1 или более асимметричных центров в соединениях общей формулы (1) порождает большое количество стереоизомеров, и в каждом отдельном случае изобретение распространяется на все стереоизомеры, включая энантиомеры и диастереомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси. Изобретение может включать геометрические изомеры Е и Ζ там, где это возможно в соединениях общей формулы (1), это относится как к отдельному изомеру, так и к смеси обоих изомеров.
Фармацевтические составы можно готовить в традиционно применяемых формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, сиропы, растворы, суспензии и т.п., они могут также содержать ароматизаторы, подсластители и т. п. в соответствующих твердых или жидких носителях или растворителях или же в соответствующей стерильной среде для приготовления растворов и суспензий для инъекций. Активные соединения формулы (1) должны присутствовать в таких фармацевтических составах в количестве, обеспечивающем введение необходимой дозы в вышеуказанном диапазоне. Таким образом, для перорального введения соединения формулы (1) можно сочетать с соответствующим твердым или жидким носителем или разбавителем, изготавливая капсулы, таблетки, порошки, сиропы, растворы, суспензии и т. п. Фармацевтические составы могут, по желанию, содержать дополнительные компоненты, такие как ароматизаторы, подсластители, наполнители и т. п. Для парентерального введения соединения формулы (1) можно сочетать со стерильными водными или органическими средами, изготавливая растворы и суспензии для инъекций. Например, растворы в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле и т. п. можно применять наряду с водными растворами водорастворимых фармацевтически приемлемых кислых или основных солей соединений формулы (1). Приготовленные таким образом растворы для инъекций можно вводить в организм внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно; для человека предпочтительно внутримышечное введение.
Соединения можно вводить путем ингаляции в случаях, когда необходимо введение препарата в дыхательные пути. Приготовление лекарственных составов, содержащих данные соединения, имеет особое значение в случае препаратов для респираторной ингаляции там, где соединение формулы (1) вводят
- 14 010634 в организм в виде аэрозоля под давлением. Предпочтительно тонкое измельчение частиц соединения формулы (1) после гомогенизации, например, в лактозе, глюкозе, высших жирных кислотах, натриевой соли диоктилсульфоянтарной кислоты или, наиболее предпочтительно, в карбоксиметилцеллюлозе, чтобы большинство микрочастиц размером не превышали 5 мкм. Состав для ингаляций, аэрозоль можно смешивать с газом или жидкостью для распыления активной субстанции. Возможно применение ингалятора, пульверизатора или распылителя. Подобные устройства известны. См., например, Νο\νιηαη с1 а1., Тйотах, 1985, 40: 61-675; ВетепЬетд, Μ., 1. ЛЧйта И8Л, 1985, 22: 87-92; включено в данное изобретение во всей полноте через ссылки. Возможно также применение распылителя Впб'а. См. также патенты США 6402733; 6273086 и 6228346, включенные в данное изобретение во всей полноте через ссылки. Соединение структуры (I) предпочтительно применять для ингаляции в виде сухого порошка с тонкоизмельченными частицами. Дозирование соединений по настоящему изобретению возможно также при помощи дозирующего ингалятора по способу, описанному в патенте США 6131566, включенному в данное изобретение во всей полноте через ссылки.
Кроме соединений по формуле (1) фармацевтические соединения по настоящему изобретению можно применять или вводить в организм одновременно с одним или несколькими препаратами, выбранными из других клинически полезных терапевтических агентов.
Подробное описание изобретения дано в описанных ниже примерах, представленных исключительно в качестве иллюстраций, ни в коей мере не ограничивающих изобретения, сведенных в табл. 1, представленную ниже.
Таблица1
Общая структурная формула (1А)
Р X Υ Аг т η к1 Р2 Рэ к4
К О О -ΟΟΝΗ Цл № 0 1 сн, и >Л-$- &
2. о ‘0 -ΌΟΝΗ ф 0 1 * 'сн, н
3. о о -СОКИ ф 0 1 сн, н
4, о О -ΌΟΝΗ ф 0 1 сн, н Иг о
5. о о -ΟΟΝΗ ф 0 сн, н о
6. О о -СОИН ф 0 1 сн. н Л'' О
- 15 010634
7. С) —δ— -СОИН ф е» 0 1 СН, н НА о
8. 0 о -ΟΟΝΗ ф 0 1 СН, и о
9. 0 О -сомн ф 0 1 СН, н нА· о
10. 0 О -ΟΟΝΗ ф 0 1 СН, н а НА· . о На
11. о о -сомн ф 0 1 СН, н « . 0 «
12. О О -СОИН ф 0 1 СН, н НА о
13. О О -СОИН λ г 0 1 СН, н . >-< о
14. О ό -соын ф 0 1 СН, н О а
1$. о О -СОИН ф 0 1 Си, н * О
16. ό о -соыи ф 0 1 СН, н 0
17. О о •СОИН ф 0 1 СН, н Ά’Ό
11. О о -соын ф 0 1 СН» н о
- 16 010634
---Ϊ5Τ (Э 0 -ΟΟΝΗ “δ- 1 οΜ, н о
20. 0 0 -ΟΟΝΗ 0 1 СН, н О -
21. Ο ο -ΟΟΝΗ 0 1 СН, н н и
22. Ο 0 -ΓΟΝΗ 0 1 СН; н н О' 0
23. 0 0 -ΓΟΝΗ 0 СН, и μιΧΓ НС1
24. 0 ο -ΟΟΝΗ 0 1 СНд й
25. ο 0 -ΟΟΝΗ 0 1 СН, н н Г'о О
26. ο ο -ΟΟΝΗ 0 1 СН, н г‘Гг
27. ο ο -ΟΟΝΗ - -Ο..... 0 ι СН; н О
2ί. 0 0 -ΟΟΝΗ 0 1 СН; н 0
2». ο ο -ΟΟΝΗ 0 1 СН; н ЛА О
30. ο ο -ΟΟΝΗ 0 1 СНГ, н л?п
- 17 010634
31. О о -СОЧИ ф ς> 0 ) СНР1 и кй4- ί II 0 На
32. О 0 -СОНН Ή «1 0 1 СИР» н Л-А 1 ϋ,
33. О о -СОШ 0 1 сн?. н а|-<
3*. о О -сош ф 0 1 СП?! н кА о
35. о о -ΟΟΝΗ 0 СНР, и о
Μ о о -СОШ А 0 1 СНР» н ι·Ζ 0
37. о о -СОИН V 0 1 СНР1 н V—
38. О О ΟΟΝΗ в=> 0 1 СНр! н АЛ.. 0
39. О О -ΟΟΝΗ 4> о 0 1 СНЕ» н АД»· 0 2Ν»
40. О О СОИН 0 1 СН?! н ρβγΟ о
41. о О -ΌΟΝΗ ю 0 1 сн, н кА о
42. ό 0 -СОШ 1-0— 0 1 сн, н 0
- 18 010634
---41 —δ— -СбКН “Τ' “Г си, пг •Лг
44. О о -сомн 0 1 сн, н |.8γΙΙ^ »
45, О 0 -ΟΟΝΗ 0 1 сн> н 8
46. о о •СОМН 1-0 0 1 СН) н Иг о
47. О 0 -СОИН Нч ζ**0 0 1 СН) н 0
4&. о о -СОЫН 1Ч>* 0 1 СН) н н4- о *
1 ί 49 О А Ц О ______;____ь СОИН к> о 1 сн, я « Иг 0 ---------------- —- - •
». О 0 -СОИН 0 1 сн, н V эоД- о
Я. О О -СОМН б 1 ей, н куЛ
51 О О -ΟΟΝΗ 0 1 сн, н • ,αΑ-·
53. о О -ΟΟΝΗ ф· 0 1 сн, н
54. о Ν-СН, -ΟΟΝΗ к 0 1 сн, н О
- 19 010634
----557“ -п- Ν-СН, тспян
56. о Ν-СНэ <ΌΝΗ 0
57. о Ν-€Η, -СОИН 0
5«. о О ·€ΟΝΗ 0
». О 3 -ΟΟΝΗ ψ ό
60 ό о -ΟΟΝΗ 0
61. ό О -СОИН 0
ί СН, Η 4
I сн> Η
1 СН, Η μψχ ο
1 СНЕ, Η Η Η Ε,Μ-β— 2Νβ
1 СН, Η Ατ 0
1 СНГ, Н Ν»
ι СНР, 0 Ν*
При синтезе соединений, представляющих собой репрезентативные примеры по настоящему изобретению, применялись следующие полупродукты.
Полупродукт 1. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-аминодибензо[Ь,к]фуран-1-карбоксамид.
Этап 1. 2-Бромизованилин.
Изованилин (5 мг, 0,033 моль) растворили в ледяной уксусной кислоте (30 мл). К вышеназванному раствору добавили безводный ацетат натрия (5,4 мг), затем порошок железа (0,15 мг). Систему тщательно продули азотом. К вышеназванной суспензии в течение 15 мин добавляли при перемешивании раствор брома (5,79 мг, 0,0362 моль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь вылили в 2% водный раствор бисульфита натрия (200 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Отфильтрованный осадок промыли водой (100 мл), высушили и получили в результате 3,5 мг 2-бромизованилина в виде белого порошка; т.пл.: 200-202°С.
1К (КВг): 3233, 2990, 2891, 2844, 1669, 1593, 1564, 1494, 1463, 1286, 1238, 1205, 1019, 987, 805, 786 см-1.
'|| ММК (300 МГц, СИС13): δ 3,99 (8, 3Η), 6,13 (8, 1Η), 6,89 (ά, 1Η, 1=8,4 Гц), 7,55 (к, 1Η, 1=8,4 Гц), 10,23 (5, 1Η).
Этап 2. 2-Бром-3-(р-нитрофенокси)-4-метоксибензальдегид.
К суспензии фторида калия (1,89 мг, 0,0326 моль) в безводном ДМСО (10 мл) добавили раствор 2бромизованилина (5,0 мг, 0,0217 моль) в ДМСО (10 мл). Раствор 4-фторнитробензола (5,0 мг, 0,0260 моль) в ДМСО (5 мл) добавили к вышеназванной суспензии и реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 4 ч. Реакционную смесь остудили до комнатной температуры и вылили содержимое в воду (150 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (50 млх3). Органические экстракты объединили и промыли 1Ν гидроксидом натрия (25 млх2), водой и солевым раствором, затем высушили над безводным сульфатом натрия. Обезвоженный органический слой сконцентрировали под вакуумом и очистили осадок колоночной
- 20 010634 хроматографией с использованием в качестве элюента 20% смеси этилацетат-петролейный эфир; в результате получили 2-бром-3-(р-нитрофенокси)-4-метоксибензальдегид в виде твердого вещества бледножелтого цвета (5,0 мг); т.пл.: 132-140°С.
Щ. (КВг): 3084, 2874, 1689, 1584, 1506, 1486, 1348, 1285, 1253, 1234, 1114, 1025, 848, 815, 747 см-1.
Ή ММК (300 МГц, СЭС13): δ 3,86 (8, 3Н), 6,89 (б, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,07 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,92 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,17 (б, 2Н, 1=9,0 Гц), 10,24 (8, 1Н).
Этап 3. 4-Метокси-8-нитро-1-формилдибензо[Ь,б]фуран.
2-Бром-3-(р-нитрофенокси)-4-метоксибензальдегид (3,5 мг, 0,0087 моль), безводный карбонат натрия (1,125 мг, 0,0106 моль) и ацетат палладия(П) (0,19 мг, 0,0008 моль) в диметилацетамиде (15 мл) нагрели и перемешивали в атмосфере азота при 170°С в течение 2 ч. Воду (90 мл) добавили к охлажденной реакционной смеси. Осажденное твердое вещество отфильтровали и промыли 5% соляной кислотой, затем водой. В результате получили продукт в виде твердого вещества желтого цвета (3,4 мг).
Этап 4. 4-Метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
4-Метокси-8-нитро-1-формилдибензо[Ь,б]фуран (1,1 мг, 0,0034 моль) в ацетоне (5 мл) нагревали до 60-70°С в течение 10 мин. К вышеназванной суспензии в течение 10 мин добавляли по каплям горячий раствор перманганата калия (1,07 мг, 0,0068 моль) в смеси вода:ацетон (1:3) (15 мл). Реакционную смесь нагревали до 60-70°С в течение 10 мин, охладили до комнатной температуры, отфильтровали. Осадок промыли ацетоном и проэкстрагировали фильтрат 10% раствором гидроксида натрия. После подкисления, последующего фильтрования и промывания осадка получили 4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран1-карбоновую кислоту (0,6 мг) в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.: 178°С (бес).
ПК (КВг): 3467, 2942, 1711, 1694, 1633, 1610, 1574, 1522, 1453, 1417, 1344, 1278, 1069, 846, 826, 743 см-1.
Ή ΝΜΓ (300 МГц, ЭМ8О): δ 4,08 (8, 3Н), 7,36 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,8 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 8,07 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,44 (бб, 1Н, 1=9,0 Гц, 2,7 Гц), 9,79 (б, 1Н, 1=2,4 Гц).
Этап 5а. 4-Метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновой кислоты хлорангидрид.
Суспензию 4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,52 ммоль) (по этапу 4) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида отогнали под вакуумом, в результате получили соответствующий хлорангидрид, вступивший в реакцию на следующем этапе.
Этап 5Ь. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-нитродибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
К предварительно промытой суспензии гидрида натрия (52 мг, 2,5 экв., 1,3 ммоль, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (2 мл) добавили по каплям раствор 4-амино-3,5-дихлопиридина (93 мг, 0,52 ммоль) в ДМФ (2 мл) при температуре -10°С. Предварительно охлажденный раствор вышеназванного хлорангидрида (0,52 ммоль) (по этапу 5а) в ТГФ (2 мл) добавили в один прием к реакционной смеси и перемешивали содержимое при -10°С в течение 30 мин. Реакцию погасили добавлением солевого раствора, разбавили водой и отфильтровали, в результате образовалось неочищенное твердое вещество; после промывания этанолом получили №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества (80 мг); т.пл.: 315-317°С.
Щ. (КВг): 3245, 3092, 2845, 1662, 1614, 1581, 1554, 1519, 1483, 1461, 1439, 1391, 1337, 1282, 1205, 1181, 1067 см-1.
Ή ММК (300 МГц, ЭМ8О): δ 4,12 (8, 3Н), 7,48 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 8,03 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 8,06 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,44 (бб, 1Н, 1=7,2 Гц), 8,81 (8, 2Н), 9,43 (б, 1Н, 1=1,2 Гц), 10,95 (8, 1Н).
Этап 6. Ν-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-аминодибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
Порошок железа (467 мг, 8,35 ммоль) и хлорид аммония (742 мг, 13,5 ммоль) нагревали в течение 15 мин при 80°С. Суспензии №(3,5-пирид-4-ил)-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида (800 мг, 1,85 ммоль) в метаноле позволили свободно стечь в вышеназванную реакционную смесь при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и отфильтровали в горячем виде. После испарения метанола осадок промыли водой и использовали его без дополнительной очистки при синтезе соединений по следующим примерам.
Полупродукт 2. Щ3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-аминодибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
С1
ОСПЕ;
Этап 1. 4-Циклопентокси-3-гидроксибензальдегид.
Суспензию 3,4-дигидроксибензальдегида (5,0 мг, 0,0362 моль), безводного карбоната калия (6,0 мг, 0,0434 моль) и циклопентил бромида (6,5 мг, 0,0434 моль) в безводном ДМФ (50 мл) нагревали в течение 24 ч при температуре 80°С. Затем реакционную смесь охладили и разбавили водой (500 мл), подкислили 1Ν НС1 и проэкстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Этилацетатный экстракт промыли 5% бикарбона
- 21 010634 том натрия, затем солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования из безводного экстракта выделился осадок, который очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 10% этилацетат в петролейном эфире; в результате образовалось 5,0 мг названного продукта в виде белого твердого вещества; т.пл.: 87-89°С.
1В (КВг): 2964, 1670, 1605, 1580, 1500, 1463, 1358, 1271, 1122, 976, 806, 748 см-1.
Ή ММВ (300 МГц, СЭС13): δ 1,65-2,04 (т, 8Н), 4,93 (т, 1Н), 5,83 (8, 1Н), 6,94 (б, 1Н), 7,38-7,43 (т, 2Н), 9,82 (8, 1Н).
Этап 2. 2-Бром-4-циклопентокси-3-гидроксибензальдегид.
4-Циклопентокси-3-гидроксибензальдегид (1,0 мг, 4,84 ммоль) растворили в ледяной уксусной кислоте (20 мл). Добавили к названному раствору безводный ацетат натрия (0,8 мг, 9,7 ммоль), затем порошок железа (0,22 мг). Систему тщательно продули азотом. К названной суспензии при перемешивании за 15 мин добавили раствор брома (0,854 мг, 5,32 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 45 мин. Реакционную смесь вылили в 2% водный раствор бисульфита натрия (100 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Осадок отфильтровали, промыли водой (100 мл) и высушили; в результате получили 800 мг 2-бром-4-циклопентокси-3-гидроксибензальдегида в виде белого порошка; т.пл.: 107-109°С.
Ή ММВ (300 МГц, СЭС13): δ 1,66-2,03 (т, 8Н), 4,92 (т, 1Н), 6,15 (8, 1Н), 6,90 (б, 1Н), 7,54 (б, 1Н), 10,25 (8, 1Н).
Этап 3. 2-Бром-4-циклопентокси-3-(р-нитрофенокси)бензальдегид.
К суспензии фторида калия (125 мг, 2,104 ммоль) в безводном ДМСО (2,5 мл) добавили при перемешивании раствор 2-бром-4-циклопентокси-3-гидроксибензальдегид (500 мг, 1,754 ммоль) в ДМСО (2,5 мл). К названной суспензии добавили раствор 4-фторнитробензола (500 мг, 2,631 ммоль) в ДМСО (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 6 ч, затем охладили до комнатной температуры и вылили содержимое в воду (100 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (50 млх3). Органические экстракты объединили и промыли 1Ν гидроксидом натрия (25 млх2), водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия. Безводный органический слой сконцентрировали под вакуумом; в результате получили 2-бром-3-(р-нитрофенокси)-4-метоксибензальдегид в виде бледно-желтого твердого вещества (500 мг); т.пл.: 115-117°С.
Ή ΝΜΚ. (300 МГц, СЭС13): δ 1,18-1,23 (т, 2Н), 1,39-1,53 (т, 4Н), 1,73-1,81 (т, 2Н), 5,01 (т, 1Н), 7,09 (бб, 2Н), 7,43 (б, 1Н), 7,87 (б, 1Н), 8,24 (бб, 2Н), 10,13 (8, 1Н).
Этап 4. 4-Циклопентокси-8-нитро-1-формилдибензо[Ь,б]фуран.
Полупродукт 2-бром-4-циклопентокси-3-(р-нитрофенокси)бензальдегид (500 мг, 1,09 ммоль), безводный карбонат натрия (150 мг, 1,325 ммоль) и ацетат палладия(11) (25 мг, 0,096 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) нагрели и перемшивали в атмосфере азота при 130°С в течение 7 ч. К охлажденной реакционной смеси добавили воду (90 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промыли 5% соляной кислотой, затем водой и высушили над безводным сульфатом натрия; в результате получили продукт в виде желтого твердого вещества (200 мг); т.пл.: 230240°С.
Ή ММВ (300 МГц, ЭМ8О): δ 1,70 (т, 2Н), 1,77-1,92 (т, 4Н), 2,09 (т, 2Н), 5,25 (т, 1Н), 7,53 (б, 1Н), 8,05 (б, 1Н), 8,14 (б, 1Н), 8,51 (б, 1Н), 9,80 (8, 1Н), 10,14 (8, 1Н),
Этап 5. 4-Гидрокси-8-нитро-1-формилдибензо[Ь,б]фуран.
4-Циклопентокси-8-нитро-1-формилдибензо[Ь,б] фуран (200 мг, 0,530 моль) в течение 7-8 ч нагревали в НВг (47% в уксусной кислоте) (5 мл) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) при 50°С. Реакционную массу вылили в ледяную воду (200 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой и высушили над безводным сульфатом натрия. После удаления органического растворителя иод вакуумом образовался неочищенный продукт в виде белого твердого вещества (150 мг). Неочищенное твердое вещество использовали далее в синтезе без дополнительной очистки; т.пл.: >270°С.
Ή ММВ (300 МГц, ЭМ8О): δ 7,28 (б, 1Н), 8,01 (б, 1Н), 8,04 (б, 1Н), 8,50 (б, 1Н), 9,83 (8, 1Н), 10,09 (8, 1Н), 11,92 (8, 1Н).
Этап 6. 4-Дифторметокси-8-нитро-1-формилдибензо[Ь,б]фуран.
Суспензию 4-гидрокси-8-нитро-1-формилдибензо[Ь,б]фурана (150 мг, 0,485 ммоль) и безводного карбоната калия (200 мг, 1,455 ммоль) в безводном ДМФ (5,0 мл) перемешивали в течение 10 мин при 80°С. Газообразный хлордифторметан пропускали через реакционную смесь в течение 45 мин. Реакционную смесь охладили, разбавили водой (50 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенный органический экстракт промыли водой и высушили над безводным сульфатом натрия. Удалили органический растворитель под вакуумом; в результате получили продукт в виде твердого вещества белого цвета (150 мг); т.пл.: 245-248°С.
Этап 7. 4-Дифторметокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновая кислота.
4-Дифторметокси-8-нитро-1-формилдибензо[Ь,б] фуран (150 мг, 0,48 ммоль) в ацетоне (20 мл) и воде (5 мл) нагревали в течение 10 мин до 60-70°С. К вышеназванному раствору добавили за 10 мин по
- 22 010634 каплям раствор перманганата калия (150 мг, 0,973 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 60-70°С в течение 30 мин, затем профильтровали в горячем виде через целитную подложку. Фильтрат подкислили, после чего произошло выпадение осадка, который отфильтровали и промыли водой, в результате получили 4-дифторметокси-8-нитродибензо[Ь,а]фуран-1-карбоновую кислоту (100 мг) в виде белого твердого вещества; т.пл.: >270°С.
Ή ΝΜΕ. (300 МГц, ΌΜ8Θ): δ 7,61 (ΐ, 1Η, 1=72 Гц), 7,60 (а, 1Η), 8,07 (а, 1Η), 8,13 (а, 1Η), 8,52 (а, 1Η), 9,77 (8, 1Η), 13,80 (δ, 1Η).
Этап 8. Ν-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-нитродибензо [Ь,а] фуран-1-карбоксамид.
Раствор 4-дифторметокси-8-нитродибензо[Ь,а]фуран-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,30 ммоль) в смеси бензола (2 мл) и свежеперегнанного тионилхлорида (2 мл) нагревали до температуры рефлюкса в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом, в результате получили соответствующий тионилхлорид.
К предварительно промытой суспензии гидрида натрия (25 мг, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (3 мл) добавили по каплям раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (53 мг, 0,30 ммоль) в ДМФ (2 мл) при -10°С. К реакционной смеси добавили предварительно охлажденный раствор вышеназванного хлорангидрида (0,30 ммоль) в ТГФ (5 мл), после чего реакционную массу перемешивали при -10°С в течение 30 мин. Реакцию погасили солевым раствором, разбавили водой и отфильтровали, образовавшийся неочищенный осадок, который очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 10% ацетона в хлороформе; в результате получили 100 мг п-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-нитродибензо[Ь,а]фуран-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.: >270°С.
1К (КВг): 3213, 2926, 1664, 1555, 1526, 1488, 1339, 1285, 1199, 1090, 904, 823 см-1.
Ή ΝΜΕ (300 МГц, ЭМ8О): δ 7,63 (ΐ, 1Η, 1=72 Гц), 7,77 (а, 1Η), 8,09 (а, 1Η), 8,13 (а, 1Η), 8,52 (аа, 1Η, 1=9,3 Гц, 2,4 Гц), 8,86 (δ, 2Η), 9,39 (а, 1Η, 1=2,7 Гц), 11,21 (δ, 1Η).
Этап 9. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-аминдибензо[Ь,а]фуран-1-карбоксамид.
Смесь №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-нитродибензо[Ь,а]фуран-1-карбоксамида (этап 8) (100 мг), метанола (10 мл) и 10% Ра/С (10 мг) гидрогенизировали при 60 ρδί в течение 12 ч. Реакционную смесь профильтровали через целитный слой, под разрежением удалили растворитель метанол; в результате получили №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-аминодибензо[Ь,а]фуран-1-карбоксамид в виде белого твердого вещества; т.пл.: >270°С.
1К (КВг): 3436, 3360, 3185, 2921, 1659, 1555, 1484, 1391, 1292, 1195, 1133, 1055, 910, 811, 674 см-1.
Ή ΝΜΕ (300 МГц, 1)\18О): δ 5,14 (Ьг8, 2Η), 6,86 (аа, 1Η, 1=8,7 Гц, 2,4 Гц), 7,53 (ΐ, 1Η, 1=72 Гц), 7,46-7,51 (т, 2Η), 7,80 (а, 1Η, 1=9,0 Гц), 8,80 (δ, 2Η), 10,96 (δ, 1Η).
Полупродукт 3. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метиламино-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
С1
Этап 1. Метил-3-(2-бром-4-нитроанилин)-4-метоксибензоат.
3-Амино-4-метоксиметилбензоат (3,5 мг, 0,0193 моль) (технический) растворили в ДМФ (20 мл) и добавили к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия) (1,54 мг, 0,0386 моль) в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин при комнатной температуре, затем при 0°С за 10 мин добавили раствор 3-бром-4-фторнитробензола (5,05 мг, 0,0231 моль) в ДМФ (20 мл). Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию погасили солевым раствором и разбавили смесь ледяной водой (500 мл); образовавшийся осадок отфильтровали, высушили и получили неочищенный продукт. Продукт очистили колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента 40% этилацетата в петролейном эфире; в результате получили чистый продукт в виде желтого твердого вещества.
1К (КВг): 3363, 3103, 3005, 2952, 2951, 1720, 1600, 1581, 1506, 1492, 1443, 1327, 1295, 1255, 1144, 1117, 1103, 1020, 1003, 824, 760, 743 см-1.
Ή ΝΜΕ (300 МГц, 1)\18О): δ 3,83 (δ, 3Η), 3,85 (δ, 3Η), 6,50 (а, 1Η, 1=9,0 Гц), 7,29 (а, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,86 (δ, 1Η), 8,01 (а, 1Н, 1=7,2 Гц), 8,03 (а, 1Η, 1=7,2 Гц), 8,19 (δ, 1Η), 8,37 (δ, 1Η).
Этап 2. Метил-1-метокси-6-нитро-9Н-карбазолкарбоксилат.
Метил-3-(2-бром-4-нитроанилин)-4-метоксибензоат (3 мг, 0,0093 моль), безводный карбонат натрия (2,96 мг, 0,0275 моль) и ацетат палладия(11) (1 мг, 0,0046 моль) в диметилформамиде (60 мл) нагревали и перемешивали в атмосфере азота при 140°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охладили и профильтровали сквозь целитный слой. К охлажденной реакционной смеси добавили воду (90 мл). Образовавшийся осадок подкислили, отфильтровали и промыли водой. В результате получили продукт в виде твердого вещества желтого цвета (3,4 мг).
- 23 010634
Щ. (КВг): 3404, 3133, 3017, 2964, 1724, 1626, 1615, 1571, 1513, 1461, 1435, 1318, 1267, 1231, 1200, 1070, 920,741 см-1.
Ή ΝΜ^ (300 МГц, ЭМ8О): δ 3,99 (8, 3Н), 4,11 (8, 3Н), 7,24 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,67 (й, 1Н, 1=9,0 Гц), 8,01 (й, 1Н, 1=9,0 Гц), 8,34 (йй, 1Н, 1=8,7 и 2,4 Гц), 9,95 (й, 1Н, 1=2,4 Гц), 12,57 (8, 1Н).
Этап 3. Метил-1-метокси-9-метил-6-нитро-9Н-4-карбазолкарбоксилат.
К суспензии гидрида натрия (104 мг, 0,0052 моль) добавили за 10 мин метил-1-метокси-6-нитро-9Н-
4-карбазолкарбоксилат (1 мг, 0,0026 моль), растворенный в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре. Раствор метилиодида (549 мг, 0,0039 моль) в ДМФ (10 мл) добавили к реакционной смеси и перемешивали ее еще в течение 1 ч. Затем реакцию погасили добавлением солевого раствора и разбавили реакционную смесь водой. Образовавшийся осадок подкислили, затем отфильтровали; в результате получили твердое вещество желтого цвета.
Щ. (КВг): 3131, 2943, 2846, 1730, 1618, 1572, 1514, 1438, 1324, 1251, 1136, 1068, 1017, 809, 740 см-1.
Ή ΝΜ^ (300 МГц, ЭМ8О): δ 3,97 (8, 3Н), 4,05 (8, 3Н), 4,19 (8, 3Н), 7,22 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,75 (й, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,95 (й, 1Н, 1=9,0 Гц), 8,34 (йй, 1Н, 1=8,7 и 2,4 Гц), 9,90 (й, 1Н, 1=2,4 Гц).
Этап 4. 1-Метокси-9-метил-6-нитро-9Н-4-карбазолкарбоновая кислота.
Приготовили суспензию метил-1метокси-9-метил-6-нитро-9Н-4-карбазолкарбоксилата (500 мг) в метаноле (15 мл) и добавили 1М №1ОН (10 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. После испарения метанола соединение разбавили водой, затем добавили НС1. Осадок отфильтровали, в результате получили твердое вещество коричневого цвета.
Ή ΝΜ^ (300 МГц, ЭМ8О): δ 4,06 (8, 3Н), 4,23 (8, 3Н), 7,24 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,82 (й, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,95 (й, 1Н, 1=9,0 Гц), 8,36 (йй, 1Н, 1=9,0 и 2,4 Гц), 10,03 (й, 1Н, 1=2,4 Гц), 13,01 (Ьг8, 1Н).
Этап 4а. 1-Метокси-9-метил-6-нитро-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты хлорангидрид.
Приготовили суспензию 1-метокси-9-метил-6-нитро-9Н-4-карбазолкарбоновой кислоты (300 мг) в свежеперегнанном тионилхлориде (2 мл) нагревали до температуры рефлюкса в течение 4 ч. Избыток тионилхлорида удалили под вакуумом и получили соответствующий хлорангидрид, который непосредственно использовали на следующем этапе синтеза.
Этап 5. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-нитро-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
К предварительно промытой суспензии гидрида натрия (100 мг, 2,5 экв., 0,0025, 60% масляная дисперсия) в ДМФ (3 мл) добавили по каплям раствор 4-амино-3,5-дихлорпиридина (244 мг, 0,0015 моль) в ДМФ (3 мл) при температуре -10°С. К реакционной смеси добавили в один прием предварительно охлажденный раствор вышеназванного хлорангидрида) в ТГФ (5 мл) при температуре -50°С и перемешивали содержимое при -50°С в течение 1 ч. Реакцию погасили добавлением солевого раствора, разбавили водой и отфильтровали; в результате получили №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-нитро-9Н-4-карбазолкарбоксамид в виде желтого твердого вещества (250 мг); т.пл.: > 250°С.
Щ. (КВг): 3432, 3199, 2936, 2841, 1662, 1575, 1513, 1479, 1398, 1323, 1313, 1275, 1254, 1095, 1067, 1018, 809, 745 см-1.
Ή ИМВ (300 МГц, ЭМ8О): δ 4,08 (8, 3Н), 4,25 (8, 3Н), 7,32 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,76-7,83 (т, 2Н), 8,36 (йй, 1Н, 1=9,0 и 2,4 Гц), 8,84 (8, 2Н), 10,03 (й, 1Н, 1=2,4 Гц), 10,89 (8, 1Н).
Этап 6. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-амино-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
Приготовили суспензию №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-нитро-9Н-4-карбазолкарбоксамида (250 мг) в ДМФ (20 мл) и метаноле (10 мл), добавили к суспензии никель Ранея (25 мг, 10% вес./вес.) и проводили восстановление при повышенном давлении (60 р81) в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь профильтровали через целит, и после испарения ДМФ образовалось твердое вещество зеленого цвета, которое промыли водой, и получили в результате №(3,5-дихлорпирид4-ил)-1-метокси-9-метил-6-амино-9Н-4-карбазолкарбоксамид. Проверено реакцией с нингидрином.
Соединение без дополнительной очистки использовали при синтезе соединения по примерам 54, 55, 56 и 57.
Репрезентативные соединения по настоящему изобретению, никак не ограничивающие настоящего изобретения, представлены в табл. 1 общей структурной формулой (1А).
Пример 1. Ν-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамиддибензо [Ь,й] фуран-1-карбоксамид. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-аминодибензо[Ь,й]фуран-1-карбоксамид (100 мг, 0,249 ммоль) (полупродукт 1) обработали метансульфонилхлоридом (24 мг, 0,299 ммоль) в ТГФ (10 мл), содержащим пиридин (23 мг, 0,299 ммоль), при 0°С и выдерживали до нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После испарения ТГФ осадок промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Полученное твердое вещество очистили колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 30% смесь ацетона и хлороформа; в результате получили 30 мг Ш-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамиддибензо[Ь,й]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: 315°С.
Щ. (КВг): 3272, 3147, 2925, 1661, 1607, 1490, 1393, 1313, 1288, 1145, 1101, 810 см-1.
Ή ИМВ (300 МГц, ЭМ8О): δ 2,91 (8, 3Н), 4,07 (8, 3Н), 7,35 (й, 1Н, 1=8,4 Ш), 7,44 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,73 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,80 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,31 (8, 1Н), 8,77 (8, 2Н), 9,65 (8, 1Н), 10,80 (8, 1Н).
- 24 010634
Соединения по примерам 2 и 3 синтезировали в условиях, аналогичных условиям по примеру 1, за исключением применения соответствующего замещенного сульфонилхлорида вместо метансульфонилхлорида.
Пример 2. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(^№диметилсульфонамид)дибензо[Ь,й]фуран-1карбоксамид.
1К (КВг): 3370, 2922, 1675, 1608, 1483, 1278, 1147, 963, 899, 801, 701 см-1.
1Н NМК (300 МГц, ЭМ8О): δ 2,65 (8, 6Н), 4,07 (8, 3Н), 7,33 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,43 (άά, 1Н, 1=8,7 и 1,8 Гц), 7,68 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,88 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,31 (ά, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,77 (8, 2Н), 9,82 (8, 1Н), 10,79 (8, 1Н).
Пример 3. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(этансульфонамид)дибензо [Β,ά] фуран-1-карбоксамид.
1Н Ν^ (300 МГц, :ЭМ§ОЧ0: δ 1,19 (1, 3Н, 1=7,2 Гц), 2,99 (ц, 2Н, 1=7,5 Гц), 4,07 (8, 3Н), 7,36 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,41 (άά, 1Н, 1=8,7 Гц и 1=2,4 Гц), 7,72 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,91 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,32 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,77 (8, 2Н), 9,73 (8, 1Н), 10,80 (8, 1Н).
1К (КВг): 3304, 2968, 2933, 1680, 1608, 1484, 1461, 1332, 1282, 1196, 1143, 1101, 1022, 957, 810, 780, см-1. Пример 4. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо [ЬД] фуран-1 -карбоксамид. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-аминодибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид (100 мг, 0,249 ммоль) (полупродукт 1) обработали ацетилхлоридом (22 мг, 0,299 ммоль) в ТГФ (10 мл), содержащим пиридин (23 мг, 0,299 ммоль), при 0°С и выдержали до нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После испарения ТГФ осадок промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Полученное твердое вещество очистили колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 30% смесь ацетона и хлороформа; в результате получили 25 мг №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо[ЬД]фуран-1карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: 252°С.
1К (КВг): 3271, 2961, 2925, 2852, 1660, 1607, 1542, 1499, 1468, 1392, 1285, 1261, 1101, 1021, 805 см-1.
Ή 1\1МК (300 МГц, ОМ8О): δ 2,01 (8, 3Н), 4,07 (8, 3Н), 7,32 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,65 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,93 (т, 2Н), 8,41 (8, 1Н), 8,76 (8, 2Н), 10,06 (8, 1Н), 10,76 (8, 1Н).
Соединения по примерам 5, 6, 7, 8, 11, 12 и 13 синтезировали в условиях, аналогичных условиям по примеру 4, за исключением применения соответствующего замещенного хлорангидрида вместо ацетилхлорида.
Пример 5. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(3 -хлорпропилкарбоксамид)дибензо [ЬД] фуран-1карбоксамид.
1К (КВг): 3244, 2940, 1655, 1606, 1543, 1493, 1446, 1393, 1283, 1222, 1199, 1099, 1022, 936, 810, 722, 670, 575 см-1.
Ή NМК (300 МГц, ОМ8О): δ 2,00 (т, 2Н), 2,50 (1, 2Н), 3,7 (1, 2Н), 4,07 (8, 3Н), 7,34 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,68 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,94 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,94 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,44 (8, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,76 (8, 2Н), 10,12 (8, 1Н), 10,77 (8, 1Н).
Пример 6. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-этилкарбоксамиддибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид.
1К (КВг): 3302, 2937, 1649, 1607, 1500, 1392, 1196, 1103, 809, 723 см-1.
Ή Ν^ (300 МГц, ОМ8О): δ 1,10 (1, 2Н), 2,34 (ц, 3Н), 4,07 (8, 3Н), 7,33 (ά, 1Н, 1=9 Гц), 7,66 (ά, 1Н), 7,97-7,91 (т, 2Н), 8,44 (8, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,75 (8, 2Н), 9,95 (8, 1Н), 10,72 (8, 1Н).
Пример 7. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-1-бутилкарбоксамиддибензо [Β,ά] фуран-1 -карбоксамид.
1К (КВг): 3327, 3201, 2958, 1647, 1606, 1522, 1495, 1444, 1395, 1289, 1197, 1099, 1025, 936, 806, 779, 670, 540 см-1.
Ή NМК (300 МГц, ОМ8О): δ 1,22 (8, 9Н), 4,07 (8, 3Н), 7,33 (ά, 1Н, 1=9 Гц), 7,66 (ά, 1Н), 7,79 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,93 (ά, 1Н, 1=9 Гц), 8,51 (8, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,75 (8, 2Н), 9,38 (8, 1Н), 10,71 (8, 1Н).
Пример 8. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-этоксикарбонилкарбоксамиддибензо[ЬД]фуран1-карбоксамид.
1К (КВг): 3349, 3214, 2928, 1753, 1708, 1671, 1606, 1392, 1281, 1199, 1183, 1022, 806, 685 см-1.
Ή N1^ (300 МГц, ОМ8О): δ 1,33 (1, 3Н), 4,08 (8, 3Н), 4,32 (ц, 2Н), 7,37 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,75 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,88 (ά, 1Н, 1=9 Гц), 7,95 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 8,69 (8, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,77 (8, 2Н,) 10,78 (8, 1Н), 10,95 (8, 1Н).
Пример 9. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-гидроксикарбонилкарбоксамиддибензо[ЬД]фуран1-карбоксамид.
Соединение синтезировали путем гидролиза №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-этоксикарбонилкарбоксамиддибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамида (пример 8) с использованием гидроксида калия (3 экв.) в метаноле; т.пл.: >250°С.
Полученное соединение непосредственно использовали для приготовления вещества по примеру 10 без дополнительной идентификации.
Пример 10. Натриевая соль №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-гидроксикарбонилкарбоксамиддибензо [Β,ά] фуран-1 -карбоксамида.
Соединение синтезировали из №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-гидроксикарбонилкарбоксамиддибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамида (пример 9) с использованием 1% метанольного гидроксида натрия (1,0 экв.).
Ή N1^ (300 МГц, ОМ8О): δ 4,08 (8, 3Н), 7,32 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,68 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,92 (ά, 2Н),
- 25 010634
8,62 (к, 1Н), 8,74 (к, 2Н,), 10,19 (к, 1Н), 10,80 (к, 1Н).
Пример 11. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(фур-2-ил-карбоксамид)дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
1Я (КВг): 3247, 2925, 1660, 1606, 1566, 1548, 1491, 1465, 1391, 1333, 1221, 1093, 1023, 890, 814, 768, 611 см-1.
Ή NМЯ (300 МГц, ОМ8О): δ 4,08 (к, 3Н), 6,68 (б, 1Н, 1=3,3 Гц), 7,36 (б, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,74 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,95-7,89 (т, 3Н,), 8,66 (к, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,76 (к, 2Н), 10,36 (к, 1Н), 10,77 (к, 1Н).
Пример 12. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(циклопропилкарбониламино)дибензо[Ь,б]фуран1-карбоксамид.
Ή \\1Я (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 0,77 (т, 4Н), 1,80 (т, 1Н), 4,08 (к, 3Н), 7,36 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,69 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,80 (т, 2Н), 8,47 (б, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,79 (к, 2Н), 10,34 (к, 1Н), 10,80 (к, 1Н).
1Я (КВг): 3290, 3164, 1650, 1546, 1492, 1398, 1292, 1198, 1100, 960, 812, 640 см-1.
Пример 13. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(М,М-дициклопропилкарбониламино)дибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
Ή ММЯ (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 0,98 (т, 4Н), 1,14 (т, 4Н), 1,82 (т, 1Н), 2,12 (т, 1Н), 4,07 (к, 3Н), 7,19 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,58 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,68 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 8,28 (к, 1Н), 8,79 (к, 2Н), 10,40 (к, 1Н).
1Я (КВг): 3311, 3059, 3009, 2843, 1711, 1677, 1631, 1607, 1556, 1470, 1393, 1314, 1297, 1282, 1197, 1173, 1105, 1016, 810, 648 см-1.
Пример 14. N-(3,5 - Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторацетамиддибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
М-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-аминодибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид (100 мг, 0,249 ммоль) (полупродукт 1) обработали трифторуксусным ангидридом (57 мг, 0,27 ммоль) в дихлорметане (5 мл), содержащим пиридин (23 мг, 0,299 ммоль), при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. После испарения дихлорметана осадок растирали с холодной водой; в результате образовалось твердое вещество белого цвета. Осадок отфильтровали и очистили колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 6% смесь ацетона и хлороформа; получили 30 мг М-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: >300°С.
1Я (КВг): 3281, 1717, 1668, 1608, 1500, 1394, 1290, 1203, 1154, 1099, 1024, 901, 809, 653 см-1.
Ή ММЯ (300 МГц, ЭМ8О): δ 4,09 (к, 3Н), 7,38 (б, 1Н, 1=9 Гц), 7,80 (б, 1Н), 7,89 (б, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,98 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,67 (к, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,76 (к, 2Н), 10,77 (к, 1Н), 11,42 (к, 1Н).
Пример 15. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-этоксикарбоксамиддибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
М-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-аминодибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид (100 мг, 0,249 ммоль) (полупродукт 1) обработали этилхлорформатом (40 мг, 0,374 ммоль) в ТГФ (10 мл), содержащим пиридин (29 мг, 0,374 ммоль), при 0°С и выдержали до нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После испарения ТГФ осадок промыли водой. Полученное твердое вещество очистили колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 10% смесь ацетона и хлороформа; в результате получили 40 мг №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-этоксикарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.: 274°С.
1Я (КВг): 3244, 3074, 2970, 2928, 1733, 1674, 1600, 1578, 1550, 1479, 1391, 1278, 1236, 1210, 1102, 1062, 803 см-1.
Ή NМЯ (300 МГц, ОМ8О): δ 1,24 (ΐ, 3Н), 4,07 (к, 3Н), 4,08 (ф 2Н), 7,32 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,60-7,67 (б, 2Н), 7,88 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 8,45 (к, 1Н), 8,76 (к, 2Н), 9,62 (к, 1Н), 10,76 (к, 1Н).
Соединения по примерам 16 и 17 синтезировали при условиях, аналогичным условиям реакции по примеру 15, за исключением использования соответствующего замещенного хлорформата вместо этилхлорформата.
Пример 16. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-изобутилоксикарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1карбоксамид.
Ή \\1Я (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 0,91 (б, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,84-1,96 (т, 1Н), 3,84 (б, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,08 (к, 3Н), 7,34 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,67 (к, 2Н), 7,92 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,48 (к, 1Н), 8,79 (к, 1Н), 9,69 (к, 2Н), 10,78 (к, 1Н).
1Я (КВг): 3318, 3175, 2960, 1688, 1293, 1102 см-1.
Пример 17. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-феноксикарбоксамиддибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
Ή \\1Я (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 4,09 (к, 3Н), 7,12 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,23-7,47 (т, 5Н), 7,73 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,80 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,02 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,31 (б, 1Н, 1=6,4 Гц), 8,97 (к, 2Н), 10,45 (к, 1Н).
1Я (КВг): 3358, 2918, 1777, 1750, 1610, 1560, 1493, 1391, 1284, 1235, 1192, 1003, 803, 619 см-1.
Пример 18. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-циклопропилэтоксикарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
Раствор циклопропилметанола (70 мг, 0,273 ммоль) в ТГФ (3 мл) охладили до -30°С. К этому раствору добавили триэтиламин (37 мг, 0,374 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. К названному раствору добавили раствор трифосгена (73 мг, 0,249 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -30°С и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Далее этот раствор добавили к суспензии №(3,5-дихлорпирид-4
- 26 010634 ил)-4-метокси-8-аминодибензо[Ь,Л]фуран-1-карбоксамида (100 мг, 0,249 ммоль) (полупродукт 1) и триэтиламина в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После испарения ТГФ осадок промыли водой. Полученное твердое вещество очистили колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 10% смесь ацетона и хлороформа; в результате получили 15 мг М-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-циклопропилметоксикарбоксамиддибензо[Ь,й] фуран-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета; т.пл.: 272°С.
Ή ИМИ (300 МГц, ПМ8О-а6): δ 0,29 (ф 2Н, 1=6,0 Гц), 0,52 (φ 2Н, 1=6,3 Гц), 1,14 (т, 1Н), 3,88 (ά, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,06 (8, 3Н), 7,32 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,60 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,66 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,90 (ά8, 1Н, 1=8,1 Гц), 8,48 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,76 (8, 2Н), 9,69 (8, 1Н), 10,75 (8, 1Н).
1В (КВг): 2960, 2735, 1672, 1596, 1473, 1461, 1323, 1271, 1180, 1113, 1089, 1001, 945, 817, 767 см-1.
Пример 19. И-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилметоксикарбоксамиддибензо[ЬД] фуран-1-карбоксамид.
Соединение синтезировали при условиях, аналогичным условиям реакции по примеру 17, за исключением использования 2,2,2-трифторэтанола вместо циклопропилметанола; т.пл.: >250°С.
Ή ИМИ (300 МГц, ОМ8О^6): δ 4,07 (8, 3Н), 4,77 (ф 2Н, 1=9,0 Гц), 7,35 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,63 (ά, 1Н, 1=9,3 Гц), 7,72 (ά, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,93 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,52 (8, 1Н), 8,76 (8, 2Н), 10,18 (Ьг8, 1Н), 10,76 (8, 1Н).
1В (КВг): 3342, 2921, 1670, 1640, 1547, 1482, 1389, 1284, 1256, 1184, 954, 810, 758 см-1.
Пример 20. И-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-Ы,И-диэтиламинокарбоксамиддибензо[ЬД]фуран1-карбоксамид.
Этап 1. И-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-феноксикарбоксамиддибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид.
И-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-аминодибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамид (400 мг, 0,99 ммоль) (полупродукт 1) обработали фенилхлорформатом (190 мг, 1,09 ммоль) в ТГФ (15 мл), содержащим пиридин (0,5 мл), при 0°С и выдержали до нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После испарения ТГФ осадок промыли водой и горячим этанолом; в результате получили 400 мг И-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-феноксикарбоксамиддибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали в следующем этапе синтеза.
Этап 2. И-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-Ы,И-диэтиламинокарбоксамиддибензо[ЬД]фуран-1карбоксамид.
К И-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-феноксикарбоксамиддибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамиду (по этапу 1) (100 мг, 0,19 ммоль), растворенному в ДМСО (2,0 мл), медленно добавили раствор Ν,Ν-диэтиламина (20 мг, 0, 28 ммоль) в ДМСО (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 50°С, затем охладили до комнатной температуры и разбавили ледяной водой (25 мл). Выделившийся осадок отфильтровали, высушили и очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 10% метанола в хлороформе; в результате получили 45 мг И-(3,5-дихлорпирид4-ил)-4-метокси-8-Ы,И-диэтиламинокарбоксамиддибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: >250°С.
Ή ИМВ (300 МГц, ОМ8О^6): δ 1,08 (ΐ, 6Н, 1=7,2 Гц), 3,25 (ф 4Н, 1=5,1 Гц), 4,06 (8, 3Н), 7,31 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,59 (8, 2Н), 7,90 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,32 (8, 1Н), 8,75 (8, 2Н), 10,74 (8, 1Н).
1В (КВг): 3357, 2932, 1673, 1631, 1552, 1474, 1396, 1285, 1198, 1101, 952, 805, 670 см-1.
Соединения по примерам 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28 и 29 синтезировали в условиях, аналогичным условиям реакции по этапу 2 примера 21, за исключением использования соответствующего первичного или вторичного амина вместо Ν,Ν-диэтиламина.
Пример 21. И-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-циклопентиламинокарбоксамиддибензо[ЬД]фуран1-карбоксамид.
Ή ИМВ (300 МГц, ОМ8О): δ 1,355 (т, 2Н), 1,57 (т, 4Н), 1,81 (т, 2Н) 3,94 (т, 1Н), 4,07 (8, 3Н), 6,03 (ά, 1Н), 7,34 (ά, 1Н), 7,63 (ά, 1Н), 7,96 (т, 2Н), 8,11 (1Н), 8,43 (8, 1Н), 8,79 (8, 2Н), 10,8 (8, 1Н).
1В (КВг): 3311, 3142, 2957, 1658, 1633, 1564, 1491, 1477, 1295, 1223, 1198, 1101, 1025, 806 см-1.
Ма88: (М+Н)=513,3.
Пример 22. И-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(И-метилпиперазин-4-ил-карбоксамид)дибензо [ЬД]фуран-1-карбоксамид.
Ή ИМВ (300 МГц, ОМ8О^6): δ 2,23 (8, 3Н), 2,50 (Ьгт, 4Н), 3,43 (Ьгт, 4Н), 4,08 (8, 3Н), 7,34 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,63 (8, 2Н), 7,95 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,35 (8, 1Н), 8,68 (8, 1Н), 8,78 (8, 2Н), 10,77 (8, 1Н).
1В (КВг): 3358, 2919, 1667, 1635, 1556, 1593, 1479, 1397, 1285, 1241, 1106, 1002, 802, 619 см-1.
Пример 23. И-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(И-метилпиперазин-4-ил-карбоксамид) дибензо [ЬД]фуран-1-карбоксамида гидрохлорид.
Соединение синтезировали из И-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(И-метилпиперазин-4-ил-карбоксамид)дибензо[ЬД]фуран-1-карбоксамида реакцией с метанольным НС1; т.пл.: >250°С.
Ή ИМВ (300 МГц, ОМ8О^6): δ 2,77 (ά, 3Н, 1=4,2 Гц), 3,02 (т, 2Н), 3,24-3,43 (Ьгт, 4Н), 4,08 (8, 3Н), 4,23 (т, 2Н), 7,34 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,63 (8, 2Н), 7,89 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,37 (8, 1Н), 9,03 (8, 1Н), 10,63 (8, 2Н), 11,23 (8, 1Н).
- 27 010634
Пример 24. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил-карбоксамид)дибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
Ή ХМ. (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 1,30 (т, 2Н), 1,73 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 3,64 (т, 1Н), 3,64 (т, 2Н), 4,08 (к, 3Н), 4,75 (Ьгк, 1Н), 7,34 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,63 (к, 2Н), 7,94 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,35 (к, 1Н), 8,64 (к, 1Н), 8,78 (к, 2Н), 10,77 (к, 1Н).
I. (КВг): 3349, 2912, 1662, 1636, 1561, 1596, 1480, 1391, 1285, 1244, 1113, 1005, 811, 621 см-1.
Пример 25. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(морфол-4-ил-карбоксамид)дибензо[Ь,б]фуран1-карбоксамид.
Ή ИМК. (300 МГц, ΌΜδΘ-бб): δ 3,40 (ΐ, 4Н, 1=5,1 Гц), 3,58 (ΐ, 4Н, 1=5,1 Гц), 4,06 (к, 3Н), 7,32 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,61 (к, 2Н), 7,93 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,33 (к, 1Н), 8,66 (к, 1Н), 8,75 (к, 2Н), 10,75 (к, 1Н).
I. (КВг): 3345, 2911, 2782, 1665, 1642, 1551, 1479, 1397, 1278, 1251, 1187, 1026, 945, 810, 761 см-1.
Пример 26. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-изопропиламинокарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран1-карбоксамид.
Ή ИМК. (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 1,08 (б, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,23 (т, 1Н), 1,31 (б, 2Н, 1=6,6 Гц), 4,07 (к, 3Н), 7,33 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,38 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,66 (б, 1Н, 1=9,3 Гц), 7,72 (бб, 1Н, 1=9,3 Гц и 1=2,1 Гц),
7,91 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,39 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 8,75 (к, 2Н), 9,68 (к, 1Н), 10,77 (к, 1Н).
I. (КВг): 3354, 2927, 1668, 1638, 1552, 1491, 1396, 1280, 1251, 1196, 951, 802, 761 см-1.
Пример 27. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-η-гексиламинокарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран1-карбоксамид.
Ή NΜ. (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 0,85 (ΐ, 3Н), 1,23 (т, 8Н), 3,1 (ф 2Н), 4,06 (к, 3Н), 5,96 (ΐ, 1Н), 7,30 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,60 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,90 (т, 2Н), 8,10 (к, 1Н), 8,53 (к, 1Н), 8,75 (к, 2Н), 10,76 (к, 1Н).
I. (КВг): 3360, 2938, 1667, 1634, 1582, 1478, 1398, 1284, 1241, 1196, 953, 803, 671 см-1.
Пример 28. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-меτокси-8-эτиламинокарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
Ή ИМК. (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 1,03 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,07-3,12 (ф 2Н), 4,07 (к, 3Н), 5,96 (ΐ, 1=6 Гц, 1Н), 7,33 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,62 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,92 (бб, 1=3,3 Гц, 8,7 Гц, 2Н), 8,14 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,59 (к, 1Н), 8,79 (к, 1Н), 10,81 (к, 2Н).
I. (КВг): 3322, 3146, 1657, 1637, 1294, 1101 см-1.
Пример 29. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-метиламинокарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
Ή ЫМ. (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 2,63 (б, 1=4,8 Гц, 3Н), 4,07 (к, 3Н), 5,86-5,89 (т, 1Н), 7,33 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,62 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,92 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,16 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,66 (к, 1Н), 8,79 (к, 1Н), 10,81 (к, 2Н).
I. (КВг): 3337, 3149, 1659, 1637, 1295, 1098 см-1.
Пример 30. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамиддибензо[Ь,б]фуран-1карбоксамид.
N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-аминодибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид (70 мг, 0,159 ммоль) (полупродукт 2) обработали метансульфонилхлоридом (22 мг, 0,194 ммоль) в ТГФ (10 мл), содержащим пиридин (0,5 мл), при 0°С и выдержали до нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После испарения ТГФ осадок промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой. Образовавшийся твердый осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 12% смеси ацетон-хлороформ; в результате получили 37 мг N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамиддибензо[Ь,б] фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: >250°С.
Ή ИМК. (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 2,95 (к, 3Н), 7,5 (бб, 1Н, 1=8,7 Гц и 1=2,4 Гц), 7,58 (ΐ, 1Н, 1=72 Гц), 7,6 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,85 (б, 1Н, 1=9,3 Гц), 7,93 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 8,30 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,82 (к, 2Н), 9,77 (к, 1Н), 11,06 (к, 1Н).
I. (КВг): 3323, 2926, 1698, 1636, 1489, 1396, 1283, 1266, 1142, 1040, 812, 621 см-1.
Пример 31. Натриевая соль N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамиддибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамида.
Соединение синтезировали из N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида (пример 30) реакцией с 1% метанольным гидроксидом натрия (1,0 экв.).
Ή ИМК. (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 2,95 (к, 3Н), 7,26 (б, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,40 (ΐ, 1Н, 1=72 Гц), 7,52 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,95 (б, 1Н, 1=9,3 Гц), 8,19 (к, 2Н), 8,68 (Ьгк, 1Н), 9,66 (Ьгк, 1Н).
I. (КВг): 2920, 1651, 1524, 1463, 1391, 1278, 1194, 1105, 1005, 882, 815 см-1.
Соединения по примерам 32 и 33 синтезировали в условиях, аналогичных условиям реакции по примеру 30, за исключением использования соответствующего замещенного сульфонилхлорида вместо метансульфонилхлорида.
Пример 32. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-этансульфонамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
Ή ИМК. (300 МГц, ЭМ8О-б6): δ 1,19 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц), 3,03 (ф 2Н, 1=7,2 Гц), 7,49 (бб, 1Н, 1=8,7 Гц и 1=2,1 Гц), 7,58 (ΐ, 1Н, 1=73 Гц), 7,81 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,93 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,29 (б, 1Н, 1=2,4 Гц) 8,82 (к,
- 28 010634
2Н), 9,85 (8, 1Н), 11,06 (δ, 1Н).
ΙΚ (КВг): 3264, 2988, 1672, 1590, 1562, 1472, 1256, 1192, 1134, 1028, 973, 733 см-1.
Пример 33. М-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-Ы,М-диметиламиносульфонамиддибензо [Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
Ή ΝΜΚ (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 2,7 (δ, 6Н), 7,49 (бб, 1Н, 1=8,7 Гц и 1=2,1 Гц), 7,57 (ί, 1Н, 1=73 Гц), 7,59 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,81 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,92 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,28 (δ, 2Н), 9,93 (δ, 1Н), 11,05 (δ, 1Н).
ΙΚ (КВг): 3274, 3012, 1660, 1602, 1579, 1483, 1279, 1200, 1121, 1009, 823, 623 см-1.
Пример 34. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-аминодибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид (70 мг, 0,159 ммоль) (полупродукт 2) обработали ацетилхлоридом (22 мг, 0,299 ммоль) в ТГФ (10 мл), содержащим пиридин (0,5 мл), при 0°С и выдержали до нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После испарения ТГФ осадок промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, 5% НС1, водой. Образовавшийся твердый осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 10% смеси ацетон-хлороформ; в результате получили 25 мг №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: 234°С.
Ή ΝΜΚ (300 МГц, ΌΜδΘ-бб): δ 2,15 (δ, 3Н), 7,4 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,53 (ί, 1Н, 1=73 Гц), 7,56 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,77-7,86 (т, 3Н), 8,36 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,81 (δ, 2Н), 10,25 (δ, 1Н).
ΙΚ (КВг): 3344, 2924, 1727, 1712, 1686, 1555, 1390, 1367, 1288, 1269, 1116, 1047, 822, 584 см-1.
Соединения по примерам 35, 36, 37 и 40 синтезировали в условиях, аналогичных условиям реакции по примеру 34, за исключением использования соответствующего замещенного хлорангидрида вместо ацетилхлорида.
Пример 35. Ы-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-(1-хлорпропилкарбоксамид)дибензо[Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
Ή ΝΜΚ (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 2,12 (т, 2Н), 2,61 (ί, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,75 (ί, 2Н, 1=6,9 Гц), 7,61 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,63 (ί, 1Н, 1=73 Гц), 7,79 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,07 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,18 (бб, 1Н, 1=9,3 Гц и 1=2,4 Гц), 8,65 (б, 1Н, 1=2,2 Гц), 8,82 (δ, 2Н), 10,35 (δ, 1Н).
ΙΚ (КВг): 3281, 3156, 2987, 1664, 1650, 1526, 1496, 1381, 1284, 1217, 1146, 1110, 814, 677 см-1.
Пример 36. Ы-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-циклопропилкарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран1-карбоксамид.
Ή ΝΜΚ (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 0,78 (т, 2Н), 1,23 (т, 2Н), 1,80 (т, 1Н), 7,60 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,58 (ί, 1Н, 1=73 Гц), 7,76 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,94 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,02 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,44 (δ, 1Н), 8,81 (δ, 2Н), 10,40 (δ, 1Н), 11,02 (δ, 1Н).
ΙΚ (КВг): 3289, 3143, 1660, 1650, 1528, 1494, 1400, 1279, 1195, 1150, 1106, 1056, 819 см-1.
Пример 37. Ы-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-этоксикарбонилкарбоксамиддибензо[Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
Ή ΝΜΚ (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 1,33 (ί, 3Н), 4,32 φ, 2Н), 7,57 (ί, 1Н, 1=72 Гц), 7,62 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,84 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,86-7,96 (т, 2Н), 8,69 (б, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,81 (δ, 2Н), 11,04 (δ, 2Н).
ΙΚ (КВг): 3206, 3107, 2987, 1759, 1702, 1669, 1548, 1499, 1384, 1296, 1279, 1222, 1191, 1118, 1055, 810 см-1.
Пример 38. Ы-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-гидроксикарбонилкарбоксамиддибензо[Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
Соединение синтезировали путем гидролиза Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-этоксикарбонилкарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид (пример 37) в присутствии гидроксида калия (3 экв.) в метаноле.
Ή ΝΜΚ (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 7,58 (ί, 1Н, 1=12 Гц), 7,62 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,86 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,91-7,96 (т, 2Н), 8,76 (б, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,81 (δ, 2Н), 10,97 (δ, 1Н), 11,04 (δ, 1Н).
Пример 39. Натриевая соль Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-гидроксикарбонилкарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида.
Соединение синтезировали из Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-гидроксикарбонилкарбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида (пример 38) реакцией с этанольным этоксидом натрия (2,0 экв.).
Ή ΝΜΚ (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 7,30 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,42 (ί, 1Н, 1=72 Гц), 7,65 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,98 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,06 (бб, 1Н, 1=9,0 и 1,8 Гц), 8,21 (δ, 2Н), 9,08 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 10,08 (δ, 1Н).
Пример 40. Ы-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-фур-2-ил-карбоксамиддибензо[Ь,б]фуран1-карбоксамид.
Ή ΝΜΚ (300 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 6,68 (б, 1Н, 1=3,3 Гц), 7,35 (б, 1Н, 1=3,3 Гц), 7,59 (ί, 1Н, 1=72 Гц), 7,62 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,82 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,93-7,99 (т, 3Н), 8,66 (δ, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,81 (δ, 2Н), 10,44 (δ, 1Н), 11,04 (δ, 1Н).
ΙΚ (КВг): 3288, 3031, 1651, 1586, 1556, 1518, 1498, 1386, 1281, 1193, 1117, 1046, 809, 750 см-1.
Пример 41. М-Фенил-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
Этап 1. 1Н-Фенил-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
Реакцию взаимодействия 4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксилатхлорида (200 мг,
- 29 010634
0,696 ммоль) (по этапу 5а синтеза полупродукта 1) с анилином (2 экв.) в ТГФ (10 мл) в присутствии диизопропилэтиламина (3 экв.) проводили при комнатной температуре в течение 16 ч. Желтую суспензию отфильтровали и полученный твердый осадок промыли 5% НС1 и водой; в результате получили 100 мг Ш-фенил-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Ή ММК (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 4,15 (8, 3Н), 7,18 (ί, 1Н), 7,43 (т, 3Н), 7,80 (б, 2Н), 7,95 (б, 1Н), 8,01 (б, 1Н), 8,45 (б, 1Н), 9,40 (8, 1Н), 10,60 (8, 1Н).
Этап 2. №-Фенил-4-метокси-8-аминодибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
№-Фенил-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид (100 мг) (по этапу 1) восстанавливали при помощи никеля Ранея (100 мг) в метаноле (40 мл) и ДМФ (10 мл) в присутствии гидразингидрата (5 мл) в условиях мягкого рефлюкса в течение 1 ч. Реакционную смесь профильтровали сквозь целит и сконцентрировали фильтрат под вакуумом. Осадок растирали с водой, в результате образовалось твердое вещество, которое отфильтровали и высушили; в результате получили продукт реакции в виде белого твердого вещества (90 мг).
Ή №МК (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 4,15 (8, 3Н), 5,03 (Ьг8, 2Н), 6,80 (б, 1Н), 7,08 (ί, 1Н), 7,11 (б, 1Н), 7,40 (т, 4Н), 7,60 (б, 1Н), 7,93 (б, 2Н), 10,43 (8, 1Н).
Этап 3. 1Н-Фенил-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
1Н-Фенил-4-метокси-8-аминодибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид (69 мг, 0,207 ммоль) (этап 2) обработали ацетилхлоридом (1,1 экв.) в ТГФ (10 мл), содержащим пиридин (1,1 экв.), при 0°С и оставили для нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После испарения ТГФ осадок промыли этанолом; в результате получили 40 мг 1Н-фенил-4метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: 252°С.
Щ. (КВг): 3316, 3237, 2937, 1650, 1531, 1596, 1507, 1472, 1439, 1292, 1195, 187, 1100, 809, 753 см-1.
Ή №МК (300 МГц, ОМ8О): δ 2,03 (8, 3Н), 4,05 (8, 3Н), 7,14 (ί, 1Н), 7,28 (б, 1Н), 7,39 (ί, 2Н), 7,66-7,74 (т, 2Н), 7,82 (б, 2Н), 7,91 (бб, 1Н, 1=9,0 и 2,7 Гц), 8,37 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 10,10 (8, 1Н), 10,50 (8, 1Н).
Пример 42. №-(4-Метоксифенил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
Этап 1. Ν1 -(4-Метоксифенил)-4-метокси-8-нитродибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
Реакцию взаимодействия хлорангидрида 4-метокси-8-нитро дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0, 696 ммоль) (по этапу 5а синтеза полупродукта 1) с 4-метокси анилином (2 экв.) в ТГФ (10 мл) в присутствии диизопропилэтиламина (3 экв.) проводили при комнатной температуре в течение 16 ч. Желтую суспензию отфильтровали, и полученный твердый осадок промыли 5% НС1 и водой; в результате получили 153 мг №-(4-метоксифенил)-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Ή №МК (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 3,90 (8, 3Н), 4,15 (8, 3Н), 6,99 (б, 2Н), 7,42 (б, 1Н), 7,77 (б, 2Н), 7,96 (б, 1Н), 8,02 (б, 1Н), 8,43 (б, 1Н), 9,40 (8, 1Н), 10,60 (8, 1Н).
Этап 2. Ν1 -(4-Метоксифенил)-4-метокси-8-аминодибензо [Ь,б] фуран-1 -кар6оксамид.
№-(4-Метоксифенил)-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид (140 мг) (по этапу 1) восстанавливали при помощи никеля Ранея (100 мг) в метаноле (40 мл) и ДМФ (10 мл) в присутствии гидразингидрата (1 мл) в условиях мягкого рефлюкса в течение 1 ч. Реакционную смесь профильтровали сквозь целит,и сконцентрировали фильтрат под вакуумом. Осадок растирали с водой, в результате образовалось твердое вещество, которое отфильтровали и высушили, в результате получили продукт в виде белого твердого вещества (90 мг).
Ή №МК (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 3,88 (8, 3Н), 4,05 (8, 3Н), 5,03 (Ьг8, 2Н), 6,90 (б, 1Н), 7,01 (б, 2Н), 7,20 (б, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,60 (б, 1Н), 7,88 (б, 2Н), 10,43 (8, 1Н).
Этап 3. 1-(4-Метоксифенил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
№-(4-Метоксифенил)-4-метокси-8-аминодибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид (90 мг, 0,248 ммоль) (этап 2) обработали ацетилхлоридом (1,1 экв.) в ТГФ (10 мл), содержащим пиридин (1,1 экв.), при 0°С и оставили для нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После испарения ТГФ осадок промыли этанолом; в результате получили 40 мг №-(4-метоксифенил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: 285°С.
Ή №МК (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 2,03 (8, 3Н), 3,77 (8, 3Н), 4,05 (8, 3Н), 6,96 (б, 2Н), 7,27 (б, 1Н), 7,657,74 (т, 4Н), 7,91 (бб, 1Н, 1=9,0 и 2,7 Гц), 8,37 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 10,10 (8, 1Н), 10,36 (8, 1Н).
ПК (КВг): 3256, 2938, 2839, 1645, 1599, 1531, 1514, 1469, 1412, 1291, 1195, 1178, 1099, 1023, 825, 812 см-1.
Пример 43. 1Н-Бензил-4-метокси-8-ацетамиддибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
Этап 1. №Бензил-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
Реакцию взаимодействия хлорангидрида 4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,696 ммоль) (по этапу 5а синтеза полупродукта 1) с бензиламином (2 экв.) в ТГФ (10 мл) в присутствии диизопропилэтиламина (3 экв.) проводили при комнатной температуре в течение 16 ч. Суспензию отфильтровали и полученный твердый осадок промыли 5% НС1 и водой; в результате получили 170 мг М-бензил-4-метокси-8-ни1родибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Ή №МК (300 МГц, (ЭМЗО-дб): δ 4,08 (8, 3Н), 4,62 (б, 2Н), 7,15 (б, 1Н), 7,18-7,23 (т, 5Н), 7,84 (б, 1Н),
- 30 010634
8,01 (б, 1Н), 8,42 (бб, 1=8,4 и 2,4 Гц), 9,14 (Ьй, 1Н), 9,58 (б, 1Н, 1=2,4 Гц).
Этап 2. 1Н-Бензил-4-метокси-8-аминодибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
Из 1Н-бензил-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида (125 мг, 0,33 ммоль) (по этапу 1) и порошка железа (56 мг, 1,0 ммоль) приготовили суспензию в 50% водном этаноле (10 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин. Затем к реакционной смеси добавили раствор концентрированной НС1 (7 мл в 5 мл 50% водного этанола) и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Горячую реакционную смесь профильтровали через целит, довели реакцию фильтрата до основной добавлением 15% этанольного КОН, профильтровали и сконцентрировали фильтрат под вакуумом. Осадок растирали с водой; получили твердое вещество, которое отфильтровали, высушили, в результате получили продукт в виде белого твердого вещества (90 мг); т.пл.: 228°С.
Ή К1МВ (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 3,99 (8, 3Н), 4,57 (б, 2Н), 4,97 (Ьг8, 2Н), 6,80 (бб, 1Н), 7,12 (б, 1Н), 7,29 (б, 1Н), 7,34-7,42 (т, 5Н), 7,51-7,59 (т, 2Н), 9,01 (ΐ, 1Н).
Этап 3. №Бензил-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
№-Бензил-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид (80 мг, 0,23 ммоль) (этап 2) обработали ацетилхлоридом (1,1 экв.) в ТГФ (10 мл), содержащем пиридин (1,0 экв.), при 0°С и оставили для нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровали, фильтрат сконцентрировали. Осадок растирали с этанолом, в результате получили 63 мг №-бензил-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: 264-265°С.
Ή ММВ (300 МГц, ПМЗО-бб): δ 2,07 (8, 3Н), 4.03 (8, 3Н), 4,58 (б, 2Н), 7,21-7,27 (т, 2Н), 7,33-7,43 (т, 4Н), 7.64 (б, 2Н), 7,87 (бб, 1Н, 1=8,7 и 2,7 Гц), 8,54 (б, 1Н, 1=2,7 Гц), 9.09 (ΐ, 1Н), 10,14 (8, 1Н).
1В (КВг): 3313, 3261, 3035, 2925, 2844, 1660, 1637, 1626, 1530, 1506, 1287, 1227, 1192, 1103, 1025, 810, 741, 696 см-1.
Пример 44. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(этиламинотиокарбоксамид)-дибензо[Ь,б]фуран1-карбоксамид.
Приготовили суспензию №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-аминодибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида (100 мг, 0,249 ммоль) (полупродукт 1) в ТГФ (2 мл), затем добавили пиридин (29 мг, 0,37 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавили раствор этилизоцианата (32 мг, 0,374 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3-4 дней. После испарения ТГФ осадок размешали в воде (5 мл). После фильтрования полученный осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 15% ацетон-хлороформенной смеси, в результате получили 40 мг №(3,5-дихлорпирид-4ил)-4-метокси-8-(этиламинотиокарбоксамид)дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: 260°С.
Ή К1МВ (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 1,29 (ΐ, 3Н), 3,24 (ф 2Н), 4,14 (8, 3Н), 7,34 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,59 (т, 3Н), 7,70 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,89 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 8,32 (8, 1Н), 8,76 (8, 2Н), 9,45 (8, 1Н), 10,79 (8, 1Н).
1В (КВг): 3434, 3200, 3049, 2928, 1656, 1606, 1553, 1493, 1394, 1286, 1257, 1099, 803 см-1.
Пример 45. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(п-бутиламинотиокарбоксамид)дибензо[Ь,б]фуран1-карбоксамид.
Ή К1МВ (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 0,92 (ΐ, 3Н), 1,24 (т, 2Н), 1,54 (т, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 4,14 (8, 3Н), 7,34 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,65 (т, 2Н), 7,91 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 8,24 (8, 1Н), 8,32 (8, 1Н), 8,75 (8, 2Н), 9,44 (8, 1Н), 10,75 (8, 1Н).
1В (КВг): 3195, 2928, 1658, 1606, 1549, 1480, 1393, 1283, 1257, 1194, 1100, 1021, 807 см-1.
Пример 46. Ν1 -(Пирид-3 -ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
Этап 1. №(Пирид-3 -ил)-4-метокси-8-нитродибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид.
Реакцию взаимодействия хлорангидрида 4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоновой кислоты (600 мг, 1,92 ммоль) (по этапу 5а синтеза полупродукта 1) с 3-аминопиридином (1,1 экв.) в ТГФ (20 мл) в присутствии диизопропилэтиламина (0,5 мл) проводили при комнатной температуре в течение 12 ч. Суспензию отфильтровали, полученный твердый осадок промыли 5% НС1 и водой; в результате получили 500 мг №-(пирид-3-ил)-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Ή №МВ (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 4,15 (8, 3Н), 7,44 (т, 2Н), 8,00 (т, 2Н), 8,26 (б, 1Н, 1=7,5 Гц), 8,35 (б, 1Н, 1=4,5 Гц), 8,46 (бб, 1Н, 1=9,0, 2,7 Гц), 8,95 (8, 1Н), 9,37 (б, 1Н, 1=2,7 Гц), 10,77 (8, 1Н).
Этап 2. 1Н-(Пирид-3 -ил)-4-метокси-8-аминодибензо [Ь,б]фуран-1 -карбоксамид.
№-(Пирид-3-ил)-4-метокси-8-нитродибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид (500 мг) (по этапу 1) восстанавливали при помощи никеля Ранея (150 мг) (30% вес./вес. водная суспензия) в метаноле (10 мл) в присутствии гидразингидрата (0,32 мл) в условиях мягкого рефлюкса в течение 4 ч. Реакционную смесь профильтровали через целит и сконцентрировали фильтрат под вакуумом. Осадок растирали с водой, в результате образовалось твердое вещество, которое отфильтровали и высушили, в результате получили продукт в виде белого твердого вещества (300 мг).
Этап 3. №(Пирид-3 -ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид.
№-(Пирид-3-ил)-4-метокси-8-аминодибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид (100 мг, 0,30 ммоль) (этап 2)
- 31 010634 обработали ацетилхлоридом (1,1 экв.) в ТГФ (10 мл), содержащим пиридин (1,1 экв.), при 0°С и оставили для нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения ТГФ полученный осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 25% ацетон-хлороформенной смеси, в результате получили 6 мг №-(пирид-3-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,а]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: >250°С.
Ή ΝΜΕ (300 МГц, 1)\18()-с16): δ 2,04 (δ, 3Η), 4,07 (δ, 3Η), 7,31 (а, 1Η, 1=8,1 Гц), 7,43-7,47 (аа, 1Η, 1=8,2, 4,8 Гц), 7,68 (а, 1Η, 1=8,7 Гц), 7,78 (а, 1Η, 1=8,4 Гц), 7,90 (аа, 1Η, 1=2,4 Гц, 9 Гц), 8,22-8,25 (а, 1Η), 8,35 (а, 1Η, 1=3,9 Гц), 8,41 (а, 1Η, 1=2,4 Гц), 8,98 (δ, 1Η), 10,10 (δ, 1Η), 10,71 (δ, 1Η).
1К (КВг): 3271, 2922, 1646, 1289, 1102, 803 см-1.
Пример 47. Ν-(3,5 - Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо [Ь,а] фуран-1 -карбоксамид-Ы-оксид. Приготовили суспензию N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,а]фуран-1-карбоксамида (0,2156 мг, 0,49 ммоль) (пример 4) в дихлорметане. К этой реакционной смеси добавили 0,507 мг (2,9 ммоль) мета-хлорпербензойной кислоты (50%), далее нагревали смесь с обратным холодильником в течение 3 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Дихлорметан удалили под вакуумом, полученное соединение очистили на силикагелевой колонке; в результате получили 0,066 мг (30%) Ν-оксида.
Ή ΝΜΕ (300 МГц, 1)\18О-с16): δ 2,01 (δ, 3Η), 4,06 (δ, 3Η), 7,33 (а, 1Н), 7,67 (а, 1Η), 7,90 (т, 2Η), 8,43 (а, 1Η), 8,75 (δ, 2Η), 10,07 (δ, 1Η), 10,61 (δ, 1Η).
1К (КВг): 3308, 3118, 2926, 2853, 1656, 1606, 1542, 1489, 1285, 1102, 828 см-1.
Μαδδ: (Μ+Η)=460,1.
Пример 48. Ν-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамиддибензо [Ь,а] фуран-1 -карбоксамидΝ-оксид.
Соединение синтезировали в условиях, аналогичных условиям реакции приготовления соединения по примеру 47, за исключением того, что исходным веществом является N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамиддибензо[Ь,а]фуран-1-карбоксамид (0,2 мг, 4 ммоль) (пример 1), вместо Ν-(3,5дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,а]фуран-1-карбоксамида (пример 4). Выход=0,04 мг (19%).
Ή ΝΜΕ (300 МГц, 1)\18()-с1.6): δ 2,93 (δ, 3Η), 4,082 (δ, 3Η), 7,373 (а, 1Η), 7,44 (а, 1Η), 7,77 (а, 1Η),
7,91 (а, 1Н), 8,34 (δ, 1Η), 8,77 (δ, 2Η), 9,7 (δ, 1Η), 10,67 (δ, 1Η).
1К (КВг): -526, 3304, 2926, 2851, 1654, 1606, 1484, 1279, 1235, 1150, 1103, 987, 828 см-1.
Μαδδ: -(Μ+Η)=496,1.
Пример 49. N-(Пирид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,а]фуран-1-карбоксамид.
Раствор N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,а]фуран-1-карбоксамида (60 мг) (пример 4) и 25-28% водного гидроксида аммония (3 мл) в ТГФ (35 мл) гидрогенизировали при 50 ρδί в присутствии 10% Ра/С (60 мг) в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь профильтровали через целит, фильтрат сконцентрировали. Осадок растворили в ЭСМ. промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали. Осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле с применением 2-10% метанола в ЭСМ в качестве элюента; в результате получили 21 мг (42%) N-(пирид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,а]фуран-1-карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: 267-268°С.
Ή \МК (300 МГц, 1)\18()-с1.6): δ 2,04 (δ, 3Η), 4,07 (δ, 3Η), 7,30 (а, 2Η, 1=8,7 Гц), 7,68 (а, 1Η, 1=8,7 Гц), 7,78 (а, 1Η, 1=8,4 Гц), 7,82 (а, 2Η, 1=6,6 Гц), 7,88 (аа, 1Η, 1=1,8 и 8,7 Гц), 8,40 (а, 1Η, 1=1,8 Гц), 8,52 (а, 2Η, 1=6,0 Гц), 10,11 (δ, 1Η), 10,88 (δ, 1Η).
1К (КВг): 3243, 3140, 2976, 2931, 2844, 1696, 1669, 1633, 1599, 1579, 1509, 1473, 1385, 1330, 1285, 1269, 1202, 1102, 827, 808 см-1.
Пример 50. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(2-этокси-2-оксоэтиламинокарбониламино)дибензо [Ь,а] фуран-1 -карбоксамид.
N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-феноксикарбоксамиддибензо[Ь,а]фуран-1-карбоксамид (пример 17) (100 мг, 0,19 ммоль) растворили в ЭМ8О (2,0 мл) и к названному раствору медленно добавили раствор глицинэтилового сложного эфира гидрохлорида (26 мг, 0,19 ммоль) и триэтиламина (1,0 мл) в ЭМ8О (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч, охладили до комнатной температуры и разбавили ледяной водой (25 мл), затем подкислили 5% соляной кислотой. Выделившееся в результате твердое вещество отфильтровали, высушили, очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента 5% смеси метанола в хлороформе; в результате получили 30 мг N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(2-этокси-2-оксоэтиламинокарбониламино)дибензо [Ь,а] фуран-1 карбоксамида в виде белого твердого вещества; т.пл.: >250°С.
Ή ΝΜΕ (300 МГц, 1)\18О-с16): δ 1,19 (ΐ, 3Η), 3,87 (а, 2Н), 4,08-4,14 (т, 5Н), 6,33 (ΐ, 1Η), 7,35 (а, 1Η, 1=8,7 Гц), 7,65 (а, 1Η, 1=9,3 Гц), 7,90-7,94 (т, 2Η), 8,19 (а, 1Η, 1=2,1 Гц), 8,79 (δ, 2Η), 8,98 (δ, 1Η), 10,80 (δ, 1Η).
1К (КВг): 3339, 3148, 2959, 1763, 1659, 1640, 1579, 1489, 1392, 1292, 1199, 1159, 1100, 1022, 910, 806 см-1.
Пример 51. Ν-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(2-гидрокси-2-оксоэтиламинокарбониламино)
- 32 010634 дибензо [Ь,б]фуран-1-карбоксамид.
Ы-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(2-этокси-2-оксоэтиламинокарбониламино)дибензо[Ь,б]фуран1-карбоксамид (пример 50) (150 мг, 0,28 ммоль) подвергали гидролизу с использованием гидроксида калия (2 экв.) в 3 мл воды и 3 мл метанола в течение 30 мин при комнатной температуре. Выделившийся осадок отфильтровали и промыли метанолом, в результате получили продукт в виде белого твердого вещества (50 мг); т.пл.: >250°С.
Ή ΝΜΒ (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 3,80 (б, 2Н), 4,08 (8, 3Н), 6,28 (ΐ, 1Н), 7,33 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,64 (б, 1Н, 1=9,3 Гц), 7,93 (т, 2Н), 8,18 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 8,79 (8, 2Н), 8,97 (8, 1Н), 10,80 (8, 1Н), 12,5 (Ьг8, 1Н).
1В (КВг): 3322, 3138, 2936, 1740, 1657, 1638, 1567, 1522, 1394, 1293, 1218, 1198, 1098, 1024, 910, 886, 806, 721 см-1.
Пример 52. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(2-этокси-2-оксоэтиламино)дибензо[Ь,б]фуран1-карбоксамид.
Приготовили суспензию N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-аминодибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамида (500 мг, 1,24 ммоль) в этаноле и к данной суспензии добавили 50% раствор этилглиоксалата в толуоле (384 мг, 3,72 ммоль). Реакционную смесь гидрогенизировали при 40 р81 в присутствии предварительно активированного никеля Ранея (50% вес./вес.) в течение 24-48 ч. Реакционную смесь профильтровали и сконцентрировали фильтрат под вакуумом. Осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле (100-200) с использованием 0,5% метанола в дихлорметане, в результате получили соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (180 мг); т.пл.: >270°С.
Ή ΝΜΒ (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 1,06 (ΐ, 3Н), 3,85 (б, 2Н), 4,01-4,05 (т, 5Н), 6,09 (ΐ, 1Н), 6,88 (бб, 1Н, 1=8,7 и 3,0 Гц), 7,26 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,43-7,55 (т, 2Н), 7,81 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,79 (8, 2Н), 10,75 (8, 1Н).
1В (КВг): 3405, 3182, 2985, 1741, 1663, 1610, 1487, 1285, 1198, 1096, 1023, 807 см-1.
Пример 53. N-(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(2-гидрокси-2-оксоэтиламино)дибензо [Ь,б] фуран1-карбоксамид.
№(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(2-этокси-2-оксоэтиламино)дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид (пример 52) (100 мг, 0,204 ммоль) подвергали гидролизу с гидроксидом калия (5 экв.) в 3 мл воды и 3 мл метанола в течение 12 ч при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и промыли этанолом; в результате образовалось бледно-желтое твердое вещество (50 мг); т.пл.: >260°С.
Ή ΝΜΒ (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 3,77 (8, 2Н), 4,05 (8, 3Н), 6,88 (бб, 1Н, 1=9,0 и 2,1 Гц), 7,26 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,47-7,50 (т, 2Н), 7,81 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,79 (8, 2Н), 10,77 (8, 1Н).
1В (КВг): 3416, 3177, 2936, 1726, 1662, 1609, 1487, 1398, 1285, 1196, 1095, 802 см-1.
Пример 54. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-ацетамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
Приготовили суспензию №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-амино-9Н-4-карбазолкарбоксамида (75 мг, 0,00018 моль) в ТГФ (5 мл), добавили пиридин (28 мг, 0,00036 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору добавили раствор ацетилхлорида в безводном ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После испарения ТГФ твердый осадок промыли водой, образовавшийся твердый осадок очистили колоночной хроматографией с использованием 10% метанола в хлороформе, в результате получили N-(3,5дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-ацетамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид (20 мг); т.пл.: 250°С.
1В (КВг): 3292, 3171, 2935, 2838, 1658, 1575, 1547, 1483, 1397, 1283, 1260, 1234, 1106, 808 см-1.
Ή ММВ (300 МГц, ОМ8О): δ 2,01 (8, 3Н), 4,04 (8, 3Н), 4,15 (8, 3Н), 7,15 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,51 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,62 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,85 (бб, 1Н, 1=9,0 и 2,4 Гц), 8,31 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 8,78 (8, 2Н), 9,89 (8, 1Н), 10,67 (8, 1Н).
Пример 55. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-метансульфонамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
Приготовили суспензию №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-амино-9Н-4-карбазолкарбоксамида (75 мг, 0,00018 ммоль) в ТГФ (5 мл), добавили пиридин (28 мг, 0,00036 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору добавили раствор метансульфонилхлорида (30 мг, 0,00027 моль) в безводном ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После испарения ТГФ твердый осадок промыли водой, образовавшийся твердый осадок очистили колоночной хроматографией с использованием 10% метанола в хлороформе, в результате получили №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-метансульфонамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид (20 мг); т.пл.: >250°С.
1В (КВг): 3268, 3138, 2962, 2935, 1655, 1573, 1547, 1483, 1400, 1311, 1257, 1235, 1144, 938, 804 см-1.
Ή ММВ (300 МГц, ОМ8О): δ 2,50 (8, 3Н), 4,05 (8, 3Н), 4,17 (8, 3Н), 7,18 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,40 (бб, 1Н, 1=9,0 и 2,1 Гц), 7,41-7,64 (т, 2Н), 8,30 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,79 (8, 2Н), 9,41 (8, 1Н), 10,71 (8, 1Н).
Пример 56. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-этансульфонамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид.
Приготовили суспензию №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-амино-9Н-4-карбазолкарбоксамида (75 мг, 0,00018 моль) в ТГФ (5 мл), добавили пиридин (28 мг, 0,00036 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору добавили раствор этансульфонилхлорида (34 мг, 0,00027 моль) в безводном ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После испарения ТГФ твердый осадок промыли водой, образовавшийся твердый осадок очистили
- 33 010634 колоночной хроматографией с использованием 10% метанола в хлороформе, в результате получили Ν(3,5-дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-этансульфонамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид (20 мг); т.пл.: >250°С.
Щ. (КВг): 3270, 3140, 2935, 1677, 1574, 1481, 1325, 1256, 1144, 1108, 949, 732 см-1.
Ή ХМВ (300 МГц, ОМ8О): δ 1,24 (ΐ, 3Н), 2,95 (ц, 2Н), 4,05 (8, 3Н), 4,17 (8, 3Н), 7,16 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,40 (йй, 1Н, 1=9,0 и 2,1 Гц), 7,58-7,63 (т, 2Н), 8,29 (й, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,79 (8, 2Н), 9,49 (8, 1Н), 10,70 (8, 1Н).
Пример 57. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-пропионамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид. Приготовили суспензию №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-амино-9Н-4-карбазолкарбоксамида (75 мг, 0,00018 моль) в ТГФ (5 мл), добавили пиридин (28 мг, 0,00036 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному раствору добавили раствор пропионилхлорида (24 мг, 0,00027 моль) в безводном ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После испарения ТГФ твердый осадок промыли водой, образовавшийся твердый осадок очистили колоночной хроматографией с использованием 10% метанола в хлороформе, в результате получили Ν-(3,5дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-пропионамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид (20 мг); т.пл.: >250°С.
I. (КВг): 3282, 3138, 2966, 2938, 1656, 1645, 1481, 1397, 1313, 1283, 1260, 1232, 1106, 1087, 802 см-1.
Ή ЫМВ (300 МГц, ОМ8О): δ 1,15 (ΐ, 3Н), 2,15 (ц, 2Н), 4,04 (8, 3Н), 4,14 (8, 3Н), 7,15 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,52 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,62 (й, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,88 (йй, 1Н, 1=9,0 и 2,4 Гц), 8,33 (й, 1Н, 1=2,1 Гц), 8,77 (8, 2Н), 9,82 (8, 1Н), 10,66 (8, 1Н).
Пример 58. Натриевая соль №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамиддибензо [Ь,й] фуран-1 -карбоксамида.
Соединение синтезировали из №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамиддибензо[Ь,й]фуран-1-карбоксамида (пример 30) при помощи этанольного этоксида натрия.
Ή ХМВ (300 МГц, ОМ8О-й6): δ 2,53 (8, 3Н), 7,06 (йй, 1Н, 1=8,7 и 2,1 Гц), 7,14 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,29 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,37 (ΐ, 1Н, 1=72 Гц), 7,85 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,18 (8, 2Н), 8,22 (й, 1Н, 1=2,4 Гц).
I. (КВг): 2929, 1524, 1462, 1395, 1275, 1197, 1105, 1005, 890, 814 см-1.
Пример 59. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-6-ацетамиддибензо[Ь,й]тиофен-4-карбоксамид. Этап 1. 3-Нитро-4-(2-метокситиофенокси)ацетофенон.
К суспензии фторида калия (2,48 мг, 0,04286 моль) в безводном ОМ8О (10 мл) добавили при перемешивании раствор 2-метокситиофенола (5 мг, 0,0357 моль) в ЭМ8О (10 мл). К вышеназванной суспензии добавили раствор 4-фтор-3-нитроацетофенона (7,88 мг, 0,04286 моль) и в течение 4 ч перемешивали реакционную смесь при температуре 70-80°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и вылили в воду (150 мл), и перемешивали в течение 15 мин. Образовалось бледножелтое твердое вещество; его отфильтровали, промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой и высушили под вакуумом. В результате получили соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (8,1 мг); т.пл.: 136-138°С.
I. (КВг): 3374, 3095, 3054, 2920, 1958, 1831, 1694, 1611, 1538, 1351, 1262, 1104, 978, 853, 814, 724 см-1.
Ή NΜВ (300 МГц, ОМ8О): δ 2,59 (8, 3Н), 3,75 (8, 3Н), 6,86 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,11 (ΐ, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,26 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,65 (т, 2Н), 8,05 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,68 (8, 1Н).
Этап 2. 3-Амино-4-(2-метокситиофенокси)ацетофенон.
К раствору 3-нитро-4-(2-метокситиофенокси)ацетофенона (8 мг, 0,2631 моль) в метаноле добавили никель Ранея (50%). Затем в течение 7 ч при комнатной температуре через смесь пропускали водород под давлением 4-5 кг/см2. Реакционную смесь профильтровали сквозь целит для удаления никеля Ранея. Фильтрат сконцентрировали. Полученную густую маслянистую жидкость (5.12) использовали на следующем этапе.
I. (КВг): 2958, 2922, 2852, 1682, 1557, 1465, 1420, 1261, 1092, 1021, 803, 757 см-1.
Ή ХМВ (300 МГц, ОМ8О): δ 2,50 (8, 3Н), 3,85 (8, 3Н), 5,55 (8, 2 Н), 6,65 (й, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,84 (ΐ, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,03 (й, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,19 (т, 2Н), 7,29 (й, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,37 (8, 1Н).
Этап 3. 1-Метокси-6-ацетилдибензо[Ь,й]тиофен.
3-Амино-4-(2-метокситиофенокси)ацетофенон (5 мг, 0,01824 моль) растворили в 1:1 НС1 (50 мл). Реакционную смесь охладили до температуры ниже 5°С. К данной реакционной смеси медленно добавили нитрит натрия (1,88 мг, 0,02736 моль), после добавления температуру поддерживали на уровне ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре ниже 5°С. Затем добавили фторборат натрия (3,97 мг, 0,03648 моль) и перемешивали еще в течение 30 мин при температуре, не превышающей 5°С. Затем вышеназванный диазотированный раствор добавили при перемешивании к раствору оксида медиД) (5,21 мг, 0,03648 моль) в 0,1Ν серной кислоте (1800 мл) при 35-40°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15-30 мин. К реакционной смеси добавили этилацетат и отфильтровали для удаления неорганического соединения. Затем фильтрат проэкстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Органический слой промыли водой, затем солевым раствором, сконцентрировали под вакуумом. В результате получили твердое вещество коричневого цвета; т.пл.: 136-138°С.
I. (КВг): 3432, 2943, 2841, 1673, 1572, 1488, 1429, 1362, 1269, 1051, 888, 822, 782 см-1.
Ή ХМВ (300 МГц, ОМ8О): δ 2,73 (8, 3Н), 4,02 (8, 3Н), 7,19 (й, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,56 (ΐ, 1Н, 1=7,8 Гц),
- 34 010634
8,06 (к, 1Η, 1=8,7 Гц), 8,16 (т, 2Η), 8,94 (5, 1Η).
Этап 4. Приготовление оксима.
Приготовили суспензию 1-метокси-6-ацетилдибензо[Ь,к]тиофена (3,5 мг, 0,01286 моль) в метаноле (30 мл), добавили гидроксиламиногидрохлорид (1,78 мг, 0,02573 моль), гидроксид натрия (1,029 мг, 0,02573 моль) и воду. Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6-7 ч. Затем под вакуумом отогнали метанол. Добавили к реакционной массе воду. Образовавшееся твердое вещество белого цвета отфильтровали и высушили под вакуумом (2,7 мг); т.пл.: 168-170°С.
1К (КВг): 3217, 3060, 2966, 2919, 2833, 1570, 1485, 1470, 1428, 1328, 1256, 1054, 1026, 936, 887, 776, 759, 705 см-1.
Ίΐ ΝΜΗ (300 МГц, ΌΜ8Ο): δ 2,30 (5, 3Η), 4,0 (5, 3Η), 7,14 (к, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,51 (ΐ, 1Η, 1=7,8 Гц), 7,86 (к, 1Η, 1=8,7 Гц), 8,03 (т, 2Η), 8,53 (5, 1Η), 11,28 (5, 1Η).
Этап 5. 1-Метокси-6-ацетамиддибензо[Ь,к]тиофен.
Оксим (2,7 мг, 0,00992 моль) растворили в безводном ТГФ. Затем при 25°С добавили тионилхлорид (3,54 мг, 0,02977 моль) и перемешивали раствор в течение 30 мин. Реакционную массу погрузили в ледяную воду. Образовавшийся твердый осадок красного цвета отфильтровали и промыли водой. Твердое вещество очистили колоночной хроматографией на силикагеле (100-200) с использованием 20% этилацетата в хлороформе в качестве элюента; выход=1,5 мг; т.пл.: разлагается при 170-174°С.
1К (КВг): 3296, 2938, 1658, 1568, 1471, 1428, 1260, 1096, 1025, 805, 775 см-1.
'Н ХМК (300 МГц, ΌΜ8Ο): δ 2,10 (5, 3Η), 3,46 (5, 3Η), 7,12 (к, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,49 (ΐ, 1Η, 1=7,8 Гц), 7,63 (к, 1Η, 1=8,4 Гц), 7,76 (к, 1Η, 1=7,8 Гц), 7,94 (к, 1Η, 1=9 Гц), 8,56 (5, 1Η), 10,22 (5, 1Η).
Этап 6. 1-Метокси-6-ацетамиддибензо[Ь,к]тиофен-4-карбальдегид.
Приготовили суспензию 1-метокси-6-ацетамиддибензо[Ь,к]тиофена (1,5 мг, 0,0055 моль) в дихлорметане (25 мл) и охладили раствор до -10°С. К данному раствору добавили хлорид олова(1У) (7,3 мг, 0,0275 моль) в один прием при -10°С в атмосфере азота, далее по каплям добавили раствор дихлорметилметилового эфира (0,948 мг, 0,008 моль) в дихлорметане (5 мл) при -10°С. Реакционную смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры при перемешивании в течение 30 мин. К реакционной смеси добавили холодную воду (20 мл) и проэкстрагировали дихлорметаном (25 млх3). Органический слой промыли водой и высушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой сконцентрировали под вакуумом; в результате образовался неочищенный продукт в виде липкого твердого вещества коричневого цвета (800 мг); т.пл.: 247-250°С.
1К (КВг): 3347, 2923, 2851, 1678, 1664, 1578, 1557, 1530, 1459, 1278, 1248, 1222, 1067, 1014, 822, 753, 693, 599 см-1.
'Н ХМК (300 МГц, ΌΜ8Ο): δ 2,10 (5, 3Η), 4,12 (5, 3Η), 7,36 (к, 1Η, 1=8,10 Гц), 7,94 (к, 1Η, 1=9,0 Гц), 8,03 (к, 1Η, 1=8,7 Гц), 8,13 (к, 1Η, 1=8,4 Гц), 9,75 (5, 1Η), 10,23 (5, 1Η), 10,49 (5, 1Η).
Этап 7. 1-Метокси-6-ацетамиддибензо[Ь,к]тиофен-4-карбоновая кислота.
К раствору 1-метокси-6-ацетамиддибензо[Ь,к]тиофен-4-карбальдегида (800 мг, 0,00266 моль) в ТГФ (15 мл) и воды (2 мл) добавили при перемешивании сульфаминовую кислоту (387 мг, 0,004 ммоль) при температуре 10°С. 80% раствор хлорита натрия (360 мг, 0,004 ммоль) в воде (2,0 мл) добавляли по каплям к вышеназванной реакционной смеси в течение 5 мин и оставили перемешиваться еще на 30 мин. После добавления воды (150 мл) образовался осадок, который отфильтровали и высушили под вакуумом (350 мг); т.пл.: разлагается при температуре выше 275°С.
1К (КВг): 3349, 3132, 3048, 2611, 1670, 1587, 1561, 1537, 1459, 1264, 1013, 821, 782 см-1.
Этап 8. Приготовление смешанного ангидрида.
1-Метокси-6-ацетамиддибензо[Ь,к]тиофен-4-карбоновую кислоту (300 мг, 0,000949 моль) растворили в ДМФ (10 мл) и охладили раствор до -20°С. При -20°С добавили изобутилхлорформат (190 мг, 0,001423 моль) и диизопропил η-этиламин (244 мг, 0,0019 моль). Реакционную массу погрузили в воду (100 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровали и высушили под вакуумом (270 мг); т.пл.: 125-130°С.
1К (КВг): 3283, 2960, 1779, 1743, 1658, 1561, 1527, 1459, 1370, 1293, 1269, 1197, 1178, 1066, 1007, 813, 770, 730 см-1.
Ίΐ ΝΜΗ (300 МГц, ΌΜ8Ο): δ 0,95 (к, 6Η, 1=6,9 Гц), 2,08 (т, 4Η), 4,13 (т, 5Η), 7,27 (к, 1Η, 1=8,1 Гц),
7,91 (к, 1Η, 1=8,7 Гц), 8,02 (к, 1Η, 1=9 Гц), 8,15 (к, 1Η, 1=8,4 Гц), 8,81 (5, 1Η), 10,2 (5, 1Η).
Этап 9. №(3,5-Дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-6-ацетамиддибензо[Ь,к]тиофен-4-карбоксамид.
К раствору ангидрида (270 мг, 0,000655 моль) и 4-амино-3,5-дихлорпиридина (118 мг, 0,00072 моль) в ДМФ (10 мл) при температуре -20°С добавили при перемешивании 60% гидрид натрия (52 мг, 0,0013 моль). Реакция проходила в течение 30 мин. Реакционную массу поместили в воду (100 мл). Образовавшийся твердый осадок подкислили 10% ΗΓΊ и отфильтровали. Осадок промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой. Затем осадок очистили колоночной хроматографией на силикагеле (100-200) с использованием 20% ацетона в хлороформе в качестве элюента. Выход=12 мг; т.пл.: разлагается при температуре выше 275°С.
1К (КВг): 3430, 3349, 3293, 1657, 1563, 1527, 1458, 1260, 1025, 807, 775 см-1.
- 35 010634
Ή ИМВ (300 МГц, ΌΜ8Ο): δ 2,08 (δ, 3Н), 4,07 (δ, 3Н), 7,26 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,77 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,89 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,99 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,19 (δ, 1Н), 8,37 (δ, 1Н).
Пример 60. Натриевая соль №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран1-карбоксамида.
Соединение синтезировали из ^ШД-дихлорпиридМ-ил^-дифторметокси^-ацетамиддибензоЩб] фуран-1-карбоксамида (пример 34) при помощи этанольного этоксида натрия (1,0 экв.) в ТГФ/этаноле.
Ή ИМВ (300 МГц, ИМ8О-б6): δ 2,02 (δ, 3Н), 7,30 (б, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,42 (ί, 1Н, 1=73 Гц), 7,60 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 8,02-8,07 (т, 2Н), 8,19 (δ, 2Н), 8,98 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 10,25 (δ, 1Н).
Пример 61. Натриевая соль №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-фур-2-ил-карбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида.
Соединение синтезировали из №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-фур-2-ил-карбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида (пример 40) при помощи этанольного этоксида натрия (1,0 экв.) в ТГФ/этаноле.
Ή ИМВ (300 МГц, ΌΜδΟ-бб): δ 6,68 (т, 1 Гц), 7,32 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,37 (б, 1Н, 1=3,6 Гц), 7,44 (ί, 1Н, 1=72 Гц), 7,68 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,88-7,92 (т, 2Н,), 7,82 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,18 (δ, 2Н), 9,20 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 10,33 (δ, 1Н).
Исследование ίη νίίΓΟ Ингибирование ферментов фосфодиэстеразы (ΡΌΕ4)
В используемой экспериментальной системе фермент ΡΌΕ4 преобразует [3Н] сАМР в соответствующий [3Н] 5'-АМР в количестве, пропорциональном количеству присутствующего ΡΌΕ4. Затем [3Н] 5'АМР количественно преобразуют с высвобождением свободного [3Н] аденозина и фосфата воздействием 5'-нуклеотидазы змеиного яда. Следовательно, количество высвободившегося [3Н] аденозина пропорционально активности ΡΌΕ4.
Исследование проводили при помощи модифицированного метода Томпсона и Аппельмана (Τйοтрδοη апб Арр1етап (В^οсйет^δί^у; 1971; 10; 311-316) и Шварца и Пассоно (8сйгагй и Ραδδοηοαιι (Ργοο. №И. Асаб. 8с1. и.8.А. 1974; 71; 3844-3848)) при температуре 34°С, обе ссылки включены в настоящее изобретение во всей полноте. Общий объем реакционной смеси составил 200 мкл, реакционная смесь содержала 12,5 мМ Τηδ, 5 мМ МдС12, 1 цМ сАМР (холодный) и 3Н сАМР (0,1 иС1), (Атегайат). Базовый раствор исследуемых соединений готовили на основе ДМСО в таких концентрациях, чтобы содержание ДМСО в исследуемых образцах не превышало 0,05% по объему, для того, чтобы избежать влияния на активность ΡΌΕ4. Затем образцы препаратов добавляли в реакционную смесь (25 мкл/на пробирку). В начале эксперимента добавили смесь ферментов (75 мкл), далее выдерживали смесь при температуре 34°С в течение 20 мин. Реакцию остановили, выдержав пробирки в течение 2 мин при температуре 100°С на кипящей водяной бане. После 5-минутного охлаждения на льду и добавления 50 мкг/на реакцию 5'-нуклеотидазы змеиного яда от Сго1а1щ а!гох пробирки выдержали еще 20 мин при 34°С. Не вступивший в реакцию субстрат отделили от (3Н) аденозина добавлением Иотех АО 1-Х8 (Вюгаб ЬаЬ) (400 мкл), который предварительно привели в равновесие (1:1:1) с водой и этанолом. Затем реакционную смесь тщательно перемешали, поместили на лед на 15 мин, отцентрифугировали на скорости 14000 об./мин в течение 2 мин. После центрифугирования взяли образец супернатанта и поместили в 24-луночные планшеты, содержащие 8сшй11ап1 (1 мл), и хорошо перемешали. Затем определили радиоактивность образцов в лунках в Тор СоиШег и оценивали активность ΡΌΕ4. Фермент ΡΌΕ4 присутствовал в количествах, обеспечивающих выход <30% общего гидролиза субстрата (в линейных условиях исследования).
Кроме того, активность исследуемых соединений проверяли по активности других ферментов фосфодиэстеразы, а именно: ΡΌΕ1 (Са^ир.2+/кальмодулинзависимый), ΡΌΕ2 (с6Ρ-стимулированный), ΡΌΕ3 (с6Ρ-ингибированный), ΡΌΕ5 (с6Ρ-специфичный) и ΡΌΕ6 (с6Ρ-специфичный, фоторецептор).
Результаты выражены в величинах процента ингибирования (1С50) в пМ концентрациях. Величины 1С50 определяли по кривым концентраций способом нелинейной регрессии.
- 36 010634
Пример Νο. 1С5»(пМ) ЕСЧ|(п.М)
01 0.5058 8.57
02 1.027 2.07
03 0.7617 7.386
04 1.184 13.62
05 7.8 80.87
06 1.61 5.59
07 5.598 7.86
08 4.68 110.3
09 1.035 137.8
10 1,853 38,18
11 0.887 4.34
12 0.557 16.18
13 74.03 -
14 7.011 14.12
15 15.13 -
16 63.64 -
17 9.09 103.9
18 3.47 19.08
19 4.792 9.008
20 10.26 8.29
21 1.19 23.8
22 1.283 9.34
23 3.776 4.138
24 3.006 2.94
25 5.069 8.897
15.59
26 15.59 -
27 3.396 4.16
28 1.399 6.33
29 2.14 19.26
30 1.63 3.59
31 1.425 3.46
32 14.09 -
33 12.08 -
34 3.552 14.76
35 8.199 146.2
36 4.637 8.44
37 21.53 >278.2
38 1.41 26.95
39 0.5981 9.19
40 22.04 11.33
41 156
42 959 -
43 17.93% а11 иМ -
44 1.719 3.93
45 0.7732 6.37
46 133.9 -
47 2.437 28.83
48 1.674 11.89
49 13.2 -
50 9.93 146.9
51 1.98 121.8
52 8.13 821
53 1.05 71.45
54 236.9
59 126.9
- 37 010634

Claims (23)

1. Соединение общей формулы (1) где в каждом отдельном случае Я1 представляет собой водород или С3-С8алкил, возможно замещенный одним или более галогеном;
Я2 и Я3 представляют собой водород;
Я4 представляет собой -ЫЯ5Яб; где Я5 и Яб могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, включающей: (1) водород; (ίί) С1-С8алкил, возможно замещенный -С(О)ОЯа; (ш) -С(О)-ЯЬ; (ίν) -С(О)ОЯС; (ν) -С(О)ЫЯ4Я4; (νί) -8(О)чЯа; (νίί) -8(О)ч-ЫЯаЯа; (νίίί) -С(=8)-ЫЯаЯа и (ίχ) защитные группы, выбираемые из группы, включающей карбобензилокси и трет-бутилоксикарбонил, при условии, что Я4 не является ΝΗ2;
Аг выбран из группы, включающей: (1) фенил, возможно замещенный С3-С8алкокси; (ίί) (Сбарил) (С1-С8алкил); (ш) пиридил или пиридил-Ы-оксид, возможно замещенный галогеном;
в каждом отдельном случае Яа независимо представляет собой водород или С1-С8алкил;
Яь представляет собой: (ί) водород; (ίί) С1-С8алкил, возможно замещенный галогеном; (ш) С3-С5циклоалкил; (ίν) С5гетероарил; (ν) Сбгетероциклил, который содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбираемых из кислорода и азота, и может быть замещен С1-С8алкилом или гидрокси; или (νί) -С(О)О-Яа;
ЯС представляет собой водород, С1-С8алкил, возможно замещенный галогеном, фенил или (С3-С5циклоалкил)(С1 -С8алкил);
в каждом отдельном случае Я4 независимо представляет собой водород, С1-С8алкил, возможно замещенный -С(О)О-Яа, или С3-С5циклоалкил;
X выбран из группы, включающей О, 8 и ЫСН3;
Υ представляет собой -С(О)ЫН;
Р представляет собой О;
т представляет собой 0;
η представляет собой 1;
с.| представляет собой 2;
а также его фармацевтически приемлемые соли и Ν-оксиды.
2. Соединение по п.1, в котором Аг представляет собой фенил, возможно замещенный С1-С8алкокси, выбранным из 4-пиридила, 3-пиридила, 2-пиридила, 4-пиридил-Ы-оксида, 3-пиридил-Ы-оксида и 2-пиридил-Ы-оксида, возможно замещенного галогеном.
3. Соединение по п.1, в котором Я1 представляет собой С1-С8алкил, возможно замещенный одним или более галогеном, например метил или -СНЕ2.
4. Соединение по пп.1-3, в котором Аг представляет собой 4-пиридил, 4-пиридил-Ы-оксид или 3-пиридил, возможно замещенный одним или более галогеном.
5. Соединение по п.4, в котором Аг замещен одним или более галогеном, таким как хлор.
6. Соединение по п.5, в котором Аг выбран из группы
7. Соединение по пп.1-б, в котором т=0, п=1, а Я4 выбран из группы
- 38 010634
8. Соединение по п.7, в котором т=0, п=1, а Я4 выбран из группы
9. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы:
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-ЩЦ-диметилсульфонамид)дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(этансульфонамид)дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид или его фарма
- 39 010634 цевтически приемлемая соль;
Ы-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(3-хлорпропилкарбоксамид)дибензо[Ь.б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
Ы-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-этилкарбоксамиддибензо |Ь.б| фуран-1 -карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-!-бутилкарбоксамиддибензо[Ь.б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-этоксикарбонилкарбоксамиддибензо[Ь.б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-гидроксикарбонилкарбоксамиддибензо[Ь.б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
натриевая соль Ы-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-гидроксикарбонилкарбоксамиддибензо[Ь.б] фуран-1-карбоксамида;
Ы-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(фур-2-ил-карбоксамид)дибензо [Ь.б] фуран-1 -карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(циклопропилкарбониламин)дибензо[Ь.б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(М.М-дициклопропилкарбониламин)дибензо [Ь.б] фуран-1карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
Ы-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторацетамиддибензо [Ь.б] фуран-1 -карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-этоксикарбоксамиддибензо[Ь.б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
Ы-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-изобутилоксикарбоксамиддибензо [Ь.б] фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-феноксикарбоксамиддибензо[Ь.б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-циклопропилметоксикарбоксамиддибензо [Ь.б] фуран-1 -карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-трифторметилметоксикарбоксамиддибензо[Ь.б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-Ы.М-диэтиламинкарбоксамиддибензо[Ь.б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-циклопентиламинкарбоксамиддибензо [Ь.б] фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(Ы-метилпиперазин-4-ил-карбоксамид)дибензо [Ь.б] фуран-1 карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
гидрохлорид Ы-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(М-метилпиперазин-4-илкарбоксамид)дибензо [Ь.б] фуран-1-карбоксамида;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(4-гидроксипиперидин-1-ил-карбоксамид)дибензо[Ь.б]фуран1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
Ы-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(морфол-4-ил-карбоксамид)дибензо[Ь.б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-изопропиламинкарбоксамиддибензо[Ь.б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемые соли;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-и-гексиламинкарбоксамиддибензо [Ь.б] фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-этиламинкарбоксамиддибензо[Ь.б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-метиламинкарбоксамиддибензо[Ь.б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамиддибензо [Ь.б] фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
натриевая соль М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамиддибензо[Ь.б]фуран1-карбоксамида;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-этансульфонамиддибензо [Ь.б] фуран-1 -карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-Ы.М-диметиламинсульфонамиддибензо [Ь.б] фуран-1 карбоксамид и его фармацевтически приемлемая соль;
М-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-ацетамиддибензо[Ь.б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
Ы-(3.5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-(1-хлопропилкарбоксамид)дибензо[Ь.б]фуран-1-кар
- 40 010634 боксамид или его фармацевтически приемлемая соль; №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-циклопропилкарбоксамиддибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-этоксикарбонилкарбоксамиддибензо [Ь,б] фуран-1карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-гидроксикарбонилкарбоксамиддибензо [Ь,б] фуран-1 карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
двунатриевая соль №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-гидроксикарбонилкарбоксамиддибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамида;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-фур-2-ил-карбоксамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№-фенил-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№-(4-метоксифенил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№-бензил-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(этиламинтиокарбоксамид)дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(п-бутиламинтиокарбоксамид)дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№-(пирид-3-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо [Ь,б] фуран-1-карбоксамид-№оксид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-метансульфонамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид-№оксид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(пирид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(2-этокси-2-оксоэтиламинкарбониламин)дибензо[Ь,б]фуран1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(2-гидрокси-2-оксоэтиламинкарбониламин)дибензо[Ь,б]фуран1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(2-этокси-2-оксоэтиламин)дибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метокси-8-(2-гидрокси-2-оксоэтиламин)дибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-ацетамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-метансульфонамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-этансульфонамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-пропионамид-9Н-4-карбазолкарбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
двунатриевая соль Ш-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамиддибензо[Ь,б] фуран-1-карбоксамида;
№(3,5-дихлорпирид-4-ил)-1-метокси-6-ацетамиддибензо[Ь,б]тиофен-4-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль;
натриевая соль №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-ацетамиддибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамида; натриевая соль №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-фур-2-ил-карбоксамиддибензо[Ь,б] фуран-1-карбоксамида.
10. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой №(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4дифторметокси-8-метансульфонамидодибензо[Ь,б]фуран-1-карбоксамид или его фармацевтические приемлемую соль.
11. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой натриевую соль N-(3,5дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамидодибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамида.
12. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой мононатриевую соль N-(3,5дихлорпирид-4-ил)-4-дифторметокси-8-метансульфонамидодибензо [Ь,б] фуран-1 -карбоксамида.
13. Фармацевтический состав, содержащий эффективное количество соединения по пп.1-12, при условии, что он не включает нижеописанную структуру:
- 41 010634 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Способ получения соединений общей формулы (1) по любому из пп.1-12, включающий следующую последовательность операций:
а) приведение во взаимодействие соединения общей формулы (10) с соединением общей формулы (11) в присутствии основания где Ζ представляет собой галоген, представляет собой галоген; в результате образуется полупродукт общей формулы (12);
Ь) преобразование полупродукта общей формулы (12) с применением реагента, выбранного из группы ацетат палладия в ДМФ или ледяной уксусной кислоте, никелевый катализатор в пиридине или ДМФ или тетракистрифенифосфин палладия в ДМФ, в трициклический полупродукт общей формулы (13)
с) окисление трициклического полупродукта общей формулы (13) до полупродукта общей формулы (14) через взаимодействие с хлоритом натрия или перманганатом калия
- 42 010634
ά) преобразование полупродукта общей формулы (14) в полупродукт общей формулы (15), где Υ представляет собой -ί.ΌΝΡ\ через взаимодействие активированного полупродукта карбоновой кислоты, выбранного из группы кислый галид, смешанный ангидрид или активный сложный эфир общей формулы (14), с возможно замещенным арил- или гетороариламином (АгКНВ7) в щелочной среде;
е) восстановление полупродукта общей формулы (15) до полупродукта общей формулы (16)
Γ) преобразование полупродукта общей формулы (16) в желательное соединение общей формулы (1), где Υ представляет собой -СОNВ7, В4 представляет собой -ΝΚ/Κ6
д) возможно преобразование соединений общей формулы (1) в соответствующие соли и/или Ν-оксиды.
15. Способ получения соединений общей формулы (1) по любому из пп.1-12, включающий следующую последовательность операций:
а) приведение во взаимодействие соединения общей формулы (17) с соединением общей формулы (18) в присутствии основания где Ζ представляет собой галоген, представляет собой галоген, ЕС выбран из группы СНО, СОСН3, СК, СООВа, в щелочной среде; в результате образуется полупродукт общей формулы (19)
- 43 010634
Ь) преобразование полупродукта общей формулы (19) с применением реагента, выбранного из группы ацетат палладия в ДМФ или ледяной уксусной кислоте, никелевый катализатор в пиридине или ДМФ или тетракистрифенифосфин палладия в ДМФ, в трициклический полупродукт общей формулы (20)
с) окисление трициклических полупродуктов общей формулы (20), если ЕС представляет собой СНО или СОСНз, или гидролиз, если ЕС представляет собой СИ или СООКа, в полупродукт общей формулы (14)
ά) преобразование полупродукта общей формулы (14) в полупродукт общей формулы (15), где Υ представляет собой -СΟNК7, через взаимодействие активированного полупродукта карбоновой кислоты, выбранного из группы кислый галид, смешанный ангидрид или активный сложный эфир общей формулы (14), с возможно замещенным арил- или гетороариламином (А1МНК7) в щелочной среде
е) восстановление полупродукта общей формулы (15) в полупродукт общей формулы (16)
ί) преобразование полупродукта общей формулы (16) в желательное соединение общей формулы (1), где Υ представляет собой -СΟNК7, К4 представляет собой -ШЁ6
д) возможно преобразование соединений общей формулы (1) в соответствующие соли и/или N оксиды.
16. Способ получения соединений общей формулы (1)
- 44 010634 по любому из пп.1-12, включающий следующую последовательность операций:
а) приведение во взаимодействие соединения общей формулы (21) с соединением общей формулы (22) в присутствии основания где Ζ представляет собой галоген, в результате образуется полупродукт общей формулы (23)
Н3СОС (К3)т
К2
Ь) восстановление полупродукта общей формулы (23) до полупродукта общей формулы (24)
с) цитирование полупродукта формулы (24) с образованием в результате трициклического полупродукта общей формулы (25)
б) преобразование ацетильной группы трициклического полупродукта формулы (25) в ацетамидную группу с образованием в результате интермедиата формулы (26)
НэСОСНЫ
е) формилирование интермедиата формулы (26) с образованием в результате интермедиата формулы (27)
- 45 010634
ί) окисление интермедиата формулы (27) с образованием интермедиата формулы (28) соон
д) активирование карбоксильной группы интермедиата формулы (28) и взаимодействие активированной карбоновой кислоты с возможно замещенным арилом или гетероариламином (ЛгИН.7) с образованием соединения формулы (1), при этом .4 представляет собой -ХНС(О)СН3;
11) возможное превращение группы -КНС(О)СН3 в группу формулы -НК5.6 и
ί) возможное превращение соединения, полученного на стадии (д) или (1), в соответствующую соль и/или №оксид.
17. Способ лечения воспалительных заболеваний и иммунных нарушений, или заболеваний центральной нервной системы, или инсулинустойчивых форм диабета, или уменьшения воспаления в пораженном органе или ткани у субъектов, нуждающихся в данной терапии, заключающийся во введении в организм названного субъекта или доставке в названный орган или ткани терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-12.
18. Способ лечения по п.17, где упомянутые воспалительные заболевания и иммунные нарушения выбраны из группы воспалительные заболевания, расстройства и состояния, которые характеризуются или ассоциированы с нежелательной воспалительной иммунной реакцией, и все болезни и состояния, которые вызваны избыточной секрецией ΤNΡ-α и ΡΌΕ4 или ассоциированы с ней.
19. Способ лечения по п.17, где упомянутые воспалительные заболевания и иммунные нарушения выбраны из группы астма, бронхиальная астма, хроническое обструктивное легочное заболевание, аллергический ринит, эозинофильная гранулема, нефрит, ревматоидный артрит, кистозный фиброз, хронический бронхит, рассеянный склероз, болезнь Крона, псориаз, крапивная лихорадка, весенний конъюнктивит у взрослых, синдром респираторного заболевания, ревматоидный спондилит, остеартрит, подагрический артрит, воспаление сосудистой оболочки глазного яблока (увеит), аллергический конъюнктивит, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, экзема, атопический дерматит и хроническое воспаление, или названное воспалительное состояние представляет собой аллергическое воспалительное состояние, или воспалительное состояние выбрано из группы бронхиальная астма, нефрит и аллергический ринит.
20. Способ по п.17, где указанные воспалительные состояния и иммунные нарушения выбраны из группы воспалительные состояния и иммунные расстройства легких, суставов, глаз, кишечника, кожи и сердца.
21. Способ по п.17, где указанные заболевания центральной нервной системы выбраны из группы депрессия, амнезия, слабоумие, болезнь Альцгеймера, сердечная недостаточность, шок и цереброваскулярное заболевание.
22. Способ лечения астмы у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по одному из пп.1-12.
23. Способ лечения хронического обструктивного заболевания легких у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по одному из пп.1-12.
EA200501617A 2003-04-11 2004-02-11 Новые гетероциклические соединения, применяемые для лечения нарушений аллергической или воспалительной природы: способы синтеза и содержащие их фармацевтические составы EA010634B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN363MU2003 2003-04-11
US51996703P 2003-11-13 2003-11-13
PCT/IB2004/000355 WO2004089940A1 (en) 2003-04-11 2004-02-11 Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501617A1 EA200501617A1 (ru) 2006-04-28
EA010634B1 true EA010634B1 (ru) 2008-10-30

Family

ID=36947516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501617A EA010634B1 (ru) 2003-04-11 2004-02-11 Новые гетероциклические соединения, применяемые для лечения нарушений аллергической или воспалительной природы: способы синтеза и содержащие их фармацевтические составы

Country Status (34)

Country Link
US (4) US7223789B2 (ru)
EP (1) EP1620429B1 (ru)
JP (1) JP2006522789A (ru)
KR (1) KR20060017494A (ru)
CN (1) CN1829711B (ru)
AP (1) AP2008A (ru)
AR (1) AR043199A1 (ru)
AT (1) ATE427308T1 (ru)
AU (1) AU2004228453B2 (ru)
BR (1) BRPI0409747A (ru)
CA (1) CA2522023A1 (ru)
CL (1) CL2004000526A1 (ru)
CO (1) CO5700824A2 (ru)
DE (1) DE602004020332D1 (ru)
DK (1) DK1620429T3 (ru)
EA (1) EA010634B1 (ru)
ES (1) ES2320888T3 (ru)
GE (1) GEP20084526B (ru)
HR (1) HRP20050944A2 (ru)
IS (1) IS8123A (ru)
MA (1) MA27801A1 (ru)
MX (1) MXPA05010948A (ru)
MY (1) MY136516A (ru)
NO (1) NO20055316L (ru)
NZ (1) NZ542882A (ru)
OA (1) OA13154A (ru)
PL (1) PL378813A1 (ru)
PT (1) PT1620429E (ru)
SI (1) SI1620429T1 (ru)
TN (1) TNSN05252A1 (ru)
TW (1) TW200508212A (ru)
UA (1) UA79558C2 (ru)
WO (1) WO2004089940A1 (ru)
ZA (1) ZA200508240B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2616617C1 (ru) * 2016-04-12 2017-04-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук 5-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-[5-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-тиофен-2-ил]-пиримидин

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006506379A (ja) * 2002-10-23 2006-02-23 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・リミテッド 炎症性およびアレルギー性疾患の治療に有用な新規三環式化合物：その調製方法およびそれらを含む医薬組成物
BRPI0409747A (pt) * 2003-04-11 2006-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Sa novos compostos heterocìclicos úteis para tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo estes
CA2583497A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
WO2006051390A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders, pharmaceutical compositions containing them, and methods of preparing them
KR101317119B1 (ko) * 2004-12-17 2013-10-11 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한헤테로사이클릭 화합물
SI1831227T1 (sl) * 2004-12-17 2013-09-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nove heterociklične spojine uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
PL2363130T3 (pl) 2006-07-05 2014-09-30 Astrazeneca Ab Kombinacja inhibitorów reduktazy HMG-CoA atorwastatyny i symwastatyny z inhibitorem fosfodiesterazy, takim jak roflumilast do leczenia zapalnych chorób płuc
US7511150B2 (en) 2006-07-06 2009-03-31 Forest Laboratories Holdings Limited Synthesis of heterocyclic compounds
EP2058310A4 (en) 2006-09-01 2010-11-17 Kyorin Seiyaku Kk PYRAZOLOPYRIDINCARBOXYL ACID AMID DERIVATIVE AND THE DERIVATIVELY PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITOR
WO2008029829A1 (fr) * 2006-09-06 2008-03-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyrazolopyridine et inhibiteur de la phosphodiestérase (pde) qui le contient en tant que matière active
CA2663178C (en) * 2006-09-11 2016-01-12 Matrix Laboratories Ltd. Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
MX2009004289A (es) * 2006-10-27 2009-05-05 Wyeth Corp Compuestos triciclicos como inhibidores de metaloproteinasas matriciales.
WO2008065522A2 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the synthesis of 4-difluoromethoxy-8-nitro-1-formyl dibenzo[b,d] furan-an intermediate for pde iv inhibitors
CA2670730A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Gilead Sciences, Inc. Monophosphates as mutual prodrugs of anti-inflammatory signal transduction modulators (aistm's) and beta-agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction
US20080194638A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Forest Laboratories Holdings Limited Bioavailable formulations of heterocyclic compounds
US8524905B2 (en) 2007-05-22 2013-09-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Processes for preparing 6-(difluoromethoxy)[1]benzofuro[3,2-c]pyridine-9-carbaldehyde, a novel intermediate for the synthesis of PDE IV inhibitors
US20110171195A1 (en) * 2007-06-15 2011-07-14 Duke University Methods and compositions for treating urinary tract infections using agents that mimic or elevate cyclic amp
EP2070913A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2009147476A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Matrix Laboratories Ltd. Novel pde inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation
TWI474282B (zh) * 2008-10-03 2015-02-21 Himax Tech Ltd 深度相關的影像加強
CN102325753B (zh) 2008-12-19 2014-09-10 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
WO2011132051A2 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Tricycle compounds as phosphodiesterase-10 inhibitors
RU2630690C9 (ru) * 2010-12-15 2017-12-28 КонтраВир Фармасьютикалз, Инк. МОЛЕКУЛЫ АНАЛОГОВ ЦИКЛОСПОРИНА, МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ПО 1 и 3 АМИНОКИСЛОТЕ
WO2014133020A1 (ja) * 2013-02-28 2014-09-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 呼吸器疾患の予防治療剤
CN104177612A (zh) * 2013-05-28 2014-12-03 韩文毅 一种新的非线性聚合物及其制备和用途
CN104211947A (zh) * 2013-05-31 2014-12-17 韩文毅 一种非线性聚合物及其制备和用途
CN104211950A (zh) * 2013-06-04 2014-12-17 韩文毅 一种非线性聚合物及其制备与用途
CN104211949A (zh) * 2013-06-04 2014-12-17 韩文毅 一种非线性聚合物及其制备与用途
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
HRP20221035T1 (hr) 2015-11-19 2022-11-11 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI771305B (zh) 2016-06-20 2022-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
BR112020022936A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-02 Incyte Corporation derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
CN109651232A (zh) * 2018-12-12 2019-04-19 河北华清光电材料有限公司 制备4-溴咔唑及其衍生物的方法
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
KR20230117573A (ko) 2020-11-06 2023-08-08 인사이트 코포레이션 Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법
CN114163417B (zh) * 2021-12-06 2023-08-04 郑州海阔光电材料有限公司 一种3-溴硫芴的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1285398A (en) * 1969-06-25 1972-08-16 Merck & Co Inc Hydroxy-substituted tricyclic carboxylic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4222944A (en) * 1978-07-31 1980-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Halo-3-dibenzofuran alkanonitriles
WO1994008995A1 (en) * 1992-10-13 1994-04-28 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic condensed benzoic acid derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
WO1998009934A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
WO2002060867A2 (en) * 2001-01-29 2002-08-08 Insight Strategy And Marketing Ltd Carbazole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
WO2004037805A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1041861A (en) 1962-03-14 1966-09-07 Organon Labor Ltd Pyrrolidone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US3759948A (en) * 1969-06-25 1973-09-18 Merck & Co Inc Non-steroid anti-inflammatory compounds
NL7016899A (ru) 1969-12-03 1971-06-07
US3846553A (en) * 1969-12-03 1974-11-05 Merck & Co Inc 3-substituted-2-pyridones in the treatment of pain, fever or inflammation
JPS62158253A (ja) 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンアミド誘導体
JPH0812430B2 (ja) 1986-07-07 1996-02-07 キヤノン株式会社 電子写真感光体
US5202344A (en) 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
EP0634930A4 (en) 1992-04-02 1995-02-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases.
JP3775684B2 (ja) 1992-07-28 2006-05-17 ローン−プーラン・ロレ・リミテツド 脂肪族−またはヘテロ原子−含有連結基によりアリールまたはヘテロアリールに連結されたフェニル含有化合物
US5814651A (en) 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
SI0706513T1 (en) 1993-07-02 2002-10-31 Altana Pharma Ag Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
WO1995009837A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Cyano compounds
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
GB9404706D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO1996003377A1 (en) 1994-07-27 1996-02-08 Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds, useful as allosteric effectors at muscarinic receptors
BR9909660A (pt) 1998-03-19 2000-11-21 Vertex Pharma Inibidores de caspases
CN1308627A (zh) 1998-05-12 2001-08-15 美国家用产品公司 可用于治疗胰岛素抗性和高血糖的11－芳基－苯并[b]萘并[2,3－d]呋喃和11－芳基－苯并[b]萘并[2,3－d]噻吩
US6110962A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]furans and 11-aryl-benzo[B]naphtho[2,3-D]thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
AU2001250849A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
US6924292B2 (en) 2000-03-23 2005-08-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
KR101088557B1 (ko) * 2000-12-18 2011-12-05 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 염증성 사이토카인 생산 유리 억제제
WO2002072567A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW200302726A (en) * 2002-01-31 2003-08-16 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing bicyclic compound and medicament containing same as active ingredient
WO2004016596A1 (en) 2002-08-19 2004-02-26 Glenmark Pharmaceuticals Limited Condensed heterocyclic compounds as pde-iv inhibitors for the treatment of inflammatory and allergic disorders
AU2003263393A1 (en) 2002-09-04 2004-03-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BRPI0409747A (pt) * 2003-04-11 2006-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Sa novos compostos heterocìclicos úteis para tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo estes
SI1831227T1 (sl) * 2004-12-17 2013-09-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nove heterociklične spojine uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1285398A (en) * 1969-06-25 1972-08-16 Merck & Co Inc Hydroxy-substituted tricyclic carboxylic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4222944A (en) * 1978-07-31 1980-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Halo-3-dibenzofuran alkanonitriles
WO1994008995A1 (en) * 1992-10-13 1994-04-28 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic condensed benzoic acid derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
WO1998009934A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
WO2002060867A2 (en) * 2001-01-29 2002-08-08 Insight Strategy And Marketing Ltd Carbazole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
WO2004037805A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2616617C1 (ru) * 2016-04-12 2017-04-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук 5-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-4-[5-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-тиофен-2-ил]-пиримидин

Also Published As

Publication number Publication date
EP1620429B1 (en) 2009-04-01
NO20055316D0 (no) 2005-11-10
CA2522023A1 (en) 2004-10-21
UA79558C2 (en) 2007-06-25
NO20055316L (no) 2006-01-11
EA200501617A1 (ru) 2006-04-28
US7384962B2 (en) 2008-06-10
US20050027129A1 (en) 2005-02-03
SI1620429T1 (sl) 2009-08-31
TNSN05252A1 (en) 2007-07-10
GEP20084526B (en) 2008-11-10
CL2004000526A1 (es) 2005-03-18
TW200508212A (en) 2005-03-01
BRPI0409747A (pt) 2006-05-09
MA27801A1 (fr) 2006-03-01
CO5700824A2 (es) 2006-11-30
AU2004228453A1 (en) 2004-10-21
EP1620429A1 (en) 2006-02-01
ZA200508240B (en) 2006-05-31
US7393846B2 (en) 2008-07-01
HRP20050944A2 (en) 2006-02-28
AP2008A (en) 2009-06-29
JP2006522789A (ja) 2006-10-05
KR20060017494A (ko) 2006-02-23
CN1829711A (zh) 2006-09-06
CN1829711B (zh) 2010-06-16
DK1620429T3 (da) 2009-05-18
ES2320888T3 (es) 2009-05-29
PL378813A1 (pl) 2006-05-29
AR043199A1 (es) 2005-07-20
IS8123A (is) 2005-11-10
AU2004228453B2 (en) 2010-08-19
WO2004089940A1 (en) 2004-10-21
PT1620429E (pt) 2009-04-28
NZ542882A (en) 2007-10-26
US20070105855A1 (en) 2007-05-10
MY136516A (en) 2008-10-31
MXPA05010948A (es) 2006-05-31
US20070105854A1 (en) 2007-05-10
DE602004020332D1 (de) 2009-05-14
OA13154A (en) 2006-12-13
US20090182143A1 (en) 2009-07-16
AP2005003424A0 (en) 2005-12-31
ATE427308T1 (de) 2009-04-15
US7223789B2 (en) 2007-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010634B1 (ru) Новые гетероциклические соединения, применяемые для лечения нарушений аллергической или воспалительной природы: способы синтеза и содержащие их фармацевтические составы
DE60317918T2 (de) Tricyclische verbindungen zur behandlung von entzündlichen und allergischen erkrankungen verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EA015516B1 (ru) Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1
DK2599774T3 (en) DEHYDRATED pyridine AS CB2 cannabinoid receptor ligands
WO2006011024A2 (en) New tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100647726B1 (ko) 피리다진-3-온 유도체 및 이를 함유하는 의약
WO2004111044A1 (en) Tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders:process for their preparation
JPH07267954A (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
US5500442A (en) Cyclobut-3-ene-1,2-dione derivatives as smooth muscle relaxants
JP2005022972A (ja) ４−（４−ピリダジニル）ピラゾール誘導体
EP0767787B1 (en) (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants
WO2006040650A1 (en) 4-methoxyacridine-1-carboxamide derivatives and the phenazine and oxanthrene analogs as pde4-inhibitors for the treatment of asthma and chronic pulmonary disease (copd)
JP3535565B2 (ja) ベンゾピラン誘導体
WO2006051390A1 (en) Heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders, pharmaceutical compositions containing them, and methods of preparing them
EA009464B1 (ru) Бензамиды 4-(аминометил)пиперидина, замещённого гидроксикарбонилфенилом, в качестве антагонистов 5нт-рецепторов

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KZ MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY KG