BR112017009800B1 - Compostos de heteroarila, seu uso, e composição farmacêutica - Google Patents

Compostos de heteroarila, seu uso, e composição farmacêutica Download PDF

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Ngan Nguyen
Theresa L. Johnson
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Kausik PANDA
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Abstract

COMPOSTOS DE HETEROARILA COMO INIBIDORES DE IRAK E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, úteis como inibidores de IRAK.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US 62/082,231, depositado em 20 de novembro de 2014, cujo teor é incorporado na sua totalidade por referência.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) como inibidores de IRAK e seu uso no tratamento de câncer, e outras doenças relacionadas com a superexpressão de IRAK, incluindo artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico ou lúpus nefrite.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] As cinases catalisam a fosforilação de proteínas, lipídeos, açúcares, nucleosídeos e outros metabólitos celulares e desempenham papéis fundamentais em todos os aspectos da fisiologia celular eucariótica. Especialmente, as cinases de proteína e as cinases lipídicas participam dos eventos de sinalização que controlam a ativação, crescimento, diferenciação e sobrevivência de células em resposta aos mediadores extracelulares ou estímulos tais como fatores de crescimento, citocinas ou quimiocinas. Em geral, as proteínas cinases são classificadas em dois grupos, aquelas que preferencialmente fosforilam os resíduos de tirosina e aquelas que preferencialmente fosforilam os resíduos de serina e/ou treonina.
[004] As cinases são alvos terapêuticos importantes para o desenvolvimento de medicamentos anti-inflamatórios (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), por exemplo, as cinases que estão envolvidas na orquestração de respostas imunes adaptativas e inatas. Os alvos de cinase de interesse particular são elementos da família IRAK.
[005] As cinases associadas com o receptor de interleucina-1 (IRAKs) estão criticamente envolvidas na regulação de redes de sinalização intracelular que controlam a inflamação (Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). As IRAKs são expressas em muitos tipos de células e podem mediar sinais de vários receptores de células incluindo os receptores do tipo toll (TLRs). A IRAK4 é suposta de ser a proteína cinase inicial ativada a jusante do receptor de interleucina-1 (IL-1) e todos os receptores do tipo toll (TLRs) exceto TLR3, e inicia a sinalização no sistema imune inato através da rápida ativação de IRAK1 e da ativação mais lenta do IRAK2. A IRAK1 foi identificada pela primeira vez através da purificação bioquímica da atividade de cinase dependente de IL-1 que co-imunoprecipita com o receptor do tipo 1 de IL-1 (Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31). A IRAK2 foi identificada pela pesquisa da base de dados de caracteres da sequência expressa humana (EST) para sequências homólogas de IRAKI (Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5). A IRAK3 (também designado IRAKM) foi identificada utilizando uma sequência EST de rato que codifica um polipeptídeo com homologia significativa com a IRAK1 para filtrar uma biblioteca de cDNA de leucócitos do sangue periférico ativados por fitoemaglutinina humana (PBL) (Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10). A IRAK4 foi identificada pelo banco de dados que procura as sequências do tipo IRAK e PCR de uma biblioteca de cDNA universal (Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572).
[006] Os camundongos que expressam um mutante cataliticamente inativo de IRAK4 em vez da cinase do tipo silvestre são completamente resistentes ao choque séptico desencadeado por vários agonistas de TLR e são prejudicados na sua resposta à IL-1. Crianças que carecem de atividade de IRAK4 devido a um defeito genético sofrem de infecção recorrente por bactérias piogênicas.Parece que os TLRs dependentes de IRAK e os IL-1Rs são vitais para a imunidade na infância contra algumas bactérias piogênicas, mas desempenham um papel redundante na imunidade de proteção na maioria das infecções em adultos. Portanto, os inibidores de IRAK4 podem ser úteis para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas em adultos sem os torná-los suscetíveis demais às infecções bacterianas e virais (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). Potentes inibidores de IRAK4 foram desenvolvidos (Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60). A IRAK1 é essencial para a ativação mediada por TLR7 e mediada por TLR9 da IRF7 e pela produção de interferon-alfa (IFN-α), sugerindo que os inibidores de IRAK1 podem ser úteis para o tratamento do lúpus eritematoso sistêmico (LES). A IRAK2 é ativada a jusante da IRAK4 e desempenha um papel na produção de citocinas pró-inflamatórias. Portanto, os inibidores de IRAK2 podem ser úteis para doenças inflamatórias.
SUMARIO DA INVENÇÃO
[007] Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (I):
[008] e seus derivados, solvatos, sais, hidratos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis.
[009] Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (I) que são adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados com a IRAK. Em outro aspecto, a invenção fornece compostos que são capazes de modular, especialmente inibir a atividade ou função de IRAK nos estados doentios em mamíferos, especialmente em seres humanos.
[0010] De acordo com outro aspecto da invenção são fornecidos métodos para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios selecionados de doenças autoimunes, distúrbios inflamatórios, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, infecções bacterianas e virais, alergia, asma, pancreatite, insuficiência de múltiplos órgãos, doenças renais, agregação de plaquetas, câncer, transplante, motilidade espermática, deficiência de eritrócitos, rejeição de enxertos, lesões pulmonares, doenças respiratórias e condições isquêmicas.
[0011] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) que são seletivos para IRAK-4 e/ou IRAK-1.
[0012] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) que são seletivos para IRAK-4 e IRAK-1.
[0013] De acordo com outro aspecto, a invenção fornece um kit ou um conjunto que compreende pelo menos um composto de Fórmula (I), preferivelmente em combinação com agentes imunomoduladores.
[0014] Preferivelmente, o kit consiste em pacotes separados de: (a) uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) e/ou seus derivados, solvatos, sais, hidratos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, e (b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de medicamento.
[0015] De acordo com outro aspecto, a invenção fornece um processo para a síntese de compostos de Fórmula (I).
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES 1. DESCRIÇÃO GERAL DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[0016] Em certos aspectos, a presente invenção fornece inibidores de IRAK. Em algumas modalidades, tais compostos incluem aqueles das Fórmulas aqui descritas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos, em que cada variável é como aqui definido e descrito.
2. COMPOSTOS E DEFINIÇÕES
[0017] Os compostos da presente invenção incluem aqueles descritos de uma forma geral acima, e são ainda ilustrados pelas classes, subclasses e espécies aqui divulgadas. Como aqui utilizadas, as seguintes definições se aplicarão a não ser que de outra maneira indicada. Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, todo o teor dos quais são aqui incorporados por referência.
[0018] O termo "alifático" ou "grupo alifático", como aqui utilizado, significa uma cadeia reta (isto é, não ramificada) ou ramificada, cadeia de hidrocarboneto substituída ou não substituída que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não seja aromático (aqui também referido como "carbociclo", "cicloalifático" ou "cicloalquila"), que possua um único ponto de ligação ao resto da molécula. A não ser que de outra maneira especificada, os grupos alifáticos contêm de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 5 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 3 átomos de carbono alifáticos, e em mais outras modalidades, os grupos alifáticos contêm de 1 a 2 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquila") se refere a um hidrocarboneto monocíclico C3-C6 que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, que possui um único ponto de ligação ao resto da molécula. Os grupos alifáticos exemplares são grupos de alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8 lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos e seus híbridos tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.
[0019] O termo "alquila inferior" se refere a um grupo de alquila C1 4 reto ou ramificado. Os grupos de alquila inferiores exemplares são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila e terc-butila.
[0020] O termo "haloalquila inferior" se refere a um grupo de alquila C1-4 reto ou ramificado que é substituído com um ou mais átomos de halogênio.
[0021] O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio,enxofre, nitrogênio ou fósforo (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre ou fósforo; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heteroclico, por exemplo, N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como em pirrolidinila N-substituída)).
[0022] O termo "insaturado", como aqui utilizado, significa que um componente possui uma ou mais unidades de insaturação.
[0023] Como aqui utilizado, o termo "cadeia de hidrocarboneto bivalente C1-8 (ou C1-6), saturada ou insaturada, linear ou ramificada", se refere às cadeias de alquileno, alquenileno e alquinileno bivalentes que são retas ou ramificadas como aqui definidas.
[0024] O termo "alquileno" se refere a um grupo de alquila bivalente. Uma "cadeia de alquileno" é um grupo de polimetileno, isto é, -(CH2)n-, em que n é um número inteiro positivo, de preferência de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, ou de 2 a 3. Uma cadeia de alquileno substituída é um grupo de polimetileno em que um ou mais átomos de metileno hidrogênio são substituídos com um substituinte. Os substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo com relação a um grupo alifático substituído.
[0025] O termo "alquenileno" se refere a um grupo de alquenila bivalente. Uma cadeia de alquenileno substituída é um grupo de polimetileno contendo pelo menos uma ligação dupla em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um substituinte. Os substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0026] O termo "halogênio" significa F, Cl, Br ou I.
[0027] O termo "arila" utilizado isoladamente ou como parte de um componente maior como em "aralquila", "aralcóxi" ou "ariloxialquila", se refere aos sistemas de anel monocíclicos ou bicíclicos tendo um total de cinco a catorze elementos de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém de três a sete elementos de anel. O termo "arila" pode ser utilizado de modo trocável com o termo "anel de arila". Em certas modalidades da presente invenção, "arila" se refere a um sistema de anel aromático. Os grupos de arila exemplares são fenila, bifenila, naftila, antracila, e similares, os quais opcionalmente incluem um ou mais substituintes. Também incluído dentro do escopo do termo "arila", como é aqui utilizado, está um grupo no qual um anel aromático é fundido com um ou mais anéis não aromáticos, tais como indanila, ftalimidila, naftimidila, fenantridinila ou tetra-hidronaftila, e similares.
[0028] Os termos "heteroarila" e "heteroar-", utilizados isoladamente ou como parte de um componente maior, por exemplo, "heteroaralquila" ou "heteroaralcóxi", se referem a grupos tendo de 5 a 10 átomos no anel, preferivelmente 5, 6 ou 9 átomos do anel; tendo 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em uma disposição cíclica; e tendo, além dos átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo" se refere a nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Os grupos de heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila e pteridinila. Os termos "heteroarila" e "heteroar-", como aqui utilizados, também incluem grupos em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis de arila, cicloalifáticos ou de heterociclila, onde o radical ou o ponto de ligação está sobre o anel heteroaromático. Exemplos não limitativos incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4 H- quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin- 3(4H)-ona. Um grupo de heteroarila é opcionalmente mono- ou bicíclico. O termo "heteroarila" é utilizado de modo trocável com os termos "anel de heteroarila", "grupo de heteroarila", ou "heteroaromático", qualquer um desses termos inclui anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquila" se refere a um grupo de alquila substituído por uma heteroarila, em que as partes de alquila e heteroarilas independentemente são opcionalmente substituídas.
[0029] Como aqui utilizados, os termos "heterociclo","heterociclila", "radical heterocíclico" e "anel heterocíclico" são utilizados de modo trocável e se referem a um componente heterocíclico monocíclico de 5 a 7 elementos ou bicíclico de 7 a 10 elementos estável que é saturado ou parcialmente insaturado, e tendo, além de átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente de um a quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando utilizado em referência a um átomo de anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio é N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila), ou +NR (como em pirrolidinila N-substituída).
[0030] Um anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável e qualquer um dos átomos do anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenil pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, decaidroquinolinila,oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila,oxazepinila, tiazepinila, morfolinila e quinuclidinila. Os termos "heterociclo", "heterociclila", "anel de heterociclila", "grupo heterocíclico", "componente heterocíclico" e "radical heterocíclico" são aqui utilizados de modo trocável, e também incluem grupos em que um anel de heterociclila é fundido a um ou mais anéis de arila, heteroarila ou cicloalifáticos, tais como indolinila, 3H-indolila, cromanila, fenantridinila, ou tetra-hidroquinolinila, onde o radical ou o ponto de ligação está sobre o anel de heterociclila. Um grupo de heterociclila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila" se refere a um grupo de alquila substituído por uma heterociclila, em que as partes alquila e heterociclila independentemente são opcionalmente substituídas.
[0031] Como aqui utilizado, o termo "parcialmente insaturado" se refere a um componente de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente insaturado" pretende abranger anéis tendo múltiplos sítios de insaturação, mas não se destina a incluir os componentes de arila ou heteroarila, como aqui definido.
[0032] Como aqui descrito, certos compostos da invenção contêm componentes "opcionalmente substituídos". Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios do componente designado são substituídos com um substituinte adequado. "Substituído" se aplica a um ou mais hidrogênios que são explícitos ou implícitos da estrutura (por exemplo,se refere a pelo menos ; ese refere a pelo menosou A não ser que de outra maneira indicada, um grupo "opcionalmente substituído" possui um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer dada estrutura é substituída com mais do que um substituinte selecionado de um grupo específico, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. As combinações de substituintes previstos por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis. O termo "estável", como aqui utilizado, se refere aos compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições que levam em conta a sua produção, detecção, e, em certas modalidades, a sua recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos aqui divulgados.
[0033] Os substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são independentemente halogênio; -(CH2)o-4R°; -(CH2)o—4OR°; -O(CH2)o— 4R0, -O-(CH2)o—4C(O)OR°; -(CH2)O-4CH(OR°)2; -(CH2)O-4SR°; -(CH2)O- 4Ph, que são substituídos com R°; -(CH2)o—4O(CH2)o—iPh que é opcionalmente substituído com R°; -CH=CHPh, que é opcionalmente substituído com R°; -(CH2)0—4O(CH2)0—1-piridila que é opcionalmente substituída com R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)O-4N(R°)2; -(CH2)O-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)O-4N(R°)C(0)NR°2;- N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; - N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; - C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; - (CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)O-4SSR°; -(CH2)O-4S(0)2R°; -(CH2)O-4S(0)20R°; - (CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; - N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; - OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 alquileno reto ou ramificado)O-NR°2; ou -(C1-4 alquileno reto ou ramificado)C(O)O- NR°2, em que cada R° é opcionalmente substituído como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifáticos, -CH2Ph, - O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anel de heteroarila de 5 a 6 elementos), ou um anel de arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, apesar da definição acima, duas ocorrências independentes de R°. tomadas juntas com seus átomos intervenientes, formam um anel de arila mono ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 12 elementos tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que são opcionalmente substituídos como definido abaixo.
[0034] Os substituintes monovalentes adequado em R° (ou o anel formado tomando duas ocorrências independentes de R° juntamente com seus átomos intervenientes), são independentemente deutério, halogênio, -(CH2)o-2R*, -(haloR*). -(CH2)o—2OH, -(CH2)o-2OR*, -(CH2)O-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3. -(CH2)o-2C(O)R*. -(CH2)o- 2C(O)OH. -(CH2)0-2C(O)OR*. -(CH2)0-2SR*. -(CH2)0-2SH. -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0-2NHR*, -(CH2)0-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, -(C1-4 alquileno reto ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR* em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado de C1-4 alifáticos, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, ou um anel de arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Os substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R° incluem =O e =S.
[0035] Os substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo "opcionalmente substituído" incluem o que se segue: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, ou -S(C(R*2))2-3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1-6 alifático que é substituído como definido abaixo, ou um anel de arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos não substituído tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os substituintes divalentes adequados que são ligados aos carbonos substituíveis próximos de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: - O(CR*2)2—3O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1-6 alifático que é substituído como definido abaixo, ou um anel de arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos não substituído tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0036] Os substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, - C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifáticos, -CH2Ph, - O(CH2)0-1Ph, ou um anel de arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0037] Os substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo "opcionalmente substituído" incluem -Rt, -NRt2, -C(O)Rf, -C(O)ORt, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt, -S(O)2Rf,-S(O)2NRt2, -C(S)NRt2, -C(NH)NRt2, ou -N(Rt)S(O)2Rf; em que cada Rt é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático que é substituído como definido abaixo, -OPh não substituído, ou um anel de arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos não substituído tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou, apesar da definição acima, duas ocorrências independentes de Rt, tomadas juntas com seus átomos intervenientes formam um anel de arila mono ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 12 elementos não substituído tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0038] Os substituintes adequados no grupo alifático de Rt são independentemente halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, - O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifáticos, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel de arila saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 elementos tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0039] Em certas modalidades, os termos "opcionalmente substituído", "alquila opcionalmente substituída", "alquenila opcionalmente substituída, "alquinila opcionalmente substituída", "carbocíclico opcionalmente substituído", "arila opcionalmente substituída", "heteroarila opcionalmente substituída", "heterocíclico opcionalmente substituído", e qualquer outro grupo opcionalmente substituído como aqui utilizado, se referem a grupos que são substituídos ou não substituídos através da substituição independente de um, dois ou três ou mais dos átomos de hidrogênio neles com substituintes típicos incluindo, mas não limitado a estes:
[0040] -F, -Cl, -Br, -I, deutério,
[0041] -OH, hidróxi protegido, alcóxi, oxo, tiooxo,
[0042] -NO2, -CN, CF3, N3,
[0043] -NH2, amino protegido, -NH alquila, -NH alquenila, -NH alquinila, -NH cicloalquila, -NH -arila, -NH -heteroarila, -NH - heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -dieteroarilamino,
[0044] -O- alquila, -O- alquenila, -O- alquinila, -O- cicloalquila, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterocíclico,
[0045] -C(O)- alquila, -C(O)- alquenila, -C(O)- alquinila, -C(O)- carbociclila, -C(O)-arila, -C(O)-heteroarila, -C(O)-heterociclila,
[0046] -CONH2, -CONH- alquila, -CONH- alquenila, -CONH-alquinila, -CONH-carbociclila, -CONH-arila, -CONH-heteroarila, - CONH-heterociclila,
[0047] -OCO2- alquila, -OCO2- alquenila, -OCO2- alquinila, -OCO2-carbociclila, -OCO2-arila, -OCO2-heteroarila, -OCO2-heterociclila, - OCONH2, -OCONH- alquila, -OCONH- alquenila, -OCONH- alquinila, - OCONH- carbociclila, -OCONH- arila, -OCONH- heteroarila, -OCONH- heterociclila,
[0048] -NHC(O)- alquila, -NHC(O)- alquenila, -NHC(O)- alquinila, -NHC(O)- carbociclila, -NHC(O)-arila, -NHC(O)-heteroarila, -NHC(O)- heterociclila, -NHCO2- alquila, -NHCO2- alquenila, -NHCO2- alquinila, - NHCO2 - carbociclila, -NHCO2- arila, -NHCO2- heteroarila, -NHCO2- heterociclila, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- alquila, -NHC(O)NH- alquenila, -NHC(O)NH- alquenila, -NHC(O)NH- carbociclila, - NHC(O)NH-arila, -NHC(O)NH-heteroarila, -NHC(O)NH-heterociclila, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- alquila, -NHC(S)NH- alquenila, -NHC(S)NH- alquinila, -NHC(S)NH- carbociclila, -NHC(S)NH-arila, -NHC(S)NH- heteroarila, -NHC(S)NH-heterociclila, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- alquila, -NHC(NH)NH- -alquenila, -NHC(NH)NH- alquenila, - NHC(NH)NH- carbociclila, -NHC(NH)NH-arila, -NHC(NH)NH-heteroarila, -NHC(NH)NH-heterociclila, -NHC(NH)- alquila, -NHC(NH)- alquenila, -NHC(NH)- alquenila, -NHC(NH)- carbociclila, -NHC(NH)-arila, -NHC(NH)-heteroarila, -NHC(NH)-heterociclila,
[0049] -C(NH)NH- alquila, -C(NH)NH- alquenila, -C(NH)NH-alquinila, -C(NH)NH- carbociclila, -C(NH)NH-arila, -C(NH)NH- heteroarila, -C(NH)NH-heterociclila,
[0050] -S(O)- alquila, - S(O)- alquenila, - S(O)- alquinila, - S(O)-carbociclila, - S(O)-arila, - S(O)-heteroarila, - S(O)-heterociclil - SO2NH2, -SO2NH- alquila, -SO2NH- alquenila, -SO2NH- alquinila, - SO2NH- carbociclila, -SO2NH- arila, -SO2NH- heteroarila, -SO2NH- heterociclila,
[0051] -NHSO2- alquila, -NHSO2- alquenila, - NHSO2- alquinila, - NHSO2- carbociclila, -NHSO2-arila, -NHSO2-heteroarila, -NHSO2- heterociclila,
[0052] -CH2NH2, -CH2SO2CH3,
[0053] -mono-, di-, ou tri-alquil silila,
[0054] -alquila, -alquenila, -alquinila, -arila, -arilalquila, -heteroarila,-heteroarilalquila, -heterocicloalquila, -cicloalquila, -carbocíclico, - heterocíclico, polialcoxialquila, polialcóxi, -metoximetóxi, -metoxietóxi, - SH, -S- alquila, -S- alquenila, -S- alquinila, -S- carbociclila, -S-arila, -S- heteroarila, -S-heterociclila, ou metiltiometila.
[0055] Como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais que são, dentro do escopo da segura avaliação médica, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem as indevidas toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são comensuráveis com uma relação benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descrevem os sais farmaceuticamente aceitáveis com detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporado por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo de amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou através do uso de outros métodos utilizados na técnica tais como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glicoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidreto, 2-hidróxi- etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares.
[0056] Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalinoterroso, amônio e N+(alquila C1-4)4. Os sais de metal alcalino ou alcalinoterroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amônio não tóxico, amônio quaternário e amina formados utilizando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
[0057] A não ser que de outra maneira mencionada, as estruturas aqui representadas também pretendem incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E, e isômeros conformacionais Z e E. Portanto, os isômeros estereoquímicos individuais assim como as misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que mencionado de outra maneira, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção.
[0058] Adicionalmente, a não ser que de outra maneira mencionada, as estruturas aqui representadas também pretendem incluir os compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos tendo as presentes estruturas incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido por 13C ou 14C estão dentro do escopo desta invenção. Em algumas modalidades, o grupo compreende um ou mais átomos de deutério.
[0059] Além disso, pretende-se que um composto da Fórmula I inclua as suas formas marcadas com isótopos. Uma forma marcada com isótopo de um composto de Fórmula I é idêntica a este composto, com exceção do fato de que um ou mais átomos do composto foram substituídos por um átomo ou átomos tendo uma massa atômica ou número de massa que difere da massa atômica ou número de massa do átomo que geralmente ocorre de forma natural. Exemplos de isótopos que são facilmente disponíveis comercialmente e que podem ser incorporados em um composto da Fórmula I através de métodos bem conhecidos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Um composto da Fórmula I, um pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um que contenha um ou mais dos isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos, destina-se a ser parte da presente invenção. Um composto marcado com isótopo da Fórmula I pode ser utilizado em várias vias benéficas. Por exemplo, um composto marcado com isótopo de Fórmula I no qual, por exemplo, um radioisótopo, tal como 3H ou 14C, foi incorporado, é adequado para ensaios de distribuição de medicamento e/ou tecido no substrato. Estes radioisótopos, isto é, trítio (3H) e carbono 14 (14C), são particularmente preferidos devido à preparação simples e excelente detectabilidade. A incorporação de isótopos mais pesados, por exemplo, deutério (2H), em um composto de Fórmula I possui vantagens terapêuticas devido à maior estabilidade metabólica deste composto marcado com isótopo. Maior estabilidade metabólica translada diretamente em uma meia-vida in vivo aumentada ou em dosagens mais baixas, o que na maioria das circunstâncias representaria uma modalidade preferida da presente invenção. Um composto marcado com isótopo da Fórmula I pode geralmente ser preparado através da realização dos procedimentos divulgados nos esquemas de síntese e na descrição relacionada, na parte de exemplo e na parte de preparação no presente texto, substituindo um reagente não marcado com isótopo por um reagente marcado com isótopo facilmente disponível.
[0060] O deutério (2H) também pode ser incorporado em um composto da Fórmula I para o propósito de manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito de isótopo cinético primário. O efeito de isótopo cinético primário é uma mudança da taxa para uma reação química que resulta da troca de núcleos isotópicos, que por sua vez é provocada pela mudança nas energias do estado fundamental necessária para a formação da ligação covalente após esta troca isotópica. A troca de um isótopo mais pesado geralmente resulta em uma diminuição da energia do estado fundamental para uma ligação química e assim provoca uma redução na taxa de ruptura de ligação limitativa da taxa. Se a ruptura de ligação ocorre na proximidade de uma região de ponto côncavo ao longo da coordenada de uma reação de múltiplos produtos, as relações de distribuição do produto podem ser substancialmente alteradas. Para explicação: se o deutério for ligado a um átomo de carbono em uma posição não permutável, as diferenças de taxa de kM/kD = 2-7 são típicas. Se esta diferença de taxa for aplicada com sucesso a um composto da Fórmula I que é susceptível à oxidação, o perfil deste composto in vivo pode ser drasticamente modificado e resultar em propriedades farmacocinéticas melhoradas.
[0061] Quando se constata e desenvolve agentes terapêuticos, a pessoa versada na técnica é capaz de otimizar os parâmetros farmacocinéticos enquanto retém propriedades in vitro desejáveis. É razoável supor que muitos compostos com fracos perfis farmacocinéticos são susceptíveis ao metabolismo oxidativo. Os ensaios microssomais hepáticos in vitro atualmente disponíveis fornecem informações valiosas sobre o curso do metabolismo oxidativo deste tipo, o que por sua vez permite o desenho racional de compostos deuterados da Fórmula I com estabilidade melhorada através da resistência a tal metabolismo oxidativo. Melhoras significativas nos perfis farmacocinéticos dos compostos da Fórmula I são assim obtidas, e podem ser expressas quantitativamente em termos de aumentos na semivida in vivo (t/2), concentração no efeito terapêutico máximo (Cmax), área sob a curva de resposta de dose (AUC) e F; e em termos de redução da depuração, dose e custos de materiais.
[0062] O que se segue pretende ilustrar o acima: um composto da Fórmula I que possui múltiplos sítios potenciais de ataque para metabolismo oxidativo, por exemplo, átomos de hidrogênio benzílico e átomos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio, é preparado como uma série de análogos em que várias combinações de átomos de hidrogênio são substituídas por átomos de deutério, de modo que alguns, a maioria ou a totalidade destes átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de deutério. As determinações de meia-vida permitem uma determinação favorável e exata da extensão em que a melhora na resistência ao metabolismo oxidativo melhorou. Deste modo, determina-se que a meia-vida do composto de origem pode ser prolongada até 100 % como o resultado da troca de deutério-hidrogênio deste tipo.
[0063] A troca de deutério-hidrogênio em um composto da Fórmula I também pode ser utilizada para conseguir uma modificação favorável do espectro do metabólito do composto de partida de modo a diminuir ou eliminar os metabólitos tóxicos indesejáveis. Por exemplo, se um metabolito tóxico surgir através de clivagem oxidativa de ligação carbono-hidrogênio (CH), pode razoavelmente assumir-se que o análogo deuterado irá diminuir ou eliminar substancialmente a produção do metabólito indesejado, mesmo se a oxidação particular não for uma etapa determinante da taxa. Outras informações sobre o estado da técnica em relação à troca de deutério-hidrogênio podem ser encontradas, por exemplo, em Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, e Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683688, 1993.
[0064] Como aqui utilizado, o termo "modulador" é definido como um composto que se liga e/ou inibe o alvo com afinidade mensurável. Em certas modalidades, um modulador possui uma IC50 e/ou uma constante de ligação de menos de cerca de 50 μM, menos do que cerca de 1 μM, menos do que cerca de 500 nM, menos do que cerca de 100 nM ou menos do que cerca de 10 nM.
[0065] Os termos "afinidade mensurável" e "inibição mensurável", como aqui utilizados, significam uma alteração mensurável na atividade de IRAK entre uma amostra compreendendo um composto da presente invenção, ou sua composição, e IRAK, e uma amostra equivalente compreendendo IRAK, na ausência de dito composto, ou sua composição.
[0066] As combinações de substituintes e variáveis previstas por esta invenção são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo "estável", como aqui utilizado, se refere aos compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantém a integridade do composto durante um período de tempo suficiente para ser útil para os propósitos aqui detalhados (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).
[0067] A recitação de uma listagem de grupos químicos em qualquer definição de uma variável neste documento inclui as definições dessa variável como qualquer grupo isolado ou combinação de grupos listados. A recitação de uma modalidade para uma variável neste documento inclui aquela modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou suas partes.
3. DESCRIÇÃO DOS COMPOSTOS EXEMPLARES
[0068] De acordo com um aspecto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula I,
[0069] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0070] X é CR ou N;
[0071] A é O, S, SO2, SO, -NRC(O), -NRSO2, ou N(R); ou A está ausente;
[0072] R3 é -R, halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2,- SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2; ou
[0073] quando A for -NRC(O), -NRSO2, ou N(R); então R e R3,juntamente com os átomos aos quais cada está ligado, podem formar um anel heterocíclico de 3 a 7 elementos tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel de heteroarila monocíclico de 5 a 6 elementos tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[0074] X’ é CR ou N;
[0075] o Anel Z é um anel heterocíclico de 3 a 7 elementos tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel de heteroarila monocíclico de 5 a 6 elementos tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[0076] R1 é -R, halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2,- SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2;
[0077] Ra está ausente, -R, halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2;
[0078] o Anel Y é um anel de heteroarila monocíclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos tendo de 2 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
[0079] R2 é -R, halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, - SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2;
[0080] Rb está ausente, -R, halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2;
[0081] cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, C310 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, um anel heterocíclico de 3 a 7 elementos tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel de heteroarila monocíclico de 5 a 6 elementos tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou
[0082] dois grupos R no mesmo átomo são tomados juntamente com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, um anel heterocíclico de 3 a 7 elementos tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel de heteroarila monocíclico de 5 a 6 elementos tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[0083] em que quando X for N e A está ausente, então R3 não é H.
[0084] Em certas modalidades, X é CR. Em certas modalidades, X é CH. Em certas modalidades, X é N.
[0085] Em certas modalidades, A é O ou N(R). Em certas modalidades, A é O. Em certas modalidades, A é N(R). Em uma outra modalidade, A é NH ou N-Me.
[0086] Em certas modalidades, A está ausente.
[0087] Em certas modalidades, A está ausente quando R3 for alquila ou alquila substituída.
[0088] Em certas modalidades, A é N(R), e o anel formado por R e R3 é um anel heterocíclico de 3 a 7 elementos tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel de heteroarila monocíclico de 5 a 6 elementos tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0089] Em certas modalidades, R3 é -R, -haloalquila, -C(O)R, - CO2R, ou -C(O)N(R)2.
[0090] Em certas modalidades, R3 é -H.
[0091] Em certas modalidades, R3 é C1-6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 elementos, um anel heterocíclico de 3 a 7 elementos tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel de heteroarila monocíclico de 5 a 6 elementos tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0092] Em certas modalidades, R3 é metila, etila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila reta ou ramificada, ou hexila reta ou ramificada; cada uma das quais é opcionalmente substituída.
[0093] Em certas modalidades, R3 é fenila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, adamantila, ciclooctila, [3.3.0]biciclooctanila, [4.3.0]biciclononanila, [4.4.0]biciclodecanila, [2.2.2]biciclooctanila, fluorenila, indanila, tetra- hidronaftila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, NH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di- hidrofuro [2,3-b] tetra-hidrofuran, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, oxetanila, azetidinila ou xantenila; cada uma das quais é opcionalmente substituída.
[0094] Em certas modalidades, R3 é ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclo-hexila, tetra-hidrofurano, piperidina, piperidinona, espiroeptano ou biciclo-hexano; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0095] Em certas modalidades, -A-R3 é -H, -CH3, -CF3,
[0096] Em certas modalidades, X’ é CR. Em certas modalidades, X’ é CH. Em certas modalidades, X’ é N.
[0097] Em certas modalidades, o Anel Z é um anel heterocíclico de 3 a 7 elementos tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel de heteroarila monocíclico de 5 a 6 elementos tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído;
[0098] Em certas modalidades, o Anel Z é: em que X é O, S ou NR1; Y é C ou N; e T é C ou N.
[0099] Em certas modalidades, o Anel Z é tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila;- 1,2,5oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tiazolila, tienila, triazinila, tiadiazol, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, ou 1,3,4-triazolila; cada uma das quais é opcionalmente substituída.
[00100] Em certas modalidades, o Anel Z é um anel de pirazol.
[00101] Em certas modalidades, R1 é -R, halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, - NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2.
[00102] Em certas modalidades, R1 é -R.
[00103] Em certas modalidades, o Anel Z é
[00104] Em certas modalidades, Ra está ausente.
[00105] Em certas modalidades, Raé OR, CF3, Hal, ou NO2.
[00106] Em certas modalidades, o Anel Y é um anel de heteroarila monocíclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos tendo de 2 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00107] Em certas modalidades, o Anel Y é tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila,1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tiazolila, tienila, triazinila, tiadiazol, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, ou 1,3,4-triazolila; cada uma das quais é opcionalmente substituída.
[00108] Em certas modalidades, o Anel Y é uma piridila, pirazol ou tiadiazol opcionalmente substituído.
[00109] Em certas modalidades, o Anel Y é um pirazol opcionalmente substituído.
[00110] Em certas modalidades, o Anel Y é um tiadiazol opcionalmente substituído.
[00111] Em certas modalidades, o Anel Y é uma piridila opcionalmente substituída.
[00112] Em certas modalidades, R2 é -R, -OR, -SR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2.
[00113] Em certas modalidades, R2 é -R, -C(O)R, -CO2R,-C(O)N(R)2, ou -N(R)2.
[00114] Em certas modalidades, Rb está ausente. Em certas modalidades, Rb é um C1-6 alifático, C(O)NR2, ou COR opcionalmente substituído.
[00115] Em certas modalidades, o Anel Y é
[00116] Em certas modalidades, cada um do anel Z, Anel Y, R1, R2, R3, Ra, Rb, A, X, e X’, é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e neste documento, isoladamente ou em combinação.
[00117] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-a,
[00118] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um do Anel Y, R2, R3, Ra, Rb, A, X, e X’, é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e neste documento, isoladamente ou em combinação.
[00119] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-b,
[00120] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que do Anel Y, R2, R3, Ra, Rb, A, e X’, é como definido acima e nas modalidades, classes e subclasses acima e neste documento, isoladamente ou em combinação.
[00121] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-c,I-c;
[00122] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um do Anel Y, R2, R3, Ra, Rb, A, e X’, e m é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e neste documento, isoladamente ou em combinação.
[00123] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-d, I-d;
[00124] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de R2, R3, A, e X’, é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e neste documento, isoladamente ou em combinação.
[00125] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-e,
[00126] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de R2, R3, A, e X’, é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e neste documento, isoladamente ou em combinação.
[00127] Em certas modalidades, a composto de Fórmula I-f,
[00128] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de R2, R3, A, e X’, é como definido acima e descrito nas modalidades, classes e subclasses acima e neste documento, isoladamente ou em combinação.
[00129] Em certas modalidades, a invenção fornece um composto selecionado da Tabela 1:
[00130] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto selecionado daqueles representados acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00131] Várias representações estruturais podem apresentar um heteroátomo sem um grupo, radical, carga ou contraíon ligado. Aqueles de habilidade prática na técnica estão cientes de que tais representações são planejadas para indicar que o heteroátomo está ligado ao hidrogênio (por exemplo, é deduzido de ser
[00132] Em certas modalidades, os compostos da invenção foram sintetizados de acordo com os esquemas fornecidos nos Exemplos abaixo.
4. USO, FORMULAÇÃO E ADMINISTRAÇÃO COMPOSIÇÕES FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS
[00133] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto desta invenção ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto nas composições desta invenção é tal que é eficaz para inibir mensuravelmente a IRAK, ou um mutante desta, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, a quantidade de composto nas composições desta invenção é tal que é eficaz para mensuravelmente inibir a IRAK, ou um mutante desta, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para a administração a um paciente que com necessidade de tal composição.
[00134] O termo "paciente" ou "indivíduo", como aqui utilizado, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um ser humano.
[00135] O termo "carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a um carreador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual é formulado. Os carreadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições desta invenção incluem, mas não são limitados a estes, trocadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como a albumina do soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato potássico, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.
[00136] Um "derivado farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico, éster, sal de um éster ou outro derivado de um composto desta invenção que, após a administração a um receptor, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibidoramente ativo ou seu resíduo.
[00137] As composições da presente invenção podem ser administradas por via oral, por via parenteral, por pulverização de inalação, por via tópica, por via retal, por via nasal, por via bucal, por via vaginal ou através de um reservatório implantado. O termo "parenteral" como aqui utilizado inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana. De preferência, as composições são administradas por via oral, por via intraperitoneal ou por via intravenosa. As formas injetáveis estéreis das composições desta invenção incluem uma suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões são formuladas de acordo com as técnicas conhecidas na especialidade utilizando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão estéril injetável em um diluente ou um solvente parenteralamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que são empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio suspensão.
[00138] Para este propósito, qualquer óleo fixo suave empregado inclui mono- ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, tais como ácido oléico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, quando forem óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como azeite ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas também contêm um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são vulgarmente utilizados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente utilizados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou intensificadores da biodisponibilidade que são comumente utilizados na fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas ou outras farmaceuticamente aceitáveis também podem ser utilizados para os propósitos de formulação.
[00139] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas por via oral em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável. As formas de dosagem oral exemplares são cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os carreadores comumente utilizados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para a administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejável, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes também podem ser adicionados.
[00140] Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas na forma de supositórios para a administração retal. Estes podem ser preparados pela mistura do agente com um excipiente não irritativo adequado que é sólido na temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal, e por isso irá derreter no reto para liberar o medicamento. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[00141] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também são administradas por via tópica, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis através da aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intestinal inferior. As formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos.
[00142] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuada em uma formulação de supositório retal (ver acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros topicamente transdérmicos também podem ser utilizados.
[00143] Para aplicações tópicas, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas são formuladas em uma pomada adequada contendo o componente ativo colocado em suspensão, ou dissolvido em um ou mais carreadores. Os carreadores exemplares para a administração tópica dos compostos desta invenção são óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos colocados em suspensão ou dissolvidos em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Os carreadores adequados incluem, mas não são limitados a estes, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00144] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas por aerossol ou inalação nasal. Tais composições são preparadas de acordo com as técnicas bem conhecidas na especialidade de formulação farmacêutica e são preparadas como soluções em salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para intensificar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outro solubilizante convencional ou agentes dispersantes.
[00145] O mais preferível, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para a administração oral. Tais formulações podem ser administradas com ou sem alimentos. Em algumas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas sem alimentos. Em outras modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas com alimentos.
[00146] A quantidade de compostos da presente invenção que pode ser opcionalmente combinada com os materiais carreadores para produzir uma composição em uma única forma de dosagem irá variar dependendo do hospedeiro tratado, do modo particular de administração. De preferência, as composições fornecidas devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal/dia do composto possa ser administrada a um paciente que recebe estas composições.
[00147] Também deve ficar compreendido que um regime de dosagem e tratamento específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de medicamentos e a avaliação do médico de tratamento e a gravidade da doença particular sendo tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição dependerá também do composto particular na composição.
UTILIZAÇÕES DE COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS
[00148] A presente invenção além do mais se refere a um método para o tratamento de um indivíduo que sofre de um distúrbio relacionado com a IRAK, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I e Fórmulas relacionadas.
[00149] A presente invenção se refere preferivelmente a um método, em que o distúrbio associado com a IRAK é um distúrbio ou condição autoimune associado com uma resposta imune hiperativa ou câncer. A presente invenção se refere ainda a um método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma anormalidade imunorreguladora, compreendendo administrar ao dito indivíduo um composto de Fórmula (I) e as Fórmulas relacionadas em uma quantidade que é eficaz para tratar dita anormalidade imunorreguladora.
[00150] A presente invenção se refere preferivelmente a um método em que a anormalidade imunorreguladora é uma doença inflamatória autoimune ou crônica selecionada do grupo que consiste de: doenças alérgicas, esclerose lateral amiotrófica (ALS), lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide crônica, diabetes melito tipo I, doença inflamatória intestinal, cirrose biliar, uveíte, esclerose múltipla, doença de Crohn, colite ulcerativa, penfigoide bolhoso, sarcoidose, psoríase, miosite autoimune, granulomatose de Wegener, ictiose, oftalmopatia de Graves e asma.
[00151] A presente invenção, além disso, se refere a um método em que a anormalidade imunorreguladora é a rejeição de medula óssea ou transplante de órgão ou doença de enxerto versus hospedeiro.
[00152] A presente invenção, ademais, se refere a um método em que a anormalidade imunorreguladora é selecionada do grupo que consiste de: transplante de órgãos ou tecido, doenças de enxerto versus hospedeiro provocadas por transplante, síndromes autoimunes incluindo artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla, esclerose sistêmica, miastenia gravis, diabetes tipo I, uveíte, uveíte posterior, encefalomielite alérgica, glomerulonefrite, doenças autoimunes pós-infecciosas incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa, doenças inflamatórias e hiperproliferativas da pele, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite eczematosa, dermatite seborréica, líquen plano, pênfigo, penfigoide bolhoso, epidermólise bolhosa, urticária,angioedemas, vasculite, eritema, eosinofilia cutânea, lupus eritematoso, acne, alopecia areata, ceratoconjuntivite, conjuntivite vernal, uveíte associada com a doença de Behcet, ceratite, ceratite herpética, córnea cônica, distrofia epitelial corneal, leucoma corneal, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite, oftalmopatia de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidose, alergia ao pólen, doença das vias aéreas obstrutiva reversível, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma de poeira, asma crônica ou inveterada, asma tardia e hiper-reatividade das vias aéreas, bronquite, úlceras gástricas, danos vasculares provocados por doenças isquêmicas e trombose, doenças isquêmicas do intestino, doenças inflamatórias do intestino, enterocolite, lesões intestinais associadas com queimaduras térmicas, doenças celíacas, proctite, gastroenterite eosinófila, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, enxaqueca, rinite, eczema, nefrite intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítica-urêmica, nefropatia diabética, miosite múltipla, síndrome de Guillain-Barre, doença de Meniere, polineurite, neurites múltiplas, mononeurite, radiculopatia, hipertireoidismo, doença de Basedow, aplasia pura de glóbulos vermelhos, anemia aplástica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopênica idiopática, anemia hemolítica autoimune, agranulocitose, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporose, sarcoidose, pulmão fibroide, pneumonia intersticial idiopática, dermatomiosite, leucoderma vulgar, ictiose vulgar, sensibilidade fotoalérgica, linfoma cutâneo de células T, leucemia linfocítica crônica, arteriosclerose, aterosclerose, síndrome de aortite, poliarterite nodosa, miocardose, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adipose, fascite eosinofílica, lesões da gengiva, periodonto, osso alveolar, substância óssea do dente, glomerulonefrite, alopecia padrão masculina ou alopecia senil através da prevenção da depilação ou fornecimento de germinação de cabelo e/ou promoção da geração de cabelo e crescimento de cabelo, distrofia muscular, pioderma e síndrome de Sezary, doença de Addison, lesão por isquemia-reperfusão de órgãos que ocorre após a conservação, transplante ou doença isquêmica, choque de endotoxina, colite pseudomembranosa, colite provocada por medicamento ou radiação, insuficiência renal aguda isquêmica, insuficiência renal crônica, toxinose provocada por oxigênio pulmonar ou medicamentos, câncer de pulmão, enfisema pulmonar, catarata, siderose, retinite pigmentosa, degeneração macular senil, cicatriz vítrea, queimadura alcalina da córnea, dermatite eritema multiforme, dermatite bolhosa IGA linear e dermatite de cimento, gengivite, periodontite, septicemia, pancreatite, doenças provocadas pela poluição ambiental, envelhecimento, carcinogênese, metástase de carcinoma e hipobaropatia, doença provocada por histamina ou liberação de leucotrieno C4, doença de Behcet, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, ressecção hepática parcial, necrose aguda do fígado, necrose provocada por toxina, hepatite viral, choque ou anoxia, hepatite viral B, hepatite não A / não B, cirrose, cirrose alcoólica, insuficiência hepática, insuficiência hepática fulminante, insuficiência hepática de início tardio, insuficiência hepática aguda sobre crônica, aumento do efeito quimioterapêutico, infecção por citomegalovírus, infecção por HCMV, AIDS, câncer, demência senil, doenças de Parkison, trauma e infecção bacteriana crônica.
[00153] Em certas modalidades, os distúrbios associados com IRAK são selecionados de Artrite Reumatoide, Artrite Psoriática, Osteoartrite, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Nefrite Lúpica, Espondilite Anquilosante, Osteoporose, Esclerose Sistêmica, Esclerose Múltipla, Psoríase, Diabetes Tipo I, Diabetes Tipo II, Doença Inflamatória do Intestino (doença de Cronh e colite ulcerativa), Hiperimunoglobulinemia D e síndrome de febre periódica, síndromes periódicas associadas com Criopirina, síndrome de Schnitzler, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de início do adulto, Gota, Pseudogota, síndrome de SAPHO, doença de Castleman, Sepse, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença celíaca, DIRA (deficiência do antagonista do receptor de IL-1), doença de Alzheimer, doença de Parkinson e câncer.
[00154] Em certas modalidades, o câncer é selecionado de carcinoma, linfoma, blastoma (incluindo meduloblastoma e retinoblastoma), sarcoma (incluindo lipossarcoma e sarcoma de células sinoviais), tumores neuroendócrinos (incluindo tumores carcinoides, gastrinoma e câncer das células da ilhota), mesotelioma, schwannoma (incluindo neuroma acústico), meningioma, adenocarcinoma, melanoma e leucemia ou malignidades linfoides. Exemplos mais particulares de tais cânceres incluem câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células escamosas epiteliais), câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de células pequenas (SCLC), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), adenocarcinoma do pulmão e carcinoma escamoso do pulmão, câncer do peritôneo, câncer do cólon, câncer gástrico ou estômago incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer ovariano, câncer do fígado, câncer da bexiga, hepatoma, câncer da mama (incluindo câncer da mama metastático), câncer do cólon, câncer retal, câncer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma da glândula salivar, câncer do rim ou renal, câncer da próstata, câncer vulvar, câncer da tireoide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano, câncer testicular, câncer esofágico, tumores do trato biliar, assim como câncer da cabeça e pescoço.
[00155] Em certas modalidades, o câncer é câncer do cérebro, pulmão, cólon, epidermoide, de células escamosas, bexiga, gástrica, pancreático, da mama, cabeça, pescoço, renal, rim, fígado, ovário, próstata, colorretal, uterino, retal, esofágico, testicular, ginecológico, tiroide, melanoma, malignidades hematológicas tais como leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, leucemia mieloide crônica, leucemia de células mieloides, glioma, sarcoma de Kaposi ou qualquer outro tipo de tumores sólidos ou líquidos. Em algumas modalidades, o câncer é câncer metastático. Em algumas modalidades, o cancro é o câncer colorretal. Em algumas modalidades, o câncer é câncer do cólon.
[00156] Em várias modalidades, os compostos de Fórmula (I) e as Fórmulas relacionadas apresentam uma IC50 para a ligação à IRAK de menos do que cerca de 5 μM, de preferência menos do que cerca de 1 μM e ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 0,100 μM.
[00157] O método da invenção pode ser executado in vitro ou in vivo. A suscetibilidade de uma célula particular ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser particularmente determinada por testes in vitro, quer no decurso da pesquisa quer na aplicação clínica. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações durante um período de tempo que é suficiente para permitir que os agentes ativos inibam a atividade de IRAK, geralmente entre cerca de uma hora e uma semana. O tratamento in vitro pode ser realizado utilizando células cultivadas a partir de uma amostra de biópsia ou de uma linhagem celular.
[00158] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente seres humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos, etc. Modelos animais são de interesse para investigações experimentais, que fornece um modelo para o tratamento de doenças humanas.
[00159] Para a identificação de uma via de transdução de sinal e para a detecção de interações entre várias vias de transdução de sinal, vários cientistas desenvolveram modelos ou sistemas de modelos adequados, por exemplo, modelos de cultura de células e modelos de animais transgênicos. Para a determinação de certos estádios na cascata de transdução de sinal, os compostos de interação podem ser utilizados para modular o sinal. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados como reagentes para testar as vias de transdução de sinal dependentes de IRAK em animais e/ou modelos de cultura de células ou nas doenças clínicas mencionadas neste pedido.
[00160] Além do mais, o subsequente ensinamento do presente relatório descritivo em relação ao uso dos compostos de acordo com a Fórmula (I) e seus derivados para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou monitoramento profilático ou terapêutico é considerado como válido e aplicável sem restrições ao uso do composto para a inibição da atividade de IRAK se conveniente.
[00161] A invenção se refere também ao uso de compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis para o tratamento e/ou monitoramento profilático ou terapêutico de doenças que são provocadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de IRAK. Além disso, a invenção se refere ao uso de compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou sais fisiologicamente aceitáveis para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou monitoramento profilático ou terapêutico de doenças que são provocadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de IRAK. Em certas modalidades, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com a Fórmula I ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de um distúrbio mediado por IRAK.
[00162] Os compostos de Fórmula (I) e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmos podem ser, além disso, empregados como intermediários para a preparação de outros ingredientes ativos de medicamento. O medicamento é de preferência preparado de uma forma não química, por exemplo, através da combinação do ingrediente ativo com pelo menos um carreador ou excipiente sólido, fluido e/ou semifluido e opcionalmente em conjunto com uma ou mais de outras substâncias ativas em uma forma de dosagem apropriada.
[00163] Os compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser administrados antes ou depois de um início da doença uma ou várias vezes atuando como terapia. Os compostos anteriormente mencionados e os produtos médicos do uso da invenção são particularmente utilizados para o tratamento terapêutico. Um efeito terapeuticamente relevante alivia até certo ponto um ou mais sintomas de um distúrbio ou volta à normalidade, parcial ou completamente, um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados com uma doença ou causadores de uma doença ou condição patológica. O monitoramento é considerado como um tipo de tratamento contanto que os compostos sejam administrados em intervalos distintos, por exemplo, a fim de estimular a resposta e erradicar os patógenos e/ou sintomas da doença completamente. Composto idêntico ou compostos diferentes podem ser aplicados. Os métodos da invenção também podem ser utilizados para reduzir a probabilidade de desenvolver um distúrbio ou mesmo impedir o início dos distúrbios associados com a atividade de IRAK com antecedência ou para tratar os sintomas que surgem e continuam.
[00164] No sentido da invenção, o tratamento profilático é aconselhável se o indivíduo possui quaisquer condições prévias com relação às condições fisiológicas ou patológicas anteriormente mencionadas, tais como uma disposição familiar, um defeito genético, ou uma doença anteriormente incorrida.
[00165] A invenção se refere ainda a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou seus derivados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções. Em certas modalidades, a invenção se refere a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
[00166] Um "medicamento" no sentido da invenção é qualquer agente no campo da medicina, que compreende um ou mais compostos de Fórmula (I) ou suas preparações (por exemplo, uma composição farmacêutica ou formulação farmacêutica) e pode ser utilizado em profilaxia, terapia, seguimento ou pós-tratamento de pacientes que sofrem de doenças que são associadas com a atividade de IRAK, de tal forma que uma modificação patogênica do seu estado geral ou da condição das regiões particulares do organismo possa estabelecer pelo menos temporariamente.
[00167] Em várias modalidades, o ingrediente ativo pode ser administrado isoladamente ou em combinação com outros tratamentos. Um efeito sinérgico pode ser conseguido utilizando mais do que um composto na composição farmacêutica, isto é, o composto de Fórmula (I) é combinado com pelo menos outro agente como ingrediente ativo, que é outro composto de Fórmula (I) ou um composto de base estrutural diferente. Os ingredientes ativos podem ser utilizados simultânea ou sequencialmente.
[00168] São aqui incluídos métodos de tratamento em que pelo menos uma entidade química aqui fornecida é administrada em combinação com um agente anti-inflamatório. Os agentes anti- inflamatórios incluem, mas não são limitados a estes, NSAIDs, inibidores da enzima ciclo-oxigenase não específicos e específicos de COX-2, compostos de ouro, corticosteroides, metotrexato, antagonistas de fator de necrose tumoral (TNF), imunossupressores e metotrexato.
[00169] Exemplos de NSAIDs incluem, mas não são limitados a estes, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno e naproxeno sódico, diclofenaco, combinações de diclofenaco sódico e misoprostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofeno cálcico, cetoprofeno, nabumetona de sódio, sulfasalazina, tolmetina sódido e hidroxicloroquina. Exemplos de NSAIDs também incluem inibidores específicos de COX-2 tais como celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib e/ou etoricoxib.
[00170] Em algumas modalidades, o agente anti-inflamatório é um salicilato. Os salicilatos incluem, mas não são limitados a estes, ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato de sódio e salicilatos de colina e magnésio.
[00171] O agente anti-inflamatório também pode ser um corticosteroide. Por exemplo, o corticosteroide pode ser cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisolona fosfato de sódio ou prednisona.
[00172] Nas modalidades adicionais, o agente anti-inflamatório é um composto de ouro tal como tiomalato de sódio de ouro ou auranofina.
[00173] A invenção também inclui as modalidades em que o agente anti-inflamatório é um inibidor metabólico tal como um inibidor de di- hidrofolato redutase, tal como metotrexato ou um inibidor de di- hidroorotato desidrogenase, tal como leflunomida.
[00174] Outras modalidades da invenção se referem às combinações em que pelo menos um composto anti-inflamatório é um anticorpo anti-monoclonal (tal como eculizumab ou pexelizumab), um antagonista de TNF, tal como entanercept, ou infliximab, que é um anticorpo anti-TNF alfa monoclonal.
[00175] Mais outras modalidades da invenção se referem às combinações em que pelo menos um agente ativo é um composto imunossupressor tal como um composto imunossupressor selecionado de metotrexato, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina e micofenolato mofetil.
[00176] Os compostos divulgados da Fórmula I podem ser administrados na combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticancerígenos. Como aqui utilizado, o termo "agente anticancerígeno" se refere a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer para os propósitos de tratamento do câncer.
[00177] O tratamento anticâncer definido acima pode ser aplicado como uma monoterapia ou pode envolver, além dos compostos aqui divulgados de Fórmula I, cirurgia convencional ou radioterapia ou terapia medicinal. Tal terapia medicinal, por exemplo, uma quimioterapia ou uma terapia direcionada, pode incluir um ou mais, mas preferivelmente um, dos seguintes agentes antitumorais:
[00178] Agentes alquilantes: tais como altretamina, bendamustina, bussulfan, carmustina, clorambucil, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improssulfan, tosilato, lomustina, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treossulfan, mecloretamina, carboquona; apaziquona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobroman, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834;
[00179] Compostos de Platina: tais como carboplatina, cisplatina, eptaplatina, hidrato de miriplatina, oxaliplatina, lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina;
[00180] Agentes de alteração do DNA: tais como anrrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina; ansacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina1,3;
[00181] Inibidores da Topoisomerase: tais como etoposide, irinotecan, razoxane, sobuzoxane, teniposide, topotecan; amonafide, belotecan, acetato de eliptínio, voreloxina;
[00182] Modificadores de microtúbulos: tais como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorrelbina, vindesina, vinflunina; fosbretabulina, tesetaxel;
[00183] Antimetabólitos: tais como asparaginase3, azacitidina, levofolinato de cálcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, gencitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprine, tioguanina, carmofur; doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur2,3, trimetrexato;
[00184] Antibióticos anticâncer: tais como bleomicina,dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorrubicina, daunorrubicina, plicamicina; aclarrubicina, peplomicina, pirarrubicina;
[00185] Hormônios/Antagonistas: tais como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianisseno, degarelix, dexametasone, estradiol, fluoximesterona de fluocortolona, flutamida, fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotide, prednisolona, raloxifeno, tamoxifen, tirotropin alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestilbestrol; acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol,orteronel, enzalutamida1,3;
[00186] Inibidores da aromatase: tais como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano;
[00187] Inibidores da cinase de moléculas pequenas: tais como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib; afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinaciclib, dovitinib, enzastaurina, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurina, motesanib, neratinib, orantinib, perifosina, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib,tivozanib, trametinib, pimasertib, brivanib alaninato, cediranib,apatinib4, cabozantinib S-malato1,3, ibrutinib1,3, icotinib4, buparlisib2,cipatinib4, cobimetinib1,3, idelalisib1,3, fedratinib1, XL-6474;
[00188] Fotossensibilizadores: tais como metoxsalen3; porfímero sódico, talaporfina, temoporfina;
[00189] Anticorpos: tais como alentuzumab, besilesomab,brentuximab vedotina, cetuximab, denossumab, ipilimumab,ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab,bevacizumab, pertuzumab2,3; catumaxomab, elotuzumab,epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab,nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab,ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab,zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab1,2,3, onartuzumab1,3,racotumomab1, tabalumab1,3, EMD-5257974, nivolumab1,3;
[00190] Citocinas: tais como aldesleucina, interferon alfa2, interferon alfa2a3, interferon alfa2b2,3;
[00191] celmoleucina, tasonermin, teceleucina, oprelvecina1,3, interferon beta-1a4 recombinante;
[00192] Conjugados de Medicamento: tais como denileucina diftitox, ibritumomab tiuxetan, iobenguane I123, prednimustina, trastuzumab entansina, estramustina, gentuzumab, ozogamicina, aflibercept; cintredecina besudotox, edotreotide, inotuzumab ozogamicina, naptumomab estafenatox, oportuzumab monatox, tecnécio (99mTc) arcitumomab1,3, vintafolide1,3;
[00193] Vacinas: tais como sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; e Diversos: alitretinoína, bexaroteno, bortezomib, everolimus, ácido ibandrônico, imiquimod, lenalidomida, lentinan, metirosina, mifamurtide, ácido pamidrônico, pegaspargase, pentostatina, sipuleucel3, sizofiran, tamibarotene, tensirolimus, talidomida, tretinoína, vismodegib, ácido zoledrônico, vorinostat; celecoxib, cilengitide, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxila, iniparib, ixazomib, lonidamina, nimorazol, panobinostat, peretinoína, plitidepsin, pomalidomida, procodazol, ridaforolimus, tasquinimod, telotristat, timalfasin, tirapazamina, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanil4, reolisina4, cloridrato de retaspimicina1,3, trebananib2,3, virulizin4, carfilzomib1,3, endostatin4, imucotel4, belinostat3, MGN-17034.
[00194] (1 Prop. INN (Proposed International Nonproprietary Name);2 Rec. INN (Recommended International Nonproprietary Names); 3 USAN (United States Adopted Name); 4 sem INN).
[00195] Em outro aspecto, a invenção fornece um kit que consiste de embalagens separadas de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou seus sais, derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, e opcionalmente, uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo. O kit compreende recipientes adequados, tais como caixas, frascos individuais, sacos ou ampolas. O kit pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou seus sais, derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo na forma dissolvida ou liofilizada.
[00196] Como aqui utilizado, os termos "tratamento", "tratar" e "tratando" se referem a reverter, aliviar, retardar o início, ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais dos seus sintomas, como aqui descrito. Em algumas modalidades, o tratamento é administrado após um ou mais sintomas terem se desenvolvido. Em outras modalidades, o tratamento é administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento é administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, levando em consideração uma história de sintomas e/ou levando em consideração fatores suscetibilidade genética ou outros). O tratamento também é contínuo após o desaparecimento dos sintomas, por exemplo, para prevenir ou retardar a sua recorrência.
[00197] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados utilizando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou reduzir a gravidade de um distúrbio acima determinado. A quantidade exata requerida irá variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, da gravidade da infecção, do agente particular, de seu modo de administração, e similares. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados na forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma unitária de dosagem" como aqui utilizada se refere a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriada para o paciente sendo tratado. Ficará entendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente dentro do escopo da segura avaliação médica. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, a via de administração, e a taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; medicamentos utilizados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado, e fatores semelhantes bem conhecidos nas especialidades médicas.
[00198] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a seres humanos e a outros animais por via oral, por via retal, por via parenteral, por via intracisternal, por via intravaginal, por via intraperitoneal, por via tópica (como por pós, pomadas ou gotas), por via bucal, como uma pulverização oral ou nasal, ou coisa parecida, dependendo da gravidade da infecção sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados por via oral ou por via parenteral em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg e de preferência de cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[00199] Em certas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas e do outro ingrediente ativo depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, o estado doentio preciso que requer tratamento e a sua gravidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é finalmente determinada pelo médico ou veterinário de tratamento. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto está geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e de modo particular tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg é geralmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose individual por dia ou geralmente em uma série de doses parciais (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional deste, pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto per se.
[00200] Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem, que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Uma tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, de preferência 1 mg a 700 mg, particularmente preferível de 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo do estado doentio tratado, do método de administração e da idade, peso e condição do paciente, ou formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. As formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou dose parcial, como indicada acima, ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Além disso, as formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas utilizando um processo, que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
[00201] As formas de dosagem líquidas para a administração oral incluem, mas não são limitados a estas, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas opcionalmente contêm diluentes inertes vulgarmente utilizados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra- hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e suas misturas. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumantes.
[00202] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis, são formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também é uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos tais como ácido oléico são utilizados na preparação de injetáveis.
[00203] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, mediante a filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou mediante a incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00204] A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é muitas vezes desejável retardar a absorção do composto a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto é executado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do composto depende então da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto parentericamente administrada é executada pela dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso. As formas de depósito injetáveis são preparadas através da formação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de composto para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadas através da captura do composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.
[00205] As composições para a administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados através da mistura dos compostos desta invenção com excipientes ou carreadores não irritativos adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos na temperatura ambiente, mas líquidos na temperatura do corpo e, portanto, derretem no reto ou na cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[00206] As formas de dosagem sólidas para a administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável inerte tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcico e/ou a) cargas ou diluentes tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também compreende opcionalmente agentes tamponantes.
[00207] As composições sólidas de um tipo semelhante também são empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macia e sólida utilizando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite, assim como polietileno glicóis de peso molecular elevado e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas opcionalmente contêm agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que liberem apenas os ingredientes ativos, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições embutidas que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de um tipo semelhante também são empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macia e sólidas utilizando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite, assim como polietileno glicóis de peso molecular elevado e similares.
[00208] Os compostos ativos também podem estar na forma micro- encapsulada com um ou mais excipientes como mencionado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também compreendem, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para fabricação de comprimidos e outros auxiliares de fabricação de comprimidos tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem opcionalmente também compreendem agentes tamponantes. Opcionalmente contêm agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que liberem apenas os ingredientes ativos, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições embutidas que podem ser utilizadas incluem as substâncias poliméricas e ceras.
[00209] As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, pulverizações, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários conforme necessário. A formulação oftálmica, gotas para os ouvidos, e colírios também são contemplados como estando dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, os quais possuem a vantagem adicional de fornecer liberação controlada de um composto no corpo. Tais formas de dosagem podem ser preparadas através da dissolução ou dispensação do composto no meio apropriado. Os intensificadores de absorção também podem ser utilizados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada por fornecer uma membrana de controle da taxa ou por dispersar o composto em uma matriz polimérica ou gel.
[00210] De acordo com uma modalidade, a invenção se refere a um método de inibição da atividade de IRAK em uma amostra biológica compreendendo a etapa de colocar em contato dita amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo dito composto.
[00211] De acordo com outra modalidade, a invenção se refere a um método de inibir a IRAK, ou um mutante desta, a atividade de uma amostra biológica de uma forma positiva compreendendo a etapa de colocar em contato dita amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo dito composto.
[00212] Os compostos da invenção são úteis in vitro como ferramentas únicas para compreender o papel biológico da IRAK, incluindo a avaliação dos muitos fatores que se pensa influenciar, e ser influenciados pela produção de IRAK e pela interação de IRAK. Os presentes compostos também são úteis no desenvolvimento de outros compostos que interagem com IRAK, uma vez que os presentes compostos fornecem informação importante da conexão de estrutura- atividade (SAR) que facilitam esse desenvolvimento. Os compostos da presente invenção que se ligam a IRAK podem ser utilizados como reagentes para a detecção de IRAK nas células vivas, células fixas, em fluidos biológicos, em homogeneizados de tecido, em materiais biológicos naturais purificados, etc. Por exemplo, através da marcação de tais compostos, podem-se identificar células que expressam IRAK. Além disso, com base na sua capacidade para ligar IRAK, os compostos da presente invenção podem ser utilizados na coloração in situ, FACS (classificação de células ativadas por fluorescência), eletroforese em gel de poliacrilamida de dodecil sulfato de sódio (SDS- PAGE), ELISA (ensaio imunossorvente ligado à enzima), etc., purificação enzimática, ou na purificação de células que expressam IRAK dentro de células permeabilizadas. Os compostos da invenção também podem ser utilizados como reagentes de pesquisa comerciais para várias utilizações em pesquisa médica e diagnóstico. Tais utilizações podem incluir, mas não são limitadas a estas: uso como um padrão de calibração para quantificar as atividades de inibidores de IRAK candidatos em uma variedade de ensaios funcionais; uso como reagentes de bloqueio na triagem de compostos aleatórios, isto é, na procura de novas famílias de ligandos de IRAK, os compostos podem ser utilizados para bloquear a recuperação dos compostos de IRAK presentemente reivindicados; uso na cocristalização com a enzima IRAK, isto é, os compostos da presente invenção irão permitir a formação de cristais do composto ligado a IRAK, que permite a determinação da estrutura de enzima/composto por cristalografia de raios X; outras aplicações de pesquisa e diagnóstico, em que a IRAK é preferivelmente ativada ou tal ativação é convenientemente calibrada contra uma quantidade conhecida de um inibidor de IRAK, etc.; uso em ensaios como sondas para determinar a expressão de IRAK nas células; e desenvolver ensaios para detectar compostos que se ligam no mesmo sítio que os ligandos de ligação a IRAK.
[00213] Os compostos da invenção podem ser aplicados isoladamente e/ou em combinação com medições físicas para diagnóstico da eficácia do tratamento. As composições farmacêuticas contendo ditos compostos e o uso de ditos compostos para tratar as condições mediadas pela IRAK é uma abordagem promissora e inovadora para um amplo espectro de terapias que provoca uma melhora direta e imediata no estado de saúde, quer em seres humanos quer em animais. As novas entidades químicas oralmente biodisponíveis e ativas da invenção melhoram a conveniência para pacientes e a conformidade para os médicos.
[00214] Os compostos de Fórmula (I), seus sais, isômeros, tautômeros, formas enantioméricas, diastereômeros, racematos, derivados, pró-fármacos e/ou metabólitos são caracterizados por uma elevada especificidade e estabilidade, baixos custos de fabricação e manuseamento conveniente. Estas características constituem a base para uma ação reprodutível, em que a falta de reatividade cruzada está incluída, e para uma interação confiável e segura com a estrutura alvo.
[00215] O termo "amostra biológica", como aqui utilizado, inclui, sem limitação, culturas de células ou seus extratos; material de biopsia obtido a partir de um mamífero ou seus extratos; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou seus extratos.
[00216] A modulação de IRAK, ou seu mutante, a atividade em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos de uma pessoa de habilidade na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, mas não são limitados a estes, transfusão de sangue, transplante de órgãos, armazenamento de espécimes biológicos e ensaios biológicos.
EXEMPLIFICAÇÃO
[00217] Conforme representado nos Exemplos abaixo, em certas modalidades exemplares, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será observado que, embora os métodos gerais representem a síntese de certos compostos da presente invenção, os seguintes métodos gerais, e outros métodos conhecidos de uma pessoa de habilidade prática na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um destes compostos, como aqui descrito.
[00218] Os símbolos e convenções utilizados nas seguintes descrições de processos, esquemas e exemplos são consistentes com aqueles utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry.
[00219] A não ser que de outra maneira indicada, todas as temperaturas são expressas em oC (graus Centígrados).
[00220] Todas as reações foram conduzidas na temperature ambiente, salvo indicação em contrário. Todos os compostos da presente invenção foram sintetizados por processos desenvolvidos pelos inventores. Os espectros de 1H-RMN foram adquiridos em um Bruker Avance III 400 ou num Bruker DPX-300 MHz. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm, unidades ô). As constantes de acoplamento estão em unidades de hertz (Hz). Os padrões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são designados como s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), qt (quintupleto) ou br (amplo).
[00221] Os espectros de massa foram obtidos em espectrômetros de massa Agilent 1200 Series da Agilent Technologies, utilizando Ionização Química Atmosférica (APCI) ou Ionização por Eletropulverização (ESI). Coluna: XBridge C8, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm, Solvente A: água + 0,1 % de TFA; Solvente B: ACN + 0,1 % de TFA; Fluxo: 2 mL/min; Gradiente: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8,1 min: 100 % B, 8,5 min: 5 % B, 10 min 5 % B ou um LC/MS Waters ZMD (ESI).
[00222] Os dados de HPLC foram obtidos utilizando HPLC Agilent 1100 series da Agilent Technologies utilizando uma coluna (XBridge C8, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm) e duas fases móveis (fase móvel A: água + 0,1 % de TFA, fase móvel B: ACN + 0,1 % de TFA). A taxa de fluxo foi de 2 mL/min. O método de gradiente foi: 0 min: 5 % B; 8 min: 100 % B; 8,1 min: 100 % de B; 8,5 min: 5 % B; 10 min 5 % B, a não ser que de outra maneira indicada.
[00223] As reações de micro-ondas foram conduzidas utilizando Biotage Initiator Microwave Synthesizer ou um reator de microondas de modo único Emrys™ Optimiser utilizando protocolos padrão que são conhecidos na técnica.
[00224] Os números de composto utilizados nos Exemplos abaixo correspondem aos números de composto apresentados supra.
[00225] As seguintes abreviações se referem às abreviações utilizadas abaixo:
[00226] Ac (acetila), BINAP (2,2'-bis(disfenilfosfino)-1,1'-binaftaleno), dba (dibenzilideno acetona), Bu (Butila), tBu (terc-Butila), DCE (dicloroetano), DCM (Diclorometano), δ (desvio químico), DIEA (di-isopropil etilamina), DMA (dimetil acetamida), DMSO (sulfóxido de dimetila), DMF (N,N-dimetilformamida), Dppf (1,1'-bis(difenil fosfina ferroceno), EtOAc (acetato de etila), EtOH (Etanol), eq (equivalente), g (grama), cHex (Ciclo-hexano), HATU (N-[(Dimetilamino)(3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilóxi)metileno]-N-metilmetanamínio hexafluoro fosfato), HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), h (hora), LDA (diisopropil amina de lítio), LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de lítio), MHz (Megahertz), MeOH (Metanol), min (minuto), mL (mililitro), mmol (milimol), mM (milimolar), mp (ponto de fusão), MS (Espectrometria de Massa), MW (micro-ondas). RMN (ressonância magnética nuclear), O/N (durante a noite), PBS (solução salina tamponada com fosfato), TATA (temperatura ambiente), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (Tetra-hidrofurano), TLC (Cromatografia de Camada Fina).
[00227] Em geral, os compostos de acordo com a Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas desta invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis. Se tais materiais de partida não estiverem comercialmente disponíveis, eles podem ser preparados por técnicas sintéticas padrão. Em geral, as vias de síntese para qualquer composto individual de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas dependerão dos substituintes específicos de cada molécula, tais fatores sendo observados por aqueles de habilidade prática na técnica. Os seguintes métodos gerais e procedimentos descritos a seguir nos exemplos podem ser empregados para preparar compostos de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas. As condições de reação descritas nos seguintes esquemas, tais como temperaturas, solventes ou correagentes, são dadas apenas como exemplos e não são restritivas. Será observado que onde as condições experimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes, etc.) são fornecidas, outras condições experimentais também podem ser utilizadas, salvo indicação em contrário. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes particulares utilizados, mas tais condições podem ser determinadas pela pessoa versada na técnica, utilizando procedimentos eficientes de rotina. Para todos os métodos de proteção e desproteção, ver Philip J. Kocienski, em "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, e Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999. Esquema 1: Exemplo da via sintética para fenil-piridinas Esquema 2: Exemplo da via sintética para piridinil-piridinas Esquema 3: Exemplo da via sintética para pirazolil-pirimidinas onde A é O ou NR Esquema 4: Exemplo da via sintética onde A é O ou NR Intermediário 1: 4-{4-[6-(3-aminofenil)piridin-3-il]-1H-pirazol-1-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00228] Uma mistura de 5-bromo-2-iodopiridina (500 mg; 1,76 mmol; 1,00 eq.), ácido 3-aminofenilborônico (241 mg; 1,76 mmol; 1,00 eq.), carbonato de potássio (974 mg; 7,04 mmol; 4,00 eq.) e Pd(PPh3)4 (102 mg; 0,09 mmol; 0,05 eq.) em dioxano (7,50 mL) e água (3,75 mL) foi aquecida em um frasco lacrado a 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi depois diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi reextraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas por MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer 3-(5-bromopiridin-2-il)anilina (438 mg, 100 %). 3-(5-bromopiridin-2-il)anilina (435 mg; 1,75 mmol; 1,00 eq.), éster terc- butílico de ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- pirazol-1-il]-piperidina-1-carboxílico (659 mg; 1,75 mmol; 1,00 eq.), carbonato de potássio (965 mg; 6,98 mmol; 4,00 eq.) e Pd(PPh3)4 (101 mg; 0,09 mmol; 0,05 eq.) foram depois colocados em suspensão em dioxano (6,5 mL) e água (3,4 mL) em um frasco lacrado. A mistura de reação foi aquecida no MW a 120 °C durante 30 minutos, depois diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi re- extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por MgSO4, filtradas e concentradas. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EtOAc:DCM, gradiente de 50 a 100 %) proporcionou o composto do título como um sólido bege (390 mg; 37 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 8,87 (dd, J = 2,0 Hz, 0,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 8,4 Hz, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,62 - 6,58 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,43 - 4,34 (m, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,07 - 2,03 (m, 2H), 1,88 - 1,74 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).Intermediário 2: 4-{4-[6-(3-iodofenil)piridin-3-il]-1H-pirazol-1-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00229] Nitrito de isopentila (estabilizado, 375 μl; 2,79 mmol; 3,00 eq.) foi adicionado aa uma solução de 4-4-[6-(3-aminofenil)piridin-3-il]- 1H-pirazol-1-ilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (390 mg; 0,93 mmol; 1,00 eq.), Iodeto de cobre (I) (212 mg; 1,12 mmol; 1,20 eq.) e di-iodometano (377 μl; 4,65 mmol; 5,00 eq.) em THF seco (15,6 mL) e a mistura de reação foi submetida a refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi depois filtradas através de um tampão de celita e o filtrado foi concentrado para secura. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EtOAc: Heptano, gradiente de 20 a 100 % de EtOAc) proporcionou o composto do título (215 mg; 43,6 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 8,94 (dd, J = 2,0 Hz, 0,7 Hz, 1H), 8,47 - 8,45 (m, 2H), 8,13 - 7,95 (m, 4H), 7,79 - 7,76 (m, 2H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,35 (m, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,04 - 2,03 (m, 2H), 1,88 - 1,74 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). LC/MS: 531,5 (M + 1).Intermediário 3: éster terc-butílico de ácido 4-[4-(6-amino-piridin-3-il)-pirazol-1-il]-piperidina-1-carboxílico
[00230] Uma mistura de 5-Iodo-piridin-2-ilamina (1,10 g; 5,00 mmol; 1,0 eq.), éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-piperidina-1-carboxílico (2,07 g; 5,50 mmol; 1,10 eq.), Pd(PPh3)4 (289 mg; 0,25 mmol; 0,05 eq.) e carbonato de potássio (2,07 g; 15,00 mmol; 3,00 eq.) em dioxano (38 mL) foi aquecida em um frasco lacrado em 100 °C durante a noite. A mistura de reação foi depois diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi reextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por MgSO4, filtradas e concentradas. O sólido obtido foi colocado em suspensão em EtOAc, filtrado e secado sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido bege (1g, 70 %). HPLC: (254nm) 95 %; Tr = (min) 2,60; LC/MS: 344,3 (M + 1).Intermediário 4: éster terc-butílico de ácido 4-[4-(6-Iodo-piridin-3- il)-pirazol-1-il]-piperidina-1-carboxílico
[00231] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 2 a partir de éster terc-butílico de ácido 4- [4-(6-amino-piridin-3-il)-pirazol-1-il]-piperidina-1-carboxílico (1,21 g; 3,52 mmol; 1,00 éq.) como uma goma marrom (390 mg; 0,86 mmol). HPLC: (254 nm) 68 %; Tr = (min) 4,44. LC/ MS: 455,4 (M + 1).Intermediário 5: éster terc-butílico de ácido 4-[4-(6'-cloro-[2,2']bipiridinil-5-il)-pirazol-1-il]-piperidina-1-carboxílico
[00232] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1, etapa 1 a partir de éster terc-butílico de ácido 4-[4-(6-Iodo-piridin-3-il)-pirazol-1-il]-piperidina-1-carboxílico (150 mg; 0,33 mmol; 1,00 eq.) e 2-Cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (87 mg; 0,36 mmol; 1,10 eq.) como uma goma marrom (180 mg, quantitativo). LC/ MS: 440,4 (M + 1).Intermediário 6: éster terc-butílico de ácido 3-[(5-Bromo-2-cloro- pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
[00233] 5-Bromo-2,4-dicloro-pirimidina (2,12 g; 9,33 mmol; 2,00 eq.)foi adicionada aa uma suspensão de NaH (134 mg; 5,6 mmol; 1,20 eq.) em THF (16 mL) mantida a 0 0C. A mistura de reação foi agitada durante 5 min antes da adição de éster terc-butílico de ácido 3-aminometil-piperidina-1-carboxílico (1,0 g; 4,67 mmol; 1,00 eq.). Foi depois agitada a 0 oC durante a noite, diluída com metanol, filtrada através de um tampão de celita e concentrada. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EtOAc:Hexano, gradiente de 0 a 100 % depois MeOH:DCM, gradiente de 0 a 20 %) proporcionou o composto do título na segunda fração de eluição como um pó branco (587 mg, 31 %). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,22 (s, 1H), 4,84 (brs, 1H), 4,37 - 4,12 (m, 2H), 3,25 - 3,09 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,99 - 2,86 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,32 (m, 1H). LC/MS: 405,0 (M + 1).Intermediário 7: éster terc-butílico de ácido 3-{[2-Cloro-5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1-carboxílico
[00234] Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 3-[(5-Bromo-2- cloro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico (252 mg; 0,62 mmol; 1,00 eq.), 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (194 mg; 0,93 mmol; 1,50 eq.), K3PO4 (264 mg; 1,24 mmol; 2,00 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (23 mg; 0,03 mmol; 0,05 eq.) em água (0,2 mL) e 2-Metiltetra-hidrofurano (5,6 mL) foi submetida ao tratamento de retirada de gás com Ar e aquecida em um tubo lacrado a 100 oC durante 2 h. Foi depois filtrada através de um tampão de celita e concentrada sob pressão reduzida. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EtOAc:Hexanos, gradiente de 0 a 100 %) proporcionou o composto do título como um sólido branco (97 mg, 38 %). LC/MS: 407,7 (M + 1).Intermediário 8: éster terc-butílico de ácido [1-(5-Bromo-2-cloro- pirimidin-4-il)-piperidin-3-ilmetil]-carbâmico
[00235] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 6 a partir da 5-Bromo-2,4-dicloro- pirimidina (3,3 ml; 23,33 mmol; 2,00 eq.) e éster terc-butílico de ácido piperidin-3-ilmetil-carbâmico (2,5 g; 11,7 mmol; 1,00 eq.) como um sólido amarelo (4 g, 80 %). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,24 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,27 (t, J = 13,7 Hz, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 3,02 - 2,85 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,74 - 1,61 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,42 - 1,23 (m, 1H). LC/MS: 405,1 (M + 1).Intermediário 9: éster terc-butílico de ácido {1-[2-cloro-5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-piperidin-3-ilmetil}-carbâmico
[00236] Uma mistura de éster terc-butílico de ácido [1-(5-bromo-2- cloro-pirimidin-4-il)-piperidin-3-ilmetil]-carbâmico (750 mg; 1,85 mmol; 1,00 eq.), 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (462 mg; 2,22 mmol; 1,20 eq.), fosfato potássico (785 mg; 3,70 mmol; 2,00 eq.) e Pd(dppf)Cl2.DCM (135 mg; 0,18 mmol; 0,10 eq.) em água (0,60 mL), e 2-Metiltetra-hidrofurano (5,6 mL) foi submetida ao tratamento de retirada de gás com Ar e aquecida em um tubo lacrado a 100 oC durante 2 h. Foi depois filtradas através de um tampão de celita e concentrada sob pressão reduzida. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EtOAc:Hexanos, gradiente de 0 a 100 %) proporcionou o composto do título como uma espuma amarela (640 mg, 85 %). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,94 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,85 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,87 - 3,73 (m, 1H), 3,73 - 3,58 (m, 1H), 3,04 (dt, J = 12,8, 5,8 Hz, 1H), 2,87 (m, 3H), 1,86 - 1,68 (m, 2H), 1,68 - 1,54 (m, 1H), 1,43 (brs, 11H); LC/MS: 407,2 (M + 1).Intermediário 10: éster terc-butílico de ácido 4-[(5-Bromo-2-cloro- pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
[00237] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 6 a partir da 5-Bromo-2,4-dicloro- pirimidina (1,33 ml; 9,33 mmol; 2,00 eq.) e éster terc-butílico de ácido 4-aminometil-piperidina-1-carboxílico (1 g; 4,67 mmol; 1,00 eq.) como um sólido branco (1,6 g, 83 %). LC/MS: 405 (M + 1).Intermediário 11: éster terc-butílico de ácido 4-{[2-Cloro-5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1-carboxílico
[00238] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 9 a partir da éster terc-butílico de ácido 3- [(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico(300 mg; 0,74 mmol; 1,00 eq.) e 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (preparado como descrito no WO 2014008992; 231 mg; 1,11 mmol; 1,50 eq) como (125 mg, 42 %). LS/MS: 407,2 (M + 1).Intermediário 12: 5-Bromo-2-cloro-4-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)- pirimidina
[00239] 5-Bromo-2,4-dicloro-pirimidina (4,16 ml; 29,3 mmol; 2,00eq.) foi adicionada aa uma suspensão de NaH (702 mg; 17,6 mmol; 1,20 eq.) em THF (37 mL) mantida a 0 0C. A mistura de reação foi agitada durante 5 min antes da adição de (tetra-hidro-piran-2-il)- metanol (1,7 ml; 14,6 mmol; 1,00 eq.). Foi depois agitada a 0 0C durante a noite, diluída com metanol, filtrada através de um tampão de celita e concentrada. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EtOAc: Hexano, 0 a 50 %) proporcionou o composto do título como um sólido branco (1,61 g, 34 %). LC/MS: 307,0 (M + H).Intermediário 13: 5-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-fenil]-4-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-pirimidina
[00240] Uma solução de 5-Bromo-2-cloro-4-(tetra-hidro-piran-2- ilmetóxi)-pirimidina (400 mg; 1,30 mmol; 1,00 eq.), 1-Metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (406 mg; 1,95 mmol; 1,50 eq.), K3PO4 (552 mg; 2,60 mmol; 2,00 eq.) e Pd(dppf)Cl2*DCM (95 mg; 0,13 mmol; 0,10 eq.) em água (0,30 mL) e 2-Metiltetra-hidrofurano (3,00 ml; 29,95 mmol; 23,03 eq.) foi submetida ao tratamento de retirada de gás através de borbulhamento 15 min com Ar(g), depois aquecida para 100 oC durante 30 min. Foi depois esfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de um tampão de celita. O tampão foi enxaguado com EtOAc e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EtOAc: Hexano, gradiente de 0 a 100 % depois MeOH/DCM, gradiente de 10 a 20 %) proporcionou o composto do título como um sólido amarelo-claro (272 mg, 64,4 %). LC/MS: 309,9 (M + 1).Intermediário 14: 5-Bromo-2-cloro-4-(3-metil-oxetan-3-ilmetóxi)- pirimidina
[00241] (3-Metil-oxetan-3-il)-metanol (2 g; 19,6 mmol; 1,00 eq.) foi adicionado por gotejamento durante 15 min aa uma suspensão de Hidreto de sódio (60 % em óleo, 0,98 g; 24,48 mmol; 1,25 eq.) e 5- Bromo-2,4-dicloro-pirimidina (8,92 g; 39,2 mmol; 2,00 eq.) em THF (50 mL) mantida a 0 0C sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi depois removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica (EtOAc: Hexano, gradiente de 0 a 100 % depois MeOH: DCM gradiente de 10 a 20 %) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (375 mg, 6,5 %),1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,47 (s, 1H), 4,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,47 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,46 (s, 3H).Intermediário 15:
[00242] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito para o intermediário 13 a partir de 5-Bromo-2- cloro-4-(3-metil-oxetan-3-ilmetóxi)-pirimidina (375 mg; 1,28 mmol; 1,00 eq.), 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (399 mg; 1,92 mmol; 1,50 eq.) como um sólido cor castanha- amarelada (165,1 mg, 44 %). LC/MS: 407,72 (M + 1).Intermediário 16: éster terc-butílico de ácido 3-{[2-Cloro-5-(1-metil- 1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1-carboxílico
[00243] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 9 a partir de éster terc-butílico de ácido 3- [(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico (400 mg; 0,99 mmol; 1,00 eq.) e 1-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (308 mg; 1,48 mmol; 1,50 eq.) como um sólido marrom (680 mg, quantitativo). LC/MS: 407,2 (M + 1).Intermediário 17: 5-Bromo-2-cloro-4-(oxetan-3-ilmetóxi)-pirimidina
[00244] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 14 a partir de 5-Bromo-2,4-dicloro- pirimidina (1,62 ml; 11,35 mmol; 2,00 eq.) e oxetan-3-il-metanol (500 mg; 5,68 mmol; 1,00 eq.) como um óleo amarelo (500 mg, 31,5 %). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,42 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,84 (ddd, J = 7,7, 6,3, 1,1 Hz, 2H), 4,67 (dd, J = 6,7, 1,1 Hz, 2H), 4,62 - 4,42 (m, 2H), 3,48 (qt, J = 5,8 Hz, 1H).Intermediário 18: 2-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(oxetan-3-ilmetóxi)-pirimidina
[00245] O composto do título descrito para o Intermediário 9 a partir de 5-Bromo-2-cloro-4-(oxetan- 3-ilmetóxi)-pirimidina (500 mg; 1,79 mmol; 1,00 eq.) e 1-Metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (558 mg; 2,68 mmol; 1,50 eq.) como um sólido branco (109 mg, 22 %). LC/MS: 281,1 (M + 1).Intermediário 19: éster terc-butílico de ácido 4-{[2-Cloro-5-(1-metil- 1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1-carboxílico
[00246] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 9 a partir de éster terc-butílico de ácido 4- [(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico (800 mg; 1,97 mmol; 1,00 eq.), 1-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (615 mg; 2,96 mmol; 1,50 eq.) como um sólido marrom (541 mg, 67 %). LC/MS: 407,2 (M + 1).Intermediário 20: [2-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]- (tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amina
[00247] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o intermediário 7 a partir de (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4- il)-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amina (335 mg; 1,09 mmol; 1,00 eq.) e 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (341 mg;1,64 mmol; 1,50 eq.) como um óleo marrom (206 mg, 49 %). LC/MS: 308,2 (M + 1).Intermediário 21: (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1- metanossulfonil-piperidin-4-il)-amina
[00248] Uma solução de 5-Bromo-2,4-dicloro-pirimidina (1,72 ml;13,46 mmol; 1,20 eq.), 1-Metanossulfonil-piperidin-4-ilamina (2,0 g; 11,22 mmol; 1,00 eq.) e DIPEA (3,0 ml; 17,22 mmol; 1,54 eq.) em THF (34,00 mL) foi agitada na TA durante 90 min sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através da cromatografia flash em sílica (EtOAc: hexano, gradiente de 60 % a 100 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (318 mg, 8 %). LC/MS: 369,0 (M + 1).Intermediário 22: [2-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]- (1-metanossulfonil-piperidin-4-il)-amina
[00249] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 7 a partir de (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4- il)-(1-metanossulfonil-piperidin-4-il)-amina (2165 mg; 5,86 mmol; 1,00 eq.) e 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1828 mg; 8,78 mmol; 1,50 eq.) como um sólido bege (870 mg, 32 %). LC/MS: 371,1 (M + 1).Intermediário 23: éster etílico de ácido 2-Cloro-4-isopropilamino- pirimidina-5-carboxílico
[00250] Uma solução de éster etílico de ácido 2,4-Dicloro- pirimidina-5-carboxílico (8,00 g; 34,4 mmol; 1,00 eq.), Etil-diisopropil- amina (12,10 ml; 68,77 mmol; 2,00 eq.) e Isopropilamina (2,09 g; 35,1 mmol; 1,02 eq.) em DCM (80 mL) foi agitada durante 3 h na TA. A mistura de reação foi depois lavada com água e a camada orgânica foi secada por sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação através da cromatografia flash em sílica proporcionou o composto do título como um líquido incolor (7,6 g; 30,28 mmol; 88,1 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,61 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,32 - 4,27 (m, 2H), 4,25 - 4,22 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 6H); HPLC: (254 nm) 96 %; Tr = 4,69 min; LC/MS: 244 (M + 1).Intermediário 24: éster etílico de ácido 4-Isopropilamino-2-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina-5-carboxílico
[00251] Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 foi adicionado a uma solução de ester etílico de ácido 2-cloro-4-isopropilamino-pirimidina-5-carboxílico submetida ao tratamento de retirada de gás (7,0 g; 28,0 mmol; 1,00 eq.), carbonato de potássio (7,98 g; 56,00 mmol; 2,00 eq.) e 1-Metil-4- [3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (11 g; 30,80 mmol; 1,10 eq.) em Dioxano-1,4 (140 mL) e Água (35 mL). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante a noite. Foi depois filtrada através de um tampão de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com Água (50 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas por Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EtOAc: PE, 50:50) proporcionou o composto do título como um sólido branco (3,5 g, 29 %). HPLC: (254 nm) 90 %; Tr = 3,88 min; LC/MS: 366,3 (M + 1).Intermediário 25: hidrazida de ácido 4-isopropilamino-2-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina-5-carboxílico
[00252] Monoidrato de hidrazina (0,17 ml; 3,47 mmol; 5,00 eq.) foi adicionado aa uma solução agitada de éster etílico de ácido 4- isopropilamino-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina-5- carboxílico (300 mg; 0,69 mmol; 1,00 eq.) em Etanol (6,00 mL). A mistura de reação foi submetida a refluxo a 90 °C durante a noite. Foi depois esfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida (meio volume). O precipitado foi filtrado e lavado com Etanol gelado para proporcionar o composto do título como um sólido branco (180 mg, 73 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO): 9,94 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,52 (brs, 2H), 4,47 - 4,39 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,52 Hz, 6H). HPLC: (254nm) 94 %; Tr = 2,9 min; LC/MS: 352,3 (M + 1).Intermediário 26: éster etílico de ácido 5-{4-Isopropilamino-2-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-[1,3,4]tiadiazol-2- carboxílico Etapa 1: éster etílico de ácido (N'-{4-Isopropilamino-2-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina-5-carbonil}-hidrazino)-oxo-acético
[00253] Éster etílico de ácido cloro-oxo-acético (0,32 ml; 2,82 mmol; 1,05 eq.) foi adicionado por gotejamento aa uma solução de hidrazida de ácido 4-Isopropilamino-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina- 5-carboxílico (0,95 g; 2,68 mmol; 1,0 eq.) e TEA (1,05 ml; 8,05 mmol; 3,00 eq.) em DCM (28,50 mL) mantida a 0 °C . A mistura de reação foi deixada aquecer para a TA e agitada durante 30 min. Foi extinta com um solução saturada de NaHCO3, depois extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas por Na2SO4, filtradas e concentradas. A purificação através da cromatografia flash em sílica (DCM:MeOH) proporcionou o composto do título como um sólido amarelo (1g, 70 %). HPLC: (254 nm) 92 %; Tr = 3,36 min; LC/MS: 452,2 (M + 1).Etapa 2: éster etílico de ácido 5-{4-Isopropilamino-2-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-[1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico
[00254] Uma solução de éster etílico de ácido (N'-{4-Isopropilamino- 2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina-5-carbonil}-hidrazino)-oxo- acético (0,78 g; 1,62 mmol; 1,00 eq.) e 2,4-Bis-(4-metóxi-fenil)- [1,3,2,4]ditiadifosfetano 2,4-dissulfeto (1,49 g; 3,57 mmol; 2,20 eq.) em THF (39 mL) foi aquecido em refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi depois diluída com acetato de etila e lavada duas vezes com 10 % solução de NaHCO3. A camada orgânica foi secada por Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação através da cromatografia flash em sílica (DCM:MeOH) proporcionou o composto do título como um sólido amarelo (1g, 82 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,99 (s, 1H), 8,85 (d, J = 7,24 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 - 8,21 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,40 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,65 - 4,60 (m, 1H), 4,49 - 4,44 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 - 3,60 (m, 1H), 1,39 - 1,35 (m, 9H). HPLC: (254 nm) 99 %; Tr = 4,33 min; LC/MS: 450,2 (M + H).Intermediário 27: éster etílico de ácido 4-(1-terc-Butoxicarbonil- piperidin-3-ilamino)-2-cloro-pirimidina-5-carboxílico
[00255] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 23 a partir de éster etílico de ácido 2,4- dicloro-pirimidina-5-carboxílico (5,0 g; 21,49 mmol; 1,00 eq.) e éster terc-butílico de ácido 3-amino-piperidina-1-carboxílico (4,43 g; 21,92 mmol; 1,02 eq.) como uma goma amarela (8,50 g; 17,14 mmol; 79,7 %). HPLC: (254nm) 72 %; Tr = 5,27 min; LC/MS: 385 (M + 1).Intermediário 28: éster terc-butílico de ácido 3-{5-hidrazinocarbonil-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4- ilamino}-piperidina-1-carboxílico Etapa 1: éster etílico de ácido 4-(1-terc-Butoxicarbonil-piperidin-3- ilamino)-2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina-5-carboxílico
[00256] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 24 a partir de éster etílico de ácido 4-(1- terc-Butoxicarbonil-piperidin-3-ilamino)-2-cloro-pirimidina-5-carboxílico (8,0 g; 16,01 mmol; 1,00 eq.) e 1-Metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (6,29 g; 17,61 mmol; 1,10 eq.) como uma goma (5,0 g, 59 %). HPLC: (254 nm) 93 %; Tr = 4,51 min; LC/MS: 507,2 (M + 1).Etapa 2: éster terc-butílico de ácido 3-{5-Hidrazinocarbonil-2-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-piperidina-1-carboxílico
[00257] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito no intermediário 25 a partir de éster etílico de ácido 4-(1-terc- Butoxicarbonil-piperidin-3-ilamino)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]- pirimidina-5-carboxílico (3,0 g; 5,68 mmol; 1,00 eq.) como um sólido esbranquiçado (2g, 69 %).
[00258] HPLC: (254nm) 89 %; Tr = 3,53 min; LC/MS: 493,2 (M + H). Intermediário 29: éster terc-butílico de ácido 3-{5-(5-Etoxicarbonil- [1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4- ilamino}-piperidina-1-carboxílicoEtapa 1: éster terc-butílico de ácido 3-{5-(N'-Etoxioxalil-hidrazinocarbonil)-2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4- ilamino}-piperidina-1-carboxílico
[00259] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 26, etapa 1 a partir de éster terc-butílico de ácido 3-{5-Hidrazinocarbonil-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]- pirimidin-4-ilamino}-piperidina-1-carboxílico (500 mg; 0,98 mmol; 1,00 eq.) em DCM (10 mL) e éster etílico de ácido cloro-oxo-acético (0,12 ml; 1,03 mmol; 1,05 eq.) como um sólido amarelo (420mg, 66 %). HLPC: (254nm) 89 %; Tr = 3,94 min; LC/MS: 593,3 (M + H).Etapa 2: éster terc-butílico de ácido 3-{5-(5-Etoxicarbonil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-piperidina-1-carboxílico
[00260] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 26, etapa 2 a partir de éster terc-butílico de ácido 3-{5-(N'-Etoxioxalil-hidrazinocarbonil)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-piperidina-1-carboxílico (300 mg; 0,47 mmol; 1,00 eq.) como um sólido amarelo (150 mg, 52 %). HPLC: (254nm) 88 %; Tr = 5,05 min; LC/MS: 591,2 (M + H).Intermediário 30: éster etílico de ácido 4-[(1-terc-Butoxicarbonil- azetidin-3-ilmetil)-amino]-2-cloro-pirimidina-5-carboxílico
[00261] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 23 a partir de éster etílico de ácido 2,4- dicloro-pirimidina-5-carboxílico (2,50 g; 10,74 mmol; 1,00 eq.) e éster terc-butílico de ácido 3-aminometil-azetidina-1-carboxílico (2,06 g; 10,96 mmol; 1,02 eq.) como uma goma incolor (2,0g, 54 %). HPLC: (254 nm) 98 %; Tr = 6,35 min; LC/MS: 369,0 (M + H).Intermediário 31: éster terc-butílico de ácido 3-({5-hidrazinocarbonil-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4- ilamino}-metil)-azetidina-1-carboxílico Etapa 1: éster etílico de ácido 4-[(1-terc-Butoxicarbonil-azetidin-3- ilmetil)-amino]-2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina-5- carboxílico
[00262] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 24 a partir de éster etílico de ácido 4-[(1- terc-Butoxicarbonil-azetidin-3-ilmetil)-amino]-2-cloro-pirimidina-5- carboxílico (2,20 g; 5,81 mmol; 1,00 eq.) e 1-Metil-4-[3-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (2,28 g; 6,40 mmol;1,10 eq.) como um sólido branco (2,0g, 54 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,86 (s, 1H), 8,51 - 8,47 (m, 1H), 8,21 - 8,19 (m, 2H),7,89 (d, J = 0,44 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,76 Hz, 1H),4,36 - 4,30 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,74 - 3,80 (m, 2H), 3,20 - 3,00 (m,1H), 1,35 - 1,31 (m, 12H). HPLC (XBridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm):(254 nm) 96 %; Tr = 4,0 min; LC/MS: 493,2 (M + H).Etapa 2: éster terc-butílico de ácido 3-({5-Hidrazinocarbonil-2-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-metil)-azetidina-1- carboxílico
[00263] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 25 a partir de éster etílico de ácido fenil]- pirimidina-5-carboxílico (1,10 g; 2,14 mmol; 1,00 eq.) como um sólido esbranquiçado (900 mg, 82 %). HPLC (254 nm) 90 %; Tr = 3,43 min; LC/MS: 479,2 (M + H).Intermediário 32: éster metílico de ácido 5-{4-[(1-terc-Butoxicarbonil-azetidin-3-ilmetil)-amino]-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-fenil]-pirimidin-5-il}-[1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico Etapa 1: éster terc-butílico de ácido 3-({5-(N'-Metoxioxalil-hidrazinocarbonil)-2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4- ilamino}-metil)- azetidina-1-carboxílico
[00264] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 26, etapa 1 a partir de éster terc-butílico de ácido 3-({5-Hidrazinocarbonil-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]- pirimidin-4-ilamino}-metil)-azetidina-1-carboxílico (400 mg; 0,78 mmol; 1,00 eq.) e éster metílico de ácido cloro-oxo-acético (0,08 ml; 0,82 mmol; 1,05 eq.) como um sólido amarelo (300 mg, 66 %) HPLC: (254nm) 94 %; Tr = 3,55 min; LC/MS: 565,3 (M + H).Etapa 2: éster metílico de ácido 5-{4-[(1-terc-Butoxicarbonil-azetidin-3-ilmetil)-amino]-2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-[1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico
[00265] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 26, etapa 2 a partir de éster terc-butílico de ácido 3-({5-(N'-Metoxioxalil-hidrazinocarbonil)-2-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-metil)-azetidina-1-carboxílico (300 mg; 0,51 mmol; 1,00 eq.) como um sólido amarelo (150 mg; 52 %). HPLC: (254nm) 92 %; Tr = 4,44 min; LC/MS: 563,3 (M + H). Intermediário 33: [5-(6-Cloro-4-isopropilamino-piridin-3-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-((R)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-metanona Etapa 1: hidrazida de ácido 6-cloro-4-isopropilamino-nicotínico
[00266] Uma solução de hidrato monoidrato de hidrazina (8,07 ml; 164 mmol) e éster etílico de ácido 6-cloro-4-isopropilamino-nicotínico (7,0 g; 27,4 mmol) em Etanol (50 mL) foi submetida a refluxo a 80 °C durante 3 h. A mistura de reação foi depois concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi triturado com éter dietílico para fornecer o produto desejado como sólido branco (6 g, 79 %). LC/MS : 229,00 (M + 1).Etapa 2: éster metílico de ácido [N'-(6-cloro-4-isopropilamino-piridina-3-carbonil)-hidrazino]-oxo-acético
[00267] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 26, etapa 1 a partir de hidrazida de ácido 6-cloro-4-isopropilamino-nicotínico (5,5 g; 21,6mmol) como um sólido branco (4 g, 50 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10,44 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,48-0,00 (m, 1H), 1,16-1,09 (m, 6H).Etapa 3: éster metílico de ácido 5-(6-cloro-4-isopropilamino-piridin-3-il)- [1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico
[00268] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 26, etapa 2 a partir de éster metílico de ácido [N'-(6-Cloro-4-isopropilamino-piridina-3-carbonil)-hidrazino]-oxo- acético (4,0 g; 10,8 mmol) como um sólido esbranquiçado (3 g, 67 %). LC/MS: 313,0 (M + 1).Etapa 4: [5-(6-Cloro-4-isopropilamino-piridin-3-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-((R)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-metanona
[00269] Uma solução de éster metílico de ácido 5-(6-cloro-4- isopropilamino-piridin-3-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico (2,5 g; 7,2 mmol) e (R)-Pirrolidin-3-ol (3,84 g; 43,16 mmol) em Metanol (25 mL) foi aquecida em microondas a 80° C durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através da cromatografia flash em sílica (PE, EtOAc) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo-claro (1 g, 41 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,19 -3,93 (m, 3H), 3,68 - 3,53 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,27 (d, 6H).Intermediário 33: 2-[2-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamino]-acetamida
[00270] Uma mistura de 2-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)- acetamida (Aurora Building Blocks; 200 mg; 0,75 mmol; 1,00 eq.), 1- Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-2-il)-1H-pirazol (166 mg; 0,79 mmol; 1,05 eq.), Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (4,35 mg; 0,002 mmol; 0,01 eq.), carbonato de potássio (125 mg; 0,90 mmol; 1,20 eq.) em dioxano (6 mL) e água (0,6 mL) foi agitada em um frasco lacrado a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada através da cromatografia flash em KPNH (EtOAc: MeOH gradiente de 0:100 a 30:70) para fornecer o composto do título como um sólido branco (183 mg, 87 %). LC/MS: 267,1 (M + H).Intermediário 34: [2-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-il]- ciclobutil-amina
[00271] Uma mistura de (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclobutil- amina (Aurora Building Blocks, 200 mg; 0,76 mmol; 1,00 eq.), 1-Metil- 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (166 mg; 0,80 mmol; 1,05 eq.), dicloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio (II) (2,81 mg; 0,002 mmol; 0,01 eq.) e carbonato de potássio (126 mg; 0,91 mmol; 1,20 eq.) dioxano (6 mL) e Água (0,60 mL) foi agitada a 90 °C durante a noite em um frasco lacrado. A mistura de reação foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada através da cromatografia flash em sílica (EtOAc: hexano, gradiente de 10 a 50 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (63 mg, 30 %). LC/MS: 264,6 (M + H).Intermediário 35: éster terc-butílico de ácido 6-(5-Bromo-2-cloro- pirimidin-4-ilamino)-2-aza-espiro[3,3]heptano-2-carboxílico
[00272] Uma mistura de 5-Bromo-2,4-dicloro-pirimidina (650 mg; 2,85 mmol; 1,00 eq.), éster terc-butílico de ácido 6-amino-2-aza-espiro[3,3]heptano-2-carboxílico (727 mg; 3,42 mmol; 1,20 eq.), Etil- diisopropil-amina (1,49 ml; 8,56 mmol; 3,00 eq.) em NMP (5,0 mL) foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada através da cromatografia flash em sílica (EtOAc: Hexanos, gradiente de 0 a 40 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,2 g, 100 %). LC/MS: 403 (M + H) 403. Intermediário 36: éster terc-butílico de ácido 6-[2-Cloro-5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamino]-2-aza-espiro[3,3]heptano-2- carboxílico
[00273] Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 6-(5-Bromo-2- cloro-pirimidin-4-ilamino)-2-aza-espiro[3,3]heptano-2-carboxílico (200 mg; 0,50 mmol; 1,00 eq.), 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (155 mg; 0,74 mmol; 1,50 eq.),dicloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio (II) (1,83 mg; 0,002 mmol; 0,01 eq.) e carbonato de potássio (82 mg; 0,59 mmol; 1,20 eq.) em dioxano (5 mL) e água (0,5 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite em um frasco lacrado. A mistura foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada através da cromatografia flash em sílica (EtOAc:Hexanos, gradiente de 20 a 100 % depois MeOH: EtOAc, gradiente de 0 a 20 %) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (201 mg, 95 %). LC/MS: 405,2 (M + H).Intermediário 37: éster terc-butílico de ácido 4-[(5-Bromo-2-cloro- pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
[00274] Éster terc-butílico de ácido 4-aminometil-piperidina-1- carboxílico (3,39 g; 15,80 mmol; 1,20 eq.) e 5-Bromo-2,4-dicloro- pirimidina (3,00 g; 13,17 mmol; 1,00 eq.) foram dissolvidos em THF (30 mL) e DIPEA (6,9 mL). A mistura foi agitada sob N2 a 50 °C durante 2 h. A mistura de reação foi depois diluída com água (150 mL) e EtOAc (75 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas por Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar um óleo incolor. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EtOAc:Hexano, gradiente de 10 a 30 %) proporcionou o composto do título como um sólido branco (4,0 g, 75 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 3,92 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,79 - 2,59 (bs, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,60 (dd, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,02 (qd, 2H). LC/ MS: 349 ((M-tBu) + H).Intermediário 38: N-[(1S,2S,3S)-3-amino-2-hidroxiciclo-hexil]-N-metilcarbamato de terc-butila (estereoquímica relativa-racêmica) Etapa 1: N-[(1S,2R,3S)-2-hidróxi-3-(metilamino)ciclo-hexil]carbamato de benzila (estereoquímica relativa-racêmica)
[00275] Uma solução de N-[(1S,2S,6R)-7-oxabiciclo[4,1,0]heptan-2- il]carbamato de benzila (estereoquímica relativa, racêmica, preparada como descrito em Org.Lett., 2003, p. 4955-49557, 730 mg, 2,66 mmol, 1,00 eq.) e metil amina (850 mg, 26,82 mmol, 10,1 eq.,) em Metanol (10 mL) foi agitada em um tubo lacrado durante 16 h a 45 oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e purificado através da cromatografia flash em sílica (metanol/DCM , 1:10) para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo-claro (800 mg, 97 %).Etapa 2: N-[(1S,2S,3S)-3-{[(terc-butóxi)carbonil](metil)amino}-2- hidroxiciclo-hexil]carbamato de benzila (estereoquímica relativa - racêmica)
[00276] Uma solução de N-[(1S,2R,3S)-2-hidróxi-3-(metilamino)ciclo-hexil]carbamato de benzila (Racêmica, 800 mg, 2,59 mmol, 1,00 eq..), TEA (535 mg, 5,18 mmol, 2,00 eq.,), Boc2O (864 mg, 3,88 mmol, 1,50 eq.) em DCM (40 mL) foi agitada durante 2 h a 25 oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e purificada através da cromatografia flash em sílica (metanol/DCM, 1:15) para proporcionar o composto do título um sólido amarelo-claro (1 g, 92 %).Etapa 3: N-[(1S,2S,3S)-3-amino-2-hidroxiciclo-hexil]-N-metilcarbamato de terc-butila (estereoquímica relativa- racêmica)
[00277] Pd/C (253 mg, 0,24 mmol, 0,10 eq.) foi adicionado a uma solução de N-[(1S,2S,3S)-3-[[(terc-butóxi)carbonil](metil)amino]-2- hidroxiciclo-hexil]carbamato de benzila (1 g, 2,38 mmol, 1,00 eq.) em Me°H (4 mL) mantida sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi depois hidrogenada na temperatura ambiente durante 16 horas utilizando um balão de hidrogênio. °s sólidos foram filtrados e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo-claro (630 mg, 98 %).Intermediário 39: N-[(1S,2S,3S)-3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-2-hidroxiciclo-hexil]-N-metilcarbamato de terc-butila (estereoquímica relativa-racêmica).
[00278] Uma solução de N-[(1S,2S,3S)-3-amino-2-hidroxiciclo- hexil]-N-metilcarbamato de terc-butila (630 mg, 2,32 mmol, 1,00 eq.), 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (652 mg, 2,80 mmol, 1,21 eq.) e DIEA (612 mg, 4,64 mmol, 2,00 eq.) em THF (10 mL) foi agitada na TA durante 2 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e purificada através da cromatografia flash em sílica ( EtOAc/PE, 1:2) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (630 mg, 56 %). LC/MS (Coluna: Shim-pack XR-ODS,3,0*50 mm,2,2um; Fase Móvel A:Água/0,05 % TFA, Fase Móvel B: ACN/0,05 % TFA; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Gradiente: 5 % B a 100 % B em 2,2 min,mantido 1,0 min; 254 nm): (pureza) 90 %; [M + H]+Calc.,435,1;observada 435,1.Intermediário 40: N-[(1S,2S,3S)-3-{[2-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-il]amino}-2-hidroxiciclo-hexil]-N-metilcarbamato de terc-butila (estereoquímica relativa-racêmica).
[00279] Uma mistura de N-[(1S,2S,3S)-3-[(5-bromo-2-cloropirimidin- 4-il)amino]-2-hidroxiciclo-hexil]-N-metilcarbamato de terc-butila (630 mg, 1,30 mmol, 1,00 eq., 90 %), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (415 mg, 1,95 mmol, 1,50 eq., 98 %), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (108 mg, 0,13 mmol, 0,10 eq., 98 %) e K3PO4 (566 mg, 2,61 mmol, 2,01 eq.) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio e aquecida a 100 oC durante 2 h em um tubo lacrado. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e purificada através da cromatografia flash em sílica (EtOAc/PE, 1:1) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (420 mg, 66 %).Intermediário 41: N-[1-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-5,5- difluoropiperidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00280] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 39 a partir de N-(5,5-difluoropiperidin-3- il)carbamato de terc-butila (500 mg, 2,01 mmol, 0,93 eq.) como um sólido branco (460 mg, 37 %).Intermediário 42: N-{1-[2-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-il]-5,5-difluoropiperidin-3-il}carbamato de terc-butila
[00281] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 40 a partir de N-[1-(5-bromo-2- cloropirimidin-4-il)-5,5-difluoropiperidin-3-il]carbamato de terc-butila (460 mg, 0,81 mmol, 1,00 eq.) como um sólido branco (220 mg, 57 %). LC/MS (Coluna: Shim-pack XR-ODS,3,0*50 mm, 2,2 um; Fase Móvel A:Água/0,05 % TFA,Fase Móvel B: ACN/0.,05 % TFA; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Gradiente: 5 % B a 100 % B em 2,2 min, mantido 1,0 min; 254 nm): (pureza) 90 %; [M + H]+ Calc.,428,2;observada 428,2.Intermediário 43: (1S,2S,6S)-2-amino-6-fluorociclo-hexan-1-ol (estereoquímica relativa, racêmica) Etapa 1: N-[(1S,2S,6R)-7-oxabiciclo[4,1,0]heptan-2-il]carbamato de benzila (estereoquímica relativa, racêmica)
[00282] Uma solução de N-(ciclo-hex-2-en-1-il)carbamato de benzila (400 mg, 1,56 mmol, 1,00 eq., 90 %), bicarbonato de sódio (267 mg, 3,11 mmol, 2,00 eq., 98 %), e m-CPBA (549 mg, 3,12 mmol, 2,00 eq., 98 %) em DCM (25 mL) foi agitada durante 3 h a 20 oC. A reação foi depois extinta através da adição de 15 mL de Na2SO3 e diluída com 30 mL de água. Foi depois extraída com DCM (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo e purificadas através da cromatografia flash em sílica (EA/PE, 1:5) para fornecer o composto do título como um sólido marrom.Etapa 2: N-[(1S,2S,3S)-3-fluoro-2-hidroxiciclo-hexil]carbamato de benzila (estereoquímica relativa, racêmica)
[00283] HF-piridina (0,5 ml, 3,88 mmol, 1,52 eq., 70 % pureza) foi adicionado por gotejamento a uma solução de DCM (10 mL) mantida sob atmosfera de nitrogênio a 0 oC. Uma solução do N-[7- oxabiciclo[4,1,0]heptan-2-il]carbamato de benzila (700 mg, 2,55 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (3 mL) foi depois adicionada por gotejamento e a mistura resultante foi agitada durante 2 h a 0 oC. O valor do pH da solução foi ajustado para 7 com bicarbonato de sódio saturado (aq.). Após diluição com 20 mL de H2O, a mistura resultante foi extraída com DCM (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas por Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EA/PE, 1:15 a 1:4) proporcionou o composto do título como um sólido amarelo-claro (700 mg, 93 % de rendimento).Etapa 3: (1S,2S,6S)-2-amino-6-fluorociclo-hexan-1-ol (estereoquímica relativa, racêmica)
[00284] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 38, etapa 3 a partir de N-[(1S,2S,3S)-3-fluoro- 2-hidroxiciclo-hexil]carbamato de benzila (racêmica, configuração relativa, 700 mg, 2,36 mmol) como um sólido branco (300 mg, 86 %).Intermediário 44: (1S,2S,6S)-2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-6-fluorociclo-hexan-1-ol (estereoquímica relativa,racêmica)
[00285] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 39 a partir de (1S,2S,6S)-2-amino-6- fluorociclo-hexan-1-ol (Intermediário 43, 300 mg, 2,03 mmol, 1,00 eq.) como um sólido amarelo (500 mg, 68 %). LC/MS (Coluna: Shim-pack XR-ODS,3,0*50 mm,2,2um; Fase Móvel A:Água/0,05 % TFA,Fase Móvel B: ACN/0.,05 % TFA; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Gradiente:5 %B a 100 %B em 2,2min, mantido 1,0 min; 254nm): (pureza) 90 %; [M + H]+ Calc.,324,0;observada 324,0.Intermediário 45: (1S,2S,6S)-2-[[2-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]amino]-6-fluorociclo-hexan-1-ol (estereoquímica relativa, racêmica)
[00286] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 40 a partir de (1S,2S,6S)-2-[(5-bromo-2- cloropirimidin-4-il)amino]-6-fluorociclo-hexan-1-ol (Intermediário 44, racêmica, 440 mg, 1,22 mmol, 1,00 eq.) como um sólido amarelo (360 mg, 82 %). LC/MS (Coluna: Shim-pack XR-ODS,3,0*50 mm,2,2um; Fase Móvel A:Água/0,05 % TFA,Fase Móvel B: ACN/0.,05 % TFA; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Gradiente:5 %B a 100 %B em 2,2 min, mantido 1,0 min; 254nm): [M + H]+ Calc.,326,0;observada 326,0.Intermediário 46: (1S,6R)-6-amino-2,2-difluorociclo-hexan-1-ol Etapa 1: 2,2-difluoro-6-{[(1R)-1-feniletil]amino}ciclo-hexan-1-ol
[00287] Uma solução de (1R)-1-feniletan-1-amina (2,375 g, 18,62 mmol, 1,30 eq., 95 %) em DCM (12 mL) foi esfriada para 0 oC e tratada com trimetilalumínio (11 ml, 1,20 eq., 2M em toluene) sob atmosfera de nitrogênio. Foi agitada durante 1 h antes da adição de uma solução de (1R,6R)-2,2-difluoro-7-oxabiciclo[4,1,0]heptano (racêmica,estereoquímica relativa, 2,260 g, 14,32 mmol, 1,00 eq.) em DCM (50 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 dias em TA. A reação foi depois extinta através da adição de NH4Cl aq. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas por sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação através da cromatografia flash em sílica (MTBE/éter de petróleo, 1:10) proporcionou o composto do título (primeiro isômero de eluição) como um sólido branco (1,36 g, 33 %).Etapa 2: (1S,6R)-6-amino-2,2-difluorociclo-hexan-1-ol
[00288] Uma solução de (1S,6R)-2,2-difluoro-6-[[(1R)-1-feniletil]amino]ciclo-hexan-1-ol (1,360 g, 4,79 mmol, 1,00 eq.) em MeOH (30 mL) foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio antes da adição de Paládio em carbono (1,701 g, 9,59 mmol, 2,00 eq., 60 %). A mistura de reação foi depois colocada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm.) e agitada O/N na TA. A mistura foi filtrada através de um tampão de celita e concentrada para proporcionar o composto do título como um sólido branco (765 mg, 95 %). 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) 3,40 - 3,30 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,90 - 1,39 (m, 4H), 1,34 - 1,17 (m, 1H).Intermediário 47: (1S,6R)-6-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]- 2,2-difluorociclo-hexan-1-ol
[00289] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 39 a partir de (1S,6R)-6-amino-2,2- difluorociclo-hexan-1-ol (200 mg, 1,19 mmol, 1,00 eq.) como um sólido amarelo (451 mg, 87 %).Intermediário 48: (1S,6R)-6-{[2-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]amino}-2,2-difluorociclo-hexan-1-ol
[00290] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 40 a partir de (1S,6R)-6-[(5-bromo-2- cloropirimidin-4-il)amino]-2,2-difluorociclo-hexan-1-ol (451 mg, 1,04 mmol, 1,00 eq.) como um sólido amarelo (208 mg, 58 %).Intermediário 49: cloridrato de (3aS,4S,8aR)-2,2-dimetil-octaidrociclo-hepta[d][1,3]dioxol-4-amina (racêmica-estereoquímica relativa). Etapa 1: 2,2,2-tricloro-N-[(1S,2S,3R)-2,3-di-hidroxiciclo-heptil] acetamida (racêmica - estereoquímica relativa)
[00291] Uma solução de 2,2,2-tricloro-N-[(1S,2S,3R)-2,3-di- hidroxiciclo-heptil]acetamida (racêmica- estereoquímica relativa, preparada como descrito em JOC, 2002, p 7946-7956, 10 mg, 0,03 mmol, 1,00 eq.), 2,2-dimetoxipropano (7 mg, 0,06 mmol, 2,06 eq.) e TsOH (0,5 mg, 0,09 eq.) em Acetona (1 mL) foi agitada na TA durante 16 h. A mistura de reação foi depois concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido novamente em DCM. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat., salmoura, secada por sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título que foi utilizado diretamente na próxima etapa.Etapa 2: cloridrato de (3aS,4S,8aR)-2,2-dimetil-octaidrociclo-hepta[d] [1,3]dioxol-4-amina (racêmica- estereoquímica relativa).
[00292] NaBH4 (71 mg, 1,78 mmol, 5,04 eq.) foi adicionado aos poucos a uma solução de N-[(3aS,4S,8aR)-2,2-dimetil-octaidrociclo- hepta[d][1,3]dioxol-4-il]-2,2,2-tricloroacetamida (racêmica, 130 mg, 0,35 mmol, 1,00 eq.) em etanol (10 mL) mantida a 0 oC. A solução resultante foi depois agitada durante 16 h a 40 oC. A reação foi extinta através da adição de uma solução de cloreto de hidrogênio (1M). A mistura foi finalmente concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido branco (140 mg).Intermediário 50: N-[(3aS,4S,8aR)-2,2-dimetil-octaidrociclo- hepta[d][1,3]dioxol-4-il]-5-bromo-2-cloropirimidin-4-amina (racêmica - estereoquímica relativa)
[00293] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 39 a partir de cloridrato de (3aS,4S,8aR)- 2,2-dimetil-octaidrociclo-hepta[d][1,3]dioxol-4-amina (racêmica, 185 mg, 0,90 mmol, 0,79 eq.) como um sólido esbranquiçado (210 mg , 44 %). 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 8,11 (s, 1H), 6,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 2,22 - 1,90 (m, 2H), 1,73 (dd, J = 11,4, 5,8 Hz, 3H), 1,54 (s, 6H), 1,37 (s, 3H).Intermediário 51: N-[(3aS,4S,8aR)-2,2-dimetil-octaidrociclo- hepta[d][1,3]dioxol-4-il]-2-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin- 4-amina (racêmica - estereoquímica relativa)
[00294] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 40 a partir de N-[(3aS,4S,8aR)-2,2- dimetil-octaidrociclo-hepta[d][1,3]dioxol-4-il]-5-bromo-2-cloropirimidin- 4-amina (racêmica, 240 mg, 0,57 mmol, 1,00 eq.), como um óleo amarelo (185 mg,77 %). LC/MS (Coluna: Shim-pack XR-ODS,3,0*50 mm,2,2um; Fase Móvel A:Água/0,05 % TFA,Fase Móvel B: ACN/0.,05 % TFA; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Gradiente:5 %B a 100 %B em 2,2 min, mantido 1,0 min; 254 nm): (pureza) 87,3 %; [M + H]+Calc.,378,2;observada 378,2. Intermediário 52: acetato de (1S,2S,3S)-3-amino-2- (metoximetóxi)ciclo-hexila (racêmica -estereoquímica relativa) Etapa 1: acetato de (1S,2S,3S)-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2-hidroxiciclo-hexila (racêmica -estereoquímica relativa)
[00295] Uma mistura de N-[(1S,2S,6R)-7-oxabiciclo[4,1,0]heptan-2- il]carbamato de benzila (obtido como descrito em Org.Lett., 2003, p4955-4957, 350 mg, 1,27 mmol, 1,00 eq., NaOAc (214 mg, 2,56 mmol, 2,01 eq.) e ácido acético (5 mL) foi agitada durante 30 min a 100 oC. A mistura de reação foi depois esfriada para a TA e diluída com 60 mL de água. O pH foi ajustado para 7 através da adição de uma solução de bicarbonato de sódio. E a solução resultante foi extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas por sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (300 mg, 69 %). LC/MS (Coluna: Shim-pack XR-ODS,3,0*50 mm,2,2um; Fase Móvel A:Água/0,05 % TFA,Fase Móvel B: ACN/0.,05 % TFA; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Gradiente:5 %B a 100 %B em 2,2min, mantido 1,0 min; 254nm): [M + Na]+23 Calc.,330,0;observada 330,0. Etapa 2: acetato de (1S,2S,3S)-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-2-(metoximetóxi)ciclo-hexila (racêmica -estereoquímica relativa)
[00296] Uma solução de acetato de (1S,2S,3S)-3- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-2-hidroxiciclo-hexila (250 mg, 0,73 mmol, 1,00 eq.), DIEA (194 mg, 1,47 mmol, 2,01 eq.) e cloro(metóxi)metano (91 mg, 1,11 mmol, 1,51 eq.) em DMF (15 mL) foi agitada durante 3 h a 70 oC sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi depois extinta através da adição de uma solução sat. de Na2CO3. Foi depois extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas por sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EtOAc/PE, 1:6) proporcionou o composto do título como um sólido amarelo (270 mg, 94 %). LC/MS : . [M + H]+ Calc.,352,1;observada 352,1 Etapa 3: acetato de (1S,2S,3S)-3-amino-2-(metoximetóxi)ciclo-hexila (racêmica -estereoquímica relativa)
[00297] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 43, etapa 2 a partir de acetato de (1S,2S,3S)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-2-(metoximetóxi)ciclo-hexila (250 mg, 0,64 mmol, 1,00 eq.) como um óleo incolor (150 mg, 97 %). LC/MS: [M + H]+ Calc.,218,2;observada 218,2.Intermediário 53: acetato de (1S,2S,3S)-3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-2-(metoximetóxi)ciclo-hexila (estereoquímica relativa, racêmica)
[00298] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 39 a partir de acetato de (1S,2S,3S)-3-amino- 2-(metoximetóxi)ciclo-hexila (Intermediário 52, racêmica, 370 mg, 1,53 mmol, 1,00 eq.), como um sólido amarelo (560 mg, 80 %). MS: m/z = 408,1 [M + H]+. Intermediário 54: acetato de (1S,2S,3S)-3-[[2-cloro-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirimidin-4-il]amino]-2-(metoximetóxi)ciclo-hexila (estereoquímica relativa, racêmica)
[00299] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 40 a partir de acetato de (1S,2S,3S)-3-[(5- bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-2-(metoximetóxi)ciclo-hexila (Intermediário 53, racêmica, 560 mg, 1,23 mmol, 1,00 eq.) como um sólido amarelo (330 mg, 59 %). Intermediário 55: 5-bromo-2-cloro-N-(ciclo-hept-2-en-1-il)pirimidin- 4-amina
[00300] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 39 a partir de ciclo-hept-2-en-1-amina (650 mg, 2,92 mmol, 1,02 eq.) como um óleo amarelo (460 mg, 48 %). LC/MS: [M + H]+ Calc. 302,0;observada 302,0 Intermediário 56: 2-cloro-N-(ciclo-hept-2-en-1-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina
[00301] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o Intermediário 40 a partir de 5-bromo-2-cloro-N-(ciclo- hept-2-en-1-il)pirimidin-4-amina (intermediário 55, 450 mg, 1,34 mmol, 1,00 eq.) como um óleo amarelo (100 mg, 22 %). LC/MS: [M + H]+ Calc.,304,1; observada 304,0 Exemplo 1: cloridrato de 2-[3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(1- piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridina Etapa 1: 4-(4-{6-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)fenil]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00302] Uma mistura de 4-4-[6-(3-iodofenil)piridin-3-il]-1H-pirazol-1- ilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (215 mg; 0,41 mmol; 1,00 eq.), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (84 mg; 0,41 mmol; 1,00 eq.), Pd(PPh3)4 (23 mg; 0,02 mmol; 0,05 eq.) e carbonato de potássio (168 mg; 1,22 mmol; 3,0 eq.) em dioxano (3,2 mL) e água (1,61 mL) foi aquecida em um tubo lacrado em MW a 120 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi depois diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi re-extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas por MgSO4, filtradas e concentradas. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EtOAct: Heptanos, gradiente de 50 a 100 %) proporcionou o composto do título como uma goma amarela (110 mg; 56 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (dd, J = 2,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,26-8,05 (m, 2H), 8,07-8,05 (m, 3H), 7,96 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,93 (ddd, J = 7,9 Hz, 2,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 7,9 Hz, 2,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,46 - 4,35 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 2,09 - 2,04 (m, 2H), 1,89 - 1,75 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). LC/MS: 485,6 (M + 1).Etapa 2: cloridrato de 2-[3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(1-piperidin- 4-il-1H-pirazol-4-il)-piridina
[00303] Uma solução de 4-(4-6-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]piridin-3-il-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (110 mg; 0,23 mmol; 1,00 eq.) e cloreto de hidrogênio (0,85 mL de um 4N solução em dioxano; 3,40 mmol; 15 eq.) em DCM (1,1 mL) e MeOH (1,10 mL) foi agitada a TA durante 1 hora. A mistura de reação foi extraída por filtração e o sólido resultante foi lavado com DCM. A purificação por LC/MS autopreparativa proporcionou o composto do título como um pó amarelo (65 mg; 67 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,35 - 9,26 (m, 1H), 9,13 - 9,06 (m, 1H), 9,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,45 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 -8,29 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 1H),7,73 (dt, J = 7,8 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,61 - 4,51(m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,42 - 3,38 (m, 2H), 3,16 - 3,06 (m, 2H), 2,29 -2,14 (m, 4H); HPLC: (254 nm) 100 %; Tr = (min) 2,02. LC/ MS: 385,5 (M + 1).Exemplo 2: 6'-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol- 4-il)-[2,2']bipiridinila Etapa 1: éster terc-butílico de ácido 4-{4-[6'-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)- [2,2']bipiridinil-5-il]-pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxílico
[00304] Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 4-[4-(6'-Cloro- [2,2']bipiridinil-5-il)-pirazol-1-il]-piperidina-1-carboxílico (130 mg; 0,30 mmol; 1,0 eq.), Pd(PPh3)2Cl2 (21 mg; 0,03 mmol; 0,10 eq.), PPh3 (15,5 mg; 0,06 mmol; 0,20 eq.), fluoreto de césio (134,7 mg; 0,89 mmol; 3,00 eq.) e 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (92 mg; 0,44 mmol; 1,50 eq.) em 1,2-Dimetóxi-etano (2,2 mL) foi aquecida em um frasco lacrado a 100 °C durante a noite. A mistura foi depois filtrada através de um tampão de celita. A fase aquosa foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas por MgSO4, filtradas e concentradas. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EtOAc: Heptanos, 80:20) proporcionou o composto do título (104 mg, 72 %). LC/MS: 486,3 (M + 1).Etapa 2: 6'-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-[2,2']bipiridinila
[00305] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o exemplo 1, etapa 2 a partir de éster terc-butílico de ácido 4-{4-[6'-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[2,2']bipiridinil-5-il]-pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxílico (100 mg; 0,21 mmol; 1,00 eq.) como um sólido bege (10 mg, 13 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,46 - 8,43 (m, 2H), 8,32 (bs, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 4H), 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,23 - 3,19 (m, 2H), 2,86 - 2,73 (m, 2H), 2,13 - 1,89 (m, 4H). HPLC: (254nm) 98 %; Tr = (min) 1,61. LC/MS: 386,4 (M + 1).Exemplo 3: éster terc-butílico de ácido 3-({5-(1-Metil-1H-pirazol-4- il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-metil)- piperidina-1-carboxílico
[00306] Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 3-{[2-Cloro-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1-carboxílico (94 mg; 0,23 mmol; 1,00 eq.), Pd(PPh3)Cl2 (3,2 mg; 0,01 mmol; 0,02 eq.), carbonato de potássio (0,15 mL de um 2 M aq. solução), 1-Metil- 4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (preparado como descrito no WO 2014008992; 79 mg; 0,28 mmol; 1,20 eq.) em dioxano submetido ao tratamento de retirada de gás (1,1 mL) foi aquecida em um frasco lacrado em MW a 150 oC durante 20 min. Foi depois filtrada através de um tampão de celita e concentrada sob pressão reduzida. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EtOAc:Hexanos, gradiente de 0 a 100 % depois MeOH:DCM, gradiente de 0 a 20 %) para proporcionar o composto do título como uma espuma amarela (48 mg, 34 %). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio- d) δ 8,53 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 - 7,53 (app m, 2H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,94 - 2,80 (t, 1H), 2,72 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 1,95 - 1,76 (app m, 3H), 1,71 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,64 - 1,50 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,23 (td, J = 13,9, 13,4, 8,0 Hz, 1H); HPLC: (254nm) 95,8 %; Tr (min)3,629; LC/MS: 429,4 (M + 1).Exemplo 4: cloridrato de {5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-piperidin-3-ilmetil-amina
[00307] Uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-({5-(1-Metil- 1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}- metil)-piperidina-1-carboxílico (34 mg; 0,06 mmol; 1,0 eq.) e cloreto de hidrogênio (1,0 mL de um 2M solução em Et2O; 0,2 mmol; 3,3 eq.) em metanol (3,00 mL) foi agitada na TA durante 30 min. A mistura de reação foi co-evaporada com 5 x 10 mL de Et2O e secada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (26 mg, 81 %). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,61 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,28 (brs, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,21 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,07 - 2,83 (m, 2H), 2,19 (brs, 1H), 2,05 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,50 (m, 1H). HPLC: (254nm) 100 %; Tr (min)2,29. LCMS: 429,2 (M + 1).Exemplo 5: éster terc-butílico de ácido (1-{5-(1-Metil-1H-pirazol-4- il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-piperidin-3- ilmetil)-carbâmico
[00308] Uma mistura de éster terc-butílico de ácido {1-[2-Cloro-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-piperidin-3-ilmetil}-carbâmico (285 mg; 0,70 mmol; 1,00 eq.), Pd(PPh3)Cl2 (98 mg; 0,14 mmol; 0,20 eq.), 1-Metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (preparado como descrito no WO 2014008992; 238 mg, 0,84 mmol, 1,2 eq.) e carbonato de potássio (0,2 mL de uma solução em água 2M) em dioxano submetida ao tratamento de retirada de gás (3,3 mL) foi aquecida em um frasco lacrado a 150 oC durante 80 min. Foi depois filtrada através de um tampão de celita e concentrada sob pressão reduzida. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EtOAc:Hexanos, gradiente de 0:100 % depois MeOH:DCM gradiente de 0 a 20 %), seguida por uma segunda purificação através da HPLC Preparativa proporcionou o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,54 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,56 (brs, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,94 - 2,85 (t, 2H), 2,74 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H). HPLC: (254 nm) 97,9 %; Tr (min)3,48; LC/MS: 529,3 (M + 1).Exemplo 6: cloridrato de C-(1-{5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-piperidin-3-il)-metilamina
[00309] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 4 a partir de éster terc-butílico de ácido (1-{5- (1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4- il}-piperidin-3-ilmetil)-carbâmico (78 mg; 0,15 mmol; 1,00 eq.) como um pó amarelo (30 mg, 30 %). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,38 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,73 (brs, 1H), 4,25 (brs, 1 H), 4,15 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,23 ( m, 2H), 3,08 - 2,84 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,05 (brs, 1H), 1,84 (brs, 1H), 1,68 (brs, 1H), 1,51 (brs, 1H), 1,32 (m, 1H). HPLC: (254 nm) 94,6 %; Tr (min)2,231; LC/MS: 429,3 (M + 1). HPLC: (254 nm) 94,6 %; Tr (min)2,23; LC/MS: 429,3 (M + 1). Exemplo 7: {5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- fenil]-pirimidin-4-il}-piperidin-4-ilmetil-amina Etapa 1: éster terc-butílico de ácido 4-({5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3- (1 -metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-metil)-piperidina-1 – carboxílico
[00310] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 3 a partir de éster terc-butílico de ácido 4-{[2- Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1- carboxílico (125 mg; 0,31 mmol; 1,00 eq.) e 1-Metil-4-[3-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (105 mg; 0,37 mmol; 1,20 eq.) como uma espuma amarela (87 mg, 48 %). LC/MS: 529,4 (M + 1).Etapa 2: cloridrato de {5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-piperidin-4-ilmetil-amina
[00311] Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-({5-(1-Metil- 1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}- metil)-piperidina-1-carboxílico (84 mg; 0,16 mmol; 1,00 eq.) e cloreto de hidrogênio (3,0 mL de uma solução 2M em Et2O; 0,16 mmol; 1,00 eq.) em MeOH (3,00 mL) foi agitada na TA durante 30 min. A mistura de reação foi co-evaporada com 5 x 10 mL de Et2O e secada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (68 mg, quantitativo). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,77 - 4,54 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,21 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,19 - 2,00 (m, 1H), 2,00 - 1,84 (m, 2H), 1,57 - 1,37 (m, 2H); HPLC: (254 nm) 98,3 %; Tr (min)2,21; LC/MS: 429,3 (M + 1). Exemplo 8: 5-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- fenil]-4-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-pirimidina
[00312] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 3 a partir de 2-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-3- il)-4-(tetra-hidro-piran-2-ilmetóxi)-pirimidina (209 mg; 0,68 mmol; 1,00 eq.) e 1-Metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H- pirazol (preparado como descrito no WO 2014008992; 231 mg; 0,81 mmol; 1,20 eq.) como um pó bege (38 mg, 12 %). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,23 (s, 1H), 8,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,33 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,59 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 3,61 - 3,47 (m, 2H), 1,87 - 1,76 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 4H); UPLC: (254 nm) 93 %; Tr (min)3,9; LC/MS: 431,2 (M + 1).Exemplo 9: 4-(3-Metil-oxetan-3-ilmetóxi)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina
[00313] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 3 a partir de 2-Cloro-4-(3-metil-oxetan-3- ilmetóxi)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidina (151 mg; 0,51 mmol; 1,00 eq.), e 1-Metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H- pirazol (preparado como descrito no WO 2014008992; 175 mg; 0,62 mmol; 1,20 eq.) como um sólido branco (165 mg, 44 %). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,87 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 1,51 (s, 3H); UPLC: (254 nm) 100 %; Tr (min)3,27; LC/MS: 417,2 (M + 1).Exemplo 10: {5-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-fenil]-pirimidin-4-il}-piperidin-3-ilmetil-amina Etapa 1: éster terc-butílico de ácido 3-({5-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3- (1 -metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-metil)-piperidina-1 – carboxílico
[00314] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o exemplo 3 a partir de éster terc-butílico de ácido 3-{[2- Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1- carboxílico (261 mg; 0,64 mmol; 1,00 eq.) e 1-Metil-4-[3-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (219 mg; 0,77 mmol; 1,20 eq.) como sólido bege (19 mg, 55 %). LC/MS: 529,4 (M + 1). Etapa 2: cloridrato de {5-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-piperidin-3-ilmetil-amina
[00315] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o exemplo 4 a partir de éster terc-butílico de ácido 3-({5- (1-Metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4- ilamino}-metil)-piperidina-1-carboxílico (15 mg; 0,03 mmol; 1,00 eq.) como um sólido branco (10 mg, 80 %). 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ 8,71 (s, 1H), 8,47 - 8,40 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 1H), 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,61 - 3,48 (d, 2H), 2,96 (q, J = 13,5, 12,4 Hz, 2H), 2,42 (brs, 2H), 2,08 (dd, J = 25,8, 14,3 Hz, 2H), 1,84 (t, J = 13,1 Hz, 2H), 1,64 - 1,42 (m, 2H), 1,20 (s, 1H); HPLC: (254 nm) 100 %; Tr (min)2,462. LC/MS: calc.: 429,2 (M + 1).Exemplo 11: 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- fenil]-4-(oxetan-3-ilmetóxi)-pirimidina
[00316] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 3 a partir de 2-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-4-(oxetan-3-ilmetóxi)-pirimidina (55 mg; 0,20 mmol; 1,00 eq.) e 1- Metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (67 mg; 0,24 mmol; 1,20 eq.) como um sólido branco (13 mg, 16 %). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,83 (s, 1H), 8,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (s, 1H),7,75 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,06 -4,96 (m, 2H), 4,88 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99 (s,6H), 3,59 (qt, J = 5,5 Hz, 1H); UPLC (H2O TFA 0,1 %- ACN TFA 0,1 %;Gradiente 8 min TFA): (254 nm) 80 %; Tr (min) 2,97; LC/MS: 403,2 (M + 1).Exemplo 12: {5-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-fenil]-pirimidin-4-il}-piperidin-4-ilmetil-amina Etapa 1: éster terc-butílico de ácido 4-({5-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3- (1 -metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-metil)-piperidina-1 – carboxílico
[00317] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o exemplo 3 a partir de éster terc-butílico de ácido 4-{[2- Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidina-1- carboxílico (541 mg; 1,33 mmol; 1,00 eq.) e 1-Metil-4-[3-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (453 mg; 1,60 mmol; 1,20 eq.) como um sólido bege (53 mg mg, 7 %). LC/MS: 529,3 (M + 1).Etapa 2: {5-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-piperidin-4-ilmetil-amina
[00318] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o exemplo 4 a partir de éster terc-butílico de ácido 4-({5- (1-Metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4- ilamino}-metil)-piperidina-1-carboxílico (52 mg; 0,10 mmol; 1,00 eq) como um sólido bege (40 mg, 94 %). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,69 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,00 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 3,52 - 3,44 (m, 2H), 3,12 - 3,00 (m, 2H), 2,35 - 2,21 (m, 1H), 2,14 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,75 - 1,54 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 2H); UPLC: (254 nm) 100 %; Tr (min)1,9; LC/MS: 429,3 (M + 1).Exemplo 13: {5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amina
[00319] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descrito para o exemplo 3 a partir de [2-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-pirimidin-4-il]-(tetra-hidro-piran-4-ilmetil)-amina (206 mg; 0,67 mmol; 1,00 eq.) e 1-Metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenil]-1H-pirazol (228 mg; 0,80 mmol; 1,20 eq.) como um sólido bege (93 mg, 32 %). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,54 - 8,49 (m, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,39 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,12 (brs, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,46 (m, 2H); UPLC (H2O TFA 0,1 %- ACN TFA 0,1 %; Gradiente 8 min TFA): (254 nm) 100 %; Tr (min)2,39; LC/MS: 430,2 (M + 1).Exemplo 14: (1-Metanossulfonil-piperidin-4-il)-{5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina
[00320] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 3 a partir de [2-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-pirimidin-4-il]-(1-metanossulfonil-piperidin-4-il)-amina (870 mg; 2,35 mmol; 1,00 eq) e 1-Metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (780 mg; 2,82 mmol; 1,20 eq.) como um sólido branco (600 mg, 52 %). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,51 (brs, 1H), 8,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (d, J = 11,9, 2H), 3,06 - 2,91 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 1,67 (m, 2H); UPLC (H2O TFA 0,1 %- ACN TFA 0,1 %; Gradiente 8 min TFA): (254 nm) 100 %; Tr (min)2,17;LC/MS: 493,2 (M + 1). Exemplo 15: Isopropil-[2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirimidin-4-il]-amina Etapa 1: N'-acetil-hidrazida de ácido 4-isopropilamino-2-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina-5-carboxílico
[00321] Cloreto de acetila (0,04 ml; 0,53 mmol; 1,05 eq.) foi adicionado por gotejamento a uma solução de hidrazida de ácido 4- Isopropilamino-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidina-5- carboxílico (180 mg; 0,50 mmol; 1,00 eq.) e TEA (0,2 ml, 1,51 mmol; 3,00 eq.) em DCM (4,5 mL) mantida a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida novamente para a temperatura ambiente e agitada durante 30 min. Foi depois extinta com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada por Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação através da cromatografia flash em sílica (DCM: MeOH) proporcionou o composto do título como uma goma amarela (160 mg, 74 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,44 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,50-8,49 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,50 - 4,42 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,52 Hz, 6H). HPLC (254 nm) 90 %; Tr = 2,88 min; LC/MS: 394,2 (M + H). Etapa 2: Isopropil-[2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(5-metil-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-pirimidin-4-il]-amina
[00322] Uma solução de 2,4-dissulfeto de 2,4-bis-(4-metóxi-fenil)- [1,3,2,4]ditiadifosfetano (311 mg; 0,75 mmol; 2,00 eq.) e N'-acetil- hidrazida de ácido 4-isopropilamino-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]- pirimidina-5-carboxílico (160 mg; 0,37 mmol; 1,00 eq.) em THF (8,0 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 h. Foi depois diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de NaHCO3 a 10 %. A camada orgânica foi separada, secada por Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia de coluna flash em sílica (DCM/MeOH) proporcionou o composto do título como um sólido amarelo (80 mg, 52 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,62 - 4,57 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,48 Hz, 6H). HPLC: (254 nm) 94 %; Tr = 3,58 min. LC/MS: 392,3 (M + H). Exemplo 16: ((R)-3-Hidróxi-pirrolidin-1-il)-(5-{4-isopropilamino-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-[1,3,4]tiadiazol-2-il)- metanona
[00323] Aduto de bis(trimetil alumínio)-1,4-diaza biciclo(2,2,2)octano (78 mg; 0,30 mmol; 1,00 eq.) a 0 °C seguido por (R)-Pirrolidin-3-ol (32 mg; 0,36 mmol; 1,20 eq.) foram adicionados a uma solução de éster etílico de ácido 5-{4-Isopropilamino-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]- pirimidin-5-il}-[1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico (150 mg; 0,30 mmol; 1,00 eq.) em THF (3,00 mL). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 8 h em um tubo lacrado. Foi depois esfriada para a TA, diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de HCl 1,5 N. A camada orgânica foi separada, secada por Na2SO4, concentrada. A purificação por cromatografia flash (DCM/MeOH) proporcionou o composto do título como amarelo (80 mg, 51 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,96 (s, 1H), 8,88 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 8,55 (t, J = 1,52 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 7,04 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 0,56 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 3,48 Hz, 1H), 4,66-4,61 (m, 1H), 4,38 (d, J = 24,84 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 8,92 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,72 - 3,51 (m, 2H), 2,05 - 1,86 (m, 2H), 1,40 - 1,22 (m, 6H). HPLC: (254 nm) 95 %; Tr = 3,53 min. LC/MS: 491,2 (M + H).Exemplo 17: cloridrato de [2-[3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(5- metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirimidin-4-il]-piperidin-3-il-amina Etapa 1: éster terc-butílico de ácido 3-{5-(N'-Acetil-hidrazinocarbonil)-2- [3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-piperidina-1-carboxílico
[00324] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 15, etapa 1 a partir de éster terc-butílico de ácido 3-{5-Hidrazinocarbonil-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]- pirimidin-4-ilamino}-piperidina-1-carboxílico (600 mg; 1,18 mmol; 1,00 eq.) como um sólido amarelo (500 mg, 70 %). HPLC (Coluna: XBridge C8, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm): (254 nm) 81 %; Tr = 3,5 min; LC/MS: 535,2 (M + H).Etapa 2: éster terc-butílico de ácido 3-[2-[3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)- fenil]-5-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1- carboxílico
[00325] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 15, etapa 2 a partir de éster terc-butílico de ácido 3-{5-(N'-Acetil-hidrazinocarbonil)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- fenil]-pirimidin-4-ilamino}-piperidina-1-carboxílico (500 mg; 0,83 mmol; 1,00 eq.) como um sólido amarelo (350 mg; 71,2 %). HPLC: (254 nm) 74 %; Tr = 4,21 min; LC/MS: 533,3(M + H).Etapa 3: cloridrato de [2-[3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(5-metil- [1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirimidin-4-il]-piperidin-3-il-amina
[00326] Uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-[2-[3-(1-Metil- 1H-pirazol-4-il)-fenil]-5-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirimidin-4-ilamino]- piperidina-1-carboxílico (100 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.) e cloreto de hidrogênio (1 mL de uma solução em dioxano 4M) em dioxano (0,5 mL) foi agitada na TA durante 4 h. A mistura de reação foi depois concentrada sob pressão reduzida e o precipitado foi extraído por filtração, lavado com éter dietílico (20 mL) e secado para proporcionar o composto do título como sólido branco (20 mg, 29 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,06 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,54 (t, J = 1,56 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 - 7,72 (m, 1H), 7,51 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 4,60 - 4,50 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,99 - 2,93 (m, 1H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,81 - 2,80 (m, 4H), 2,30 - 2,00 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 3H). HPLC: (254 nm) 91 %; Tr = 2,6 min. LC/MS: 433,3 (M + H).Exemplo 18: cloridrato de éster metílico de ácido 5-[2-[3-(1-Metil- 1H-pirazol-4-il)-fenil]-4-(piperidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]- [1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico
[00327] Uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-{5-(5- Metoxicarbonil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]- pirimidin-4-ilamino}-piperidina-1-carboxílico (100 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.) e cloreto de hidrogênio (2 mL de uma solução em dioxano 4M) em dioxano (5 mL) foi agitada na TA durante 4 h. A mistura de reação foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC Preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (45 mg, 51 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,08 (s, 1H), 8,91 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 8,7 - 8,8 (brs, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,31 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,32 - 3,29 (m, 1H), 3,18 - 3,16 (m, 1H), 2,98 - 2,95 (m, 1H), 2,17 - 2,15 (m, 1H), 2,01 - 1,98 (m, 1H), 1,89 - 1,84 (m, 2H). HPLC: (254 nm) 98 %; Tr = 3,01 min; LC/MS: 477,2 (M + H).Exemplo 19: trifluoroacetato de éster metílico de ácido 5-{4- [(azetidin-3-ilmetil)-amino]-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]- pirimidin-5-il}-[1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico
[00328] Ácido trifluoroacético (1,00 mL) foi adicionado a uma solução de éster metílico de ácido 5-{4-[(1-terc-Butoxicarbonil-azetidin- 3-ilmetil)-amino]-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}- [1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico (100 mg; 0,17 mmol; 1,00 eq.) em DCM (5 mL) mantida a 0 °C. A mistura de reação foi depois deixada aquecer para a TA e agitada durante 2 h. Foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada através da HPLC preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (20 mg; 20 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (t, J = 5,84 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,76 Hz, 1H), 4,03 - 3,94 (m, 9H), 3,90 (s, 3H), 3,36 - 3,29 (m, 1H). HPLC: (254 nm) 93 %; Tr = 2,76 min. LC/MS: 463,3 (M + H).Exemplo 20: cloridrato de ((R)-3-Hidróxi-pirrolidin-1-il)-{5-[2-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-4-(piperidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]- [1,3,4]tiadiazol-2-il}-metanona Etapa 1: éster terc-butílico de ácido 3-{5-[5-((R)-3-Hidróxi-pirrolidina-1- carbonil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]- pirimidin-4-ilamino}-piperidina-1-carboxílico
[00329] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 16, etapa 1 a partir de éster terc-butílico de ácido 3-{5-(5-etoxicarbonil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-piperidina-1-carboxílico (150 mg; 0,24 mmol; 1,00 eq.) e (R)-Pirrolidin-3-ol (32,22 mg; 0,36 mmol; 1,50 eq.) como um sólido amarelo (100 mg, 63 %).
[00330] HPLC: (254 nm) 94 %; Tr = 4,07 min; LC/MS: 632,2 (M + H).Etapa 2: cloridrato de ((R)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-{5-[2-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-fenil]-4-(piperidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-[1,3,4]tiadiazol-2- il}-metanona
[00331] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 18, etapa 1 a partir de éster terc-butílico de ácido 3-{5-[5-((R)-3-Hidróxi-pirrolidina-1-carbonil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]- 2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-piperidina-1- carboxílico (100 mg; 0,15 mmol; 1,00 eq.) como um sólido amarelo (20 mg, 23 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,96 (d, J = 7,24 Hz, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,31 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,22 - 4,17 (m, 1H), 4,01 - 3,99 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,61 - 3,60 (m, 2H), 3,32 - 3,29 (m, 1H), 3,19 - 3,17 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,17 - 2,16 (m, 1H), 1,98 - 1,96 (m, 2H), 1,88 - 1,84 (m, 2H). HPLC (XBridge C8 (50X4,6)mm,3,5μm; A:10mM NH4HCO3 em H2O, B:ACN;): (254 nm) 98 %; Tr = 4,55 min. LC/MS: 532,1 (M + H).Exemplo 21: ((R)-3-Hidróxi-pirrolidin-1-il)-(5-{4-isopropilamino-6- [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-piridin-3-il}-[1,3,4]tiadiazol-2-il)- metanona
[00332] Uma mistura de 1-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (250 mg; 0,88 mmol; 1,00 eq.), [5-(6-Cloro-4-isopropilamino-piridin-3-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-((R)- 3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-metanona (324 mg; 0,88 mmol; 1,00 eq.),K2CO3 (365 mg; 2,64 mmol; 3,00 eq.) e trans-Diclorobis(triciclo-hexilfosfina)paládio(II) (6,49 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.) em dioxano (4 mL) e em água (0,4 mL) foi submetida ao tratamento de retirada de gás e aquecida a 100 °C durante 0,5 hora. Após a conclusão, a reação foi filtrada e a camada orgânica foi concentrada e purificada através da cromatografia flash em sílica com um gradiente de 10 a 100 % acetato de etila em hexanos, proporcionando o composto do título como um sólido bege (115 mg, 27 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,28 - 8,21 (m, 2H), 7,99 - 7,92 (m, 2H), 7,65 (d,1H), 7,48 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,94 - 3,87 (m, 3H), 5,75 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,09 - 3,97 (m, 2H), 3,73 - 3,50 (m, 2H), 1,34 (d, 6H). HPLC: (254 nm) 96,6 %; Tr = (min) 3,09. LC/ MS:490,2. Exemplo 22: ((R)-3-Hidróxi-pirrolidin-1-il)-{5-[4-isopropilamino-6'- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,2']bipiridinil-5-il]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}- metanona Etapa 1: [5-(6'-Cloro-4-isopropilamino-[2,2']bipiridinil-5-il)-[1,3,4] tiadiazol-2-il]-((R)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-metanona
[00333] Uma mistura de 2-Cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (332,71 mg; 1,39 mmol; 1,00 eq.), [5- (6-Cloro-4-isopropilamino-piridin-3-il)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-((R)-3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-metanona (511,00 mg; 1,39 mmol; 1,00 eq.), uma solução de K2CO3 (575,94 mg; 4,17 mmol; 3,00 eq.) em água (0,4 mL) e trans-Diclorobis(triciclo-hexilfosfina)paládio(II) (10,25 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.) em dioxano (4 mL) foi submetida ao tratamento de retirada de gás poucos minutos e aquecida a 100 °C durante 0,5 hora. Após a conclusão, a reação foi filtrada e a camada orgânica foi concentrada e purificada através da cromatografia flash em sílica com um gradiente de 10 a 100 % acetato de etila em hexanos, proporcionando o composto do título (175 mg; 15,8 %) como um sólido bege.Etapa 2: ((R)-3-Hidróxi-pirrolidin-1-il)-{5-[4-isopropilamino-6'-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[2,2']bipiridinil-5-il]-[ 1,3,4]tiadiazol-2-il}-metanona
[00334] [5-(6'-Cloro-4-isopropilamino-[2,2']bipiridinil-5-il)- [1,3,4]tiadiazol-2-il]-((R)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-metanona (85 mg; 0,11 mmol; 1,00 eq.) foi dissolvida em DMF (4,00 ml; 51,44 mmol; 481,41 eq.). Depois 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (33,35 mg; 0,16 mmol; 1,50 eq.) foi adicionado de uma vez seguido por uma solução de NaHCO3 (10,77 mg; 0,13 mmol; 1,20 eq.) em água (0,40 ml; 22,20 mmol; 207,74 eq.). A reação foi submetida ao tratamento de retirada de gás com gás de nitrogênio e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,38 mg; 0,00 mmol; 0,01 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a TA e diluída com 200 mL de água e extraída com acetato de etila (3 x 80 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (2 x 75 mL) e salmoura (1 x 75 mL); secada por Na2SO4, filtrada e concentrada em um óleo dourado que foi purificado através da HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido amarelo macio (32,1 mg, 61,2 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,73 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,42 (s, 3H), 8,26 - 8,19 (m, 3H), 8,16 (d, 4H), 8,00 (s, 3H), 7,98 - 7,90 (m, 3H), 7,75 (d, 3H), 5,09 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,22 (d, 6H), 4,06 (t, 5H), 3,99 - 3,92 (m, 9H), 3,75 - 3,51 (m, 6H), 1,99 (dd, 5H), 1,47 - 1,36 (m, 17H). HPLC: (254 nm) 100 %; Tr = (min) 2,25. LC/ MS: 491,4.Exemplo 23: 2-[3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-5-[1-(tetra-hidro- piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-4-trifluorometil-piridina Etapa 1: 5-Cloro-2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-4-trifluorometil-piridina
[00335] Uma mistura de 2-Bromo-5-cloro-4-trifluorometil-piridina (0,23 ml; 1,92 mmol; 1,00 eq.), 1-Metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (573 mg; 2,02 mmol; 1,05 eq.), Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (11 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.) e carbonato de potássio (0,32 g; 2,30 mmol; 1,20 eq.) em dioxano (10,00 mL) e água (1 mL) foi agitada em um tubo lacrado a 90 °C durante a noite. Foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada através da cromatografia flash em sílica (EtOAc: Hexano, gradiente de 10 a 50 %) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (285 mg, 42 %); LC/ MS: 338,1 (M + 1).Etapa 2: 2-[3-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-5-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-4-trifluorometil-piridina
[00336] Uma mistura de 5-Cloro-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]- 4-trifluorometil-piridina (40 mg; 0,12 mmol; 1,00 eq.), 1-(Tetra-hidro- piran-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (35 mg; 0,12 mmol; 1,05 eq.), Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,68 mg; 0,0006 mmol; 0,01 eq.) e carbonato de potássio (0,02 g; 0,14 mmol; 1,20 eq.) em Dioxano (1 mL) e Água ( 0,1 mL) foi agitada em um frasco lacrado a 150 °C durante a noite. Foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada através da cromatografia flash em sílica (Hexano: EtOAc, gradiente de 80:20 a 100:0 depois EtOAc: MeOH, 100 a 80 %) depois através da HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (35 mg, 62 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 8,32 (d, J = 15,7 Hz, 3H), 8,20 (s, 1H), 8,06 - 7,99 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,53 (td, J = 10,2, 5,1 Hz, 1H), 4,00 (dt, J = 13,6, 2,7 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,50 (td, J = 11,2, 3,8 Hz, 2H), 2,04 (dtd, J = 12,0, 6,7, 5,2, 2,2 Hz, 4H). HPLC: 99,8 % (254 nm); Tr = (min) 4,45; LC/ MS: 454,2 (M + 1).Exemplo 24: 4-Metil-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-5-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-piridina Etapa 1: 2-Cloro-4-metil-5-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-piridina
[00337] Uma mistura de 5-Bromo-2-cloro-4-metil-piridina (200 mg; 0,97 mmol; 1,00 eq.), 1-(Tetra-hidro-piran-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (283 mg; 1,02 mmol; 1,05 eq.), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (1:1) (158 mg; 0,19 mmol; 0,20 eq.), carbonato de césio (947 mg; 2,91 mmol; 3,00 eq.) em dioxano (5,00 mL) e água (0,50 mL) foi agitada em um frasco lacrado a 90 oC durante a noite. Foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada através da cromatografia flash em sílica (Hexano: EtOAc, gradiente de 80 a 20 %) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (170 mg, 63 %). LC/MS: 278,1 (M + 1).Etapa 2 : 4-Metil-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-5-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-piridina
[00338] Uma mistura de 2-Cloro-4-metil-5-[1-(tetra-hidro-piran-4-il)- 1H-pirazol-4-il]-piridina (50 mg; 0,18 mmol; 1,00 eq.), 1-Metil-4-[3- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (54 mg; 0,19 mmol; 1,05 eq.), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (1:1) (0,74 mg; 0,0006 mmol; 0,01 eq.), carbonato de césio (90 mg; 0,27 mmol; 1,50 eq.) em Dioxano (2 mL) e Água (0,20 mL) foi agitada em um frasco lacrado a 120 °C durante a noite. Foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada através da cromatografia flash em KPNH (Hexano:EtOAc, gradiente 70 a 20 %) depois através da HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (15 mg, 21 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,30 - 8,21 (m, 4H), 7,99 - 7,86 (m, 5H), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,49 (p, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 3H), 3,90 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 3,55 - 3,46 (m, 3H), 2,04 (td, J = 10,6, 9,2, 3,7 Hz, 5H). ; HPLC: 91 % (254 nm); LC/MS: 400,2 (M + 1).Exemplo 25 e 26: formiato de 2-{5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-acetamida e formiato de ácido {5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-acético
[00339] Uma mistura de 2-[2-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- pirimidin-4-ilamino]-acetamida (50 mg; 0,19 mmol; 1,00 eq.), 1-Metil-4- [3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (80 mg; 0,28 mmol; 1,50 eq.), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II).CH2Cl2 (15 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.) e carbonato de césio (91,6 mg; 0,28 mmol; 1,50 eq.) em dioxano (2 mL) e água (0,20 mL) foi agitada a 120 oC durante a noite. A mistura de reação foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada através da cromatografia flash em KPNH (EtOAc: MeOH gradiente de 0 a 100 %) para fornecer os compostos do título como uma mistura. Os dois compostos foram separados através da HPLC preparativa:
[00340] Primeira fração de eluição (exemplo 25, formiato de 2-{5-(1- Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4- ilamino}-acetamida): sólido branco (9 mg, 11 %): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,42 (s, 0H), 8,28 (s, 1H), 8,23 - 8,15 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,03 - 3,88 (m, 8H); HPLC: 98,8 % (254 nm);LC/MS: 389,2 (M + H).
[00341] Segunda fração de eluição (exemplo 26, formiato 5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}- acético): sólido branco (12 mg, 14,7 %): 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,52 (s, 0H), 4,08 (s, 2H), 3,92 (d, J = 15,5 Hz, 4H). ; HPLC: 98,6 % (254 nm); LC/MS: 390,2 (M + 1)Exemplo 27: Ciclobutil-{5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina
[00342] Uma mistura de [2-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-pirimidin-4-il]-ciclobutil-amina (60 mg; 0,23 mmol; 1,00 eq.), 1-Metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (97 mg; 0,34 mmol; 1,50 eq.), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II).CH2Cl2 (18 mg; 0,02 mmol; 0,10 eq.) e carbonato de césio (111 mg; 0,34 mmol; 1,50 eq.) em dioxano (2,00 mL) e água (0,20 mL) foi agitada a 120 oC durante a noite em um frasco lacrado. A mistura de reação foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada através da cromatografia flash em KPNH (EtOAc: hexano, gradiente de 40 a 70 %) seguido por uma segunda purificação através da HPLC preparativa para fornecer os compostos do título como um sólido branco (17 mg, 17 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,53 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 - 8,12 (m, 2H), 7,98 - 7,87 (m, 2H), 7,74 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,81 (h, J = 8,0 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 34,9 Hz, 6H), 2,18 - 2,05 (m, 2H), 1,96 - 1,81 (m, 2H); HPLC: 98,0 % (254 nm); LC/MS: 386,2 (M + H).Exemplo 28: 2-Aminometil-2-(2-{5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-propano-1,3- diol Etapa 1: éster terc-butílico de ácido 6-{5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3- (1 -metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-2-aza- espiro[3,3]heptano-2-carboxílico
[00343] Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 6-[2-Cloro-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamino]-2-aza-espiro[3,3]heptano-2- carboxílico (190 mg; 0,47 mmol; 1,00 eq.), 1-Metil-4-[3-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (160 mg; 0,56 mmol; 1,20 eq.), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II).CH2Cl2 (38 mg; 0,05 mmol; 0,10 eq.), carbonato de césio (229 mg; 0,70 mmol; 1,50 eq.) em dioxano (3,00 mL) e água (0,30 mL) foi agitada a 120 oC durante a noite em um tubo lacrado. A mistura foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificado através da cromatografia flash em sílica (MeOH: EtOAc, gradiente de 0:100 a 20:80) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (156 mg, 63 %). LC/MS: 527,3 (M + H).Etapa 2: 2-Aminometil-2-(2-{5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1 -metil-1H- pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-etil)-propano-1,3-diol
[00344] Cloreto de hidrogênio (0,71 mL de um 2 M solução em Et2O; 1,42 mmol; 5,00 eq.) foi adicionado a uma solução de éster terc- butílico de ácido 6-{5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-2-aza-espiro[3,3]heptano-2-carboxílico (150 mg; 0,28 mmol; 1,00 eq.) em metanol (3,00 mL). A mistura de reação foi depois agitada na TA durante a noite.
[00345] A análise de LCMS da mistura de reação indicou que a reação estava completa, mas o produto principal pareceu ser um subproduto de abertura de anel. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através da HPLC preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (13 mg, 10 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,25 - 8,15 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 3,99 - 3,86 (m, 7H), 2,67 (s, 2H), 2,35 - 2,27 (m, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 2H). ; HPLC: 97,0 % (254 nm); LC/MS: 463,3 (M + H).
[00346] Os compostos abaixo foram preparados seguindo as vias e os protocolos análogos: Exemplo 86: cloridrato de 1-metil-8-(4-{2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-fenil]-4-[(piperidin-4-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-1- aza-espiro[4,5]decan-2-ona Etapa 1: éster terc-butílico de ácido 4-({2-cloro-5-[1-(1-metil-2-oxo-1- aza-espiro[4,5]dec-8-il)-1H-pirazol-4-il]-pirimidin-4-ilamino}-metil)-piperidina-1-carboxílico
[00347] Uma mistura de 8-(4-Bromo-pirazol-1-il)-1-metil-1-aza- espiro[4,5]decan-2-ona (410 mg; 1,31 mmol; 1,00 eq.), 4,4,5,5,4',4',5',5'-Octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (366 mg; 1,44 mmol; 1,10 eq.), Acetato de potássio (193 mg; 1,97 mmol; 1,50 eq.) e PdCl2(PPh3)2 (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.) em Dioxano (7,50 mL) foi agitada a 100 °C sob atmosfera de N2 durante 22 h.
[00348] A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e tratada com 0,5x das quantidades de reagentes adicionado originalmente (exceto para brometo sm) e agitada a 100 °C durante 29 h. Foi esfriada para a temperatura ambiente e éster terc-butílico de ácido 4-[(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-metil]-piperidina-1- carboxílico (586 mg; 1,44 mmol; 1,10 eq.) em dioxano (2 mL), e K2CO3 (544 mg; 3,94 mmol; 3,00 eq.) em água (2,50 mL) foram adicionados. Nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 5 min, PdCl2(PPh3)2 (9 mg; 0,01 mmol; 0,01 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90 °C durante a noite. Foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (10 mL) e água (2 mL). A camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi filtrada e concentrada. A purificação através da cromatografia flash em sílica (EtOAc:Hexano, gradiente de 20 a 70 % depois MeOH:DCM, 10:90) proporcionou o composto do título como uma espuma dourada (390 mg, 32 %). LC/MS: 559 (M + H). Etapa 2: éster terc-butílico de ácido metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]- pirimidin-4-ilamino}-metil)-piperidina-1-carboxílico
[00349] Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 4-({2-cloro-5-[1- (1-metil-2-oxo-1-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-1H-pirazol-4-il]-pirimidin-4- ilamino}-metil)-piperidina-1-carboxílico (390 mg; 0,42 mmol; 1,00 eq.), 1-Metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (179 mg; 0,63 mmol; 1,50 eq.), e [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) .CH2Cl2 (34 mg; 0,04 mmol; 0,10 eq.) e carbonato de césio (629 μl; 1,26 mmol; 3,00 eq.) em dioxano (6,0mL) foi agitada a 100 oC sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi depois esfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (10 mL) e água (3 mL). A camada orgânica foi separada, filtrada através de celita e concentrada sob pressão reduzida. A purificação através da cromatografia flash (EtOAc, 100 % depois MeOH:DCM, gradiente de 0 a 10 %) proporcionou o composto do título como um óleo dourado (229 mg, 80 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 6,76 (t, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 2,14 (d, 2H), 2,10 - 1,86 (m, 6H), 1,73 (d, 2H), 1,55 (d, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,13 (qd, 2H). LC/ MS: 680 (M + 1).Etapa 3: cloridrato de 1-metil-8-(4-{2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-4- [(piperidin-4-ilmetil)-amino]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-1-aza- espiro[4,5]decan-2-ona
[00350] Cloreto de hidrogênio (0,71 mL de um 2 M solução em Et2O; 1,42 mmol; 5,00 eq.) foi adicionado a uma solução de éster terc- butílico de ácido 4-({5-[1-(1-Metil-2-oxo-1-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-1H- pirazol-4-il]-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}- metil)-piperidina-1-carboxílico (225 mg; 0,33 mmol; 1,00 eq.) em MeOH (3 mL). A mistura de reação foi agitada 2 h na temperatura ambiente. Foi depois diluída em Et2O e filtrada. O sólido foi secado sob vácuo elevado para produzir o composto do título como um sólido branco (180 mg, 79 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (brs, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,65 (t, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,64 (t, 2H), 3,28 (d, 2H), 2,93 - 2,77 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 2,20 - 1,91 (m, 9H), 1,91 - 1,80 (d, 2H), 1,57 (m, 4H). LC/ MS: 580 (M + 1).Exemplo 87: 1-Metil-8-(4-{4-[(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-2- [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-1-aza- espiro[4,5]decan-2-ona
[00351] lodometano (estabilizado com prata, 5 μl; 79,81 μmol; 1,10 eq.) foi adicionado por gotejamento a uma solução de cloridrato de 1- metil-8-(4-{2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-4-[(piperidin-4-ilmetil)- amino]-pirimidin-5-il}-pirazol-1-il)-1-aza-espiro[4,5]decan-2-ona (3) (50 mg; 0,07 mmol; 1,00 eq.) e TEA (40 μl; 0,29 mmol; 4,00 eq.) em N,N- Dimetilformamida (3,0 mL). A solução transparente foi agitada durante a noite na TA, concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC prep (C-18 (10um), 30 x 150 mm, fases móveis modificadas por 0,1 % NH4OH (A = água, B = ACN), Método 25 a 75 % ACN durante 25 min em 60 mL/min) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (8 mg, 17 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (t, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,73 (t, 1H), 4,31 - 4,19 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 2,75 (d, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 2,11 (s, 5H), 2,05 - 1,88 (m, 6H), 1,85 - 1,72 (m, 3H), 1,68 (d, 2H), 1,52 (d, 2H), 1,27 (m, 2H) ; LC/ MS: 594 (M + 1).
[00352] Os compostos abaixo foram preparados seguindo as vias e os protocolos análogos: Exemplo 133 e 134: (1R,2S,3R)-3-{5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-ciclo-hexano-1,2- diol e (1S,2R,6R)-2-Amino-6-{5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-iloxi}-ciclo-hexanol (racêmicos - configuração relativa)
[00353] Uma suspensão de uma mistura racêmica de (1S, 2R, 3S) e (1R,2S,3R)-3-[2-Cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-ilamino]- ciclo-hexano-1,2-diol (390 mg; 1,20 mmol; 1,00 eq.), 1-Metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-pirazol (411 mg; 1,45 mmol; 1,20 eq.), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II). CH2Cl2 (98 mg; 0,12 mmol; 0,10 eq.) e carbonato de césio (589 mg; 1,81 mmol; 1,50 eq.) em dioxano (4 mL) e água (0,4 mL) foi agitada a 120 oC durante a noite em um tubo lacrado. A mistura de reação foi depois esfriada para a TA, filtrada através de um tampão de celita, concentrada e purificada por HPLC prep (23 a 25 % CH3CN em 0,1 % NH4OH em H2O) para fornecer o composto do título (175 mg, 36 %), como uma mistura racêmica de (1S, 2R, 3R) e (1R,2S,3R)-3-{5-(1- Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4- ilamino}-ciclo-hexano-1,2-diol (175,00 mg; 0,39 mmol) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,53 (s, 1H), 8,23 - 8,15 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,52 - 4,48 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,63 - 3,56 (m, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,48 - 1,26 (m, 3H). LC/MS446,2 (M + H).
[00354] Uma segunda fração contendo uma mistura racêmica de (1S, 2R, 3R) e (1S,2R,6R)-2-Amino-6-{5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-iloxi}-ciclo-hexanol (O- alquilação produto secundário) foi isolada como um sólido branco (24 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,49 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,07 - 4,84 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,52 (s, 1H), 1,31 (s, 1H). LC/MS: 446,3 (M + H).
[00355] Os compostos abaixo foram preparados seguindo as vias e os protocolos análogos: Exemplo 195 e 196: Cis e Trans N-(3-{5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2- [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}- ciclobutilmetil)-metanossulfonamida
[00356] Cloreto de metanossulfonila (0,07 ml; 0,93 mmol; 1,20 eq.) foi adicionado a uma solução de cloridrato de (3-aminometil-ciclobutil)- {5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin- 4-il}-amina (350 mg; 0,78 mmol; 1,00 eq.) e TEA (0,22 ml; 1,55 mmol; 2,00 eq.) em DMF (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada através da HPLC preparativa (25-28 % CH3CN em 0,1 % NH4OH em H2O) para fornecer os compostos do título como cis e trans isômeros:
[00357] Primeiro isômero de eluição: sólido amarelo (17 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,25 - 8,16 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,06 (m, 1H), 6,66 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,17 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,29 (m, 5H). LC/MS: 493,3 (M + H). Segundo isômero de eluição: sólido branco (17 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,25 - 8,16 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,98 (brs, 1H), 6,63 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,02 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,31 - 2,14 (m, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 2H). LC/MS: 493,3 (M + H).
[00358] Os compostos abaixo foram preparados seguindo as vias e os protocolos análogos: Exemplos 206 e 207: N-[(Cis)-2-({5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-metil)-ciclopentil]- acetamida e N-[(Trans)-2-({5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-metil)-ciclopentil]- acetamida
[00359] Cloreto de acetila (0,01 ml; 0,13 mmol; 1,20 eq.) foi adicionado a uma solução de cloridrato de (2-Amino-ciclopentilmetil)- {5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin- 4-il}-amina (50 mg; 0,11 mmol; 1,00 eq.) e TEA (0,03 ml; 0,22 mmol;2,00 eq.) em DMF (2 mL). A mistura de reação foi agitada na TA durante a noite. Foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada através da HPLC preparativa (25 a 28 % CH3CN em 0,1 % NH4OH em H2O) para fornecer os compostos do título como cis e trans isômeros: Primeiro isômero de eluição: Sólido amarelo (15 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,50 (s, 1H), 8,20 (m, 3H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,11 (mz, 1H), 1,89 (m, 4H), 1,85 (s, 3H), 1,62 (m 2H), 1,44 (m, 2H). LC/MS: 471,2 (M + H). Segundo isômero de eluição: Sólido amarelo (11 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,51 (s, 1H), 8,20 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,81 - 1,71 (m, 3H), 1,60 - 1,49 (m, 2H), 1,41 (m, 1H). LC/MS: 471,2 (M + H).Exemplo 208: (1S,2R,3S)-3-{5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-ciclo-hexano-1,2-diol Etapa 1: ((3aR,4S,7aS)-2,2-Dimetil-hexaidro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-{5- (1 -metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4- il}-amina
[00360] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 28 a partir de 2-[(3aR,4S,7aS)-2,2- dimetilhexaidro-1,3-benzodioxol-4-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (preparada como descrito no WO 2010017051). LC/MS: 486,3 (M + H).Etapa 2: (1S,2R,3S)-3-{5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-ciclo-hexano-1,2-diol
[00361] Cloreto de hidrogênio (1,24 ml; 2,47 mmol; 5,00 eq.) (2,0 M solução em Et2O) foi adicionado a uma solução de ((3aR,4S,7aS)-2,2- Dimetil-hexaidro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-{5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina (240 mg; 0,49 mmol; 1,00 eq.) em metanol (3,0 mL). A mistura de reação foi agitada na rt durante a noite. Foi depois concentrada sob pressão reduzida e purificada utilizando HPLC prep (20 a 24 % CH3CN em 0,1 % NH4OH em H2O) para fornecer o composto do título como um sólido branco (180 mg; 82 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,53 (s, 1H), 8,24 - 8,14 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,73 - 4,35 (m, 3H), 3,92 (m, 7H), 3,59 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,37 (m, 3H). LC/MS: 446,2 (M + H).
[00362] Os compostos abaixo foram preparados seguindo as vias e os protocolos análogos: Exemplos 211 e 212: Cis e Trans N-(3-{5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2- [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}- ciclobutilmetil)-acetamida
[00363] Os compostos do título foram obtidos após o procedimento descrito para os exemplos 208 e 209, a partir de cloridrato de (3- Aminometil-ciclobutil)-{5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-amina (mistura dos dois isômeros). Primeiro isômero de eluição: Sólido branco (47 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,50 (s, 1H), 8,24 - 8,15 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (td, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,33 - 2,14 (m, 5H), 1,85 (s, 3H). LC/MS: 457,3 (M + H). Segundo isômero de eluição: Sólido branco (25 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,50 (s, 1H), 8,18-8,22 (m, 3H), 8,05 (2, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (d, J = 4 Hz, 1H, 7,48 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,77 (s, 3H). LC/MS: 457,3 (M + H).
[00364] Os compostos abaixo foram preparados seguindo as vias e os protocolos análogos: Exemplo 281: (1R,2S,6S)-2-Metilamino-6-{5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-ciclo- hexanol (racêmico - configuração relativa) Etapa 1: N-[(1S,2S,3S)-2-hidróxi-3-{[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4-il]amino}ciclo-hexil]-N- metilcarbamato de terc-butila (racêmico configuração relativa)
[00365] Uma mistura de N-[(1S,2S,3S)-3-[[2-cloro-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirimidin-4-il]amino]-2-hidroxiciclo-hexil]-N-metilcarbamato de terc-butila (Intermediário 40, racêmica, configuração relativa, 420 mg, 0,87 mmol, 1,00 equiv., 90 %), 1-metil-4-[3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-pirazol (440 mg, 1,30 mmol, 1,50 equiv., 84 %), Pd(PPh3)2Cl2 (62 mg, 0,09 mmol, 0,10 equiv., 98 %) e carbonato de potássio (245 mg, 1,74 mmol, 2,01 equiv, 98 %) em dioxano (10 mL) e água (1 mL) foi submetida ao tratamento de retirada de gás com nitrogênio e aquecida em MW a 150 oC durante 30 min. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e purificada através da cromatografia flash em sílica (MeOH/DCM, 1:5) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (390 mg, 73 %). LC/MS (Coluna: Shim-pack XR-ODS,3,0*50 mm, 2,2 um; Fase Móvel A:Água/0,05 % TFA,Fase Móvel B: ACN/0,05 % TFA; Taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Gradiente: 5 %B a 100 %B em 3,6 min, mantido 1,0 min; 254 nm): (pureza) 90 %; [M + H]+ Calc.,559,3;observada 559,3. Etapa 2: (1 R,2S,6S)-2-{[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4-il]amino}-6-(metilamino)ciclo-hexan-1-o (racêmico configuração relativa)
[00366] Uma solução de N-[(1S,2S,3S)-2-hidróxi-3-[[5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4-il]amino]ciclo- hexil]-N-metilcarbamato de terc-butila (50 mg, 0,08 mmol, 1,00 equiv, 90 %) e HCl conc. (0,5 ml, 6,01 mmol, 74 eq., 36,5 %) em MeOH (2 mL) foi agitada durante 2 h a 25 oC. O valor do pH da solução foi ajustado para 7 com bicarbonato de sódio e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de DCM, os sólidos foram filtrados e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A purificação do produto bruto (25 mg) através da HPLC proporcionou o composto do título como sólido amarelo (5 mg, 15 %). p.f.:p.f.: 88 a 92 oC. LC/MS (Coluna: Shim-pack XR-ODS, 2,0*50 mm, 1,6 um; Fase Móvel A:Água/0,05 % TFA, Fase Móvel B: ACN/0,05 % TFA; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Gradiente: 5 %B a 100 %B em 2,1 min, mantido 0,5 min; 220 nm): (pureza) 98 %; [M + H]+Calc.,459,3;observada 459,3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,52 (t, J =1,7 Hz, 1H), 8,24 - 8,12 (m, 3H), 8,06 (s,1H), 7,89 (s,1H), 7,75 (s,1H), 7,71 - 7,60 (m,1H), 7,47 (t,J =7,7Hz,1H), 5,84 (d,J =7,7Hz,1H), 5,07 (d,J =4,4Hz,1H), 4,55 (s,1H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (q,J =3,9Hz,1H), 2,60 (d,J =3,8Hz,1H), 2,33 (s,3H), 1,69 (m,5H), 1,41 (m,2H).Exemplo 283 e 284: (R)-5,5-Difluoro-1-{5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2- [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-piperidin-3-ilamina e (S)-5,5-Difluoro-1-{5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-piperidin-3-ilamina Etapa 1: N-{5,5-difluoro-1-[5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4-il]piperidin-3-il}carbamato de terc-butila
[00367] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 281, etapa 1 a partir de N-[1-[2-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]-5,5-difluoropiperidin-3-il]carbamato de terc-butila (Intermediário 42, 220 mg, 0,46 mmol, 1,00 eq.) como um sólido branco (135 mg, 44 %). LC/MS (Coluna: Shim-pack XR- ODS,2,0*50 mm,1,6 um; Fase Móvel A:Água/0,05 % TFA,Fase Móvel B: ACN/0,05 % TFA; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Gradiente:5 %B a 100 %B em 2,1min, mantido 0,5 min; 220 nm): (pureza) 83,7 %; [M + H]+ Calc.,Calc.,551,4;observada 551,4. Etapa 2: (3R) e (3S)-5,5-difluoro-1-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4-il]piperidin-3-amina
[00368] Ácido trifluoroacético (1 ml, 13,46 mmol, 70,85 equiv) foi adicionado por gotejamento a uma solução de N-[5,5-difluoro-1-[5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4- il]piperidin-3-il]carbamato de terc-butila (125 mg, 0,19 mmol, 1,00 eq.) em diclorometano (4 mL) mantida a 0 oC. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25 oC. Foi depois concentrada sob vácuo e purificada por HPLC Prep (XBridge C18) para proporcionar o composto do título como uma mistura racêmica (30 mg). Os dois enantiômeros foram depois separados por HPLC quiral prep (Lux 5u Cellulose-4,AXIA Packed, 100,0 % MeOH, 0,1 %DEA).
[00369] Primeiro enantiômero de eluição: sólido branco (14,4 mg, 16 %). P.f.: 70 a 73 oC. LC/MS (Coluna: Shim-pack XR-ODS, 2,0*50 mm, 1,6 um; Fase Móvel A:Água/0,05 % TFA,Fase Móvel B: ACN/0,05 % TFA; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Gradiente: 5 % B a 100 % B em 2,1min, mantido 0,5 min; 220 nm): (pureza) 97,5 %; [M + H]+Calc.,451,3; observada 451,3. 1H RMN (400MHz, DMSO, ppm): 8,49 (m,2H), 8,21-8,18 (m,2H), 8,03 (s,1H),7,90 (s,1H),7,73 (s,1H), 7,687,66 (m,1H),7,49-7,45 (m,1H), 4,10-4,08 (m,1H), 3,94-3,85 (m,7H),3,35 (s,1H), 3,30-3,17 (m,1H), 2,69-2,63 (m,1H), 2,49-2,47 (m,1H),2,31 (m,1H), 1,83-1,72 (m,1H).
[00370] Segundo enantiômero de eluição: sólido branco (15 mg, 17 %). LC/MS (Coluna: Shim-pack XR-ODS, 2,0*50 mm,1,6 um; Fase Móvel A: Água/0,05 % TFA, Fase Móvel B: ACN/0,05 % TFA; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Gradiente: 5 %B a 100 %B em 2,1min, mantido 0,5 min; 220 nm): (pureza) 97,8 %; [M + H]+ Calc.,451,3; observada 451,3. Exemplo 285 e 286: (1S,2S,6S)-2-Fluoro-6-{5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-ciclo- hexanol e (1R,2R,6R)-2-Fluoro-6-{5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-ciclo-hexanol
[00371] A mistura racêmica dos compostos do título foi obtida após o procedimento descrito para o exemplo 287 a partir de (1S,2S,6S)-2- [[2-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]amino]-6-fluorociclo- hexan-1-ol (Intermediário 45, estereoquímica relativa, racêmica, 360 mg, 0,99 mmol, 1,00 eq.) A purificação foi executada por HPLC prep [SHIMADZU: Coluna: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Coluna, 19 x 150 mm, 5 μm, 13 nm; Fase móvel: água (10 mmol/L NH4HCO3) e etanol (55 % a 67 % em 12 min); Detector: UV 254 nm] e o composto do título foi obtido como um sólido branco (200 mg, 43 %). m.p: 176- 180oC. HPLC (UV 254 nm): 94,57 % pureza. MS: m/z = 448,2 [M + H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8,51 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,178,14 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 5,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,87-4,65 (m, 1H), 4,52-4,42 (m, 1H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 1,85-1,55 (m, 6H).Esta mistura racêmica foi separada por HPLC de quiral prep [Coluna: Repaired Chiral ADH, 21,2 x 250mm, 5 μm; Fase móvel: hexano e etanol (mantido 30 % etanol em 25 min); Detector: UV 254/220 nm].
[00372] Primeiro enantiômero de eluição: (1S,2S,6S)-2-fluoro-6-[[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4- il]amino]ciclo-hexan-1-ol (estereoquímica presumida): sólido branco (40 mg). m.p: 144 a 148 oC. HPLC (UV 254 nm): 98,26 % pureza. Quiral pureza: e.e. % > 99,99 %.
[00373] Segundo enantiômero de eluição: (1R,2R,6R)-2-fluoro-6-[[5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4- il]amino]ciclo-hexan-1-ol (estereoquímica presumida): sólido branco, 40 mg (9 %). M.p: 200 a 202 oC. HPLC (UV 254 nm): 99,25 % pureza. Quiral pureza: e.e. % > 99,99 %.Exemplo 287: (1S,6R)-2,2-Difluoro-6-{5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-ciclo-hexanol
[00374] Uma mistura de (1S,6R)-6-[[2-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-il]amino]-2,2-difluorociclo-hexan-1-ol (Intermediário 46, 50 mg, 0,12 mmol, 1,00 eq.), 1-metil-4-[3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]-1H-pirazol (53 mg, 0,18 mmol, 1,45 eq.), Pd(PCy3)2Cl2 (11 mg, 0,01 mmol, 0,12 eq.) e K3PO4 (62 mg, 0,28 mmol, 2,27 eq) em dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foi aquecida durante 3 h a 100 oC sob atmosfera de nitrogênio em um tubo lacrado. A mistura resultante foi depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com DCM. A fase aquosa foi separada e extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas por sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. A purificação por HPLC Prep (XBridge BEH130 Prep C18 OBD Coluna) proporcionou o composto do título como um sólido branco (35 mg, 61 %). LC/MS (Coluna: Shim-pack XR-ODS,2,0*50 mm,1,6 um; Fase Móvel A:Água/0,05 % TFA,Fase Móvel B: ACN/0,05 % TFA; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Gradiente:5 %B a 100 %B em 2,1min, mantido 0,5 min; 220 nm): (pureza) 99,9 %; [M + H]+ Calc.,466,3; observada 466,3. 1H RMN (300MHz,DMSO-d6,ppm) 8,48 (s,1H), 8,23 (s,1H), 8,17 (s,1H), 8,13 (d, J = 8,1Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (d, J =7,5Hz, 1H), 7,48 (t,J =7,7Hz,1H), 6,36 (d, J = 7,6Hz,1H), 5,62 (d,J = 6,4Hz,1H), 4,31(m,1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,13 (m,2H), 1,75 (m,2H), 1,53 (m,2H).Exemplo 288 e 289: (1R,2S,3S)-3-{5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-ciclo-heptano-1,2- diol e (1S,2R,3R)-3-{5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-ciclo-heptano-1,2-diol Etapa 1: N-[(3aS,4S,8aR)-2,2-dimetil-octaidrociclo-hepta[d][1,3]dioxol- 4-il]-2-cloro-5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina (racêmica - estereoquímica relativa)
[00375] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 287 a partir de N-[(3aS,4S,8aR)-2,2-dimetil- octaidrociclo-hepta[d][1,3]dioxol-4-il]-2-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirimidin-4-amina (Intermediário 51, 180 mg, 0,43 mmol, 1,00 eq.) como um óleo amarelo (220 mg, 92 %). LC/MS (Coluna: Shim-pack XR-ODS,2,0*50 mm,1,6 um; Fase Móvel A:Água/0,05 % TFA,Fase Móvel B: ACN/0,05 % TFA; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Gradiente:5 %B ao 100 %B em 2,1min, mantido 0,5 min; 220 nm): (pureza) 90,0 %; [M + H]+ Calc.,500,3; observada 500,0.Etapa 2: (1R,2S,3S)-3-{5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-ciclo-heptano-1,2-diol e (1S,2R,3R)-3-{5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- fenil]-pirimidin-4-ilamino}-ciclo-heptano-1,2-diol
[00376] Uma solução de HCl conc. (0,75 ml, 24,68 mmol, 62 eq.) em MeOH (1 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução de N- [(3aS,4S,8aR)-2,2-dimetil-octaidrociclo-hepta[d][1,3]dioxol-4-il]-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4-amina (220 mg, 0,40 mmol, 1,00 eq.) em MeOH (2 mL) mantida a 0 oC. A solução resultante foi agitada durante 16 h na TA. O valor do pH da solução foi ajustado para 8 através da adição de amônia. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada através da cromatografia flash (H2O:MeOH, 1:1) para proporcionar o composto do título como uma mistura racêmica (130 mg). Os dois enantiômeros foram separados por HPLC de Quiral Prep (Chiralpak IC, MeOH).
[00377] Primeiro isômero de eluição: 50 mg (31 %). p.f.: 176 a 178 oC. LC/MS (Coluna: Shim-pack XR-ODS,2,0*50 mm,1,6 um; Fase Móvel A:Água/0,05 % TFA,Fase Móvel B: ACN/0,05 % TFA; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Gradiente: 5 %B a 100 %B em 2,1min, mantido 0,5 min; 220 nm): (pureza) 99,1 %; [M + H]+ Calc.,460,2; observada 460,0. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,62 - 4,42 (m, 1H),4,12 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,10 - 4,01 (m, 1H), 3,97 (d, J = 8,0 Hz, 5H),2,21 - 2,01 (m, 1H), 1,93 (q, J = 9,8, 9,1 Hz, 1H), 1,86 - 1,76 (m, 3H),1,69 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,63 - 1,45 (m, 2H).
[00378] Segundo isômero de eluição: 59 mg (31 %). p.f.: 176 a 178 oC. LC/MS (Coluna: Shim-pack XR-ODS,2,0*50 mm,1,6 um; Fase Móvel A:Água/0,05 % TFA,Fase Móvel B: ACN/0,05 % TFA; Taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Gradiente: 5 %B a 100 %B em 2,1min, mantido 0,5 min; 220 nm): (pureza) 98,6 %; [M + H]+ Calc.,460,2; observada 460,0. Exemplo 290: (1S,2R,6S)-2-Fluoro-6-{5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-ciclo-hexanol (racêmico - configuração relativa) Etapa 1: acetato de (1S,2S,3S)-2-(metoximetóxi)-3-[[5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4-il]amino]ciclo- hexila (racêmico - estereoquímica relativa)
[00379] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 287 a partir de acetato de (1S,2S,3S)-3-[[2- cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]amino]-2-(metoximetóxi)ciclo-hexila (Intermediário 54, racêmico, 330 mg, 0,72 mmol, 1,00 eq.) como um sólido amarelo (480 mg, 100 %). MS: m/z = 532,5 [M + H]+.Etapa 2: (1S,2S,3S)-2-(metoximetóxi)-3-[[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4-il]amino]ciclo-hexan-1-ol (racêmico - estereoquímica relativa)
[00380] Uma solução de acetato de (1S,2S,3S)-2-(metoximetóxi)-3- [[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4- il]amino]ciclo-hexila (racêmico, 480 mg, 0,81 mmol, 1,00 eq.) e hidróxido de sódio (100 mg, 2,45 mmol, 3,02 eq.) em THF (10 mL) e água (2 mL) foi agitada durante 2 h a 25 oC. Foi depois concentrada sob pressão reduzida e diluída com água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas por Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação através da cromatografia flash em sílica (MeOH/DCM, 1:100 a 1:25) proporcionou o composto do título como um sólido marrom (340 mg, 77 %). MS: m/z = 490,4 [M + H]+.Etapa 3: N-[(1S,2S,3R)-3-fluoro-2-(metoximetóxi)ciclo-hexil]-5-(1 -metil- 1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4-amina (racêmica - estereoquímica relativa)
[00381] Uma solução de (1S,2S,3S)-2-(metoximetóxi)-3-[[5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4-il]amino]ciclo-hexan-1-ol (racêmica, 340 mg, 0,56 mmol, 1,00 eq., 80 % pureza) em diclorometano (1 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução de XtalFluor-E (195 mg, 0,83 mmol, 1,50 equiv, 98 % pureza) em DCM (10 mL) mantida em 0oC sob atmosfera de nitrogênio. TEA,3HF (147 mg, 0,89 mmol, 1,61 equiv, 98 % pureza) foi depois adicionado por gotejamento à mistura resultante a 0 oC. A mistura de reação foi aquecida para TA e agitada durante mais 1 h. Foi depois extinta através da adição de 20 mL de H2O e extraída com DCM (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 mL), secadas por sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A purificação através da cromatografia flash em sílica (MeOH/DCM, 1:100 a 1:20) proporcionou o composto do título como um sólido amarelo (144 mg, 47 %). MS: m/z = 492,4 [M + H]+.Etapa 4: (1S,2R,6S)-2-fluoro-6-[[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4-il]amino]ciclo-hexan-1-ol (racêmico - estereoquímica relativa)
[00382] Uma solução saturada de HCl (g) em dioxano (2 mL) foi adicionada a uma solução de N-[(1S,2S,3R)-3-fluoro-2- (metoximetóxi)ciclo-hexil]-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4-amina (racêmica, 139 mg, 0,28 mmol, 1,00 eq.) em dioxano (2 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2 h a 25 oC. O valor do pH da solução foi ajustado para 7 com bicarbonato de sódio saturado (aq.) e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 10 mL de DCM. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o produto bruto (100 mg) foi purificado por HPLC prep [SHIMADZU: Coluna: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Coluna, 19 x 150mm, 5μm, 13 nm; Fase móvel: waters (10 mmol/L NH4HCO3) e ACN (35 % a 41 % em 10 min); Detector: UV 254 nm] para proporcionar o composto do título como um sólido branco (73 mg, 56 %). p.f.: 116-120oC. HPLC (UV 254 nm): 97,85 % pureza. MS: m/z = 448,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm): δ 8,51 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,17-8,14 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 1H), 5,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,87-4,67 (m, 1H), 4,524,42 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 1,82-1,56 (m, 6H).Exemplo 291: (1R,2S,7S)-2-Metilamino-7-{5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-pirimidin-4-ilamino}-ciclo- heptanol (racêmico - configuração relativa) Etapa 1: N-(ciclo-hept-2-en-1-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4-amina
[00383] O composto do título foi obtido após o procedimento descrito para o exemplo 287 a partir de 2-cloro-N-(ciclo-hept-2-en-1-il)- 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina (Intermediário 56, 12 mg, 0,04 mmol, 1,00 eq.) como um óleo amarelo (10 mg, 59 %). LC/MS: [M + H]+ Calc. 426,2;observada 426,0. Etapa 2: 5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N- [(1S,7R)-8-oxabiciclo[5,1,0]octan-2-il]pirimidin-4-amina (racêmica - estereoquímica relativa)
[00384] mCPBA (156 mg, 0,86 mmol, 3,12 eq.) foi adicionado aos poucos a uma solução de N-(ciclo-hept-2-en-1-il)-5-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-2-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4-amina (130 mg, 0,27 mmol, 1,00 eq.) mantida a 0 oC e sob atmosfera de nitrogênio em DCM (8 mL). Bicarbonato de sódio (78 mg, 0,88 mmol, 3,21 eq.) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante 6 h a 20 oC. Após diluição com DCM, a mistura foi depois lavada com carbonato de sódio aq. e salmoura. A camada orgânica foi secada por anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação através da cromatografia flash em sílica (DCM:MeOH, 20:1) proporcionou o composto do título como um óleo amarelo (70 mg, 46 %). LC/MS: [M + H]+ Calc.,442,2;observada 442,0 Etapa 3: (1R,2S,7S)-2-[[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]pirimidin-4-il]amino]-7-(metilamino)ciclo-heptan-1-ol (racêmico - estereoquímica relativa)
[00385] Uma solução de CH3NH2 (310 mg, 9,98 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado sobre 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil]-N-[(1S,2S,7R)-8-oxabiciclo[5,1,0]octan-2-il]pirimidin-4- amina (racêmica, 65 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv, 85 % pureza). A mistura resultante de reação foi agitada durante 36 h a 80 oC. Foi depois concentrada sob vácuo e o produto bruto (50 mg) foi purificado por HPLC prep [SHIMADZU: Coluna: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Coluna, 19 x 150 mm, 5μm, 13 nm; Fase móvel: waters (10 mmol/L NH4HCO3) e ACN (27 % a 34 % em 8 min); Detector: UV 254 nm] para proporcionar o composto do título (10 mg, 16 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. p.f.: 120 a 122 oC. HPLC (UV 254 nm): 96,53 % pureza. MS: m/z = 473,2 [M + H]+ ; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm): δ 8,46 (s, 1H), 8,21 - 8,17 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 5,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,53 (brs., 1H), 4,13 - 4,09 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,00 - 2,92 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,01 - 1,92 (m, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 5H), 1,51 - 1,40 (m, 1H). Exemplo 292: ensaios enzimáticos
Ensaio enzimático de IRAK1
[00386] IRAK1 é uma enzima recombinante purificada humana (His- TEV-IRAK1 (194-712)). Neste ensaio, IRAK-1 hidrolisa ATP e autofosforila. A medição da inibição de IRAK-1 foi executada em FlashPlate de 384 reservatórios revestidos com estreptavidina (PerkinElmer #SMP410A).
[00387] His-TEV-IRAK-1 (15 ng/reservatório), ATP (1 μM, [33P]ATP 0,25 μCi/reservatório) e compostos em DMSO (faixa de concentrações de 20 μM a 1 nM) ou controles (DMSO a 2 %) foram incubados durante 3 horas a 30 °C em tampão de ensaio: Hepes pH 7,0 50 mM, BSA livre de ácido graxo 0,1 %, Ditiotreitol DTT 2 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 0,5 mM, Triton-X-100 0,01 %. A reação de cinase foiinterrompida pela adição de EDTA. O sobrenadante foi descartado, as placas foram lavadas três vezes com NaCl 150 mM e a radioatividade foi então medida em uma leitora Microbeta Trilux.
Ensaio enzimático de IRAK4
[00388] IRAK4 é uma enzima recombinante purificada humana (His- TREV-IRAK1 (194-712)). A IRAK4 hidrolisa ATP, autofosforila e fosforila um substrato peptídico genérico de Serina/Treonina (STK: 61ST1BLC, da CisBio International com base em Bagnols/Cèze FR),
[00389] A medição da inibição de IRAK-4 foi executada em FlashPlate de 384 reservatórios revestido com estreptavidina (PerkinElmer #SMP410A). His-TEV-IRAK4 (20 ng/reservatório), ATP (2 μM, [33P]ATP 0,25 μCi/reservatório), peptídeo de STK1-biotina (300 nM) e compostos em DMSO (faixa de concentrações de 20 μM a 1 nM) ou controles (DMSO a 2 %) foram incubados durante 3 horas a 30 °C em tampão de ensaio: Hepes pH 7,0 50 mM, BSA livre de ácido graxo 0,1 %, Ditiotreitol DTT 2 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 0,5 mM, Tween-20 0,01 %, MnCl2 5 mM.
[00390] A reação de cinase foi interrompida mediante a adição de EDTA. O sobrenadante foi descartado, as placas foram lavadas três vezes com NaCl 150 mM e a radioatividade foi então medida em uma leitora Microbeta Trilux.
IL-6 induzida por TLR7 em PBMCs humanas
[00391] O ensaio de PBMC humano foi utilizado como um dos ensaios funcionais para monitorar a atividade dos inibidores de moléculas pequenas IRAK 1 e IRAK4 na secreção de IL-6 induzida por TLR7 nas células mononucleares humanas (PBMC). As PBMCs humanas foram preparadas a partir das camadas de células brancas (sangue total enriquecido com leucócitos e plaquetas) obtidas de voluntários saudáveis utilizadas frescas ou congeladas são laminadas em meio de ensaio (RPMI + 2 % P/S/L-glu + 10 % HI-FBS) pré- tratadas com compostos em DMSO/meio (faixa de concentrações de 25 uM a 0,4 nM) ou controles (DMSO a 0,25 %) durante 30 minutos a 37 °C em meio de ensaio. Após o pré-tratamento com inibidores de IRAK1 e IRAK4, as PBMCs foram estimuladas com ligando específico do TLR7 (2 uM) durante a noite (16 a 18 horas) a 37 °C. Após a incubação o sobrenadante foi transferido para 384 reservatórios PE AlphaPlate-384 (6005350) e a IL-6 é quantificada utilizando o kit Perkin Elmer IL-6 Alpha LISA (AL223C). As placas foram lidas em uma leitora de placas Envision® com Alpha Technology®.
[00392] Os resultados são apresentados na seguinte tabela. 1 IC50 > 5 μM 2 * IC50 varia de 1 μM a 5 μM 3 ** IC50 varia de 0,1 μM a 1,0 μM 4 *** IC50 < 0,1 μM NT não testada Exemplo 293. Preparações farmacêuticas (A) Frascos de injeção: Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogênio fosfato de dissódio em 3 l de água bidestilada é ajustada para o pH 6,5 utilizando ácido clorídrico 2N, filtrada estéril, transferida para dentro de frascos de injeção, é liofilizado sob condições estéreis e é lacrada sob condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo. (B) Supositórios: Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção é fundida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, é despejada em moldes e deixada esfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingrediente ativo. (C) Solução: Uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 mL de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8 e a solução é preparada até 1 l e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser utilizada na forma de colírios. (D) Pomada: 500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são misturados com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas. (E) Comprimidos: Uma mistura de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada para fornecer comprimidos de uma maneira convencional de tal forma que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo. (F) Comprimidos revestidos: Os comprimidos são prensados de forma análoga ao Exemplo E e subsequentemente são revestidos de um modo convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante. (G) Cápsulas: 2 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são introduzidos em cápsulas de gelatina sólida de uma maneira convencional de tal forma que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo. (H) Ampolas: Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 l de água bidestilada é filtrada estéril, transferida para dentro de ampolas, liofilizada sob condições estéreis e lacrada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo. (I) Pulverização por inalação: 14 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são dissolvidos em 10 l de solução isotônica de NaCl e a solução é transferida para dentro de recipientes de pulverização comercialmente disponíveis com um mecanismo de bomba. A solução pode ser pulverizada dentro da boca ou nariz. Um disparo de pulverização (ao redor de 0,1 mL) corresponde a uma dose de cerca de 0,14 mg.
[00393] Embora várias modalidades desta invenção sejam aqui descritas, fica evidente que os exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, será observado que o escopo desta invenção deve ser definido pelas reivindicações anexas e não pelas modalidades específicas que foram representadas por meio de exemplo.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I, na qual X é CH ou N; A-R3 é -CH3, -CF3, o Anel Z é Ra está ausente; o Anel Y é: R1 está ausente; R2 está ausente; e Rb está ausente.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é CH.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é N.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e um adjuvante, carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica e/ou medicamento para tratamento de um distúrbio mediado por IRAK em um paciente com necessidade do mesmo.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado de Artrite Reumatoide, Artrite Psoriática, Osteoartrite, Lúpus Eritematoso Sistêmico, Lúpus Nefrite, Espondilite Anquilosante, Osteoporose, Esclerose Sistêmica, Esclerose Múltipla, Psoríase, Diabetes Tipo I, Diabetes Tipo II, Doença Inflamatória do Intestino (doença de Cronh e colite ulcerativa), Hiperimunoglobulinemia D e síndrome de febre periódica, síndromes periódicas associadas com Criopirina, síndrome de Schnitzler, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de início do adulto, Gota, Pseudogota, síndrome de SAPHO, doença de Castleman, Sepse, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença celíaca, DIRA (deficiência do antagonista do receptor de IL-1), doença de Alzheimer, doença de Parkinson e câncer.
BR112017009800-8A 2014-11-20 2015-11-19 Compostos de heteroarila, seu uso, e composição farmacêutica BR112017009800B1 (pt)

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