BR112017014970B1 - Macrociclos de piridazinona como inibidores de irak, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

Macrociclos de piridazinona como inibidores de irak, seus usos, e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

MACROCICLOS DE PIRIDAZINONA COMO INIBIDORES DE IRAK E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos da Fórmula I e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, úteis como inibidores de IRAK.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente US 62/112,793, depositado em 6 de fevereiro de 2015, cujo teor é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção prevê compostos da Fórmula (I) como inibidores de IRAK e seu uso no tratamento de câncer, e outras doenças relacionadas à superexpressão de IRAK, incluindo artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico ou nefrite lúpica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] As cinases catalisam a fosforilação de proteínas, lipídios, açúcares, nucleosídeos e outros metabólitos celulares e desempenham papéis fundamentais em todos os aspectos de fisiologia de célula eucariótica. Especialmente, as proteína cinases e cinases lipídicas participam nos eventos de sinalização que controlam a ativação, crescimento, diferenciação e sobrevivência das células em reposta aos mediadores extracelulares ou estímulos tais como fatores de crescimento, citocinas ou quimiocinas. Em geral, as proteína cinases são classificadas em dois grupos, aqueles que preferencialmente fosforilam resíduos de tirosina e aqueles que preferencialmente fosforilam resíduos de serina e/ou treonina.
[004] As cinases são agentes terapêuticos importantes para o desenvolvimento de fármacos anti-inflamatórios (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), por exemplo, cinases que estão envolvidas na orquestração de respostas imunes adaptativas e inatas. Os alvos de cinase de interesse particular são membros da família de IRAK.
[005] As cinases associadas ao receptor de interleucina 1 (IRAKs) são criticamente envolvidas na regulação de redes de sinalização intracelular que controla a inflamação (Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). IRAKs são expressas em muitos tipos de célula e podem mediar os sinais de vários receptores de célula incluindo receptores do tipo pedágio (TLRs). Pensa-se que a IRAK4 é a proteína cinase inicial ativada a jusante do receptor de interleucina 1 (IL-1) e todos os receptores do tipo pedágio (TLRs) exceto TLR3, e inicia a sinalização do sistema imune inato através da ativação rápida de IRAK1 e ativação mais lenta de IRAK2. IRAK1 foi identificada primeiro através da purificação bioquímica da atividade de cinase dependente de IL-1 que co-imunoprecipita com o receptor tipo 1 de IL- 1 (Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31). IRAK2 foi identificada pela pesquisa do banco de dados do marcador de sequência expresso humano (EST) para sequências homólogas para IRAKI (Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5). IRAK3 (também chamada IRAKM) foi identificada usando uma sequência EST de murino que codifica um polipeptídeo com homologia significativa para IRAK1 para exibir uma biblioteca de cDNA de leucócito sanguíneo periférico ativado por fito-hemaglutinina humana (PBL) (Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10). IRAK4 foi identificada por banco de dados procurando por sequências do tipo IRAK e PCR de uma biblioteca de cDNA universal (Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572).
[006] Os camundongos que expressam um mutante cataliticamente inativo de IRAK4 em vez da cinase tipo selvagem são completamente resistentes ao choque séptico desencadeado por vários agonistas de TLR e são prejudicados em sua resposta à IL-1. Crianças que não têm atividade de IRAK4 devido a um defeito genético sofrem de infecção recorrente por bactérias piogênicas. Parece que os TLRs dependentes de IRAK e IL-1Rs são vitais para imunidade infantil contra algumas bactérias piogênicas, mas desempenham um papel redundante na imunidade protetora para a maioria das infecções em adultos. Portanto, os inibidores de IRAK4 podem ser úteis para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas em adultos sem torna-los muito suscetíveis a infecções bacterianas e virais (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). Os inibidores de IRAK4 potentes foram desenvolvidos (Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60). IRAK1 é essencial para a ativação mediada por TLR7 e mediada por TLR9 de IRF7 e a produção de interferon-alfa (IFN-α) sugerindo que os inibidores de IRAK1 possam ser úteis para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico (SLE). IRAK2 é ativada a jusante de IRAK4 e desempenha uma função na produção de citocina pró-inflamatória. Portanto, os inibidores de IRAK2 podem ser úteis para doenças inflamatórias.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] Em um aspecto, a invenção provê compostos da Fórmula (I):
Figure img0001
[008] e derivados, solvatos, sais, hidratos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[009] Em outro aspecto, a invenção provê compostos da Fórmula (I) que são adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados à IRAK1 e IRAK4. Em outro aspecto, a invenção provê compostos que são capazes de modular, especialmente inibir a atividade ou função de IRAK1 e IRAK4 em estados de doença nos mamíferos.
[0010] De acordo com outro aspecto, a invenção prove métodos para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios selecionados de autoimune, distúrbios inflamatórios, doenças cardiovasculares, distúrbios neurodegenerativos, infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pancreatite, falha de vários órgãos, doenças renais, agregação de plaqueta, câncer, transplante, motilidade espermática, deficiência de eritrócitos, rejeição de enxerto, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condições isquêmicas.
[0011] Em certas modalidades, a presente invenção provê compostos da Fórmula (I) que são seletivos para IRAK-4 e/ou IRAK-1. Em certas modalidades, a presente invenção provê compostos da Fórmula (I) que são seletivos para IRAK-4 e IRAK-1. DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES 1. Descrição Geral de Compostos da Invenção
[0012] Em certos aspectos, a presente invenção prevê inibidores de IRAK. Em algumas modalidades, tais compostos incluem aqueles das Fórmulas descritas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada variável é conforme definido e descrito aqui. 2. Compostos e Definições
[0013] Os compostos dessa invenção incluem aqueles descritos em geral acima, e são ainda ilustrados pelas classes, subclasses e espécies reveladas aqui. Conforme usado aqui, as definições a seguir podem aplicar exceto quando indicado. Para as finalidades dessa invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March’s Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cujos conteúdos totais são incorporados aqui por referência.
[0014] O termo "alifático" ou "grupo alifático", conforme usado aqui, significa uma cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada, cadeia de hidrocarboneto substituída ou não substituída que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, ou um hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromática (também referida aqui como "carbociclo" "cicloalifática" ou "cicloalquila"), que tem um ponto de fixação único para o restante da molécula. Salvo especificação em contrário, os grupos alifáticos contêm de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 5 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 3 átomos de carbono alifáticos, e em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 2 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquila") se refere a um C3-C6 hidrocarboneto monocíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromática, que tem um ponto de fixação único para o restante da molécula. Os grupos alifáticos exemplares são grupos C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos e híbridos dos mesmos, tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.
[0015] O termo "alquila inferior" se refere a um grupo alquila C1-4 linear ou ramificado. Os grupos alquila inferior exemplares são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila e terc-butila.
[0016] O termo "haloalquila inferior" se refere a um grupo alquila C1-4 linear ou ramificado que é substituído com um ou mais átomos de halogênio.
[0017] O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio ou fósforo (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre ou fósforo; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em pirrolidinila N-substituída)).
[0018] O termo "não saturado", conforme usado aqui, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.
[0019] Conforme usado aqui, o termo "cadeia de hidrocarboneto, saturada ou não saturada bivalente C1-8 (ou C1-6), linear ou ramificada" se refere às cadeias de alquileno, alquenileno e alquinileno bivalentes que são lineares ou ramificadas conforme definido aqui.
[0020] De acordo com a invenção, os grupos bivalentes incluem substituição em ambas as direções, e quando inseridos entre qualquer um de dois grupos, (por exemplo, o grupo "-OC(O)-" ou "CO2" inserido o o entre X e Y), inclui ambos
Figure img0002
[0021] O termo "alquileno" se refere a um grupo alquila bivalente. Uma "cadeia de alquileno" é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2)n-, em que n é um número inteiro positivo, preferencialmente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, ou de 2 a 3. Uma cadeia de alquileno substituída é um grupo polimetileno em que um ou mais átomos de metileno hidrogênio são substituídos com um substituinte. Os substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0022] O termo "alquenileno" se refere a um grupo alquenila bivalente. Uma cadeia de alquenileno substituída é um grupo polimetileno contendo pelo menos uma ligação dupla em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um substituinte. Os substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0023] O termo "halogênio" significa F, Cl, Br ou I.
[0024] O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquila", "aralcóxi", ou "ariloxialquila", se refere a sistemas de anel monocíclico os bicíclico que têm um total de cinco a catorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém três a sete membros de anel. O termo "arila" é usado indistintamente com o termo "anel arila". Em certas modalidades da presente invenção, "arila" se refere a um sistema de anel aromático. Os grupos arila exemplares são fenila, bifenila, naftila, antracila e similar, que opcionalmente inclui um ou mais substituintes. Também está incluído dentro do escopo do termo "arila", conforme é usado aqui, um grupo em que um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não aromáticos, tais como indanila, ftalimidila, naftimidila, fenantridinila, ou tetra-hidronaftila, e similar.
[0025] Os termos "heteroarila" e "heteroar-", usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, por exemplo, "heteroaralquila", ou "heteroaralcóxi", se referem aos grupos que têm de 5 a 10 átomos de anel, de preferência 5, 6 ou 9 átomos de anel; que têm 6, 10, ou 14 elétrons π compartilhado em uma matriz cíclica; e que têm, além dos átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo" se refere a nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Os grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila e pteridinila. Os termos "heteroarila" e "heteroar-", conforme usados aqui, também incluem grupos em que um anel heteroaromático é fundido em um ou mais anéis de arila, cicloalifáticos ou de heterociclila, onde o radical ou ponto de fixação está no anel heteroaromático. Exemplos não limitantes incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila é opcionalmente mono ou bicíclico. O termo "heteroarila" é usado indistintamente com os termos "anel heteroarila", "grupo heteroarila", ou "heteroaromático", qualquer um dos termos incluem anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquila" se refere a um grupo alquila substituído por uma heteroarila, em que as porções de alquila e heteroarila independentemente são opcionalmente substituídas.
[0026] Conforme usados aqui, os termos "heterociclo", "heterociclila", "radical heterocíclico", e "anel heterocíclico" são usados indistintamente e se referem a uma porção heterocíclica monocíclica de 5 a 7 membros ou bicíclica de 7 a 10 membros que é saturada ou parcialmente não saturada, e que tem, além dos átomos de carbono, um ou mais, de preferência um a quatro, heteroátomos, conforme definido acima. Quando usado em referência a um átomo de anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente não saturado que tem de 0 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio é N (como em 3,4-di-hidro-2H- pirrolila), NH (como em pirrolidinila), ou +NR (como em pirrolidinila N- substituída).
[0027] Um anel heterocíclico pode ser anexado em seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e qualquer um dos átomos de anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente não saturados incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenil pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, deca-hidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila e quinuclidinila. Os termos "heterociclo", "heterociclila", "anel heterociclila", "grupo heterocíclico", "porção heterocíclica" e "radical heterocíclico", são usados indistintamente aqui, e também incluem grupos em que um anel heterociclila é fundido em uma ou mais arila, heteroarila, ou anéis cicloalifáticos, tais como indolinila, 3H-indolila, cromanila, fenantridinila, ou tetra-hidroquinolinila, onde o radical ou ponto de fixação está no anel heterociclila. Um grupo heterociclila é opcionalmente mono- ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila" se refere a um grupo alquila substituído por uma heterociclila, em que as porções alquila e heterociclila são opcionalmente substituídas.
[0028] Conforme usado aqui, o termo "parcialmente não saturado" se refere a uma porção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente não saturado" destina-se a englobar anéis que têm múltiplos locais de não saturação, mas não se destina a incluir porções de arila ou heteroarila, conforme definido aqui.
[0029] Conforme descritos aqui, certos compostos da invenção contêm porções "opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos com um substituinte adequado. "Substituído" se aplica a um ou mais hidrogênios que são ou explícitos ou implícitos da estrutura (por exemplo,
Figure img0003
se refere a pelo menos
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; e
Figure img0005
se refere a pelo menos
Figure img0006
ou
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Exceto quando indicado, um grupo "opcionalmente tem um substituinte adequado em cada posição do grupo, e onde mais de uma posição em qualquer estruturada determinada é substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo específico, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. As combinações de substituintes imaginados por essa invenção são preferencialmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis. O termo "estável", conforme usado aqui, se refere a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições para permitir sua produção, detecção e, em certas modalidades, sua recuperação, purificação, e uso para uma ou mais das finalidades reveladas aqui.
[0030] Os substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são independentemente deutério; halogênio; -(CH2)o-4R°; -(CH2)o—4OR°; - O(CH2)o-4Ro, -0-(CH2)O-4C(0)OR°; -(CH2)O-4CH(OR°)2; -(CH2)O-4SR°; -(CH2)0—4Ph, que são opcionalmente substituídos com R°; -(CH2)O- 4O(CH2)0—1Ph que é opcionalmente substituído com R°; -CH=CHPh, que é opcionalmente substituído com R°; -(CH2)0—4O(CH2)0—1-piridila que é opcionalmente substituída com R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)o- 4N(R°)2; -(CH2)O-4N(R°)C(0)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)O- 4N(RO)C(0)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2MN(R°)C(O)OR°; - N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; - (CH2)o-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)o-4C(O)OR°; -(CH2)o-4C(O)SR°; -(CH2)o-4C(O)OSiR°3; -(CH2)o-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)o-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)o-4SC(O)R°; -(CH2)o-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; - C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)o-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; - C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)O-4SSR°; -(CH2)O- 4S(O)2R°; -(CH2)o-4S(O)2OR°; -(CH2)o-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)o-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; - C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; - (C1-4 alquileno linear ou ramificado)O-N(R°)2; ou -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)O-N(R°)2, em que cada R° é opcionalmente substituído conforme definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-1Ph, -CH2-(anel de heteroarila de 5 e 6 membros), ou saturado de 5 e 6 membros, parcialmente não saturado ou anel arila tendo de o a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R°, em conjunto com seu(s) átomo(s) intervenientes, formam um anel mono ou bicíclico saturado de 3 a 12 membros, parcialmente não saturado, ou arila que tem de o a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, que é opcionalmente substituído conforme definido abaixo.
[0031] Os substituintes monovalentes adequados em R° (ou o anel formado ao tomar duas ocorrências independentes de R° em conjunto com seus átomos intervenientes), são independentemente deutério, halogênio, —(CH2)o—2R*, —(haloR*), —(CH2)o—2OH, —(CH2)o—2OR*, - (CH2)O-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)O-2C(0)R*, -(CH2)O- 2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR*, -(CH2)0-2SR*, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)o-2NHR*, - (CH2)o-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR* -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR* em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado dentre C1-4 alifático, -CH2Ph, - O(CH2)0-1Ph, ou um anel saturado de 5 e 6 membros, parcial não saturado ou arila tendo de 0 a 4 heteroátamos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R° incluem =O e =S.
[0032] Os substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo "opcionalmente substituído" incluem o seguinte: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, ou -S(C(R*2))2-3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada dentre hidrogênio, C1-6 alifático que é substituído como definido abaixo ou um anel saturado não substituído de 5 e 6 membros, parcialmente não saturado ou arila tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os substituintes divalentes adequados que são ligados ao carbonos substituíveis vicinais de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: -O(CR*2)2- 3O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada dentre hidrogênio, C1-6 alifático que é opcionalmente substituído conforme definido abaixo, ou um anel saturado não substituído de 5 e 6 membros, parcialmente não saturado ou arila tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0033] Os substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogênio, -RΦ, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloRΦ), -CN, -C(O)OH, - C(O)ORΦ, -NH2, -NHRΦ, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, - O(CH2)0-1Ph, ou um anel saturado de 5 e 6 membros, parcialmente não saturado ou arila tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0034] Os substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo "opcionalmente substituído" incluem -Rt, -NRt2, - C(O)R+, -C(O)ORt, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt, -S(O)2Rt, -S(O)2NR^2, -C(S)NR^2, -C(NH)NR^2, ou -N(Rt)S(O)2Rt; em que cada Rt é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático que é opcionalmente substituído conforme definido abaixo,-OPh não substituído, ou um anel saturado não substituído de 5 e 6 membros, parcialmente não saturado ou arila tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de Rt, em conjunto com seu(s) átomo(s) interveniente(s) formam um anel mono ou bicíclico saturado não substituído de 3 a 12 membros, parcialmente não saturado ou arila tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0035] Substituintes adequados no grupo alifático de Rt são independentemente halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C14 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel saturado de 5 e 6 membros, parcialmente nãpo saturado ou arila tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0036] Em certas modalidades, os termos "opcionalmente substituído", "alquila opcionalmente substituída", "opcionalmente substituído", "alquenila opcionalmente substituída", "alquinila opcionalmente substituída", "carbocíclico opcionalmente substituído", "arila opcionalmente substituída", "heteroarila opcionalmente substituída", "heterocíclico opcionalmente substituído", e qualquer outro grupo opcionalmente substituído conforme usado aqui, se referem aos grupos que são substituídos ou não substituídos por substituição independente de um, dois ou três ou mais dos átomos de hidrogênio sobre isso com substituintes típicos incluindo, mas não limitado a:
[0037] -F, -Cl, -Br, -I, deutério,
[0038] -OH, hidróxi protegido, alcóxi, oxo, tioxo,
[0039] -NO2, -CN, CF3, N3,
[0040] -NH2, amino protegido, -NH alquila, -NH alquenila, -NH alquinila, -NH cicloalquila, -NH -arila, -NH -heteroarila, -NH - heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -di-heteroarilamino,
[0041] -O- alquila, -O- alquenila, -O- alquinila, -O- cicloalquila, -O- arila, -O-heteroarila, -O-heterocíclico,
[0042] -C(O)- alquila, -C(O)- alquenila, -C(O)- alquinila, -C(O)- carbociclila, -C(O)-arila, -C(O)-heteroarila, -C(O)-heterociclila,
[0043] -CONH2, -CONH- alquila, -CONH- alquenila, -CONH- alquinila, -CONH-carbociclila, -CONH-arila, -CONH-heteroarila, - CONH-heterociclila,
[0044] -OCO2- alquila, -OCO2- alquenila, -OCO2- alquinila, -OCO2- carbociclila, -OCO2-arila, -OCO2-heteroarila, -OCO2-heterociclila, - OCONH2, -OCONH- alquila, -OCONH- alquenila, -OCONH- alquinila, - OCONH- carbociclila, -OCONH- arila, -OCONH- heteroarila, -OCONH- heterociclila,
[0045] -NHC(O)- alquila, -NHC(O)- alquenila, -NHC(O)- alquinila, - NHC(O)- carbociclila, -NHC(O)-arila, -NHC(O)-heteroarila, -NHC(O)- heterociclila, -NHCO2- alquila, -NHCO2- alquenila, -NHCO2- alquinila, - NHCO2 - carbociclila, -NHCO2- arila, -NHCO2- heteroarila, -NHCO2- heterociclila, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- alquila, -NHC(O)NH- alquenila, -NHC(O)NH- alquenila, -NHC(O)NH- carbociclila, - NHC(O)NH-arila, -NHC(O)NH-heteroarila, -NHC(O)NH-heterociclila, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- alquila, -NHC(S)NH- alquenila, -NHC(S)NH- alquinila, -NHC(S)NH- carbociclila, -NHC(S)NH-arila, -NHC(S)NH- heteroarila, -NHC(S)NH-heterociclila, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- alquila, -NHC(NH)NH- -alquenila, -NHC(NH)NH- alquenila, - NHC(NH)NH- carbociclila, -NHC(NH)NH-arila, -NHC(NH)NH- heteroarila, -NHC(NH)NH-heterociclila, -NHC(NH)- alquila, -NHC(NH)- alquenila, -NHC(NH)- alquenila, -NHC(NH)- carbociclila, -NHC(NH)- arila, -NHC(NH)-heteroarila, -NHC(NH)-heterociclila,
[0046] -C(NH)NH- alquila, -C(NH)NH- alquenila, -C(NH)NH- alquinila, -C(NH)NH- carbociclila, -C(NH)NH-arila, -C(NH)NH- heteroarila, -C(NH)NH-heterociclila,
[0047] -S(O)- alquila, - S(O)- alquenila, - S(O)- alquinila, - S(O)- carbociclila, - S(O)-arila, - S(O)-heteroarila, - S(O)-heterociclila - SO2NH2, -SO2NH- alquila, -SO2NH- alquenila, -SO2NH- alquinila, - SO2NH- carbociclila, -SO2NH- arila, -SO2NH- heteroarila, -SO2NH- heterociclila,
[0048] -NHSO2- alquila, -NHSO2- alquenila, - NHSO2- alquinila, - NHSO2- carbociclila, -NHSO2-arila, -NHSO2-heteroarila, -NHSO2- heterociclila,
[0049] -CH2NH2, -CH2SO2CH3,
[0050] -mono-, di-, ou tri-alquil silila,
[0051] -alquila, -alquenila, -alquinila, -arila, -arilalquila, -heteroarila, -heteroarilalquila, -heterocicloalquila, -cicloalquila, -carbocíclico, - heterocíclico, polialcoxialquila, polialcóxi, -metoximetóxi, -metoxietóxi, - SH, -S- alquila, -S- alquenila, -S- alquinila, -S- carbociclila, -S-arila, -S- heteroarila, -S-heterociclila, ou metiltiometila.
[0052] Conforme usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais que são, dentro do escopo de um bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similar, e são proporcionais com uma razão razoável entre risco/benefíco. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporados aqui por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos dessa invenção incluem aqueles derivados de bases e ácidos orgânicos e inorgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou pelo uso de outros métodos usados na técnica tais como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borao, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi- etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleateo, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato, e similares.
[0053] Os sais derivados de bases apropriadas incluem metal alcalino, metal alcalino terroso, amônio e sais de N+(C1-4alquila)4. Os sais de meal alcalino ou alcalinoterroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similar. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina formados usando con-traíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior e sulfonato de arila.
[0054] Salvo indicação em contrário, as estruturas descritas aqui também pretendem incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enentiomérica, diastereomérica e geométrica (ou conformacional)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E, e isômeros conformacionais Z e E. Portanto, os isômeros estereoquímicos únicos, bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. Salvo indicação em contrário, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção.
[0055] Adicionalmente, salvo indicação em contrário, as estruturas descritas aqui também pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos que têm as presentes estruturas incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com 13C ou 14C estão dentro do escopo dessa invenção. Em algumas modalidades, o grupo compreende um ou mais átomos de deutério.
[0056] Deutério (2H) também pode ser incorporado em um composto da Fórmula I para a finalidade de manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio de efeito de isótopo cinético primário. O efeito de isótopo cinético primário é uma mudança da taxa para uma reação química que resulta da troca de núcleos isotópicos, que, por sua vez, é causada pela mudança nas energias do estado do solo necessárias para formação de ligação covalente após essa troca isotópica. A troca de um isótopo mais pesado usualmente resulta em uma redução da energia do estado do solo para uma ligação química e assim causar uma redução na taxa na quebra de ligação limitante de taxa. Se ocorre a quebra de ligação em ou na vizinhança de uma região do ponto de sela ao longo da coordenada de uma reação multiproduto, as razões de distribuição de produto podem ser alteradas substan-cialmente. Para explicação: se deutério é ligado a um átomo de carbono em uma posição não permutável, as diferenças de taxa de kM/kD = 2-7 são típicas. Se essa diferença de taxa for aplicada com sucesso a um composto da formula I que é suscetível à oxidação, o perfil desse composto in vivo pode ser drasticamente modificado e resultar em melhores propriedades farmacocinéticas.
[0057] Ao constatar e desenvolver agentes terapêuticos, o técnico no assunto é capaz de otimizar os parâmetros farmacocinéticos enquanto retêm propriedades in vitro desejáveis. É razoável supor que muitos compostos com baixos perfis farmacocinéticos são suscetíveis ao metabolismo oxidativo. Os ensaios de microssoma no fígado in vitro atualmente disponíveis proveem informação valiosa no decorrer metabolismo oxidativo desse tipo, que, por sua vez, permite o desenho racional de compostos deuterados da Fórmula I com estabilidade melhorada através de resistência a tal metabolismo oxidativo. As melhoras significativas nos perfis farmacocinéticos dos compostos da Fórmula I são assim obtidos, e podem ser expressas quantitaivamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (t/2), concentração no efeito terapêutico máximo (Cmáx), área sob a curva de dose-resposta (AUC), e F; e em termos de depuração reduzida, dose e custos de materiais.
[0058] Conforme usado aqui, o termo "modulador" é definido como um composto que se liga e/ou inibe o alvo com afinidade mensurável. Em certas modalidades, um modulador tem um IC50 e/ou constant de ligação menor que cerca de 50 μM, menor que cerca de 1 μM, menor que cerca de 500 nM, menor que cerca de 100 nM, ou menor que cerca de 10 nM.
[0059] Os termos "afinidade mensurável" e "mensuravelmente inibir," conforme usado aqui, significam mudança mensurável na atividade de IRAK entre uma amostra que compreende um composto da presente invenção, ou composição do mesmo, e IRAK, e uma amostra equivalente que compreende IRAK, na ausência do dito composto ou composição do mesmo.
[0060] As combinações de substituintes e variáveis vislumbradas por essa invenção são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo "estável", conforme usado aqui, se refere a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantém a integridade do composto por um período de tempo suficiente para ser útil para as finalidades detalhadas aqui (por exemplo, administração terapêutica ou profilática para um invidíduo).
[0061] A recitação de uma listagem dos grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições daquela variável como qualquer grupo único ou combinação de grupos listados. A recitação de uma modalidade para uma variável aqui inclui aquela modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções das mesmas. 3. Descrição de Compostos Exemplares
[0062] De acordo com um aspecto, a presente invenção provê um composto da Fórmula I,
Figure img0008
[0063] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0064] Anel A é um anel heteroarila monocíclico de 5 e 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; que é opcionalmente susbtituído;
[0065] X está ausente, -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -C(O)-, -CO2-, - C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2-, or - N(R)-; or X is (CRR)m-O-, -(CRR)mS-, -(CRR)mSO2-, -(CRR)mSO-, -(CRR)mC(O)-, -(CRR)mCO2-, -(CRR)mC(O)N(R)-, -(CRR)mOC(O)N(R)-, -(CRR)mNRC(O)-, -(CRR)mNRC(O)N(R)-, -(CRR)mNRSO2-, or - (CRR)mN(R)-;
[0066] Y é um C1-6 alifático opcionalmente substituído;
[0067] Z está ausente, uma C3-10 arila divalente, um anel carbocíclico divalente saturado ou parcialmente não saturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico divalente de 3 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico divalente de 5 e 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada qual é opcionalmente substituído; ou Z é -O-, -S-, -SO2- , -SO-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, - NRC(O)N(R)-, -NRSO2-, ou -N(R)-;
[0068] W é CR ou N;
[0069] cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente não saturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de 5 e 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada qual é opcionalmente substituído; ou
[0070] dois grupos R no mesmo átomo são tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão anexados para formar uma C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente não saturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de 5 e 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada qual é opcionalmente substituído;
[0071] cada R1 é independentemente -R, halogênio, -OU, -SR, - CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2;
[0072] R2 é -R, halogênio, -OU, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, - C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2;
[0073] R4 é -R, halogênio, -OU, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, - C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2;
[0074] cada m é independentemente 1 ou 2; e
[0075] n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[0076] Em certas modalidades, Anel A é furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila;- 1,2,5oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tieno-oxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, ou 1,3,4-triazolila; cada qual é opcionalmente substituído.
[0077] Em certas modalidades, Anel A é pirazolila; que é opcionalmente substituído.
[0078] Em certas modalidades, Anel A é
Figure img0009
[0079] Em certas modalidades, X está ausente.
[0080] Em certas modalidades, X é -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -C(O)-, - CO2-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2-, ou -N(R)-; ou X is -(CRR)m-O-, -(CRR)mS-, -(CRR)mSO2-, -(CRR)mSO, -(CRR)mC(O)-, -(CRR)mCO2-, -(CRR)mC(O)N(R)-, -(CRR)mOC(O)N(R)-, -(CRR)mNRC(O)-, -(CRR)mNRC(O)N(R)-, -(CRR)mNRSO2-, ou - (CRR)mN(R)-.
[0081] Em certas modalidades, X é -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R)-, - OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, ou -NRSO2-; ou X é -(CRR)mC(O)-, -(CRR)mCO2-, -(CRR)mC(O)N(R)-, -(CRR)mOC(O)N(R)-, -(CRR)mNRC(O)-, -(CRR)mNRC(O)N(R)-, ou -(CRR)mNRSO2-.
[0082] Em certas modalidades, X is -C(O)N(R)-, ou - (CRR)mC(O)N(R)-, em que m é 1.
[0083] Em certas modalidades
Figure img0010
[0084] Em certas modalidades, Y é metileno, etileno, propileno, i- propileno, butileno, s-butileno, pentileno linear ou ramificado, ou hexileno linear ou ramificado; cada qual é opcionalmente substituído.
[0085] Em certas modalidades, Y is metileno, etileno, propileno, i- propileno, butileno, ou s-butileno; cada qual é opcionalmente substituído.
[0086] Em certas modalidades, Z está ausente.
[0087] Em certas modalidades, Z é uma C3-10 arila divalente, um anel divalente carbocíclico saturado ou parcialmente não saturado de 3 a 8 membros, um anel divalente heterocíclico de 3 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila divalente monocíclico de 5 e 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada qual é opcionalmente substituído; ou Z é -O-, -S-, -SO2- , -SO-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2-, ou -N(R)-.
[0088] Em certas modalidades, Z é uma C3-10 arila divalente ou anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heteroarila divalente monocíclico de 5 e 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada qual é opcionalmente substituído; ou Z é -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2-, ou -N(R)-.
[0089] Em certas modalidades, Z é uma C3-10 arila divalente ou anel heteroarila monocíclico de 5 e 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que é opcionalmente substituído; ou Z é -O-.
[0090] Em certas modalidades,Z é –O-,
Figure img0011
[0091] Em certas modalidades, Z é –O-,
Figure img0012
[0092] Em certas modalidades, W é CH.
[0093] Em certas modalidades, W é N.
[0094] Em certas modalidades, cada Anel A, W, X, Y, Z, R, R1, R2, R4, m, e n, é conforme definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0095]Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto da Fórmula I-a,
Figure img0013
[0096] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Anel A, W, X, Y, Z, R e m, é conforme definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0097] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto da Fórmula I-b,
Figure img0014
[0098] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Anel A, X, Y, Z, R e m, é conforme definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0099] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto da Fórmula I-c,
Figure img0015
[00100] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada Anel A, X, Y, Z, R e m, é conforme definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[00101] Em certas modalidades, a invenção provê um composto selecionado da Tabela 1: Tabela 1
Figure img0016
Figure img0017
[00102] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um composto selecionado dentre aqueles descritos acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00103] Várias representações estruturais mostram um heteroátomo sem um grupo, radical, carga ou contraíon anexado. Aqueles especialistas na técnica estão cientes de que tais representações devem indicar que o heteroátomo está anexado ao hidrogênio (por exemplo,
Figure img0018
é entendido como sendo
Figure img0019
).
[00104] Em certas modalidades, os compostos da invenção foram sintetizados de acordo com os esquemas providos nos Exemplos abaixo. 4. Usos, Formulação e Administração
[00105] Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
[00106] De acordo com outra modalidade, a invenção provê uma composição que compreende um composto dessa invenção ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo, adjuvanete ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto nas composições dessa invenção é tão eficaz para inibir mensuravelmente IRAK, ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, a quantidade de composto nas composições dessa invenção é tão eficaz para inibir mensuravelmente IRAK, ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, uma composição dessa invenção é formulada para administração a um paciente em necessidade de tal composição.
[00107] O termo "paciente" ou "indivíduo", conforme usado aqui, significa animal, de preferência um mamífero, e com mais preferência um humano.
[00108] O termo "veículo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a um veículo, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com a qual ele é formulado. Os veículos, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que são usados nas composições dessa invenção incluem, mas não se limitam a, trocadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro tais como albumina de soro humano, substâncias tamponadoras tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeo de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogênio fosfato de dissódio, hidrogênio fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.
[00109] Um "derivado farmaceuticamente aceitável" signifia qualquer sal não tóxico, éster, sal de um éster ou outro derivado de um composto dessa invenção que, mediante administração a um recipiente, é capaz de prover, quer direta ou indiretamente, um composto dessa invenção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo.
[00110] As composições da presente invenção são administradas de forma oral, parentérica, por spray de inalação, retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado. O termo "parentérico" conforme usado aqui inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. Preferencialmente, as composições são administradas de forma oral, intraperitoneal ou intravenosa. As formas injetáveis estéreis das composições dessa invenção incluem suspensão aquosa ou oleaginosa. Essas suspensões são formuladas de acordo com as técnicas conhecidas na técnica usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteticamnete aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solvents aceitáveis que são empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são convenientemente empregados como um solvent ou meio de suspensão.
[00111] Para essa finalidade, qualquer óleo fixo sem graça empregado inclui mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, já que são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de olive ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Esas soluções ou suspensões de óleo também contém um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulcificantes ou potenciadores da biodisponibilidade os quais são comumente usados na fabricação de sólido, líquido ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis também são usados para os fins da formulação.
[00112] As composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção são administradas de forma oral em qualquer forma de dosage aceitável oral. As formas de dosagem oral exemplares são cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso dos comprimidos para uso oral, os veículos comumente usados incluem lactose e amido de milho. Os agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes edulcorantes, flavorizantes ou colorante também são opcionalmente adicionados.
[00113] Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção são administradas na forma de supositórios para administração retal. Essas podem ser preparadas através da m istura do agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem mateiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[00114] As composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção também são administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos prontamente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele e do trato intestinal inferior. As formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.
[00115] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequada. Os emplastros topicamente transdérmico também são usados.
[00116] Para aplicações tópicas, as composições farmaceuticamente aceitáveis providas são formuladas em uma pomada adequada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Os veículos exemplares para administração tópica dos compostos desse óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis providas podem se formuladas em uma loção adequada ou creme contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos adequados incluem, mas não se limitam a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de cetil ésteres, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00117] As composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção são opcionalmente administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com as técnicas bem-conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e são preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros solubilizantes ou agentes dispersantes convencionais.
[00118] Com mais preferência, as composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção são formuladas para administração oral. Tais formulações podem ser administradas com ou sem alimento. Em algumas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção são administradas sem alimento. Em outras modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção são administradas com alimento.
[00119] A quantidade de compostos da presente invenção que são opcionalmente combinados com os materiais veículos para produzir uma composição em uma forma de dosagem simples variará dependendo do hospedeiro tratado, o modo de administração particular. De preferência, as composições providas devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/dia do composto possa ser administrada a um paciente que recebe essas composições.
[00120] Deve ser entendido que uma dosagem e regime de tratamento específicos para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal, a saúde em geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e o julgamento do médico assistente e a gravidade da doença particular a ser tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição também dependerá do composto particular na composição.
[00121] Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
[00122] A presente invenção se refere, além disso, a um método para tratamento de um indivíduo que sofre de um distúrbio relacionadeo à IRAK, compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I e Fórmulas relacionadas.
[00123] A presente invenção se refere, de preferência, a um método, em que o distúrbio associado à IRAK é um distúrbio autoimune ou condição associada com uma resposta imune superativa ou câncer. A presente invenção se refere, além disso, a um método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma anormalidade imunorregulatória, compreendendo administrar ao dito indivíduo um composto da Fórmula (I), e Fórmulas relacionadas em uma quantidade que seja eficaz para tratar a dita anormalidade imunorregulatória.
[00124] A presente invenção se refere, de preferência, a um método em que a anormalidade imunorregulatória é uma doença autoimune ou inflamatória crônica selecionada do grupo consistsindo em: doenças alérgicas, esclerose lateral amiotrófica (ELA), lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide crônica, diabetes melitus tipo I, doeça do intestino inflamatório, cirrose biliar, esclerose múltipla, doença de Crohn, colite ulcerativa, penfigóide bolhoso, sarcoidose, psoríase, miosite autoimune, granulomatose de Wegener, ictiose, oftalmopatia de Graves e asma.
[00125] A presente invenção se refere, além disso, a um método em que a anormalidade imunorregulatória é medula ósse ou rejeição de transplantes de órgão ou doença de enxerto versus hospedeiro.
[00126] A presente invenção se refere, além disso, a um método em que a anormalidade imunorregulatória é selecionada do grupo consistindo em: transplantes de órgãos ou tecido, doenças de enxerto versus hospedeiro provocadas por transplante, síndromes autoimunes incluindo artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla, esclerose sistêmica, miastenia gravis, diabetes tipo I, uveíte, uveíte posterior, encefalomielite alérgica, glomerulonefrite, doenças autoimunes pós-infecciosas incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa, doenças da pele inflamatórias e hiperproliferativas, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite eczematosa, dermatite seborreica, líquen plano, pênfigo, penfigoide bolhoso, epidermólise bolhosa, urticária, angioedemas, vasculite, eritema, eosinofilia cutânea, lúpus eritematoso, acne, alopecia areata, ceratoconjuntivite, conjuntivite vernal, uveíte associada com doença de Behcet, ceratite, ceratite herpética, córnea cônica, distrofia epitelial da córnea, leucoma da córnea, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite, oftalmopatia de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidose, alergias ao pólen, doença obstrutiva reversível das vias aéreas, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínsica, asma extrínsica, asma de pó, asma crônica ou inveterado, asma tardia e hiperreatividade das vias respiratórias, bronquinte, úlceras gástricas, dano vascular causado por doenças isquêmicas e trombose, doenças instestinais isquêmicas, doenças inflamatórias intestinais, enterocolite necrosante, lesões intestinais associadas com queimaduras térmicas, doenças celíacas, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, enxaqueca, rinite, eczema, nefrite intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítico-urêmica, nefropatia diabética, miosite múltipla, síndrome de Guillain-Barré, doença de Meniere, polineurite, neurite múltipla, mononeurite, radiculopatia, hipertireoidismo, doença de Basedow, aplasia pura de células vermelhas, anemia aplástica, anemia hipoplástica, púrpura trombocitopênica idiopática, anemia hemolítica autoimune, agranulocitose, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporose, sarcoidose, fibrose pulmonar, pneumonia intersticial idiopática, dermatomiosite, leucoderma vulgar, ictiose vulgar, sensibilidade fotoalérgica, linfoma de célula T cutânea, leucemia linfocítica crônica, arteriosclerose, aterosclerose, síndrome de aortite, poliarterite nodosa, miocardose, escleroderma, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adipose, fasciite eosinofílica, lesões da gengiva, periodonto, osso alveolar, substantia ossea dentis, glomerulonefrite, alopecia de padrão masculino ou alopecia senil evitando a depilação ou proporcionando germinação do cabelo e/ou promovendo geração de cabelo e crescimento de cabelo, distrofia muscular, pioderma e síndrome de Sezary, doença de Addison, lesão de isquemia-reperfusão de órgãos que ocorre mediante preservação, transplante ou doença isquêmica, choque de endotoxina, colite pseudomembranosa, colite causada por fármaco ou radiação, insuficiência renal aguda isquêmica, insuficiência renal crônica, toxinose causada por oxigênio pulmonar ou fármacos, câncer de pulmão, enfisema pulmonar, catarata, siderose, retinite pigmentosa, degeneração macular senil, cicatriz vítrea, queimadura alcalina da córnea, dermatite eritema multiforme, dermatite bolhosa de IgA linear e dermatite de cimento, gengivite, periodontite, sepse, pancreatite, doenças causadas por poluição ambiental, envelhecimento, carcinogênse, metástase de carcinoma e hipobaropatia, doença causada por histamina ou liberação de leucotrieno-C4, doença de Behcet, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, ressecção parcial do fígado, necrose aguda do fígado, necrose causada por toxina, hepatite viral, choque ou anoxia, hepatite do vírus B, hepatite não A/não B, cirrose, cirrose alcoólica, insuficiência hepática, insuficiência hepática fulminante, insuficiência hepática de início tardio, insuficiência hepática "aguda-em-crônica", aumento do efeito quimioterapêutico, infecção por citomegalovírus, infecção por HCMV, AIDS, câncer, demência senil, doenças de Parkison, trauma e infecção bacteriana crônica.
[00127] Em certas modalidades, os distúrbios associados com IRAK são selecionados dentre Artrite Reumatoide, Artrite Psoriática, Osteoartrite, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Nefrite Lúpica, Espondilite Anquilosante, Osteoporose, Esclerose Sistêmica, Esclerose Múltipla, Psoríase, Diabetes Tipo I, Diabetes Tipo II, Doença Inflamatória Intestinal (Doença de Cronh e Colite Ulcerativa), Hiperimunoglobulinemia D e síndrome de febre periódica, síndromes periódicas associadas com criopirina, síndrome de Schnitzler, artrite idiopática juvenil sistêmica, Doença de Still de início do adulto (Adult's onset Still's disease), Gota, Pseudogota, síndrome de SAPHO, doença de Castleman, Sepse, Acidente Vascular Encefálico, Aterosclerose, Doença celíaca, DIRA (Deficiência de Antagonista de Receptor de IL- 1), doença de Alzheimer, doença de Parkinson e Câncer.
[00128] Em certas modalidades, o câncer é selecionado dentre carcinoma, linfoma, blastoma (incluindo meduloblastoma e retinoblastoma), sarcoma (incluindo lipossarcoma e sarcoma de célula sinovial), tumores neuroendócrinos (incluindo tumores carcinoide, gastrinoma, e câncer de célula de ilhota), mesotelioma, schwannoma (incluindo neuroma acústico), meningioma, adenocarcinoma, melanoma, e leucemia ou malignidades linfoides. Exemplos mais particulares desses cânceres incluem câncer de célula escamosa (por exemplo, câncer de célula escamosa epitelial), câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de célula pequena (SCLC), câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), adenocarcinoma do pulmão e carcinoma escamoso do pulmão, câncer do peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou do estômago, incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer ovariano, câncer de fígado, câncer de bexxiga, hepatoma, câncer de mama (incluindo câncer de mama metastático), câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma da glândula salivar, câncer de rim ou renal, câncer de próstata, câncer da vulva, câncer da tireoide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano, câncer testicular, câncer esofágico, tumores do trato biliar, bem como câncer de cabeça e pescoço.
[00129] Em certas modalidades, o câncer é câncer cerebral, de pulmão, de cólon, epidermoide, de célula escamosa, de bexiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeça, pescoço, renal, de rim, de fígado, ovariano, próstata, colorretal, uterino, retal, esofágico, testicular, ginecológico, da tireoide, melanoma, malignidades hematológicas tais como leucemia mielogênica aguda, mieloma múltiplo, leucemia mielogênica crônica, leucemia de célula mieloide, glioma, sarcoma de Kaposi, ou qualquer outro tipo de tumores sólido ou líquido. Em algumas modalidades, o câncer é câncer metastático. Em algumas modalidades, o câncer é câncer colorretal. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de colo.
[00130] Em várias modalidades, os compostos da Fórmula (I), e formulas relacionadas exibem um IC50 para a ligação à IRAK de menos que cerca de 5 μM, de preferência de menos que cerca de 1 μM e ainda com mais preferência menos que cerca de 0,100 μM.
[00131] O método da invenção pode ser realizado ou in vitro ou in vivo. A suscetibilidade de uma célula particular para tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser particularmente determinada por testes in vitro, seja no decorrer da pesquisa ou na aplicação clínica. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações por um período de tempo que é suficiente para permitir que os agentes ativos inibam a atividade de IRAK, usualmente entre cerca de uma hora e uma semana. O tratamento in vitro pode ser executado usando as células cultivadas a partir de uma amostra de biópsia ou linhagem de célula.
[00132] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie primata, particularmente seres humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cachorros, gatos, etc. Os modelos animais são de interesse para investigações experimentais, provendo um modelo para tratamento de doença humana.
[00133] Para identificação de um caminho de transdução de sinal e para detecção de interações entre vários caminhos de transdução de sinal, vários cientistas desenvolveram modelos adequados ou sistemas modelos, por exemplo, modelos de cultura de célula e modelos de animais transgênicos. Para a determinação de certos estágios na cascata de transdução de sinal, os compostos de interação podem ser utilizados a fim de modular o sinal. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados como reagentes para testar os caminhos de transdução dependentes de IRAK em animais e/ou modelos de cultura de célula ou nas doenças clínicas mencionadas nesse pedido.
[00134] Além disso, o ensinamento subsequente do presente relatório descritivo concernente ao uso dos compostos de acordo com a Fórmula (I) e seus derivados para a produção de um medicamento para o tratamento profilático e/ou terapêutico é considerado como válido e aplicável sem restrições ao uso do composto para a inibição da atividade de IRAK, se conveniente.
[00135] A invenção também se refere ao uso dos compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou sais fisiologicamente aceitáveis da mesma para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas por atividade de IRAK. Além disso, a invenção se refere ao uso de compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou sais fisiologicamente aceitáveis da mesma para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas por atividade de IRAK. Em certas modalidades, a invenção provê o uso de um composto de acordo com a Fórmula I ou sais fisiologicamente aceitáveis da mesma, para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de um distúrbio mediado por IRAK.
[00136] Os compostos da Fórmula (I) e/ou um sal fisiologicamente aceitável dos mesmos podem, além disso, ser empregados como intermediário para a preparação de outros ingredientes ativos do medicamento. O medicamento é preferencialmente preparado em uma maneira não química, por exemplo, pela combinação do ingrediente ativo com pelo menos um veículo ou excipiente sólido, fluido e/ou semifluido, e opcionalmente em conjunto com uma única ou mais outras substâncias ativas em uma forma de dosagem apropriada.
[00137] Os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser administrados antes ou após um início da doença, uma vez ou várias vezes agindo como terapia. Os compostos mencionados acima e produtos médicos do uso inventivo são particularmente usados para o tratamento terapêutico. Um efeito terapeuticamente relevante alivia, até certo ponto, um ou mais sintomas de um distúrbio, ou retorna à normalidade, ou parcial ou completamente, um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados com ou que causam uma doença ou condição patológica. O monitoramento é considerado com um tipo de tratamento contanto que os compostos sejam administrados em intervalos distintos, por exemplo, a fim de aumentar a resposta e erradicar os patógenos e/ou sintomas da doença completamente. Ou o composto idêntico ou compostos diferentes podem ser aplicados. Os métodos da invenção também podem ser usados para reduzir a probabilidade de desenvolver um distúrbio ou ainda prevenir o início de distúrbios associados com atividade de IRAK antecipadamente ou para tratar os sintomas emergentes e persistentes.
[00138] No sentido da invenção, o tratamento profilático é aconselhável se o indivíduo possuir quaisquer pré-condições para as condições fisiológicas ou patológicas mencionadas acima, tais como uma disposição familiar, um defeito genético ou uma doença previamente incorrida.
[00139] A invenção se refere, além disso, a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou derivados, sais, solvatos farmaceuticamente utilizáveis e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções. Em certas modalidades, a invenção se refere a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo.
[00140] Um "medicamento" no sentido da invenção é qualquer agente no campo da medicina, que compreende um ou mais compostos da Fórmula (I) ou preparações dos mesmos (por exemplo, uma composição farmacêutica ou formulação farmacêutica) e pode ser usado na profilaxia, terapia, acompanhamento ou pós-atendimento de paciente que sofrem de doenças, as quais estão associadas com atividade de IRAK, de tal maneira que uma modificação patogênica de sua condição total ou da condição de regiões particulates do organismo poderia estabelecer pelo menos temporariamente.
[00141] Em várias modalidades, o ingrediente ativo pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros tratamentos. Um efeito sinérgico pode ser alcançado pelo uso de mais de um composto na composição farmacêutica, isto é, o composto da Fórmula (I) é combinado com pelo menos outro agente como ingrediente ativo, que é outro composto da Fórmula (I) ou um composto de estrutura estrutural diferente. Os ingredients ativos podem ser usados simultânea ou sequencialmente.
[00142] Aqui estão incluídos os métodos de tratamento em que pelo mneos uma entidade química provida aqui é administrada em combinação com um agente anti-inflamatório. Os agentes anti- inflamatórios incluem, mas não se limitam a, NSAIDs, inibidores de enzima de ciclo-oxigenase não específica e específica de COX-2, compostos de ouro, corticosteroides, metotrexato, antagonistas de fator de necrose tumoral (TNF), imunosupressores e metotrexato.
[00143] Exemplos de NSAIDs incluem, mas não se limitam a, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno e naproxeno de sódio, diclofenaco, combinações de diclofenaco de sódio e misoprostol, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofeno cálcio, cetoprofeno, nabumetona de sódio, sulfasalazina, tolmetina de sódio e hidroxicloroquina. Exemplos de NSAIDs também incluem inibidores específicos de COX-2 tais como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib e/ou etoricoxib.
[00144] Em algumas modalidades, o agente anti-inflamatório é um salicilato. Os salicilatos incluem, mas não se limitam a, ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato de sódio, e colina e salicilatos de magnésio.
[00145] O agente anti-inflamatório também pode ser um corticosteroide. Por exemplo, o corticosteroide pode ser cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisolona fosfato de sódio ou prednisona.
[00146] Nas modalidades adicionais, o agente anti-inflamatório é um composto de outro tal como tiomalato sódico de outro ou auranofina.
[00147] A invenção também inclui modalidades nas quais o agente anti-inflamatório é um inibidor metabólico tal como inibidor de di- hidrofolato redutase, tal como metotrexato ou um inibidor de di- hidroorotato desidrogenase, tal como leflunomida.
[00148] Outras modalidades da invenção pertecem a combinações nas quais pelo menos um composto anti-inflamatório é um anticorpo antimonoclonal (tal como eculizumab ou pexelizumab), um antagonista de TNF, tal como entanercept, ou infliximab, que é um anticorpo monoclonal anti-TNF alfa.
[00149] Ainda outras modalidades da invenção pertencem a combinações em que pelo menos um agente ativo é um composto imunossupressor tal como um composto imunossupressor escolhido de metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, e micofenolato de mofetila.
[00150] Os compostos revelados da Fórmula I podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticêncer. Conforme usado aqui, o termo "agente anticancer" se refere a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer para as finalidades de tratamento do câncer.
[00151] O tratamento anticâncer definido acima podem sere aplicado como uma monoterapia ou pode envolver, além dos compostos revelados aqui da Fórmula I, cirurgia convencional ou radioterapia ou terapia medicinal. Tal terapia medicinal, por exemplo, uma quimioterapia ou uma terapia direcionada, pode incluir um ou mais, mas preferencialmente um, dos agentes antitumor a seguir:
[00152] Agentes de alquilação: tal como altretamina, bendamustina, bussulfano, carmustina, clorambucila, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improssulfano, tosilato, lomustina, melfalano, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treossulfano, mecloretamina, carboquona; apaziquona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobromano, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834;
[00153] Compostos de Platina: tais como carboplatina, cisplatina, eptaplatina, hidrato de miriplatina, oxaliplatina, lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina;
[00154] Agentes de alteração de DNA: tais como amrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina; amsacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina1,3;
[00155] Inibidores de Topoisomerase: tais como etoposida, irinotecano, razoxano, sobuzoxano, teniposida, topotecano; amonafide, belotecan, acetato de eliptínio, voreloxina;
[00156] Modificadores de microtúbulo: tais como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina; fosbretabulina, tesetaxel;
[00157] Antimetabólitos: tais como asparaginase3, azacitidina, levofolinato de cálcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur; doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur2,3, trimetrexato;
[00158] Antibióticos Anticâncer: tais como bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorrubicina, daunurrubicina, plicamicina; aclarrubicina, peplomicina, pirarrubicina;
[00159] Hormônios/Antagonistas: tais como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona fluoximesterona, flutamida, fulvestrante, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestilbestrol; acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida1,3;
[00160] Inibidores de Aromatase: tais como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano;
[00161] Inibidores de cinase de molécula pequena: tais como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib; afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinaciclib, dovitinib, enzastaurin, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurin, motesanib, neratinib, orantinib, perifosine, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, brivanib alaninate, cediranib, apatinib4, cabozantinib S-malato1,3, ibrutinib1,3, icotinib4, buparlisib2, cipatinib4, cobimetinib1,3, idelalisib1,3, fedratinib1, XL-6474;
[00162] Fotossensibilizadores: tais como metoxsaleno3; profímero de sódio, talaporfina, temoporfina; oprelvecina1,3, interferon beta-1a4 recombinante;
[00163] Anticorpos: tais como alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedotina, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab,trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab2,3; catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab1,2,3, onartuzumab1,3, racotumomab1, tabalumab1,3, EMD-5257974, nivolumab1,3;
[00164] Citocinas: tais como aldesleucina, interferon alfa2, interferon alfa2a3, interferon alfa2b2,3; celmoleucina, tasonermina, teceleucina,
[00165] Conjugados de fármaco: tais como denileucina diftitox, ibritumomab tiuxetano, iobenguano I123, prednimustina, trastuzumab emtansina, estramustina, gemtuzumab, ozogamicina, aflibercept; cintredekin besudotox, edotreotida, inotuzumab ozogamicina, naptumomab estafenatox, oportuzumab monatox, tecnécio (99mTc) arcitumomab1,3, vintafolide1,3;
[00166] Vacinas: tais como sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; e Diversos: alitretinoína, bexaroteno, bortezomib, everolimus, ácido ibandrônico, imiquimod, lenalidomida, lentinano, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrônico, pegaspargase, pentostatina, sipuleucel3, sizofirano, tamibaroteno, temsirolimus, talidomida, tretinoína, vismodegib, ácido zoledrônico, vorinostat; celecoxib, cilengitide, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxil, iniparib, ixazomib, lonidamina, nimorazol, panobinostat, peretinoína, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforolimus, tasquinimod, telotristat, timalfasina, tirapazamina, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanil4, reolisina4, cloridrato de retaspimicina1,3, trebananib2,3, virulizin4, carfilzomib1,3, endostatina4, imucotel4, belinostat3, MGN-17034.
[00167] (1 Prop. INN (Nome Interprofissional Internacional Proposto); 2 Rec. INN (Nomes Interprofissionais Internacionais Recomendados); 3 USAN (Nome Adotado nos Estados Unidos); 4 no INN).
[00168] Em outro aspecto, a invenção prevê um kit consistindo em pacotes separados de uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a invenção e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, e opcionalmente, uma quantidade efetiva de um ingrediente ativo adicional. O kit compreende recipientes adequados, tais como caixas, garrafas individuais, bolsas ou ampolas. O kit pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, e uma quantidade efetiva de um ingrediente ativo adicional na forma dissolvida ou liofilizada.
[00169] Conforme usado aqui, os termos "tratamento", "tratar" e "tratando" se referem à reversão, alívio, atraso do início, ou inibição do progresso de uma doença ou distúrbio ou um ou mais sintomas dos mesmos, conforme descrito aqui. Em algumas modalidades, o tratamento é administrado após um ou mais sintomas terem desenvolvido. Em outras modalidades, o tratamento é administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento é administrado a um indivíduo suscetível antes do ínicio dos sintomas (por exemplo, à luz de um histórico de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outras suscetibilidades). O tratamento também é continuado após os sintomas terem desaparecido, por exemplo, para prevenir ou atrasar sua recorrência.
[00170] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, são administrados usando qualquer quantidade e qualquer via de administração efetiva para tratar ou diminuir a gravidade de um distúrbio provido acima. A quantidade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, dependendo das espécies, idade e condição geral do indivíduo, a gravidade da infecção, o agente particular, seu modo de administração e similar. Os compostos da invenção são preferencialmente formulados em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de unidade de dosagem" conforme usado aqui se refere a uma unidade fisicamente discreta do agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente dentro do escopo de um bom julgamento médico. O nível específico de dose efetiva para qualquer paciente particular ou organismo dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração; do paciente; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidente com o composto específico empregado e fatores similares bem-conhecidos nas técnicas médicas.
[00171] As composições farmaceuticamente aceitáveis dessa invenção podem ser administradas a seres humanos e outros animais de forma oral, retal, parentérica, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por pós, pomadas ou gotas), bucal, como um spray oral ou nasal, ou similar, dependendo da gravidade da infecção a ser tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção são administrados de forma oral ou parentérica em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg e, preferencialmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[00172] Em certas modalidades, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da Fórmula (I), e Fórmulas relacionadas e do outro ingrediente ativo depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do animal, a condição de doença precisa que requer tratamento e sua gravidade, a natureza da formulação e o método de administração e é em última análise determinada pelo médico assistente ou veterinário. Entretanto, uma quantidade eficaz de um compost está, em geral, na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia e, particularmente, tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg está usualmente entre 70 e 700 mg, onde essa quantidade pode ser administrada como uma dose individual por dia ou usualmente em uma série de doses parciais (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total é a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente functional do mesmo pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto per se.
[00173] Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem, que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, de preferência de 1 mg a 700 mg, particularmente de preferência de 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição de doença tratada, o método de administração e a idade, peso e condição do paciente, ou formulações farmacêuticas podem ser administrados na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. As formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou dose parcial, conforme indicado acima, ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Além disso, as formulações farmacêuticas desse tipo podem ser preparadas usando um processo, que é geralmente conhecido na arte farmacêutica.
[00174] As formas de dosagem líquida para administração oral incluem, mas não se limitam a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida opcionalmente contêm diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, semente de algodão, amendoim, milho, germe, azeitona, castor, e óleos de gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, agentes edulcorante, flavorizante e perfumante.
[00175] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões injetáveis estéreis aquosas ou oleaginosas são formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também é uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solvents aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um solvent ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixo sem graça pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, tais como ácido oleico, são usados na preparação de injetáveis.
[00176] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou através da incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00177] A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável diminuir a absorção do composto de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso é realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com pouca solubilidade em água. A taxa de absorção do composto então depende da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção atrasada de uma forma de composto parentericamente administrado é realizada pela dissolução ou suspensão do composto em um veículo de óleo. As formas de depósito injetáveis são feitas pela formação de matrizes de microencapsulado do composto em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da taxa do composto para polímero e a natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadas aprisionando o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
[00178] As composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados pela mistura dos compostos dessa invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório os quais são sólidos em temperatura ambiente, mas líquidos na temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[00179] As formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte, farmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) preenchedores ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também opcionalmente compreende agentes de tamponamento.
[00180] As composições sólidas de um tipo similar também são empregadas como preenchedores em cápsulas de gelatina recheadas duras e macias usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cartuchos tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles opcionalmente contêm agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que eles liberam o(s) ingredient(s) ativos(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma maneira atrasada. Exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de um tipo similar também são empregadas como preenchedores em cápsulas de gelatina recheadas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[00181] Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada com um ou mais excipients conforme notado acima. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cartuchos tais como revestimentos entéricos, revestimentos controladores de liberação e outros revestimentos bem-conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também compreendem, como na prática normal, substãncias adicionais diferentes dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para comprimidos e outros auxiliares para comprimido tal como estearato de magmésio e celulose microcristalina. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem opcionalmente também compreendem agentes de tamponamento. Eles opcionalmente contêm agentes opacificantes e também pode ser de uma composição que eles liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma maneira atrasada. Exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[00182] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto dessa invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é amisturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários, conforme requerido. A formulação oftálmica, remédio para o ouvido e colírios também são contemplados como estando dentro do escopo dessa invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, os quais têm a vantage adicionada de prover distribuição controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas pela dissolução ou distribuição do composto no meio apropriado. Os promotores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou provendo uma membrana de controle de taxa ou distribuindo o composto em uma matriz polimérica ou gel.
[00183] De acordo com uma modalidade, a invenção se refere a um método de inibição da atividade de IRAK em uma amostra biológica que compreende a etapa de contato da dita amostra biológica com um composto dessa invenção, ou uma composição que compreende o dito composto.
[00184] De acordo com outra modalidade, a invenção se refere a um método de inibição de atividade de IRAK, ou um mutante da mesma, em uma amostra biológica em uma maneira positiva, compreendendo a etapa de contato da dita amostra biológica com um composto dessa invenção, ou uma composição compreendendo o dito composto.
[00185] Os compostos da invenção são úteis in vitro como ferramentas únicas para compreensão da função biológica de IRAK, in-cluindo a avaliação dos muitos fatores que influenciam, e são influenciados pela produção de IRAK e a interação de IRAK. Os presentes compostos também são úteis no desenvolvimento de outros compostos que interagem com IRAK uma vez que os presentes compostos proveem importante informação de relação de estrutura- atividade (SAR) que facilita aquele desenvolvimento. Os compostos da presente invenção que se ligam à IRAK podem ser usados como reagents para detectar IRAK nas células vivas, células fixas, em fluidos biológicos, em homogenatos de tecido, em materiais biológicos naturais, purificados, etc. Por exemplo, ao rotular tais compostos, alguém pode identificar as células que expressam IRAK. Além disso, com base em sua habilidade de se ligar à IRAK, os compostos da presente invenção podem ser usados em coloração in situ, FACS (classificação de célula ativada por fluorescência), eletroforese de gel de poliacrilamida de dodecil sulfato de sódio (SDS-PAGE), ELISA (ensaio adsortivo ligado por imunoenzima), etc., purificação de enzima, ou em células purificadoras que expressam IRAK dentro das células permeabilizadas. Os compostos da invenção também podem ser utilizados como reagentes de pesquisa comercial para várias pesquisas médicas e usos diagnósticos. Tais usos podem incluir, mas não se limitam a: uso como um padrão de calibração para quantificar as atividades de inibidores de IRAK candidatos emu ma variedade de ensaios funcionais; uso como reagentes bloqueadores em triagem de compostos aleatórios, isto é, em busca de novas famílias de ligantes de IRAK, os compostos podem ser usados para bloquear a recuperação dos compostos de IRAK atualmente reivindicados; uso na cocristalização com enzima de IRAK, isto é, os compostos da presente invenção permitirão a formação de cristais do composto ligado à IRAK, possibilitando a determinação de estrutura enzima/composto por cristalografia de raios X; outras aplicações de pesquisa e diagóstico, em que IRAK é preferencialmente ativada ou tal ativação é convenientemente calibrada contra uma quantidade conhecida de um inibidor de IRAK , etc.; uso em ensaios como sondas para determinar a expressão de IRAK nas células; e ensaios de desenvolvimento para detectar os compostos que se ligam ao mesmo local como os ligantes de ligação de IRAK.
[00186] Os compostos da invenção podem ser aplicados tanto por si mesmos e/ou em combinação com medições físicas para diagnóstico de eficácia de tratamento. As composições farmacêuticas contend os ditos compostos e o uso dos ditos compostos para tratar condições mediadas por IRAK é uma abordagem promissora, nova para um amplo espectro de terapias que causam uma melhora direta e imediata no estado de saúde, seja em humanos ou em animais. A biodisponibilidade oral e nova entidade química ativas da invenção melhorama conveniência para os pacientes e conformidade para os médicos.
[00187] Os compostos da Fórmula (I), seus sais, isômeros, tautômeros, formas enantioméricas, diastereômeros, racematos, derivados, pró-fármacos e/ou metabólitos são caracterizados por uma alta especificidade e estabilidade, baixos custos de fabricação e manipulação conveniente. Essas características formam a base para uma ação reproduzível, em que a falta de reatividade cruzada está incluída, e para uma interação confiável e segura com a estrutura alvo.
[00188] O termo "amostra biológica", conforme usado aqui, inclui, sem limitação, as culturas de célula ou seus extratos; material submetido à biópsia obtido de um mamífero ou seus extratos; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou seus extratos.
[00189] A modulação de atividade de IRAK, ou um mutante da mesma, emu ma amostra biológica é útil para uma variedade de finalidades que são conhecidas de um técnico no assunto. Exemplos de tais finalidades incluem, mas não se limitam a, transfusão de sangue, transplante de órgão, armazenamento de espécime biológico e ensaios biológicos.
EXEMPLIFICAÇÃO
[00190] Conforme descrito nos Exemplos abaixo, em certas modalidades exemplares, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os métodos gerais descrevam a síntese de certos compostos da presente invenção, os métodos gerais a seguir, e outros métodos conhecidos de habilidade comum na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécie de cada um desses compostos, conforme descrito aqui.
[00191] Os símbolos e convenções usados nas descrições a seguir de processos, esquemas e exemplos são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Jornal da Sociedade Química Americana ou o Jornal de Química Biológica.
[00192] Salvo indicação em contrário, todas as temperaturas são expressas em °C (graus centígrados).
[00193] Todas as reações foram conduzidas à temperatura ambiente, salvo indicação ao contrário. Todos os compostos da presente invenção foram sintetizados por processo desenvolvidos pelos inventores.
[00194] Os números de compostos utilizados nos Exemplos abaixo correspondem aos números de compostos estabelecidos supra.
[00195] As abreviações a seguir se referem às abreviações usadas abaixo:
[00196] Ac (acetila), BINAP (2,2’-bis(disfenilfosfino)-1,1’- binaftaleno), dba (dibenzilideno acetona), Bu (Butila), tBu (terc-Butila), DCE (dicloroetano), DCM (diclorometano), δ (mudança química), DIEA (di-isopropil etilamina), DMA (dimetil acetamida), DMSO (Sulfóxido de Dimetila), DMF (N,N-Dimetilformamida), Dppf (1,1’-bis (difenil fosfina ferroceno)), EtOAc (Acetato de etila), EtOH (Etanol), eq (equivalente), g (grama), cHex (Ciclo-hexano), HATU (N- [(Dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-ilóxi)metileno]-N- metilmetanamínio-hexafluoro fosfato), HPLC (Cromatografia Líquida de Alta Eficiência), h (hora), LDA (di-isopropil amina de lítio), LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de lítio), MHz (Megahertz), MeOH (Metanol), min (minuto), mL (mililitro), mmol (milimol), mM (milimolar), mp (ponto de fusão), MS (Espectrometria de Massa), MW (micro-ondas), RMN (Ressonância Magnética Nuclear), O/N (durante a noite), PBS (Solução Salina Tamponada de Fosfato), TATA (temperatura ambiente), TEA (Trietil amina), TFA (Ácido Trifluoroacético), THF (Tetra-hidrofurano), TLC (Cromatografia de Camada Fina).
[00197] Em geral, os compostos de acordo com a Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas dessa invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis. Se tais materiais de partida não estiverem comercialmente disponíveis, eles podem ser preparados por técnicas sintéticas padrão. Em geral, os caminhos da síntese para qualquer composto individual da Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas dependerão dos substituintes específicos de cada molécula, tais fatores sendo apreciados por aqueles de habilidade comum na técnica. Os métodos gerais a seguir e procedimentos descritos aqui nos exemplos podem ser empregados para preparar os compostos da Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas. As condições de reação descritas nos esquemas a seguir, tais como temperaturas, solventes ou correagentes, são dadas como exemplos apenas e não são restritivos. Será apreciado que onde condições experimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, mols de reagentes, solventes, etc.) são dadas, outras condições experimentais também podem ser usadas, salvo indicação em contrário. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas pelo especialista na técnica, usando procedimentos de otimização de rotina. Para todos os métodos de proteção e desproteção, veja Philip J. Kocienski, em "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 e, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.
[00198] 1H RMN foi registrado em um espectômetro Bruker 400 MHz ou espectômetro Varian 500 MHz, usando sinal residual de solvente deuterado como referência interna. As mudanças químicas (δ) são relatadas em ppm em relação ao sinal de solvente residual (δ = 2,49 ppm para 1H RMN em DMSO-d6). Os dados de 1H RMN são relatados da seguinte maneira: mudança química (multiplicidade, constantes de acoplamento, e número de hidrogênios). Multiplicidade é abreviada da seguinte maneira: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), br (amplo).
[00199] A Análise de LCMS foi realizada sob as condições a seguir:
[00200] Método: A: 0,1 % de ácido fórmico em H2O, B: ACN:
[00201] Tempo de execução: 6,5 min
[00202] Vazão: 1,0 mL/min
[00203] Gradiente: 5 a 95% de B em 4,5 min, comprimento de onda 254 e 215 nM.
[00204] Coluna: Waters Sunfire C18, 3,0x50mm, 3,5um, + modo ve
[00205] Escaneamento em massa: 100 a 900 Da. EXEMPLO1 Esquema 1
Figure img0020
[00206] Síntese do composto 1a: terc-Butil éster de ácido 3-(6-oxo- 1,6-di-hidro-piridazin-3-ilóxi)-propil]-carbâmico: Uma mistura de reação de Piridazina-3,6-diol (2000,0 mg; 17,84 mmols; 1.0 eq.), carbonato de césio (5813,7 mg; 17,84 mmols; 1.0 eq.) e terc-butil éster de ácido 3- bromo-propil-carbâmico (4248,8 mg; 17,84 mmols; 1.0 eq.) em DMF (20mL) foi agitada a 100oC por 1h. Após resfriar à TA, a mistura de reação foi derramada em água, e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secadas e concentradas para se obter o produto bruto, que foi então tratado com pequena quantidade de acetato de etila. O sólido branco coletado foi o composto do título puro (3200,0 mg; rendimento: 67%). LC-MS (M+H)+: 270.
[00207] Síntese do composto 1b: Metil éster de ácido 3-[3-(3-terc- butoxicarbonilamino-propóxi)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoico: Uma mistura de reação de terc-butil éster de ácido [3-(6-oxo-1,6-di- hidro-piridazin-3-ilóxi)-propil-carbâmico (2000,0 mg; 7,43 mmols; 1,00eq.), carbonato de césio (2419,7 mg; 7,43 mmols; 1,0 eq.) e metil éster de ácido 3-bromometil-benzoico (1701,2 mg; 7,43 mmols; 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi agitada a rt durante a noite. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas para dar o produto bruto, o qual foi purificado por HPLC prep (30 a 70% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) para proporcionar o composto do título puro como óleo viscoso incolor: (2680,0 mg; rendimento: 86%). LC-MS (M-Boc+H) +: 318.
[00208] Síntese do composto 1c: Sal de lítio de ácido 3-[3-(3-terc- butoxicarbonilamino-propóxi)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoico: Uma mistura de metil éster de ácido 3-[3-(3-terc-butoxicarbonilamino- propóxi)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoico (1580,0 mg; 3,78 mmols; 1.0 eq.) e hidróxido de lítio mono-hidratado (317,6 mg; 7,57 mmols; 2,0 eq.) em THF (5 mL) e água (5 mL) foi agitada a 40 °C por 2 h. Após resfriar à TA, a mistura de reação foi concentrada à secura para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (1600,0 mg; Rendimento: 103%). LC-MS (M+Na) +: 426.
[00209] Síntese do composto 1d: Metil éster de ácido 4-{3-[3-(3- terc-butoxicarbonilamino-propóxi)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]- benzoilamino}-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico: Para uma solução agitada de ácido 3-[3-(3-terc-butoxicarbonilamino-propóxi)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil]-benzoico (300,0 mg; 0,74 mmol; 1,0 eq.) e metil éster de ácido 4-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (230,8 mg; 1,49 mmol; 2,0 eq.) em DCM (3 mL), foi adicionada etildi- isopropilamina (0,26 mL; 1,49 mmol; 2,0 eq.), e então cloreto de bis(2- oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (397,5 mg; 1,56 mmol; 2,1 eq.). A mistura resultante foi agitada à TA por 3h. A mistura de reação foi diluída com acetate de etila e lavada com salmoura, solução de ácido cítrico e salmoura, secada e concentrada para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (400 mg: Rendimento: 100%), o qual foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (M+Na) +: 563.
[00210] Síntese do composto 1e: Metil éster de ácido 4-{3-[3-(3- amino-propóxi)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoilamino}-1-metil-1H- pirazol-3-carboxílico: Para uma solução agitada de metil éster de ácido 4-{3-[3-(3-terc-butoxicarbonilamino-propóxi)-6-oxo-6H-piridazin- 1-ilmetil]-benzoilamino}-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (520,0 mg; 0,96 mmol; 1,0 eq.) em metanol (3 mL), foi adicionada a solução de HCl a 4M em dioxano (1,92 mL; 7,7 mmols; 8,0 eq.). A mistura foi agitada à TA por 3 h. A mistura de reação foi concentrada para produzir um resíduo sólido amarelo. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de água, foi neutralizado com carbonato de sódio (305,8 mg; 2,89 mmol; 3.0 eq.) para pH > 9, o qual foi extraído com DCM duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas à secura para proporcionar o produto do título (360,0 mg; Rendimento: 85%) como sólido amarelo-claro. LC-MS (M+H) +: 441.
[00211] Síntese do composto 1f: Sal de lítio de ácido 4-{3-[3-(3- amino-propóxi)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoilamino}-1-metil-1H- pirazol-3-carboxílico: Uma mistura de metil éster de ácido 4-{3-[3-(3- amino-propóxi)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoilamino}-1-metil-1H- pirazol-3-carboxílico (360,0 mg; 0,82 mmol; 1,00 eq.) e hidróxido de lítio mono-hidratado (68,6 mg; 1,63 mmol; 2,0 eq.) em THF (2 mL) e água (2mL) foi agitada a 40 oC por 2 h. A mistura de reação foi concentrada à secura para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (260,0 mg; Rendimento: 73%). LC-MS (M+H) +: 427.
[00212] Síntese do composto 1:
Figure img0021
[00213] 12-metil-20-oxa-1,9,12,13,16,25-hexa-azatetraciclo [19.3.1.1 ”.0w14]hexacosa-3,5,7(26),10,13,21(25),22-hepteno-8,15,24- triona
[00214] Uma mistura de sal de lítio de ácido 4-{3-[3-(3-amino- propóxi)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoilamino}-1-metil-1H-pirazol- 3-carboxílico (220,0 mg; 0,51 mmol; 1.0 eq.), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)-tris(dimetilamino)-fosfônio (278,41 mg; 0,61 mmol; 1,2 eq.) e etildiisopropilamina (0,13 mL; 0,76 mmol; 1,5 eq.) em DMF (10 mL) foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC prep (20 a 60% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) para produzir o composto do título como um sólido branco (58,0 mg; rendimento: 28%). LC-MS (M+H) +: 409. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 10,46 (s, 1H), 8,75 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 9,8, 1,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 9,8, 1,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,30 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 1,91 (m, 2H). EXEMPLO 2 Esquema 2
Figure img0022
[00215] Síntese do composto 2a: Metil éster de ácido 3-(3-cloro-6- oxo-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzoico: A mistura de reação de 6-cloro- 2H-piridazin-3-ona (6850,0 mg; 51,43 mmols; 1,0 eq.), metil éster de ácido 3-bromometil-benzoico (12145,0 mg; 51,43 mmols; 1,0 eq.) e DIEA (12,8 mL; 77,14 mmols; 1,5 eq.) em MeCN (40 mL) foi agitada à TA durante a noite. O precipitado foi filtrado e lavado com ACN para produzir o composto do título como um sólido esbranquiçado (13000,0 mg; rendimento: 91%). LC-MS (M+H) +: 279.
[00216] Síntese do composto 2b: Metil éster de ácido 3-[6-oxo-3- (1H-pirazol-4-il)-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoico: Para uma mistura desgaseificada de metil éster de ácido 3-(3-cloro-6-oxo-6H-piridazin-1- ilmetil)-benzoico (500,0 mg; 1,79 mmol; 1.0 eq.), pinacol éster de ácido 1-Boc-pirazol-4-borônico (598,4 mg; 1,97 mmol; 1,1 eq.), carbonato de potássio (272,7 mg; 1,97 mmol; 1,1 eq.) em 10 mL de dioxano e 1 mL de água, foi adicionado triterc-butilfosfano de paládio (27,51 mg; 0,05 mmol; 0,03 eq.). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante a noite. O precipitado esbranquiçado formado em uma mistura de reação foi filtrado e lavado com água para produzir o composto do título (400 mg, rendimento: 72%). LC-MS (M+H)+: 311.
[00217] Síntese do composto 2c: Ácido 3-{3-[1-(2-terc- butoxicarbonilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}- benzoico: Para uma solução de metil éster de ácido 3-[6-oxo-3-(1H- pirazol-4-il)-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoico (230,0 mg; 0,74 mmol; 1,0 eq.) em DMF (4 mL), foi adicionado hidreto de sódio (32,61 mg; 0,82 mmol; 1,1 eq.). Após agitar à TA por 15 min, 2-(Boc-amino) etilbrometo (199,3 mg; 0,89 mmol; 1,2 eq.) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à TA durante a noite. A mistura de reação foi derramada em água, acidificada em pH 2 com ácido cítrico e então extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi concentrada e então submetida ao hidróxido de lítio mono-hidratado (62,2 mg; 1,48 mmol; 2,0 eq.) em THF (2 mL) e água (2 mL). A mistura resultante foi agitada a 40°C por 2h. A mistura de reação foi acidificada a 10% com ácido cítrico ao pH 2 e extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com pequena quantidade de salmoura e concentradas para produzir o composto do título sólido branco (325 mg; rendimento: 100%). LC-MS (M+H) +: 440.
[00218] Síntese do composto 2d: Metil éster de ácido 4-(3-{3-[1-(2- terc-butoxicarbonilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-6-oxo-6H-piridazin-1- ilmetil}-benzoilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico: Uma mistura de ácido 3-{3-[1-(2-terc-Butoxicarbonilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil}-benzoico (325.00 mg; 0.74 mmol; 1.0 eq.), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (375.6 mg; 0.89 mmol; 1.2 eq.) e etil di-iso propilamina(0,20 mL; 1.11 mmol; 1.5 eq.) em DMF (4 mL) foi agitada à TA por 4h. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e concentrada para dar composto do título bruto, que foi usado para para a próxima etapa sem purificação ainda. (400 mg; Rendimento: 69%). LC-MS (M-Boc+H) +: 477.
[00219] Síntese do composto 2e: Metil éster de ácido 4-(3-{3-[1-(2- amino-etil)-1H-pirazol-4-il]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoilamino)- 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico: Para uma solução agitada de metil éster de 4-(3-{3-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-1H-pirazol-4-il]-6- oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoilamino)-1-metil-1H-pirazol-3- carboxílico bruto (400,00 mg; 0,69 mmol; 1,0 eq.) em metanol (2 mL), foi adicionado HCl a 4,0M em dioxano (1,73 mL; 6,94 mmol; 10,0 eq.). A mistura resultante foi agitada à TA por 5h. A mistura de reação foi concentrada para um resíduo sólido amarelo, o qual foi purificado por Prep-HPLC (10 a 50% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) para produzir o composto do título sólido branco (230,0 mg; Rendimento: 70%). LC-MS (M+H) +: 477.
[00220] Síntese do composto 2f: Sal de lítio de ácido 4-(3-{3-[1-(2- amino-etil)-1H-pirazol-4-il]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoilamino)- 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico: Uma mistura de metil éster de ácido 4- (3-{3-[1-(2-amino-etil)-1H-pirazol-4-il]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}- benzoilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (230,00 mg; 0,48 mmol; 1,0 eq.) e hidróxido de lítio mono-hidratado (40,5 mg; 0,97 mmol; 2,0 eq.) em 3 mL de THF e 3 mL de água foi agitada a 40 °C por 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada à secura para produzir o composto do título como um sólido branco (240,0 mg; Rendimento: 106%). LC- MS (M+H)+: 463.
[00221] Síntese do composto 2:
Figure img0023
[00222] 12-metil-4,5,8,11,12,15,23,27-octa-azapentaciclo [21.3.1.12,5.117,21.010,14] nonacosa-1(27),2(29),3,10,13,17(28),18,20,25- nonaeno-9,16,24-triona
[00223] Uma mistura de sal de lítio de ácido 4-(3-{3-[1-(2-amino- etil)-1H-pirazol-4-il]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoilamino)-1-metil- 1H-pirazol-3-carboxílico (240,00 mg; 0,51 mmol; 1,0 eq.), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (280,35 mg; 0,61 mmol; 1,2 eq.) e etildiisopropilamina (0,13 mL; 0,77 mmol; 1,5 eq.) em DMF (10 mL) foi agitada à TA por 4h. Após a remoção de DMF, o resíduo foi purificado por Prep-HPLC (20 a 60% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) para produzir o composto do título como um sólido branco (25,0 mg; Rendimento: 12%). LC-MS (M+H) +: 445. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H), 8,83 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,39 - 4,31 (m, 2H), 4,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H). EXEMPLO 3 Esquema 3
Figure img0024
[00224] Síntese do composto 3b: Metil éster de ácido 3-{3-[5-(tercbutoxicarbonilamino-metil)-piridin-3-il]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}- benzoico: Para uma mistura desgaseificada de meil éster de ácido 3-{3-butoxicarbonilamino-metil)-piridin-3-il]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}- benzoico: Para uma mistura desgaseificada de meil éster de ácido 3-{3- [5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-piridin-3-il]-6-oxo-6H-piridazin-1- ilmetil}-benzoico (460,0 mg; 1,0 mmol), [5-[(terc- butoxicarbonilamino)metil]-3-piridil]borônico (497,4 mg; 1,97 mmol; 1,1 eq.), carbonato de potássio (272,7 mg; 1,97 mmol; 1,1 eq.) em 10 mL de dioxano e 1 mL de água, foi adicionado triterc-butilfosfano de paládio (27,51 mg; 0,05 mmol; 0,03 eq.). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 4h. Após resfriar à TA, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título como um sólido branco (460,00 mg; rendimento: 57%). LC-MS (M+H) +: 451.
[00225] Síntese do composto 3c: Sal de lítio de ácido 3-{3-[5-(terc- butoxicarbonilamino-metil)-piridin-3-il]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}- benzoico: Uma mistura de metil éster de ácido 3-{3-[5-(terc- butoxicarbonilamino-metil)-piridin-3-il]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}- benzoico (450,0 mg; 1,00 mmol; 1,0 eq.) e hidróxido de lítio mono- hidratado (83,84 mg; 2,00 mmols; 2,0 eq.) em 5 mL de THF e 5 mL de água foi agitada a 40 °C por 2h. A mistura de reação foi concentrada à secura para produzir o composto do título como um sólido branco (440.0 mg; rendimento: 100%). LC-MS (M+H)+: 437.
[00226] Síntese do composto 3d: Metil éster de ácido 4-(3-{3-[5- (terc-butoxicarbonilamino-metil)-piridin-3-il]-6-oxo-6H-piridazin-1- ilmetil}-benzoilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico: Uma mistura de sal de lítio de ácido 3-{3-[5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-piridin-3-il]- 6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoico (240,0 mg; 0,54 mmol; 1.0 eq.), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)-fosfônio (321,5 mg; 0,71 mmol; 1,3 eq.) e etildiisopropilamina (0,14 mL; 0,81 mmol; 1,5 eq.) em DMF (3 mL) foi agitada à TA por 4h. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e concentrada para produzir o composto do título bruto como sólido esbranquiçado (310,0 mg; rendimento: 100%), o qual foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+: 574.
[00227] Síntese do composto 3e: Metil éster de ácido 4-{3-[3-(5- aminometil-piridin-3-il)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoilamino}-1- metil-1H-pirazol-3-carboxílico: Para a solução agitada de metil éster de ácido 4-(3-{3-[5-(terc-butoxicarbonilamino-metila)-piridin-3-il]-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil}-benzoilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico bruto (300 mg; 0,52 mmol; 1,0 eq.) em metanol (2 mL), foi adicionado HCl a 4,0M em dioxano (1,3 mL; 5,22 mmols; 10,0 eq.). A mistura resultante foi agitada à TA por 5h. A mistura de reação foi concentrada em um resíduo sólido amarelo, o qual foi purificado por HPLC preparativa (10 a 50 % de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) para produzir o composto do título sólido branco (170,0 mg; Rendimento: 69%). LC-MS (M+H) +: 474.
[00228] Síntese do composto 3f: Sal de lítio de ácido 4-{3-[3-(5- aminometil-piridin-3-il)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoilamino}-1- metil-1H-pirazol-3-carboxílico: Uma mistura de metil éster de ácido 4- {3-[3-(5-aminometil-piridin-3-il)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]- benzoilamino}-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (160,00 mg; 0,34 mmol; 1,0 eq.) e hidróxido de lítio mono-hidratado (28,3 mg; 0,68 mmol; 2,0 eq.) em 2 mL de THF e 2 mL de água foi agitada à TA por 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada à secura para produzir o composto do título como um sólido branco (180,00 mg; Rendimento: 107%). LC- MS (M+H) +: 460.
[00229] Síntese do composto 3:
Figure img0025
[00230] 17-metil-6,14,17,18,21,25,29-hepta-azapentaciclo [21.3.1.12,6.18,12.015,19]nonacosa-1(27),2(29),3,8,10,12(28),15,18,23,25- decaeno-5,13,20-triona
[00231] Uma mistura de sal de lítio de ácido 4-{3-[3-(5-aminometil- piridin-3-il)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil]-benzoilamino}-1-metil-1H- pirazol-3-carboxílico (180,0 mg; 0,39 mmol; 1,0 eq.), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (211,62 mg; 0,46 mmol; 1,2 eq.) e etildi-isopropilamina (0,10 mL; 0,58 mmol; 1,5 eq.) em DMF (10 mL) foi agitada à TA por 4h. Após a remoção de DMF, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (20 a 60% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) para produzir o composto do título como um sólido branco (62.0 mg; Rendimento: 36%). LC-MS (M+H)+: 442. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 9,27 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,50 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H). EXEMPLO 4
Figure img0026
[00232] 12-metil-19-oxa-1,9,12,13,16,24-hexa-azatetraciclo [18.3.1.13,7.010,14] pentacosa- 3,5,7(25),10,13,20(24),21-hepteno-8,15,23-triona (4)
[00233] O Composto 4 foi preparado pelo procedimento similar conforme descrito na Síntese do composto 1 usando terc-butil éster de ácido (2-bromoetil)-carbâmico como o material de partida. O composto desejado foi obtido por purificação de HPLC preparativa (20 a 60% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) como um sólido branco (12,0 mg; rendimento: 10%). LC-MS (M+H) +: 395. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,60 (q, J = 5,0 Hz, 2H). EXEMPLO 5 12-metil-21-oxa-1,9,12,13,16,26-hexa- azatetraciclo[20.3.1.13,7.01o,14]heptacosa-3,5,7(27),io,i3,22(26),23-he pteno-8,15,25-triona (5)
[00234] O composto 5 foi preparado pelo procedimento similar conforme descrito na Síntese do composto 1 usando terc-butil éster de ácido (4-bromobutil)-carbâmico como o material de partida. O composto desejado foi obtido por purificação de HPLC preparativa (20 a 60% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) como um sólido branco (30,0 mg; rendimento: 16%). LC-MS (M+H) +: 423. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 8,72 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,59 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,48-3,39 (m, 2H), 1,77-1,69 (m, 4H). EXEMPLO 6
Figure img0027
[00235] 12-(oxan-4-il)-20-oxa-1,9,12,13,16,25-hexa-azatetraciclo [19.3.1.13,7.010,14]hexacosa-3,5,7(26),10,13,21(25),22-hepteno-8,1,24- triona (6)
[00236] O composto 6 foi preparado pelo procedimento similar conforme descrito na Síntese do composto 1 usando metil éster de ácido 4-amino-1-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-pirazol-3-carboxílico como o material de partida. O composto desejado foi obtido por purificação de HPLC preparativa (20 a 60% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) como um sólido branco (20,0 mg; rendimento: 11%). LC-MS (M+H) +: 479. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H), 8,66 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,96 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,56 - 4,48 (m, 1H), 4,31 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,55 - 3,40 (m, 4H), 2,06 - 1,99 (m, 4H), 1,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H). EXEMPLO 7
Figure img0028
[00237] 12-terc-butil-20-oxa-1,9,12,13,16,25-hexa-azatetraciclo [19.3.1.13,7.010,14]hexacosa-3,5,7(26),10,13,21(25),22-hepteno-8,15,24- triona (7)
[00238] O composto 7 foi preparado pelo procedimento similar conforme descrito na Síntese do composto 1 usando metil éster de ácido 4-amino-1-terc-butil-1H-pirazol-3-carboxílico como o material de partida. O composto desejado foi obtido pela purificação de HPLC Preparativa (20 a 60% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) como um sólido branco (124,0 mg; rendimento: 50%). LC-MS (M+H) +: 451. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 8,58 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,28 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,55 - 3,39 (m, 2H), 1,93 - 1,88 (m, 2H), 1,56 (s, 9H). EXEMPLO 8
Figure img0029
[00239] 12-metil-20-oxa-1,9,12,13,16,25,26-hepta-azatetraciclo [19.3.1.13,7.010,14]hexacosa-3,5,7(26),10,13,21(25),22-hepteno-8,15,24- triona (8)
[00240] O composto 8 foi preparado pelo procedimento similar conforme descrito na Síntese do composto 1 usando metil éster de ácido 6-clorometil-piridina-2-carboxílico como o material de partida. O composto desejado foi obtido pela purificação de HPLC preparativa (10 a 50% de ACN em água contendo 0,1% NH4OH) como um sólido branco (23,0 mg; rendimento: 17%). LC-MS (M+H) +: 410. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 8,54 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,08 - 7,96 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,43 - 3,40 (m, 2H), 1,83 - 1,80 (m, 2H). EXEMPLO 9
Figure img0030
[00241] 12-(oxan-4-il)-20-oxa-1,9,12,13,16,25,26-hepta- azatetraciclo [19.3.1.13,7.010,14]hexacosa-3,5,7(26),10,13,21(25),22- hepteno-8,15,24-triona (9)
[00242] O composto 9 foi preparado pelo procedimento similar conforme descrito na Síntese do composto 1 usando metil éster de ácido 6-clorometil-piridina-2-carboxílico e metil éster de ácido 4-amino- 1-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-pirazol-3-carboxílico como os materiais de partida. O composto desejado foi obtido pela purificação de HPLC preparativa (10 a 50% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) como um sólido branco (66,0 mg; rendimento: 37%). LC-MS (M+H) +: 480. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 8,48 -8,43 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 - 7,85 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,59 - 4,40 (m, 1H), 4,27 -4,21 (m, 2H), 3,97 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,58 - 3,38 (m, 4H), 2,01 - 1,96 (m, 4H), 1,88 - 1,80 (m, 2H). EXEMPLO 10
Figure img0031
[00243] 12-terc-butil-20-oxa-1,9,12,13,16,25,26-hepta-azatetraciclo [19.3.1.13,7.010,14]hexacosa-3,5,7(26),10,13,21(25),22-hepteno-8,15,24- triona (10)
[00244] O composto 10 foi preparado pelo procedimento similar conforme descrito na Síntese do composto 1 usando metil éster de ácido 6-clorometil-piridina-2-carboxílico e metil éster de ácido 4-amino- 1-terc-butil-1H-pirazol-3-carboxílico como os materiais de partida. O composto desejado foi obtido pela purificação de HPLC Preparativa (10 a 50% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) como um sólido branco (118,0 mg; rendimento: 59%). LC-MS (M+H) +: 451. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 8,38 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,05 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,25 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,51 - 3,38 (m, 2H), 1,87- 1,81 (m, 2H), 1,56 (s, 9H). EXEMPLO 11
Figure img0032
[00245] 18-hidroxi-12-(oxan-4-il)-20-oxa-1,9,12,13,16,25-hexa- azatetraciclo [19.3.1.13,7.010,14]hexacoa-3,5,7(26),10,13,21(25),22- hepteno-8,15,24-triona (11)
[00246] O composto 11 foi preparado pelo procedimento similar conforme descrito na Síntese do composto 1 usando terc-butil éster de ácido (3-cloro-2-hidróxi-propil)-carbâmico e metil éster de ácido 4- amino-1-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-pirazol-3-carboxílico como os materiais de partida. O composto desejado foi obtido pela purificação de HPLC Preparativa (10 a 50% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) como um sólido branco (13.0 mg; rendimento: 14%). LC-MS (M+H) +: 495. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,61 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,53 -4,47 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 11,1, 3,6 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 11,2, 6,4 Hz, 1H), 3,99 -3,91 (m, 2H), 3,87 - 3,83 (m, 1H), 3,59 (dt, J = 13,4, 8,0 Hz, 1H), 3,45 (td, J = 11,3, 3,5 Hz, 2H), 3,25 (ddd, J = 13,4, 5,9, 2,5 Hz, 1H), 2,06 - 1,96 (m, 4H). EXEMPLO 12
Figure img0033
[00247] 18-hidróxi-12-metil-20-oxa-1,9,12,13,16,25-hexa- azatetraciclo [19.3.1.13,7.010,14]hexacosa-3,5,7(26),10,13,21(25),22- hepteno-8,15,24-triona (12)
[00248] O composto 12 foi preparado pelo procedimento similar conforme descrito na Síntese do composto 1 usando terc-butil éster de ácido (3-cloro-2-hidróxi-propil)-carbâmico como o material de partida. O composto desejado foi obtido pela purificação de HPLC Preparativa (10 a 50% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) como um sólido branco (18,0 mg; rendimento: 27%). LC-MS (M+H) +: 425. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 8,69 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 11,2, 3,5 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 11,2, 6,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,86 - 3,80 (m, 1H), 3,67 - 3,55 (m, 1H), 3,28 - 3,18 (m, 1H). EXEMPLO 13
Figure img0034
[00249] 17-metil-6,14,17,18,21,24,29-hepta-azapentaciclo [21.3.1.12,6.18,12.015,19]nonacosa-1(27),2(29),3,8,10,12(28),15,18,23,25- deceno-5,13,20-triona (13)
[00250] O composto 13 foi preparado pelo procedimento similar conforme descrito na Síntese do composto 3 usando terc-butil éster de ácido [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilmetil]- carbâmico como o material de partida. O composto desejado foi obtido pela purificação de HPLC Preparativa (20 a 60% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) como um sólido branco (35.0 mg; rendimento: 17%). LC-MS (M+H) +: 442. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 - 8,03 (m, 2H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,72 - 4,51 (m, 2H), 3,88 (s, 3H). EXEMPLO 14
Figure img0035
[00251] 17-metil-6,14,17,18,21,30-hexa-azapentaciclo [22.3.1.12,6.18,12.015,19]triaconta-1(28),2(30),3,8,10,12(29),15,18,24,26- deceno-5,13,20-triona (14)
[00252] O composto 14 foi preparado pelo procedimento similar conforme descrito na Síntese do composto 3 usando terc-butil éster de ácido {2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-etil}- carbâmico como o material de partida. O composto desejado foi obtido pela purificação de HPLC Preparativa (20 a 60% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) como um sólido branco (120,0 mg; rendimento: 53%). LC-MS (M+H) +: 455. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 8,66 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,32 (q, J = 1,8 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (q, J = 1,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,81 (ddt, J = 15,1, 7,6, 1,4 Hz, 2H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,83 - 3,72 (m, 3H), 3,02 (t, J = 6,1 Hz, 2H). EXEMPLO 15 Esquema 4
Figure img0036
[00253] Síntese do composto 4b: Metil éster de ácido 3-{3-[3-(2- hidróxi-etil)-fenil]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoico: Para uma mistura desgaseificada de metil éster de ácido 3-(3-cloro-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil)-benzoico (640,0 mg; 2,3 mmols; 1.0 eq.), ácido [3- (2-hidroxietil)fenil]borônico (438,3 mg; 2,6 mmols; 1,15 eq.) e carbonato de potássio (634,7 mg; 4,5 mmols; 2,0 eq.) em 10 mL de dioxano e 1 mL de água , foi adicionado triterc-butilfosfano de paládio (117,36 mg; 0,23 mmol; 0,10 eq.). A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante a noite. Após resfriar à TATA, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura e concentrada. O sólido branco foi precipitado, filtrado e lavado com éter para produzir o composto do título como um sólido branco (510,0 mg; rendimento: 61 %). LC-MS (M+H) +: 365.
[00254] Síntese do composto 4c: Metil éster de ácido 3-{3-[3-(2- etanossulfonilóxi-etil)-fenil]-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoico: Para uma solução de metil éster de ácido 3-{3-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-6-oxo- 6H-piridazin-1-ilmetil}-benzoico (510,00 mg; 1,4 mmol; 1,0 eq.) em 5 mL de THF, foi adicionado di-isopropiletilamina (0,63 mL; 3,5 mmols; 2,5 eq.), seguido por cloreto de metanossulfonila (0,14 mL; 1,75 mmol; 1,25 eq.). A mistura resultante foi agitada à TA por 4 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com pequena quantidade de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada à secura para produzir o composto do título bruto como sólido esbranquiçado (400,0 mg; rendimento: 65 %), o qual foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC- MS (M+H)+: 443.
[00255] Síntese do composto 4d: Metil éster de ácido 3-(3-{3-[2-(3- metil-5-nitro-pirazol-1-il)-etil]-fenil}-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil)- benzoico: Para uma solução de 3-metil-5-nitro-1H-pirazol (229,80 mg; 1,8 mmol; 2,0 eq.) em 12 mL de DMF, foi adicionado hidreto de sódio (90,4 mg; 2,26 mmol; 2,5 eq.). Após agitação à TA por 10 min, metil éster de ácido 3-{3-[3-(2-metanossulfonilóxi-etil)-fenil]-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetil}-benzoico (400,0 mg; 0,9 mmol; 1,0 eq.) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à TA por 24 h. Após remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (20 a 80% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) para produzir o composto do título (68,0 mg; rendimento: 16%). LC-MS (M+H)+: 474.
[00256] Síntese do composto 4e: Metil éster de ácido 3-(3-{3-[2-(5- amino-3-metil-pirazol-1-il)-etil]-fenil}-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil)- benzoico: A mistura de reação de metil éster de ácido 3-(3-{3-[2-(3- metil-5-nitro-pirazol-1-il)-etil]-fenil}-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil)- benzoico (68,0 mg; 0,14 mmol; 1,0 eq.) e diclorotina (136,2 mg; 0,72 mmol; 5,0 eq.) em 5 mL de EtOH e 2,5 mL de água foi agitada a 60 °C por 6 h. Após resfriar à TA, a mistura de reação foi extinta com 1 mL de solução de amônia e agitada por 10 min. Após a remoção dos solventes, o resíduo foi dissolvido em 3 mL de DMSO e filtrado através de uma almofada de celite. O filtrado foi submetido à purificação de HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (40,0 mg; rendimento: 63%). LC-MS (M+H) +: 444.
[00257] Síntese do composto 4f: Sal de lítio de ácido 3-(3-{3-[2-(5- amino-3-metil-pirazol-1-il)-etil]-fenil}-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil)- benzoico: Uma mistura de metil éster de ácido 3-(3-{3-[2-(5-amino-3- metil-pirazol-1-il)-etil]-fenil}-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzoico (35,0 mg; 0,08 mmol; 1,0 eq.) e hidróxido de lítio mono-hidratado (13,2 mg; 0,32 mmol; 4,0 eq.) foi agitada em 1 mL de THF e 1 mL de água à rt por 4 h. A mistura de reação foi concentrada à secura para produzir o composto do título (40,0 mg; rendimento: 113%). LC-MS (M+H) +: 430.
[00258] Síntese do composto 15:
Figure img0037
[00259] 17-metil-6,14,18,19,28-penta-azapentaciclo [20.3.1.12,6.18,12.015,19]octacosa-1(26),2(28),3,8,10,12(27),15,17,22,24- deceno-5,13-diona (15)
[00260] Uma mistura de lítio de ácido 3-(3-{3-[2-(3-amino-5-metil- pirazol-1-il)-etil]-fenil}-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil)-benzoico (40.0 mg; 0,09 mmol; 1,0 eq.), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (81,2 mg; 0,18 mmol; 2,0 eq.) e etildiisopropilamina (0,02 mL; 0,1 mmol; 1,05 eq.) em DMF (5 mL) foi agitada à TA por 1 h. Após a remoção de DMF, o resíduo foi purificado por HPLC Preparativa (20 a 80% de ACN em água contendo 0,1% de NH4OH) para produzir o composto do título como um sólido branco (8,0 mg; Rendimento: 22%). LC-MS (M+H)+: 412. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,12 - 8,01 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 4H), 7,08 - 7,05 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,79 (bs, 2H), 4,05 (bs, 2H), 3,04 (s, 3H).
EXEMPLO 16: ENSAIOS ENZIMÁTICOS
[00261] Ensaio enzimático de IRAK1
[00262] IRAK4 é uma enzima recombinante purificada humana (His- TEV-IRAK4 (1-460)).
[00263] Nesse ensaio, IRAK4 hidrolisa ATP, autofosforila e fosforila um substrato peptídico genérico de Serina/Treonina (STK: 61ST1BLC de CisBio International). A medição da inibição de IRAK-4 é realizada no formato de 384 poços com base em um ensaio de luminescência (ADP- Glo™ Kinase Assay de Promega). IRAK4 recombinante humana purificada (0,3μg/mL) e compostos diluídos em série em DMSO (faixa de concentração de 10μM para 0,5nM) ou controles (1% de DMSO) são incubados por 15 minutos à TATA em tampão de ensaio contendo Hepes a 50 mM pH 7,0, BSA livre de ácido graxo a 0,1%, Ditiotreitol (DTT) a 2mM, MgCl2 a 10mM, EGTA a 0,5mM, Triton X-100 0,01%, MnCl2 a 5mM. A reação de cinase é então iniciada pela adição de ATP (2μM) e o peptídeo de STK1-biotina de substrato peptídico (300nM). Após 2 horas de incubação à TA, a reação é interrompida e o ATP não consumido esgotado pela adição de Reagente ADP-Glo™ de acordo com as instruções do fornecedor. Após 40 minutos de incubação à TA, o Reagente de Detecção de Cinase é então adicionado à placa de ensaio de acordo com as instruções do fornecedor. Após 20 minutos de incubação à TA, o sinal de luminescência é medido com um luminômetro de leitura de placa (PerkinElmer Envision ou leitor equivalente).
[00264] Ensaio enzimático de IRAK1:
[00265] IRAK1 é uma enzima recombinante purificada humana (His- TEV-IRAK1 (194-712))
[00266] Nesse ensaio, IRAK1 hidrolisa ATP e autofosforila. A medição de inibição de IRAK-1 é realizada no formato de 384 poços com base no ensaio de luminescência (Ensaio de Cinase ADP-Glo™ de Promega). A IRAKI recombinante purificada humana (0,3μg/mL) e compostos diluídos em série em DMSO (faixa de concentração de 10μM a 0,5nM) ou controles (1% DMSO) são incubados por 15 minutos à TATA em tampão de ensaio contendo Hepes a 50 mM pH 7,0, 0,1% de BSA livre de ácido graxo, ditiotreitol (DTT) a 2mM, MgCl2 a 10mM, EGTA a 0,5mM, Triton X-100 a 0,01%. A reação de cinase é então iniciada pela adição de ATP emu ma concentração de 1μM. Após 2 horas de incubação à TA, a reação é interrompida e o ATP não consumido esgotado pela adição de Reagente ADP-Glo™ de acordo com as instruções do fornecedor. Após 40 minutos de incubação à TA, o Reagente de Detecção de Cinase é então adicionado à placa de ensaio de acordo com as instruções do fornecedor. Após 20 minutos de incubação à TA, o sinal de luminescência é medido com um luminômetro (PerkinElmer Envision ou leitor equivalente).
[00267] Os resultados são dados na tabela a seguir. 1 IC50 > 5 μM 2 * IC50 varia dentre 1 μM e 5 μM 3 ** IC50 varia dentre 100 nM e 1.0 μM 4 *** IC50 < 100 nM NT Não testado
Figure img0038
EXEMPLO 17. PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS
[00268] (A) Frascos de injeção: Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogênio fosfato de dissódio em 3 l de água bidestilada é ajustada ao pH 6,5 usando ácido clorídrico a 2 N, filtrado estéril, transferido para frascos de injeção, é liofilizada sob condições estéreis e é vedada em condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo.
[00269] (B) Supositórios: Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção é fundida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, é derramada em moldes e é deixada resfriar. Cada supositório contém 20 mg do ingrediente ativo.
[00270] (C) Solução: Uma solução é preparada de 1 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O e 0.1 g de cloreto de bezalcônio em 940 mL de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8, e a solução é feita de até 1 l e esterilizada por irradiação. Essa solução poderia ser usada na forma de colírios.
[00271] (D) Pomada: 500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são misturados com 99,5 g de vaselina em condições assépticas.
[00272] (E) Comprimidos: Uma mistura de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensado para dar comprimidos em uma maneira convencional de tal maneira que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo.
[00273] (F) Comprimidos revestidos: Os comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e subsequentemente são revestidos em uma maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
[00274] (G) Cápsulas: 2 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são introduzidos em cápsulas de gelatina dura em uma maneira convencional de tal maneira que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo.
[00275] (H) Ampolas: Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 l de água bidestilada é filtrado estéril, transferido para dentro de ampolas, é liofilizada em condições estéreis e é vedada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.
[00276] (I) Spray de inalação: 14 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são dissolvidos em 10 l de solução isotônica de NaCl, e a solução é transferida para recipientes spray comercialmente disponíveis com um mecanismo de bomba. A solução poderia ser pulverizada na boca ou nariz. Um jato de spray (cerca de 0,1 mL) corresponde a uma dose de cerca de 0,14 mg.
[00277] Enquanto várias modalidades dessa invenção são descritas aqui, está evidente que os exemplos básicos podem ser alterados para prover outras modalidades que utilizam os compostos e métodos dessa invenção. Portanto, será apreciado que o escopo desssa invenção deve ser definido pelas reivindicações anexas em vez das modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I,
Figure img0039
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: Anel A é pirazolila; que é opcionalmente substituída; X está ausente, ou é -C(O)N(R)- ou-(CRR)mC(O)N(R)-; Y é um Ci-6 alifático opcionalmente substituído;
Figure img0040
Z é -O-, ou ^ ; W é CH ou N; cada R é independentemente hidrogênio, Ci-6 alifático, C3- i0 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente não saturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo de i a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de 5 e 6 membros tendo de i a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada qual é opcionalmente substituído; ou dois grupos R no mesmo átomo são tomados em conjunto com o átomo ao qual eles estão anexados para formar uma C3-i0 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente não saturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de 5 e 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada qual é opcionalmente substituído; cada R1 é independentemente -R, halogênio, -OU, -SR, - CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2; R2 é hidrogênio; R4 é hidrogênio; cada m é independentemente 1 ou 2; e n é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o Anel A é
Figure img0041
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é H
Figure img0042
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é metileno, etileno, propileno, i- propileno, n-butileno, ou s-butileno; cada qual é opcionalmente substituído.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é apresenta a Fórmula I-b,
Figure img0043
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é apresenta a Fórmula I-c,
Figure img0044
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:
Figure img0045
Figure img0046
Figure img0047
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um adjuvante, carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, de ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por IRAK em um paciente em necessidade deste, sendo que o distúrbio é selecionado dentre Artrite Reumatoide, Artrite Psoriática, Osteoartrite, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Nefrite Lúpica, Espondilite Anquilosante, Osteoporose, Esclerose Sistêmica, Esclerose múltipla, Psoríase, Diabetes tipo I, Diabetes tipo II, Doença Intestinal Inflamatória (Doença de Cronh e Colite Ulcerativa), Hiperimunoglobulinemia D e síndrome de febre periódica, síndromes periódicas associadas à Criopirina, síndrome de Schnitzler, Artrite idiopática juvenil sistêmica, Adult's onset Still's disease, Gota, Pseudogota, síndrome de SAPHO, doença de Castleman, Sepse, Acidente Vascular Encefálico, Aterosclerose, doença celíaca, DIRA (Deficiência de Antagonista de Receptor de IL- 1), doença de Alzheimer, doença de Parkinson e Câncer.
10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, de ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratar câncer em um indivíduo.
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