JP2006522789A - 炎症性およびアレルギー性障害の治療に有用な新規な複素環式化合物；それらの調製方法および医薬組成物 - Google Patents

炎症性およびアレルギー性障害の治療に有用な新規な複素環式化合物；それらの調製方法および医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規な複素環式化合物およびそれらの類似体、それらの互変異性体、それらの位置異性体、それらの立体異性体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの薬剤として許容される塩、それらの適切なN-オキサイド、それらの薬剤として許容される溶媒和化合物およびそれらを含む医薬組成物に関するものである。本発明は、特に式(1)の新規なホスホジエステラーゼ4型(PDE4)阻害剤、それらの類似体、それらの互変異性体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの位置異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの薬剤として許容される塩、それらの適切なN-オキサイド、それらの薬剤として許容される溶媒和化合物およびそれらを含む医薬組成物に関するものである。基:X、Ar、Y、PおよびR1〜R4は、請求項1に定義されている。

Description

本出願は、2003年4月11日に出願されたインド仮出願363/MUM/2003および2003年11月13日に出願された米国仮出願60/519,967号の優先権を主張するものである。両方の優先権出願は、参照によってその全てが本明細書に組み込まれている。
本発明は、新規な複素環式化合物、それらの類似体、それらの互変異性体、それらの位置異性体、それらの立体異性体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの薬剤として許容される塩、それらの適切なN-オキサイド、それらの薬剤として許容される溶媒和化合物およびそれらを含む医薬組成物に関するものである。本発明は、特に式(1)の新規なホスホジエステラーゼ4型(PDE4)阻害剤、それらの類似体、それらの互変異性体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの位置異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの薬剤として許容される塩、それらの適切なN-オキサイド、それらの薬剤として許容される溶媒和化合物およびそれらを含む医薬組成物に関するものである。
したがって、本発明は、式(1)の化合物：
Figure 2006522789
(式中、R1、R2およびR3は、同じであっても異なっていてもよく、独立してそれぞれの場合について水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRaからなる群から選択されるか、または2個のR3が互いにオルトの位置にある場合は、結合して飽和または不飽和の3〜7員環を形成することができ、その環は、O、NRaまたはSから選択される同じであっても異なっていてもよい2つまでのヘテロ原子を場合により含むことができ;
式中、R4は-NR5R6であり; R5およびR6は、同じであっても異なっていてもよく、独立して水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ハロゲン、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(=NRa)-Ra、-C(=NRa)-NRaRa、-C(=S)-NRaRa、-C(=S)- Ra、-N=C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保護基からなる群から選択されるか、またはR5およびR6は、互いに結合して飽和または不飽和の3〜7員環を形成することができ、その環は、O、NRaまたはSから選択される同じであっても異なっていてもよい2つまでのヘテロ原子を場合により含むことができ;
Arは、置換または非置換アリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の複素環および置換または非置換のヘテロアリール環からなる群から選択され;
好ましくは、Arは、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、場合により置換されたピリミジン、場合により置換された4-ピリジル、3-ピリジルおよび2-ピリジルから選択されたピリジル、または、場合により置換された4-ピリジル-N-オキサイド、3-ピリジル-N-オキサイドおよび2-ピリジル-N-オキサイドから選択されたピリジル-N-オキサイドであり、任意の置換基(1個または複数個)は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロアルキル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルカルボニル、置換または非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換または非置換のアミノあるいはモノもしくはジ置換または非置換のアルキルアミノからなる群から選択され;
Xは、O、S(O)qおよびNRaからなる群から選択され;
Yは、-C(O)NR7-、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7および-NR7C(O)からなる群から選択され;
R7は、水素、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシル、-ORa、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換の複素環からなる群から選択され;
式中、Pは、OおよびSからなる群から選択され;
式中、mは、0〜3を表し;
式中、nは、1〜4を表し;
式中、qは、0、1または2を表し;
ただし、R4は、NH2ではなく、
式中、Raは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRaからなる群から選択される)
およびそれらの類似体、それらの互変異性体、それらの位置異性体、それらの立体異性体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの薬剤として許容される塩、それらのN-オキサイド、それらの薬剤として許容される溶媒和化合物およびそれらまたはそれらの薬剤として許容される塩を含む医薬組成物に関するものである。
また、本発明は前記に定義された式1の新規な複素環式化合物の調製方法に関するものである。
式(1)の化合物は、PDE4阻害剤であるので、特にTNF-αの生成が減少するように調節し、または阻害し、したがって喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、じん麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ炎、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋再灌流損傷、脳再灌流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショックおよび成人呼吸困難症候群を含む様々なアレルギー性および炎症性の疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に特に有用である。
気管の炎症は、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む多くの厳しい疾患を特徴付けるものである。気道閉塞を引き起こす事象は、気道壁の浮腫、炎症細胞の肺への浸潤、様々な炎症性伝達物質の生成および粘液生成増加を含む。喘息患者の気道には、炎症性白血球が浸潤し、好酸球が最も顕著な成分である。喘息反応の程度は、肺内に存在する好酸球数と相関する。
好酸球の蓄積は、正常の個人の肺には非常に少ししか存在しないが、喘息患者の肺では格段に多く見出される。それらは、細胞を溶解し、活性化し、組織を破壊する能力を持っている。活性化されたときに、それらは、浮腫および気管支収縮を生じることのある、例えばIL-1、IL-3、TNF-αのような炎症性サイトカイン(cytokines)および例えばPAF、LTD4のような炎症性伝達物質および関連の酸素種を合成して、放出する。また、腫瘍壊死因子(TNF-α)は、多くの自己免疫および炎症性疾患の病因に関与していることが知られている。その結果、これらの蛋白質と関連するサイトカインシグナル伝達または生合成経路を巧みに操ることによって、それらの病態における治療上の利益を提供し得る。前炎症性細胞中でのTNF-α生成は、細胞内の環状アデノシン3',5'-モノホスフェート(cAMP)の上昇によって減少することは十分に証明されている。このセカンドメッセンジャーはホスホジエステラーゼ(PDE)酵素ファミリーによって制御される。ホスホジエステラーゼ酵素は、cAMPおよびcGPをそれらの不活性な5'型へ加水分解することによって細胞のシグナル伝達メカニズムにおける不可欠な役割を演ずる。したがって、PDE酵素の阻害は、cAMPおよび/またはcGPレベルの上昇をもたらし、環状ヌクレオチドによって仲介されるプロセスに影響を与えることによって細胞中の応答を特別の細胞シグナルに変える。好酸球は、喘息の重要な炎症性ターゲットであると信じられているので、好酸球でのPDE4遺伝子ファミリーの発現の同定によって、PDE4は喘息の可能性ある治療のターゲットとなった[Rogers, D.F., Giembycz, M.A., Trends Pharmacol. Sci., 19, 160〜164(1998)および Barnes, P.J., Trends Pharmacol. Sci., 19, 415〜423(1998) (参照によってそれらの全てが本明細書中に組み込まれている)]。
哺乳動物の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)は、それらのアミノ酸配列および/またはDNA配列、基質特異性および薬理作用物質に対する感受性に基づいて10個のファミリーに分類される[Sorderling, S.H., Bayuga, S.J., and Beavo, J.A., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 96,7071〜7076(1999);および Fujishige, K., Kotera, J., Michibata, H., Yuasa, K., Takebayashi, Si, Okamura, K. and Omori, K., J. Biol. Chem., 274, 18438〜18445(1999) (参照によってそれらの全てが本明細書中に組み込まれている)]。多くの細胞は、1個より多いPDEを発現し、細胞間でのイソ酵素の分布は著しく異なる。したがって、高いイソ酵素選択性のPDE阻害剤は、様々な病態生理学的プロセスの選択的な処置のために独特の機会を提供する。
ホスホジエステラーゼ4型(PDE4)は、肺で炎症を引き起こす細胞中の活性を制御する酵素である。cAMP-特異的で、Ca+2非依存性の酵素であるPDE4は、肥満細胞、好塩基球、好酸球、単球およびリンパ球でのcAMPの加水分解における重要な酵素である。気道平滑筋の弛緩および伝達物質放出の阻害の炎症性細胞中のcAMPの上昇との間の関係は、PDE4阻害剤のデザインにおいて広範囲の関心を引き起こして来た[Trophy,T.J.,Am.J. Respir.Crit.Care Med.,157,351〜370(1998) (参照によってそれらの全てが本明細書中に組み込まれている)]。TNF-αは、また自己免疫性疾患の開始および進行にも関係するので、過剰のまたは制御されないTNF-αの生成は、例えば骨関節炎、およびその他の関節炎の状態を含む疾患; 敗血症ショック、内毒素性ショック、呼吸困難症候群および骨吸収疾患のような多くの望ましくない生理学状態を媒介し、または悪化させることに関係して来ており、PDE4阻害剤は、関節リウマチ炎、多発性硬化症およびクローン病の治療薬として利用が見出されるかもしれない[Nature Medicine, 1, 211〜214(1995)および同一文献の244〜248頁(参照によってそれらの全てが本明細書中に組み込まれている)]。
PDE4の選択的な阻害が可能な薬剤への強い興味は、いくつかの要素に基づいている。PDE4の組織分布は、中枢神経系および免疫系に関係する病理状態が、選択的なPDE-4阻害剤で治療され得ることを示唆している。さらに、細胞内のcAMP濃度における上昇、すなわち明らかな生化学的なPDE-4阻害の結果は、それが不活性化シグナルとして作用するイムノコンピテント細胞において十分に特徴付けられて来た。
最近、PDE4ファミリーは、それぞれが別個の遺伝子によってコードされている4つのサブタイプであるPDE4A〜PDE4Dを含むようになってきた[British Journal of Pharmacology; 1999; v.128; p.1393〜1398(参照によってそれらの全てが本明細書中に組み込まれている)]。
これらの細胞中でのcAMPのレベルの上昇は、細胞の活性化の阻害をもたらし、ひいては例えばTNF-αのような催炎サイトカインの生成および放出を阻害することが証明されて来た。好酸球は、喘息のための重要な催炎ターゲットあると信じられているので、好酸球におけるPDE-4遺伝子ファミリーの発現を同定することにより、PDE-4は喘息の可能性ある治療のターゲットとなってきた。
いくつかのPDE-4阻害剤の有用性は、不幸にも悪心および嘔吐(中枢神経系におけるPDE-4に基づく作用に起因する)および消化器壁細胞におけるPDE-4に基づく作用に起因する胃酸分泌を含む望ましくない副作用プロファイルのために限定される[Barnette, M.S.,Grous, M.,Cieslinsky, L.B., Burman, M., Christensen, S.B., Trophy, T.J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 273, 1396〜1402(1995) (参照によってそれらの全てが本明細書中に組み込まれている)]。最も初期のPDE-4阻害剤の1つ、Rolipram(登録商標)は、その重度の受容されない副作用プロファイルのために臨床開発から撤収された[Zeller E. et. al., Pharmacopsychiatr., 17, 188〜190(1984) (参照によってそれらの全てが本明細書中に組み込まれている)]。ヒトの臨床試験におけるいくつかのPDE-4阻害剤分子の重度の副作用の原因は、最近明らかになって来ている。
哺乳類のPDE-4には、阻害剤分子が結合し得る2つの結合部位が存在する。また、PDE-4は、異なる立体構造で表される2つの異なる形で存在する。それらは、高親和性ロリプラム結合部位PDE-4Hおよび低親和性結合部位PDE-4Lとしてデサインされる[Jacobitz, S., McLaughlin, M.M., Livi, G.P., Burman, M., Trophy, T.J., Mol. Pharmaco., 50, 891〜899(1996) (参照によってそれらの全てが本明細書中に組み込まれている)]。ある副作用(嘔吐および胃酸分泌)は、PDE-4Hの阻害に関係するが、いくつかの有益な作用は、PDE-4Lの阻害と関係することが明らかにされた。また、ヒトの組換え遺伝子PDE-4は、4つイソ形:A、B、C、およびDで存在することも見出された[Muller, T., Engels, P., Fozard, J.R., Trends Pharmcol. Sci., 17, 294〜298(1996) (参照によってそれらの全てが本明細書中に組み込まれている)]。したがって、A、BまたはC以上にPDE-4Dイソ酵素選択性を発揮する化合物は、ロリプラムより少ない副作用を有していることが見出されている[Hughes. B et al., Br. J. Pharmacol. 1996, 118, 1183〜1191(参照によってそれらの全てが本明細書中に組み込まれている)]。それゆえに、PDE-4イソ酵素の選択的な阻害剤は、例えば喘息およびその他の呼吸器疾患のような炎症性疾患における治療効果を有するだろう。
世界中のいくつかのグループが高い選択性のPDE-4イソ酵素阻害剤を見出すために研究して来たが、これまで成功は限られている。様々な化合物がPDE-4阻害を示した。
Figure 2006522789
式Aを有するスミスクラインビーチャム(Smithkline Beecham)の「アリフロ(Ariflo)」、式Dを有するビックグルデン(Byk Gulden)のロフルミラスト(Roflumilast)および式Eを有するバイエル(Bayer)のBay-19-8004が、ヒトの臨床試験に進んだ段階に到達している。強力なPDE-4阻害活性を有するその他の化合物は、式Bのセルテック(Celltech)のCDP-840、式Cのシェーリングプラウ(Schering Plough)の D-4418、式Fを有するファイザー(Pfizer)の 5CP-220,629、式Gを有するパークデイビス(Parke Davis)の PD-168787および式Hを有するウィース(Wyeth)のフィラミナスト(Filaminast)を含む。しかしながら、最近、有効性および副作用の問題のために、アリフロ(Arifo)、CDP-840およびBay-19-8004は、喘息の治療としての臨床試験を中止した。式CおよびFのその他の化合物も現在第I相の臨床試験を行っている。
潜在的にPDE4阻害活性を有している新規な抗喘息化合物の開発を目的とした我々の研究中に、我々は、炎症性およびアレルギー性の障害の治療に有用な新規な一連の三環式化合物に関して、2002年10月23日付けでWTO特許出願インド記載 No. 922/MUM/2002および2003年10月8日付けでPCT出願 No PCT/IB03/04442(参照によってそれらの全てが本明細書中に組み込まれている)を出願した。
インド仮出願363/MUM/2003 米国仮出願60/519,967号 Rogers, D.F., Giembycz, M.A., Trends Pharmacol. Sci., 19, 160〜164(1998) Barnes, P.J., Trends Pharmacol. Sci., 19, 415〜423(1998) Sorderling, S.H., Bayuga, S.J., and Beavo, J.A., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 96,7071〜7076(1999) Fujishige, K., Kotera, J., Michibata, H., Yuasa, K., Takebayashi, Si, Okamura, K. and Omori, K., J. Biol. Chem., 274, 18438〜18445(1999) Trophy,T.J., Am. J. Respir. Crit.Care Med.,157, 351〜370(1998) Nature Medicine, 1, 211〜214(1995) Nature Medicine, 1, 244〜248(1995) British Journal of Pharmacology; 1999; v.128; p.1393〜1398 Barnette, M.S.,Grous, M.,Cieslinsky, L.B., Burman, M., Christensen, S.B., Trophy, T.J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 273, 1396〜1402(1995) Zeller E. et. al., Pharmacopsychiatr., 17, 188〜190(1984) Jacobitz, S., McLaughlin, M.M., Livi, G.P., Burman, M., Trophy, T.J., Mol. Pharmaco., 50, 891〜899(1996) Muller, T., Engels, P., Fozard, J.R., Trends Pharmcol. Sci., 17, 294〜298(1996) Hughes. B et al., Br. J. Pharmacol. 1996, 118, 1183〜1191 WTO特許出願インド記載No.922/MUM/2002 PCT出願 No PCT/IB03/04442 Newman et al., Thorax, 1985, 40, 61〜676; Berenberg, M., J. Asthma USA, 1985, 22: 87〜92 米国特許第6,402,733号 米国特許第6,273,086号 米国特許第6,228,346号 米国特許第6,131,566号 ThompsonおよびAppleman、Biochemistry、1971、10、311〜316頁 SchwartzおよびPassoneau、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1974、71、3844〜3848頁
したがって、本発明は、一般式の新規な複素環式化合物：
Figure 2006522789
(式中、R1、R2およびR3は、同じであっても異なっていてもよく、独立してそれぞれの場合について水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRaからなる群から選択されるか、または2個のR3が互いにオルトの位置にある場合は、結合して飽和または不飽和の3〜7員環を形成することができ、その環は、O、NRaまたはSから選択される同じであっても異なっていてもよい2つまでのヘテロ原子を場合により含むことができ;
式中、R4は-NR5R6であり; R5およびR6は、同じであっても異なっていてもよく、独立して水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ハロゲン、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(=NRa)-Ra、-C(=NRa)-NRaRa、-C(=S)-NRaRa、-C(=S)- Ra、-N=C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保護基からなる群から選択されるか、またはR5およびR6は、互いに結合して飽和または不飽和の3〜7員環を形成することができ、その環は、O、NRaまたはSから選択される同じであっても異なっていてもよい2つまでのヘテロ原子を場合により含むことができ;
Arは、置換または非置換アリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の複素環および置換または非置換のヘテロアリール環からなる群から選択され;
好ましくは、Arは、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、場合により置換されたピリミジン、場合により置換された4-ピリジル、3-ピリジルおよび2-ピリジルから選択されたピリジル、または場合により置換された4-ピリジル-N-オキサイド、3-ピリジル-N-オキサイドおよび2-ピリジル-N-オキサイドから選択されたピリジル-N-オキサイドであり、前記において任意の置換基(1個または複数個)は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロアルキル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルカルボニル、置換または非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換または非置換のアミノまたはモノまたはジ置換または非置換のアルキルアミノからなる群から選択され;
Xは、O、S(O)qおよびNRaからなる群から選択され;
Yは、-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7および-NR7C(O)からなる群から選択され;
R7は、水素、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシル、-ORa、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換の複素環からなる群から選択され;
式中、Pは、OおよびSからなる群から選択され;
式中、mは、0〜3を表し;
式中、nは、1〜4を表し;
式中、qは、0、1または2を表し;
ただし、R4は、NH2ではなく、
式中、Raは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、または-SRaからなる群から選択される)
およびそれらの類似体、それらの互変異性体、それらの位置異性体、それらの立体異性体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの薬剤として許容される塩、それらのN-オキサイド、それらの薬剤として許容される溶媒和化合物およびそれらまたはそれらの薬剤として許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は前記に定義された式(1)の新規な複素環式化合物の調製方法に関するものである。一般式(1)の化合物は、それらはPDE4阻害剤であるので、特にTNF-αの生成が減少するように調節し、または阻害し、したがって喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、じん麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ炎、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋再灌流損傷、脳再灌流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショックおよび成人呼吸困難症候群を含む様々なアレルギー性および炎症性の疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に特に有用である。
「置換アルキル」、「置換アルコキシ」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルキルアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリールアルキル」、「置換アリール」、「置換複素環」、「置換ヘテロアリール環」、「置換ヘテロアリールアルキル」、「置換ヘテロシクリルアルキル環」、「置換アミノ」、「アルコキシカルボニル」、「置換アルコキシカルボニル」、「置換環」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルキルカルボニルオキシ」における置換基は、例えば水素、ヒドリキシル、ハロゲン、カルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換アルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のヘテロアリール、「置換へテロサイクルアルキル環」置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のグアニジン、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRXCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz-、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx-、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy-、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2(式中、Rx、RyおよびRzは、前記基のそれぞれにおいて、水素原子、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のヘテロアリール、「置換ヘテロシクリルアルキル環」置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環であり得る)のような基から選択される同じかまたは異なっていてもよい1つまたは複数である場合がさらに好ましい。
R1は、非置換アルキルである場合が、さらに好ましい。
R1は、メチルである場合が、さらに好ましい。
R1は、置換アルキルである場合が、さらに好ましい。
R1は、-CHF2である場合が、さらに好ましい。
Pは、Oである場合が、さらに好ましい。
Xは、O、N-CH3、Sである場合が、さらに好ましい。
Yは、-C(O)NHである場合が、さらに好ましい。
Arは、置換または非置換の4-ピリジル; 置換または非置換の4-ピリジル-N-オキサイド;置換または非置換の3-ピリジルからなる群から選択される場合が、さらに好ましい。
前記Ar置換基は、ハロゲンである場合が、さらに好ましい。
前記Ar置換基は、クロロである場合が、さらに好ましい。
Arは、次のものからなる群から選択される場合が、さらに好ましい。
Figure 2006522789
Arは、次のものである場合が、さらに好ましい。
Figure 2006522789
m=0、n=1およびR4が次のものからなる群から選択される場合が、さらに好ましい。
Figure 2006522789
m=0、n=1およびR4が次のものからなる群から選択される場合が、さらに好ましい。
Figure 2006522789
本発明は特に次の化合物を含まない。
Figure 2006522789
「アルキル」という用語は、炭素および水素のみから構成され、不飽和を含まず、1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐状の炭化水素鎖基であって、単結合によって分子の残基に結合された基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)および同様のものを称する。
「アルケニル」という用語は、炭素-炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、約2〜10個の炭素原子を有する直鎖状および分岐状の鎖、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、イソ-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルおよび同様のものを称する。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素3重結合を有し、そして約2〜12個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の炭化水素基(約2〜10個の範囲内の炭素原子を有する基が好ましい)であって、例えばエチニル、プロピニル、ブチニルおよび同様のものを称する。
「アルコキシ」という用語は、分子の残基に酸素結合を介して結合された前に定義されたアルキル基を意味する。これらの基の代表例は、-OCH3、-OC2H5および同様のものである。
「アルキルカルボニル」という用語は、分子の残基にカルボニル結合を介して結合された前に定義されたアルキル基を意味する。それらの基の代表例は、-C(O)CH3、-C(O)C2H5および同様のものである。
「アルコキシカルボニル」という用語は、分子の残基にカルボニル結合を介して結合された前に定義されたアルコキシ基を意味する。それらの基の代表例は、-C(O)-OCH3、-C(O)-OC2H5および同様のものである。
「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、分子の残基に酸素結合を介して結合された前に定義されたアルキルカルボニル基を意味する。それらの基の代表例は、-O-C(O)CH3、-O-C(O)C2H5および同様のものである。
「アルキルアミノ」という用語は、分子の残基にアミノ結合を介して結合された前に定義したアルキル基を意味する。それらの基の代表例は、-NH2CH3、-NH(CH3)2、-N(CH3)3および同様のものである。
「シクロアルキル」という用語は、約3〜12個の炭素原子の非芳香族の1環または多環の環式系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味し、多環式シクロアルキル基は、パーヒドロナフチル、アダマンチルおよび環状基またはノルボニル基で架橋されたスピロビサイクリック基、例えばスピロ(4,4)ノン-2-イルを含む。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合された約3〜8個の範囲内の炭素原子を含む環状環を含む基で、そのアルキル基は、主たる構造にアルキル基の何れかの炭素で結合され、安定な構造の形成をもたらす基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、および同様のものを称する。
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する約3〜8個の範囲の炭素原子を含む環状環を含む基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよび同様のものを称する。
「アリール」という用語は、6〜14個の範囲内の炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルおよび同様のものを称する。
「アリールアルキル」という用語は、前に定義されたアルキル基に直接的に結合された前に定義されたアリール基、例えば-CH2C6H5、-C2H5C6H5および同様のものを称する。
「複素環」という用語は、炭素原子および1〜5個の窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子から構成される安定な3〜15員環基を称する。本発明の目的のために、複素環基は、一環式、二環式または三環式系であり、それらは縮環型、架橋型またはスピロ環系を含むことができ、複素環中の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は、場合により様々な酸化状態に酸化されていてもよい。さらに、窒素原子は、場合により4級化されていてもよく、そして環基は、部分的にまたは完全に飽和化されていてもよい(すなわち、ヘテロ芳香族またはヘテロアリール芳香族)。そのような複素環基は、以下のものを含むが、それらに限定されない:アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフルニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシドチアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニル。
「ヘテロアリール」という用語は、前に定義された複素環基を称する。ヘテロアリール環基は、ヘテロ原子または炭素原子において主たる構造に結合され、安定な構造の形成を形成することができる。
複素環基は、何れかのヘテロ原子または炭素原子において主たる構造に結合され、安定な構造を形成することができる。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合された前に定義されたヘテロアリール基を称する。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の何れかの炭素原子において主たる構造に結合され、安定な構造を形成することができる。
「ヘテロシクリル」という用語は、前に定義された複素環基を称する。ヘテロシクリル基は、何れかのヘテロ原子または炭素原子において主たる構造に結合され、安定な構造を形成することができる。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合された前に定義された複素環基を称する。ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の炭素原子において主たる構造に結合され、安定な構造を形成することができる。
「環」という用語は、3〜10個の炭素原子を含む環を称する。
「保護基」という用語は、カルボベンジルオキシ(CBZ)またはtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)および同様のものを称する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の基を称する。
本発明の一部を形成する薬剤として許容される塩は、無機塩基、例えばLi、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mnから誘導された塩; 有機塩基、例えばN,N'-ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、および同様のもの; キラル塩基、例えばアルキルフェニルアミン、グリシノール、フェニルグリシノールおよび同様のもの、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オミチン、リシン、アルギニン、セリン、および同様のもののような天然アミノ酸の塩; 本発明の化合物と例えばMeI、(Me)2SO4および同様のもののようなアルキルハライド、アルキルサルフェートとの4級アンモニウム塩、非天然アミノ酸、例えばD-異性体または置換アミノ酸; グアニジン、置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニルである置換グアニジンの塩; アンモニウムまたは置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩の塩である。塩は、適当な場合は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酸付加塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルモエート(palmoates)、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩および同様のものである酸付加塩を含むことができる。医薬的に受容し得る溶媒和化合物は、水和物または例えばアルコールのような結晶化のその他の溶剤を含むことができる。
本発明のもう1つの主題は、望ましくない免疫応答によって特徴付けられ、またはそれに関係する炎症性の疾患、異常および状態ならびにTNF-αおよびPDE-4の過剰の分泌によって誘発され、またはそれに関係する全ての疾患および状態の治療方法であって、治療上有効な量の式1に従う化合物を対象に投与することを含む方法である。
本発明のもう1つの主題は、治療上で有効な量の式1に従う化合物をその必要時に対象に投与することを含む対象の炎症状態および免疫異常の治療方法である。
好ましい炎症状態および免疫障害は、喘息、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、好酸球性肉芽腫、腎炎、関節リウマチ炎、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、多発性硬化症、クローン病、乾癬、蕁麻疹、成人春季結膜炎、呼吸困難症候群、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、ユテルティス(uteltis)、アレルギー性結膜炎、炎症性腸状態、皮膚炎、アトピー性皮膚炎および慢性炎症からなる群から選択される。
さらに好ましいものは、肺、関節、眼、腸、皮膚および心臓の炎症状態または免疫異常からなる群から選択される炎症状態または免疫異常である。
さらに好ましいものは、気管支喘息、腎炎、およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される炎症状態である。
本発明のもう1つの主題は、罹患した器官または組織における炎症を減少させる方法であって、その器官または組織に治療上で有効な量の式1に従う化合物によって表される化合物を送達することを含む方法である。
本発明のもう1つの主題は、それを必要としている対象における中枢神経系疾患を治療する方法であって、前記対象に治療上で有効な量の式1に従う化合物を対象に投与することを含む方法である。
好ましい中枢神経系疾患は、うつ病、記憶喪失、認知症、アルツハイマー病、心不全、ショック症状および脳血管疾患からなる群から選択される。
本発明のもう1つの主題は、それを必要としている対象におけるインスリン抵抗性糖尿病の治療方法であって、前記対象に治療上で有効な量の式1に従う化合物を対象に投与することを含む方法である。
病態、障害および状態を「治療すること」または「治療」は、以下のことを含む。
(1) その病態、障害および状態に苦しむか、またはそれにかかりやすい可能性があるが、その病態、障害および状態の臨床的または準臨床的な症状をまだ経験せず、または表に出さない哺乳類において進みつつある病態、障害および状態の臨床的な症状の出現を防ぎ、または遅らすこと
(2)その病態、障害または状態を阻害すること、すなわち疾患または少なくとも1つのそれらの臨床的または準臨床的な症状の進行を止めまたは減少させること
(3)疾患を和らげること、すなわち病態、障害および状態または少なくとも1つのそれらの臨床的または準臨床的な症状の回復を引き起こすこと
治療される対象に対する利益は、統計的に有意差があるか、または患者に対して、または医者に対して少なくとも知覚できる。
「治療上有効な量」は、状態、障害または容態を治療するために哺乳類に投与される場合に、そのような治療を実施するのに十分な化合物の量を意味する。その「治療上有効な量」は、化合物、疾患およびその苦しさおよび治療される哺乳類の年齢、体重、身体状態、および応答性によって変化するだろう。
急性炎症の4つの典型的な症状は、罹患した部分および罹患した器官の機能喪失における発赤、上昇した体温、腫れおよび痛みである。
特別な状態と関係する炎症の症状および兆候は、次のものを含む。
・関節リウマチ炎-関係する関節の痛み、腫れ、暖かみ、圧痛; 一般化されたおよび朝方のこわばり;
・インスリン依存性糖尿病-インスリン炎; この状態は、網膜障害、ニューロパシー、ネフロパシー; 冠動脈疾患、末梢血管疾患、および脳血管疾患を含む炎症性要素を有する様々な合併症を引き起こし得る。
・自己免疫性甲状腺炎-脱力感、便秘、呼吸の短かさ、顔と手と足の腫脹、末梢性浮腫、徐脈;
・多発性硬化症-痙縮、視力障害、めまい、四肢脱力感、知覚異常;
・ブドウ膜網膜炎-減少した夜間視力、周辺視覚損失;
・紅斑性狼瘡-関節痛、発疹、光過敏症、発熱、筋肉痛、手足の腫脹、そして、異常な尿検査(血尿、シリンドリア(cylinduria)、蛋白尿)、糸球体腎炎、認知機能障害、血管内血栓、心嚢炎;
・強皮症-レイノー病; 手、腕、脚、および顔の腫れ; 皮膚厚化;痛み、腫れ、指とひざの硬化、胃腸障害、拘束性肺疾患皮; 心嚢炎、腎不全
・例えばリウマチ様脊椎炎、骨関節炎、敗血症性関節炎および慢性多発関節炎のような炎症性要素を有するその他の関節炎容態-発熱、痛み、腫れ、圧痛
・例えば髄膜炎、アルツハイマー病、エイズ痴呆脳炎のようなその他の炎症性脳異常-光恐怖、認知機能障害、記憶喪失
・例えば網膜炎のようなその他の炎症性の目の炎症-視力の低下
・例えば湿疹、その他の皮膚炎のような炎症性皮膚異常(例えばアトピー性、接触性)、乾癬、紫外線(日光および類似の紫外線源)によって引き起こされる日焼け-紅斑、痛み、皮はがれ、腫れ、圧痛
・例えばクローン病、潰瘍性大腸炎のような炎症性の腸疾患-痛み、下痢、便秘、直腸の出血、熱、関節炎;
・喘息-呼吸の短かさ、ゼーゼー言うこと
・例えばアレルギー性鼻炎のようなその他のアレルギー性異常-くしゃみ、かゆみ、鼻水の出る鼻
・例えば脳卒中に続く脳損傷のような急性外傷に関係する状態-知覚喪失、運動神経喪失、認識喪失
・心筋虚血による心臓組織損傷-痛み、呼吸の短さ
・例えば成人呼吸窮迫症候群で起こるような肺損傷-呼吸の短さ、過度呼吸、減少された酸素付加、肺浸潤物
・例えば 敗血症、敗血症ショック、毒素ショック症候群のような炎症に伴う感染-発熱、呼吸不全、頻脈、低血圧、白血球増加
・例えば腎炎(例えば腎炎)のように特定の器官または組織に関連している他の炎症状態-乏尿、異常な尿検査
・炎症を起した虫垂-発熱、痛み、圧痛、白血球増加
・痛風-痛み、圧痛、腫れおよび関係する関節の紅斑、上昇した血清、および/または尿の尿酸
・炎症を起している胆嚢-腹痛および圧痛、発熱、悪心、白血球増加;
・慢性閉塞性肺疾患-呼吸の短さ、ゼーゼー言うこと
・うっ血性心不全-呼吸の短さ、ラッセル、末梢性浮腫;
・タイプIIの糖尿病-心臓血管、目球、腎臓を含む末端器官合併症、および末梢血管の疾患、肺線維症-過度呼吸、呼吸の短さ、減少した酸素付加
・アテローム性動脈硬化および再狭窄のような血管系疾患-痛み、感覚喪失、減少している脈、機能喪失、移植拒絶反応を引き起こす組織適合性-痛み、圧痛、発熱
準臨床的兆候は、限定されないが、その外観は臨床的兆候の発現に先行するかもしれない炎症の診断上のマーカーを含む。準臨床的兆候の1つの種類は、例えば器官または催炎リンパ球細胞組織またはその器官または組織に対して特有の病原体または抗原と認められる活性化された催炎リンパ球細胞の局所的または末梢的な存在中への浸潤または蓄積のような免疫学的兆候である。
治療上の有効な量の活性成分をホスト中の特別な部位に「送達する」とは、その特別な部位における活性成分の治療上の有効的な血液濃度を生じさせることを意味する。
「対象」または「患者」または「ホスト」は、哺乳類の動物、特にヒトを称する。
本発明による代表的ないくつかの化合物を以下に示すが、それらに限定されるように解釈されるべきでないが:
1. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
2. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(N,N-ジメチルスルホンアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
3. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(エタンスルホンアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
4. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
5. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(3-クロロプロピルカルボキサミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
6. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-エチルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
7. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-t-ブチルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
8. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-エトキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
9. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ヒドロキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
10. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ヒドロキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドナトリウム塩
11. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(フル-2-イル-カルボキサミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
12. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
13. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(N,N-ジシクロプロピルカルボニルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
14. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロアセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
15. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-エトキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
16. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-イソブチルオキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
17. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-フェノキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
18. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-シクロプロピルメトキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
19. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルメトキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
20. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-N,N-ジエチルアミノカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
21. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-シクロペンチルアミノカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
22. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(N-メチルピペラジン-4-イルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
23. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(N-メチルピペラジン-4-イルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド塩酸塩
24. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
25. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(モルホール-4-イルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
26. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-イソプロピルアミノカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
27. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-n-ヘキシルアミノカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
28. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-エチルアミノカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
29. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-メチルアミノカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
30. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
31. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドナトリウム塩
32. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-エタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
33. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-N,N-ジメチルアミノスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
34. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
35. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-(1-クロロプロピルカルボキサミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
36. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-シクロプロピルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
37. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-エトキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
38. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ヒドロキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
39. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ヒドロキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド二ナトリウム塩
40. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-フル-2-イルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
41. N1-フェニル-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
42. N1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
43. N1-ベンジル-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
44. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(エチルアミノチオカルボキサミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
45. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(n-ブチルアミノチオカルボキサミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
46. N1-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
47. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N-オキシド
48. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N-オキシド
49. N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
50. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(2-エトキシ-2-オキソ-エチルアミノカルボニルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
51. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(2-ヒドロキシ-2-オキソ-エチルアミノカルボニルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
52. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(2-エトキシ-2-オキソ-エチルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
53. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(2-ヒドロキシ-2-オキソ-エチルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
54. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-アセトアミド-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
55. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-メタンスルホンアミド-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
56. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-エタンスルホンアミド-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
57. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-プロピオンアミド-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
58. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド二ナトリウム塩
59. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-6-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]チオフェン-4-カルボキサミド
60. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドナトリウム塩
61. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-フル-2-イルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドナトリウム塩
および適用され得る場合の医薬上受容され得る前述のものの塩である。
本発明による化合物は、次の方法で調製することができる。次の式に使用される場合のP、Ar、X、Y、R1、R2、R3およびR4は、他に指示がなければ、式(1)との関係で前に定義されたそれらの基を表していると理解されるべきである。
本発明は、一般式(1)の化合物の調製方法を開示する。
Figure 2006522789
1つの実施形態において、式(1)の所望の化合物(式中、Yは-CONR7であり; R4は-NR5R6であり; P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、mおよびnは一般的な説明に記載されたとおりである)は、式(16)の共通の中間体から合成することができる。
式(16)の共通の中間体は、合成スキームIに記載された一般的な方法を使用することによって合成することができる。
Figure 2006522789
前記スキームにおいて、一般式(10)の化合物(式中、Zはハロゲン、好ましくはフッ素である)は、一般式(11)の化合物(式中、Wはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である)と塩基性条件(DMFまたはDMSO中のカリウム塩、DMFまたはDMSO中のNaHおよび同様のもの)の下で反応させ、一般式(12)の中間体を得る。一般式(12)の中間体は、金属化合物または金属が触媒作用するカップリング条件(DMFまたは氷酢酸中の酢酸パラジウム、ピリジンまたはDMF中のニッケル触媒、DMF中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムおよび同様のもの)、好ましくはDMF中の酢酸パラジウムを使用して三環式中間体(13)に環化することができる。一般式(13)の三環式中間体は、その後に文献で知られた標準的方法(例えば亜塩素酸ナトリウムまたは過マンガン酸カリウムおよび同様のもの)を使用して一般式(14)の中間体に酸化される。その後、一般式(14)の中間体は、文献に報告されている適切な塩基性条件(DMF中のNaH、THF中のジイソプロピリアミンまたはトリエチルアミンまたはピリジンおよび同様のもの)の下で、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールアミン(ArNHR7)と一般式(14)の適切に活性化されたカルボン酸(酸ハライドまたは混合された酸無水物または活性エステル)中間体とを反応させることによって、一般式(15)の中間体(式中、Yは-CONR7である)へ変換される。その後、一般式(15)の中間体は、文献で知られた従来の方法(ラネーニッケル/ヒドラジン、鉄/アンモニウムクロライド、Pd/Cを使用する水素添加、および同様なもの)を使用して一般式(16)の中間体に還元される。
その後、一般式(16)の中間体は、文献に知られている従来の方法を使用して一般式(1)の所望の化合物(式中、Yは-CONR7であり、R4は-NR5R6であり、P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、mおよびnは一般的な説明に記載されたものと同じである)へ変換される。
Figure 2006522789
得られた式(1)の所望の化合物は、その後にその塩および/またはN-オキサイドに変換され、そして所望なら、得られた式(1)の化合物の塩は、その後に遊離形態に変換される。
もう1つの実施形態において、式(1)の所望の化合物(式中、Yは-CONR7であり; R4は-NR5R6であり; P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、mおよびnは一般的な説明に記載されたものと同じである)は、式(16)の共通の中間体から合成することができる。式(16)の共通の中間体は、合成スキームIIに記載された一般的な方法を使用することによって合成することができる。
Figure 2006522789
前記スキームにおいて、一般式(17)の化合物(式中、Zはハロゲン、好ましくはフッ素であり、そしてWはもまたハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である)は、一般式(18)の化合物(式中、FGはCHO、COCH3、CNまたは-COORaである)と塩基性条件(DMFまたはDMSO中のカリウム塩、DMFまたはDMSO中のNaHおよび同様のもの)の下で反応させ、一般式(19)の中間体を得る。一般式(19)の中間体は、金属化合物または金属が触媒作用するカップリング条件(塩化ニッケル、酢酸パラジウムおよび同様のもの)、好ましくは酢酸パラジウムを使用して三環式中間体(20)に環化することができる。一般式(20)の三環式中間体は、その後に、文献で知られている方法を使用して、FGがCHOまたはCOCH3である場合、KMnO4、NaOCl2および同様のものを使用して一般式(14)の中間体に酸化され、FGがCNまたは-COORaである場合、NaOHまたはH2SO4を使用することによって一般式(14)の中間体に加水分解される。その後、一般式(14)の中間体は、文献に報告されている適切な塩基性条件、例えばDMF中のNaHまたはトリエチルアミンまたは同様のものの下で、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールアミン(ArNHR7)と一般式(14)の適切に活性化されたカルボン酸(酸ハライドまたは混合された酸無水物または活性エステル)中間体とを反応させることによって、一般式(15)の中間体(式中、Yは-CONR7である)へ変換される。その後、一般式(15)の中間体は、文献で知られた従来の方法(塩化パラジウムまたはラネーニッケル)を使用して一般式(16)の中間体に還元される。
一般式(16)の中間体は、文献に知られている従来の方法を使用して一般式(1)の所望の化合物(式中、Yは-CONR7であり、R4は-NR5R6であり、P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、mおよびnは一般的な説明に記載されたものと同じである)へ変換される。
Figure 2006522789
得られた式(1)の所望の化合物は、その後にその塩および/またはN-オキサイド m-クロロ過安息香酸またはH2O2および同様のものに変換され、そして所望なら、得られた式(1)の化合物の塩は、その後に遊離形態に変換される。
さらにもう1つの実施形態において、式(1)の所望の化合物(式中、Yは-CONR7であり; R4は-NHCOCH3であり、n=1、そして P、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびmは一般的な説明において記載されたものと同じである)は、スキームIIIのように合成し、さらにR4(ここでR4は-NHCOCH3である)文献で知られている方法を使用して-NR5R6に変換することができる。
Figure 2006522789
前記スキームにおいて、一般式(21)の化合物(式中、Zはハロゲン、好ましくはフッ素である)は、一般式(22)の化合物と、塩基性条件(DMFまたはDMSO中のカリウム塩、DMFまたはDMSO中のNaHおよび同様のもの)の下で反応させ、一般式(23)の中間体を得る。一般式(23)の中間体は、その後、水素雰囲気下で標準的な還元剤、例えばラネーニッケル/ヒドラジン、カーボン上のパラジウムを使用して一般式(24)の中間体へ還元される。一般式(24)の中間体は、その後にジアゾ化、続いて行う標準的なカップリング方法(0.1N硫酸中の酸化第1銅、DMSO中の銅)によって一般式(25)の三環式中間体に環化される。一般式(25)の三環式中間体のアセチル基は、その後にベックマン転位を使用してアセトアミド基に変換され、一般式(26)の中間体を得る。一般式(26)の中間体は、標準的なホルミル化条件、例えばスズ(IV)塩化物中のジクロロメチルメチルエーテルおよび同様のものを使用してホルミル化され、一般式(27)の中間体を得る。一般式(27)の中間体は、その後に、文献で知られている標準的方法を使用してKMnO4またはNaOCL2を使用して一般式(28)の中間体に酸化される。一般式(28)の中間体は、文献に知られている従来の方法を使用して、場合により、置換アリールまたはヘテロアリールアミン(ArNHR7)と共に一般式(28)の適切に活性化されたカルボン酸(酸ハライドまたは混合された酸無水物または活性エステル)中間体と反応させることによって、一般式(1)の所望の化合物(式中、Yは-CONR7であり、R4は-NHCOCH3であり、n=1、そしてP、Ar、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびmは一般的な説明に記載されたものと同じである)へ変換される。さらに、R4(ここにR4は-NHCOCH3である)は、その後に、文献で知られている方法を使用して-NR5R6に変換することができる。
得られた式(1)の所望の化合物は、その後にその塩および/またはN-オキサイドに変換され、そして所望なら、得られた式(1)の化合物の塩は、その後に遊離形態に変換される。
N-酸化は、当業者にとってよく知られたそのような方法、例えば室温でジクロロメタン中のm-クロロ過安息香酸の助けで行うことができる。当業者は、自分の知識に基づいてそのプロセスを実行するのに必要な反応条件をよく知っている。
本発明による物質は、単離され、そしてそれ自体知られている方法、例えば真空中溶媒を留去し、得られた残渣を適切な溶媒から再結晶化させるか、またはそれに慣用的な精製方法の1つ、例えば適切な支持体上でのカラムクロマトグラフィーを施すことによって精製される。
塩は、所望の酸または塩基を含む適切な溶媒中、例えばメチレンクロライドまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素または低分子量脂肪族アルコール(エタノール、イソプロパノール)中に溶解するか、または前記溶媒中に溶解後に、所望の酸または塩基を加えることによって得られる。その塩は、ろ過、再沈殿、付加塩にとって非溶媒で沈殿させるか、または溶媒を蒸発させることによって得られる。得られた塩は、塩基性化または酸性化によって遊離の化合物へ変換することができ、また次に塩に変換することもできる。
一般的に式(1)の化合物の前記製造方法において使用されるエーテル系溶媒は、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、1,4-ジオキサンおよび同様のものから選択される。使用され得る塩素化溶媒は、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素および同様のものから選ぶことができる。使用され得る芳香族溶媒は、ベンゼンおよびトルエンから選ぶことができる。使用され得るアルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノールおよび同様のものから選ぶことができる。使用され得る非プロトン溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび同様のものから選ぶことができる。
一般的に前記方法で製造される化合物は、よく知られた方法、例えば溶剤（ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアセテート、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはそれらの組み合わせ等）を使用する結晶化、アルミナまたはシリカゲルを使用し、そしてそのカラムから溶媒（ヘキサン、石油エーテル、クロロホルム、エチルアセテート、アセトン、メタノールまたはそれらの組み合わせ等）で溶離させるカラムクロマトグラフィーによって純粋な形で得られる。
本発明の一部を形成する一般式(1)の化合物の多形体は、例えば再結晶化のために普通に使用される異なる溶媒またはそれらの混合物を使用すること、異なる温度、冷却の様々なモード、結晶化中の非常に速い冷却から非常に遅い冷却までの範囲を使用して異なる条件下で一般式(1)の化合物の結晶化によって製造することができる。また、多形体は、その化合物を加熱または溶融し、その後ゆっくり、または速く冷却することによって得ることができる。多形体の存在は、固体検査NMRスペクトル測定、IRスペクトル測定、示差走査熱量測定、粉末X-線回折またはそのようなその他の技法によって測定される。
本発明は、新規な複素環式化合物、それらの類似体、それらの互変異性体、それらの位置異性体、それらの立体異性体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの薬剤として許容される塩、それらのN-オキサイド、それらの薬剤として許容される溶媒和化合物を提供する。
また、本発明は、前記に定義された一般式(1)の化合物、その誘導体、その類似体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの薬剤として許容される塩またはそれらの薬剤として許容される溶媒和化合物を通常の医薬に使用される担体、希釈剤および同様なものを含む医薬組成物を提供する。本発明による医薬組成物は、アレルギー性異常の治療に使用することができる。
本発明による前で定義された一般式(1)のいくつかの化合物は、1個または複数の非対称的に置換された炭素原子を含むことができることが認識されるだろう。一般式(1)の化合物中の1個または複数の非対称の中心の存在は、立体異性体をもたらす場合があり、それぞれの場合において、本発明は、鏡像異性体およびジアステレオマーを含み、ラセミ型混合物を含むそのような全ての立体異性体に拡張されると理解されるべきである。また、可能である場合はいつでも、本発明は、単一の異性体または両方の異性体の混合物を含む一般式(1)の化合物中にEおよびZの幾何学的異性体を含む。
医薬組成物は、通常使用される形状、例えば錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、分散液および同様のものであり得、好適な固体または液体の担体または希釈剤中で、または注射可能な溶液または分散液を形成するための無菌媒体中で芳香剤、甘味剤等を含むこともできる。式(I)の活性な化合物は、前記範囲内の所望の投与量を与えるに十分な量でそのような医薬組成物中に存在するだろう。このようにして、経口投与に関しては、式(I)の化合物は、好適な固体、液体の担体または希釈剤と組み合わせて、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、分散液および同様のものを形成することができる。医薬組成物は、所望ならば、追加の成分、例えば香料、甘味料、賦形剤および同様のものを含むことができる。非経口投与のために、式(1)の化合物は、無菌の水性または有機の媒体と一緒にして注射可能な溶液または分散液を形成することができる。例えば、ゴマ油または落花生油、水性プロピレングリコールおよび同様のもの中の溶液は、式(1)の化合物の水溶性の薬剤として許容される酸付加塩または塩基との塩と同様に使用することができる。この方法で製造された注射可能な溶液は、静脈内に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に投与することができ、ヒトにおいては筋肉内投与が好ましい。
また、前記化合物は、呼吸器内の適用が意図される場合、吸入によって投与することもできる。本化合物の処方は、式(1)の化合物が、加圧下のエアゾルの形で送達される場合に、呼吸の吸入に特に有意義である。それが均質化された後に例えばラクトース、グルコース、高級脂肪酸、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム塩または、最も好ましくはカルボキシメチルセルロース中で、粒子の大部分について5μm以下の微粒子サイズが達成されるように、式(1)の化合物を微粒子化することが好ましい。吸入処方のためにエアゾルは、活性物質を調剤するための気体または液体の噴射剤と混合することもできる。吸入器または噴霧器またはネブライザーを使用することができる。そのような装置は、知られている。参照: 例えばNewman et al., Thorax, 1985, 40, 61〜676; Berenberg, M., J. Asthma USA, 1985, 22: 87〜92(参照によってその全てが本明細書に組み込まれている)。バードネブライザー(Bird nebulizer)もまた使用できる。参照: 米国特許第6,402,733号; 第6,273,086号; および第6,228,346号(参照によってその全てが本明細書に組み込まれている)。吸入のための構造(1)の化合物は、好ましくは微粒子化された粒子の乾燥粉末の形状で処方される。また、本発明の化合物は、米国特許第6,131,566号(参照によってその全てが本明細書に組み込まれている)に開示された方法を使用して計量された投与量の吸入器中で使用することもできる。
式(1)の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、その他の臨床的に有用な治療剤から選択される1種または複数種の知られた薬剤を含むこともでき、それと共に投与することもできる。本発明は、後で与えられる実施例中で詳細に説明され、それは例示のみの方法で与えられ、それゆえに本発明の範囲を限定するように解釈されるべきでなく、次の表1に表で示される。
Figure 2006522789
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次の中間体は、本発明の化合物の代表例を合成するために使用される。
[中間体1：N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アミノジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド]
Figure 2006522789
工程1:2-ブロモイソバニリン
イソバニリン(5g、0.033mol)を、氷酢酸(30ml)に溶解した。無水酢酸ナトリウム(5.4g)、次いで鉄粉(0.15g)を上記溶液に加えた。この系に窒素を十分に通した。臭素(5.79g、0.0362mol)の氷酢酸(10ml)溶液を、室温で15分かけて、上記の攪拌している懸濁液に加えた。反応混合物を室温で45分間攪拌した。反応混合物を2%亜硫酸ナトリウム(200ml)の水溶液に注ぎ、10分間攪拌した。沈殿物をろ過し、水(100ml)で洗浄し、乾燥して2-ブロモイソバニリン3.5gを白色粉末（mp:(200〜202℃)）として得た。。
IR (KBr) 3233、2990、2891、2844、1669、1593、1564、1494、1463、1286、1238、1205、1019、987、805、786cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.99 (s, 3H)、6.13 (s, 1H)、6.89 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.55 (d, 1H, J = 8.4Hz)、10.23 (s, 1H)。
工程2:2-ブロモ-3-(p-ニトロフェノキシ)-4-メトキシベンズアルデヒド
攪拌しているフッ化カリウム(1.89g、0.0326mol)の乾燥DMSO(10ml)懸濁液に、2-ブロモイソバニリン(5.0g、0.0217mol)のDMSO(10ml)溶液を加えた。4-フルオロニトロベンゼン(5.0g、0.0260mol)のDMSO(5ml)溶液を、上記懸濁液に加え、反応混合物を140℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、内容物を水(150ml)に注ぎ、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、1N水酸化ナトリウム(25ml×2)、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層を真空で濃縮し、残渣を、20%酢酸エチル-石油エーテルを溶離液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-ブロモ-3-(p-ニトロフェノキシ)-4-メトキシベンズアルデヒドを淡黄色固体(5.0g)、mp:132〜140℃として得た。
IR (KBr) 3084、2874、1689、1584、1506、1486、1348、1285、1253、1234、1114、1025、848、815、747cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.86 (s, 3H)、6.89 (d, 2H, J = 7.2Hz)、7.07 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.92 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.17 (d, 2H, J = 9.0Hz)、10.24 (s, 1H)。
工程3:4-メトキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン
2-ブロモ-3-(p-ニトロフェノキシ)-4-メトキシベンズアルデヒド(3.5g、0.0087mol)、無水炭酸ナトリウム(1.125g、0.0106mol)および酢酸パラジウム(II)(0.19g、0.0008mol)を含むジメチルアセトアミド(15ml)溶液を加熱し、窒素下、170℃で2時間攪拌する。水(90ml)を冷却した反応混合物に加える。沈殿した固体をろ過で回収し、5%塩酸、次いで水で洗浄する。生成物を黄色固体(3.4g)として得た。
IR (KBr) 3115、2925、2856、1682、1609、1576、1522、1343、1295、1076、846、829cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.13 (s, 3H)、7.53 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.01 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.16 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.48 (dd, 1H, J = 9.0Hz, 3.0Hz)、9.79 (d, 1H, J = 3.0Hz)、10.1 (s, 1H)。
工程4:4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
4-メトキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン(1.1g、0.0034mol)のアセトン(5ml)溶液を、60〜70℃に10分間加熱した。上記懸濁液に、過マンガン酸カリウム(1.07g、0.0068mol)を含む水:アセトン(1:3)(15ml)の熱溶液を、10分間、滴下して加えた。反応物を10分間、60〜70℃に加熱し、室温に冷却し、ろ過した。残渣をアセトンで洗浄し、ろ液を10%水酸化ナトリウム溶液で抽出した。酸性化し、次いでろ過し、沈殿を洗浄したところ、4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸(0.6g)を白色固体として得た。mp:178℃(dec.)。
IR (KBr) 3467、2942、1711、1694、1633、1610、1574、1522、1453、1417、1344、1278、1069、846、826、743cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.08 (s, 3H)、7.36 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.98 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.07 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.44 (dd, 1H, J = 9.0Hz, 2.7Hz)、9.79 (d, 1H, J = 2.4Hz)。
工程5a:4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸クロリド
ベンゼン(2ml)および新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)の混合物中に4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸(150mg、0.52mmol)(工程4からのもの)を含む懸濁液を還流温度に4時間加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、対応する酸塩化物を得て、これをそのようなものとして次の反応にかけた。
工程5b:N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
DMF(2ml)中に水素化ナトリウム(52mg、2.5当量、1.3mmol、60%油分散液)を含む予め洗浄した懸濁液に、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(93mg、0.52mmol)のDMF(2ml)溶液を-10℃で滴下して加えた。予め冷却した上記酸塩化物(0.52mmol)(工程5aからのもの)のTHF(2ml)溶液を、全部同時に反応混合物に加え、内容物を-10℃で30分間攪拌した。反応物をブラインで失活させ、水で希釈し、ろ過して粗固体を得て、それをエタノールで洗浄し、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドを白色固体(80mg)として得た。mp:315〜317℃。
IR (KBr): 3245、3092、2845、1662、1614、1581、1554、1519、1483、1461、1439、1391、1337、1282、1205、1181、1067cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.12 (s, 3H)、7.48 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.03 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.06 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.44 (dd, 1H, J = 7.2Hz)、8.81 (s, 2H)。9.43 (d, 1H, J = 1.2Hz)、10.95 (s, 1H)。
工程6:N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
鉄粉(467mg、8.35mmol)および塩化アンモニウム(742mg、13.5mmol)を80℃で15分間加熱した。N-(3,5-ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(800mg、1.85mmol)をメタノールに懸濁させ、還流しながら上記反応混合物中に滴下した。反応物を3時間還流し、熱いうちにろ過した。メタノールを蒸発させ、固体を水で洗浄し、精製することなく直接用いて、以下の例を合成した。
[中間体2：N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド]
Figure 2006522789
工程1:4-シクロペントキシ-3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド
3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g、0.0362mol)、無水炭酸カリウム(6.0g、0.0434mol)およびシクロペンチルブロマイド(6.5g、0.0434mol)の乾燥DMF(50ml)懸濁液を80℃で24時間、加熱攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水(500ml)で希釈し、1N HClで酸性化し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。酢酸エチル抽出物を5%重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出物を濃縮して乾燥することにより残渣を得て、これを、10%酢酸エチルの石油エーテル溶液を溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物5.0gを白色固体として得た。mp:87〜89℃。
IR (KBr) 2964、1670、1605、1580、1500、1463、1358、1271、1122、976、806、748cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.65〜2.04 (m, 8H)、4.93 (m, 1H)、5.83 (s, 1H)、6.94 (d, 1H)、7.38〜7.43 (m, 2H)、9.82 (s, 1H)。
工程2:2-ブロモ-4-シクロペントキシ-3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド
4-シクロペントキシ-3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(1.0g、4.84mmol)を氷酢酸(20ml)に溶解した。無水酢酸ナトリウム(0.8g、9.7mmol)、次いで鉄粉(0.022g)を上記溶液に加えた。この系に窒素を十分に通した。臭素(0.854g、5.32mmol)の氷酢酸(10ml)溶液を、上記攪拌している懸濁液に15℃で15分かけて加えた。反応混合物を15℃で45分間攪拌した。反応混合物を2%亜硫酸ナトリウム(100ml)水溶液に注ぎ、10分間攪拌した。沈殿物をろ過し、水(100ml)で洗浄し、乾燥して2-ブロモ-4-シクロペントキシ-3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド800mgを白色粉末として得た。mp:107〜109℃。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.66〜2.03 (m, 8H)、4.92 (m, 1H)、6.15 (s, 1H)、6.90 (d, 1H)、7.54 (d, 1H)、10.25 (s, 1H)。
工程3:2-ブロモ-4-シクロペントキシ-3-(p-ニトロフェノキシ)-ベンズアルデヒド
攪拌しているフッ化カリウム(125mg、2.104mmol)の乾燥DMSO(2.5ml)懸濁液に、2-ブロモ-4-シクロペントキシ-3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(500mg、1.754mmol)のDMSO(2.5ml)溶液を加えた。4-フルオロニトロベンゼン(500mg、2.631mmol)のDMSO(2.5ml)溶液を、上記懸濁液に加え、反応混合物を140℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、内容物を水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。有機抽出物を合わせて1N水酸化ナトリウム(25ml×2)、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層を真空で濃縮して2-ブロモ-3-(p-ニトロフェノキシ)-4-メトキシベンズアルデヒドを淡黄色固体(500mg)として得た。mp:115〜117℃。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.18〜1.23 (m, 2H)、1.39〜1.53 (m, 4H)、1.73〜1.81 (m, 2H)、5.01 (m, 1H)、7.09 (dd, 2H)、7.43 (d, 1H)、7.87 (d, 1H)、8.24 (dd, 2H)、10.13 (s, 1H)。
工程4:4-シクロペンチロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン
中間体2-ブロモ-4-シクロペントキシ-3-(p-ニトロフェノキシ)-ベンズアルデヒド(500mg、1.09mmol)、無水炭酸ナトリウム(150mg、1.325mmol)および酢酸パラジウム(II)(25mg、0.096mmol)を含むジメチルホルムアミド(10ml)溶液を窒素下、130℃で7時間、加熱攪拌した。水(90ml)を冷却した反応混合物に加え、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。合わせた有機層を、5%塩酸、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、黄色固体(200mg)として生成物を得た。mp:230〜240℃。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ1.70 (m, 2H)、1.77〜1.92 (m, 4H)、2.09 (m, 2H)、5.25 (m, 1H)、7.53 (d, 1H)、8.05 (d, 1H)、8.14 (d, 1H)、8.51 (d, 1H)、9.80 (s, 1H)、10.14 (s, 1H)。
工程5:4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン
4-シクロペンチロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン(200mg、0.530mol)を、HBr(酢酸中47%)(5ml)を含む氷酢酸(10ml)中、50℃で7〜8時間加熱した。反応内容物を氷水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空で除去し、粗生成物を白色固体(150mg)として得た。粗白色固体をさらに精製することなく用いた。mp:>270℃。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ7.28 (d, 1H)、8.01 (d, 1H)、8.04 (d, 1H)、8.50 (d, 1H)、9.83 (s, 1H)、10.09 (s, 1H)、11.92 (s, 1H)。
工程6:4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン
4-ヒドロキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン(150mg、0.485mmol)および無水炭酸カリウム(200mg、1.455mmol)の乾燥DMF(5.0ml)懸濁液を、80℃で10分間攪拌した。クロロジフルオロメタンガスを、反応混合物に45分間注いだ。反応混合物を冷却し、水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を真空で除去することにより、生成物を白色固体(150mg)として得た。mp:245〜248℃。
工程7:4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸
4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロ-1-ホルミルジベンゾ[b,d]フラン(150mg、0.48mmol)を含むアセトン(20ml)および水(5ml)の溶液を、60〜70℃に、10分間加熱した。上記溶液に、10分間、過マンガン酸カリウム(150mg、0.973mmol)の水(5ml)溶液を滴下して加えた。反応物を、60〜70℃に30分間加熱し、熱いうちにセライト層を通してろ過した。ろ液を酸性化により沈殿を生じ、これをろ過し、水で洗浄して4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸(100mg)を白色固体として得た。mp:>270℃。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ7.61 (t, 1H, J = 72Hz)、7.60 (d, 1H)、8.07 (d, 1H)、8.13 (d, 1H)、8.52 (d, 1H)、9.77 (s, 1H)、13.80 (s, 1H)。
工程8:N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
ベンゼン(2ml)および新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)の混合物中に4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸(100mg、0.30mmol)を含む溶液を還流温度に4時間加熱した。過剰の塩化チオニルを真空化で除去し、対応する酸塩化物を得た。
DMF(3ml)中に水素化ナトリウム(25mg、60%油分散液)を含む予め洗浄した懸濁液に、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(53mg、0.30mmol)のDMF(2ml)溶液を、-10℃で滴下して加えた。予め冷却した上記酸塩化物(0.30mmol)のTHF(5ml)溶液を、全部同時に反応混合物に加え、内容物を-10℃で30分間攪拌した。反応物をブラインで失活させ、水で希釈し、ろ過して粗固体を得て、これを10%アセトンのクロロホルム溶液を溶離液として用い、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド100mgを白色固体として得た。mp:>270℃。
IR (KBr): 3213、2926、1664、1555、1526、1488、1339、1285、1199、1090、904、823cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ7.63 (t, 1H, J = 72Hz)、7.77 (d, 1H)、8.09 (d, 1H)、8.13 (d, 1H)、8.52 (dd, 1H, J = 9.3Hz, 2.4Hz)、8.86 (s, 2H)、9.39 (d, 1H, J = 2.7Hz)、11.21 (s, 1H)。
工程9:N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(工程8)(100mg)、メタノール(10ml)および10%Pd/C(10mg)の混合物を、60psiで12時間水素化した。反応混合物をセライト層でろ過し、メタノール溶媒を減圧下で除去することにより、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドを白色固体として得た。mp:>270℃。
IR (KBr): 3436、3360、3185、2921、1659、1555、1484、1391、1292、1195、1133、1055、910、811、674cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ5.14 (brs, 2H)、6.86 (dd, 1H, J = 8.7Hz, 2.4Hz)、7.53 (t, 1H, J = 72Hz)、7.46〜7.51 (m, 2H)、7.80 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.80 (s, 2H)、10.96 (s, 1H)。
[中間体3：N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-アミノ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド]
Figure 2006522789
工程1:メチル-3-(2-ブロモ-4-ニトロアニリノ)-4-メトキシベンゾエート
3-アミノ-4-メトキシメチルベンゾエート(3.5g、0.0193mol)(市販品)をDMF(20ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%分散液)(1.54g、0.0386mol)のDMF(20ml)懸濁液に加えた。反応混合物を窒素下、室温で30分間攪拌し、次いで、3-ブロモ-4-フルオロニトロベンゼン(5.05g、0.0231mol)のDMF(20ml)溶液を0℃で10分間かけて加えた。反応物を室温で18時間攪拌した。その後、反応物をブラインで失活させ、氷冷水(500ml)で希釈して沈殿を得て、これをろ過し、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を、40%酢酸エチルの石油エーテル溶液を溶離液として用い、カラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を黄色固体として得た。
IR (KBr): 3363、3103、3005、2952、2951、1720、1600、1581、1506、1492、1443、1327、1295、1255、1144、1117、1103、1020、1003、824、760、743cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO):δ3.83 (s, 3H)、3.85 (s, 3H)、6.50 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.29 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.86 (s, 1H)、8.01 (d, 1H, J = 7.2Hz)、8.03 (d, 1H, J = 7.2Hz)、8.19 (s, 1H)、8.37 (s, 1H)。
工程2:メチル-1-メトキシ-6-ニトロ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
メチル-3-(2-ブロモ-4-ニトロアニリノ)-4-メトキシベンゾエート(3g、0.0093mol)、無水炭酸ナトリウム(2.96g、0.0275mol)および酢酸パラジウム(II)(1g、0.0046mol)を含むジメチルホルムアミド(60ml)溶液を、窒素下、140℃で18時間、加熱攪拌した。反応混合物を冷却し、セライト層でろ過した。水(90ml)を冷却した反応混合物に加えた。沈殿した固体を酸性化し、ろ過により回収し、水で洗浄した。生成物を黄色固体(3.4g)として得た。
IR (KBr): 3404、3133、3017、2964、1724、1626、1615、1571、1513、1461、1435、1318、1267、1231、1200、1070、920、741cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO):δ3.99 (s, 3H)、4.11 (s, 3H)、7.24 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.67 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.01 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.34 (dd, 1H, J = 8.7および2.4Hz)、9.95 (d, 1H, J = 2.4Hz)、12.57 (s, 1H)。
工程3:メチル-1-メトキシ-9-メチル-6-ニトロ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート
メチル-1-メトキシ-6-ニトロ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(1g、0.0026mol)をDMF(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(104mg、0.0052mol)のDMF(10ml)懸濁液に室温で10分かけて加えた。ヨウ化メチル(549mg、0.0039mol)のDMF(10ml)溶液を反応混合物に加え、それをさらに1時間攪拌した。次いで、反応物をブラインで失活させ、水で希釈した。得られた沈殿物を酸性化し、次いでろ過して黄色固体を得た。
IR (KBr): 3131、2943、2846、1730、1618、1572、1514、1438、1324、1251、1136、1068、1017、809、740cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO):δ3.97 (s, 3H)、4.05 (s, 3H)、4.19 (s, 3H)、7.22 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.75 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.95 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.34 (dd, 1H, J = 8.7および2.4Hz)、9.90 (d, 1H, J = 2.4Hz)。
工程4:1-メトキシ-9-メチル-6-ニトロ-9H-4-カルバゾールカルボン酸
メチル-1-メトキシ-9-メチル-6-ニトロ-9H-4-カルバゾールカルボキシレート(500mg)をメタノール(15ml)中に懸濁させ、1M NaOH(10ml)を加えた。反応混合物を18時間還流した。メタノールを蒸発させ、化合物を水で希釈して、HClを加えた。沈殿物をろ過して茶色の固体を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO):δ4.06 (s, 3H)、4.23 (s, 3H)、7.24 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.82 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.95 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.36 (dd, 1H, J = 9.0および2.4Hz)、10.03 (d, 1H, J = 2.4Hz)、13.01 (brs, 1H)。
工程4a:1-メトキシ-9-メチル-6-ニトロ-9H-4-カルバゾールカルボン酸クロリド:
1-メトキシ-9-メチル-6-ニトロ-9H-4-カルバゾールカルボン酸(300mg)を、新たに蒸留した塩化チオニル(2ml)に懸濁させ、還流温度に4時間加熱した。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、対応する酸塩化物を得て、これをそのようなものとして次の反応にかけた。
工程5:N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-ニトロ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド:
DMF(3ml)中に水素化ナトリウム(100mg、2.5当量、0.0025、60%油分散液)を含む予め洗浄した懸濁液に、4-アミノ-3,5-ジクロロピリジン(244mg、0.0015mol)のDMF(3ml)溶液を-10℃で滴下して加えた。予め冷却した上記酸塩化物(工程4aからのもの)のTHF(5ml)溶液を、全部同時に-50℃で反応混合物に加え、内容物を-50℃で1時間攪拌した。反応物をブラインで失活させ、水で希釈し、ろ過してN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-ニトロ-9H-4-カルバゾールカルボキサミドを黄色固体(250mg)として得た。mp:>250℃。
IR (KBr): 3432、3199、2936、2841、1662、1575、1513、1479、1398、1323、1313、1275、1254、1095、1067、1018、809、745cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO):δ4.08 (s, 3H)、4.25 (s, 3H)、7.32 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.76〜7.83 (m, 2H)、8.36 (dd, 1H, J = 9.0および2.4Hz)、8.84 (s, 2H)、10.03 (d, 1H, J = 2.4Hz)、10.89 (s, 1H)。
工程6:N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-アミノ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド:
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-ニトロ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド(250mg)をDMF(20ml)およびメタノール(10ml)中に懸濁させ、ラネーニッケル(25mg、10%w/w)を加え、圧力(60psi)下、18時間、室温で還元させた。反応混合物をセライトでろ過し、DMFを蒸発させて緑色固体を得て、これを水で洗浄してN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-アミノ-9H-4-カルバゾールカルボキサミドを得た。ニンヒドリンで確認した。
この化合物を精製することなく直接用いて、以下の例No.54、55、56および57を合成した。
本発明の代表的な化合物は、決して限定して解釈されるものではなく、表1の式(1A)の一般構造で見られる。
(実施例1)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(100mg、0.249mmol)(中間体1)を、0℃で、ピリジン(23mg、0.299mmol)を含む塩化メタンスルホニル(24mg、0.299mol)のTHF(10ml)溶液で処理し、室温に温めた。反応物を室温で30分間攪拌した。THFを蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄した。得られた固体を、30%アセトン-クロロホルムを溶離液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-メタンスルホニルアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド30mgを白色固体として得た。mp:315℃。
IR (KBr): 3272、3147、2925、1661、1607、1490、1393、1313、1288、1145、1101、810cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ2.91 (s, 3H)、4.07 (s, 3H)、7.35 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.44 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.73 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.80 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.31 (s, 1H)、8.77 (s, 2H)、9.65 (s, 1H)、10.80 (s, 1H)。
実施例2および3を、塩化メタンスルホニルの代わりに適切な置換塩化スルホニルを用いた以外は実施例1と同様の反応条件を用いて合成した。
(実施例2)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(N,N-ジメチルスルホンアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
IR (KBr): 3370、2922、1675、1608、1483、1278、1147、963、899、801、701cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ2.65 (s, 6H)、4.07 (s, 3H)、7.33 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.43 (dd, 1H, J = 8.7および1.8Hz)、7.68 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.88 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.31 (d, 1H, J = 1.8Hz)、8.77 (s, 2H)、9.82 (s, 1H)、10.79 (s, 1H)。
(実施例3)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(エタンスルホンアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.19(t, 3H, J = 7.2Hz)、δ2.99 (q, 2H, J = 7.5Hz)、δ4.07 (s, 3H)、δ7.36 (d, 1H, J = 8.4Hz)、δ7.41 (dd, 1H, J = 8.7HzおよびJ = 2.4Hz)、δ7.72 (d, 1H, J = 8.7Hz)、δ7.91 (d, 1H, J = 8.4Hz)、δ8.32 (d, 1H, J = 2.4Hz)、δ8.77 (s, 2H)、δ9.73 (s, 1H)、δ10.80 (s, 1H)。
IR (KBr) 3304、2968、2933、1680、1608、1484、1461、1332、1282、1196、1143、1101、1022、957、810、780,cm-1。
(実施例4)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アセタミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(100mg、0.249mmol)(中間体1)を、0℃で、ピリジン(23mg、0.299mmol)を含む塩化アセチル(22mg、0.299mmol)のTHF(10ml)溶液で処理し、室温に温めた。反応物を室温で30分間攪拌した。THFを蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。得られた固体を、30%アセトン-クロロホルムを溶離液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド25mgを白色固体として得た。mp:252℃。
IR (KBr): 3271、2961、2925、2852、1660、1607、1542、1499、1468、1392、1285、1261、1101、1021、805cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) δ2.01 (s, 3H)、4.07 (s, 3H)、7.32 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.65 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.93 (m, 2H)、8.41 (s, 1H)、8.76 (s, 2H)、10.06 (s, 1H)、10.76 (s, 1H)。
実施例5、6、7、8、11、12および13を、塩化アセチルの代わりに適切な置換酸塩化物を用いた以外は、実施例4と同様の反応条件を用いて合成した。
(実施例5)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(3-クロロプロピルカルボキサミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
IR (KBr): 3244、2940、1655、1606、1543、1493、1446、1393、1283、1222、1199、1099、1022、936、810、722、670、575cm-1
1HNMR (300MHz, DMSO):δ2.00 (m, 2H)、2.50 (t, 2H)、3.7 (t, 2H)、4..07 (s, 3H)、7.34 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.68 (d, 1H, J = 8.7Hz) 7.94 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.94 (d, 1H, J = 8.7Hz) 8.44 (s, 1H, J = 2.4Hz) 8.76 (s, 2H,)、10.12 (s, 1H)、10.77 (s, 1H)。
(実施例6)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-エチルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
IR (KBr): 3302、2937、1649、1607、1500、1392、1196、1103、809、723cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) δ1.10 (t, 2H)、2.34 (q, 3H)、4.07 (s, 3H)、7.33 (d, 1H, J = 9Hz)、7.66 (d, 1H)、7.97〜7.91 (m, 2H)、8.44 (s, 1H, J = 2.4Hz)、8.75 (s, 2H)、9.95 (s, 1H)、10.72 (s, 1H)。
(実施例7)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-t-ブチルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
IR (KBr): 3327、3201、2958、1647、1606、1522、1495、1444、1395、1289、1197、1099、1025、936、806、779、670、540cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) δ1.22 (s, 9H)、4.07 (s, 3H)、7.33 (d, 1H, J = 9Hz)、7.66 (d, 1H) 7.79 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.93 (d, 1H, J = 9Hz)、8.51 (s, 1H, J = 2.4Hz)、8.75 (s, 2H)。938 (s, 1H)、10.71 (s, 1H)。
(実施例8)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-エトキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
IR (KBr): 3349、3214、2928、1753、1708、1671、1606、1392、1281、1199、1183、1022、806、685cm-1
1HNMR (300MHz, DMSO) δ1.33 (t, 3H)、4..08 (s, 3H)、4..32 (q, 2H)、7.37 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.75 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.88 (d, 1H, J = 9Hz)、7.95 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.69 (s, 1H, J = 1.8Hz) 8.77 (s, 2H,) 10.78 (s, 1H)、10.95 (s, 1H)。
(実施例9)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ヒドロキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
水酸化カリウム(3当量)のメタノール溶液を用いたN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-エトキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例8)の加水分解により合成した。
mp:>250℃
これをさらに特徴付けることなく、実施例10の調製に直接用いた。
(実施例10)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ヒドロキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドナトリウム塩
1%水酸化ナトリウムのメタノール溶液(1.0当量)を用いてN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ヒドロキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例9)から合成した。
1HNMR (300MHz, DMSO) δ4..08 (s, 3H)、7.32 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.68 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.92 (d, 2H)、8.62 (s, 1H) 8.74 (s, 2H,) 10.19 (s, 1H)、10.80 (s, 1H)。
(実施例11)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(フル-2-イル-カルボキサミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
IR (KBr): 3247、2925、1660、1606、1566、1548、1491、1465、1391、1333、1221、1093、1023、890、814、768、611cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.08 (s, 3H)、6.68 (d, 1H, J = 3.3Hz)、7.36 (d, 2H, J = 8.4Hz)、7.74 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.95〜7.89 (m, 3H,)、8.66 (s, 1H, J = 1.8Hz)、8.76 (s, 2H,)。10.36 (s, 1H)、10.77 (s, 1H)。
(実施例12)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ0.77 (m, 4H)、1.80 (m, 1H)、4.08 (s, 3H)、7.36 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.69 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.80 (m, 2H)、8.47 (d, 1H, J = 1.8Hz)、8.79 (s, 2H)、10.34 (s, 1H)、10.80 (s, 1H) 。
IR (KBr) 3290、3164、1650、1546、1492、1398、1292、1198、1100、960、812、640,cm-1。
(実施例13)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(N,N-ジシクロプロピルカルボニルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ0.98 (m, 4H)、1.14 (m, 4H)、1.82 (m, 1H)、2.12 (m, 1H)、4.07 (s, 3H)、7.19 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.58 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.68 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.28 (s, 1H)、8.79 (s, 2H)、10.40 (s, 1H)。
IR (KBr) 3311、3059、3009、2843、1711、1677、1631、1607、1556、1470、1393、1314、1297、1282、1197、1173、1105、1016、810、648,cm-1。
(実施例14)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロアセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(100mg、0.249mmol)(中間体1)を、室温で、ピリジン(19mg、0.25mmol)を含むトリフルオロ酢酸無水物(57mg、0.27mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液で処理した。反応物を室温で20時間攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を冷水で粉砕し、白色固体を得てこれをろ過した。この固体を、6%アセトン-クロロホルムを溶離液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロアセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド30mgを白色固体として得た。mp:>300℃。
IR (KBr): 3281、1717、1668、1608、1500、1394、1290、1203、1154、1099、1024、901、809、653cm-1
1H NMR (300MHz, DMSO) δ4.09 (s, 3H)、7.38 (d, 1H, J = 9Hz)、7.80 (d, 1H)、7.89 (d, 1H, J = 1.8Hz)、7.98 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.67 (s, 1H, J = 1.8Hz)、8.76 (s, 2H)、10.77 (s, 1H)、11.42 (s, 1H)。
(実施例15)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-エトキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(100mg、0.249mmol)(中間体1)を、0℃で、ピリジン(29mg、0.374mmol)を含むクロロギ酸エチル(40mg、0.374mmol)のTHF(10ml)溶液で処理し、室温に温めた。反応物を室温で30分間攪拌した。THFを蒸発させ、残渣を水で洗浄した。得られた固体を、溶離液として10%アセトン-クロロホルムを用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-エトキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド40mgを白色固体として得た。mp:274℃。
IR (KBr): 3244、3074、2970、2928、1733、1674、1600、1578、1550、1479、1391、1278、1236、1210、1102、1062、803cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ1.24 (t, 3H)、4.07 (s, 3H)、4.08 (q, 2H)、7.32 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.60〜7.67 (d, 2H)、7.88 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.45 (s, 1H)、8.76 (s, 2H)、9.62 (s, 1H)、10.76 (s, 1H)。
実施例16および17を、クロロギ酸エチルの代わりに適切な置換クロロギ酸エステルを用いた以外は、実施例15と同様の反応条件を用いて合成した。
(実施例16)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-イソブチロキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J = 6.6Hz, 6H)、1.84〜1.96 (m, 1H)、3.84 (d, J = 6.9Hz, 2H)、4.08 (s, 3H)、7.34 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.67 (s, 2H)、7.92 (d, J = 8.7Hz, 1H)、8.48 (s, 1H)、8.79 (s, 1H)、9.69 (s, 2H)、10.78 (s, 1H)
IR (KBr): (cm-1) 3318、3175、2960、1688、1293、1102。
(実施例17)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-フェノキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ4.09 (s, 3H)、δ7.12 (d, 1H, J = 8.4Hz)、δ7.23〜7.47 (m, 5H)、δ7.73 (d, 1H, J = 9.0Hz)、δ7.80 (d, 1H, J = 8.7Hz)、δ8.02 (d, 1H, J = 8.7Hz)、δ8.31 (d, 1H, J = 6.4Hz)、δ8.97 (s, 2H)、δ10.45 (s, 1H)。
IR (KBr) 3358、2918、1777、1750、1610、1560、1493、1391、1284、1235、1192、1003、803、619,cm-1。
(実施例18)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-シクロプロピルメトキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
シクロプロピルメタノール(70mg、0.273mmol)のTHF(3ml)溶液を、-30℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン(37mg、0.374mmol)を加え、10分間攪拌した。トリホスゲン(73mg、0.249mmol)のTHF(3ml)溶液を、-30℃で上記溶液に加え、室温で30分間攪拌した。次いで、この溶液を、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(100mg、0.249mmol)(中間体1)およびトリエチルアミン(37mg、0.374mmol)のTHF(5ml)懸濁液に加えた。反応物を室温で30分間攪拌した。THFを蒸発させ、残渣を水で洗浄した。得られた固体を、10%アセトン-クロロホルムを溶離液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-シクロプロピルメトキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド15mgを白色固体として得た。mp:272℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ0.29(q, 2H, J = 6.0Hz)、δ0.52 (q, 2H, J = 6.3Hz)、δ1.14 (m, 1H)、δ3.88 (d, 2H, J = 7.2Hz)、δ4.06 (s, 3H)、δ7.32(d, 1H, J = 8.1Hz)、δ7.60 (d, 1H, J = 8.4Hz)、δ7.66 (d, 1H, J = 8.7Hz)、δ7.90 (ds, 1H, J = 8.1Hz)、δ8.48 (d, 1H, J = 2.4)、δ8.76 (s, 2H)、δ9.69 (s, 1H)、δ10.75 (s, 1H)。
IR (KBr) 2960、2735、1672、1596、1473、1461、1323、1271、1180、1113、1089、1001、945、817、767,cm-1。
(実施例19)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルメトキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
シクロプロピルメタノールの代わりに2,2,2-トリフルオロエタノールを用いた以外は、実施例17と同様の反応条件を用いて合成した。mp:>250℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ4.07 (s, 3H)、4.77 (q, 2H, J = 9.0Hz)、7.35 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.63 (d, 1H, J = 9.3Hz)、7.72 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.93 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.52 (s, 1H)、8.76 (s, 2H)、10.18 (brs, 1H)、10.76 (s, 1H)。
IR (KBr) 3342、2921、1670、1640、1547、1482、1389、1284、1256、1184、954、810、758,cm-1。
(実施例20)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-N,N-ジエチルアミノカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
工程1. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-フェノキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(400mg、0.99mmol)(中間体1)を、0℃で、ピリジン(0.5ml)を含むクロロギ酸フェニル(190mg、1.09mmol)のTHF(15ml)溶液で処理し、室温に温めた。反応物を室温で12時間攪拌した。THFを蒸発させ、残渣を水および熱エタノールで洗浄してN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-フェノキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド400mgを白色固体として得て、これをそのようなものとして次の工程に用いた。
工程2. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-N,N-ジエチルアミノカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-フェノキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(工程1からのもの)(100mg、0.19mmol)を、DMSO(2.0ml)に溶解し、N,N-ジエチルアミン(20mg、0.28mmol)のDMSO(1.0ml)溶液を上記溶液にゆっくり加えた。反応混合物を、50℃で5時間攪拌し、室温に冷却し、氷水(25ml)で希釈した。結果として分離された固体をろ過し、乾燥し、10%メタノールのクロロホルム溶液を溶離液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-N,N-ジエチルアミノカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-l-カルボキサミド45mgを白色固体として得た。mp:>250℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.08 (t, 6H, J = 7.2Hz)、δ3.25 (q, 4H, J = 5.1Hz)、δ4.06 (s, 3H)、δ7.31(d, 1H, J = 8.4Hz)、δ7.59 (s, 2H)、δ7.90 (d, 1H, J = 8.4Hz)、δ8.32 (s, 1H)、δ8.75 (s, 2H)、δ10.74 (s, 1H)。
IR (KBr) 3357、2932、1673、1631、1552、1474、1396、I285、1198、1101、952、805、670,cm-1。
実施例21、22、24、25、26、27、28および29を、N,N-ジエチルアミンの代わりに適切な第1級または第2級アミンを用いた以外は、実施例21の工程2と同様の反応条件を用いて合成した。
(実施例21)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-シクロペンチルアミノカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO) δ1.355 (m, 2H)、1.57 (m, 4H)、1.81 (m, 2H) 3.94 (m, 1H)、4.07 (s, 3H)、6.03 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、7.63 (d, 1H)、7.96 (m, 2H)、8.11 (1H)、8.43 (s, 1H)、8.79 (s, 2H)、10.8 (s, 1H)
IR (KBr): 3311、3142、2957、1658、1633、1564、1491、1477、1295、1223、1198、1101、1025、806cm-1。
質量: (M+H) = 513.3。
(実施例22)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(N-メチルピペラジン-4-イルカルボキサミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ2.23 (s, 3H)、2.50 (brm, 4H)、3.43 (brm, 4H)、4.08 (s, 3H)、7.34 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.63 (s, 2H)、7.95 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.35 (s, 1H)、8.68 (s, 1H)、8.78 (s, 2H)、10.77 (s, 1H)。
IR (KBr) 3358、2919、1667、1635、1556、1593、1479、1397、1285、1241、1106、1002、802、619,cm-1。
(実施例23)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(N-メチルピペラジン-4-イルカルボキサミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド塩酸塩
HClのメタノール溶液を用い、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(N-メチルピペラジン-4-イルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドから合成した。mp:>250℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ2.77 (d, 3H, J = 4.2Hz)、3.02 (m, 2H)、3.24〜3.43 (brm, 4H)、4.08 (s, 3H)、4.23 (m, 2H)、7.34 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.63 (s, 2H)、7.89 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.37 (s, 1H)、9.03 (s, 1H)、10.63 (s, 2H)、11.23 (s, 1H)。
(実施例24)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボキサミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.30 (m, 2H)、1.73 (m, 2H)、3.02 (m, 2H)、3.64 (m, 1H)、3.64 (m, 2H)、4.08 (s, 3H)、4.75 (brs, 1H)、7.34 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.63 (s, 2H)、7.94 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.35 (s, 1H)、8.64 (s, 1H)、8.78 (s, 2H)、10.77 (s, 1H)。
IR (KBr) 3349、2912、1662、1636、1561、1596、1480、1391、1285、1244、1113、1005、811、621cm-1。
(実施例25)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(モルホル-4-イルカルボキサミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ3.40 (t, 4H, J = 5.1Hz)、δ3.58 (t, 4H, J = 5.1Hz)、δ4.06 (s, 3H)、δ7.32 (d, 1H, J = 8.4Hz)、δ7.61 (s, 2H)、δ7.93 (d, 1H, J = 8.4Hz)、δ8.33 (s, 1H)、δ8.66 (s, 1H)、δ8.75 (s, 2H)、δ10.75 (s, 1H)。
IR (KBr) 3345、2911、2782、1665、1642、1551、1479、1397、1278、1251、1187、1026、945、810、761,cm-1。
(実施例26)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-イソプロピルアミノカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.08 (d, 3H, J = 6.6Hz)、1.23 (m, 1H)、1.31 (d, 2H, J = 6.6Hz)、4.07 (s, 3H)、7.33 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.38 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.66 (d, 1H, J = 9.3Hz)、7.72 (dd, 1H, J = 9.3HzおよびJ = 2.1Hz)、7.91 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.39 (d, 1H, J = 2.1Hz)、8.75 (s, 2H)、9.68 (s, 1H)、10.77 (s, 1H)。
IR (KBr) 3354、2927、1668、1638、1552、1491、1396、1280、1251、1196、951、802、761,cm-1。
(実施例27)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-n-ヘキシルアミノカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ0.85 (t, 3H)、1.23 (m, 8H)、3.1 (q, 2H)、4.06 (s, 3H)、5.96 (t, 1H)、7.30 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.60 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.90 (m, 2H)、8.10 (s, 1H)、8.53 (s, 1H)、8.75 (s, 2H)、10.76 (s, 1H)。
IR (KBr) 3360、2938、1667、1634、1582、1478、1398、1284、1241、1196、953、803、671,cm-1。
(実施例28)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-エチルアミノカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.03 (t, J = 7.2Hz, 3H)、3.07〜3.12 (q, 2H)、4.07 (s, 3H)、5.96 (t, J = 6Hz, 1H)、7.33 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.62 (d, J = 9Hz, 1H)、7.92 (dd, J = 3.3Hz, 8.7Hz, 2H)、8.14 (d, J = 2.1Hz, 1H)、8.59 (s, 1H)、8.79 (s, 1H)、10.81 (s, 2H)
IR (KBr): 3322、3146、1657、1637、1294、1101,cm-1。
(実施例29)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-メチルアミノカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 2.63 (d, J = 4.8Hz, 3H)、4.07 (s, 3H)、5.86〜5.89 (m, 1H)、7.33 (d, J = 8.7Hz, 1H)、7.62 (d, J = 9Hz, 1H)、7.92 (d, J = 8.7Hz, 2H)、8.16 (d, J = 1.8Hz, 1H)、8.66 (s, 1H)、8.79 (s, 1H)、10.81 (s, 2H)
IR (KBr): 3337、3149、1659、1637、1295、1098,cm-1。
(実施例30)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(70mg、0.159mmol)(中間体2)を、0℃で、ピリジン(0.5ml)を含む塩化メタンスルホニル(22mg、0.194mol)のTHF(10ml)溶液で処理し、室温に温めた。反応物を室温で2時間攪拌した。THFを蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄した。得られた固体を、12%アセトン-クロロホルム溶液を溶離液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホニルアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド37mgを白色固体として得た。mp:>250℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ2.95 (s, 3H)、7.5 (dd, 1H, J = 8.7HzおよびJ = 2.4Hz)、7.58 (t, 1H, J = 72Hz)、7.6 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.85 (d, 1H, J = 9.3Hz)、7.93 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.30 (d, 1H, J = 2.4Hz)、8.82 (s, 2H)、9.77 (s, 1H)、11.06 (s, 1H)。
IR (KBr) 3323、2926、1698、1636、1489、1396、1283、1266、1142、1040、812、621,cm-1。
(実施例31)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドナトリウム塩
1%水酸化ナトリウムのメタノール溶液(1.0当量)を用い、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例30)から合成した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ2.95 (s, 3H)、7.26 (d, 2H, J = 8.7Hz)、7.40 (t, 1H, J = 72Hz)、7.52 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.95 (d, 1H, J = 9.3Hz)、8.19 (s, 2H)、8.68 (brs, 1H)、9.66 (brs, 1H)。
IR (KBr) 2920、1651、1524、1463、1391、1278、1194、1105、1005、882、815cm-1。
実施例32および33を、塩化メタンスルホニルの代わりに適切な置換塩化スルホニルを用いた以外は実施例30と同様の反応条件を用いて合成した。
(実施例32)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-エタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.19 (t, 3H, J = 7.2Hz)、3.03 (q, 2H, J = 7.2Hz)、7.49 (dd, 1H, J = 8.7HzおよびJ = 2.1Hz)、7.58 (t, 1H, J = 73Hz)、7.81 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.93 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.29 (d, 1H, J = 2.4Hz) 8.82 (s, 2H)、9.85 (s, 1H)、11.06 (s, 1H)。
IR (KBr): 3264、2988、1672、1590、1562、1472、1256、1192、1134、1028、973、733cm-1。
(実施例33)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-N,N-ジメチルアミノスホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ2.7 (s, 6H)、7.49 (dd, 1H, J = 8.7HzおよびJ = 2.1Hz)、7.57 (t, 1H, J = 73Hz)、7.59 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.81 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.92 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.28 (s, 2H)、9.93 (s, 1H)、11.05(s, 1H)。
IR (KBr) 3274、3012、1660、1602、1579、1483、1279、1200、1121、1009、823、623cm-1。
(実施例34)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(70mg、0.159mmol)(中間体2)を、0℃で、ピリジン(0.5ml)を含む塩化アセチル(22mg、0.299mmol)のTHF(10ml)溶液で処理し、室温に温めた。反応物を室温で2.0時間攪拌した。THFを蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液、5%HClおよび水で洗浄した。得られた固体を、10%アセトン-クロロホルムを溶離液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド25mgを白色固体として得た。mp:234℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ2.15 (s, 3H)、7.4 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.53 (t, 1H, J = 73Hz)、7.56 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.77〜7.86 (m, 3H)、8.36 (d, 1H, J = 2.4Hz)、8.81 (s, 2H)、10.25 (s, 1H)。
IR (KBr) 3344、2924、1727、1712、1686、1555、1390、1367、1288、1269、1116、1047、822、584cm-1。
実施例35、36、37および40を、塩化アセチルの代わりに適切な置換酸塩化物を用いた以外は、実施例34と同様の反応条件を用いて合成した。
(実施例35)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-(1-クロロプロピルカルボキサミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ2.12 (m, 2H)、2.61 (t, 2H, J = 7.2Hz)、3,75 (t, 2H, J = 6.9Hz)、7.61 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.63 (t, 1H, J = 73Hz)、7.79 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.07 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.18 (dd, 1H, J = 9.3HzおよびJ = 2.4Hz)、8.65 (d, 1H, J = 2.2Hz) 8.82 (s, 2H)、10.35 (s, 1H)。
IR (KBr) 3281、3156、2987、1664、1650、1526、1496、1381、1284、1217、1146、1110、814、677cm-1。
(実施例36)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-シクロプロピルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ0.78 (m, 2H)、1.23 (m, 2H)、1.80 (m, 1H)、7.60 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.58 (t, 1H, J = 73Hz)、7.76 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.94 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.02 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.44 (s, 1H)、8.81 (s, 2H)、10.40 (s, 1H)、11.02 (s, 1H)。
IR (KBr) 3289、3143、1660、1650、1528、1494、1400、1279、1195、1150、1106、1056、819cm-1。
(実施例37)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-エトキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.33 (t, 3H)、4..32 (q, 2H)、7.57 (t, 1H, J = 72Hz)、7.62 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.84 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.86〜7.96 (m, 2H)、8.69 (d, 1H, J = 1.8Hz) 8.81 (s, 2H,) 11.04 (s, 2H)。
IR (KBr) 3206、3107、2987、1759、1702、1669、1548、1499、1384、1296、1279、1222、1191、1118、1055、810cm-1。
(実施例38)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ヒドロキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
水酸化カリウム(3当量)のメタノール溶液を用いたN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-エトキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例37)の加水分解により合成した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ7.58 (t, 1H, J = 72Hz)、7.62 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.86 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.91〜7.96 (m, 2H)、8.76 (d, 1H, J = 1.8Hz) 8.81 (s, 2H,) 10.97 (s, 1H)、11.04 (s, 1H)。
(実施例39)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ヒドロキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド二ナトリウム塩
ナトリウムエトキシドエタノール溶液(2.0当量)を用い、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ヒドロキシカルボニルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例38)から合成した。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6) δ7.30 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.42 (t, 1H, J = 72Hz)、7.65 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.98 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.06 (dd, 1H, J = 9.0および1.8Hz) 8.21 (s, 2H) 9.08 (d, 1H, J = 2.4Hz)、10.08 (s, 1H)。
(実施例40)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-フル-2-イルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ6.68 (d, 1H, J = 3.3Hz)、7.35 (d, 1H, J = 3.3Hz)、7.59 (t, 1H, J = 72Hz)、7.62 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.82 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.93〜7.99 (m, 3H,)、8.66 (s, 1H, J = 1.8Hz)、8.81 (s, 2H,)。10.44 (s, 1H)、11.04 (s, 1H)
IR (KBr) 3288、3031、1651、1586、1556、1518、1498、1386、1281、1193、1117、1046、809、750cm-1。
(実施例41)
N1-フェニル-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
工程1:N1-フェニル-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸クロリド(200mg、0.696mmol)(中間体1の工程5aからのもの)を、ジイソプロピルエチルアミン(3当量)の存在下、室温で16時間、アニリン(2.0当量)のTHF(10ml)溶液と反応させた。黄色の懸濁液をろ過し、得られた固体を5%HClおよび水で洗浄し、N1-フェニル-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド110mgを白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ4.15 (s, 3H)、7.18 (t, 1H)、7.43 (m, 3H)、7.80 (d, 2H)、7.95 (d, 1H)、8.01 (d, 1H)、8,45 (d, 1H)、9.40 (s, 1H)、10.60 (s, 1H)。
工程2:N1-フェニル-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N1-フェニル-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(100mg)(工程1からのもの)を、ヒドラジン水和物(0.5ml)の存在下、穏やかな還流下で1時間、メタノール(40ml)およびDMF(10ml)中にラネーニッケル(100mg)を含む溶液を用いて還元した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣を水で粉砕し、固体を得て、これをろ過し、乾燥して、生成物を白色固体(90mg)として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ4.15 (s, 3H)、5.03 (brs, 2H)、6.80 (d, 1H)、7.08 (t, 1H)、7.11 (d, 1H)、7.40 (m, 4H)、7.60 (d, 1H)、7.93 (d, 2H)、10.43 (s, 1H)。
工程3:N1-フェニル-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N1-フェニル-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(69mg、0.207mmol)(工程2)を、0℃で、ピリジン(1.1当量)を含む塩化アセチル(1.1当量)のTHF(10ml)溶液で処理し、室温に温めた。反応物を室温で2時間攪拌した。THFを蒸発させ、残渣をエタノールで洗浄してN1-フェニル-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド40mgを白色固体として得た。mp:252℃。
IR (KBr): 3316、3237、2937、1650、1531、1596、1507、1472、1439、1292、1195、187、1100、809、753cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ2.03 (s, 3H)、4.05 (s, 3H)、7.14 (t, 1H)、7.28 (d, 1H)、7.39 (t, 2H)、7.66〜7.74 (m, 2H)、7.82 (d, 2H)、7.91 (dd, 1H, J = 9.0および2.7Hz)、8.37 (d, 1H, J = 2.4Hz)、10. 10 (s, 1H)、10.50 (s, 1H)。
(実施例42)
N1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
工程1:N1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸クロリド(200mg、0.696mmol)(中間体1の工程5aからのもの)を、ジイソプロピルエチルアミン(3当量)の存在下、室温で16時間、4-メトキシアニリン(2.0当量)のTHF(10ml)を反応させた。黄色の懸濁液をろ過し、得られた固体を5%HClおよび水で洗浄し、N1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド153mgを白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ3.90 (s, 3H)、4.15 (s, 3H)、6.99 (d, 2H)、7.42 (d, 1H)、7.77 (d, 2H)、7.96 (d, 1H)、8.02 (d, 1H)、8.43 (d, 1H)、9.40 (s, 1H)、10.60 (s, 1H)。
工程2:N1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(140mg)(工程1からのもの)を、ヒドラジン水和物(1.0ml)の存在下、穏やかな還流下で1時間、メタノール(40ml)およびDMF(10ml)中にラネーニッケル(100mg)を含む溶液を用いて還元した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣を水で粉砕し、固体を得て、これをろ過し、乾燥して生成物を白色固体(90mg)として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ3.88 (s, 3H)、4.05 (s, 3H)、5.03 (brs, 2H)、6.90 (d, 1H)、7.01 (d, 2H)、7.20 (d, 1H)、7.40 (m, 2H)、7.60 (d, 1H)、7.88 (d, 2H)、10.43 (s, 1H)。
工程3:1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(90mg、0.248mmol)(工程2)を、0℃で、ピリジン(1.1当量)を含む塩化アセチル(1.1当量)のTHF(10ml)溶液で処理し、室温に温めた。混合物を室温で16時間攪拌した。THFを蒸発させ、残渣をエタノールで洗浄してN1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド40mgを白色固体として得た。mp:285℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ2.03 (s, 3H)、3.77 (s, 3H)、4.05 (s, 3H)、6.96 (d, 2H)、7.27 (d, 1H)、7.65〜7.74 (m, 4H)、7.91 (dd, 1H, J = 9.0および2.7Hz)、8.37 (d, 1H, J = 2.4Hz)、10.10 (s, 1H)、10.36 (s, 1H)。
IR (KBr) 3256、2938、2839、1645、1599、1531、1514、1469、1412、1291、1195、1178、1099、1023、825、812cm-1。
(実施例43)
N1-ベンジル-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
工程1:N1-ベンジル-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸クロリド(200mg、0.696mmol)(中間体1の工程5aからのもの)を、ジイソプロピルエチルアミン(3.0当量)の存在下、室温で16時間、ベンジルアミン(2.0当量)のTHF(10ml)溶液と反応させた。懸濁液をろ過し、得られた固体を5%HClおよび水で洗浄し、N1-ベンジル-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド170mgを白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ4.08 (s, 3H)、4.62 (d, 2H)、7.15 (d, 1H)、7.18〜7.23 (m, 5H)、7.84 (d, 1H)、8.01 (d, 1H)、8.42 (dd, J = 8.4および2.4Hz)、9.14 (brt, 1H)、9.58 (d, 1H, J = 2.4Hz)。
工程2:N1-ベンジル-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N1-ベンジル-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(125mg、0.33mmol)(工程1からのもの)および鉄粉(56mg、1.0mmol)を50%エタノール水溶液(10ml)に懸濁させ、10分間還流した。これに、濃HCl(50%エタノール水溶液5ml中7μl)溶液を加え、4時間還流した。反応混合物を熱いうちにセライトでろ過し、ろ液を15%KOHエタノール溶液で塩基性化し、ろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣を水で粉砕し、固体を得て、これをろ過し、乾燥して生成物を白色固体(90mg)として得た。mp:228℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ3.99 (s, 3H)、4.57 (d, 2H)、4.97 (brs, 2H)、6.80 (dd, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.29 (d, 1H)、7.34〜7.42 (m, 5H)、7.51〜7.59 (m, 2H)、9.01 (t, 1H)。
工程3:N1-ベンジル-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N1-ベンジル-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(80mg、0.23mmol)(工程2)を、0℃で、ピリジン(1.0当量)を含む塩化アセチル(1.1当量)のTHF(10ml)で処理し、室温に温めた。反応物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をエタノールで粉砕し、N1-ベンジル-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド63mgを白色固体として得た。mp:264〜265℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ2.07 (s, 3H)、4.03 (s, 3H)、4.58 (d, 2H)、7.21〜7.27 (m, 2H)、7.33〜7.43 (m, 4H)、7.64 (d, 2H)、7.87 (dd, 1H, J = 8.7および2.7Hz)、8.54 (d, 1H, J = 2.7Hz)、9.09 (t, 1H)、10. 14 (s, 1H)。
IR (KBr) 3313、3261、3035、2925、2844、1660、1637、1626、1530、1506、1287、1227、1192、1103、1025、810、741、696cm-1。
(実施例44)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(エチルアミノチオカルボキサミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(100mg、0.249mmol)(中間体1)をTHF(2ml)に懸濁させ、次いで、室温でピリジン(29mg、0.37mmol)を加えた。イソチオシアン酸エチル(32mg、0.374mmol)のTHF(2ml)溶液を加えた後、反応混合物を10分間攪拌した。反応混合物を室温で3〜4日間攪拌した。THFを蒸発させ、残渣を水(5ml)で攪拌した。ろ過後、得られた固体を、15%アセトン-クロロホルムを溶離液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(エチルアミノチオカルボキサミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド40mgを白色固体として得た。mp:260℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ1.29 (t, 3H)、3.24 (q, 2H)、4.14 (s, 3H)、7.34 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.59 (m, 3H)、7.70 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.89 (d, 1H, J = 8.1Hz)、8.32 (s, 1H)、8.76 (s, 2H)、9.45 (s, 1H)、10.79 (s, 1H)。
IR (KBr) 3434、3200、3049、2928、1656、1606、1553、1493、1394、1286、1257、1099、803cm-1。
(実施例45)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(n-ブチルアミノチオカルボキサミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
1H NMR (300MHz, DMSO-d6)) δ0.92 (t, 3H)、1.24 (m, 2H)、1.54 (m, 2H)、3.34 (m, 2H) 4.14 (s, 3H)、7.34 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.65 (m, 2H)、7.91(d, 1H, J = 8.1Hz)、8.24 (s, 1H)、8.32 (s, 1H)、8.75 (s, 2H)、9.44 (s, 1H)、10.75 (s, 1H)。
IR (KBr) 3195、2928、1658、1606、1549、1480、1393、1283、1257、1194、1100、1021、807cm-1。
(実施例46)
N1-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
工程1:N1-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボン酸クロリド(600mg、1.92mmol)(中間体1の工程5aからのもの)を、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)の存在下、室温で12時間、3-アミノピリジン(1.1当量)のTHF(20ml)溶液と反応させた。懸濁液をろ過し、得られた固体を5%HClおよび水で洗浄して、N1-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド500mgを白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ4.15 (s, 3H)、7.44 (m, 2H)、8.00 (m, 2H)、8.26 (d, 1H, J = 7.5Hz)、8.35 (d, 1H, J = 4.5Hz)、8.46 (dd, 1H, J = 9.0, 2.7Hz)、8.95 (s, 1H)、9.37 (d, 1H, J = 2.7Hz)、10.77 (s, 1H)。
工程2:N1-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N1-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-ニトロジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(500mg)(工程1からのもの)を、ヒドラジン水和物(0.32ml)の存在下、穏やかに還流しながら4時間、ラネーニッケル(150mg)(30%w/w水性懸濁液)のメタノール(10ml)溶液を用いて還元させた。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣を水で粉砕し、固体を得て、これをろ過し、乾燥して生成物を白色固体(300mg)として得た。
工程3:N1-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N1-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-アミノ-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(100mg、0.30mmol)(工程2)を、0℃で、ピリジン(1.1当量)を含む塩化アセチル(1.1当量)のTHF(10ml)で処理し、室温に温めた。反応物を室温で1時間攪拌した。THFを蒸発させ、残渣を、25%アセトン-クロロホルムを溶離液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してN1-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド6mgを白色固体として得た。mp:>250℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 2.04 (s, 3H)、4.07 (s, 3H)、7.31 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.43〜7.47 (dd, 1H J = 8.2, 4.8Hz)、7.68 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.78 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.90 (dd, , 1H, J = 2.4Hz, 9Hz)、8.22〜8.25 (d, 1H)、8.35 (d, 1H, J = 3.9Hz)、8.41 (d, 1H, J = 2.4Hz)、8.98 (s, 1H)、10.10 (s, 1H)、10.71 (s, 1H)
IR (KBr): (cm-1) 3271、2922、1646、1289、1102、803。
(実施例47)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N-オキシド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(0.215g、0.49mmol)(実施例4)をジクロロメタンに懸濁させた。この反応混合物に、m-クロロ過安息香酸(50%)0.507g(2.9mmol)を加え、反応混合物を3時間還流し、室温で12時間攪拌した。ジクロロメタンを真空下で除去し、粗化合物をシリカゲルカラムにより精製し、N-オキシド0.066g(30%)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H)、4.06 (s, 3H)、7.33 (d, 1H)、7.67 (d, 1H)、7.90 (m, 2H)、8.43 (d, 1H)、8.75 (s, 2H)、10.07 (s, 1H)、10.61 (s, 1H)
IR (KBr): 3308、3118、2926、2853、1656、1606、1542、1489、1285、1102、828,cm-1
質量: (M+H) = 460.1。
(実施例48)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド-N-オキシド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例4)の代わりにN-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(0.2g、4mmol)(実施例1)を出発とした以外は、実施例47の調製法のものと同様の反応条件を用いることにより合成した。
収量=0.04g(19%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 2.93 (s, 3H)、4.082 (s, 3H)、7.373 (d, 1H)、7.44 (d, 1H)、7.77 (d, 1H)、7.91 (d, 1H)、8.34 (s, 1H)、8.77 (s, 2H)、9.7 (s, 1H)、10.67 (s, 1H)
IR (KBr) :-526、3304、2926、2851、1654、1606、1484、1279、1235、1150、1103、987、828cm-1
質量: - (M+H) = 496.1。
(実施例49)
N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(60mg)(実施例4)および25〜28%水酸化アンモニウム水溶液(3ml)を含むTHF(35ml)溶液を、10%Pd/C(60mg)を用い、50psiで24時間、室温で水素化した。反応物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、2〜10%メタノールのDCM溶液を溶離液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してN-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド21mg(42%)を白色固体として得た。mp:267〜268℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 2.04 (s, 3H)、4.07 (s, 3H)、7.30 (d, 2H, J = 8.7Hz)、7.68 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.78 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.82 (d, 2H, J = 6.6Hz)、7.88 (dd, 1H, J = 1.8および8.7Hz)、8.40 (d, 1H, J = 1.8Hz)、8.52 (d, 2H, J = 6.0Hz)、10.11 (s, 1H)、10. 88 (s, 1H)。
IR (KBr): 3243、3140、2976、2931、2844、1696、1669、、1633、1599、1579、1509、1473、1385、1330、1285、1269、1202、1102、827、808cm-1。
(実施例50)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(2-エトキシ-2-オキソ-エチルアミノカルボニルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-フェノキシカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例17)(100mg、0.19mmol)を、DMSO(2.0ml)に溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩(26mg、0.19mmol)およびトリエチルアミン(1.0ml)のDMSO(2.0ml)溶液を上記溶液にゆっくり加えた。反応混合物を50℃で5時間攪拌し、室温に冷却し、氷水(25ml)で希釈し、5%塩酸で酸性化した。結果として分離された固体をろ過し、乾燥し、5%メタノールのクロロホルム溶液を溶離液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(2-エトキシ-2-オキソ-エチルアミノカルボニルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド30mgを白色固体として得た。mp:>250℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) -δ: 1,19 (t, 3H)、3.87 (d, 2H)、4.08〜4..14 (m, 5H)、6.33 (t, 1H)、7.35 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.65 (d, 1H, J = 9.3Hz)、7.90〜7.94 (m, 2H)、8.19 (d, 1H, J = 2.1Hz)、8.79 (s, 2H)、8.98 (s, 1H)、10.80 (s, 1H)
IR (KBr) 3339、3148、2959、1763、1659、1640、1579、1489、1392、1292、1199、1159、1100、1022、910、806cm-1。
(実施例51)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(2-ヒドロキシ-2-オキソ-エチルアミノカルボニルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(2-エトキシ-2-オキソ-エチルアミノカルボニルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例50)(150mg、0.28mmol)を、水3mlおよびメタノール3ml中に水酸化カリウム(2当量)の溶液を用い、室温で30分間、加水分解した。沈殿した固体をろ過し、メタノールで洗浄して生成物を白色固体(50mg)として得た。mp:>250℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) -δ: 3.80 (d, 2H)、4.08 (s, 3H)、6.28 (t, 1H)、7.33 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.64 (d, 1H, J = 9.3Hz)、7.93 (n, 2H)、8.18 (d, 1H, J = 2.1Hz)、8.79 (s, 2H)、8.97 (s, 1H)、10.80 (s, 1H)、12.5 (brs, 1H)。
IR (KBr) 3322、3138、2936、1740、1657、1638、1567、1522、1394、1293、1218、1198、1098、1024、910、886、806、721cm-1。
(実施例52)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(2-エトキシ-2-オキソ-エチルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アミノジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(500mg、1.24mmol)をエタノールに懸濁させ、50%グリオキシル酸エチルのトルエン溶液(384mg、3.72mmol)を懸濁液に加えた。反応混合物を、予め活性化したラネーニッケル(50%w/w)の存在下、24時間〜48時間、40psiで水素化した。反応物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣を、0.5%メタノールのジクロロメタン溶液を用い、シリカゲル(100〜200)カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を淡黄色固体(180mg)として得た。mp:>270℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.06 (t, 3H)、3.85 (d, 2H)、4.01〜4.05 (m, 5H)、6.09 (t, 1H)、6.88 (dd, 1H, J = 8.7および3.0Hz)、7.26 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.43〜7.55 (m, 2H)、7.81 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.79 (s, 2H)、10.75 (s, 1H)
IR (KBr) : 3405、3182、2985、1741、1663、1610、1487、1285、1198、1096、1023、807cm-1。
(実施例53)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(2-ヒドロキシ-2-オキソ-エチルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(2-エトキシ-2-オキソ-エチルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例52)(100mg、0.204mmol)を、水3mlおよびメタノール3ml中に水酸化カリウム(5当量)を含む溶液を用いて、室温で12時間、加水分解した。沈殿した固体をろ過し、エタノールで洗浄して生成物を淡黄色固体(50mg)として得た。mp:>260℃。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 3.77 (s, 2H)、4.05 (s, 3H)、6.88 (dd, 1H, J = 9.0および2.1Hz)、7.26 (d, 1H, J = 9.0Hz)、7.47〜7.50 (m, 2H)、7.81 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.79 (s, 2H)、10.77 (s, 1H)
IR (KBr) 3416、3177、2936、1726、1662、1609、1487、1398、1285、1196、1095、802cm-1。
(実施例54)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-アセトアミド-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-アミノ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド(75mg、0.00018mol)を、THF(5ml)に懸濁させ、ピリジン(28mg、0.00036mol)を加え、室温で10分間、攪拌した。得られた溶液に、塩化アセチルの乾燥THF(5ml)溶液を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。THFを蒸発させ、固体を水で洗浄して粗固体を得て、これを10%メタノールのクロロホルム溶液を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-アセトアミド-9H-4-カルバゾールカルボキサミド(20mg)を得た。mp>250℃。
IR (KBr): 3292、3171、2935、2838、1658、1575、1547、1483、1397、1283、1260、1234、1106、808cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO):δ2.01 (s, 3H)、4.04 (s, 3H)、4.15 (s, 3H)、7.15 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.51 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.62 (d, 1H, .J = 8.1Hz)、7.85 (dd, 1H, J = 9.0および2.4Hz)、8.31 (d, 1H, J = 2.1Hz)、8.78 (s, 2H)、9.89 (s, 1H)、10.67 (s, 1H)。
(実施例55)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-メタンスルホンアミド-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-アミノ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド(75mg、0.00018mol)をTHF(5ml)に懸濁させ、ピリジン(28mg、0.00036mol)を加え、室温で10分間攪拌した。得られた溶液に、塩化メタンスルホニル(30mg、0.00027mol)の乾燥THF(5ml)溶液を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。THFを蒸発させ、固体を水で洗浄して、粗固体を得て、これを10%メタノールのクロロホルム溶液を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-メタンスルホンアミド-9H-4-カルバゾールカルボキサミド(20mg)を得た。mp>250℃。
IR (KBr): 3268、3138、2962、2935、1655、1573、1547、1483、1400、1311、1257、1235、1144、938、804cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO):δ2.50 (s, 3H)、4.05 (s, 3H)、4.17 (s, 3H)、7.18 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.40 (dd, 1H, J = 9.0および2.1Hz)、7.41〜7.64 (m, 2H)、8.30 (d, 1H, J = 2.4Hz)、8.79 (s, 2H)、9.41 (s, 1H)、10.71 (s, 1H)。
(実施例56)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-エタンスルホンアミド-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-アミノ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド(75mg、0.00018mol)をTHF(5ml)に懸濁させ、ピリジン(28mg、0.00036mol)を加え、室温で10分間攪拌した。得られた溶液に、塩化エタンスルホニル(34mg、0.00027mol)の乾燥THF(5ml)溶液を加えた。反応混合物を1時間攪拌した。THFを蒸発させ、固体を水で洗浄し、粗固体を得て、これを10%メタノールのクロロホルム溶液を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-エタンスルホンアミド-9H-4-カルバゾールカルボキサミド(20mg)を得た。mp>250℃。
IR (KBr): 3270、3140、2935、1677、1574、1481、1325、1256、1144、1108、949、732cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO):δ1.24 (t, 3H)、2.95 (q, 2H)、4.05 (s, 3H)、4.17 (s, 3H)、7.16 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.40 (dd, 1H, J = 9.0および2.1Hz)、7.58〜7.63 (m, 2H)、8.29 (d, 1H, J = 2.4Hz)、8.79 (s, 2H)、9.49 (s, 1H)、10.70 (s, 1H)。
(実施例57)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-プロピオンアミド-9H-4-カルバゾールカルボキサミド
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-アミノ-9H-4-カルバゾールカルボキサミド(75mg、0.00018mol)をTHF(5ml)に懸濁させ、ピリジン(28mg、0.00036mol)を加え、室温で10分間、攪拌した。得られた溶液に、プロピオン酸クロライド(24mg、0.00027)の乾燥THF(5ml)溶液を加えた。反応混合物を、1時間攪拌した。THFを蒸発させ、固体を水で洗浄して粗固体を得て、これを10%メタノールのクロロホルム溶液を用いたカラムクロマトグフィにかけて、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-プロピオンアミド-9H-4-カルバゾールカルボキサミド(20mg)を得た。mp>250℃。
IR (KBr): 3282、3138、2966、2938、1656、1645、1481、1397、1313、1283、1260、1232、1106、1087、802cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO):δ1.15 (t, 3H)、2.15 (q, 2H)、4.04 (s, 3H)、4.14 (s, 3H)、7.15 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.52 (d, 1H,J = 8.7Hz)、7.62 (d, 1H,J = 8.1Hz)、7.88 (dd, 1H, J = 9.0および2.4Hz)、8.33 (d, 1H, J = 2.1Hz)、8.77 (s, 2H)、9.82 (s, 1H)、10.66 (s, 1H)。
(実施例58)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド二ナトリウム塩
ナトリウムエトキシドエタノール溶液を用いて、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例30)から合成した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ2.53 (s, 3H)、7.06 (dd, 1H, J = 8.7および2.1Hz)、7.14 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.29 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.37 (t, 1H, J = 72Hz)、7.85 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.18 (s, 2H)、8.22 (d, 1H, J = 2.4Hz)、
IR (KBr) 2929、1524、1462、1395、1275、1197、1105、1005、890、814cm-1。
(実施例59)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-6-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]チオフェン-4-カルボキサミド
工程1:3-ニトロ-4-(2-メトキシチオフェノキシ)-アセトフェノン
攪拌しているフッ化カリウム(2.48g、0.04286mol)の乾燥DMSO(10ml)懸濁液に、2-メトキシチオフェノール(5g、0.0357mol)のDMSO(10ml)溶液を加えた。4-フルオロ-3-ニトロアセトフェノン(7.88g、0.04286mol)のDMSO(10ml)溶液を上記懸濁液に加え、反応混合物を窒素下、70〜80℃で4時間、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、内容物を水(150ml)に注ぎ、15分間攪拌した。その後、析出した淡黄色に着色した固体をろ過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、真空で乾燥した。化合物を淡黄色固体(8.1g)として得た。mp:136〜138℃。
IR (KBr): 3374、3095、3054、2920、1958、1831、1694、1611、1538、1351、1262、1104、978、853、814、724cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO): δ2.59 (s, 3H)、3.75 (s, 3H)、6.86 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.11 (t, 1H, J = 7.8Hz)、7.26 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.65 (m, 2H)、8.05 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.68 (s, 1H)。
工程2:3-アミノ-4-(2-メトキシチオフェノキシ)-アセトフェノン
3-ニトロ-4-(2-メトキシチオフェノキシ)-アセトフェノン(8g、0.02631mol)のメタノール溶液に、ラネーニッケル(50%)を加えた。次いで、4〜5kg/cm2水素圧を室温で7時間かけた。反応混合物をセライトでろ過し、ラネーニッケルを除去した。ろ液を濃縮した。得られた高粘度の油状物(5.12)を次の工程に用いた。
IR (KBr): 2958、2922、2852、1682、1557、1465、1420、1261、1092、1021、803、757cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO): δ2.50 (s, 3H)、3.85 (s, 3H)、5.55 (s, 2 H) 6.65 (d, 1H, J = 7.8Hz)、6.84 (t, 1H, J = 7.2)、7.03 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.19 (m, 2H)、7.29 (d, 1H, J = 7.8)、8.37 (s, 1H)。
工程3:1-メトキシ-6-アセチルジベンゾ[b,d]チオフェン
3-アミノ-4-(2-メトキシチオフェノキシ)-アセトフェノン(5g、0.01824mol)を、1:1 HCl(50ml)に溶解した。反応混合物を、5℃未満に冷却した。この反応混合物に、添加後の温度を5℃未満に保つように亜硝酸ナトリウム(1.88g、0.02736mol)をゆっくり加え、反応物を5℃未満に30分間攪拌した。次いで、ホウフッ化ナトリウム(3.97g、0.03648mol)をそれに加え、さらに30分、5℃以下で攪拌した。次いで、上記ジアゾ化溶液を攪拌している酸化銅(I)(5.21g、0.03648mol)のO.1N 硫酸(1800ml)溶液に、35〜40℃で加えた。反応混合物を、15〜30分間攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、ろ過して無機化合物を除去した。次いで、ろ液を酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。大量の有機物を水、次いで、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。茶色に着色した固体(3.6g)を得た。mp:136〜138℃。
IR (KBr): 3432、2943、2841、1673、1572、1488、1429、1362、1269、1051、888、822、782cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO):δ2.73 (s, 3H)、4.02 (s, 3H)、7.19 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.56 (t, 1H, J = 7.8Hz)、8.06 (d, 1H, J = 8.7)、8.16 (m, 2H)、8.94 (s, 1H)。
工程4:オキシムの調製
1-メトキシ-6-アセチルジベンゾ[b,d]チオフェン(3.5g、0.01286mol)をメタノール(30ml)に懸濁して、これに、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.78g、0.02573mol)、水酸化ナトリウム(1.029g、0.02573mol)および水を加えた。次いで、全反応混合物を6〜7時間還流した。次いで、メタノールを真空で蒸留した。次いで、水を大量の反応物に加えた。その後、析出した白色に着色した固体をろ過し、真空下で乾燥した(2.7g)。mp168〜170℃。
IR (KBr): 3217、3060、2966、2919、2833、1570、1485、1470、1428、1328、1256、1054、1026、936、887、776、759、705cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO):δ2.30 (s, 3H)、4.0 (s, 3H)、7.14 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.51 (t, 1H, J = 7.8Hz)、7.86 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.03 (m, 2H)、8.53 (s, 1H)、11.28 (s, 1H)。
工程5:1-メトキシ-6-アセトアミドジベンゾ[b,d]チオフェン
オキシム(2.7g、0.00992mol)を、乾燥THFに溶解した。次いで、塩化チオニル(3.54g、0.02977mol)を25℃で加え、この溶液を30分間攪拌した。大量の反応物を氷水にあけた。その後、析出した赤色に着色した固体をろ過し、水で洗浄した。この固体を、20%酢酸エチルのクロロホルム溶液を用い、シリカゲル(100〜200)カラムクロマトグラフィーにより精製して、1.5gを生じた。MP:170〜174℃で分解する。
IR (KBr): 3296、2938、1658、1568、1471、1428、1260、1096、1025、805、775cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO):δ2.10 (s, 3H)、3.46 (s, 3H)、7.12 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.49 (t, 1H, J = 7.8Hz)、7.63 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.76 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.94 (d, 1H, J = 9Hz)、8.56 (s, 1H)、10.22 (s, 1H)。
工程6:1-メトキシ-6-アセトアミドジベンゾ[b,d]チオフェン-4-カルバルデヒド
1-メトキシ-6-アセトアミドジベンゾ[b,d]チオフェン(1.5g、0.0055mol)を、ジクロロメタン(25ml)に懸濁させ、溶液を-10℃に冷却した。この溶液に、塩化スズ(IV)(7.3g、0.0275mol)を、窒素雰囲気下、-10℃で全部同時に加え、次いで、-10℃で、ジクロロメチルメチルエーテル(0.948g、0.008mol)のジクロロメタン(5ml)溶液を滴下して加えた。反応混合物を、攪拌しながら30分間、室温にまで到達させた。冷水(20ml)を反応混合物に加え、ジクロロメタン(25ml×3)で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を真空下で濃縮して、粗生成物を茶色粘性固体(800mg)として得た。mp:247〜250℃。
IR (KBr): 3347、2923、2851、1678、1664、1578、1557、1530、1459、1278、1248、1222、1067、1014、822、753、693、599cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO): δ2.10 (s, 3H)、4.12 (s, 3H)、7.36 (d, 1H, J = 8.10Hz)、7.94 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.03 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.13 (d, 1H, J = 8.4Hz)、9.75 (s, 1H)、10.23 (s, 1H)、10.49 (s, 1H)。
工程7:1-メトキシ-6-アセトアミドジベンゾ[b,d]チオフェン-4-カルボン酸
10℃で攪拌しながら、THF(15ml)および水(2ml)中に1-メトキシ-6-アセトアミドジベンゾ[b,d]チオフェン-4-カルバルデヒド(800mg、0.00266mol)を含む溶液に、スルファミン酸(387mg、0.004mmol)を加えた。80%亜塩素酸ナトリウム(360mg、0.004mmol)の水(2.0mL)溶液を、5分間かけて上記反応混合物に滴下して加え、10℃でさらに30分間攪拌した。水(150ml)を加えて沈殿を得て、これをろ過し、真空で乾燥した(350mg)。
MP:275℃を超えると分解する。
IR (KBr): 3349、3132、3048、2611、1670、1587、1561、1537、1459、1264、1013、821、782cm-1。
工程8:混合した無水物の調製:
1-メトキシ-6-アセトアミドジベンゾ[b,d]チオフェン-4-カルボン酸(300mg、0.000949mol)をDMF(10ml)に溶解し、この溶液を-20℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル(190mg、0.001423mol)およびジイソプロピルn-エチルアミン(244mg、0.0019mol)を-20℃で加え、10〜12時間攪拌した。大量の反応物を、水(100ml)にあけた。析出した固体をろ過し、真空下で乾燥した(270mg)。mp:125〜130℃。
IR (KBr): 3283、2960、1779、1743、1658、1561、1527、1459、1370、1293、1269、1197、1178、1066、1007、813、770、730cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO): δ0.95 (d, 6H, J = 6.9Hz)、2.08 (m, 4H)、4.13 (m, 5H)、7.27 (d, 1H, J = 8.1)、7.91 (d, 1H, J = 8.7)、8.02 (d, 1H, J = 9Hz)、8.15 (d, 1H, J = 8.4Hz)、8.81 (s, 1H)、10.2 (s, 1H)。
工程9:N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-6-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]チオフェン-4-カルボキサミド
DMF(10ml)中に無水物(270mg、0.000655mol)および4-アミノ3,5-ジクロロピリジン(118mg、0.00072mol)を含む攪拌している溶液に、60%水素化ナトリウム(52mg、0.0013mol)を-20℃で加えた。反応を30分間続けた。大量の反応物を水(100ml)にあけた。析出した固体を、10%HClで酸性化し、ろ過した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで、水で洗浄した。固体を、20%アセトンのクロロホルム溶液を用いて、シリカゲル(100〜200)カラムクロマトグラフィーにより精製した(収量12mg)。mp:275℃を超えると分解する。
IR (KBr): 3430、3349、3293、1657、1563、1527、1458、1260、1025、807、775cm-1。
1H NMR (300MHz, DMSO):δ2.08 (s, 3H)、4.07 (s, 3H)、7.26 (d, 1H, J = 8.4Hz)、7.77 (d, 1H, J = 8.1Hz)、7.89 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.99 (d, 1H, J = 8.7Hz)、8.19 (s, 1H)、8.37(s, 1H)。
(実施例60)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドナトリウム塩
ナトリウムエトキシドエタノール溶液(1.0当量)を含むTHF/エタノール溶液を用い、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例34)から合成した。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6) δ2.02 (s, 3H)、7.30 (d, 1H, J = 7.8Hz)、7.42 (t, 1H, J = 73Hz)、7.60 (d, 1H, J = 9.0Hz)、8.02〜8.07 (m, 2H)、8.19 (s, 2H)、8.98 (d, 1H, J = 2.1Hz)、10.25 (s, 1H)。
(実施例61)
N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-フル-2-イルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミドナトリウム塩
ナトリウムエトキシドエタノール溶液(1.0当量)を含むTHF/エタノール溶液を用い、N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-フル-2-イルカルボキサミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキサミド(実施例40)から合成した。
1H nmr (300MHz, DMSO-d6) δ6.68 (m, 1Hz)、7.32 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.37 (d, 1H, J = 3.6Hz)、7.44 (t, 1H, J = 72Hz)、7.68 (d, 1H, J = 8.7Hz)、7.88〜7.92 (m, 2H,)、7.82 (d, 1H, J = 8.7Hz)、)、8.18 (s, 2H,)。9.20 (d, 1H, J = 2.4Hz)、10.33 (s, 1H)。
in vitro研究
ホスホジエステラーゼ酵素(PDE4)の阻害
このアッセイでは、PDE4酵素は、存在しているPDE4の量に比例して、[3H]cAMPを対応する[3H]5'-AMPに転換する。その後、[3H]5'-AMPは、ヘビ毒5'-ヌクレオチダーゼの作用により、遊離[3H]アデノシンおよびリン酸エステルに定量的に転換さる。それゆえ、遊離した[3H]アデノシンの量は、PDE4活性に比例する。
本アッセイは、ThompsonおよびAppleman(Biochemistry、1971、10、311〜316頁)、ならびにSchwartzおよびPassoneau(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1974、71、3844〜3848頁)の方法に変更を加えて34℃で行った。参考文献は両方とも、参照することによりそのまま本明細書に組み込まれる。全反応混合物200μl中では、反応混合物は、12.5mMのTris、5mM MgCl2、1μM cAMP(冷)および3H cAMP(0.1μCi)を含んでいた(Amersham)。調査するこの化合物の原液は、PDE4活性に影響を与えるのを避けるため、試験試料中のDMSO含有量が0.05%体積を超えないような濃度でDMSO中で調製した。その後、薬物試料を、反応混合物(25μl/チューブ)中に加えた。酵素混合液(75μl)を加えることによりアッセイを開始し、混合物を34℃で20分間インキュベートした。ウォーターバス中で、100℃で2分間、チューブを沸騰させて反応を停止した。氷上で5分間冷却し、50μg/反応のCrotalus atrox由来のヘビ毒5'-ヌクレオチダーゼを添加後、再び34℃で20分間インキュベーションを行った。未反応の基質を、水およびエタノール中で予め平衡させた(1:1:1)Dowex AG1-X8(Biorad Lab)、(400μl)を加えることにより、(3H)アデノシンから分離した。その後、反応混合物を完全に混合し、氷上に15分間置き、vortexで攪拌し、14,000r.p.m.で2分間、遠心分離した。遠心分離後、試料の上澄みを採り、シンチラント(Scintillant)(1ml)を含む、24ウェルのoptiplateに加え、よく混合した。次いで、プレート内の試料を、Top Counterで放射能を測定し、PDE4活性を評価した。PDE4酵素は、基質の全加水分解量の<30%となるような量で存在した(リニアアッセイ条件)。
さらに、化合物の活性を、その他のホスホジエステラーゼ酵素、すなわち、PDE1(Ca2+/カルモジュリン依存性)、PDE2(cGP-刺激性)、PDE3(cGP-阻害)、PDE5(cGP-特異的)およびPDE6(cGP-特異的、光受容体)と比較して、試験した。
結果を、nM濃度での阻害割合(IC50)として示した。IC50値は、非線形回帰分析により濃度曲線から決定した。
Figure 2006522789
Figure 2006522789

Claims (92)

  1. 一般式(I)の化合物：
    Figure 2006522789
     (式中、R1、R2およびR3は、同じであっても異なっていてもよく、独立してそれぞれの場合について水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRaからなる群から選択されるか、または2個のR3が互いにオルトの位置にある場合は、結合して飽和または不飽和の3〜7員環を形成することができ、その環は、O、NRaまたはSから選択される同じであっても異なっていてもよい2つまでのヘテロ原子を場合により含むことができ;
    式中、R4は-NR5R6であり; R5およびR6は、同じであっても異なっていてもよく、独立して水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ハロゲン、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(=NRa)-Ra、-C(=NRa)-NRaRa、-C(=S)-NRaRa、-C(=S)- Ra、-N=C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保護基からなる群から選択されるか、またはR5およびR6は、互いに結合して飽和または不飽和の3〜7員環を形成することができ、その環は、O、NRaまたはSから選択される同じであっても異なっていてもよい2つまでのヘテロ原子を場合により含むことができ;
    Arは、置換または非置換アリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の複素環および置換または非置換のヘテロアリール環からなる群から選択され;
    Xは、O、S(O)qおよびNRaからなる群から選択され;
    Yは、-C(O)NR7-、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7および-NR7C(O)からなる群から選択され;
    R7は、水素、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシル、-ORa、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換の複素環からなる群から選択され;
    式中、Pは、OおよびSからなる群から選択され;
    式中、mは、0〜3を表し;
    式中、nは、1〜4を表し;
    式中、qは、0、1または2を表し;
    ただし、R4は、NH2ではなく、
    式中、Raは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、または-SRaからなる群から選択される)
    およびそれらの類似体、それらの互変異性体、それらの位置異性体、それらの立体異性体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの薬剤として許容される塩、それらのN-オキサイド、それらの薬剤として許容される溶媒和化合物およびそれらまたはそれらの薬剤として許容される塩を含む医薬組成物であり、以下の構造は含まない化合物。
    Figure 2006522789
  2. Arは、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、場合により置換されたピリミジン、場合により置換された4-ピリジル、3-ピリジルおよび2-ピリジルから選択されたピリジル、または場合により置換された4-ピリジル-N-オキサイド、3-ピリジル-N-オキサイドおよび2-ピリジル-N-オキサイドから選択されたピリジル-N-オキサイドであり、任意の置換基(1個または複数個)は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、トリフルオロアルキル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルカルボニル、置換または非置換のアルキルカルボニルオキシ、置換または非置換のアミノあるいはモノもしくはジ置換または非置換のアルキルアミノからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
  3. 「置換アルキル」、「置換アルコキシ」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルキルアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリールアルキル」、「置換アリール」、「置換複素環」、「置換ヘテロアリール環」、「置換ヘテロアリールアルキル」、「置換ヘテロシクリルアルキル環」、「置換アミノ」、「置換アルコキシカルボニル」、「置換環」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルキルカルボニルオキシ」における置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオ(=S)、置換または非置換アルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、「置換へテロサイクルアルキル環」置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のグアニジン、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRXCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2(式中、それぞれの前記基におけるRx、RyおよびRzは、水素原子、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、「置換ヘテロシクリルアルキル環」置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換の複素環であり得る)からなる群から選択される同じかまたは異なっていてもよい1つまたは複数であり得る請求項1に記載の化合物。
  4. R1が、非置換アルキルである請求項1に記載の化合物。
  5. R1が、メチルである請求項4に記載の化合物。
  6. R1が、置換アルキルである請求項1に記載の化合物。
  7. R1が、-CHF2である請求項6に記載の化合物。
  8. Pが、Oである請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Xが、O、SおよびN-CH3からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
  10. X=Oである請求項9に記載の化合物。
  11. Yが、-C(O)NHである請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Arが、置換または非置換の4-ピリジル; 置換または非置換の4-ピリジル-N-オキサイド;置換または非置換の3-ピリジルからなる群から選択される請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物
  13. 前記置換基がハロゲンである請求項12に記載の化合物。
  14. 前記置換基がクロロである請求項13に記載の化合物。
  15. Arが、次のものからなる群から選択される請求項12に記載の化合物。
    Figure 2006522789
  16. Arが、次のものである請求項15に記載の化合物。
    Figure 2006522789
  17. m=0、n=1およびR4が次のものからなる群から選択される請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2006522789
  18. m=0、n=1およびR4が次のものからなる群から選択される請求項17に記載の化合物。
    Figure 2006522789
  19. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  20. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(N,N-ジメチルスルホンアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  21. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(エタンスルホンアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  22. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるである請求項1に記載の化合物。
  23. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(3-クロロプロピルカルボキシアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  24. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-エチルカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  25. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-t-ブチルカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  26. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-エトキシカルボニルカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  27. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ヒドロキシカルボニルカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  28. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-ヒドロキシカルボニルカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドナトリウム塩である請求項1に記載の化合物。
  29. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(フル-2-イル-カルボキシアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  30. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  31. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(N,N-ジシクロプロピルカルボニルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  32. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロアセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  33. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-エトキシカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  34. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-イソブチルオキシカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  35. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-フェノキシカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  36. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-シクロプロピルメトキシカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  37. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-トリフルオロメチルメトキシカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  38. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-N,N-ジエチルアミノカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  39. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-シクロペンチルアミノカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  40. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(N-メチルピペラジン-4-イルカルボキシアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  41. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(N-メチルピペラジン-4-イルカルボキシアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミド塩酸塩である請求項1に記載の化合物。
  42. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボキシアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  43. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(モルホル-4-イルカルボキシアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  44. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-イソプロピルアミノカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  45. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-n-ヘキシルアミノカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  46. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-エチルアミノカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  47. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-メチルアミノカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  48. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  49. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドナトリウム塩である請求項1に記載の化合物。
  50. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-エタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  51. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-N,N-ジメチルアミノスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  52. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  53. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-(1-クロロプロピルカルボキシアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  54. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-シクロプロピルカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  55. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-エトキシカルボニルカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  56. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ヒドロキシカルボニルカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  57. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-ヒドロキシカルボニルカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミド二ナトリウム塩である請求項1に記載の化合物。
  58. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-フル-2-イルカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  59. N1-フェニル-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  60. N1-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  61. N1-ベンジル-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  62. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(エチルアミノチオカルボキシアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  63. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(n-ブチルアミノチオカルボキシアミド)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  64. N1-(ピリド-3-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  65. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミド-N-オキサイドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  66. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミド-N-オキサイドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  67. N-(ピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  68. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(2-エトキシ-2-オキソ-エチルアミノカルボニルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  69. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(2-ヒドロキシ-2-オキソ-エチルアミノカルボニルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  70. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(2-エトキシ-2-オキソ-エチルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  71. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-メトキシ-8-(2-ヒドロキシ-2-オキソ-エチルアミノ)-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  72. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-アセトアミド-9H-4-カルバゾールカルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  73. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-メタンスルホンアミド-9H-4-カルバゾールカルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  74. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-エタンスルホンアミド-9H-4-カルバゾールカルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  75. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-9-メチル-6-プロピオンアミド-9H-4-カルバゾールカルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  76. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-メタンスルホンアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミド二ナトリウム塩である請求項1に記載の化合物。
  77. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-1-メトキシ-6-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]チオフェン-4-カルボキシアミドまたは薬剤として許容されるその塩である請求項1に記載の化合物。
  78. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-8-アセトアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドナトリウム塩。
  79. N-(3,5-ジクロロピリド-4-イル)- 4-ジフルオロメトキシ-8-フル-2-イルカルボキシアミド-ジベンゾ[b,d]フラン-1-カルボキシアミドナトリウム塩。
  80. 一般式(1)の化合物：
    Figure 2006522789
     (式中、R1、R2およびR3は、同じであっても異なっていてもよく、独立してそれぞれの場合について水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRaからなる群から選択されるか、または2個のR3が互いにオルトの位置にある場合は、結合して飽和または不飽和の3〜7員環を形成することができ、その環は、O、NRaまたはSから選択される同じであっても異なっていてもよい2つまでのヘテロ原子を場合により含むことができ;
    式中、R4は-NR5R6であり; R5およびR6は、同じであっても異なっていてもよく、独立して水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ハロゲン、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(=NRa)-Ra、-C(=NRa)-NRaRa、-C(=S)-NRaRa、-C(=S)- Ra、-N=C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保護基からなる群から選択されるか、またはR5およびR6は、互いに結合して飽和または不飽和の3〜7員環を形成することができ、その環は、O、NRaまたはSから選択される同じであっても異なっていてもよい2つまでのヘテロ原子を場合により含むことができ;
    Arは、置換または非置換アリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の複素環または置換または非置換のヘテロアリール環からなる群から選択され;
    Xは、O、S(O)qおよびNRaからなる群から選択され;
    Yは、-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7および-NR7C(O)からなる群から選択され;
    R7は、水素、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシル、-ORa、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換の複素環からなる群から選択され;
    式中、Pは、OおよびSからなる群から選択され;
    式中、mは、0〜3を表し;
    式中、nは、1〜4を表し;
    式中、qは、0、1または2を表し;
    ただし、R4は、NH2ではなく、
    式中、Raは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、または-SRaである)
    およびそれらの類似体、それらの互変異性体、それらの位置異性体、それらの立体異性体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの薬剤として許容される塩、それらのN-オキサイド、それらの薬剤として許容される溶媒和化合物およびそれらまたはそれらの薬剤として許容される塩を含むそれらの医薬組成物の調製方法であって、
    a) 一般式(10)の化合物を塩基の存在下で一般式(11)の化合物と反応させて、一般式(12)の中間体を得る工程、
    Figure 2006522789
     (式中、Zはハロゲンであり、Wはハロゲンである)
    b) DMFまたは氷酢酸中の酢酸パラジウム、ピリジンまたはDMF中のニッケル触媒、DMF中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムからなる群から選択された試薬を使用して、一般式(12)の中間体を一般式(13)の三環式中間体に環化する工程、
    Figure 2006522789
     c) 亜塩素酸ナトリウムまたは過マンガン酸カリウムを使用して、一般式(13)の三環式中間体を一般式(14)の中間体に酸化する工程、
    Figure 2006522789
     d)塩基性条件下で、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールアミン(ArNHR7)と、一般式(14)の活性エステル中間体、酸ハライド、および混合された酸無水物からなる群から選択される活性化されたカルボン酸を反応させることによって、一般式(14)の中間体を一般式(15)の中間体(式中、Yは-CONR7である)へ変換する工程、
    Figure 2006522789
     e)一般式(15)の中間体を一般式(16)の中間体に還元する工程、
    Figure 2006522789
     f)一般式(16)の中間体を一般式(1)の所望の化合物(式中、Yは-CONR7であり、R4は-NR5R6である)へ変換する工程、
    Figure 2006522789
     g)ならびに、場合により、一般式(1)の化合物を対応する塩および/またはN-オキサイドに変換する工程、
    を含む調製方法。
  81. 一般式(1)の化合物
    Figure 2006522789
     (式中、R1、R2およびR3は、同じであっても異なっていてもよく、独立してそれぞれの場合について水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRaからなる群から選択されるか、または2個のR3が互いにオルトの位置にある場合は、結合して飽和または不飽和の3〜7員環を形成することができ、その環は、場合によりO、NRaまたはSから選択される同じであっても異なっていてもよい2つまでのヘテロ原子を含むことができ;
    式中、R4は-NR5R6であり; R5およびR6は、同じであっても異なっていてもよく、独立して水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ハロゲン、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(=NRa)-Ra、-C(=NRa)-NRaRa、-C(=S)-NRaRa、-C(=S)- Ra、-N=C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保護基からなる群から選択されるか、またはR5およびR6は、互いに結合して飽和または不飽和の3〜7員環を形成することができ、その環は、場合によりO、NRaまたはSから選択される同じであっても異なっていてもよい2つまでのヘテロ原子を含むことができ;
    Arは、置換または非置換アリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の複素環および置換または非置換のヘテロアリール環からなる群から選択され;
    Xは、O、S(O)qおよびNRaからなる群から選択され;
    Yは、-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7または-NR7C(O)からなる群から選択され;
    R7は、水素、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシル、-ORa、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換の複素環からなる群から選択され;
    式中、Pは、OまたはSからなる群から選択され;
    式中、mは、0〜3を表し;
    式中、nは、1〜4を表し;
    式中、qは、0、1または2を表し;
    ただし、R4は、NH2ではなく、
    式中、Raは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、または-SRaからなる群から選択される)
    およびそれらの類似体、それらの互変異性体、それらの位置異性体、それらの立体異性体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの薬剤として許容される塩、それらのN-オキサイド、それらの薬剤として許容される溶媒和化合物およびそれらまたはそれらの薬剤として許容される塩を含むそれらの医薬組成物の調製方法であって、
    a)一般式(17)の化合物を塩基性条件下で塩基の存在下に一般式(18)の化合物と反応させて、一般式(19)の中間体を得る工程、
    Figure 2006522789
     (式中、Zはハロゲンであり、Wはハロゲンであり、FGはCHO、COCH3、CN、COORaからなる群から選択される)
    Figure 2006522789
     b) DMFまたは氷酢酸中の酢酸パラジウム、ピリジンまたはDMF中のニッケル触媒、DMF中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムからなる群から選択された試薬を使用して、一般式(19)の中間体を三環式中間体(20)に環化する工程、
    Figure 2006522789
     c)一般式(20)の三環式中間体を、FGがCHOまたはCOCH3である場合、一般式(14)の中間体に酸化し、FGがCNまたはCOORaである場合、一般式(14)の中間体に加水分解する工程、
    Figure 2006522789
     d) 塩基性条件下で、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールアミン(ArNHR7)と、一般式(14)の活性エステル中間体、酸ハライド、および混合された酸無水物からなる群から選択される活性化されたカルボン酸を反応させることによって、一般式(14)の中間体を一般式(15)の中間体(式中、Yは-CONR7である)へ変換する工程、
    Figure 2006522789
     e)一般式(15)の中間体を一般式(16)の中間体に還元する工程、
    Figure 2006522789
     f)一般式(16)の中間体を一般式(1)の所望の化合物(式中、Yは-CONR7であり、R4は-NR5R6である)へ変換する工程、
    Figure 2006522789
     g)ならびに、場合により、一般式(1)の化合物を対応する塩および/またはN-オキサイドに変換する工程、
    を含む調製方法。
  82. 一般式(1)の化合物
    Figure 2006522789
     (式中、R1、R2およびR3は、同じであっても異なっていてもよく、独立してそれぞれの場合について水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRaからなる群から選択されるか、または2個のR3が互いにオルトの位置にある場合は、結合して飽和または不飽和の3〜7員環を形成することができ、その環は、場合によりO、NRaまたはSから選択される同じであっても異なっていてもよい2つまでのヘテロ原子を含むことができ;
    式中、R4は-NR5R6からなる群から選択され; R5およびR6は、同じであっても異なっていてもよく、独立して水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ハロゲン、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-C(=NRa)-Ra、-C(=NRa)-NRaRa、-C(=S)-NRaRa、-C(=S)- Ra、-N=C(RaRa)、-NRaRa、-ORa、-SRa、保護基からなる群から選択されるか、またはR5およびR6は、互いに結合して飽和または不飽和の3〜7員環を形成することができ、その環は、場合によりO、NRaまたはSから選択される同じであっても異なっていてもよい2つまでのヘテロ原子を含むことができ;
    Arは、置換または非置換アリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の複素環および置換または非置換のヘテロアリール環からなる群から選択され;
    Xは、O、S(O)qまたはNRaからなる群から選択され;
    Yは、-C(O)NR7、-NR7S(O)q、-S(O)qNR7または-NR7C(O)からなる群から選択され;
    R7は、水素、置換または非置換のアルキル、ヒドロキシル、-ORa、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換の複素環からなる群から選択され;
    式中、Pは、OおよびSからなる群から選択され;
    式中、mは、0〜3を表し;
    式中、nは、1〜4を表し;
    式中、qは、0、1または2を表し;
    ただし、R4は、NH2ではなく、
    式中、Raは、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロアルキルアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、ニトロ、-OH、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、保護基、-C(O)-Ra、-C(O)O-Ra、-C(O)NRaRa、-S(O)q-Ra、-S(O)q-NRaRa、-NRaRa、-ORa、-SRaからなる群から選択される)
    およびそれらの類似体、それらの互変異性体、それらの位置異性体、それらの立体異性体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの多形体、それらの薬剤として許容される塩、それらのN-オキサイド、それらの薬剤として許容される溶媒和化合物およびそれらまたはそれらの薬剤として許容される塩を含むそれらの医薬組成物の調製方法であって、
    a) 一般式(21)の化合物を塩基の存在下で一般式(22)の化合物と反応させて、一般式(23)の中間体を得る工程、
    Figure 2006522789
     (式中、Zはハロゲンである)
    Figure 2006522789
     b)一般式(23)の中間体を一般式(24)の中間体に還元する工程、
    Figure 2006522789
     c) ジアゾ化および続いて行う0.1N硫酸中の酸化第1銅およびDMSO中の銅からなる群から選択される試薬を使用するカップリングによって、一般式(24)の中間体を一般式(25)の三環式中間体に環化する工程、
    Figure 2006522789
     d)一般式(25)の三環式中間体のアセチル基をアセトアミド基に変換する工程、
    を含む調製方法。
  83. 望ましくない炎症性の免疫応答によって特徴付けられ、またはそれに関係する炎症性の疾患、障害および状態、ならびに、TNF-αおよびPDE-4の過剰の分泌によって誘発され、またはそれに関係する全ての疾患および状態の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物を必要とする対象に投与することを含む方法。
  84. 必要とする対象に治療上有効な量の請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む炎症状態および免疫異常の治療方法。
  85. 前記炎症状態および免疫異常は、喘息、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、好酸球性肉芽腫、腎炎、関節リウマチ炎、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、多発性硬化症、クローン病、乾癬、蕁麻疹、成人春季結膜炎、呼吸困難症候群、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、ユテルティス、アレルギー性結膜炎、炎症性腸状態、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎および慢性炎症からなる群から選択される請求項84に記載の方法。
  86. 前記炎症状態および免疫異常が、アレルギー性の炎症性状態である請求項87に記載の方法。
  87. 前記炎症状態および免疫異常が、肺、関節、眼、腸、皮膚および心臓の炎症状態または免疫異常からなる群から選択される請求項86に記載の方法。
  88. 前記炎症状態が、気管支喘息、腎炎、およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される請求項87に記載の方法。
  89. 罹患した器官または組織に治療上有効な量の請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物によって表される化合物を送達することを含む、前記器官または組織における炎症を減少させる方法。
  90. 必要とする対象に治療上有効な量の請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む中枢神経系疾患を治療する方法。
  91. 前記中枢神経系疾患が、うつ病、記憶喪失、認知症、アルツハイマー病、心不全、ショック症状および脳血管疾患からなる群から選択される請求項90に記載の方法。
  92. 必要とする対象に治療上有効な量の請求項1から79のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含むインスリン抵抗性糖尿病の治療方法。
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