JP4456765B2 - ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有し、免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防及び治療に有用な新規ピリダジン−３−オン誘導体、並びにこれを有効成分とする医薬に関する。
背景技術
多くの疾患、例えばリウマチ、関節炎、骨粗鬆症、炎症性大腸炎、免疫不全症候群、敗血症、肝炎、腎炎、虚血性疾患、インスリン依存性糖尿病、動脈硬化、パーキンソン病、アルツハイマー病、白血病などにおいて、炎症性サイトカインであるインターロイキン−１βの産生亢進が認められる。このインターロイキン−１βは、コラーゲナーゼやＰＬＡ２のような炎症に関与すると考えられている酵素の合成を誘導し、また動物において関節内注射をするとリウマチ様関節炎に非常に似た関節破壊をもたらす。一方、正常な生体においてインターロイキン−１βは、インターロイキン−１レセプター、可溶性インターロイキン−１レセプター、インターロイキン−１レセプターアンタゴニストによりその活性が制御されている。
各種疾患モデルに対し、それら生体活性抑制物質の遺伝子組換え体、抗インターロイキン−１β抗体及び抗レセプター抗体を用いた研究ならびにノックアウトマウスを用いた研究からインターロイキン−１βが生体内で重要な役割を演じていることが明らかにされ、インターロイキン−１βの抑制作用を有する物質はそれら疾患の治療薬として期待されるようになった。
例えば、それら多くの疾患の中、リウマチの治療に使用されている免疫抑制剤やステロイドがインターロイキン−１βの産生を抑制することが報告されている。現在開発中の薬物においても、例えばベンゾイルプロピオン酸誘導体であるＫＥ２９８〔日本炎症学会（１１回），１９９０年〕は免疫調整剤であるがインターロイキン−１β産生抑制作用も有することが報告されている。また、ＣＯＸ−２選択的阻害剤と言われる一群の化合物においても、例えば、フェノキシスルホンアニリド誘導体であるニメスリド（ＤＥ ２３３３６４３）や、フェノキシベンゾピラン誘導体であるＴ−６１４（ＵＳ ４９５４５１８）、また、デュアルインヒビター（ＣＯＸ−１／５−ＬＯ）であるテニダップ（オキシインドール誘導体）においてもインターロイキン−１β産生抑制作用が認められる。
しかしながら、これらの化合物はいずれも、インターロイキン−１β産生抑制作用が主作用ではなく、本来の作用に比べ低い活性しか有していない。
近年、インターロイキン−１β産生抑制作用を目的にした合成研究が増大している。産生抑制剤としては、炎症シグナルの細胞核への伝達過程および転写翻訳段階を抑制する化合物群とインターロイキン−１βの前駆体をプロセッシングする酵素ＩＣＥを阻害する化合物群に分類される。前者の作用を有すると推定される化合物としては、ＳＢ２０３５８０（特表平７−５０３０１７）、ＦＲ１６７６５３（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３２７，１９９７，１６９−１７５）、Ｅ−５０９０（ＥＰ ３７６２８８）、ＣＧＰ４７９６９Ａ（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９５，１０９，８１２−８１８）、ヒドロキシインドール誘導体（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３１，１８７−１９８）、およびトリアリルピロール誘導体（ＷＯ９７／０５８７８）などが；後者の作用を有すると推定される化合物としては、ペプチド化合物であるＶＥ−１３，０４５（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，８（５），１９９６，３７７−３８６）などが知られている。
しかしながら、これらの化合物はいずれも、十分なインターロイキン−１β産生抑制効果が得られるものではなかった。
一方、種々の５，６−ジフェニルピリダジン誘導体が、鎮痛・消炎作用を有することが知られている（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１４，５３−６０）。しかしながらこれらの５，６−ジフェニルピリダジン誘導体の、インターロイキン−１β産生抑制作用については、まったく知られていなかった。
したがって、本発明の目的は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有する化合物及びこれを有効成分とする医薬を提供することにある。
発明の開示
かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、後記一般式（１）で表されるピリダジン−３−オン誘導体が、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有し、免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患の予防及び治療用の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（１）
（式中、Ａｒ１は置換基を有してもよい芳香族基を示し、Ａｒ２は少なくともその４位に置換基を有するフェニル基を示し、Ｒ１は直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、環状構造を有するアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基又は置換基を有してもよいフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ２はシアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。）
で表されるピリダジン−３−オン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、当該ピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、当該ピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩を有効成分とするインターロイキン−１β産生抑制剤を提供するものである。
また、本発明は、当該ピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、当該ピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩の医薬としての使用を提供するものである。
更には、本発明は、当該ピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩を投与することを特徴とするインターロイキン−１β産生亢進に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明のピリダジン−３−オン誘導体は前記一般式（１）で表わされるものである。
一般式（１）中、Ａｒ１で示される芳香族基としては、芳香族炭化水素基及び複素環式芳香族基のいずれをも含み、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基等が挙げられ、特にフェニル基が好ましい。この芳香族基が有してもよい置換基としては、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基等が挙げられる。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基及び低級アルキルスルホニル基の低級アルキル基部分としては、直鎖、分岐又は環状の炭素数１〜６のもの、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。これら置換基のうち、低級アルコキシ基、特にメトキシ基が好ましい
Ａｒ２で示される置換フェニル基の４位に有する置換基としては、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基等が、より具体的にはＡｒ１の場合と同様のものが挙げられ、中でも低級アルコキシ基、特にメトキシ基が好ましい。また当該置換フェニル基は、さらにその他の位置にもハロゲン原子、低級アルコキシ基等が置換していてもよく、これらハロゲン原子、低級アルコキシ基としては、Ａｒ１の場合と同様のものが挙げられる。
Ｒ１で示される直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基としては、炭素数が２〜１１のものが挙げられ、例えばエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等が挙げられる。環状構造を有するアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜７のシクロアルキル基、及びメチル基、エチル基等の低級アルキル基にこれらシクロアルキル基が置換したものが挙げられる。またＲ１で示される置換基を有してもよいフェニル基又はフェニル低級アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基が挙げられる。これらハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基としては、Ａｒ１の場合と同様のものが挙げられる。
Ｒ２で示される置換基を有してもよい低級アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいフタルイミド基が挙げられ、当該フタルイミド基の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、及び置換基として低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基又は低級アルキルカルボニル基を有してもよいアミノ基が挙げられる。Ｒ２で示される置換基を有してもよいカルバモイル基の置換基としては、低級アルキル基、芳香族基、芳香族基置換低級アルキル基が挙げられる。Ｒ２で示される置換基を有してもよい低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル基部分、並びに上記置換基のハロゲン原子；低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニル基及び芳香族基置換低級アルキル基の低級アルキル基部分；芳香族基及び芳香族基置換低級アルキル基の芳香族基部分としては、Ａｒ１の場合と同様のものが挙げられ、特に芳香族基としては、フェニル基、ピリジル基が好ましい。
本発明のピリダジン−３−オン誘導体（１）の好ましい具体例として、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロペンチルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソブチル−４−フタルイミドメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが挙げられる。
本発明のピリダジン−３−オン誘導体（１）の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩等が挙げられる。また本発明のピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩には、そのエノール互変異性体又は溶媒和物の形態のものも本発明に包含される。
本発明のピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩の製造法としては特に限定されず、ピリダジン誘導体の合成に従来用いられている種々の方法又はその変法を用いることができる。本発明のピリダジン−３−オン誘導体（１）は、例えば次の反応工程に従って製造することができる。
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を示し、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、又は置換基として低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を有してもよいアミノ基を、Ｒ７は低級アルキル基を示す。）
原料である一般式（２）及び（３）で表される化合物は、それぞれ公知の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，１３９８−１４０５；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１４，５３−６０）により製造することができる。
（Ａ）Ｒ２がシアノ基である化合物（１ａ）の製造：
一般式（２）で表される化合物に塩基の存在下、Ｒ１−Ｙ（Ｒ１は前記と同じ意味を示し、Ｙはハロゲン原子又は反応性エステル化されているヒドロキシ基を示す）で表される化合物を溶媒中塩基の存在下反応させることにより、シアノ置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ａ）を製造することができる。
本反応で使用できる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基；金属アルコキシド等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン等を使用することができる。反応は、２０〜１５０℃で１〜２０時間、特に５０〜１３０℃で２〜１０時間行うのが好ましい。
（Ｂ）Ｒ２がカルバモイル基である化合物（１ｂ）の製造：
化合物（１ａ）に溶媒中苛性ソーダ、苛性カリ等の塩基を反応させることにより、カルバモイル置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｂ）を製造することができる。
（Ｃ）Ｒ２がエトキシカルボニルである化合物（１ｃ）の製造：
一般式（３）で表される化合物に、（Ａ）で用いたＲ１−Ｙを溶媒中塩基の存在下反応させることにより、エトキシカルボニル置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｃ）を製造することができる。
本反応で使用できる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基；金属アルコキシド等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン等を使用することができる。反応は、２０〜１５０℃で１〜２０時間、特に５０〜１３０℃で２〜１０時間行うのが好ましい。
（Ｄ）Ｒ２がカルボキシ基である化合物（１ｄ）の製造：
化合物（１ｃ）を、溶媒中苛性ソーダ、苛性カリ等の塩基の存在下、通常の方法によって加水分解することにより、カルボキシ置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｄ）を製造することができる。
（Ｅ）Ｒ２が置換カルバモイル基である化合物（１ｅ）の製造：
化合物（１ｄ）をカルボキシ基の反応性誘導体に誘導後、対応するアミンＲ３Ｒ４ＮＨ（Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す）を反応させることにより置換カルバモイル置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｅ）を製造することができる。
カルボキシ基の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、混合酸無水物などが挙げられる。この酸ハロゲン化物へはオギザリルクロリド、チオニルクロリド、チオニルブロミドなどによって誘導することができ、混合酸無水物へは無水酢酸、無水ピバロイル酸、無水メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどによって誘導することができる。反応性誘導体の合成反応は、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、塩基の存在下ないし非存在下に、−１０〜１５０℃で１〜２０時間、特に０〜１３０℃で１〜１０時間行うのが好ましい。
カルボキシ基の反応性誘導体とアミンとの反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、塩基の存在下ないし非存在下に行うことができる。反応は、−１０〜１５０℃で１〜２０時間、特に０〜１３０℃で１〜１０時間行うのが好ましい。
（Ｆ）Ｒ２がヒドロキシメチル基である化合物（１ｆ）の製造：
化合物（１ｄ）に溶媒中トリエチルアミン等の塩基の存在下、クロロ炭酸エチル等のハロ炭酸アルキル化合物を反応させて混合酸無水物を生成させた後、これに水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより、ヒドロキシメチル置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｆ）を製造することができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、酢酸エチルなどが使用でき、反応は−２０〜５０℃で０．５〜１０時間、特に０〜３０℃で０．５〜３時間行うのが好ましい。
（Ｇ）Ｒ２がハロゲン化メチル基である化合物（１ｇ）の製造：
化合物（１ｆ）に溶媒中、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤を反応させることにより、Ｘが塩素原子又は臭素原子であるハロゲン化メチル置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｇ）を製造することができる。さらに当該化合物に溶媒中、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を反応させることにより、Ｘがヨウ素原子であるハロゲン化メチル置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｇ）を製造することができる。
ハロゲン化（塩素化，臭素化）反応の溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、酢酸エチル、クロロホルム等が使用でき、反応は２０〜１３０℃で０．５〜５時間、特に３０〜１００℃で１〜３時間行うのが好ましい。Ｘがヨウ素原子である化合物（１ｇ）の製造には、溶媒としてアセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、クロロホルム等が使用でき、反応は４０〜１５０℃で０．５〜１０時間、特に５０〜１２０℃で１〜５時間行うのが好ましい。
（Ｈ）Ｒ２が（置換）フタルイミドメチル基である化合物（１ｈ）の製造：
化合物（１ｇ）に溶媒中、フタルイミドカリウム又は置換フタルイミドカリウムを反応させることにより、４位が（置換）フタルイミドメチル基である化合物（１ｈ）を製造することができる。
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等が使用でき、反応は５０〜１５０℃で０．５〜５時間、特に７０〜１２０℃で１〜３時間行うのが好ましい。
（Ｉ）Ｒ２が低級アルコキシカルボニル基である化合物（１ｉ）の製造：
化合物（１ｅ）の製造に用いた化合物（１ｄ）のカルボキシ基の反応性誘導体を、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、塩基の存在下ないし非存在下に、低級アルコールＲ７−ＯＨ（Ｒ７は前記と同じ意味を示す）を反応させることにより、低級アルコキシカルボニル置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｉ）を製造することができる。また、別法としては、通常のエステル製造方法である、化合物（１ｄ）に溶媒中酸触媒下、低級アルコールＲ７−ＯＨを反応させる方法によっても製造することができる。
前記の各反応で得られた中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒などの溶媒の溶媒和物、特に水和物として得ることもある。
このようにして得られる本発明のピリダジン−３−オン誘導体（１）及びその塩はインターロイキン−１β産生抑制作用を有し、免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患、骨粗鬆症、敗血症、リウマチ、関節炎又は炎症性大腸炎等の予防又は治療剤として有用である。
本発明の医薬は、ピリダジン−３−オン誘導体（１）またはその塩を有効成分とするものであり、これらを単独で、又は薬学的に許容される溶解剤、賦形剤、結合剤、希釈剤等の担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、注射剤、座剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。例えば、経口投与用製剤とする場合には、ピリダジン−３−オン誘導体（１）またはその塩をトラガントガム、アラビアガム、ショ糖エステル、レシチン、オリーブ油、大豆油、ＰＥＧ４００等の溶解剤、澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより、製造することができる。
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（１）で示される化合物として、一日０．０１〜１０００ｍｇ、特に０．１〜１００ｍｇを、１回で又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
実施例
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１．７１ｇ（５．１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２．０２ｇ（１４．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に（クロロメチル）シクロプロパン０．６ｍｌ（６．３６ｍｍｏｌ）を加え、浴温８０℃にて６時間攪拌した。続いて、反応液に水を加えて酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、黄色結晶の標題化合物１．４１３ｇ（７１．５％）を得た。
淡黄色プリズム晶（クロロホルム−エーテル）。
融点：１７５．６−１７６．１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４７−０．５４（２Ｈ，ｍ），０．５４−０．６７（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．５２（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２２３５，１６６７，１６０８，１５１２，１２５５，１１７９，１０２４，８３７
実施例２
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１７１ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを加え、浴温７０℃にて８時間攪拌後、さらに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）−メタノール（２ｍｌ）を追加し、浴温７０℃にて１２時間攪拌した。メタノールを留去後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣（１９７ｍｇ）をシリカゲル分取クロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム／メタノール（１０／１）〕で分離精製後、クロロホルム−エーテル−ヘキサンから結晶化し、淡黄色プリズム晶の標題化合物１５８ｍｇ（８８．２％）を得た。
融点：１７４．２−１７５．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４３−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．５３−０．６６（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．５３（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．００（２Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３３７１，３３３１，３１７３，１６８２，１６３５，１６１０，１５８３，１２５２，１１７７，１０２７，８２８
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋）
実施例３
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとヨウ化エチルを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率７６．８％で得た。
黄色プリズム晶（酢酸エチル）
融点：１７０．５−１７１．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２２３２，１６６０，１６０２，１５１６，１２５５，１１７４，１０２４，８４０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋）
実施例４
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率６９．８％で得た。
微黄色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：２２６．２−２２７．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），６．９−７．０５（１Ｈ，ｂｒ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３４２８，３３１６，１６６０，１６４７，１６１０，１５２０，１５１２，１２４９，１１８３，１０２６，８３９
実施例５
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと１−ブロモプロパンを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率７２．６％で得た。
淡黄色鱗片状晶（酢酸エチル−エーテル）
融点：１５１．４−１５１．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６６５，１６０８，１６０９，１５１２，１２５２，１１７８，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋）
実施例６
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率６７．６％で得た。
無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン）
融点：１６７．３−１８０．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３４２８，１６７５，１６３７，１６１１，１５８５，１５１６，１２５２，１１７９
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋）
実施例７
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとイソプロピルクロリドを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率７２．６％で得た。
淡黄色結晶（酢酸エチル−エーテル）
融点：１９６．７−１９７．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２１１８，１６６７，１６０９，１５１６，１３８３，１３６４，１２５４，１１８０，８４３
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋）
実施例８
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率７２．０％で得た。
微黄色針状晶（クロロホルム−酢酸エチル−エーテル）
融点：１６５．２−１６６．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３３４８，１６８１，１６３６，１６１０，１５１４，１３８４，１３６５，１２５１，１１８０，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋）
実施例９
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ｎ−ブチル−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとｎ−ブチルクロリドを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率７２．６％で得た。
淡黄色鱗片状晶（酢酸エチル−エーテル）
融点：１３４．４−１３５．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４４（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２９６２，２９３４，２８３８，２２２３，１６６３，１６０７，１５１２，１２５２，１１７８，８３６
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋）
実施例１０
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ｎ−ブチル−４−カルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ｎ−ブチル−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率７５．３％で得た。
無色針状晶（クロロホルム−エーテル）
融点：２０１．０−２０１．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４５（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３４２７，１６８８，１６３１，１６１０，１５１５，１２５３，１１７９，８３３
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋）
実施例１１
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとイソブチルクロリドを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率７１．８％で得た。
淡黄色鱗片状晶（酢酸エチル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２２２７，１６６４，１６０７，１３８３，１３６３，１２５６，１１８０，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋）
実施例１２
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率６１．９％で得た。
無色針状晶（酢酸エチル−エーテル）
融点：１５６．５−１５７．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３４１０，１６８５，１６４１，１６１１，１５１２，１２５５，１１７８，８３０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋）
実施例１３
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロペンチルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと（シクロペンチルメチル）クロリドを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率４２．４％で得た。
黄色針状晶（酢酸エチル−エーテル）
融点：１８０．２−１８０．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．３６−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．８１（６Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２２２１，１６５５，１６０７，１５１２，１２５４，１１７５，８３５
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ＋）
実施例１４
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−シクロペンチルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロペンチルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率８１．１％で得た。
微黄色針状晶（クロロホルム−エーテル）
融点：１８３．８−１８４．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．１９−１．８２（８Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３４３２，１６８８，１６３１，１６１０，１５１５，１２５４，１１７８，８３０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋）
実施例１５
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロヘキシルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと（シクロヘキシルメチル）クロリドを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率４５．０％で得た。
黄色針状晶（クロロホルム−酢酸エチル）
融点：１８５．０−１８６．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０５−１．３３（５Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２２２３，１６５８，１６０７，１５１２，１２５４，１１７５，８３５
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ＋）
実施例１６
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−シクロヘキシルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロヘキシルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率８０．３％で得た。
無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン）
融点：１８３．９−１８４．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０６−１．３２（５Ｈ，ｍ），１．５５−１．７６（５Ｈ，ｍ），２．０３−２．０８（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３４３２，１６９０，１６２９，１６０９，１５１５，１２５３，１１７７，８３０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４４７（Ｍ＋）
実施例１７
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとベンジルクロリドを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率６５．４％で得た。
橙色針状晶（クロロホルム−エーテル）
融点：１７８．８−１７９．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３２−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２２２８，１６６２，１６０９，１５１３，１２５３，１１７９，８３６
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋）
実施例１８
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率６７．７％で得た。
無色粉末（クロロホルム−酢酸エチル）
融点：１９２．９−１９３．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒ），６．９９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．５６（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３４０２，１６７６，１６４０，１６１１，１５１３，１２５５，１１７９，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋）
実施例１９
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１．５０ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム２．７２ｇ及び臭化イソブチル１．０８ｇを加え８０℃で４時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、無色プリズム晶の標題化合物１．５４ｇ（８９．４％）を得た。
融点：１３４．３−１３４．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｎｏｎｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７３２，１６５１，１６１０，１５１６，１２９３，１２５３，１１８３，１０２７，８４１
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋）
実施例２０
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１．４ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した後、エタノールを減圧下留去して得られた残渣に塩酸を加え中和し、析出した結晶を濾取し、エタノール−ヘキサンから再結晶を行い、黄色プリズム晶の標題化合物１．０７ｇ（８１．３％）を得た。
融点：１８６．５−１８７．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｎｏｎｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２〜６．９８（４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７４５，１６１０，１５７８，１５６１，１５１４，１４６４，１２９２，１２５２，１１８０，１０２７，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋）
実施例２１
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソブチル−４−メチルカルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド８４ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した後、メチルアミン塩酸塩１２４ｍｇを加え一夜攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製後、クロロホルム−ヘキサンから結晶化し、微黄色針状晶の標題化合物７６．４ｍｇ（４９．４％）を得た。
融点：８８．９−８９．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６２９，１６１１，１５１５，１２９２，１２５１，１１７９，１０３０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋）
実施例２２
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−ジメチルカルバモイル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍｌ）溶液に塩化チオニル４３．７ｍｇを加え、７５℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去して得られた残渣に、ベンゼン（５ｍｌ）とジメチルアミン塩酸塩１００ｍｇを加え、一夜加熱還流した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲル分取クロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル〕で分離精製後、クロロホルム−ヘキサンから結晶化し、無色針状晶の標題化合物を定量的に得た。
融点：１８８．６−１８９．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３１−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．６Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．００−７．１４（４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６４５，１６０９，１５１３，１４６６，１３０９，１３０２，１２９１，１２５１，１１８３，１０２７
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋）
実施例２３
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソブチル−４−フェニルカルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとアニリンを原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を収率８９．０％で得た。
淡黄色針状晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１０５．５−１０６．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｓｅｐｔ Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６２４，１６１０，１５８２，１５５２，１５１６，１５００，１４４４，１２９２，１２５３，１１７９，１０３０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋）
実施例２４
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソブチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと４−アミノピリジンを原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を定量的に得た。
無色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：２００．７−２０１．１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２８−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．７７８（３Ｈ，ｓ），３．７８４（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１０．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７０１，１６１０，１５９４，１５１６，１３３７，１２９２，１２５２，１１７９，１０３２，８３２
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋）
実施例２５
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び臭化イソプロピルを原料とし、実施例１９と同様に処理して、標題化合物を収率９２．３％で得た。
無色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１６３．０−１６３．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３５−５．４６（１Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２９７４，２９３８，１７３２，１６４５，１６１１，１５１６，１２５４，１０２９，８４０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋）
実施例２６
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２０と同様に処理して、標題化合物を収率９７．９％で得た。
微黄色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：２１３．７−２１４．９℃（ｄｅｃ．）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．４０−５．５１（１Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１４．５０（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７４０，１６１０，１５６０，１５１４，１２５１，１１７８
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋）
実施例２７
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソプロピル−４−メチルカルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及びメチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を収率９２．３％で得た。
無色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：２４４．６−２４５．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．３４−５．４５（１Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９６−７．０４（５Ｈ，ｍ）［７．００９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），ａｎｄ １Ｈ，ｂｒ］
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３３０２，１６６０，１６２５，１６１０，１５８５，１５１２，１２５１，１１７７
実施例２８
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピルメチル−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び（クロロメチル）シクロプロパンを原料とし、実施例１９と同様に処理して、標題化合物を収率８９．１％で得た。
無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン）
融点：１４９．９−１５０．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４６−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．５５−０．６２（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４７（１Ｈ，ｔｔｔ，Ｊ＝７．８，７．６，４．９Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０３−７．０７（４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７３４，１６４８，１５１６，１２９３，１２５４，１１８３，１０２６，８４３
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋）
実施例２９
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピルメチル−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２０と同様に処理して、標題化合物を定量的に得た。
淡黄色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１９６．５−１９７．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４６−０．５６（２Ｈ，ｍ），０．５８−０．６８（２Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｔｔｔ，Ｊ＝７．８，７．６，４．６Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７３８，１６４６，１６１０，１５８２，１５６３，１５１５，１４６５，１２９１，１２５２，１１８０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋）
実施例３０
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピルメチル−４−メチルカルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及びメチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を収率８８．２％で得た。
淡黄色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１９５．８−１９６．３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４２−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．５３−０．６１（２Ｈ，ｍ），１．４４（１Ｈ，ｔｔｔ，Ｊ＝８．１，７．３，４．９Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６６４，１６２９，１６１０，１５８３，１５１３，１２９２，１２５２，１１７９，１０３０，８３５
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋）
実施例３１
４−ベンジルカルバモイル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとベンジルアミンを原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を定量的に得た。
微黄色針状晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１６６．９−１６７．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４６−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．５３−０．６１（２Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｔｔｔ，Ｊ＝７．８，７．６，４．９Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８−７．０５（７Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（３Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６４５，１６１０，１５８６，１５１５，１４５５，１２９２，１２５２，１１７９，１０２９，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋）
実施例３２
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピルメチル−４−（２−ピリジルメチルカルバモイル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと２−（アミノメチル）ピリジンを原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を定量的に得た。
微黄色針状晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：２０５．２−２０５．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４５−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．５３−０．６２（２Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ，ｔｔｔ，Ｊ＝７．８，７．６，４．９Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６，１．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７，１．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６６１，１６３９，１６１１，１５７２，１５１７，１２５３，１１８０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋）
実施例３３
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及びベンジルクロリドを原料とし、実施例１９と同様に処理して、標題化合物を収率９９．１％で得た。
無色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１５９．４−１５９．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７３９，１６５２，１６０９，１５１４，１３１８，１２８７，１２５１，１２２７，１１８４，１１４３，１０２９，８３７
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋）
実施例３４
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２０と同様に処理して、標題化合物を収率８９．４％で得た。
黄色プリズム晶（クロロホルム−メタノール−ヘキサン）
融点：１９２．０−１９２．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．４７（１Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７４４，１６１１，１５５９，１５１４，１２９２，１２５３，１１８３，１０２８
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋）
実施例３５
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−メチルカルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及びメチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を収率９０．９％で得た。
微黄色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１８３．５−１８４．３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２８−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６５４，１６３６，１６１０，１５１５，１２９３，１２５０，１１７９，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋）
実施例３６
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エチルカルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとエチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を収率５９．０％で得た。
無色針状晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１８７．２−１８７．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．８０（５Ｈ，ｍ），６．９８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６８２，１６５９，１６４３，１６３３，１６１０，１５６３，１５１４，１２８９，１２５４，１１８２，１０２９，８４２，７０１
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋）
実施例３７
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−ジメチルカルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとジメチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を収率４２．１％で得た。
淡黄色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１７６．９−１７７．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．６７（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８〜７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６４５，１６０９，１５１２，１３０２，１２９３，１２５３，１１８１，１０２６，８３８
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋）
実施例３８
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシメチル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン７５０ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（２７８．７ｍｇ）とクロロ炭酸エチル２９８．９ｍｇを加え１時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム２７７．８ｍｇを加え１時間攪拌後、さらに室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、無色針状晶の標題化合物３８３．０ｍｇ（収率５２．９％）を得た。
融点：１２１．４−１２２．１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３２−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３３４６，２９６０，１６３４，１６１１，１５８５，１５７１，１５１５，１４６６，１２９２，１２５２，１１８０，１０３５
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋）
実施例３９
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−クロロメチル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシメチル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン２０３．０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に塩化チオニル３０６．１ｍｇを加え、７５℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲル分取クロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（２／１）〕で分離精製し、黄色ガム状の標題化合物１８０．８ｍｇ（８５．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ），２．３２−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６３６，１６１５，１５１５，１４６６，１２９２，１２５２，１１８６，１０３５，１０２９
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋）
実施例４０
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例３８と同様に処理して、標題化合物を収率４７．７％で得た。
無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン）
融点：１２４．５−１２４．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４６−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．５５−０．６３（２Ｈ，ｍ），１．４７（１Ｈ，ｔｔｔ，Ｊ＝８．１，７．３，４．９Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６２１，１５８２，１５６３，１５１３，１２９２，１２５１，１１８２，１０３６，８３５
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋）
実施例４１
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−クロロメチル−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例３９と同様に処理して、標題化合物を定量的に得た。
無色針状晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１１７．８−１１８．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４８−０．５４（２Ｈ，ｍ），０．５６−０．６２（２Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｔｔｔ，Ｊ＝７．８，７．６，４．９Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６４９，１６１０，１５１４，１２９４，１２５５，１２１８，１１７９，１０２７，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋）
実施例４２
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソブチル−４−フタルイミドメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−クロロメチル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１８０．８ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液にフタルイミドカリウム３２４．４ｍｇを加え８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、無色針状晶の標題化合物２１５．８ｍｇ（９４．１％）を得た。
融点：７４．３−７６．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２８−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７１７，１６４２，１６１１，１５１５，１４６７，１３９６，１２９０，１２５０，１１７９，１０３１，８３５，７２２，７１４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ＋）
試験例１ インターロイキン−１β産生抑制作用
本発明の一般式（１）で示される化合物のインターロイキン−１β産生抑制作用を示す次の試験を実施した。
１０％牛胎仔血清（ＦＢＳ）加ＲＰＭＩ１６４０培地で４日間培養し、コンフルエントになったＨＬ−６０細胞を用いた。ＨＬ−６０細胞を遠心分離し、上清を除き、細胞を３％ＦＢＳ加ＲＰＭＩ１６４０培地に１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように浮遊させ、リポポリサッカライドを最終濃度１０μｇ／ｍｌになるように添加して２４穴プレートに１ｍｌ／穴ずつ播種した。これに、被験化合物を１μｌ／穴添加して、３日間培養した。３日後に培養液中のインターロイキン−１β量をＥＬＩＳＡにて測定した。ＩＣ５０値は薬物無添加の場合の産生量との比較で求めた。代表的化合物についての結果を表１に示した。
表１から明らかなように、本発明化合物はＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１４，５３−６０記載の化合物である比較化合物に比較して、極めて優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有する。
産業上の利用可能性
本発明のピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩は、優れたインターロイキン−１β酸性抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防・治療剤などの医薬として有用である。
本発明は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有し、免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防及び治療に有用な新規ピリダジン−３−オン誘導体、並びにこれを有効成分とする医薬に関する。
背景技術
多くの疾患、例えばリウマチ、関節炎、骨粗鬆症、炎症性大腸炎、免疫不全症候群、敗血症、肝炎、腎炎、虚血性疾患、インスリン依存性糖尿病、動脈硬化、パーキンソン病、アルツハイマー病、白血病などにおいて、炎症性サイトカインであるインターロイキン−１βの産生亢進が認められる。このインターロイキン−１βは、コラーゲナーゼやＰＬＡ２のような炎症に関与すると考えられている酵素の合成を誘導し、また動物において関節内注射をするとリウマチ様関節炎に非常に似た関節破壊をもたらす。一方、正常な生体においてインターロイキン−１βは、インターロイキン−１レセプター、可溶性インターロイキン−１レセプター、インターロイキン−１レセプターアンタゴニストによりその活性が制御されている。
各種疾患モデルに対し、それら生体活性抑制物質の遺伝子組換え体、抗インターロイキン−１β抗体及び抗レセプター抗体を用いた研究ならびにノックアウトマウスを用いた研究からインターロイキン−１βが生体内で重要な役割を演じていることが明らかにされ、インターロイキン−１βの抑制作用を有する物質はそれら疾患の治療薬として期待されるようになった。
例えば、それら多くの疾患の中、リウマチの治療に使用されている免疫抑制剤やステロイドがインターロイキン−１βの産生を抑制することが報告されている。現在開発中の薬物においても、例えばベンゾイルプロピオン酸誘導体であるＫＥ２９８〔日本炎症学会（１１回），１９９０年〕は免疫調整剤であるがインターロイキン−１β産生抑制作用も有することが報告されている。また、ＣＯＸ−２選択的阻害剤と言われる一群の化合物においても、例えば、フェノキシスルホンアニリド誘導体であるニメスリド（ＤＥ ２３３３６４３）や、フェノキシベンゾピラン誘導体であるＴ−６１４（ＵＳ ４９５４５１８）、また、デュアルインヒビター（ＣＯＸ−１／５−ＬＯ）であるテニダップ（オキシインドール誘導体）においてもインターロイキン−１β産生抑制作用が認められる。
しかしながら、これらの化合物はいずれも、インターロイキン−１β産生抑制作用が主作用ではなく、本来の作用に比べ低い活性しか有していない。
近年、インターロイキン−１β産生抑制作用を目的にした合成研究が増大している。産生抑制剤としては、炎症シグナルの細胞核への伝達過程および転写翻訳段階を抑制する化合物群とインターロイキン−１βの前駆体をプロセッシングする酵素ＩＣＥを阻害する化合物群に分類される。前者の作用を有すると推定される化合物としては、ＳＢ２０３５８０（特表平７−５０３０１７）、ＦＲ１６７６５３（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３２７，１９９７，１６９−１７５）、Ｅ−５０９０（ＥＰ ３７６２８８）、ＣＧＰ４７９６９Ａ（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９５，１０９，８１２−８１８）、ヒドロキシインドール誘導体（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３１，１８７−１９８）、およびトリアリルピロール誘導体（ＷＯ９７／０５８７８）などが；後者の作用を有すると推定される化合物としては、ペプチド化合物であるＶＥ−１３，０４５（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，８（５），１９９６，３７７−３８６）などが知られている。
しかしながら、これらの化合物はいずれも、十分なインターロイキン−１β産生抑制効果が得られるものではなかった。
一方、種々の５，６−ジフェニルピリダジン誘導体が、鎮痛・消炎作用を有することが知られている（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１４，５３−６０）。しかしながらこれらの５，６−ジフェニルピリダジン誘導体の、インターロイキン−１β産生抑制作用については、まったく知られていなかった。
したがって、本発明の目的は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有する化合物及びこれを有効成分とする医薬を提供することにある。
発明の開示
かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、後記一般式（１）で表されるピリダジン−３−オン誘導体が、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有し、免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患の予防及び治療用の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（１）
（式中、Ａｒ１は置換基を有してもよい芳香族基を示し、Ａｒ２は少なくともその４位に置換基を有するフェニル基を示し、Ｒ１は直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、環状構造を有するアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基又は置換基を有してもよいフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ２はシアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。）
で表されるピリダジン−３−オン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、当該ピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、当該ピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩を有効成分とするインターロイキン−１β産生抑制剤を提供するものである。
また、本発明は、当該ピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、当該ピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩の医薬としての使用を提供するものである。
更には、本発明は、当該ピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩を投与することを特徴とするインターロイキン−１β産生亢進に起因する疾患の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明のピリダジン−３−オン誘導体は前記一般式（１）で表わされるものである。
一般式（１）中、Ａｒ１で示される芳香族基としては、芳香族炭化水素基及び複素環式芳香族基のいずれをも含み、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基等が挙げられ、特にフェニル基が好ましい。この芳香族基が有してもよい置換基としては、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基等が挙げられる。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基及び低級アルキルスルホニル基の低級アルキル基部分としては、直鎖、分岐又は環状の炭素数１〜６のもの、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。これら置換基のうち、低級アルコキシ基、特にメトキシ基が好ましい
Ａｒ２で示される置換フェニル基の４位に有する置換基としては、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基等が、より具体的にはＡｒ１の場合と同様のものが挙げられ、中でも低級アルコキシ基、特にメトキシ基が好ましい。また当該置換フェニル基は、さらにその他の位置にもハロゲン原子、低級アルコキシ基等が置換していてもよく、これらハロゲン原子、低級アルコキシ基としては、Ａｒ１の場合と同様のものが挙げられる。
Ｒ１で示される直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基としては、炭素数が２〜１１のものが挙げられ、例えばエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等が挙げられる。環状構造を有するアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜７のシクロアルキル基、及びメチル基、エチル基等の低級アルキル基にこれらシクロアルキル基が置換したものが挙げられる。またＲ１で示される置換基を有してもよいフェニル基又はフェニル低級アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基が挙げられる。これらハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基としては、Ａｒ１の場合と同様のものが挙げられる。
Ｒ２で示される置換基を有してもよい低級アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいフタルイミド基が挙げられ、当該フタルイミド基の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、及び置換基として低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基又は低級アルキルカルボニル基を有してもよいアミノ基が挙げられる。Ｒ２で示される置換基を有してもよいカルバモイル基の置換基としては、低級アルキル基、芳香族基、芳香族基置換低級アルキル基が挙げられる。Ｒ２で示される置換基を有してもよい低級アルキル基及び低級アルコキシカルボニル基の低級アルキル基部分、並びに上記置換基のハロゲン原子；低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニル基及び芳香族基置換低級アルキル基の低級アルキル基部分；芳香族基及び芳香族基置換低級アルキル基の芳香族基部分としては、Ａｒ１の場合と同様のものが挙げられ、特に芳香族基としては、フェニル基、ピリジル基が好ましい。
本発明のピリダジン−３−オン誘導体（１）の好ましい具体例として、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロペンチルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソブチル−４−フタルイミドメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが挙げられる。
本発明のピリダジン−３−オン誘導体（１）の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩等が挙げられる。また本発明のピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩には、そのエノール互変異性体又は溶媒和物の形態のものも本発明に包含される。
本発明のピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩の製造法としては特に限定されず、ピリダジン誘導体の合成に従来用いられている種々の方法又はその変法を用いることができる。本発明のピリダジン−３−オン誘導体（１）は、例えば次の反応工程に従って製造することができる。
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を示し、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、又は置換基として低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を有してもよいアミノ基を、Ｒ７は低級アルキル基を示す。）
原料である一般式（２）及び（３）で表される化合物は、それぞれ公知の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，１３９８−１４０５；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１４，５３−６０）により製造することができる。
（Ａ）Ｒ２がシアノ基である化合物（１ａ）の製造：
一般式（２）で表される化合物に塩基の存在下、Ｒ１−Ｙ（Ｒ１は前記と同じ意味を示し、Ｙはハロゲン原子又は反応性エステル化されているヒドロキシ基を示す）で表される化合物を溶媒中塩基の存在下反応させることにより、シアノ置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ａ）を製造することができる。
本反応で使用できる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基；金属アルコキシド等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン等を使用することができる。反応は、２０〜１５０℃で１〜２０時間、特に５０〜１３０℃で２〜１０時間行うのが好ましい。
（Ｂ）Ｒ２がカルバモイル基である化合物（１ｂ）の製造：
化合物（１ａ）に溶媒中苛性ソーダ、苛性カリ等の塩基を反応させることにより、カルバモイル置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｂ）を製造することができる。
（Ｃ）Ｒ２がエトキシカルボニルである化合物（１ｃ）の製造：
一般式（３）で表される化合物に、（Ａ）で用いたＲ１−Ｙを溶媒中塩基の存在下反応させることにより、エトキシカルボニル置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｃ）を製造することができる。
本反応で使用できる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基；金属アルコキシド等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン等を使用することができる。反応は、２０〜１５０℃で１〜２０時間、特に５０〜１３０℃で２〜１０時間行うのが好ましい。
（Ｄ）Ｒ２がカルボキシ基である化合物（１ｄ）の製造：
化合物（１ｃ）を、溶媒中苛性ソーダ、苛性カリ等の塩基の存在下、通常の方法によって加水分解することにより、カルボキシ置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｄ）を製造することができる。
（Ｅ）Ｒ２が置換カルバモイル基である化合物（１ｅ）の製造：
化合物（１ｄ）をカルボキシ基の反応性誘導体に誘導後、対応するアミンＲ３Ｒ４ＮＨ（Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を示す）を反応させることにより置換カルバモイル置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｅ）を製造することができる。
カルボキシ基の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、混合酸無水物などが挙げられる。この酸ハロゲン化物へはオギザリルクロリド、チオニルクロリド、チオニルブロミドなどによって誘導することができ、混合酸無水物へは無水酢酸、無水ピバロイル酸、無水メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどによって誘導することができる。反応性誘導体の合成反応は、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、塩基の存在下ないし非存在下に、−１０〜１５０℃で１〜２０時間、特に０〜１３０℃で１〜１０時間行うのが好ましい。
カルボキシ基の反応性誘導体とアミンとの反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、塩基の存在下ないし非存在下に行うことができる。反応は、−１０〜１５０℃で１〜２０時間、特に０〜１３０℃で１〜１０時間行うのが好ましい。
（Ｆ）Ｒ２がヒドロキシメチル基である化合物（１ｆ）の製造：
化合物（１ｄ）に溶媒中トリエチルアミン等の塩基の存在下、クロロ炭酸エチル等のハロ炭酸アルキル化合物を反応させて混合酸無水物を生成させた後、これに水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより、ヒドロキシメチル置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｆ）を製造することができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、酢酸エチルなどが使用でき、反応は−２０〜５０℃で０．５〜１０時間、特に０〜３０℃で０．５〜３時間行うのが好ましい。
（Ｇ）Ｒ２がハロゲン化メチル基である化合物（１ｇ）の製造：
化合物（１ｆ）に溶媒中、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤を反応させることにより、Ｘが塩素原子又は臭素原子であるハロゲン化メチル置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｇ）を製造することができる。さらに当該化合物に溶媒中、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を反応させることにより、Ｘがヨウ素原子であるハロゲン化メチル置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｇ）を製造することができる。
ハロゲン化（塩素化，臭素化）反応の溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、酢酸エチル、クロロホルム等が使用でき、反応は２０〜１３０℃で０．５〜５時間、特に３０〜１００℃で１〜３時間行うのが好ましい。Ｘがヨウ素原子である化合物（１ｇ）の製造には、溶媒としてアセトン、メチルエチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、クロロホルム等が使用でき、反応は４０〜１５０℃で０．５〜１０時間、特に５０〜１２０℃で１〜５時間行うのが好ましい。
（Ｈ）Ｒ２が（置換）フタルイミドメチル基である化合物（１ｈ）の製造：
化合物（１ｇ）に溶媒中、フタルイミドカリウム又は置換フタルイミドカリウムを反応させることにより、４位が（置換）フタルイミドメチル基である化合物（１ｈ）を製造することができる。
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等が使用でき、反応は５０〜１５０℃で０．５〜５時間、特に７０〜１２０℃で１〜３時間行うのが好ましい。
（Ｉ）Ｒ２が低級アルコキシカルボニル基である化合物（１ｉ）の製造：
化合物（１ｅ）の製造に用いた化合物（１ｄ）のカルボキシ基の反応性誘導体を、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、塩基の存在下ないし非存在下に、低級アルコールＲ７−ＯＨ（Ｒ７は前記と同じ意味を示す）を反応させることにより、低級アルコキシカルボニル置換ピリダジン−３−オン誘導体（１ｉ）を製造することができる。また、別法としては、通常のエステル製造方法である、化合物（１ｄ）に溶媒中酸触媒下、低級アルコールＲ７−ＯＨを反応させる方法によっても製造することができる。
前記の各反応で得られた中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒などの溶媒の溶媒和物、特に水和物として得ることもある。
このようにして得られる本発明のピリダジン−３−オン誘導体（１）及びその塩はインターロイキン−１β産生抑制作用を有し、免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患、骨粗鬆症、敗血症、リウマチ、関節炎又は炎症性大腸炎等の予防又は治療剤として有用である。
本発明の医薬は、ピリダジン−３−オン誘導体（１）またはその塩を有効成分とするものであり、これらを単独で、又は薬学的に許容される溶解剤、賦形剤、結合剤、希釈剤等の担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、注射剤、座剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。例えば、経口投与用製剤とする場合には、ピリダジン−３−オン誘導体（１）またはその塩をトラガントガム、アラビアガム、ショ糖エステル、レシチン、オリーブ油、大豆油、ＰＥＧ４００等の溶解剤、澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより、製造することができる。
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（１）で示される化合物として、一日０．０１〜１０００ｍｇ、特に０．１〜１００ｍｇを、１回で又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
実施例
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１．７１ｇ（５．１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２．０２ｇ（１４．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に（クロロメチル）シクロプロパン０．６ｍｌ（６．３６ｍｍｏｌ）を加え、浴温８０℃にて６時間攪拌した。続いて、反応液に水を加えて酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、黄色結晶の標題化合物１．４１３ｇ（７１．５％）を得た。
淡黄色プリズム晶（クロロホルム−エーテル）。
融点：１７５．６−１７６．１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４７−０．５４（２Ｈ，ｍ），０．５４−０．６７（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．５２（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２２３５，１６６７，１６０８，１５１２，１２５５，１１７９，１０２４，８３７
実施例２
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１７１ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを加え、浴温７０℃にて８時間攪拌後、さらに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）−メタノール（２ｍｌ）を追加し、浴温７０℃にて１２時間攪拌した。メタノールを留去後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣（１９７ｍｇ）をシリカゲル分取クロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム／メタノール（１０／１）〕で分離精製後、クロロホルム−エーテル−ヘキサンから結晶化し、淡黄色プリズム晶の標題化合物１５８ｍｇ（８８．２％）を得た。
融点：１７４．２−１７５．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４３−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．５３−０．６６（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．５３（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．００（２Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３３７１，３３３１，３１７３，１６８２，１６３５，１６１０，１５８３，１２５２，１１７７，１０２７，８２８
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋）
実施例３
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとヨウ化エチルを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率７６．８％で得た。
黄色プリズム晶（酢酸エチル）
融点：１７０．５−１７１．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２２３２，１６６０，１６０２，１５１６，１２５５，１１７４，１０２４，８４０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋）
実施例４
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率６９．８％で得た。
微黄色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：２２６．２−２２７．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），６．９−７．０５（１Ｈ，ｂｒ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３４２８，３３１６，１６６０，１６４７，１６１０，１５２０，１５１２，１２４９，１１８３，１０２６，８３９
実施例５
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと１−ブロモプロパンを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率７２．６％で得た。
淡黄色鱗片状晶（酢酸エチル−エーテル）
融点：１５１．４−１５１．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６６５，１６０８，１６０９，１５１２，１２５２，１１７８，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋）
実施例６
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率６７．６％で得た。
無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン）
融点：１６７．３−１８０．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３４２８，１６７５，１６３７，１６１１，１５８５，１５１６，１２５２，１１７９
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋）
実施例７
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとイソプロピルクロリドを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率７２．６％で得た。
淡黄色結晶（酢酸エチル−エーテル）
融点：１９６．７−１９７．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２１１８，１６６７，１６０９，１５１６，１３８３，１３６４，１２５４，１１８０，８４３
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋）
実施例８
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率７２．０％で得た。
微黄色針状晶（クロロホルム−酢酸エチル−エーテル）
融点：１６５．２−１６６．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３３４８，１６８１，１６３６，１６１０，１５１４，１３８４，１３６５，１２５１，１１８０，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋）
実施例９
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ｎ−ブチル−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとｎ−ブチルクロリドを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率７２．６％で得た。
淡黄色鱗片状晶（酢酸エチル−エーテル）
融点：１３４．４−１３５．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４４（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２９６２，２９３４，２８３８，２２２３，１６６３，１６０７，１５１２，１２５２，１１７８，８３６
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋）
実施例１０
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ｎ−ブチル−４−カルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ｎ−ブチル−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率７５．３％で得た。
無色針状晶（クロロホルム−エーテル）
融点：２０１．０−２０１．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４５（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３４２７，１６８８，１６３１，１６１０，１５１５，１２５３，１１７９，８３３
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋）
実施例１１
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとイソブチルクロリドを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率７１．８％で得た。
淡黄色鱗片状晶（酢酸エチル−ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２２２７，１６６４，１６０７，１３８３，１３６３，１２５６，１１８０，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋）
実施例１２
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率６１．９％で得た。
無色針状晶（酢酸エチル−エーテル）
融点：１５６．５−１５７．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３４１０，１６８５，１６４１，１６１１，１５１２，１２５５，１１７８，８３０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋）
実施例１３
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロペンチルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと（シクロペンチルメチル）クロリドを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率４２．４％で得た。
黄色針状晶（酢酸エチル−エーテル）
融点：１８０．２−１８０．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．３６−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．８１（６Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２２２１，１６５５，１６０７，１５１２，１２５４，１１７５，８３５
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ＋）
実施例１４
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−シクロペンチルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロペンチルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率８１．１％で得た。
微黄色針状晶（クロロホルム−エーテル）
融点：１８３．８−１８４．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．１９−１．８２（８Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３４３２，１６８８，１６３１，１６１０，１５１５，１２５４，１１７８，８３０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋）
実施例１５
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロヘキシルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと（シクロヘキシルメチル）クロリドを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率４５．０％で得た。
黄色針状晶（クロロホルム−酢酸エチル）
融点：１８５．０−１８６．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０５−１．３３（５Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２２２３，１６５８，１６０７，１５１２，１２５４，１１７５，８３５
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ＋）
実施例１６
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−シクロヘキシルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロヘキシルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率８０．３％で得た。
無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン）
融点：１８３．９−１８４．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０６−１．３２（５Ｈ，ｍ），１．５５−１．７６（５Ｈ，ｍ），２．０３−２．０８（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３４３２，１６９０，１６２９，１６０９，１５１５，１２５３，１１７７，８３０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４４７（Ｍ＋）
実施例１７
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとベンジルクロリドを原料とし、実施例１と同様に処理して、標題化合物を収率６５．４％で得た。
橙色針状晶（クロロホルム−エーテル）
融点：１７８．８−１７９．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３２−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２２２８，１６６２，１６０９，１５１３，１２５３，１１７９，８３６
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋）
実施例１８
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２と同様に処理して、標題化合物を収率６７．７％で得た。
無色粉末（クロロホルム−酢酸エチル）
融点：１９２．９−１９３．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｂｒ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒ），６．９９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．５６（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３４０２，１６７６，１６４０，１６１１，１５１３，１２５５，１１７９，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋）
実施例１９
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１．５０ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム２．７２ｇ及び臭化イソブチル１．０８ｇを加え８０℃で４時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、無色プリズム晶の標題化合物１．５４ｇ（８９．４％）を得た。
融点：１３４．３−１３４．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｎｏｎｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７３２，１６５１，１６１０，１５１６，１２９３，１２５３，１１８３，１０２７，８４１
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋）
実施例２０
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１．４ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した後、エタノールを減圧下留去して得られた残渣に塩酸を加え中和し、析出した結晶を濾取し、エタノール−ヘキサンから再結晶を行い、黄色プリズム晶の標題化合物１．０７ｇ（８１．３％）を得た。
融点：１８６．５−１８７．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｎｏｎｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２〜６．９８（４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７４５，１６１０，１５７８，１５６１，１５１４，１４６４，１２９２，１２５２，１１８０，１０２７，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋）
実施例２１
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソブチル−４−メチルカルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド８４ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した後、メチルアミン塩酸塩１２４ｍｇを加え一夜攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製後、クロロホルム−ヘキサンから結晶化し、微黄色針状晶の標題化合物７６．４ｍｇ（４９．４％）を得た。
融点：８８．９−８９．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６２９，１６１１，１５１５，１２９２，１２５１，１１７９，１０３０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋）
実施例２２
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−ジメチルカルバモイル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍｌ）溶液に塩化チオニル４３．７ｍｇを加え、７５℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去して得られた残渣に、ベンゼン（５ｍｌ）とジメチルアミン塩酸塩１００ｍｇを加え、一夜加熱還流した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲル分取クロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチル〕で分離精製後、クロロホルム−ヘキサンから結晶化し、無色針状晶の標題化合物を定量的に得た。
融点：１８８．６−１８９．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３１−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．１Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．６Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．００−７．１４（４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６４５，１６０９，１５１３，１４６６，１３０９，１３０２，１２９１，１２５１，１１８３，１０２７
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋）
実施例２３
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソブチル−４−フェニルカルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとアニリンを原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を収率８９．０％で得た。
淡黄色針状晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１０５．５−１０６．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｓｅｐｔ Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６２４，１６１０，１５８２，１５５２，１５１６，１５００，１４４４，１２９２，１２５３，１１７９，１０３０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋）
実施例２４
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソブチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと４−アミノピリジンを原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を定量的に得た。
無色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：２００．７−２０１．１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２８−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．７７８（３Ｈ，ｓ），３．７８４（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１０．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７０１，１６１０，１５９４，１５１６，１３３７，１２９２，１２５２，１１７９，１０３２，８３２
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋）
実施例２５
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び臭化イソプロピルを原料とし、実施例１９と同様に処理して、標題化合物を収率９２．３％で得た。
無色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１６３．０−１６３．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３５−５．４６（１Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
２９７４，２９３８，１７３２，１６４５，１６１１，１５１６，１２５４，１０２９，８４０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋）
実施例２６
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２０と同様に処理して、標題化合物を収率９７．９％で得た。
微黄色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：２１３．７−２１４．９℃（ｄｅｃ．）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．４０−５．５１（１Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１４．５０（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７４０，１６１０，１５６０，１５１４，１２５１，１１７８
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋）
実施例２７
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソプロピル−４−メチルカルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及びメチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を収率９２．３％で得た。
無色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：２４４．６−２４５．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．３４−５．４５（１Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９６−７．０４（５Ｈ，ｍ）［７．００９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），ａｎｄ １Ｈ，ｂｒ］
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３３０２，１６６０，１６２５，１６１０，１５８５，１５１２，１２５１，１１７７
実施例２８
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピルメチル−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び（クロロメチル）シクロプロパンを原料とし、実施例１９と同様に処理して、標題化合物を収率８９．１％で得た。
無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン）
融点：１４９．９−１５０．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４６−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．５５−０．６２（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４７（１Ｈ，ｔｔｔ，Ｊ＝７．８，７．６，４．９Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０３−７．０７（４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７３４，１６４８，１５１６，１２９３，１２５４，１１８３，１０２６，８４３
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋）
実施例２９
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピルメチル−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２０と同様に処理して、標題化合物を定量的に得た。
淡黄色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１９６．５−１９７．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４６−０．５６（２Ｈ，ｍ），０．５８−０．６８（２Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｔｔｔ，Ｊ＝７．８，７．６，４．６Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７３８，１６４６，１６１０，１５８２，１５６３，１５１５，１４６５，１２９１，１２５２，１１８０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋）
実施例３０
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピルメチル−４−メチルカルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及びメチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を収率８８．２％で得た。
淡黄色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１９５．８−１９６．３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４２−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．５３−０．６１（２Ｈ，ｍ），１．４４（１Ｈ，ｔｔｔ，Ｊ＝８．１，７．３，４．９Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６６４，１６２９，１６１０，１５８３，１５１３，１２９２，１２５２，１１７９，１０３０，８３５
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋）
実施例３１
４−ベンジルカルバモイル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとベンジルアミンを原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を定量的に得た。
微黄色針状晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１６６．９−１６７．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４６−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．５３−０．６１（２Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｔｔｔ，Ｊ＝７．８，７．６，４．９Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８−７．０５（７Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（３Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６４５，１６１０，１５８６，１５１５，１４５５，１２９２，１２５２，１１７９，１０２９，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋）
実施例３２
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピルメチル−４−（２−ピリジルメチルカルバモイル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと２−（アミノメチル）ピリジンを原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を定量的に得た。
微黄色針状晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：２０５．２−２０５．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４５−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．５３−０．６２（２Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ，ｔｔｔ，Ｊ＝７．８，７．６，４．９Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６，１．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７，１．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６６１，１６３９，１６１１，１５７２，１５１７，１２５３，１１８０
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋）
実施例３３
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及びベンジルクロリドを原料とし、実施例１９と同様に処理して、標題化合物を収率９９．１％で得た。
無色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１５９．４−１５９．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７３９，１６５２，１６０９，１５１４，１３１８，１２８７，１２５１，１２２７，１１８４，１１４３，１０２９，８３７
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋）
実施例３４
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例２０と同様に処理して、標題化合物を収率８９．４％で得た。
黄色プリズム晶（クロロホルム−メタノール−ヘキサン）
融点：１９２．０−１９２．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
３．４７（１Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７４４，１６１１，１５５９，１５１４，１２９２，１２５３，１１８３，１０２８
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋）
実施例３５
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−メチルカルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及びメチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を収率９０．９％で得た。
微黄色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１８３．５−１８４．３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２８−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６５４，１６３６，１６１０，１５１５，１２９３，１２５０，１１７９，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋）
実施例３６
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エチルカルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとエチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を収率５９．０％で得た。
無色針状晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１８７．２−１８７．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．８０（５Ｈ，ｍ），６．９８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６８２，１６５９，１６４３，１６３３，１６１０，１５６３，１５１４，１２８９，１２５４，１１８２，１０２９，８４２，７０１
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋）
実施例３７
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−ジメチルカルバモイル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとジメチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例２２と同様に処理して、標題化合物を収率４２．１％で得た。
淡黄色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１７６．９−１７７．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．６７（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８〜７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６４５，１６０９，１５１２，１３０２，１２９３，１２５３，１１８１，１０２６，８３８
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋）
実施例３８
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシメチル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン７５０ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（２７８．７ｍｇ）とクロロ炭酸エチル２９８．９ｍｇを加え１時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム２７７．８ｍｇを加え１時間攪拌後、さらに室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、無色針状晶の標題化合物３８３．０ｍｇ（収率５２．９％）を得た。
融点：１２１．４−１２２．１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３２−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
３３４６，２９６０，１６３４，１６１１，１５８５，１５７１，１５１５，１４６６，１２９２，１２５２，１１８０，１０３５
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９４（Ｍ＋）
実施例３９
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−クロロメチル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシメチル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン２０３．０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に塩化チオニル３０６．１ｍｇを加え、７５℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲル分取クロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル（２／１）〕で分離精製し、黄色ガム状の標題化合物１８０．８ｍｇ（８５．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．０３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ），２．３２−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６３６，１６１５，１５１５，１４６６，１２９２，１２５２，１１８６，１０３５，１０２９
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋）
実施例４０
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルボキシ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例３８と同様に処理して、標題化合物を収率４７．７％で得た。
無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン）
融点：１２４．５−１２４．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４６−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．５５−０．６３（２Ｈ，ｍ），１．４７（１Ｈ，ｔｔｔ，Ｊ＝８．１，７．３，４．９Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６２１，１５８２，１５６３，１５１３，１２９２，１２５１，１１８２，１０３６，８３５
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋）
実施例４１
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−クロロメチル−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例３９と同様に処理して、標題化合物を定量的に得た。
無色針状晶（クロロホルム−ヘキサン）
融点：１１７．８−１１８．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．４８−０．５４（２Ｈ，ｍ），０．５６−０．６２（２Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｔｔｔ，Ｊ＝７．８，７．６，４．９Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１６４９，１６１０，１５１４，１２９４，１２５５，１２１８，１１７９，１０２７，８３４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋）
実施例４２
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソブチル−４−フタルイミドメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−クロロメチル−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１８０．８ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液にフタルイミドカリウム３２４．４ｍｇを加え８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、無色針状晶の標題化合物２１５．８ｍｇ（９４．１％）を得た。
融点：７４．３−７６．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２８−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：
１７１７，１６４２，１６１１，１５１５，１４６７，１３９６，１２９０，１２５０，１１７９，１０３１，８３５，７２２，７１４
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ＋）
試験例１ インターロイキン−１β産生抑制作用
本発明の一般式（１）で示される化合物のインターロイキン−１β産生抑制作用を示す次の試験を実施した。
１０％牛胎仔血清（ＦＢＳ）加ＲＰＭＩ１６４０培地で４日間培養し、コンフルエントになったＨＬ−６０細胞を用いた。ＨＬ−６０細胞を遠心分離し、上清を除き、細胞を３％ＦＢＳ加ＲＰＭＩ１６４０培地に１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように浮遊させ、リポポリサッカライドを最終濃度１０μｇ／ｍｌになるように添加して２４穴プレートに１ｍｌ／穴ずつ播種した。これに、被験化合物を１μｌ／穴添加して、３日間培養した。３日後に培養液中のインターロイキン−１β量をＥＬＩＳＡにて測定した。ＩＣ５０値は薬物無添加の場合の産生量との比較で求めた。代表的化合物についての結果を表１に示した。
表１から明らかなように、本発明化合物はＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１４，５３−６０記載の化合物である比較化合物に比較して、極めて優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有する。
産業上の利用可能性
本発明のピリダジン−３−オン誘導体（１）又はその塩は、優れたインターロイキン−１β酸性抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防・治療剤などの医薬として有用である。
Claims (10)
- 一般式（１）
で表されるピリダジン−３−オン誘導体又はその塩。 - Ｒ２がシアノ基；カルボキシ基；低級アルコキシカルボニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基若しくは置換基を有してもよいフタルイミド基が置換していてもよい低級アルキル基；又は低級アルキル基、芳香族基若しくは芳香族基置換低級アルキル基が置換していてもよいカルバモイル基である請求項１記載のピリダジン−３−オン誘導体又はその塩。
- ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−カルバモイル−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−シアノ−２−シクロペンチルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−ベンジル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン又は５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソブチル−４−フタルイミドメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである請求項１又は２記載のピリダジン−３−オン誘導体。
- 請求項１、２又は３記載のピリダジン−３−オン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
- インターロイキン−１β産生抑制剤である請求項４記載の医薬。
- インターロイキン−１β産生亢進に起因する疾患の予防・治療剤である請求項４記載の医薬。
- 免疫疾患、炎症性疾患、虚血性疾患、骨粗鬆症又は敗血症の予防・治療剤である請求項４記載の医薬。
- リウマチ、関節炎又は炎症性大腸炎の予防・治療剤である請求項４記載の医薬。
- 請求項１、２又は３記載のピリダジン−３−オン誘導体又はその塩を有効成分とするインターロイキン−１β産生抑制剤。
- 請求項１、２又は３記載のピリダジン−３−オン誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
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