JP4456765B2 - ピリダジン−3−オン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Description
本発明は、優れたインターロイキン−1β産生抑制作用を有し、免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防及び治療に有用な新規ピリダジン−3−オン誘導体、並びにこれを有効成分とする医薬に関する。
背景技術
多くの疾患、例えばリウマチ、関節炎、骨粗鬆症、炎症性大腸炎、免疫不全症候群、敗血症、肝炎、腎炎、虚血性疾患、インスリン依存性糖尿病、動脈硬化、パーキンソン病、アルツハイマー病、白血病などにおいて、炎症性サイトカインであるインターロイキン−1βの産生亢進が認められる。このインターロイキン−1βは、コラーゲナーゼやPLA2のような炎症に関与すると考えられている酵素の合成を誘導し、また動物において関節内注射をするとリウマチ様関節炎に非常に似た関節破壊をもたらす。一方、正常な生体においてインターロイキン−1βは、インターロイキン−1レセプター、可溶性インターロイキン−1レセプター、インターロイキン−1レセプターアンタゴニストによりその活性が制御されている。
各種疾患モデルに対し、それら生体活性抑制物質の遺伝子組換え体、抗インターロイキン−1β抗体及び抗レセプター抗体を用いた研究ならびにノックアウトマウスを用いた研究からインターロイキン−1βが生体内で重要な役割を演じていることが明らかにされ、インターロイキン−1βの抑制作用を有する物質はそれら疾患の治療薬として期待されるようになった。
例えば、それら多くの疾患の中、リウマチの治療に使用されている免疫抑制剤やステロイドがインターロイキン−1βの産生を抑制することが報告されている。現在開発中の薬物においても、例えばベンゾイルプロピオン酸誘導体であるKE298〔日本炎症学会(11回),1990年〕は免疫調整剤であるがインターロイキン−1β産生抑制作用も有することが報告されている。また、COX−2選択的阻害剤と言われる一群の化合物においても、例えば、フェノキシスルホンアニリド誘導体であるニメスリド(DE 2333643)や、フェノキシベンゾピラン誘導体であるT−614(US 4954518)、また、デュアルインヒビター(COX−1/5−LO)であるテニダップ(オキシインドール誘導体)においてもインターロイキン−1β産生抑制作用が認められる。
しかしながら、これらの化合物はいずれも、インターロイキン−1β産生抑制作用が主作用ではなく、本来の作用に比べ低い活性しか有していない。
近年、インターロイキン−1β産生抑制作用を目的にした合成研究が増大している。産生抑制剤としては、炎症シグナルの細胞核への伝達過程および転写翻訳段階を抑制する化合物群とインターロイキン−1βの前駆体をプロセッシングする酵素ICEを阻害する化合物群に分類される。前者の作用を有すると推定される化合物としては、SB203580(特表平7−503017)、FR167653(Eur.J.Pharm.,327,1997,169−175)、E−5090(EP 376288)、CGP47969A(Gastroenterology,1995,109,812−818)、ヒドロキシインドール誘導体(Eur.J.Med.Chem.,1996,31,187−198)、およびトリアリルピロール誘導体(WO97/05878)などが;後者の作用を有すると推定される化合物としては、ペプチド化合物であるVE−13,045(Cytokine,8(5),1996,377−386)などが知られている。
しかしながら、これらの化合物はいずれも、十分なインターロイキン−1β産生抑制効果が得られるものではなかった。
一方、種々の5,6−ジフェニルピリダジン誘導体が、鎮痛・消炎作用を有することが知られている(Eur.J.Med.Chem.,1979,14,53−60)。しかしながらこれらの5,6−ジフェニルピリダジン誘導体の、インターロイキン−1β産生抑制作用については、まったく知られていなかった。
したがって、本発明の目的は、優れたインターロイキン−1β産生抑制作用を有する化合物及びこれを有効成分とする医薬を提供することにある。
発明の開示
かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、後記一般式(1)で表されるピリダジン−3−オン誘導体が、優れたインターロイキン−1β産生抑制作用を有し、免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患の予防及び治療用の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式(1)
(式中、Ar1は置換基を有してもよい芳香族基を示し、Ar2は少なくともその4位に置換基を有するフェニル基を示し、R1は直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、環状構造を有するアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基又は置換基を有してもよいフェニル低級アルキル基を示し、R2はシアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。)
で表されるピリダジン−3−オン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、当該ピリダジン−3−オン誘導体(1)又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、当該ピリダジン−3−オン誘導体(1)又はその塩を有効成分とするインターロイキン−1β産生抑制剤を提供するものである。
また、本発明は、当該ピリダジン−3−オン誘導体(1)又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、当該ピリダジン−3−オン誘導体(1)又はその塩の医薬としての使用を提供するものである。
更には、本発明は、当該ピリダジン−3−オン誘導体(1)又はその塩を投与することを特徴とするインターロイキン−1β産生亢進に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明のピリダジン−3−オン誘導体は前記一般式(1)で表わされるものである。
一般式(1)中、Ar1で示される芳香族基としては、芳香族炭化水素基及び複素環式芳香族基のいずれをも含み、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基等が挙げられ、特にフェニル基が好ましい。この芳香族基が有してもよい置換基としては、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基等が挙げられる。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基及び低級アルキルスルホニル基の低級アルキル基部分としては、直鎖、分岐又は環状の炭素数1〜6のもの、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基等が挙げられる。これら置換基のうち、低級アルコキシ基、特にメトキシ基が好ましい
Ar2で示される置換フェニル基の4位に有する置換基としては、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基等が、より具体的にはAr1の場合と同様のものが挙げられ、中でも低級アルコキシ基、特にメトキシ基が好ましい。また当該置換フェニル基は、さらにその他の位置にもハロゲン原子、低級アルコキシ基等が置換していてもよく、これらハロゲン原子、低級アルコキシ基としては、Ar1の場合と同様のものが挙げられる。
R1で示される直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基としては、炭素数が2〜11のものが挙げられ、例えばエチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等が挙げられる。環状構造を有するアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数3〜7のシクロアルキル基、及びメチル基、エチル基等の低級アルキル基にこれらシクロアルキル基が置換したものが挙げられる。またR1で示される置換基を有してもよいフェニル基又はフェニル低級アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基が挙げられる。これらハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基としては、Ar1の場合と同様のものが挙げられる。
R2で示される置換基を有してもよい低級アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいフタルイミド基が挙げられ、当該フタルイミド基の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、及び置換基として低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基又は低級アルキルカルボニル基を有してもよいアミノ基が挙げられる。R2で示される置換基を有してもよいカルバモイル基の置換基としては、低級アルキル基、芳香族基、芳香族基置換低級アルキル基が挙げられる。R2で示される置換基を有してもよい低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル基部分、並びに上記置換基のハロゲン原子;低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニル基及び芳香族基置換低級アルキル基の低級アルキル基部分;芳香族基及び芳香族基置換低級アルキル基の芳香族基部分としては、Ar1の場合と同様のものが挙げられ、特に芳香族基としては、フェニル基、ピリジル基が好ましい。
本発明のピリダジン−3−オン誘導体(1)の好ましい具体例として、5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルバモイル−2−シクロプロピルメチル−2H−ピリダジン−3−オン、5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン、5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−シクロプロピルメチル−2H−ピリダジン−3−オン、5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−シクロペンチルメチル−2H−ピリダジン−3−オン、2−ベンジル−5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−エトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オン、5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−エトキシカルボニル−2−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オン、5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−フタルイミドメチル−2H−ピリダジン−3−オンが挙げられる。
本発明のピリダジン−3−オン誘導体(1)の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩等が挙げられる。また本発明のピリダジン−3−オン誘導体(1)又はその塩には、そのエノール互変異性体又は溶媒和物の形態のものも本発明に包含される。
本発明のピリダジン−3−オン誘導体(1)又はその塩の製造法としては特に限定されず、ピリダジン誘導体の合成に従来用いられている種々の方法又はその変法を用いることができる。本発明のピリダジン−3−オン誘導体(1)は、例えば次の反応工程に従って製造することができる。
(式中、Ar1、Ar2、R1及びR2は前記と同じ意味を示し、R3及びR4は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換低級アルキル基を、Xはハロゲン原子を、R5及びR6は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、又は置換基として低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を有してもよいアミノ基を、R7は低級アルキル基を示す。)
原料である一般式(2)及び(3)で表される化合物は、それぞれ公知の方法(J.Med.Chem.,1980,23,1398−1405;Eur.J.Med.Chem.,1979,14,53−60)により製造することができる。
(A)R2がシアノ基である化合物(1a)の製造:
一般式(2)で表される化合物に塩基の存在下、R1−Y(R1は前記と同じ意味を示し、Yはハロゲン原子又は反応性エステル化されているヒドロキシ基を示す)で表される化合物を溶媒中塩基の存在下反応させることにより、シアノ置換ピリダジン−3−オン誘導体(1a)を製造することができる。
本反応で使用できる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基;金属アルコキシド等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン等を使用することができる。反応は、20〜150℃で1〜20時間、特に50〜130℃で2〜10時間行うのが好ましい。
(B)R2がカルバモイル基である化合物(1b)の製造:
化合物(1a)に溶媒中苛性ソーダ、苛性カリ等の塩基を反応させることにより、カルバモイル置換ピリダジン−3−オン誘導体(1b)を製造することができる。
(C)R2がエトキシカルボニルである化合物(1c)の製造:
一般式(3)で表される化合物に、(A)で用いたR1−Yを溶媒中塩基の存在下反応させることにより、エトキシカルボニル置換ピリダジン−3−オン誘導体(1c)を製造することができる。
本反応で使用できる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基;金属アルコキシド等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン等を使用することができる。反応は、20〜150℃で1〜20時間、特に50〜130℃で2〜10時間行うのが好ましい。
(D)R2がカルボキシ基である化合物(1d)の製造:
化合物(1c)を、溶媒中苛性ソーダ、苛性カリ等の塩基の存在下、通常の方法によって加水分解することにより、カルボキシ置換ピリダジン−3−オン誘導体(1d)を製造することができる。
(E)R2が置換カルバモイル基である化合物(1e)の製造:
化合物(1d)をカルボキシ基の反応性誘導体に誘導後、対応するアミンR3R4NH(R3及びR4は前記と同じ意味を示す)を反応させることにより置換カルバモイル置換ピリダジン−3−オン誘導体(1e)を製造することができる。
カルボキシ基の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、混合酸無水物などが挙げられる。この酸ハロゲン化物へはオギザリルクロリド、チオニルクロリド、チオニルブロミドなどによって誘導することができ、混合酸無水物へは無水酢酸、無水ピバロイル酸、無水メタンスルホン酸、p−トルエンスルホニルクロリドなどによって誘導することができる。反応性誘導体の合成反応は、例えばテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、塩基の存在下ないし非存在下に、−10〜150℃で1〜20時間、特に0〜130℃で1〜10時間行うのが好ましい。
カルボキシ基の反応性誘導体とアミンとの反応は、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、塩基の存在下ないし非存在下に行うことができる。反応は、−10〜150℃で1〜20時間、特に0〜130℃で1〜10時間行うのが好ましい。
(F)R2がヒドロキシメチル基である化合物(1f)の製造:
化合物(1d)に溶媒中トリエチルアミン等の塩基の存在下、クロロ炭酸エチル等のハロ炭酸アルキル化合物を反応させて混合酸無水物を生成させた後、これに水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより、ヒドロキシメチル置換ピリダジン−3−オン誘導体(1f)を製造することができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、酢酸エチルなどが使用でき、反応は−20〜50℃で0.5〜10時間、特に0〜30℃で0.5〜3時間行うのが好ましい。
(G)R2がハロゲン化メチル基である化合物(1g)の製造:
化合物(1f)に溶媒中、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤を反応させることにより、Xが塩素原子又は臭素原子であるハロゲン化メチル置換ピリダジン−3−オン誘導体(1g)を製造することができる。さらに当該化合物に溶媒中、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を反応させることにより、Xがヨウ素原子であるハロゲン化メチル置換ピリダジン−3−オン誘導体(1g)を製造することができる。
ハロゲン化(塩素化,臭素化)反応の溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、酢酸エチル、クロロホルム等が使用でき、反応は20〜130℃で0.5〜5時間、特に30〜100℃で1〜3時間行うのが好ましい。Xがヨウ素原子である化合物(1g)の製造には、溶媒としてアセトン、メチルエチルケトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、クロロホルム等が使用でき、反応は40〜150℃で0.5〜10時間、特に50〜120℃で1〜5時間行うのが好ましい。
(H)R2が(置換)フタルイミドメチル基である化合物(1h)の製造:
化合物(1g)に溶媒中、フタルイミドカリウム又は置換フタルイミドカリウムを反応させることにより、4位が(置換)フタルイミドメチル基である化合物(1h)を製造することができる。
溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等が使用でき、反応は50〜150℃で0.5〜5時間、特に70〜120℃で1〜3時間行うのが好ましい。
(I)R2が低級アルコキシカルボニル基である化合物(1i)の製造:
化合物(1e)の製造に用いた化合物(1d)のカルボキシ基の反応性誘導体を、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、塩基の存在下ないし非存在下に、低級アルコールR7−OH(R7は前記と同じ意味を示す)を反応させることにより、低級アルコキシカルボニル置換ピリダジン−3−オン誘導体(1i)を製造することができる。また、別法としては、通常のエステル製造方法である、化合物(1d)に溶媒中酸触媒下、低級アルコールR7−OHを反応させる方法によっても製造することができる。
前記の各反応で得られた中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒などの溶媒の溶媒和物、特に水和物として得ることもある。
このようにして得られる本発明のピリダジン−3−オン誘導体(1)及びその塩はインターロイキン−1β産生抑制作用を有し、免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患、骨粗鬆症、敗血症、リウマチ、関節炎又は炎症性大腸炎等の予防又は治療剤として有用である。
本発明の医薬は、ピリダジン−3−オン誘導体(1)またはその塩を有効成分とするものであり、これらを単独で、又は薬学的に許容される溶解剤、賦形剤、結合剤、希釈剤等の担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、注射剤、座剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。例えば、経口投与用製剤とする場合には、ピリダジン−3−オン誘導体(1)またはその塩をトラガントガム、アラビアガム、ショ糖エステル、レシチン、オリーブ油、大豆油、PEG400等の溶解剤、澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形剤;カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤;結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤;タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより、製造することができる。
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式(1)で示される化合物として、一日0.01〜1000mg、特に0.1〜100mgを、1回で又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
実施例
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例1
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−シクロプロピルメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造:
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2H−ピリダジン−3−オン1.71g(5.10mmol)と炭酸カリウム2.02g(14.62mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に(クロロメチル)シクロプロパン0.6ml(6.36mmol)を加え、浴温80℃にて6時間攪拌した。続いて、反応液に水を加えて酢酸エチル(300ml)で抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、黄色結晶の標題化合物1.413g(71.5%)を得た。
淡黄色プリズム晶(クロロホルム−エーテル)。
融点:175.6−176.1℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
0.47−0.54(2H,m),0.54−0.67(2H,m),1.36−1.52(1H,m),3.79(3H,s),3.83(3H,s),4.15(2H,d,J=7.33Hz),6.77(2H,d,J=9.04Hz),6.88(2H,d,J=9.04Hz),7.04(2H,d,J=9.04Hz),7.16(2H,d,J=9.03Hz),
IR(KBr)cm−1:
2235,1667,1608,1512,1255,1179,1024,837
実施例2
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルバモイル−2−シクロプロピルメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−シクロプロピルメチル−2H−ピリダジン−3−オン171mg(0.44mmol)のメタノール(2ml)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液4mlを加え、浴温70℃にて8時間攪拌後、さらに2N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)−メタノール(2ml)を追加し、浴温70℃にて12時間攪拌した。メタノールを留去後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣(197mg)をシリカゲル分取クロマトグラフィー〔展開溶媒:クロロホルム/メタノール(10/1)〕で分離精製後、クロロホルム−エーテル−ヘキサンから結晶化し、淡黄色プリズム晶の標題化合物158mg(88.2%)を得た。
融点:174.2−175.2℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
0.43−0.53(2H,m),0.53−0.66(2H,m),1.38−1.53(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),4.13(2H,d,J=7.33Hz),5.74(1H,brs),6.73(2H,d,J=8.79Hz),6.79(2H,d,J=8.79Hz),7.00(2H,J=8.30Hz),7.05(2H,J=8.31Hz)
IR(KBr)cm−1:
3371,3331,3173,1682,1635,1610,1583,1252,1177,1027,828
Mass(m/z):405(M+)
実施例3
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2H−ピリダジン−3−オンとヨウ化エチルを原料とし、実施例1と同様に処理して、標題化合物を収率76.8%で得た。
黄色プリズム晶(酢酸エチル)
融点:170.5−171.5℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.48(3H,t,J=7.33Hz),3.79(3H,s),3.83(3H,s),4.35(2H,q,J=7.33Hz),6.76(2H,d,J=8.79Hz),6.88(2H,d,J=9.03Hz),7.04(2H,d,J=9.03Hz),7.15(2H,d,J=9.03Hz)
IR(KBr)cm−1:
2232,1660,1602,1516,1255,1174,1024,840
Mass(m/z):361(M+)
実施例4
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルバモイル−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例2と同様に処理して、標題化合物を収率69.8%で得た。
微黄色プリズム晶(クロロホルム−ヘキサン)
融点:226.2−227.5℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.47(3H,t,J=7.32Hz),3.77(3H,s),3.79(3H,s),4.34(2H,q,J=7.32Hz),5.69(1H,brs),6.73(2H,d,J=8.79Hz),6.79(2H,d,J=9.03Hz),6.9−7.05(1H,br),7.01(2H,d,J=9.03Hz),7.02(2H,d,J=9.03Hz)
IR(KBr)cm−1:
3428,3316,1660,1647,1610,1520,1512,1249,1183,1026,839
実施例5
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−n−プロピル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2H−ピリダジン−3−オンと1−ブロモプロパンを原料とし、実施例1と同様に処理して、標題化合物を収率72.6%で得た。
淡黄色鱗片状晶(酢酸エチル−エーテル)
融点:151.4−151.9℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.03(3H,t,J=7.6Hz),1.94(2H,sext,J=7.6Hz),3.79(3H,s),3.80(3H,s),4.25(2H,t,J=7.6Hz),6.77(2H,d,J=9.0Hz),6.88(2H,d,J=9.0Hz),7.03(2H,d,J=9.0Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz)
IR(KBr)cm−1:
1665,1608,1609,1512,1252,1178,834
Mass(m/z):375(M+)
実施例6
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルバモイル−2−n−プロピル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−n−プロピル−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例2と同様に処理して、標題化合物を収率67.6%で得た。
無色針状晶(酢酸エチル−ヘキサン)
融点:167.3−180.4℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.03(3H,t,J=7.6Hz),1.93(2H,sext,J=7.6Hz),3.77(3H,s),3.79(3H,s),4.24(2H,t,J=7.6Hz),5.69(1H,br),6.73(2H,d,J=9.0Hz),6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.99(2H,d,J=8.3Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.08(1H,br)
IR(KBr)cm−1:
3428,1675,1637,1611,1585,1516,1252,1179
Mass(m/z):393(M+)
実施例7
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2H−ピリダジン−3−オンとイソプロピルクロリドを原料とし、実施例1と同様に処理して、標題化合物を収率72.6%で得た。
淡黄色結晶(酢酸エチル−エーテル)
融点:196.7−197.6℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.46(6H,d,J=6.6Hz),3.79(3H,s),3.84(3H,s),5.41(1H,sept,J=6.6Hz),6.77(2H,d,J=8.5Hz),6.89(2H,d,J=8.5Hz),7.05(2H,d,J=8.5Hz).7.17(2H,d,J=8.5Hz)
IR(KBr)cm−1:
2118,1667,1609,1516,1383,1364,1254,1180,843
Mass(m/z):375(M+)
実施例8
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルバモイル−2−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例2と同様に処理して、標題化合物を収率72.0%で得た。
微黄色針状晶(クロロホルム−酢酸エチル−エーテル)
融点:165.2−166.4℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.45(6H,d,J=6.6Hz),3.78(3H,s),3.79(3H,s),5.41(1H,sept,J=6.6Hz),5.66(1H,br),6.73(2H,d,J=9.0Hz),6.80(2H,d,J=8.8Hz),6.93(1H,br),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz)
IR(KBr)cm−1:
3348,1681,1636,1610,1514,1384,1365,1251,1180,834
Mass(m/z):393(M+)
実施例9
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−n−ブチル−4−シアノ−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2H−ピリダジン−3−オンとn−ブチルクロリドを原料とし、実施例1と同様に処理して、標題化合物を収率72.6%で得た。
淡黄色鱗片状晶(酢酸エチル−エーテル)
融点:134.4−135.5℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
0.99(3H,t,J=7.6Hz),1.44(2H,sext,J=7.6Hz),1.89(2H,quint,J=7.6Hz),3.79(3H,s),3.83(3H,s),4.29(2H,t,J=7.6Hz),6.77(2H,d,J=8.8Hz),6.88(2H,d,J=9.0Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,d,J=8.8Hz)
IR(KBr)cm−1:
2962,2934,2838,2223,1663,1607,1512,1252,1178,836
Mass(m/z):389(M+)
実施例10
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−n−ブチル−4−カルバモイル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−n−ブチル−4−シアノ−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例2と同様に処理して、標題化合物を収率75.3%で得た。
無色針状晶(クロロホルム−エーテル)
融点:201.0−201.8℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
0.99(3H,t,J=7.6Hz),1.45(2H,sext,J=7.6Hz),1.88(2H,quint,J=7.6Hz),3.77(3H,s),3.79(3H,s),4.28(2H,t,J=7.6Hz),5.70(1H,br),6.73(2H,d,J=8.8Hz),6.79(2H,d,J=8.8Hz),7.00(2H,d,J=8.3Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.08(1H,br)
IR(KBr)cm−1:
3427,1688,1631,1610,1515,1253,1179,833
Mass(m/z):407(M+)
実施例11
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2H−ピリダジン−3−オンとイソブチルクロリドを原料とし、実施例1と同様に処理して、標題化合物を収率71.8%で得た。
淡黄色鱗片状晶(酢酸エチル−ヘキサン)
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.02(6H,d,J=6.6Hz),2.37(1H,sept,J=6.8Hz),3.79(3H,s),3.83(3H,s),4.12(2H,d,J=7.3Hz),6.77(2H,d,J=9.0Hz),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.16(2H,d,J=8.8Hz)
IR(KBr)cm−1:
2227,1664,1607,1383,1363,1256,1180,834
Mass(m/z):389(M+)
実施例12
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルバモイル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例2と同様に処理して、標題化合物を収率61.9%で得た。
無色針状晶(酢酸エチル−エーテル)
融点:156.5−157.2℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.02(6H,d,J=6.8Hz),2.38(1H,sept,J=6.8Hz),3.77(3H,s),3.79(3H,s),4.11(2H,d,J=7.3Hz),5.71(1H,br),6.73(2H,d,J=9.0Hz),6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.99(2H,d,J=9.0Hz).7.04(2H,d,J=9.0Hz),7.12(1H,br)
IR(KBr)cm−1:
3410,1685,1641,1611,1512,1255,1178,830
Mass(m/z):407(M+)
実施例13
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−シクロペンチルメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2H−ピリダジン−3−オンと(シクロペンチルメチル)クロリドを原料とし、実施例1と同様に処理して、標題化合物を収率42.4%で得た。
黄色針状晶(酢酸エチル−エーテル)
融点:180.2−180.7℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.36−1.44(2H,m),1.56−1.81(6H,m),2.56(1H,sept,J=7.6Hz),3.79(3H,s),3.83(3H,s),4.24(2H,d,J=7.6Hz),6.77(2H,d,J=8.8Hz),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.16(2H,d,J=8.8Hz)
IR(KBr)cm−1:
2221,1655,1607,1512,1254,1175,835
Mass(m/z):415(M+)
実施例14
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルバモイル−2−シクロペンチルメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−シクロペンチルメチル−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例2と同様に処理して、標題化合物を収率81.1%で得た。
微黄色針状晶(クロロホルム−エーテル)
融点:183.8−184.6℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.19−1.82(8H,m),2.59(1H,sept,J=7.6Hz),3.77(3H,s),3.79(3H,s),4.23(2H,d,J=7.6Hz),5.68(1H,br),6.73(2H,d,J=8.8Hz),6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.99(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,br)
IR(KBr)cm−1:
3432,1688,1631,1610,1515,1254,1178,830
Mass(m/z):433(M+)
実施例15
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−シクロヘキシルメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2H−ピリダジン−3−オンと(シクロヘキシルメチル)クロリドを原料とし、実施例1と同様に処理して、標題化合物を収率45.0%で得た。
黄色針状晶(クロロホルム−酢酸エチル)
融点:185.0−186.8℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.05−1.33(5H,m),1.65−1.80(5H,m),2.00−2.12(1H,m),3.79(3H,s),3.83(3H,s),4.14(2H,d,J=7.3Hz),6.77(2H,d,J=9.0Hz),6.88(2H,d,J=9.0Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.16(2H,d,J=9.0Hz)
IR(KBr)cm−1:
2223,1658,1607,1512,1254,1175,835
Mass(m/z):429(M+)
実施例16
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルバモイル−2−シクロヘキシルメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−シクロヘキシルメチル−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例2と同様に処理して、標題化合物を収率80.3%で得た。
無色針状晶(酢酸エチル−ヘキサン)
融点:183.9−184.5℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.06−1.32(5H,m),1.55−1.76(5H,m),2.03−2.08(1H,m),3.77(3H,s),3.79(3H,s),4.12(2H,d,J=7.3Hz),5.69(1H,br),6.73(2H,d,J=8.8Hz),6.79(2H,d,J=8.5Hz),6.99(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,br)
IR(KBr)cm−1:
3432,1690,1629,1609,1515,1253,1177,830
Mass(m/z):447(M+)
実施例17
2−ベンジル−5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2H−ピリダジン−3−オンとベンジルクロリドを原料とし、実施例1と同様に処理して、標題化合物を収率65.4%で得た。
橙色針状晶(クロロホルム−エーテル)
融点:178.8−179.2℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.79(3H,s),3.82(3H,s),5.43(2H,s),6.76(2H,d,J=9.0Hz),6.86(2H,d,J=9.0Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.32−7.40(3H,m),7.55−7.58(2H,m)
IR(KBr)cm−1:
2228,1662,1609,1513,1253,1179,836
Mass(m/z):423(M+)
実施例18
2−ベンジル−5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルバモイル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−ベンジル−5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例2と同様に処理して、標題化合物を収率67.7%で得た。
無色粉末(クロロホルム−酢酸エチル)
融点:192.9−193.7℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.77(3H,s),3.78(3H,s),5.43(2H,s),5.62(1H,br),6.73(2H,d,J=9.0Hz),6.78(2H,d,J=8.8Hz),6.93(1H,br),6.99(4H,d,J=8.8Hz),7.30−7.40(3H,m),7.54−7.56(2H,m)
IR(KBr)cm−1:
3402,1676,1640,1611,1513,1255,1179,834
Mass(m/z):441(M+)
実施例19
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−エトキシカルボニル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−エトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オン1.50g(3.94mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に炭酸カリウム2.72g及び臭化イソブチル1.08gを加え80℃で4時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、無色プリズム晶の標題化合物1.54g(89.4%)を得た。
融点:134.3−134.7℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.02(6H,d,J=6.6Hz),1.09(3H,t,J=7.1Hz),2.39(1H,nonet,J=6.8Hz),3.77(3H,s),3.79(3H,s),4.09(2H,d,J=7.3Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),6.74(2H,d,J=8.8Hz),6.79(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=8.8Hz)
IR(KBr)cm−1:
1732,1651,1610,1516,1293,1253,1183,1027,841
Mass(m/z):436(M+)
実施例20
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−エトキシカルボニル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン1.4g(3.21mmol)のエタノール(50ml)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(50ml)を加え、3時間加熱還流した後、エタノールを減圧下留去して得られた残渣に塩酸を加え中和し、析出した結晶を濾取し、エタノール−ヘキサンから再結晶を行い、黄色プリズム晶の標題化合物1.07g(81.3%)を得た。
融点:186.5−187.0℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.06(6H,d,J=7.1Hz),2.41(1H,nonet,J=7.1Hz),3.77(3H,s),3.80(3H,s),4.20(2H,d,J=7.1Hz),6.73(2H,d,J=8.8Hz),6.81(2H,d,J=8.8Hz),6.92〜6.98(4H,m)
IR(KBr)cm−1:
1745,1610,1578,1561,1514,1464,1292,1252,1180,1027,834
Mass(m/z):408(M+)
実施例21
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−メチルカルバモイル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン150mg(0.37mmol)のピリジン(5ml)溶液にp−トルエンスルホニルクロリド84mgを加え、室温で30分間攪拌した後、メチルアミン塩酸塩124mgを加え一夜攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製後、クロロホルム−ヘキサンから結晶化し、微黄色針状晶の標題化合物76.4mg(49.4%)を得た。
融点:88.9−89.7℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.01(6H,d,J=6.6Hz),2.36(1H,sept,J=6.8Hz),2.82(3H,d,J=4.9Hz),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.09(2H,d,J=7.3Hz),6.72(2H,d,J=8.5Hz),6.78(2H,d,J=8.5Hz),6.98(2H,d,J=8.5Hz),6.99(2H,d,J=8.5Hz),7.32(1H,brq,J=4.9Hz)
IR(KBr)cm−1:
1629,1611,1515,1292,1251,1179,1030
Mass(m/z):421(M+)
実施例22
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−ジメチルカルバモイル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン100mg(0.24mmol)のベンゼン(5ml)溶液に塩化チオニル43.7mgを加え、75℃で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去して得られた残渣に、ベンゼン(5ml)とジメチルアミン塩酸塩100mgを加え、一夜加熱還流した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲル分取クロマトグラフィー〔展開溶媒:酢酸エチル〕で分離精製後、クロロホルム−ヘキサンから結晶化し、無色針状晶の標題化合物を定量的に得た。
融点:188.6−189.2℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.00(3H,d,J=6.6Hz),1.03(3H,d,J=6.6Hz),2.31−2.46(1H,m),2.72(3H,s),2.88(3H,s),3.77(3H,s),3.79(3H,s),4.08(1H,dd,J=12.4,7.1Hz),4.10(1H,dd,J=12.4,7.6Hz),6.74(2H,d,J=9.0Hz),6.78(2H,d,J=9.0Hz),7.00−7.14(4H,m)
IR(KBr)cm−1:
1645,1609,1513,1466,1309,1302,1291,1251,1183,1027
Mass(m/z):435(M+)
実施例23
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−フェニルカルバモイル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンとアニリンを原料とし、実施例22と同様に処理して、標題化合物を収率89.0%で得た。
淡黄色針状晶(クロロホルム−ヘキサン)
融点:105.5−106.2℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.02(6H,d,J=6.8Hz),2.39(1H,sept J=6.8Hz),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.10(2H,d,J=7.1Hz),6.74(2H,d,J=8.8Hz),6.78(2H,d,J=8.8Hz),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.19−7.27(3H,m),7.50(2H,d,J=7.6Hz),10.00(1H,brs)
IR(KBr)cm−1:
1624,1610,1582,1552,1516,1500,1444,1292,1253,1179,1030
Mass(m/z):483(M+)
実施例24
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−(4−ピリジルカルバモイル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンと4−アミノピリジンを原料とし、実施例22と同様に処理して、標題化合物を定量的に得た。
無色プリズム晶(クロロホルム−ヘキサン)
融点:200.7−201.1℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.01(6H,d,J=6.6Hz),2.28−2.43(1H,m),3.778(3H,s),3.784(3H,s),4.04(2H,d,J=7.3Hz),6.74(2H,d,J=8.8Hz),6.80(2H,d,J=8.8Hz),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.42(2H,d,J=6.3Hz),8.36(2H,d,J=6.3Hz),10.81(1H,brs)
IR(KBr)cm−1:
1701,1610,1594,1516,1337,1292,1252,1179,1032,832
Mass(m/z):484(M+)
実施例25
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−エトキシカルボニル−2−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−エトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オン及び臭化イソプロピルを原料とし、実施例19と同様に処理して、標題化合物を収率92.3%で得た。
無色プリズム晶(クロロホルム−ヘキサン)
融点:163.0−163.2℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.08(3H,t,J=7.1Hz),1.44(6H,d,J=6.6Hz),3.78(3H,s),3.80(3H,s),4.17(2H,q,J=7.1Hz),5.35−5.46(1H,m),6.74(2H,d,J=8.8Hz),6.80(2H,d,J=8.8Hz),7.05(2H,d,J=8.8Hz),7.06(2H,J=8.8Hz)
IR(KBr)cm−1:
2974,2938,1732,1645,1611,1516,1254,1029,840
Mass(m/z):422(M+)
実施例26
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−エトキシカルボニル−2−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例20と同様に処理して、標題化合物を収率97.9%で得た。
微黄色プリズム晶(クロロホルム−ヘキサン)
融点:213.7−214.9℃(dec.)
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.50(6H,d,J=6.8Hz),3.78(3H,s),3.80(3H,s),5.40−5.51(1H,m),6.73(2H,d,J=8.8Hz),6.82(2H,d,J=8.8Hz),6.95(2H,d,J=8.8Hz),6.97(2H,d,J=8.8Hz),14.50(1H,br)
IR(KBr)cm−1:
1740,1610,1560,1514,1251,1178
Mass(m/z):394(M+)
実施例27
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−イソプロピル−4−メチルカルバモイル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オン及びメチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例22と同様に処理して、標題化合物を収率92.3%で得た。
無色プリズム晶(クロロホルム−ヘキサン)
融点:244.6−245.7℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.44(6H,d,J=6.6Hz),2.81(3H,d,J=4.9Hz),3.77(3H,s),3.79(3H,s),5.34−5.45(1H,m),6.73(2H,d,J=8.8Hz),6.78(2H,d,J=8.8Hz),6.96−7.04(5H,m)[7.009(2H,d,J=8.8Hz),7.014(2H,d,J=8.8Hz),and 1H,br]
IR(KBr)cm−1:
3302,1660,1625,1610,1585,1512,1251,1177
実施例28
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−シクロプロピルメチル−4−エトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−エトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オン及び(クロロメチル)シクロプロパンを原料とし、実施例19と同様に処理して、標題化合物を収率89.1%で得た。
無色針状晶(酢酸エチル−ヘキサン)
融点:149.9−150.7℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
0.46−0.53(2H,m),0.55−0.62(2H,m),1.08(3H,t,J=7.1Hz),1.47(1H,ttt,J=7.8,7.6,4.9Hz),3.77(3H,s),3.79(3H,s),4.12(2H,d,J=7.6Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),6.74(2H,d,J=9.0Hz),6.80(2H,d,J=9.0Hz),7.03−7.07(4H,m)
IR(KBr)cm−1:
1734,1648,1516,1293,1254,1183,1026,843
Mass(m/z):434(M+)
実施例29
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2−シクロプロピルメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−シクロプロピルメチル−4−エトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例20と同様に処理して、標題化合物を定量的に得た。
淡黄色プリズム晶(クロロホルム−ヘキサン)
融点:196.5−197.8℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
0.46−0.56(2H,m),0.58−0.68(2H,m),1.49(1H,ttt,J=7.8,7.6,4.6Hz),3.76(3H,s),3.79(3H,s),4.22(2H,d,J=7.6Hz),6.73(2H,d,J=8.8Hz),6.81(2H,d,J=8.8Hz),6.97(4H,d,J=8.8Hz)
IR(KBr)cm−1:
1738,1646,1610,1582,1563,1515,1465,1291,1252,1180
Mass(m/z):406(M+)
実施例30
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−シクロプロピルメチル−4−メチルカルバモイル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2−シクロプロピルメチル−2H−ピリダジン−3−オン及びメチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例22と同様に処理して、標題化合物を収率88.2%で得た。
淡黄色プリズム晶(クロロホルム−ヘキサン)
融点:195.8−196.3℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
0.42−0.50(2H,m),0.53−0.61(2H,m),1.44(1H,ttt,J=8.1,7.3,4.9Hz),2.81(3H,d,J=4.9Hz),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.10(2H,d,J=7.3Hz),6.73(2H,d,J=9.0Hz),6.78(2H,d,J=9.0Hz),6.99(2H,d,J=9.0Hz),7.01(2H,d,J=9.0Hz),7.22(1H,br)
IR(KBr)cm−1:
1664,1629,1610,1583,1513,1292,1252,1179,1030,835
Mass(m/z):419(M+)
実施例31
4−ベンジルカルバモイル−5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−シクロプロピルメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2−シクロプロピルメチル−2H−ピリダジン−3−オンとベンジルアミンを原料とし、実施例22と同様に処理して、標題化合物を定量的に得た。
微黄色針状晶(クロロホルム−ヘキサン)
融点:166.9−167.5℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
0.46−0.52(2H,m),0.53−0.61(2H,m),1.46(1H,ttt,J=7.8,7.6,4.9Hz),3.76(3H,s),3.80(3H,s),4.12(2H,d,J=7.6Hz),4.47(2H,d,J=5.9Hz),6.73(2H,d,J=8.8Hz),6.77(2H,d,J=8.8Hz),6.98−7.05(7H,m),7.20−7.25(3H,m)
IR(KBr)cm−1:
1645,1610,1586,1515,1455,1292,1252,1179,1029,834
Mass(m/z):495(M+)
実施例32
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−シクロプロピルメチル−4−(2−ピリジルメチルカルバモイル)−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2−シクロプロピルメチル−2H−ピリダジン−3−オンと2−(アミノメチル)ピリジンを原料とし、実施例22と同様に処理して、標題化合物を定量的に得た。
微黄色針状晶(クロロホルム−ヘキサン)
融点:205.2−205.7℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
0.45−0.52(2H,m),0.53−0.62(2H,m),1.48(1H,ttt,J=7.8,7.6,4.9Hz),3.74(3H,s),3.77(3H,s),4.14(2H,d,J=7.6Hz),4.58(2H,d,J=5.4Hz),6.70(2H,d,J=8.8Hz),6.73(2H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.09−7.15(2H,m),7.57(1H,ddd,J=7.8,7.6,1.7Hz),7.62(1H,brt,J=5.4Hz),8.45(1H,ddd,J=4.9,1.7,1.0Hz)
IR(KBr)cm−1:
1661,1639,1611,1572,1517,1253,1180
Mass(m/z):496(M+)
実施例33
2−ベンジル−5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−エトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−エトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オン及びベンジルクロリドを原料とし、実施例19と同様に処理して、標題化合物を収率99.1%で得た。
無色プリズム晶(クロロホルム−ヘキサン)
融点:159.4−159.9℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.06(3H,t,J=7.1Hz),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.15(2H,q,J=7.1Hz),5.41(2H,s),6.74(2H,d,J=8.8Hz),6.78(2H,d,J=8.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.29−7.40(3H,m),7.54−7.60(2H,m)
IR(KBr)cm−1:
1739,1652,1609,1514,1318,1287,1251,1227,1184,1143,1029,837
Mass(m/z):470(M+)
実施例34
2−ベンジル−5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−ベンジル−5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−エトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例20と同様に処理して、標題化合物を収率89.4%で得た。
黄色プリズム晶(クロロホルム−メタノール−ヘキサン)
融点:192.0−192.9℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
3.47(1H,s),3.77(3H,s),3.78(3H,s),5.50(2H,s),6.73(2H,d,J=8.8Hz),6.79(2H,d,J=8.8Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.33−7.42(3H,m),7.55(2H,dd,J=7.8,1.7Hz)
IR(KBr)cm−1:
1744,1611,1559,1514,1292,1253,1183,1028
Mass(m/z):442(M+)
実施例35
2−ベンジル−5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−メチルカルバモイル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−ベンジル−5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2H−ピリダジン−3−オン及びメチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例22と同様に処理して、標題化合物を収率90.9%で得た。
微黄色プリズム晶(クロロホルム−ヘキサン)
融点:183.5−184.3℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.78(3H,d,J=4.9Hz),3.76(3H,s),3.77(3H,s),5.40(2H,s),6.72(2H,d,J=8.8Hz),6.76(2H,d,J=8.8Hz),6.97(2H,d,J=8.8Hz),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.07(1H,brd,J=4.9Hz),7.28−7.38(3H,m),7.53(2H,dd,J=8.1,1.5Hz)
IR(KBr)cm−1:
1654,1636,1610,1515,1293,1250,1179,834
Mass(m/z):455(M+)
実施例36
2−ベンジル−5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−エチルカルバモイル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−ベンジル−5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2H−ピリダジン−3−オンとエチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例22と同様に処理して、標題化合物を収率59.0%で得た。
無色針状晶(クロロホルム−ヘキサン)
融点:187.2−187.8℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
0.99(3H,t,J=7.3Hz),3.24(2H,dq,J=7.3,5.9Hz),3.76(3H,s),3.77(3H,s),5.40(2H,s),6.68−6.80(5H,m),6.988(2H,d,J=8.8Hz),6.990(2H,d,J=8.8Hz),7.28−7.38(3H,m),7.53(2H,dd,J=8.1,1.5Hz)
IR(KBr)cm−1:
1682,1659,1643,1633,1610,1563,1514,1289,1254,1182,1029,842,701
Mass(m/z):469(M+)
実施例37
2−ベンジル−5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−ジメチルカルバモイル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
2−ベンジル−5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2H−ピリダジン−3−オンとジメチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例22と同様に処理して、標題化合物を収率42.1%で得た。
淡黄色プリズム晶(クロロホルム−ヘキサン)
融点:176.9−177.2℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
2.67(3H,s),2.87(3H,s),3.77(3H,s),3.78(3H,s),5.38(1H,d,J=13.4Hz),5.43(1H,d,J=13.4Hz),6.74(2H,d,J=9.0Hz),6.76(2H,d,J=9.0Hz),7.04(4H,d,J=9.0Hz),7.28〜7.38(3H,m),7.56(2H,dt,J=8.3,2.0Hz)
IR(KBr)cm−1:
1645,1609,1512,1302,1293,1253,1181,1026,838
Mass(m/z):469(M+)
実施例38
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン750mg(1.84mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(278.7mg)とクロロ炭酸エチル298.9mgを加え1時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム277.8mgを加え1時間攪拌後、さらに室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、無色針状晶の標題化合物383.0mg(収率52.9%)を得た。
融点:121.4−122.1℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.03(6H,d,J=6.8Hz),2.32−2.47(1H,m),3.76(3H,s),3.80(3H,s),4.11(2H,d,J=7.3Hz),4.39(1H,dt,J=6.6,1.2Hz),4.51(2H,d,J=6.6Hz),6.72(2H,d,J=9.0Hz),6.83(2H,d,J=9.0Hz),6.94(2H,d,J=9.0Hz),7.00(2H,d,J=9.0Hz)
IR(KBr)cm−1:
3346,2960,1634,1611,1585,1571,1515,1466,1292,1252,1180,1035
Mass(m/z):394(M+)
実施例39
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−クロロメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−ヒドロキシメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン203.0mg(0.51mmol)のベンゼン(10ml)溶液に塩化チオニル306.1mgを加え、75℃で2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲル分取クロマトグラフィー〔展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル(2/1)〕で分離精製し、黄色ガム状の標題化合物180.8mg(85.1%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:
1.03(6H,dd,J=6.8,1.0Hz),2.32−2.49(1H,m),3.73(3H,d,J=1.5Hz),3.80(3H,d,J=1.5Hz),4.12(2H,d,J=7.3Hz),4.40(2H,s),6.71(2H,dd,J=8.8,1.0Hz),6.86(2H,dd,J=8.8,0.7Hz),7.02(2H,dd,J=8.8,0.7Hz),7.10(2H,dd,J=8.8,1.0Hz)
IR(KBr)cm−1:
1636,1615,1515,1466,1292,1252,1186,1035,1029
Mass(m/z):412(M+)
実施例40
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−シクロプロピルメチル−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルボキシ−2−シクロプロピルメチル−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例38と同様に処理して、標題化合物を収率47.7%で得た。
無色プリズム晶(酢酸エチル−ヘキサン)
融点:124.5−124.9℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
0.46−0.53(2H,m),0.55−0.63(2H,m),1.47(1H,ttt,J=8.1,7.3,4.9Hz),3.76(3H,s),3.81(3H,s),4.14(2H,d,J=7.3Hz),4.40(1H,t,J=6.6Hz),4.52(2H,d,J=6.6Hz),6.71(2H,d,J=8.9Hz),6.83(2H,d,J=8.9Hz),6.94(2H,d,J=8.9Hz),7.01(2H,d,J=8.9Hz)
IR(KBr)cm−1:
1621,1582,1563,1513,1292,1251,1182,1036,835
Mass(m/z):392(M+)
実施例41
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−クロロメチル−2−シクロプロピルメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−シクロプロピルメチル−4−ヒドロキシメチル−2H−ピリダジン−3−オンを原料とし、実施例39と同様に処理して、標題化合物を定量的に得た。
無色針状晶(クロロホルム−ヘキサン)
融点:117.8−118.6℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
0.48−0.54(2H,m),0.56−0.62(2H,m),1.49(1H,ttt,J=7.8,7.6,4.9Hz),3.76(3H,s),3.83(3H,s),4.15(2H,d,J=7.6Hz),4.41(2H,s),6.72(2H,d,J=9.0Hz),6.87(2H,d,J=9.0Hz),7.02(2H,d,J=9.0Hz),7.10(2H,d,J=9.0Hz)
IR(KBr)cm−1:
1649,1610,1514,1294,1255,1218,1179,1027,834
Mass(m/z):410(M+)
実施例42
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−フタルイミドメチル−2H−ピリダジン−3−オンの製造
5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−クロロメチル−2−イソブチル−2H−ピリダジン−3−オン180.8mg(0.44mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(6ml)溶液にフタルイミドカリウム324.4mgを加え80℃で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、無色針状晶の標題化合物215.8mg(94.1%)を得た。
融点:74.3−76.6℃
1H−NMR(CDCl3)δ:
0.95(6H,d,J=6.6Hz),2.28−2.40(1H,m),3.70(3H,s),3.74(3H,s),4.03(2H,d,J=7.6Hz),4.80(2H,s),6.69(2H,d,J=8.5Hz),6.71(2H,d,J=8.5Hz),6.99(2H,d,J=8.5Hz),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.64(2H,dd,J=5.4,3.2Hz),7.72(2H,dd,J=5.4,3.2Hz)
IR(KBr)cm−1:
1717,1642,1611,1515,1467,1396,1290,1250,1179,1031,835,722,714
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試験例1 インターロイキン−1β産生抑制作用
本発明の一般式(1)で示される化合物のインターロイキン−1β産生抑制作用を示す次の試験を実施した。
10%牛胎仔血清(FBS)加RPMI1640培地で4日間培養し、コンフルエントになったHL−60細胞を用いた。HL−60細胞を遠心分離し、上清を除き、細胞を3%FBS加RPMI1640培地に1×106cells/mlになるように浮遊させ、リポポリサッカライドを最終濃度10μg/mlになるように添加して24穴プレートに1ml/穴ずつ播種した。これに、被験化合物を1μl/穴添加して、3日間培養した。3日後に培養液中のインターロイキン−1β量をELISAにて測定した。IC50値は薬物無添加の場合の産生量との比較で求めた。代表的化合物についての結果を表1に示した。
表1から明らかなように、本発明化合物はEur.J.Med.Chem.,1979,14,53−60記載の化合物である比較化合物に比較して、極めて優れたインターロイキン−1β産生抑制作用を有する。
産業上の利用可能性
本発明のピリダジン−3−オン誘導体(1)又はその塩は、優れたインターロイキン−1β酸性抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防・治療剤などの医薬として有用である。
Claims (10)
- 一般式(1)
で表されるピリダジン−3−オン誘導体又はその塩。 - R2がシアノ基;カルボキシ基;低級アルコキシカルボニル基;ハロゲン原子、ヒドロキシ基若しくは置換基を有してもよいフタルイミド基が置換していてもよい低級アルキル基;又は低級アルキル基、芳香族基若しくは芳香族基置換低級アルキル基が置換していてもよいカルバモイル基である請求項1記載のピリダジン−3−オン誘導体又はその塩。
- 5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−カルバモイル−2−シクロプロピルメチル−2H−ピリダジン−3−オン、5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−エチル−2H−ピリダジン−3−オン、5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−シクロプロピルメチル−2H−ピリダジン−3−オン、5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−シアノ−2−シクロペンチルメチル−2H−ピリダジン−3−オン、2−ベンジル−5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−エトキシカルボニル−2H−ピリダジン−3−オン、5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−4−エトキシカルボニル−2−イソプロピル−2H−ピリダジン−3−オン又は5,6−ビス(4−メトキシフェニル)−2−イソブチル−4−フタルイミドメチル−2H−ピリダジン−3−オンである請求項1又は2記載のピリダジン−3−オン誘導体。
- 請求項1、2又は3記載のピリダジン−3−オン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
- インターロイキン−1β産生抑制剤である請求項4記載の医薬。
- インターロイキン−1β産生亢進に起因する疾患の予防・治療剤である請求項4記載の医薬。
- 免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患、骨粗鬆症又は敗血症の予防・治療剤である請求項4記載の医薬。
- リウマチ、関節炎又は炎症性大腸炎の予防・治療剤である請求項4記載の医薬。
- 請求項1、2又は3記載のピリダジン−3−オン誘導体又はその塩を有効成分とするインターロイキン−1β産生抑制剤。
- 請求項1、2又は3記載のピリダジン−3−オン誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
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