JPH11152274A - 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬 - Google Patents
新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬Info
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- JPH11152274A JPH11152274A JP31813397A JP31813397A JPH11152274A JP H11152274 A JPH11152274 A JP H11152274A JP 31813397 A JP31813397 A JP 31813397A JP 31813397 A JP31813397 A JP 31813397A JP H11152274 A JPH11152274 A JP H11152274A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 式（１）
【化１】
（Ｒは直鎖若しくは分岐状の低級アルキル基若しくは低
級アルケニレン基、低級シクロアルキル基又は低級シク
ロアルキルメチル基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子
を示す）で表わされるピリダジン誘導体又はその塩、及
びこれを有効成分とする医薬。 【効果】 本発明のピリダジン誘導体（１）又はその塩
は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有
し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防・治
療剤として有用である。
級アルケニレン基、低級シクロアルキル基又は低級シク
ロアルキルメチル基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子
を示す）で表わされるピリダジン誘導体又はその塩、及
びこれを有効成分とする医薬。 【効果】 本発明のピリダジン誘導体（１）又はその塩
は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有
し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防・治
療剤として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたインターロ
イキン−１β産生抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性
疾患、虚血性疾患等の予防及び治療に有用な新規ピリダ
ジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬に関する。
イキン−１β産生抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性
疾患、虚血性疾患等の予防及び治療に有用な新規ピリダ
ジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】多くの疾患、例えばリウマチ、関節炎、
骨粗鬆症、炎症性大腸炎、免疫不全症候群、敗血症、肝
炎、腎炎、虚血性疾患、インスリン依存性糖尿病、動脈
硬化、パーキンソン病、アルツハイマー病、白血病など
においては、炎症性サイトカインであるインターロイキ
ン−１βの産生亢進が認められる。このインターロイキ
ン−１βは、コラーゲナーゼやＰＬＡ２のような炎症に
関与すると考えられている酵素の合成を誘導し、また動
物において関節内注射をするとリウマチ様関節炎に非常
に似た関節破壊をもたらす。一方、インターロイキン−
１βは、インターロイキン−１レセプター、可溶性イン
ターロイキン−１レセプター、インターロイキン−１レ
セプターアンタゴニストによりその活性が制御されてい
る。
骨粗鬆症、炎症性大腸炎、免疫不全症候群、敗血症、肝
炎、腎炎、虚血性疾患、インスリン依存性糖尿病、動脈
硬化、パーキンソン病、アルツハイマー病、白血病など
においては、炎症性サイトカインであるインターロイキ
ン−１βの産生亢進が認められる。このインターロイキ
ン−１βは、コラーゲナーゼやＰＬＡ２のような炎症に
関与すると考えられている酵素の合成を誘導し、また動
物において関節内注射をするとリウマチ様関節炎に非常
に似た関節破壊をもたらす。一方、インターロイキン−
１βは、インターロイキン−１レセプター、可溶性イン
ターロイキン−１レセプター、インターロイキン−１レ
セプターアンタゴニストによりその活性が制御されてい
る。
【０００３】各種疾患モデルに対し、それら生体活性抑
制物質の遺伝子組換え体、抗インターロイキン−１β抗
体及び抗レセプター抗体を用いた研究やノックアウトマ
ウスを用いた研究からインターロイキン−１βが生体内
で重要な役割を演じていることが明らかにされ、インタ
ーロイキン−１βの抑制作用を有する物質が、それら疾
患の治療薬として期待されるようになった。
制物質の遺伝子組換え体、抗インターロイキン−１β抗
体及び抗レセプター抗体を用いた研究やノックアウトマ
ウスを用いた研究からインターロイキン−１βが生体内
で重要な役割を演じていることが明らかにされ、インタ
ーロイキン−１βの抑制作用を有する物質が、それら疾
患の治療薬として期待されるようになった。
【０００４】例えば、それら多くの疾患のうち、リウマ
チの治療に使用されている免疫抑制剤やステロイドがイ
ンターロイキン−１βの産生を抑制することが報告され
ている。現在開発中の薬物においても、例えばベンゾイ
ルプロピオン酸誘導体であるKE298(日本炎症学会(11
回)、1990年) は免疫調整剤であるがインターロイキン
−１β産生抑制作用も有することが報告されている。ま
た、COX-２選択的阻害剤と言われる一群の化合物、例え
ばフェノキシスルホンアニリド誘導体であるニメスリド
(DE 2333643)や、フェノキシベンゾピラン誘導体である
T-614(US 4954518)、また、デュアルインヒビター(COX
−１／５−LO) であるテニダップ( オキシインドール誘
導体) においても、インターロイキン−１β産生抑制作
用が認められている。しかしながら、これらの化合物は
いずれも、インターロイキン−１β産生抑制作用が主作
用ではなく、本来の作用に比べ低い活性しか有していな
い。
チの治療に使用されている免疫抑制剤やステロイドがイ
ンターロイキン−１βの産生を抑制することが報告され
ている。現在開発中の薬物においても、例えばベンゾイ
ルプロピオン酸誘導体であるKE298(日本炎症学会(11
回)、1990年) は免疫調整剤であるがインターロイキン
−１β産生抑制作用も有することが報告されている。ま
た、COX-２選択的阻害剤と言われる一群の化合物、例え
ばフェノキシスルホンアニリド誘導体であるニメスリド
(DE 2333643)や、フェノキシベンゾピラン誘導体である
T-614(US 4954518)、また、デュアルインヒビター(COX
−１／５−LO) であるテニダップ( オキシインドール誘
導体) においても、インターロイキン−１β産生抑制作
用が認められている。しかしながら、これらの化合物は
いずれも、インターロイキン−１β産生抑制作用が主作
用ではなく、本来の作用に比べ低い活性しか有していな
い。
【０００５】近年、インターロイキン−１β産生抑制作
用を目的にした化合物の合成研究が増大している。この
ような研究で合成される産生抑制剤としては、炎症シグ
ナルの細胞核への伝達過程および転写翻訳段階を抑制す
る化合物群と、インターロイキン−１βの前駆体をプロ
セッシングする酵素ICE を阻害する化合物群に分類され
る。前者の作用を有すると推定される化合物としては、
SB203580（特表平7 −503017）、FR167653(Eur.J.Phar
m.,327,1997,169-175.)、E−5090(EP 376288)、CGP4796
9A(Gastroenterology,1995,109,812-818.) 、ヒドロキ
シインドール誘導体(Eur.J.Med.Chem.1996,31,187-19
8.) 、およびトリアリルピロール誘導体(WO97/05878)な
どが；後者の作用を有すると推定される化合物として
は、ペプチド化合物であるVE−13,045(Cytokine,8(5),1
996,377-386.)などが知られている。しかしながら、こ
れらの化合物はいずれも、十分なインターロイキン−１
β産生抑制効果が得られるものではなかった。
用を目的にした化合物の合成研究が増大している。この
ような研究で合成される産生抑制剤としては、炎症シグ
ナルの細胞核への伝達過程および転写翻訳段階を抑制す
る化合物群と、インターロイキン−１βの前駆体をプロ
セッシングする酵素ICE を阻害する化合物群に分類され
る。前者の作用を有すると推定される化合物としては、
SB203580（特表平7 −503017）、FR167653(Eur.J.Phar
m.,327,1997,169-175.)、E−5090(EP 376288)、CGP4796
9A(Gastroenterology,1995,109,812-818.) 、ヒドロキ
シインドール誘導体(Eur.J.Med.Chem.1996,31,187-19
8.) 、およびトリアリルピロール誘導体(WO97/05878)な
どが；後者の作用を有すると推定される化合物として
は、ペプチド化合物であるVE−13,045(Cytokine,8(5),1
996,377-386.)などが知られている。しかしながら、こ
れらの化合物はいずれも、十分なインターロイキン−１
β産生抑制効果が得られるものではなかった。
【０００６】一方、種々の５，６−ジフェニルピリダジ
ン誘導体が、鎮痛・消炎作用を有することが知られてい
る（EUR.J.MED.CHEM.,1979,14,53-60)。しかしながら、
これらの５，６−ジフェニルピリダジン誘導体は、イン
ターロイキン−１β産生抑制作用については、全く知ら
れていなかった。
ン誘導体が、鎮痛・消炎作用を有することが知られてい
る（EUR.J.MED.CHEM.,1979,14,53-60)。しかしながら、
これらの５，６−ジフェニルピリダジン誘導体は、イン
ターロイキン−１β産生抑制作用については、全く知ら
れていなかった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有す
る化合物及びこれを有効成分とする医薬を提供すること
にある。
は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有す
る化合物及びこれを有効成分とする医薬を提供すること
にある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、後記一般式（１）で
表わされるピリダジン誘導体が、優れたインターロイキ
ン−１β産生抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性疾
患、虚血性疾患等の予防及び治療に有用であることを見
出し、本発明を完成した。
発明者らは鋭意研究を行った結果、後記一般式（１）で
表わされるピリダジン誘導体が、優れたインターロイキ
ン−１β産生抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性疾
患、虚血性疾患等の予防及び治療に有用であることを見
出し、本発明を完成した。
【０００９】すなわち、本発明は、一般式（１）
【００１０】
【化２】
【００１１】（式中、Ｒは直鎖若しくは分岐状の低級ア
ルキル基若しくは低級アルケニレン基、低級シクロアル
キル基又は低級シクロアルキルメチル基を示し、Ｘは酸
素原子又は硫黄原子を示す）で表わされるピリダジン誘
導体又はその塩を提供するものである。
ルキル基若しくは低級アルケニレン基、低級シクロアル
キル基又は低級シクロアルキルメチル基を示し、Ｘは酸
素原子又は硫黄原子を示す）で表わされるピリダジン誘
導体又はその塩を提供するものである。
【００１２】また、本発明は、当該ピリダジン誘導体
（１）又はその塩を有効成分とする医薬を提供するもの
である。
（１）又はその塩を有効成分とする医薬を提供するもの
である。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明のピリダジン誘導体は、前
記一般式（１）で表わされるものである。式中、Ｒで示
されるもののうち、低級アルキル基としては、炭素数１
〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐状のもの
で、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソ
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。低級アル
ケニル基としては、炭素数２〜６、好ましくは炭素数２
〜４で二重結合を１〜２個有する直鎖又は分岐状のもの
で、例えばエチニル基、プロペニル基、ブテニル基、イ
ソブテニル基、ブタジエニル基等が挙げられる。低級シ
クロアルキル基としては、炭素数３〜６のもので、例え
ばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基等が挙げられる。低級シクロアル
キルメチル基の低級シクロアルキル基としては、前記と
同様のものが挙げられる。
記一般式（１）で表わされるものである。式中、Ｒで示
されるもののうち、低級アルキル基としては、炭素数１
〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐状のもの
で、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソ
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。低級アル
ケニル基としては、炭素数２〜６、好ましくは炭素数２
〜４で二重結合を１〜２個有する直鎖又は分岐状のもの
で、例えばエチニル基、プロペニル基、ブテニル基、イ
ソブテニル基、ブタジエニル基等が挙げられる。低級シ
クロアルキル基としては、炭素数３〜６のもので、例え
ばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基等が挙げられる。低級シクロアル
キルメチル基の低級シクロアルキル基としては、前記と
同様のものが挙げられる。
【００１４】Ｒとしては、特に炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数３〜６のシク
ロアルキル基又はシクロアルキルメチル基が好ましい。
基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数３〜６のシク
ロアルキル基又はシクロアルキルメチル基が好ましい。
【００１５】ピリダジン誘導体（１）の好ましいものと
しては、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５, ６−ビス
（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オン、５, ６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン、５, ６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソ
ブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−アリル−
５, ６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オン、５, ６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−シクロプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン、５, ６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シク
ロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５,
６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピ
ルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン、５, ６−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−２−シクロペンチル−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン、５, ６−ビス（４−メトキ
シフェニル）−２−シクロペンチルメチル−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オンが挙げられる。
しては、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５, ６−ビス
（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オン、５, ６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン、５, ６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソ
ブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−アリル−
５, ６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オン、５, ６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−シクロプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン、５, ６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シク
ロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５,
６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピ
ルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン、５, ６−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−２−シクロペンチル−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン、５, ６−ビス（４−メトキ
シフェニル）−２−シクロペンチルメチル−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オンが挙げられる。
【００１６】また、本発明のピリダジン誘導体（１）の
塩としては、薬理学上許容される塩であれば特に制限さ
れない。
塩としては、薬理学上許容される塩であれば特に制限さ
れない。
【００１７】また、本発明化合物は、水和物に代表され
る溶媒和物の形態やケト−エノールの互変異性体の形態
でも存在し得るが、かかる溶媒和物及び異性体も本発明
に包含される。
る溶媒和物の形態やケト−エノールの互変異性体の形態
でも存在し得るが、かかる溶媒和物及び異性体も本発明
に包含される。
【００１８】本発明のピリダジン誘導体（１）は、例え
ば次の反応工程に従って製造することができる。
ば次の反応工程に従って製造することができる。
【００１９】
【化３】
【００２０】（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す）
【００２１】すなわち、２−（４−メトキシフェニル）
−４’−メトキシアセトフェノン（２）に、酸性条件下
酒石酸に過ヨウ素酸ナトリウムを作用させて生成させた
グリオキサール酸を塩基性条件下に反応させて、２−ヒ
ドロキシ−４−オキソブタン酸誘導体（３）を得た後、
これに低級アルコール溶媒中ヒドラジン水和物を反応さ
せて４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オン誘導体（４）とし、これを溶媒中酸触媒
下、脱水反応に付すことにより、化合物（５）を製造す
ることができる。次に、化合物（５）に溶媒中、式Ｒ−
Ｙ（Ｒは前記と同じ意味を示し、Ｙはハロゲン原子を示
す）で表わされる化合物を反応させることにより、一般
式（１）中、Ｘが酸素原子であるピリダジン誘導体（１
ａ）を得ることができる。更に、ピリダジン誘導体（１
ａ）を溶媒中、Lawesson's試薬（２，４−ビス（４−メ
トキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフ
ェタン−２，４−ジスルフィド）でチオケトン化するこ
とにより、一般式（１）中、Ｘが硫黄原子であるピリダ
ジン誘導体（１ｂ）を得ることができる。
−４’−メトキシアセトフェノン（２）に、酸性条件下
酒石酸に過ヨウ素酸ナトリウムを作用させて生成させた
グリオキサール酸を塩基性条件下に反応させて、２−ヒ
ドロキシ−４−オキソブタン酸誘導体（３）を得た後、
これに低級アルコール溶媒中ヒドラジン水和物を反応さ
せて４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オン誘導体（４）とし、これを溶媒中酸触媒
下、脱水反応に付すことにより、化合物（５）を製造す
ることができる。次に、化合物（５）に溶媒中、式Ｒ−
Ｙ（Ｒは前記と同じ意味を示し、Ｙはハロゲン原子を示
す）で表わされる化合物を反応させることにより、一般
式（１）中、Ｘが酸素原子であるピリダジン誘導体（１
ａ）を得ることができる。更に、ピリダジン誘導体（１
ａ）を溶媒中、Lawesson's試薬（２，４−ビス（４−メ
トキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフ
ェタン−２，４−ジスルフィド）でチオケトン化するこ
とにより、一般式（１）中、Ｘが硫黄原子であるピリダ
ジン誘導体（１ｂ）を得ることができる。
【００２２】ここで、原料として用いられる２−（４−
メトキシフェニル）−４’−メトキシアセトフェノン
（２）は、例えば公知の方法（薬学雑誌，74,495-497(1
954)）により製造することができる。
メトキシフェニル）−４’−メトキシアセトフェノン
（２）は、例えば公知の方法（薬学雑誌，74,495-497(1
954)）により製造することができる。
【００２３】化合物（２）と反応させるグリオキサール
酸としては、酒石酸に過ヨウ素酸ナトリウムを作用させ
て生成させたグリオキサール酸のほか、市販されている
グリオキサール酸水和物を用いることもできる。グリオ
キサール酸生成時に用いられる酸としては、硫酸、塩
酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。グリオキサール酸
の合成反応は、一般には−１５〜５０℃で２０〜１８０
分間、好ましくは０〜２５℃付近で３０〜６０分間反応
させることによって終了する。また、化合物（２）とグ
リオキサール酸との反応で用いられる塩基としては、苛
性ソーダ、苛性カリ等の無機塩基；１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の
有機塩基が挙げられる。化合物（２）とグリオキサール
酸との反応は、０〜１２０℃が好ましく、好ましくは、
２０〜４０℃で５〜２５時間、次いで７０℃で０．５〜
２時間反応させることにより終了する。溶媒としては、
エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−
プロパノール等の低級アルコール；テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン等を使用することができる。
酸としては、酒石酸に過ヨウ素酸ナトリウムを作用させ
て生成させたグリオキサール酸のほか、市販されている
グリオキサール酸水和物を用いることもできる。グリオ
キサール酸生成時に用いられる酸としては、硫酸、塩
酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。グリオキサール酸
の合成反応は、一般には−１５〜５０℃で２０〜１８０
分間、好ましくは０〜２５℃付近で３０〜６０分間反応
させることによって終了する。また、化合物（２）とグ
リオキサール酸との反応で用いられる塩基としては、苛
性ソーダ、苛性カリ等の無機塩基；１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の
有機塩基が挙げられる。化合物（２）とグリオキサール
酸との反応は、０〜１２０℃が好ましく、好ましくは、
２０〜４０℃で５〜２５時間、次いで７０℃で０．５〜
２時間反応させることにより終了する。溶媒としては、
エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−
プロパノール等の低級アルコール；テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン等を使用することができる。
【００２４】化合物（３）とヒドラジン水和物との反応
は、ヒドラジン水和物のほか、無水ヒドラジンでもよ
く、反応は５０〜１５０℃で５〜３０時間、好ましくは
８０〜１００℃で５〜１５時間で終了する。溶媒として
は、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓ
ｏ−プロパノール等の低級アルコール；テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサンなどを使用することができ
る。
は、ヒドラジン水和物のほか、無水ヒドラジンでもよ
く、反応は５０〜１５０℃で５〜３０時間、好ましくは
８０〜１００℃で５〜１５時間で終了する。溶媒として
は、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓ
ｏ−プロパノール等の低級アルコール；テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサンなどを使用することができ
る。
【００２５】化合物（４）の脱水反応は、触媒としてパ
ラ−トルエンスルホン酸水和物等を使用することができ
る。反応は５０〜１５０℃で３〜５０時間、好ましくは
８０〜１３０℃で５〜３０時間で終了する。溶媒として
は、トルエン、ベンゼンなどを使用することができる。
ラ−トルエンスルホン酸水和物等を使用することができ
る。反応は５０〜１５０℃で３〜５０時間、好ましくは
８０〜１３０℃で５〜３０時間で終了する。溶媒として
は、トルエン、ベンゼンなどを使用することができる。
【００２６】化合物（５）と式Ｒ−Ｙで表わされる化合
物との反応においては、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等を使用することができ、反応は３０〜１５
０℃で０．５〜３０時間、好ましくは６０〜１００℃で
１〜１０時間で終了し、ピリダジン誘導体（１ａ）を得
ることができる。
物との反応においては、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等を使用することができ、反応は３０〜１５
０℃で０．５〜３０時間、好ましくは６０〜１００℃で
１〜１０時間で終了し、ピリダジン誘導体（１ａ）を得
ることができる。
【００２７】化合物（１ａ）から２Ｈ−ピリダジン−３
−チオン誘導体（１ｂ）の製造において、使用するLawe
sson's試薬は、化合物（１ａ）に対して０．５〜３当
量、特に１〜１．５当量が好ましく、反応は、３０〜１
５０℃で１〜１０時間、好ましくは５０〜１００℃で２
〜８時間で終了する。溶媒としては、トルエン、キシレ
ンなどを使用することができる。
−チオン誘導体（１ｂ）の製造において、使用するLawe
sson's試薬は、化合物（１ａ）に対して０．５〜３当
量、特に１〜１．５当量が好ましく、反応は、３０〜１
５０℃で１〜１０時間、好ましくは５０〜１００℃で２
〜８時間で終了する。溶媒としては、トルエン、キシレ
ンなどを使用することができる。
【００２８】前記の各反応で得られた中間体及び目的化
合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離、精製することができる。ま
た、中間体においては、特に精製することなく次の反応
に供することができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒な
どの溶媒の溶媒和物、特に水和物として得ることもあ
る。
合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離、精製することができる。ま
た、中間体においては、特に精製することなく次の反応
に供することができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒な
どの溶媒の溶媒和物、特に水和物として得ることもあ
る。
【００２９】このようにして得られる本発明のピリダジ
ン誘導体（１）又はその塩は、優れたインターロイキン
−１β産生抑制作用を有し、インターロイキン−１β産
生亢進に起因する疾患、例えば免疫系疾患、炎症性疾
患、虚血性疾患、骨粗鬆症、敗血症等の予防・治療剤、
特にリウマチ、免疫不全症候群、関節炎、炎症性大腸
炎、虚血性心疾患、虚血性脳障害、虚血性腎炎、虚血性
肝炎、インスリン依存性糖尿病、動脈硬化、パーキンソ
ン病、アルツハイマー病、白血病等の予防・治療剤など
の医薬あるいはインターロイキン−１β産生抑制剤とし
て有用である。
ン誘導体（１）又はその塩は、優れたインターロイキン
−１β産生抑制作用を有し、インターロイキン−１β産
生亢進に起因する疾患、例えば免疫系疾患、炎症性疾
患、虚血性疾患、骨粗鬆症、敗血症等の予防・治療剤、
特にリウマチ、免疫不全症候群、関節炎、炎症性大腸
炎、虚血性心疾患、虚血性脳障害、虚血性腎炎、虚血性
肝炎、インスリン依存性糖尿病、動脈硬化、パーキンソ
ン病、アルツハイマー病、白血病等の予防・治療剤など
の医薬あるいはインターロイキン−１β産生抑制剤とし
て有用である。
【００３０】本発明の医薬は、前記ピリダジン誘導体
（１）又はその塩を有効成分とするものであり、この投
与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、
筋肉注射剤、坐薬、吸入薬、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻
剤などによる非経口投与が挙げられる。またこのような
種々の剤型の医薬製剤を調製するにあたっては、この有
効成分を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、
結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散
剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、担体、希
釈剤等を適宜組合わせて用いることができる。
（１）又はその塩を有効成分とするものであり、この投
与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、
筋肉注射剤、坐薬、吸入薬、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻
剤などによる非経口投与が挙げられる。またこのような
種々の剤型の医薬製剤を調製するにあたっては、この有
効成分を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、
結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散
剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、担体、希
釈剤等を適宜組合わせて用いることができる。
【００３１】本発明の医薬の投与量は年令、体重、症
状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常
は成人に対して１日０．０１〜１０００mg、好ましくは
０．１〜１００mgを１回又は数回に分けて経口投与又は
非経口投与するのが好ましい。
状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常
は成人に対して１日０．０１〜１０００mg、好ましくは
０．１〜１００mgを１回又は数回に分けて経口投与又は
非経口投与するのが好ましい。
【００３２】
【発明の効果】本発明のピリダジン誘導体（１）又はそ
の塩は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を
有し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防・
治療剤などの医薬として有用である。
の塩は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を
有し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防・
治療剤などの医薬として有用である。
【００３３】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を更に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３４】実施例１ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−エチル−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５，６−ビス（４
−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン４
６３mg（１．５ミリモル) と炭酸カリウム３１１mg
（２．２５ミリモル) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５ml）懸濁液にヨウ化エチル２８０mg（１．８ミリモ
ル) を加え、７０℃で９．５時間加熱攪拌した。反応液
に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル：１１ｇ）で分離精製し、黄色
結晶４６６mgを得た。これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
で再結晶し、淡黄色プリズム晶として標題化合物３６０
mg（７８．３％）を得た。
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５，６−ビス（４
−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン４
６３mg（１．５ミリモル) と炭酸カリウム３１１mg
（２．２５ミリモル) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５ml）懸濁液にヨウ化エチル２８０mg（１．８ミリモ
ル) を加え、７０℃で９．５時間加熱攪拌した。反応液
に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル：１１ｇ）で分離精製し、黄色
結晶４６６mgを得た。これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
で再結晶し、淡黄色プリズム晶として標題化合物３６０
mg（７８．３％）を得た。
【００３５】融点：１４２．８−１４３．４℃1 H-NMR(CDCl3）δ：1.46(3H,t,J=7.08 Hz), 3.80(3H,
s), 3.81(3H,s), 4.31(2H,q,J=7.08 Hz),6.79(2H,d,J=
9.03 Hz), 6.81(2H,d,J=8.79 Hz), 6.89(1H,s),7.04(2
H,d,J=8.79 Hz), 7.14(2H,d,J=9.03 Hz)．IR(KBr)c
m-1：3447，1656，1608，1513，1294，1249，1183，102
3，840 ．
s), 3.81(3H,s), 4.31(2H,q,J=7.08 Hz),6.79(2H,d,J=
9.03 Hz), 6.81(2H,d,J=8.79 Hz), 6.89(1H,s),7.04(2
H,d,J=8.79 Hz), 7.14(2H,d,J=9.03 Hz)．IR(KBr)c
m-1：3447，1656，1608，1513，1294，1249，1183，102
3，840 ．
【００３６】実施例２ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチル−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実施例１と同様に
して、標題化合物を収率１００％で得た。
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実施例１と同様に
して、標題化合物を収率１００％で得た。
【００３７】無色油状物1 H-NMR(CDCl3）δ：3.79(3H,s), 3.80(3H,s), 3.88(3H,
s), 6.79(2H,d,J=8.79 Hz),6.81(2H,d,J=8.79 Hz), 6.9
1(1H,s), 7.04(2H,d,J=8.78 Hz),7.14(2H,d,J=9.03 H
z)． IR(film)cm-1：3479，2972，2937，2839，1660，1609，
1514，1296，1247，1180，1032，997 ，834 ．
s), 6.79(2H,d,J=8.79 Hz),6.81(2H,d,J=8.79 Hz), 6.9
1(1H,s), 7.04(2H,d,J=8.78 Hz),7.14(2H,d,J=9.03 H
z)． IR(film)cm-1：3479，2972，2937，2839，1660，1609，
1514，1296，1247，1180，1032，997 ，834 ．
【００３８】実施例３ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソプロ
ピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実施例１と
同様にして、標題化合物を収率１００％で得た。
ピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実施例１と
同様にして、標題化合物を収率１００％で得た。
【００３９】淡黄色アモルファス1 H-NMR(CDCl3）δ：1.44(6H,d,J=6.54 Hz), 3.80(3H,
s), 3.81(3H,s),5.39(1H,seplet,J=6.60 Hz), 6.79(2H,
d,J=8.79 Hz),6.83(2H,d,J=8.79 Hz), 6.87(1H,s),7.06
(2H,d,J=8.79 Hz), 7.50(2H,d,J=9.04 Hz)． IR(KBr)cm-1：1656，1609，1513，1295，1248，1176，1
026，833 ．
s), 3.81(3H,s),5.39(1H,seplet,J=6.60 Hz), 6.79(2H,
d,J=8.79 Hz),6.83(2H,d,J=8.79 Hz), 6.87(1H,s),7.06
(2H,d,J=8.79 Hz), 7.50(2H,d,J=9.04 Hz)． IR(KBr)cm-1：1656，1609，1513，1295，1248，1176，1
026，833 ．
【００４０】実施例４ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソブチ
ル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実施例１と同
様にして、標題化合物を収率６８．１％で得た。
ル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実施例１と同
様にして、標題化合物を収率６８．１％で得た。
【００４１】無色プリズム晶( 酢酸エチル−エーテル) 融点：１２８．３−１２９．１℃1 H-NMR(CDCl3）δ：1.00(3H,s), 1.02(3H,s), 2.35-2.4
0(1H,m), 3.79(3H,s), 3.81(3H,s),4.08(2H,d,J=7.57 H
z), 6.79(2H,d,J=8.79 Hz), 6.81(2H,d,J=8.79 Hz),6.8
9(1H,s), 7.05(2H,d,J=8.79 Hz), 7.12(2H,d,J=9.04 H
z)． IR(KBr)cm-1：2958，1660，1606，1515，1248，1177，1
027，837 ．
0(1H,m), 3.79(3H,s), 3.81(3H,s),4.08(2H,d,J=7.57 H
z), 6.79(2H,d,J=8.79 Hz), 6.81(2H,d,J=8.79 Hz),6.8
9(1H,s), 7.05(2H,d,J=8.79 Hz), 7.12(2H,d,J=9.04 H
z)． IR(KBr)cm-1：2958，1660，1606，1515，1248，1177，1
027，837 ．
【００４２】実施例５ ２−アリル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実施例１と同様に
して標題化合物を収率４０．２％で得た。
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実施例１と同様に
して標題化合物を収率４０．２％で得た。
【００４３】淡黄色針状晶（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン） 融点：１１４．０−１１５．０℃1 H-NMR(CDCl3）δ：3.79(3H,s), 3.81(3H,s), 4.86(2H,
d,J=5.86 Hz), 5.28(1H,d,J=10.25 Hz),5.33(1H,d,J=1
7.09 Hz), 6.10(1H,tdd,J=5.86,10.25,17.09 Hz),6.78
(2H,d,J=8.79 Hz), 6.81(2H,d,J=8.79 Hz), 6.90(1H,
s),7.04(2H,d,J=9.03 Hz), 7.12(2H,d,J=8.79 Hz)． IR(KBr)cm-1：1662, 1608, 1511, 1296, 1250, 1022, 8
36.
ン） 融点：１１４．０−１１５．０℃1 H-NMR(CDCl3）δ：3.79(3H,s), 3.81(3H,s), 4.86(2H,
d,J=5.86 Hz), 5.28(1H,d,J=10.25 Hz),5.33(1H,d,J=1
7.09 Hz), 6.10(1H,tdd,J=5.86,10.25,17.09 Hz),6.78
(2H,d,J=8.79 Hz), 6.81(2H,d,J=8.79 Hz), 6.90(1H,
s),7.04(2H,d,J=9.03 Hz), 7.12(2H,d,J=8.79 Hz)． IR(KBr)cm-1：1662, 1608, 1511, 1296, 1250, 1022, 8
36.
【００４４】実施例６ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプ
ロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実施例１
と同様にして、標題化合物を収率２．３％で得た。
ロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実施例１
と同様にして、標題化合物を収率２．３％で得た。
【００４５】淡黄色油状物 Mass(m/e):３４８（Ｍ+）．1 H-NMR(CDCl3）δ：1.00-1.18(2H,m), 1.20-2.25(2H,
m), 3.79(3H,s), 3.81(3H,s),4.20-4.30(1H,m), 6.77(2
H,d,J=9.28 Hz), 6.81(2H,d,J=8.79 Hz),6.89(1H,s),
7.05(2H,d,J=9.03 Hz), 7.14(2H,d,J=9.03 Hz)． IR(KBr)cm-1：1733, 1661, 1652, 1609, 1515, 1296, 1
250, 1179, 1111,1026, 834．
m), 3.79(3H,s), 3.81(3H,s),4.20-4.30(1H,m), 6.77(2
H,d,J=9.28 Hz), 6.81(2H,d,J=8.79 Hz),6.89(1H,s),
7.05(2H,d,J=9.03 Hz), 7.14(2H,d,J=9.03 Hz)． IR(KBr)cm-1：1733, 1661, 1652, 1609, 1515, 1296, 1
250, 1179, 1111,1026, 834．
【００４６】実施例７ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプ
ロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実
施例１と同様にして、標題化合物を収率８９．６％で得
た。
ロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実
施例１と同様にして、標題化合物を収率８９．６％で得
た。
【００４７】淡黄色結晶性粉末( クロロホルム−エーテ
ル−ｎ−ヘキサン) 融点：１２８．８−１２９．３℃1 H-NMR(CDCl3）δ：0.46-0.62(4H,m), 1.38-1.54(1H,
m), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s),4.12(2H,d,J=7.08 Hz),
6.79(2H,d,J=9.04 Hz), 6.81(2H,d,J=8.79 Hz),6.90(1
H,s), 7.06(2H,d,J=8.79 Hz), 7.10(2H,d,J=8.79 Hz)． IR(KBr)cm-1：1656, 1609, 1566, 1514, 1247, 1183, 1
028, 838．
ル−ｎ−ヘキサン) 融点：１２８．８−１２９．３℃1 H-NMR(CDCl3）δ：0.46-0.62(4H,m), 1.38-1.54(1H,
m), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s),4.12(2H,d,J=7.08 Hz),
6.79(2H,d,J=9.04 Hz), 6.81(2H,d,J=8.79 Hz),6.90(1
H,s), 7.06(2H,d,J=8.79 Hz), 7.10(2H,d,J=8.79 Hz)． IR(KBr)cm-1：1656, 1609, 1566, 1514, 1247, 1183, 1
028, 838．
【００４８】実施例８ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプ
ロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−チオンの製造：
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプ
ロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１６５mg
（０．４６ミリモル) のトルエン（６ml）溶液にLawess
on's試薬１８４mg（０．４６ミリモル) を加え、窒素ガ
ス雰囲気下７０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( シ
リカゲル；１８ｇ，ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４／
１））により分離精製後、酢酸エチル−エーテルから結
晶化し、黄色鱗片状晶として標題化合物１２７mg（７
２．９％) を得た。
ロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−チオンの製造：
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプ
ロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１６５mg
（０．４６ミリモル) のトルエン（６ml）溶液にLawess
on's試薬１８４mg（０．４６ミリモル) を加え、窒素ガ
ス雰囲気下７０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( シ
リカゲル；１８ｇ，ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４／
１））により分離精製後、酢酸エチル−エーテルから結
晶化し、黄色鱗片状晶として標題化合物１２７mg（７
２．９％) を得た。
【００４９】融点：１４７．５−１４８．５℃1 H-NMR(CDCl3）δ：0.56-0.62(4H,m), 1.68-1.75(1H,
m), 3.81(3H,s), 3.82(3H,s),4.64(2H,d,J=7.33 Hz),
6.81(2H,d,J=9.04 Hz), 6.82(2H,d,J=9.03 Hz),7.09(2
H,d,J=8.79 Hz), 7.19(2H,d,J=9.03 Hz), 7.82(1H,s)． IR(KBr)cm-1：1609 ,1513 ,1416 ,1248 ,1186 ,1181 ,1
122 ,1021 ,834 ．
m), 3.81(3H,s), 3.82(3H,s),4.64(2H,d,J=7.33 Hz),
6.81(2H,d,J=9.04 Hz), 6.82(2H,d,J=9.03 Hz),7.09(2
H,d,J=8.79 Hz), 7.19(2H,d,J=9.03 Hz), 7.82(1H,s)． IR(KBr)cm-1：1609 ,1513 ,1416 ,1248 ,1186 ,1181 ,1
122 ,1021 ,834 ．
【００５０】実施例９ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロペ
ンチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実施例１
と同様にして、標題化合物を収率６５．４％で得た。
ンチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実施例１
と同様にして、標題化合物を収率６５．４％で得た。
【００５１】淡黄色プリズム晶( クロロホルム−ｎ−ヘ
キサン) 融点：１４１．２−１４２．２℃ Mass(m/e) ：３７６（Ｍ+）．1 H-NMR(CDCl3）δ：1.60-1.80(2H,m), 1.80-2.20(6H,
m), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s),5.25(2H,quintet,J=6.60
Hz), 6.78(2H,d,J=8.79 Hz),6.82(2H,d,J=8.79 Hz), 6.
86(1H,s), 7.06(2H,d,J=9.03 Hz),7.14(2H,d,J=9.03 H
z)． IR(KBr)cm-1：1661, 1611, 1512, 1295, 1255, 1175, 1
020, 833．
キサン) 融点：１４１．２−１４２．２℃ Mass(m/e) ：３７６（Ｍ+）．1 H-NMR(CDCl3）δ：1.60-1.80(2H,m), 1.80-2.20(6H,
m), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s),5.25(2H,quintet,J=6.60
Hz), 6.78(2H,d,J=8.79 Hz),6.82(2H,d,J=8.79 Hz), 6.
86(1H,s), 7.06(2H,d,J=9.03 Hz),7.14(2H,d,J=9.03 H
z)． IR(KBr)cm-1：1661, 1611, 1512, 1295, 1255, 1175, 1
020, 833．
【００５２】実施例１０ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロペ
ンチルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実
施例１と同様にして、標題化合物を収率５７．１％で得
た。
ンチルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：実
施例１と同様にして、標題化合物を収率５７．１％で得
た。
【００５３】無色鱗片状晶( 酢酸エチル−エーテル) 融点：１３０．３−１３１．４℃1 H-NMR(CDCl3）δ：1.37-1.79(8H,m), 2.56(1H,quinte
t,J=7.57 Hz), 3.80(3H,s),3.81(3H,s), 4.21(2H,d,J=
7.82 Hz), 6.79(2H,d,J=8.79 Hz),6.81(2H,d,J=8.54 H
z), 6.89(1H,s), 7.05(2H,d,J=9.04 Hz),7.13(2H,d,J=
9.04 Hz)． IR(KBr)cm-1：1664, 1609, 1513, 1292, 1250, 1179, 1
023, 831．
t,J=7.57 Hz), 3.80(3H,s),3.81(3H,s), 4.21(2H,d,J=
7.82 Hz), 6.79(2H,d,J=8.79 Hz),6.81(2H,d,J=8.54 H
z), 6.89(1H,s), 7.05(2H,d,J=9.04 Hz),7.13(2H,d,J=
9.04 Hz)． IR(KBr)cm-1：1664, 1609, 1513, 1292, 1250, 1179, 1
023, 831．
【００５４】試験例１ （インターロイキン−１β産生抑制作用）１０％牛胎仔
血清(FＢＳ) を加えたＲＰＭＩ１６４０培地で４日間培
養し、コンフルエントになったＨＬ−６０細胞を用い
た。ＨＬ−６０細胞を遠心分離し、上清を除き、細胞を
３％ＦＢＳ加ＲＰＭＩ１６４０培地に１×１０6cells
／mlになるように浮遊させ、リポポリサッカライドを最
終濃度１０μｇ／mlになるように添加して２４穴プレー
トに１ml／穴ずつ播種した。これに、薬物を１μｌ／穴
添加して、３日間培養した。３日後に培養液中のインタ
ーロイキン−１β量をＥＬＩＳＡにて測定した。ＩＣ50
値は薬物無添加の場合の産生量との比較で求めた。代表
的化合物についての結果を表１に示す。
血清(FＢＳ) を加えたＲＰＭＩ１６４０培地で４日間培
養し、コンフルエントになったＨＬ−６０細胞を用い
た。ＨＬ−６０細胞を遠心分離し、上清を除き、細胞を
３％ＦＢＳ加ＲＰＭＩ１６４０培地に１×１０6cells
／mlになるように浮遊させ、リポポリサッカライドを最
終濃度１０μｇ／mlになるように添加して２４穴プレー
トに１ml／穴ずつ播種した。これに、薬物を１μｌ／穴
添加して、３日間培養した。３日後に培養液中のインタ
ーロイキン−１β量をＥＬＩＳＡにて測定した。ＩＣ50
値は薬物無添加の場合の産生量との比較で求めた。代表
的化合物についての結果を表１に示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】試験例２ （ＴＮＦ−α産生抑制作用）１０％胎仔血清（ＦＢＳ）
を加えたＤＭＥＭ培地でコンフルエントになるまで培養
したＲＡＷ２６４．７細胞を１×１０6cells／mlになる
ように同培地で調整して９６穴プレートに１００μｌ／
穴ずつ播種した。これに、同培地で希釈した薬物５０μ
ｌ／穴と４μｇ／mlの濃度のリポポリサッカライド５０
μｌ／穴を添加して２０時間培養した後、培養液を採取
した。得られたＲＡＷ２６４．７細胞培養液中のＴＮＦ
−α量は、ＴＮＦ−α感受性細胞Ｌ−９２９細胞に対す
る細胞障害性を利用して次のように測定した。即ち、１
０％ＦＢＳを加えたＭＥＭ培地で培養したＬ−９２９細
胞を同培地で２×１０ 5cells／mlになるよう調製し、９
６穴プレートに１００μｌ／穴ずつ播種して一晩培養し
た後、６００Ｕ／mlから倍々希釈したＴＮＦ−α標準溶
液、又は、前述のＲＡＷ２６４．７細胞培養液の１００
倍、２００倍、４００倍希釈液５０μｌ／穴及びアクチ
ノマイシンＤ（４μｇ／ml）５０μｌ／穴を添加して更
に２０時間培養した。２０時間後にＰＢＳで各穴を洗浄
後、生存する細胞をクリスタルバイオレット染色して、
ＴＮＦ−αの標準曲線よりＴＮＦ−α産生抑制活性の有
無を調べた。結果を表２に示す。
を加えたＤＭＥＭ培地でコンフルエントになるまで培養
したＲＡＷ２６４．７細胞を１×１０6cells／mlになる
ように同培地で調整して９６穴プレートに１００μｌ／
穴ずつ播種した。これに、同培地で希釈した薬物５０μ
ｌ／穴と４μｇ／mlの濃度のリポポリサッカライド５０
μｌ／穴を添加して２０時間培養した後、培養液を採取
した。得られたＲＡＷ２６４．７細胞培養液中のＴＮＦ
−α量は、ＴＮＦ−α感受性細胞Ｌ−９２９細胞に対す
る細胞障害性を利用して次のように測定した。即ち、１
０％ＦＢＳを加えたＭＥＭ培地で培養したＬ−９２９細
胞を同培地で２×１０ 5cells／mlになるよう調製し、９
６穴プレートに１００μｌ／穴ずつ播種して一晩培養し
た後、６００Ｕ／mlから倍々希釈したＴＮＦ−α標準溶
液、又は、前述のＲＡＷ２６４．７細胞培養液の１００
倍、２００倍、４００倍希釈液５０μｌ／穴及びアクチ
ノマイシンＤ（４μｇ／ml）５０μｌ／穴を添加して更
に２０時間培養した。２０時間後にＰＢＳで各穴を洗浄
後、生存する細胞をクリスタルバイオレット染色して、
ＴＮＦ−αの標準曲線よりＴＮＦ−α産生抑制活性の有
無を調べた。結果を表２に示す。
【００５７】（ＩＬ−６産生抑制作用）１０％牛胎仔血
清（ＦＢＳ）を加えたＤＭＥＭ培地でコンフルエントに
なるまで培養したＲＡＷ２６４．７細胞を１×１０6cel
ls／mlになるように同培地で調整し、９６穴プレートに
１００μｌ／穴ずつ播種した。これに、同培地で希釈し
た薬物５０μｌ／穴と４μｇ／mlの濃度のリポポリサッ
カライド５０μｌ／穴を添加して20時間培養した後、培
養液を採取した。得られたＲＡＷ２６４．７細胞培養液
中のＩＬ−６量は、ＥＬＩＳＡにより測定し、ＩＬ−6
の標準曲線よりＩＬ−6 産生抑制活性の有無を調べた。
結果を表２に示す。
清（ＦＢＳ）を加えたＤＭＥＭ培地でコンフルエントに
なるまで培養したＲＡＷ２６４．７細胞を１×１０6cel
ls／mlになるように同培地で調整し、９６穴プレートに
１００μｌ／穴ずつ播種した。これに、同培地で希釈し
た薬物５０μｌ／穴と４μｇ／mlの濃度のリポポリサッ
カライド５０μｌ／穴を添加して20時間培養した後、培
養液を採取した。得られたＲＡＷ２６４．７細胞培養液
中のＩＬ−６量は、ＥＬＩＳＡにより測定し、ＩＬ−6
の標準曲線よりＩＬ−6 産生抑制活性の有無を調べた。
結果を表２に示す。
【００５８】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＮ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＴ ＡＤＴ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 237/18 Ｃ０７Ｄ 237/18 (72)発明者 古志 朋之 埼玉県志木市館２−４−４−206 (72)発明者 北村 崇博 東京都東村山市野口町２−17−43 東村山 荘202号 (72)発明者 松田 隆行 東京都東村山市野口町２−17−43 東村山 寮 (72)発明者 幅田 由利子 東京都東大和市桜ケ丘１−1425−３−424 (72)発明者 小滝 京子 埼玉県坂戸市東坂戸１−10−404
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは直鎖若しくは分岐状の低級アルキル基若し
くは低級アルケニレン基、低級シクロアルキル基又は低
級シクロアルキルメチル基を示し、Ｘは酸素原子又は硫
黄原子を示す）で表わされるピリダジン誘導体又はその
塩。 - 【請求項２】 ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）
−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５, ６−
ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オン、５, ６−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−２−イソプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン、５, ６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イソ
ブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−アリル−
５, ６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オン、５, ６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−シクロプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン、５, ６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シク
ロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５,
６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シクロプロピ
ルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン、５, ６−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−２−シクロペンチル−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン又は５, ６−ビス（４−メト
キシフェニル）−２−シクロペンチルメチル−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンである請求項１記載のピリダジン誘
導体又はその塩。 - 【請求項３】 請求項１又は２記載のピリダジン誘導体
又はその塩を有効成分とする医薬。 - 【請求項４】 インターロイキン−１β産生抑制剤であ
る請求項３記載の医薬。 - 【請求項５】 インターロイキン−１β産生亢進に起因
する疾患の治療剤である請求項３記載の医薬。 - 【請求項６】 免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患、
骨粗鬆症又は敗血症の予防・治療剤である請求項３記載
の医薬。 - 【請求項７】 リウマチの予防・治療剤である請求項３
記載の医薬。 - 【請求項８】 関節炎又は炎症性大腸炎の予防・治療剤
である請求項３記載の医薬。 - 【請求項９】 虚血性心疾患、虚血性脳障害又は虚血性
腎炎又は虚血性肝炎の予防・治療剤である請求項３記載
の医薬。 - 【請求項１０】 請求項１又は２記載のピリダジン誘導
体又はその塩を有効成分とするインターロイキン−１β
産生抑制剤。
Priority Applications (33)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31813397A JP3999861B2 (ja) | 1997-11-19 | 1997-11-19 | 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬 |
| ES98951732T ES2324126T3 (es) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Derivados de piridazina y medicamentos que los contienen como ingrediente activo. |
| PCT/JP1998/005023 WO1999025697A1 (fr) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Nouveaux derives de pyridazine et medicaments contenant ces composes comme principe actif |
| IDW20000931A ID24166A (id) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Turunan piridazin baru dan obat-obatan yang mengandung hal yang sama sebagai ramuan efektif |
| EP08019558A EP2017266A1 (en) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients |
| BR9813998-3A BR9813998A (pt) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Novos derivados de piridazina e produtos medicinais contendo os mesmos como ingredientes efetivos |
| AT98951732T ATE428700T1 (de) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Pyridazinderivate und diese als aktiven bestandteil enthaltende medikamente |
| DK98951732T DK1043317T3 (da) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Pyridazinderivater og medikamenter indeholdende dem som aktiv bestanddel |
| DE69840755T DE69840755D1 (de) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Pyridazinderivate und diese als aktiven bestandteil enthaltende medikamente |
| AU97626/98A AU738595B2 (en) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Novel pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients |
| EP98951732A EP1043317B1 (en) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Pyridazine derivatives and medicaments containing them as active ingredient |
| HU0100059A HUP0100059A3 (en) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| PT98951732T PT1043317E (pt) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Novos derivados de piridazina e fármacos que os contêm como ingrediente activo |
| NZ504045A NZ504045A (en) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Pyridazine derivatives with inhibitory action against interleukin-1-beta production |
| KR1020007004967A KR100626605B1 (ko) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약 |
| MXPA00004955A MXPA00004955A (es) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Derivados novedosos de piridazina y medicinas que los contienen como ingredientes activos. |
| US09/530,949 US6348468B1 (en) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Pyridazine compounds and compositions containing the same |
| RU2000115577/04A RU2209813C2 (ru) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Производные пиридазина, лекарственные средства на их основе и способ лечения артрита |
| CA002307111A CA2307111C (en) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| CNB988113015A CN1142148C (zh) | 1997-11-19 | 1998-11-09 | 新颖的哒嗪衍生物和含有其作为有效成分的药物 |
| TW087119032A TW502025B (en) | 1997-11-19 | 1998-11-17 | Pyridazine derivatives having inhibitory activity against interleukin-1β production and pharmaceutical composition containing the same |
| NO20002169A NO316021B1 (no) | 1997-11-19 | 2000-04-27 | Nye pyridazinderivater, anveldelse derav og medikamenter inneholdende dissesom effektive ingredienser |
| HK01103597A HK1032969A1 (en) | 1997-11-19 | 2001-05-24 | Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| US09/996,804 US20020123496A1 (en) | 1997-11-19 | 2001-11-30 | Novel pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients |
| US10/757,525 US20040147516A1 (en) | 1997-11-19 | 2004-01-15 | Novel pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients |
| US10/986,350 US20050065155A1 (en) | 1997-11-19 | 2004-11-12 | Novel pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients |
| US11/203,174 US20050267113A1 (en) | 1997-11-19 | 2005-08-15 | Novel pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients |
| US11/385,995 US20060160804A1 (en) | 1997-11-19 | 2006-03-22 | Novel pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients |
| US11/590,811 US20070049595A1 (en) | 1997-11-19 | 2006-11-01 | Novel pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients |
| US11/741,947 US20070208025A1 (en) | 1997-11-19 | 2007-04-30 | Novel pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients |
| US12/013,691 US20080119474A1 (en) | 1997-11-19 | 2008-01-14 | Novel pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients |
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| US12/497,797 US20090270399A1 (en) | 1997-11-19 | 2009-07-06 | Novel pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients |
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|---|---|---|---|
| JP31813397A JP3999861B2 (ja) | 1997-11-19 | 1997-11-19 | 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP3999861B2 JP3999861B2 (ja) | 2007-10-31 |
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|---|---|---|---|
| JP31813397A Expired - Fee Related JP3999861B2 (ja) | 1997-11-19 | 1997-11-19 | 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3999861B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2005012259A1 (ja) * | 2003-07-30 | 2007-09-27 | 興和株式会社 | オステオポンチン産生抑制方法 |
| JP2011506500A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-03 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての２−ベンジルピリダジノン誘導体 |
| JP4915715B2 (ja) * | 2000-07-10 | 2012-04-11 | 興和株式会社 | フェニルピリダジン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| CN115417821A (zh) * | 2022-09-05 | 2022-12-02 | 湖北科技学院 | 一种取代1,4-二氢哒嗪类衍生物及其制备与应用 |
-
1997
- 1997-11-19 JP JP31813397A patent/JP3999861B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4915715B2 (ja) * | 2000-07-10 | 2012-04-11 | 興和株式会社 | フェニルピリダジン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| JPWO2005012259A1 (ja) * | 2003-07-30 | 2007-09-27 | 興和株式会社 | オステオポンチン産生抑制方法 |
| JP2011506500A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-03 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての２−ベンジルピリダジノン誘導体 |
| CN115417821A (zh) * | 2022-09-05 | 2022-12-02 | 湖北科技学院 | 一种取代1,4-二氢哒嗪类衍生物及其制备与应用 |
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|---|---|
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