KR100647726B1 - 피리다진-3-온 유도체 및 이를 함유하는 의약 - Google Patents

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Abstract

우수한 인터루킨-1β 생산 억제 작용을 갖는 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 의약의 제공.
일반식 (1)
Figure 112001019503913-pct00005
(Ar1은 치환기를 가져도 좋은 방향족기를 나타내고 Ar2는 적어도 그의 4위치에 치환기를 갖는 페닐기를 나타내고 R1은 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기, 환상 구조를 갖는 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기 또는 치환기를 가져도 좋은 페닐 저급 알킬기를 나타내며 R2는 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 카르바모일기를 나타내다.)
로 표시되는 피리다진-3-온 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효성분으로 하는 의약.

Description

피리다진-3-온 유도체 및 이를 함유하는 의약{PRIDAZIN-3-ONE DERIVATIVE AND MEDICINES CONTAINING THE SAME}
본 발명은 우수한 인터루킨(interleukin)-1β생산 억제 작용을 갖고 면역 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환 등의 예방 및 치료에 유용한 신규 피리다진-3-온 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
많은 질환, 예를 들면 류마티즘, 관절염, 골조송증, 염증성 대장염, 면역부전 증후군, 패혈증, 간염, 신염, 허혈성 질환, 인슐린 의존성 당뇨병, 동맥 경화, 파킨슨병, 알즈헤이머병, 백혈병 등에 있어서, 염증성 사이토킨인 인터루킨-1β의 생산 항진이 인정된다. 이 인터루킨-1β는 콜라게나제나 PLA2와 같은 염증에 관여한다고 생각되고 있는 효소의 합성을 유도하고 또한 동물에 있어서 관절 내 주사를 하면 류마티즘 관절염과 매우 유사한 관절 파괴를 가져온다. 한편, 정상적인 생체에 있어서, 인터루킨-1β는 인터루킨-1리셉터, 가용성 인터루킨-1리셉터, 인터루킨-1리셉터 안타고니스트에 의해 그의 활성이 제어되고 있다.
각종 질환 모델에 대하여, 이들 생체활성 억제 물질의 유전자 조환체, 항인터루킨-1β항체 및 항리셉터 항체를 사용한 연구 및 노크 아웃 마우스를 사용한 연구로부터 인터루킨-1β가 생체내에서 중요한 역할을 하고 있다는 사실이 밝혀졌고, 인터루킨-1β의 억제 작용을 갖는 물질은 상기 질환의 치료약으로서 기대되고 있다.
예를 들면, 상기 많은 질환 중, 류마티즘의 치료에 사용되고 있는 면역 억제제나 스테로이드가 인터루킨-1β의 생산을 억제한다는 사실이 보고되고 있다. 현재 개발 중의 약물에 있어서도 예를 들면, 벤조일프로피온산 유도체인 KE298 [일본 염증학회(11회), 1990년]은 면역 조정제인 인터루킨-1β 생산 억제 작용도 갖는다는 사실이 보고되고 있다. 또한 COX-2 선택적 조해제라고 불리는 일군의 화합물에 있어서도 예를 들면, 페노옥시술포나닐리드 유도체인 니메술리드 (DE 2333643)나 페노옥시벤조피란 유도체인 T-614 (US 4954518) 또는 듀얼 인히비터(COX-1/5-LO)인 테니답(히드록시인돌 유도체)에서도 인터루킨-1β생산억제작용이 인정된다.
그러나, 이들 화합물은 모두, 인터루킨-1β 생산 억제 작용이 주작용이 아니어서 본래의 작용에 비하여 낮은 활성밖에 나타내지 않는다.
근래, 인터루킨-1β 생산 억제 작용을 목적으로 한 합성 연구가 증대하고 있다. 생산 억제제로서는 염증 시그널의 세포핵에의 전달 과정 및 전사 번역단계를 억제하는 화합물군과 인터루킨-1β의 전구체를 프로세싱한 효소 ICE를 조해한 화합물군으로 분류된다. 전자의 작용을 갖는다고 추정되는 화합물로서는 SB203580(일본 특표평7-503017), FR167653(Eur. J. Pharm., 327, 1997, 169-175), E-5090(EP 376288), CGP47969A (Gastroenterology, 1995, 109, 812-818), 히드록시인돌 유도체 (Eur. J. Med. Chem., 1996, 31, 187-198) 및 트리아릴피롤 유도체 (WO97/05878) 등이; 후자의 작용을 갖는 것으로 추정되는 화합물로서는 펩티드 화 합물인 VE-13, 045(Cytokine, 8(5), 1996, 377-386) 등이 알려져 있다.
그러나, 이들 화합물은 모두 충분한 인터루킨-1β 생산 억제 효과를 니타내는 것은 아니었다.
한편, 각종, 5,6-디페닐피리다진 유도체가 진통·소염작용을 갖는 다는 사실이 알려져 있다(Eur. J. Med. Chem., 1979, 14, 53-60). 그러나 이러한 5,6-디페닐피리다진 유도체의 인터루킨-1β 생산 억제 작용에 대해서는전혀 알려져 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 인터루킨-1β 생산 억제 작용을 갖는 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
이러한 실정에 있어서, 본 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, 후기 일반식(1)로 표시되는 피리다진-3-온 유도체가 우수한 인터루킨-1β 생산 억제 작용을 갖고 면역 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환의 예방 및 치료용의 의약으로서 유용하다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 일반식(1)
Figure 112001019503913-pct00001
(식중, Ar1은 치환기를 가져도 좋은 방향족기를 나타내고, Ar2는 적어도 그의 4 위치에 치환기를 갖는 페닐기를 나타내고, R1은 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기, 환상구조를 갖는 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기 또는 치환기를 가져도 좋은 페닐 저급 알킬기를 나타내고, R2는 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 카르바모일기를 나타낸다.)
로 표시되는 피리다진-3-온 유도체(1) 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 당해 피리다진-3-온 유도체(1) 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 당해 피리다진-3-온 유도체(1) 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 인터루킨-1β 생산 억제제를 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 당해 피리다진-3-온 유도체(1) 또는 그의 염 및 의학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 당해 피리다진-3-온 유도체(1) 또는 그의 염의 의약으로서의 사용을 제공하는 것이다.
게다가, 본 발명은 당해 피리다진-3-온 유도체(1) 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 인터루킨-1β 생산 항진에 기인하는 질환의 처치방법을 제공하는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명의 피리다진-3-온 유도체는 상기 일반식(1)으로 표시된 것이다.
일반식 (1) 중, Ar1로 표시되는 방향족기로서는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 퀴노릴기 등의 방향족 탄화수소기 및 복소환식 방향족기의 모두를 포함하고, 특히 페닐기가 바람직하다. 이 방향족기가 가져도 좋은 치환기로서는 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기 등을 들 수 있다. 여기에서 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등을 들 수 있다. 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기 및 저급 알킬 술포닐기의 저급 알킬기 부분으로서는 직쇄, 분기 또는 환상의 탄소수 1∼6의 것, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기 등을 들 수 있다. 이들 치환기 중, 저급 알콕시기, 특히 메톡시기가 바람직하다.
Ar2로 표시되는 치환 페닐기의 4 위치에 존재하는 치환기로서는 저급 알콕시기, 저급알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기 등, 보다 구체적으로는 Ar1의 경우와 동양의 것을 들 수 있다. 이 중에서도 저급 알콕시기 특히 메톡시기가 바람직하다. 또한 당해 치환 페닐기는 그의 다른 위치에도 할로겐 원자, 알콕시기 등이 치환하고 있어도 좋으며, 이들 할로겐 원자, 저급 알콕시기로서는 Ar1의 경우와 동양의 것을 들 수 있다.
R1로 표시되는 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기로서는 탄소수 2∼11의 것을 들 수 있으며 예를 들면 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부 틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기 등을 들 수 있다. 환상 구조를 갖는 알킬기로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 탄소수 3∼7의 시클로알킬기 및 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기에 시클로알킬기가 치환한 것을 들 수 있다. 또한 R1로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 페닐기 또는 페닐 저급 알킬기의 치환기로서는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 등을 들 수 있다. 이들 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로서는 Ar1의 경우와 동양의 것을 들 수 있다.
R2로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기의 치환기로서는 할로겐 원자, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 프탈이미도기를 들 수 있고 당해 프탈이미도기의 치환기로서는 할로겐 원자, 니트로기, 저급 알콕시기 및 치환기로서 저급 알킬기, 저급 알킬술포닐기 또는 저급 알킬카르보닐기를 가져도 좋은 아미노기를 들 수 있다. R2로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 카르바모일기의 치환기로서는 저급 알킬기, 방향족기, 방향족기 치환 저급알킬기를 들 수 있다. R2로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기 및 저급 알콕시 카르보닐기의 저급 알킬기 부분 및 상기 치환기의 할로겐 원자; 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬카르보닐기 및 방향족기 치환 저급 알킬기의 저급 알킬기 부분; 방향족기 및 방향족기 치환 저급 알킬기의 방향족기 부분으로서는 Ar1의 경우와 동양의 것을 들 수 있으며 특히 방향족기로서는 페닐기, 피리딜기가 바람직하다.
본 발명의 피리다진-3-온 유도체 (1)의 바람직한 구체예로서, 5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르바모일-2-시클로프로필메틸-2H-피리다진-3-온, 5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-에틸-2H-피리다진-3-온, 5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-시클로프로필메틸-2H-피리다진-3-온, 5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-시클로펜틸메틸-2H-피리다진-3-온, 2-벤질-5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온, 5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐-2-이소프로필-2H-피리다진-3-온 및 5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-프탈이미도메틸-2H-피리다진-3-온을 들 수 있다.
본 발명의 피리다진-3-온 유도체(1)의 염으로서는 염산염, 질산염, 브롬수소산염, 아세트산염, 황산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 푸말산염, 석신산염, 유산염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 암모늄염, 메틸암모늄염, 디메틸암모늄염, 트리메틸암모늄염 등을 들 수 있다. 또한 본 발명의 피리다진-3-온 유도체(1) 또는 그의 염으로는 그의 엔올 호변이성체 또는 용매화물의 형태의 것도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 피리다진-3-온 유도체(1) 또는 그의 염의 제조법으로서 특별히 한정하는 것은 없으며, 피리다진 유도체의 합성에 종래부터 사용되고 있는 여러 가지 방법 또는 그의 변법을 사용할 수 있다. 본 발명의 피리다진-3-온 유도체(1)은 예 를 들면, 다음의 반응 공정에 따라서 제조될 수 있다.
Figure 112001019503913-pct00002
(식중, Ar1, Ar2, R1 및 R2는 상기와 동일한 의미를 나타내고, R3 및 R4는 동일 또는 상이한 것으로서, 수소원자, 저급 알킬기, 방향족기 또는 방향족기 치환 저급 알킬기를, X는 할로겐 원자를, R5 및 R6는 동일 또는 상이한 것으로서 수소원자, 할로겐 원자, 니트로기, 저급 알콕시기 또는 치환기로서 저급 알킬기, 저급 알킬카르보닐기 또는 저급 알킬술포닐기를 가져도 좋은 아미노기를, R7는 저급 알킬기 를 나타낸다.)
원료인 일반식(2) 및 (3)으로 표시되는 화합물은 각각 공지의 방법(J. Med. Chem., 1980, 23, 1398-1405: Eur. J. Med. Chem., 1979. 14. 53-60)에 의해 제조될 수 있다.
(A) R2가 시아노기인 화합물 (1a)의 제조 :
일반식 (2)로 표시되는 화합물에 염기 존재하, R1-Y(R1은 상기와 동일한 의미를 나타내고, Y는 할로겐 원자 또는 반응성 에스테르화 되어 있는 히드록실기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물을 용매 중 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 시아노 치환 피리다진-3-온 유도체(1a)를 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용되는 염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기염기; 금속 알콕시드 등의 유기 염기를 들 수 있다. 용매로서는 N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤, 메틸에틸케톤 등을 사용할 수 있다. 반응은 20∼150 ℃에서 1∼20 시간, 특히 50∼130 ℃에서 2∼10 시간 행하는 것이 바람직하다.
(B) R2가 카르바모일기인 화합물(1b)의 제조 :
화합물 (1a)에 용매 중 가성 소다, 가성 파테쉬(potash) 등의 염기를 반응시킴으로써 카르바모일 치환 피리다진-3-온 유도체 (1b)를 제조할 수 있다.
(C) R2가 에톡시카르보닐기인 화합물 (1c)의 제조 :
일반식 (3)으로 표시되는 화합물에 (A)에서 사용한 R1-Y를 용매 중 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 에톡시카르보닐 치환 피리다진-3-온 유도체 (1c)를 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용하는 염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기염기; 금속 알콕시드 등의 유기염기를 들 수 있다. 용매로서는 N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤, 메틸에틸케톤 등을 사용할 수 있다. 반응은 20∼150 ℃에서 1∼20시간 특히 50∼130에서 2∼10시간 행하는 것이 바람직하다.
(D) R2가 카르복실기인 화합물(1d)의 제조 :
화합물 (1c)를 용매 중 가성 소다, 가성 파테쉬 등의 염기의 존재하에서 통상의 방법에 의해 가수분해함으로써 카르복실 치환 피리다진-3-온 유도체 (1d)를 제조할 수 있다.
(E) R2가 치환 카르바모일기인 화합물(1e)의 제조 :
화합물(1d)를 카르복실기의 반응성 유도체로 유도한 후, 대응하는 아민 R3R4NH(R3 및 R4는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)를 반응시킴으로써 치환 카르바모일 치환 피리다진-3-온 유도체 (1e)를 제조할 수 있다.
카르복실기의 반응성 유도체로서는 산 할로겐화물, 혼합산 무수물 등을 들 수 있다. 이 산 할로겐화물로는 옥사릴클로라이드, 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드 등에 의해 유도될 수 있고, 혼합산 무수물로는 무수 아세트산, 무수 피발로일산, 무수 메탄술폰산, p-톨루엔술포닐클로라이드 등에 의해 유도할 수 있다. 반응성 유도체의 합성 반응은 예를 들면, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔, 벤젠 등의 용매 중, 염기의 존재하 내지 비존재하에서 -10∼150 ℃에서 1∼20 시간, 특히 0∼130 ℃에서 1∼10 시간 행하는 것이 바람직하다.
카르복실기의 반응성 유도체와 아미노와의 반응은 테트라히드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸아세테이트, 피리딘, 클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔, 벤젠 등의 용매 중, 염기의 존재하 내지 비존재하에서 행할 수 있다. 반응은 -10∼150 ℃에서 1∼20시간, 특히 0∼130 ℃에서 1∼10 시간 행하는 것이 바람직하다.
(F) R2가 히드록시메틸기인 화합물(1f)의 제조 :
화합물(1d)에 용매 중 트리에틸렌아민 등의 염기 존재하에서 클로로탄산에틸 등의 할로탄산알킬 화합물을 반응시켜 혼합산 무수물을 생성시킨 후, 여기에 수소화붕소나트륨을 반응시킴으로써, 히드록시메틸 치환 피리다진-3-온 유도체 (1f)를 제조할 수 있다.
용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 에테르, 에틸아세테이트 등을 사용할 수 있고, 반응은 -20∼50 ℃에서 0.5∼10시간, 특히 0∼30 ℃에서 0.5∼3시간 행하는 것이 바람직하다.
(G) R2가 할로겐화메틸기인 화합물 (1g)의 제조 :
화합물 (1f)에 용매 중, 염화티오닐, 브롬화티오닐, 삼염화인, 오염화인, 삼브롬화인 등의 할로겐화제를 반응시킴으로써, X가 염소 원자 또는 브롬 원자인 할 로겐화 메틸 치환 피리다진-3-온 유도체 (1g)를 제조할 수 있다. 또한 당해 화합물에 용매 중, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등을 반응시킴으로써, X가 요오드 원자인 할로겐화 메틸 치환 피리다진-3-온 유도체 (1g)를 제조할 수 있다.
할로겐화(염소화, 브롬화) 반응의 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에테르, 에틸아세테이트, 클로로포름 등이 사용될 수 있고, 반응은 20∼130 ℃에서 0.5∼5시간, 특히 30∼100 ℃에서 1∼3시간 행하는 것이 바람직하다. X가 요오드 원자인 화합물(1g) 제조의 용매로서는 아세톤, 메틸에틸케톤, N-N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸아세테이트, 클로로포름 등이 사용될 수 있고 반응은 40∼150 ℃에서 0.5∼10시간, 특히 50∼120 ℃에서 1∼5시간 행하는 것이 바람직하다.
(H) R2가 (치환)프탈이미도메틸기인 화합물(1h)의 제조 :
화합물(1g)에 용매 중, 프탈이미도칼륨 또는 치환 프탈이미도칼륨을 반응시킴으로써, 4위치가 (치환) 프탈이미도메틸기인 화합물(1h)를 제조할 수 있다.
용매로서는 N-N-디메틸포름아미드. 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 등이 사용될 수 있고 반응은 50∼150 ℃에서 0.5∼5시간, 특히 70∼120 ℃에서 1∼3시간 행하는 것이 바람직하다.
(I) R2가 저급 알콕시 카르보닐기인 화합물(Ii)의 제조 :
화합물 (Ie)의 제조에 사용되는 화합물(1d)의 카르복실기의 반응성 유도체를 테트라히드로푸란, N-N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸아세테이트, 피리 딘, 클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔, 벤젠 등의 용매 중, 염기의 존재하 내지 비존재하에서 저급 알코올 R7-OH(R7은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)을 반응시킴으로써 저급 알콕시카르보닐기 치환 피리다진-3-온 유도체 (Ii)를 제조할 수 있다. 또한 다른 방법으로는 통상의 에스테르 제조방법인 화합물 (1d)에 용매 중, 산 촉매 하에서 저급 알코올 R7-OH를 반응시키는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
상기의 각 반응에서 얻어진 중간체 및 목적 화합물은 유기합성화학에서 통상 사용되는 정제법, 예를 들면, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 의하여 단리, 정제되는 것이 가능하다. 또한 중간체에 있어서는 특히 정제하지 않고 다음의 반응에 제공할 수 있다. 또한 이는 반응용매, 재결정용매 등의 용매의 용매화물, 특히 수화물로서 얻어지는 것도 있다.
이렇게 하여 얻어진 본 발명의 피리다진-3-온 유도체 (1) 및 그의 염은 인터루킨-1β 생산억제 작용을 가지며, 면역질환, 염증성질환, 허혈성 질환, 골조송증, 패혈증, 루마티즘, 관절염 또는 염증성대장염 등의 예방 및 치료제로서 유용하다.
본 발명의 의약은 피리다진-3-온 유도체 (1) 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 것이며, 이를 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 용해제, 부형제, 결합제, 희석제 등의 담체를 사용할 수 있고 정제(錠劑), 캡슐제, 과립제, 분말제, 주사제, 좌제 등의 제형으로 하는 것이 가능하다. 이 제제는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 경구투여용 제제로 하는 경우에는 피리다진-3-온 유도체 (1) 또는 그의 염을 트라간트 검, 아라비아 검, 자당에스테르, 레시틴, 올리브유, 대두유, PEG400 등의 용해제, 전분, 마니톨, 유당 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오즈나트륨, 히드록시프로필셀룰로오즈 등의 결합제; 결정셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈칼슘 등의 붕괴제; 탈크. 스테아린산 미그네슘 등의 활택제, 경질 무수 규산 등의 유동성 향상제 등을 적절히 조합해서 처방함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 의하여 상이하나, 통상 성인의 경우, 일반식 (1)로 표시된 화합물로 1일 0.01∼1000 mg, 특히 0.1∼100 mg을 1회 또는 여러 회로 나누어 경구 투여 또는 비경구 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-시클로프로필메틸-2H-
피리다진-3-온의 제조 :
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2H-피리다진-3-온 1.71g (5.10 mmol)과 탄산칼륨 2.02 g (14.62 mmol)의 N, N-디메틸포름아미드(5 ml) 용액에 (클로로메틸)시클로프로판 0.6 ml (6.36 mmol)을 첨가하고 배스(bath) 온도 80 ℃에서 6시간 교반하였다. 이어서 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트 (300 ml)로 추출하고 유기층을 물, 포화 식염수 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다.
용매를 증류하여 황색 결정의 표제 화합물 1.413 g (71.5 %)를 얻었다.
담황색 프리즘상 결정 (클로로포름-에테르).
융점: l75.6-l76.1 ℃
'H-NMR(CDCl,) δ :
0.47-0.54(2H, m), 0.54-0.67(2H, m), l.36-l.52(lH, m),
3.79(3H, s), 3.83(3H, s), 4.11(2H, d, J=7.33Hz),
6.77(2H, d, J=9.04Hz), 6.88(2H, d, J=9.04Hz),
7.04(2H, d, J=9.04Hz), 7.16(2H, d, J=9.03Hz)，
IR(KBr)cm-1 :
2235, l667，l608，l512, l255, 1179，1024, 837
실시예 2
5，6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르바모일-2-시클로프로필메틸-2H-
피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-시클로프로필메틸-2H-피리다진-3-온 171 mg (0.44 mmol)의 메탄올 (2 ml) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 4 ml를 첨가하고 배스 온도 70 ℃에서 8 시간 교반 후, 2 N 수산화 나트륨 수용액 (1 ml) 및 메탄올 (2 ml)를 추가하고 배스 온도 70 ℃에서 12시간 교반하였다. 메탄올을 증류한 후, 에틸아세테이트로 추출하고 물, 포화 식염수 순서로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사 (197 mg)을 실리카 겔 분취 크로마토그래피 [전개용매: 클로로포름/메탄올(10/1)]로 분리, 정제 후, 클로로포름-에테르- 헥산으로 결정화하여 담황색 프리즘상 결정의 표제 화합물 158 mg(88.2 %)를 얻었다.
융점: l74.2-175.2 ℃
1H-NMR(CDCl,)δ :
0.43-0.53(2H, m), 0.53-0.66(2H, m),
l.38-1.53(1H, m), 3.77(3H, s), 3.79(3H, s),
4.13(2H, d, J=7.33Hz), 5.74(lH, brs),
6.73(2H, d, J=8.79Hz), 6.79(2H, d, J=8.79Hz),
7.00(2H, J=8.30Hz), 7.05(2H, J=8.31Hz)
IR(KBr)Cm-1:
3371，3331, 3173, l682, l635, 1610, 1583, 1252, l177, l027, 828
Mass(m/z): 405(M+)
실시예 3
5，6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-에틸-2H-피리다진-3-온의 제조
5，6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2H-피리다진-3-온과 요오드화 에틸을 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 76. 8 %로 얻었다.
황색 프리즘상 결정 (에틸아세테이트)
융점: l70.5-l7l.5 ℃
H-NMR(CDCl3)δ :
l.48(3H，t，J=7.33Hz), 3.79(3H, s), 3.83(3H, s),
4.35(2H, q, J=7.33Hz), 6.76(2H, d, J=8.79Hz),
6.88(2H，d, J=9.03Hz), 7.04(2H, d, J=9.03Hz),
7.15(2H, d, J=9.03Hz)
IR(KBr)cm-1: 　
2232，1660, 1602, 1516, 1255, l174, 1024, 840
Mass(m/z): 361(M+)
실시예 4
5，6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르바모일-2-에틸-2H-피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-에틸-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 2와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 69.8 %로 얻었다.
미황색 프리즘상 결정 (클로로포름-헥산)
융점: 226.2-227.5 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ :
1.47(3H，t，J=7.32Hz), 3.77(3H, s), 3.79(3H, s),
4.34(2H, q, J=7.32Hz), 5.69(1H, brs),
6.73(2H，d, J=8.79Hz), 6.79(2H, d, J=9.03Hz),
6.9-7.05(1H, br)，7,01(2H, d, J=9.03Hz),
7.02(2H，d, J=9.03JJz)
IR(KBr)cm-1 :
3428, 3316, l660, 1647, 16l0, 1520, l5l2, l249, 1183, l026，839
실시예 5
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-n-프로필-2H-피리다진-3-
온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2H-피리다진-3-온과 1-브로모프로판을 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 72. 6%로 얻었다.
담황색 비늘상 결정 (에틸아세테이트-에테르)
융점: l5l.4-l51.9 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ :
l.03(3H, t, J=7.6Hz), 1.94(2H, sext, J=7.6Hz)，
3.79(3H, s), 3.80(3H, s), 4.25(2H, t, J=7.6Hz),
6.77(2H, d, J=9.0Hz), 6.88(2H, d, J=9.0Hz),
7.03(2H, d, J=9.0Hz), 7.14(2H, d, J=8.8Hz)
IR(KBr)cm-1 :
1665, l608，1609, l512，l252，1178，834
Mass(m/z): 375(M+)
실시예 6
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르바모일-2-n-프로필-2H-피리다진-
3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-n-프로필-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 2와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 67. 6 %로 얻었다.
무색침상 결정 (에틸아세테이트-헥산)
융접: l67.3-180.4 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(3H, t, J=7.6Hz), l.93(2H, sext, J=7,6Hz),
3.77(3H, s), 3.79(3H, s), 4.24(2H, t, J=7.6Hz),
5.69(1H, br), 6.73(2H, d, J=9.0Hz),
6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.99(2H, d, J=8.3Hz),
7.02(2H, d, J=8.5Hz), 7.08(lH, br)
IR(KBr)cm-1 :
3428，l675，1637, l611, l585, 15l6, l252, ll79
Mass(n/z):393(M-1)
실시예 7
5，6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-이소프로필-2H-
피리다진-3-온의 제조
5，6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2H-피리다진-3-온과 이소프로필 클로라이드를 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 72.6 %로 얻었다.
담황색 결정(에틸아세테이트-에테르)
융점: l96.7-197.6 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
l.46(6H, d, J=6.6Hz), 3.79(3H, s),3.84(3H，s),
5.41(1H, sept, J=6.6Hz), 6.77(2H, d, J=8.5Hz),
6.89(2H, d，J=8.5Hz), 7.05(2H, d, J=8.5Hz).
7.l7(2H，d，J=8.5Hz)
IR(KBr)cm-1 :
2118, 1667, 1609, l5l6, 1383, 1364, 1254, 1180，843
Mass(m/z): 375(M+)
실시예 8
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르바모일-2-이소프로필-2H-
피리다진-3-온의 제조
5，6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-이소프로필-2H-피리다진-3온을 원료로 하고, 실시예 2와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 72.0 %로 얻었다.
미황색 침상 결정 (클로로포름-에틸아세테이트-에테르)
융점: l65.2-l66.4 ℃
H-NMR(CDCl3) δ :
l.45(6H，d, J=6.6Hz) 3.78(3H，J)，3.79(3H，s),
5.4l(1H，sept, J=6.5Hz)，5.66(lH，br)，
6.73(2H, d，J=9.0Hz), 6.80(2H, d, J=8.8Hz),
6.93(lH，br)，7.01(2H, d, J=8.8Hz}, 7.04(2H, d, J=8.8Hz)
IR(KBr)cm-1 :
3348，l68l，1636, 1610，1514, 1384, 1365, 125l, 1l80，834
Mass(m/z): 393(M+)
실시예 9
5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-n-부틸-4-시아노-2H-피리다진-3-온의
제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2H-피리다진-3-온과 n-부틸 클로라이드를 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 72. 6 %로 얻었다.
담황색 비늘상 결정 (에틸아세테이트-에테르)
융점: l34.4-l35.5 ℃
1H-NMR(CDCl)δ:
0.99(3H, t, J=7.6Hz), l.44(2H，sex, J=7.6Hz),
l.89(2H, quint, J=7.6Hz), 3.79(3H, s), 3.83(3H, s),
4.29(2H，t, J=7.6Hz), 6.77(2H, d，J=8.8Hz),
6.88(2H, d，J=9.0Hz), 7.03(2H，d，J=8.8Hz)，
7.l5(lH, d，J=8.8Hz}
IR(KBr)cm-1 :
2962, 2934, 2838, 2223, l663，1607，15l2, 1252, 1178，836
Mass(m/z): 389(M+)
실시예 10
5，6-비스(4-메톡시페닐)-2-n-부틸-4-카르바모일-2H-피리다진-
3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-n-부틸-4-시아노-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 2와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 75.3 %로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-에테르)
융점: 20l.0-20l.8 ℃
1H-NMR(CDCl)δ:
0.99(3H, t, J=7.6Hz), 1.45(2H, sext, J=7.6Hz),
l.88(2H, quint, J=7.6Hz), 3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，
4.28(2H, t, J=7.6Hz), 5.70(1H, br),
6.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.79(2H, d, J=8.8Hz),
7.00(2H, d, J=8.3Hz), 7.01(2H, d, J=8.8Hz),
7.08(lH，br)
IR(KBr)cm-1:
3427,1688, 1631, l610, 15l5, 1253, 1179，833
Mass(m/z): 407(M+)
실시예 11
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-이소부틸-2H-
피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2H-피리다진-3-온과 이소부틸 클로라이드를 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 71.8 %로 얻었다.
담황색 비늘상 결정 (에틸아세테이트-헥산)
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.02(6H, d, J=6.6Hz), 2.37(1H，scpt, J=6.8Hz),
3.79(3H, s), 3.83(3H, s)，4.12(2H, d，J=7.3Hz)，
6.77(2H, d, J=9.0Hz), 6.88(2H, d, J=8.8Hz),
7.03(2H, d，J=8.8Hz), 7.l6(2H, d, J=8.8Hz)
IR(KBr)cm-1 :
2227, 1664, l607, l383, l363, l256, 1180, 834
Mass(m/z): 389(M+)
실시예 l2
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르바모일-2-이소부틸-2H-피리다진
-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 원료로하고, 실시예 2와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 61.9 %로 얻었다.
무색 침상 결정 (에틸아세테이트-에테르)
융점: 156.5-157.2 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.02(6H, d, J=6.8Hz), 2.38(1H, sept ,J=6.8Hz),
3.77(3H, s), 3.79(3H，s), 4.1l(2H, d, J=7.3Hz)，
5.71(1H, br), 6.73(2H, d, J=9.0Hz),
6.79(2H, d, J=8.8Hz), 6.99(2H, d, J=9.0Hz)·
7.04(2H, d, J=9.0Hz), 7.12(1H，br)
IR(KBr)cm-1 :
34l0, 1685，l64l，161l，1512，1255，1178, 830
Mass(m/z): 407(M+)
실시예 13
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-시클로펜틸메틸-2H-피리다진
-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2H-피리다진-3-온과 (시클로펜틸메틸) 클로라이드를 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 42.4 %로 얻었다.
황색 침상 결정(에틸아세테이트-에테르)
융점: 180.2-180.7 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.36-l.44(2H, m), 1.56-l.8l(6H, m),
2.56(lH, scpt, J=7.6Hz), 3.79(3H, s), 3.83(3H, s),
4.24(2H, d, J=7.6Hz), 6.77(2H, d, J=8.8Hz),
6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.03(2H, d, J=8.8Hz),
7.l6(2H, d, J=8.8Hz)
IR(KBr)cm-1 :
222l, l655, 1607, l5l2, l254, 1175, 835
Mass(m/z): 4l5(M+)
실시예 l4
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르바모일-2-시클로펜틸메틸-2H-
피리다진-3-온의 제조
5，6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-시클로펜틸메틸-2H-피리다진-
3-온을 원료로 하고, 실시예 2와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 81.1 %로 얻었다.
미황색 침상 결정 (클로로포름-에테르)
융점: l83.8-184.6 ℃
1H-NMR(CDCl)δ:
1.l9-l.82(8H, m), 2.59(JH, sept, J=7.6Hz),
3.77(3H, s), 3.79(3H, s), 4.23(2H, d，J=7.6Hz),
5,68(lH, br), 6.73(2H, d, J=8.8Hz),
6.79(2H，d, J=8.8Hz), 6.99(2H, d, J=8.5Hz)，
7.02(2H, d, J=8.5Hz), 7.12(lH, br)
IR(KBr)cm-l:
3432, l688，l631, l610, 1515，1254，1178，830
Mass(m/z): 433(M+)
실시예 l5
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-시클로헥실메틸-2H-
피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2H-피리다진-3-온과 (시클로헥실 메틸)클로라이드를 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 45.0 %로 얻었다.
황색 침상 결정 (클로로포름-에틸아세테이트)
융점: l85.0-186.8 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05-l.33(5H. m), l.65-1.80(5H, m), 2.00-2.l2(1H, m),
3.79(3H, s), 3.83(3H, s), 4.14(2H, d, J=7.3Hz),
6.77(2H, d, J=9.0Hz), 6.88(2H, d, J=9.0Hz),
7.03(2H, d, J=8.8Hz), 7.l6(2H, d, J=9.0Hz)
IR(KBr)cm-1 :
2223, 1658，1607，15l2，l254，1175，835
Mass(m/z): 429(M+)
실시예 16
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르바모일-2-시클로헥실메틸-2H-
피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-시클로헥실메틸-2H-
피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 2와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 80.3 %로 얻는다.
무색 침상 결정(에틸아세테이트-헥산)
융점: l83.9-l84.5 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.06-l.32(5H, m), 1.55-l.76(5H, m), 2.03-2.08(1H, m),
3,77(3H, s), 3.79(3H, s), 4.12(2H, d, J=7.3Hz),
5.69(lH, br), 6.73(2H, d, J=8.8Hz),
6.79(2H, d，J=8.5Hz), 6.99(2H, d, J=8.5Hz),
7.02(2H, d，J=8.5Hz)，7.12(lH，br)
IR(KBr)cm-1 :
3432, l690, 1629, 1609, 1515, 1253, 1177, 830
Mass(m/z): 447(M+)
실시예 17
2-벤질-5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2H-피리다진-3-온의
제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2H-피리다진-3-온과 벤질클로라이드를 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 65.4 %로 얻었다.
등색(橙色)침상 결정 (클로로포름-에테르)
융점: l78.8-179.2 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.79(3H, s). 3.82(3H, s), 5.43(2H,s)，
6.76(2H, d, J=9.0Hz), 6.86(2H, d, J=9.0Hz),
7,0l(2H, d, J=8.8Hz), 7.l2(2H，d, J=9.0Hz)，
7.32-7.40(3H, n), 7.55-7.58(2H, m)
IR(KBr)cm-1 l:
2228, l662, l609，l513, 1253，1179，836
Mass(m/z): 423(M+)
실시예 l8
2-벤질-5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르바모일-2H-피리다진-3-
온의 제조
2-벤질-5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 2와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 67.7 %로 얻었다.
무색 분말(클로로포름-에틸아세테이트)
융점: l92.9-l93.7 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.77(3H, s), 3.78(3H, s), 5.43(2H, s), 5.62(1H, br),
6.73(2H, d, J=9.0Hz), 6.78(2H, d, J=8.8Hz),
6.93(lH, br), 6.99(4H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.40(3H，m),
7.54-7.56(2H，m)
IR(KBr)cm-1 :
3402, 1676, 1640, 16l1, l5l3, 1255，1179, 834
Mass(m/z): 441(M+)
실시예 l9
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온 1.50 g (3.94 mmol)의 N, N-디메틸포름아미드 (15 ml) 용액에 탄산칼륨 2.72 g 및 브롬화이소부틸 1.08 g을 첨가하고 80 ℃에서 4시간 교반한 후, 반응 용액을 농축한 후, 물을 첨가하고 이세트산 에틸로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 에서 증류하여 얻어진 잔사를 에틸아세테이트-헥산으로 결정화하고 무색 프리즘상 결정의 표제 화합물 1.54 g (89.4 %)를 얻었다.
융점: 134.3-134.7 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.02(6H, d, J=6.6Hz), l.09(3H, t, J=7.1Hz),
2.39(1H,nonet, J=6.8Hz), 3.77(3H, s), 3.79(3H, s)，
4.09(2H，d, J=7.3Hz), 4.l7(2H, q, J=7.1Hz),
6.74(2H，d, J=8.8Hz), 6.79(2H，d，J=8.8Hz)，
7.03(2H，d，J=8.8Hz)，7.04(2H, d, J=8.8Hz)
IR(KBr)cm-1 :
l732, l651, 1610, 1516, 1293, 1253, ll83, 1027, 841
Mass(m/z): 436(M+)
실시예 20
5，6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐-2-이소부틸-2H-
피리다진-3-온 1.4 g (3.21 mmol)의 에탄올 (50 ml) 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액 (50 ml)를 첨가하고 3시간 가열 환류한 후, 에탄올을 감압하에서 증류하여 얻어진 잔사에 염산을 첨가하여 중화시키고 석출한 결정을 여과하여 모으고 에 탄올-헥산으로 재결정을 행하여 황색 프리즘상 결정의 표제 화합물 1.07 g (81.3 %)를 얻었다.
융점: 186.5-187.0 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
l.06(6H，d, J=7.1Hz), 2.41(1H, nonet，J=7.1Hz),
3.77(3H, s), 3.80(3H, s), 4.20(2H, d, J=7.1Hz),
6.73(2H，d，J=8.8Hz), 6.81(2H, d, J=8.8Hz),
6,92-6.98(4H，m)
IR(KBr)cm-1 :
1745, l6l0，l578, 1561, l5l4, 1464, 1292, 1252, 1180, l027, 834
Mass(m/z): 408(M+)
실시예 2l
5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메틸카르바모일-2H-
피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2-이소부틸-2H-피리다진-3온 150 mg (0.37 mmol)의 피리딘 (5 ml) 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 84 mg을 첨가하고 실온에서 30분간 교반한 후, 메틸아민 염산염 124 mg을 첨가하고 하룻 밤 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하고 무수 황산나트륨으 로 건조 후, 용매를 감압하에서 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제 후, 클로로포름-헥산으로 결정화하고 미황색 침상 결정의 표제 화합물 76.4 mg (49.4 %)를 얻었다.
융점: 88.9-89.7 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
l.0l(6H, d，J=6.6Hz), 2.36(1H, sept, J=6.8Hz),
2.82(3H, d, J=4.9Hz), 3.77(3H, s), 3.78(3H, s)，
4.09(2H, d, J=7.3Hz), 6.72(2H, d, J=8.5Hz),
6.78(2H, d, J=8.5Hz), 6.98(2H, d, J=8.5Hz),
6,99(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(1H, brq, J=4.9Hz)
IR(KBr)cm-1:
l629, l6ll, 1515，l292, 1251，1179，1030
Mass(m/z): 42l(M+)
실시예 22
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-디메틸카르바모일-2-이소부틸-2H-피리
다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2-이소부틸-2H-피리다진-
3-온 100mg (0.24mmol)의 벤젠 (5ml) 용액에 염화 티오닐 43.7mg을 첨가하고 75 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 증류하여 얻어진 잔사에 벤젠 5 ml와 디메틸아민 염산염 100 mg을 첨가하고 하룻 밤 동안 가열 환류하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 물로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 분취 크로마토그래피 [전개 용매: 에틸아세테이트]로 분리 정제 후, 클로로포름-헥산으로 결정화하여 무색 침상 결정의 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
융점: l88.6-189.2 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.00(3H, d, J=6.6Hz), 1.03(3H，d，J=6.6Hz)，
2.31-2.46(lH, m), 2.72(3H, s), 2.88(3H, s),
3.77(3H, s), 3.79(3H, s), 4.08(lH, dd, J=12.4, 7.lHz),
4.10(lH，dd, J=l2.4, 7.6Hz), 6.74(2H, d, J=9.0Hz)，
6.78(2H, d, J=9.0Hz), 7.00-7.14(4H, m)
IR(KBr)cm-1 :
l645, 1609, 1513, 1466, 1309, 1302，129l, 125l，l183，1027
Mass(m/z): 435(M+)
실시예 23
5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-페닐카르바모일-2H-
피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2-이소부틸-2H-피리다진-3온과 아닐린을 원료로 하고, 실시예 22와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 89.0 %로 얻었다.
담황색 침상 결정 (클로로포름-헥산)
융점: l05.5-106.2 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
l.02(6H, d, J=6.8Hz), 2.39(1H, sept, J=6.8Hz),
3.77(3H, s), 3.78(3H, s), 4.l0(2H, d, J=7.1Hz),
6.74(2H, d, J=8.8Hz), 6.78(2H，d，J=8.8Hz),
6.98(2H，d, J=8.8Hz), 7.03(2H, d, J=8.8Hz)，
7.l9-7.27(3H, m), 7.50(2H, d, J=7.6Hz), l0.00(1H, brs)
IR(KBr)cm-1:
1624, 1610, 1582, 1552, 1516, 1500, 1444, 1292, 1253, 1179, 1030
Mass(m/z): 483(M+)
실시예 24
5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-(4-피리딜카르바모일)-2H-
피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2-이소부틸-2H-피리다진-
3-온과 4-아미노피리딘을 원료로 하고, 실시예 22와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
무색 프리즘상 결정 (클로로포름-헥산)
융점: 200.7-20l.1 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.01(6H, d, J=6.6Hz), 2.28-2.43(1H, m), 3.778(3H, s),
3.784(3H, s), 4.04(2H, d, J=7.3Hz), 6.74(2H, d, J=8.8Hz),
6.80(2H, d, J=8.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz),
7,01(2H, d, J=8.8Hz), 7.42(2H, d, J=6.3Hz),
8.36(2H，d，J=6.3Hz)，10.8l(1H, brs)
IR(KBr)cm-1 :
l701, 16l0, 1594, 1516, 1337, 1292, l252, 1179, 1032，832
Mass(m/z): 484(M+)
실시예 25
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐-2-이소프로필-2H-
피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온 및 브롬화 이소 프로필을 원료로 하고, 실시예 19와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 92.3 %로 얻었다.
무색 프리즘상 결정 (클로로포름-헥산)
융점: 163.0-163.2 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.08(3H, t, J=7.1Hz), l.44(6H, d, J=6.6Hz)，
3.78(3H, s), 3.80(3H, s), 4.17(2H, q, J=7.1Hz),
5.35-5.46(1H, m)，6.74(2H, d，J=8.8Hz),
6.80(2H, d, J=8.8Hz), 7.05(2H, d, J=8.8Hz),
7.06(2H, J=8.8Hz)
IR(KBr)cm-1 :
2974，2938，l732，l645，1611，l516, l254，1029, 840
Mass(m/z): 422(M+)
실시예 26
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2-이소프로필-2H-
피리다진-3-온의 제조
5，6-비스(4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐-2-이소프로필-2H-
피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 20과 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 97.9 %로 얻었다.
미황색 프리즘상 결정 (클로로포름-헥산)
융점: 213.7-2l4.9 ℃(dec.)
1H-NMR(CDCl3)δ:
l.50(6H, d, J=6.8Hz), 3.78(3H, s), 3.80(3H, s)，
5.40-5.5l(lH, m), 6.73(2H, d, J=8.8Hz),
6.82(2H, d, J=8.8Hz), 6.95(2H, d, J=8.8Hz),
6.97(2H, d, J=8.8Hz), 14.50(1H，br)
IR(KBr)cm-1 :
l740, l6l0, l560, l514, l25l, 1178
Mass(m/z): 394(M+)
실시예 27
5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-이소프로필-4-메틸카르바모일-2H-
피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2-이소프로필-2H-피리다진-3-온 및 메틸 아민 염산염을 원료로 하고, 실시예 22와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 92.3 %로 얻었다.
무색 프리즘상 결정 (클로로포름-헥산)
융점: 244.6-245.7 ℃
1H-NMR(CDC13)δ:
l.44(6H, d, J=6.6Hz), 2.81(3H, d, J=4.9Hz),
3.77(3H, s), 3.79(3H, s), 5.34-5.45(lH, m),
6.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.78(2H, d, J=8.8Hz),
6.96-7.04(5H, m)[7.009(2H, d, J=8.8Hz),
7.0l4(2H, d, J=8.8Hz) 및 1H, br]
IR(KBr)cm-1 :
3302, l660, l625, l6l0, 1585, 1512，125l, 1177
실시예 28
5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-시클로프로필메틸-4-에톡시카르보닐-2H-
피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온 및 (클로로메틸)시클로프로판을 원료로 하고, 실시예 19와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 89.1 %로 얻었다.
무색 침상 결정 (에틸아세테이트-헥산)
융점: 149.9-150.7 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.46-0.53(2H, m), 0.55-0.62(2H, m)，
l.08(3H, t, J=7.1Hz), l.47(1H, ttt, J=7.8, 7.6, 4.9Hz),
3.77(3H, s), 3.79(3H, s), 4.12(2H, d, J=7.6Hz),
4.17(2H, q, J=7.lHz), 6.74(2H, d, J=9.0Hz),
6.80(2H, d, J=9.0Hz)，7.03-7.07(4H, m)
IR(KBr)cm-1 :
1734, 1648, 1516, l293, 1254, 1183, l026, 843
Mass(m/z): 434(M+)
실시예 29
5，6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2-시클로프로필메틸-2H-
피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-시클로프로필메틸-4-에톡시카르보닐-2H-
피리다진을 원료로 하고, 실시예 20과 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
담황색 프리즘상 결정 (클로로포름-헥산)
융점: l96.5-197.8 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.46-0.56(2H, m), 0.58-0.68(2H, m),
l.49(1H, ttt, J=7.8, 7.6, 4.6Hz)，3.76(3H，s),
3.79(3H, s), 4.22(2H, d, J=7.6Hz), 6.73(2H, d, J=8.8Hz),
6.8l(2H，d, J=8.8Hz)，6.97(4H, d, J=8.8Hz)
IR(KBr)cm-1 :
1738, 1646, 1610, 1582, l563, 1515, l465, l29l, 1252, ll80
Mass(m/z): 406(M+)
실시예 30
5，6-비스(4-메톡시페닐)-2-클로로프로필메틸-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조
5，6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2-시클로프로필메틸-2H-피리다진-3-온 및 메틸아민 염산염을 원료로 하고, 실시예 22와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 88.2 %로 얻었다.
담황색 프리즘상 결정 (클로로포름-헥산)
융점: l95.8-l96.3 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.42-0.50(2H, m)，0.53-0.61(2H, m),
l.44(lH, ttt, J=8.l, 7.3, 4.9Hz),
2.8l(3H, d, J=4.9Hz), 3.77(3H, s)，3.78(3H, s),
4.10(2H, d, J=7.3Hz), 6.73(2H，d, J=9.0Hz),
6.78(2H, d, J=9.0Hz), 6.99(2H, d, J=9.0Hz),
7.0l(2H, d, J=9.0Hz), 7.22(1H, br)
IR(KBr)cm-1 :
1664，l629, 16l0, 1583, l513, 1292, l252, l179, l030, 835
Mass(m/z): 4l9(M+)
실시예 3l
4-벤질카르바모일-5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-시클로프로필메틸-2H-
피리다진-3-온의 제조
5，6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2-시클로프로필메틸-2H-
피리다진-3-온과 벤질아민을 원료로 하고, 실시예 22와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
미황색 침상 결정 (클로로포름-헥산)
융점: 166.9-l67.5 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.46-0.52(2H, m), 0.53-0.61(2H, m),
l.46(lH, ttt, J=7.8, 7.6, 4.9Hz),
3.76(3H, s), 3.80(3H, s), 4.12(2H, d, J=7.6Hz),
4.47(2H, d，J=5.9Hz), 6.73(2H，d, J=8.8Hz)，
6.77(2H, d, J=8.8Hz), 6.98-7.05(7H, m), 7.20-7.25(3H，m)
IR(KBr)cm-1 :
1645, l6l0, l586, 1515, 1455, 1292, l252, l179, 1029, 834
Mass(m/z): 495(M+)
실시예 32
5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-시클로프로필메틸-4-(2-피리딜메틸카르바모일)-2H-피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2-시클로프로필메틸-2H-
피리다진-3-온과 2-(아미노메틸)피리딘을 원료로 하고, 실시예 22와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
미황색 침상 결정 (클로로포름-헥산)
융점: 205.2-205.7 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.45-0.52(2H, m), 0.53-0.62(2H, m),
l.48(1H, ttt, J=7.8, 7.6, 4.9Hz),
3.74(3H, s)，3.77(3H, s), 4.14(2H, d, J=7.6Hz),
4.58(2H, d，J=5.4Hz), 6.70(2H, d, J=8.8Hz)，
6.73(2H, d, J=8.8Hz), 7.0l(2H, d, J=8.8Hz),
7.03(2H, d, J=8.8Hz), 7.09-7.l5(2H, m),
7.57(lH, ddd, J=7.8, 7.6, l.7Hz),
7.62(1H，brt，J=5.4Hz),
8.45(lH，ddd, J=4.9, 1.7, 1.0Hz)
IR(KBr)cm-1 :
1661，1639，l611，l572，l517, 1253，1180
Mass(m/z): 496(M+)
실시예 33
2-벤질-5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐-2H-
피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온 및 벤질 클로라이드를 원료로 하고, 실시예 19와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 99.1 %로 얻었다.
무색 프리즘상 결정 (클로로포름-헥산)
융점: l59.4-l59.9 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.06(3H, J, J=7.1Hz), 3.77(3H, s), 3.78(3H, s),
4.l5(2H, q, J=7.1Hz), 5.41(2H, s), 6.74(2H, d, J=8.8Hz),
6.78(2H, d, J=8.8Hz), 7.01(2H, d, J=8.8Hz),
7.02(2H, d, J=8.8Hz), 7.29-7.40(3H, m), 7.54-7.60(2H, m)
IR(KBr)cm-1 :
1739, 1652, 1609, 1514, l3l8, 1287, 125l, l227, 1184，1143，
1029，837
Mass(m/z): 470(M+)
실시예 34
2-벤질-5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2H-피리다진-3-온의 제조
2-벤질-5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐-2H-
피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 20과 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 89.4 %로 얻었다.
황색 프리즘상 결정 (클로로포름-메탄올-헥산)
융점: 192.0-192.9 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.47(lH, s), 3.77(3H, s), 3.78(3H, s), 5.50(2H, s),
6.73(2H，d，J=8.8Hz), 6.79(2H, d, J=8.8Hz),
6.92(2H, d，J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz),
7,33-7.42(3H, m), 7.55(2H, dd, J=7.8, 1.7Hz)
IR(KBr)cm-1 :
l744，1611，1559, 1514, 1292, 1253, l183, 1028
Mass(m/z): 442(M+)
실시예 35
2-벤질-5，6-비스(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조
2-벤질-5，6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2H-피리다진-3-온 및 메틸아민 염산염을 원료로 하고, 실시예 22와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 90.9 %로 얻었다.
미황색 프리즘상 결정 (클로로포름-헥산)
융점: 183.5-184.3 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.78(3H，d，J=4.9Hz), 3.76(3H, s), 3.77(3H, s),
5.40(2H, s), 6.72(2H, d, J=8.8Hz), 6.76(2H, d, J=8.8Hz),
6.97(2H，d, J=8.8Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz)，
7.07(lH, brd, J=4.9Hz)，7.28-7.38(3H，m)，
7.53(2H，dd，J=8.1，l.5Hz)
IR(KBr)cm-1 :
l654, l636, l610, 15l5, 1293, l250, 1179, 834
Mass(m/z): 455(M+)
실시예 36
2-벤질-5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-에틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조
2-벤질-5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2H-피리다진-3-온과 에틸아민 염산염을 원료로 하고, 실시예 22와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 59.0 %로 얻었다.
무색 침상 결정 (클로로포름-헥산)
융점: 187.2-187.8 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.99(3H, t, J=7.3Hz), 3.24(2H, dq, J=7.3, 5.9Hz),
3.76(3H, s), 3.77(3H, s), 5.40(2H, s),
6.68-6.80(5H, m), 6.988(2H, d, J=8.8Hz),
6.990(2H, d, J=8.8Hz), 7.28-7.38(3H, m),
7.53(2H, dd, J=8.1, 1.5Hz)
IR(KBr)cm-1 :
1682, l659, l643, 1633, 1610, 1563, 1514, l289, 1254，
1182，l029，842，70l
Mass(m/z): 469(M+)
실시예 37
2-벤질-5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-디메틸카르바모일-2H-피리다진-
3-온의 제조
2-벤질-5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2H-피리다진-3-온과 디메틸아민 염산염을 원료로 하고, 실시예 22와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 42.1 %로 얻었다.
담황색 프리즘상 결정 (클로로포름-헥산)
융점: l76.9-177.2 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.67(3H, s), 2.87(3H, s), 3.77(3H, s), 3.78(3H, s)，
5.38(lH, d, J=l3.4Hz), 5.43(1H, d, J=l3.4Hz)，
6.74(2H，d, J=9.0Hz), 6.76(2H, d, J=9.0Hz),
7.04(4H, d, J=9.0Hz), 7.28-7.38(3H, m),
7.56(2H, dt, J=8.3, 2.0Hz)
IR(KBr)cm-1 :
1645, l609, l512，1302，1293，1253，1181，l026，838
Mass(m/z): 469(M+)
실시예 38
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2-이소부틸-2H-
피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 750 mg (1.84 mmol)의 테트라히드로푸란 (8 ml) 용액에 빙냉하, 트리에틸아 민 (278.7 mg)과 클로로탄산에틸 298.9 mg을 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여액에 빙냉하, 수소화 붕소나트륨 277.8 mg을 첨가하고 1 시간 교반 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 농축하고 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 순서로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 감압 하에서 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제 후, 에틸아세테이트-헥산으로 결정화하여 무색 침상 결정의 표제 화합물 383.0 mg (수율 52.9 %)을 얻었다.
융점: 12l.4-122.l ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
l.03(6H, d, J=6.8Hz), 2.32-2.47(lH, m)，3.76(3H，s)，
3.80(3H, s), 4.11(2H, d, J=7.3Hz),
4.39(1H, dt, J=6.6, 1.2Hz), 4.51(2H, d, J=6.6Hz),
6.72(2H, d, J=9.0Hz), 6.83(2H, d, J=9.0Hz),
6.94(2H, d, J=9.0Hz), 7.00(2H, d, J=9.0Hz)
IR(KBr)cm-1 :
3346, 2960, 1634, l6ll, l585，l571，1515，1466，l292，
1252, 1180，1035
Mass(m/z): 394(M+)
실시예 39
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-클로로메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 203. 0 mg (0.51 mmol)의 벤젠 (10 ml)용액에 염화 티오닐 306.1 mg을 첨가하고 75 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용액을 감압 하에서 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 분취 크로마토그래피 [전개 용매: 헥산/에틸아세테이트(2/1)]로 분리, 정제하여 황색 검상의 표제 화합물 180.8 mg (85.1 %)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(6H, dd, J=6.8, l.0Hz), 2.32-2.49(lH, m)，
3.73(3H，d，J=1.5Hz)，3.80(3H, d，J=1.5Hz)，
4.l2(2H, d, J=7.3Hz), 4.40(2H, s),
6.71(2H，dd, J=8.8，l.0Hz),
6.86(2H, dd, J=8.8, 0.7Hz),
7.02(2H, dd, J=8.8, 0.7Hz),
7.l0(2H，dd, J=8.8, l.0Hz)
IR(KBr)cm-1 :
l636, 16l5, l515, 1466, 1292, 1252, ll86, 1035, 1029
Mass(m/z): 412(M+)
실시예 40
5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-시클로프로필메틸-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르복시-2-시클로프로필메틸-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 38과 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 수율 47.7 %로 얻었다.
무색 프리즘상 결정 (에틸아세테이트-헥산)
융점: l24.5-124.9 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.46-0.53(2H, m), 0.55-0.63(2H, m),
l.47(1H, ttt, J=8.l, 7.3, 4.9Hz), 3.76(3H, s),
3.8l(3H, s), 4.14(2H, d, J=7.3Hz)，4.40(lH, t, J=6.6Hz)，
4.52(2H, d, J=6.6Hz), 6.71(2H, d, J=8.9Hz),
6.83(2H, d, J=8.9Hz), 6.94(2H, d, J=8.9Hz),
7.0l(2H，d，J=8.9Hz)
IR(KBr)cm-l :
l62l, l582, 1563，1513, 1292, 1251, ll82, 1036, 835
Mass(m/z): 392(M+)
실시예 4l
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-클로로메틸-2-시클로프로필메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-시클로프로필메틸-4-히드록시메틸-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 39와 동일하게 처리하여, 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
무색 침상 결정 (클로로포름-헥산)
융점: 117.8-118.6 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.48-0.54(2H, m)，0.56-0.62(2H，m)，
1.49(1H, ttt, J=7.8, 7.6, 4.9Hz), 3.76(3H, s),
3.83(3H，s), 4.l5(2H, d, J=7.6Hz)，4.4l(2H，s)，
6.72(2H, d, J=9.0Hz), 6.87(2H, d, J=9.0Hz),
7.02(2H, d, J=9.0Hz), 7.10(2H, d, J=9.0Hz)
IR(KBr)cm-1:
1649，1610, l514，1294, 1255, 1218, 1179，1027，834
Mass(m/z): 410(M+)
실시예 42
5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-프탈이미도메틸-2H-피리다진-3-온의 제조
5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-클로로메틸-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온 180.8 mg (0.44 mmol)의 N, N-디메틸포름아미드 (6 ml) 용액에 프탈이미드 칼륨 324.4 mg을 첨가하여 80 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제 후, 에틸아세테이트-헥산으로 결정화하여 무색 침상 결정의 표제 화합물 215.8 mg (94.1 %)를 얻었다.
융점: 74.3-76.6 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.95(6H, d, J=6.6Hz), 2.28-2.40(1H, m), 3.70(3H，s)，
3.74(3H, s), 4.03(2H, d, J=7.6Hz), 4.80(2H, s),
6.69(2H, d, J=8.5Hz), 6.71(2H, d, J=8.5Hz),
6.99(2H, d, J=8.5Hz), 7.04(2H, d, J=8.5Hz),
7.64(2H, dd, J=5.4, 3.2Hz),
7.72(2H，dd, J=5.4, 3.2Hz)
IR(KBr)Cm-1 :
1717, 1642，16l1, 1515, l467，1396, 1290, 1250, 1179,
l031, 835，722，7l4
Mass(m/z): 523(M+)
시험예 1 인터루킨-1β 생산 억제작용
본 발명의 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 인터루킨-1β 생산 억제작용을 나타내는 다음의 시험을 실시하였다.
10% 우태자(牛胎仔) 혈청(FBS) 첨가 RPMI 1640 배지에서 4일간 배양하고, 칸플루언스(confluence)가 된 HL-60 세포를 사용하였다. HL-60 세포를 원심분리하고 상청을 제거하고 세포를 3 % FBS 첨가 RPMI 1640 배지에 1??106 세포/ml이 되게 부유시키고 리포폴리사카라이드를 최종 농도 10 ug/ml가 되게 첨가하고 24혈(穴) 플레이트에 1ml/혈씩 파종하였다. 여기에 피험 화합물을 1㎕/혈 첨가하고 3일간 배양하였다. 3일 후에 배양액 중의 인터루킨-1β량을 ELISA로 측정하였다. IC 50치는 약물 무첨가의 경우, 생산량과의 비교로 구하였다. 대표적 화합물에 대해서의 결과를 표 1에 나타낸다.
인터루킨-1β생산억제 작용
화합물 IL-1β생산 억제 작용(IC50㎛)
실시예 1 2.44
실시예 2 0.58
실시예 3 0.40
실시예 13 1.46
실시예 25 2.86
실시예 33 0.48
실시예 42 0.64
비교화합물 1 29
비교화합물 2 46
비교화합물 3 >100
비교화합물 4 31.6
Figure 112001019503913-pct00003
표 1에서 밝혀진 바와 같이, 본 발명 화합물은 Eur. J. Med. Chem., 1979, 14, 53-60 기재의 화합물인 비교화합물에 비교하여, 매우 우수한 인터루킨-1β 생산 억제 작용을 갖는다.
본 발명의 피리다진-3-온 유도체 (1) 또는 그의 염은 우수한 인터루킨-1β 생산 억제 작용을 가지며 면역계 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환 등의 예방ㆍ치료제 등의 의약으로 유용하다.

Claims (14)

  1. 일반식 (1)
    Figure 112005501063228-pct00004
    (식중,
    Ar1은 C1-6알콕시-페닐기를 나타내고, Ar2는 적어도 그의 4 위치에 C1-6알콕시기를 갖는 페닐기를 나타내고,
    R1은 직쇄 또는 분기쇄의 C2-11알킬기; C3-7시클로알킬기; C3-7시클로알킬기가 하나 이상 치환되어 있는 C1-6알킬기; 페닐기; 페닐(C1-6알킬)기; 또는 할로겐 원자, C1-6알킬기 및 C1-6알콕시기가 1개 또는 그 이상 치환되어 있는 페닐기 또는 페닐(C1-6알킬)기를 나타내고,
    R2는 시아노기; 카르복실기; C1-6알콕시카르보닐기; C1-6알킬기; 할로겐 원자, 히드록시기 및 프탈이미도기가 1개 또는 그 이상으로 치환된 C1-6알킬기; 할로겐원자, 히드록시기 및 (C1-6알킬아미노기, C1-6알킬술포닐아미노기, C1-6알킬카르보닐아미노기, 할로겐원자, 니트로기, C1-6알콕시기 및 아미노기로 치환된)프탈이미도기가 1개 또는 그 이상으로 치환된 C1-6알킬기; 카르바모일기; C1-6알킬기, 페닐기, 피리딜기, C1-6알킬기로 치환된 페닐기 및 C1-6알킬기로 치환된 피리딜기가 1개 또는 그 이상 치환된 카르바모일기를 나타낸다)
    로 표시되는 피리다진-3-온 유도체 또는 그의 염.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서,
    5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-카르바모일-2-시클로프로필메틸-2H-피리다진-3-온,
    5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-에틸-2H-피리다진-3-온,
    5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-시클로프로필메틸-2H-피리다진-3-온,
    5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-시아노-2-시클로펜틸메틸-2H-피리다진-3-온,
    2-벤질-5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온,
    5,6-비스(4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐-2-이소프로필-2H-피리다진-3-온 또는
    5,6-비스(4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-프탈이미도메틸-2H-피리다진-3-온인 피리다진-3-온 유도체.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1항 또는 제 5항 기재의 피리다진-3-온 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 면역질환, 염증성 질환, 허혈성 질환, 골조송증 또는 패혈증의 예방·치료제인 의약.
  10. 제 1항 또는 제 5항 기재의 피리다진-3-온 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 류머티즘, 관절염 또는 염증성 대장염의 예방·치료제인 의약.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
KR1020017009829A 1999-02-26 2000-02-25 피리다진-3-온 유도체 및 이를 함유하는 의약 KR100647726B1 (ko)

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JPJP-P-1999-00049758 1999-02-26
JP11049758A JP2000247959A (ja) 1999-02-26 1999-02-26 ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬

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