ES2324126T3 - Derivados de piridazina y medicamentos que los contienen como ingrediente activo. - Google Patents

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Yoshinori Kyotani
Hiromichi Shigyo
Tomoyuki Koshi
Takahiro Kitamura
Tadaaki Ohgiya
Takayuki Matsuda
Yukiyoshi Yamazaki
Natsuyo Kumai
Kyoko Kotaki
Hideo Yoshizaki
Yuriko Habata
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Abstract

Un derivado de piridazina representado por la siguiente fórmula (1): ** ver fórmula** R 1 representa un grupo fenilo o piridilo que puede estar substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo C1-6; R 2 representa un grupo fenilo sustituido al menos en posición 4 por un grupo alcoxilo C1-6, un grupo alquiltío C 1-6, un grupo alquilsulfinilo C 1-6 o un grupo alquilsulfonilo C 1-6, y eventualmente en la otra posición por 1 ó 2 substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo C 1-6, un grupo alquiltío C 1-6, un grupo alquilsulfinilo C1-6 o un grupo alquilsulfonilo C1-6; R 3 representa un grupo fenilo, piridilo o feniloxi que puede estar substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, un grupo alquilo C 1-6, un grupo alcoxilo C 1-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-6 y un grupo alquiltío C1-6; un residuo de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar substituido por un grupo alquilo C1-6; un grupo aminocarbonilo substituido por un grupo fenil-alquilo C1-6; o un grupo alquil C1-6-piperazinocarbonilo; A representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C 1-6 o grupo alquenileno C 2-9 lineal o ramificado; X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; o una sal del mismo.

Description

Derivados de piridazina y medicamentos que los contienen como ingrediente activo.
Campo técnico
Esta invención se relaciona con nuevos derivados de piridazina que tienen una excelente actividad inhibidora frente a la producción de interleukina-1\beta y que son útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades del sistema inmune, enfermedades inflamatorias, enfermedades isquémicas y similares, y también con medicinas que los contienen como ingredientes efectivos.
Técnica anterior
La síntesis y la actividad farmacológica de algunas 5,6-difenilpiridazinas son conocidas por Nannini, Guiliano y col., EUR., J. MED. CHEM.-CHIM.THER., 1979, Vol.14, No. 1, pp. 53-60.
Técnica anterior
En muchas enfermedades, por ejemplo el reumatismo, la artritis, la osteoporosis, la colitis inflamatoria, el síndrome de inmunodeficiencia, la icorremia, la hepatitis, la nefritis, las enfermedades isquémicas, la diabetes mellitus insulino-dependiente, la esclerosis arterial, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la leucemia y similares, se observa la estimulación de la producción de interleukina-1\beta, una citokina inflamatoria. Esta interleukina-1\beta sirve para inducir la síntesis de una enzima que se considera participa en la inflamación, como la colagenasa y PLA2, y, cuando se inyecta intraarticularmente a animales, provoca una destrucción multiarticular que se parece mucho a la artritis reumatoide. Por otra parte, la actividad de la interleukina-1\beta es controlada por el receptor de interleukina-1, el receptor soluble de interleukina-1 y antagonistas del receptor de interleukina-1.
Gracias a la investigación realizada utilizando recombinantes de estas substancias inhibidoras de bioactividad, anticuerpos anti-interleukina-1\beta y anticuerpos anti-receptores frente a varios modelos de enfermedad, se ha visto que la interleukina-1\beta juega un importante papel en el organismo, dando lugar a un potencial creciente de substancias que tienen actividad inhibidora de la interleukina-1\beta como agentes terapéuticos para dichas enfermedades.
Por ejemplo, se ha descrito que los inmunosupresores y esteroides que se utilizan para el tratamiento del reumatismo entre todas esas enfermedades inhiben la producción de interleukina-1\beta. Incluso entre los medicamentos actualmente en desarrollo, se ha descrito que KE298, un derivado del ácido benzoilpropiónico [The Japanese Society of Inflammation (11th), 1990], por ejemplo, tiene actividad inhibidora frente a la producción de interleukina-1\beta, aunque es un inmunomodulador. También se observa actividad inhibidora frente a la producción de interleukina-1\beta en un grupo de compuestos denominados "inhibidores selectivos de COX-2", por ejemplo nimesulida como derivado de fenoxisulfonanilida (DE 2333643), T-614 como derivado de fenoxibenzopirano (EE.UU. 4954518) y tenidap (derivado de hidroxiindol) como inhibidor doble (COX-1/5-LO).
Para todos estos compuestos, sin embargo, la actividad inhibidora de la producción de interleukina-1\beta no es su acción primaria, de tal forma que su actividad inhibidora frente a la producción de interleukina-1\beta es inferior a su acción primaria.
En los últimos años, se está desarrollando una investigación cada vez más activa para la síntesis de compuestos enfocada en la actividad inhibidora frente a la producción de interleukina-1\beta. Los inhibidores de la producción sintetizados en dicha investigación pueden ser clasificados en un grupo de compuestos que inhiben el proceso de transferencia de una señal inflamatoria a un núcleo celular y otro grupo de compuestos que inhiben una enzima ICE que funciona en el procesamiento de un precursor de la interleukina-1\beta. Como ejemplos conocidos de compuestos que se supone tienen la primera de estas acciones, se incluyen SB203580 [Publicación Abierta al Público (Kokai) en Lengua Japonesa (PCT) Nº HEI 7-503017], FR167653 (Eur. J. Pharm., 327, 169-175, 1997), E-5090 (EP 376.288), CGP47969A (Gastroenterology, 109, 812-828, 1995), derivados de hidroxiindol (Eur. J. Med. Chem. 31, 187-198, 1996) y derivados de triarilpirrol (WO 97/05878), mientras que como ejemplos conocidos de compuestos que se supone tienen la segunda de estas acciones, se incluye VE-13,045, que es un compuesto peptídico (Cytokine, 8(5), 377-386, 1996).
Ninguno de estos compuestos puede, sin embargo, exhibir suficiente actividad inhibidora frente a la producción de interleukina-1\beta.
Por otra parte, se sabe que una variedad de derivados de 5,6-difenilpiridazina tienen una acción analgésica y antiinflamatoria (EUR. J. MED. CHEM., 14, 53-60, 1979). No se sabe, sin embargo, absolutamente nada en relación a la actividad inhibidora frente a la producción de interleukina-1\beta por estos derivados de 5,6-difenilpiridazina.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tiene una excelente actividad inhibidora frente a la producción de interleukina-1\beta y también una medicina que lo contiene como ingrediente efectivo.
Descripción de la invención
En tales circunstancias, los presentes inventores procedieron a realizar una amplia investigación. Como resultado de ella, se vio que derivados de piridazina representados por la fórmula (1) descrita a continuación tienen una excelente actividad inhibidora frente a la producción de interleukina-1\beta y son útiles como medicinas para la prevención y el tratamiento de enfermedades del sistema inmune, enfermedades inflamatorias, enfermedades isquémicas y similares, completándose así la presente invención.
A saber, la presente invención proporciona un derivado de a piridazina representado por la siguiente fórmula (1):
1
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, A y X son como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo.
Además, la presente invención proporciona también una medicina que contiene el derivado de piridazina (1) o su sal como un ingrediente activo.
Más aún, la presente invención proporciona también una composición farmacéutica que contiene el derivado de piridazina (1) o su sal y un soporte farmacéuticamente aceptable.
Lo que es más, la presente invención también describe el uso del derivado de piridazina (1) o de su sal como medicina.
Además, la presente invención también describe un método para tratar una enfermedad causada por estimulación de la producción de interleukina-1\beta, que consiste en administrar el derivado de piridazina (1) o su sal.
Como se demostrará en pruebas que se describirán aquí a continuación, la actividad inhibidora frente a la producción de interleukina-1\beta por el derivado de piridazina (1) o su sal es extremadamente potente y alcanza una acción de 100 a 1.000 veces mayor que la de los derivados de 5,6-difenilpiridazina conocidos antes descritos (EUR. J. MED. CHEM. 14, 53-60, 1979).
Mejor modo de desarrollar la invención
El derivado de piridazina según la presente invención está representado por la fórmula (1). Aquí, pueden ser ilustrativos de los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos alquilo C_{1-6} son los que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo. Pueden ser ilustrativos de los grupos alcoxilo C_{1-6} los que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi y propoxi. Pueden ser ilustrativos de los grupos alquiltío C_{1-6} los que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metiltío, etiltío y propiltío. Pueden ser ilustrativos de los grupos alquilsulfinilo C_{1-6} los que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilsulfinilo, etilsulfinilo y propilsulfinilo. Pueden ser ilustrativos de los grupos alquilsulfonilo C_{1-6} los que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. Pueden ser ilustrativos de los grupos alcoxicarbonilo C_{1-6} los que tienen grupos alcoxilo, cada uno de los cuales contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo. Pueden ser ilustrativos de los grupos alquilamino C_{1-6} los que tienen uno o dos grupos alquilo, cada uno de los cuales contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilamino, dimetilamino, etilamino y propilamino. Los restos alquilo C_{1-6} en estos substituyentes pueden ser lineales, ramificados o cíclicos.
R^{1} es un grupo fenilo o piridilo, que puede estar substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1-6}, estando estos substituyentes preferiblemente presentes en posición 3, 4 ó 5.
Se prefieren como R^{2} un grupo fenilo, que puede estar substituido en posición 4 por un grupo alcoxilo C_{1-6}, un grupo alquiltío C_{1-6}, un grupo alquilsulfinilo C_{1-6} o un grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, y en la otra posición por 1 ó 2 substituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, grupos alcoxilo C_{1-6}, grupos alquiltío C_{1-6}, grupos alquilsulfinilo C_{1-6} y grupos alquilsulfonilo C_{1-6}. Como ejemplos del átomo de halógeno, del grupo alcoxilo C_{1-6}, del grupo alquiltío C_{1-6}, del grupo alquilsulfinilo C_{1-6} y del grupo alquilsulfonilo C_{1-6} como substituyentes sobre el grupo fenilo como R^{2}, se incluyen los mismos grupos que los indicados anteriormente. Estos substituyentes están preferiblemente situados sólo en posición 4, en posición 3 ó 4 o en cualquiera de las posiciones 3, 4 ó 5.
Pueden ser ilustrativos del residuo de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno representado por R^{3} un residuo de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado tal como piperidino, piperidilo, piperazino y morfolino y un residuo de anillo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno tal como piridilo. Estos residuos pueden contener un substituyente alquilo C_{1-6} como los indicados anteriormente.
El grupo aminocarbonilo puede contener substituyentes similares al caso de R^{1} y también grupos aralquilo, tales como bencilo y fenetilo, según se define en la reivindicación 1.
Como ejemplos preferidos de R^{3}, se pueden incluir grupos fenilo, piridilo y feniloxi, cada uno de los cuales puede estar substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-6}, grupos alcoxilo C_{1-6}, un grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo nitro, un grupo amino, grupos alquilamino C_{1-6} y grupos alquiltío C_{1-6}.
Entre los representados por A, el grupo alquileno C_{1-6} puede ser uno lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, como ejemplos del cual se pueden incluir metileno, etileno y trimetileno. El grupo alquenileno C_{2-9} puede ser uno lineal o ramificado de 2 a 9 átomos de carbono, prefiriéndose uno que tenga de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 dobles enlaces. Pueden ser ilustrativos etenileno, propenileno, butenileno y butadienileno.
Pueden ser ejemplos preferidos de A grupos alquileno C_{1-6} lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono y grupos alquenileno C_{2-9} lineales o ramificados de 2 a 9 átomos de carbono.
Como ejemplos preferidos del derivado de piridazina (1), se pueden incluir los que contienen, como R^{1}, un grupo fenilo o piridilo substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alcoxi C_{1-6}; como R^{2}, un grupo fenilo, que puede estar substituido en posición 4 por un grupo alcoxilo C_{1-6}, un grupo alquiltío C_{1-6}, un grupo alquilsulfinilo C_{1-6} o un grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, y en la otra posición por 1 ó 2 substituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, grupos alcoxilo C_{1-6}, grupos alquiltío C_{1-6}, grupos alquilsulfinilo C_{1-6} y grupos alquilsulfonilo C_{1-6}; como R^{3}, un grupo fenilo, piridilo o feniloxi, que puede estar substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-6}, grupos alcoxilo C_{1-6}, un grupo carboxilo, grupos alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo nitro, un grupo amino, grupos alquilamino C_{1-6} y grupos alquiltío C_{1-6}, un grupo piperidino, piperidilo, piperazino o morfolino que puede estar substituido por metilo, bencilaminocarbonilo, o 4-metilpiperazinocarbonilo; y como A, un grupo alquileno C_{1-6} lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenileno C_{2-9} lineal o ramificado de 2 a 9 átomos de carbono.
En la presente invención, se prefieren también los compuestos representados por la siguiente fórmula (1A):
2
donde R^{4} representa un grupo cicloalquilo C_{3-6} o un grupo (cicloalquil C_{3-6})metilo y X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
En la fórmula (1A), como ejemplos del grupo cicloalquilo C_{3-6} se pueden incluir los que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Pueden ser ilustrativos del grupo cicloalquilo C_{3-6} en el grupo cicloalquilmetilo C_{2-7} los antes ejemplificados.
Como ejemplos particularmente preferidos de R^{4}, se pueden incluir grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y grupos cicloalquilmetilo.
Como ejemplos preferidos del derivado de piridazina, se pueden incluir 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-2H-piridazino-3-tiona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopentil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopentilmetil-2H-piridazin-3-ona, 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-clorocinamil)-2H-piridazin-3-ona, 5-(4-clorofenil)-6-(4-metiltiofenil)-2-bencil-2H-piridazin-3-ona y 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-bencil-2H-piridazino-3-tiona.
No se impone ninguna limitación en particular sobre la sal de la piridazina (1), perteneciendo dicha sal también a la presente invención, en la medida en que sea una sal farmacológicamente aceptable. Pueden ser ilustrativas las sales de adición de ácido de ácidos minerales, tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato y fosfato, y las sales de adición de ácido de ácidos orgánicos, tales como el benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, oxalato, maleato, fumarato, tartrato y citrato.
Además, los compuestos según la presente invención pueden existir en forma de solvatos, representados por los hidratos, y también en forma de tautómeros cetoenólicos. Dichos solvatos e isómeros deberían quedar abarcados también por la presente invención.
Los derivados de piridazina (1) según la presente invención pueden ser preparados, por ejemplo, por los siguientes procedimientos.
3
donde R^{5} representa un grupo alquilo inferior y R^{1}, R^{2}, R^{3} y A tienen los mismos significados que los definidos anteriormente.
Se hará una descripción específicamente sobre los procedimientos respectivos de preparación de los compuestos (1a), (1b), (1c), (1d) y (1e) entre los derivados de piridazina (1).
(1) Preparación de derivados 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (1a: en la fórmula (1), A es un enlace sencillo, R^{3} es un átomo de hidrógeno, X es un átomo de oxígeno y se forma un enlace sencillo entre la posición 4 y la posición 5):
Se puede obtener un derivado 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (1a) por reacción de un éster de haloacetato con un derivado de 2-arilacetofenona (2) y reacción luego del hidrato de hidrazina con el producto resultante.
Se puede preparar el derivado 2-arilacetofenona (2) como material de partida, por ejemplo, por un procedimiento conocido (YAKUGAKU ZASSHI, 74, 495-497, 1954).
Se puede conducir la reacción entre el compuesto (2) y el éster de haloacetato en presencia de una base en un solvente. Se pueden mencionar el terc-butóxido de potasio, el diisopropilamiduro de litio (LDA) o similares como base aquí utilizable, y se pueden mencionar el tetrahidrofurano o similares como solvente aquí utilizable. Se completa la reacción a una temperatura de -20 a 40ºC en 1 a 10 horas, preferiblemente a una temperatura de -5 a 25ºC en 2 a 5 horas.
Además, la reacción entre el compuesto resultante (3) y el hidrato de hidrazina puede ser llevada a cabo en un solvente y se puede usar hidrazina anhidra en lugar de hidrato de hidrazina. Como solvente, se puede usar un alcohol inferior, tal como etanol, metanol, n-propanol o isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o similares. Se completa la reacción a una temperatura de 50 a 150ºC en 5 a 50 horas, preferiblemente a una temperatura de 80 a 100ºC en 10 a 30 horas.
(2) Preparación de derivados 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (1d: en la fórmula (1), se forma un enlace sencillo entre la posición 4 y la posición 5 y X es un átomo de oxígeno):
Se puede obtener un derivado 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 2-substituido (1d) por reacción de un compuesto representado por la fórmula:
R^{3}-A-NHNH_{2}\cdot2HCl
donde R^{3} y A tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, con el compuesto (3) en presencia de acetato de sodio en un solvente.
Como solvente utilizable en esta reacción, se pueden mencionar, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o similares. Se prefiere en particular un alcohol inferior o un alcohol inferior que contenga agua. Se completa la reacción a una temperatura de 40 a 150ºC en 1 a 80 horas, preferiblemente a una temperatura de 50 a 120ºC en 5 a 50 horas.
(3) Preparación de derivados 2H-piridazin-3-ona (1b: en la fórmula (1), A es un enlace sencillo, R^{3} es un átomo de hidrógeno, X es un átomo de oxígeno y se forma un doble enlace entre la posición 4 y la posición 5):
(i) Preparación mediante una reacción de deshidrogenación:
Se puede obtener un derivado 2H-piridazin-3-ona (1b) por reacción de un agente deshidrogenante con el compuesto (1a) en ácido acético.
Como agente deshidrogenante, se pueden usar bromo, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) o similares. Como solvente, se pueden utilizar el ácido acético o similares. Se completa la reacción a una temperatura de 30 a 150ºC en 5 a 50 horas, preferiblemente a una temperatura de 50 a 120ºC en 10 a 30 horas.
(ii) Preparación mediante una reacción de deshidratación:
Se puede obtener un derivado 2H-piridazin-3-ona (1b) por reacción de ácido glioxálico - que ha sido formado provocando la acción del peryodato de sodio sobre el ácido tartárico en condiciones ácidas - con el derivado 2-arilacetofenona (2) en condiciones básicas, haciendo reaccionar hidrato de hidrazina con el derivado de ácido 2-hidroxi-4-oxobutanoico resultante (4) en un alcohol inferior como solvente para convertirlo en un derivado 4,5-dihidro-4-hidroxi-2H-piridazin-3-ona (5) y sometiendo luego el derivado (5) a una reacción de deshidratación en un solvente usando al mismo tiempo ácido para-toluensulfónico hidrato como catalizador.
En la reacción entre el compuesto (2) y el ácido glioxálico, se puede usar también hidrato de ácido glioxálico comercial en lugar de ácido glioxálico formado haciendo que el peryodato de sodio actúe sobre el ácido tartárico. Como ácido utilizable al formarse el ácido glioxálico, se puede mencionar un ácido inorgánico tal como el ácido sulfúrico, el ácido clorhídrico o el ácido fosfórico. Como base utilizable en la reacción entre el compuesto (2) y el ácido glioxálico, se pueden mencionar una base inorgánica, tal como sosa cáustica o potasa cáustica, o una base orgánica, tal como hidróxido de benciltrimetilamonio (Tritón B). En estas reacciones, se completa la etapa de síntesis del ácido glioxálico generalmente a una temperatura de -15 a 30ºC en 20 a 180 minutos, preferiblemente a una temperatura de alrededor de 0 a 25ºC en 30 a 60 minutos. Se lleva a cabo la reacción con el compuesto (2) preferiblemente a una temperatura de 0 a 120ºC y se completa haciéndolos reaccionar, preferiblemente a temperatura ambiente durante 10 a 25 horas y luego a 70ºC durante 0,5 a 2 horas. Como solvente, se puede usar un alcohol inferior, tal como etanol, metanol, n-propanol o isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o similar. En cuanto a la reacción entre el compuesto (4) y el hidrato de hidrazina, también se puede usar hidrazina anhidra en lugar del hidrato de hidrazina. Se completa la reacción a una temperatura de 50 a 150ºC en 5 a 30 horas, preferiblemente a una temperatura de 80 a 100ºC en 10 a 20 horas. Como solvente, se puede usar un alcohol inferior, tal como etanol, metanol, n-propanol o isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o similar. En la reacción de deshidratación del compuesto (5), se puede usar ácido para-toluensulfónico hidratado o similar como catalizador. Como solvente, se pueden usar tolueno, benceno o similares. Se completa la reacción a una temperatura de 50 a 150ºC en 3 a 50 horas, preferiblemente a una temperatura de 80 a 130ºC en 5 a 30 horas.
(4) Preparación de derivados 2H-piridazin-3-ona (1c: en la fórmula (1), X es un átomo de oxígeno, y se forma un doble enlace entre la posición 4 y la posición 5):
(i) Preparación del compuesto (1c) a partir del compuesto (1b):
(a) Preparación por reacción entre (1b) y un haluro o un éster reactivo:
Se pueden obtener derivados 2H-piridazin-3-ona 2-substituidos de un cierto tipo (1c) cada uno por reacción de un compuesto representado por la siguiente fórmula:
R^{3}-A-Y
donde R^{3} y A tienen los mismos significados que los definidos anteriormente e Y representa un átomo de halógeno o un grupo OH ya convertido en un grupo éster reactivo, con el compuesto (1b) en presencia de una base en un solvente.
Como base utilizable en esta reacción, se pueden mencionar una base inorgánica, tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio, o una base orgánica, tal como un alcóxido metálico. Como solvente, se pueden usar N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, metiletilcetona o similares. Se completa la reacción a una temperatura de 20 a 150ºC en 1 a 20 horas, preferiblemente a una temperatura de 50 a 130ºC en 2 a 10 horas.
Se puede preparar cada compuesto (1c) en el que el substituyente en 2 es un grupo piperidilalquilo protegiendo el átomo de nitrógeno del piperidilalcanol como material de partida, convirtiendo el grupo hidroxilo en un grupo éster reactivo, haciendo que el compuesto (1b) reaccione con el compuesto resultante y realizando luego una desprotección. Además, su N-alquilación inferior hace posible preparar un derivado N-(alquil inferior)piperidilalquilo.
Como grupo protector para el átomo de nitrógeno del piperidilalcanol, se prefiere un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo dimetilfosfinotioílo o similar. Se puede obtener el compuesto protegido por dicho grupo por reacción de carbonato de di-terc-butilo, cloruro de benciloxicarbonilo o similar con el piperidilalcanol en presencia de una base, tal como trietilamina o 4-dimetilaminopiridina. Como solvente, se pueden usar tetrahidrofurano, éter dietílico, acetato de etilo, cloruro de metileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etanol, isopropanol o similares. Se completa la reacción a una temperatura de -15 a 50ºC en 5 a 50 horas, preferiblemente a una temperatura de 0 a 20ºC en 1 a 30 horas.
Como grupo éster reactivo del grupo hidroxilo, se prefieren un grupo tosiloxi, un grupo mesiloxi, un grupo bencenosulfoniloxi o similares. Se puede obtener un compuesto que contenga dicho grupo por reacción de cloruro de para-toluensulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, cloruro de bencenosulfonilo o similar con el piperidilalcanol N-protegido en presencia de una base, tal como piridina, trietilamina o colidina. Como solvente, se pueden usar piridina, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetato de etilo, cloruro de metileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o similares. Se completa la reacción a una temperatura de -15 a 50ºC en 1 a 50 horas, preferiblemente a una temperatura de -5 a 30ºC en 1 a 10 horas.
Se puede llevar a cabo la reacción entre el compuesto (1b) y el derivado éster reactivo del piperidilalcanol N-protegido en presencia de una base en un solvente. Como base aquí utilizable, se pueden mencionar una base inorgánica, tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio, o una base orgánica, tal como un alcóxido metálico. Como solvente, se pueden usar N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, metiletilcetona o similares. Se completa la reacción a una temperatura de 20 a 150ºC en 1 a 30 horas, preferiblemente a una temperatura de 50 a 130ºC en 2 a 10 horas.
Se puede efectuar la desprotección del grupo protector sobre el átomo de nitrógeno del grupo piperidilo calentando el piperidilalcanol N-protegido en presencia de un catalizador ácido en un solvente. Como ácido aquí utilizable, se pueden mencionar el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido acético o similar. Dicho ácido puede estar en una forma diluida con agua. Se prefiere el ácido clorhídrico de 2 a 10 N, prefiriéndose en particular el ácido clorhídrico de 4 a 8 N. Como solvente, se pueden usar tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, N,N-dimetilformamida o similares. Se completa la reacción a una temperatura de 40 a 150ºC en 0,5 a 10 horas, preferiblemente a una temperatura de 50 a 130ºC en 2 a 5 horas.
Se puede realizar la N-alquilación inferior del derivado piperidilalquilo así desprotegido por reacción de un sulfato de alquilo inferior, un haluro de alquilo inferior o similar en presencia de una base en un solvente. Como base aquí utilizable, se pueden mencionar el hidrógeno carbonato de sodio, el carbonato de potasio o similares. Como solvente, se prefieren la acetona, el sulfóxido de dimetilo, la N,N-dimetilformamida, el tetrahidrofurano, un solvente mixto de éstos o similares. Se completa la reacción a una temperatura de 20 a 150ºC en 0,5 a 10 horas, preferiblemente a una temperatura de 50 a 130ºC en 1 a 5 horas.
(b) Preparación mediante un derivado 2-hidroxialquilo:
Se puede preparar un compuesto (1c) cuyo substituyente en 2 es un grupo piperidinoalquilo, piperazinoalquilo o morfolinoalquilo convirtiendo el grupo hidroxilo del derivado 2-hidroxialquilo, obtenido por reacción de una alquilenclorohidrina o un carbonato de alquileno con el compuesto (1b), en un grupo éster reactivo y haciendo reaccionar luego una amina correspondiente.
La síntesis del derivado 2-hidroxialquilo puede ser realizada por reacción del compuesto (1b) con una alquilenclorohidrina en presencia de una base, por ejemplo, de un modo conocido [Eur. J. Med. Chem. -Chim. Ther., 14(1), 53-60, 1979] o por calentamiento del compuesto (1b) y del carbonato de alquileno en presencia o ausencia de una sal de amonio cuaternario como catalizador en un solvente. Como sal de amonio cuaternario aquí utilizable, se pueden mencionar el yoduro de tetraetilamonio, el bromuro de tetraetilamonio, el yoduro de tetra(n-butil)amonio, el bromuro de tetra(n-butil)amonio o similares. Como solvente, se pueden mencionar la N,N-dimetilformamida, el sulfóxido de dimetilo, la N-metilpirrolidona o similares. Se completa la reacción a una temperatura de 80 a 180ºC en 0,5 a 10 horas, preferiblemente a una temperatura de 120 a 160ºC en 1 a 5 horas.
Como grupo éster reactivo del grupo hidroxilo, se prefieren un grupo tosiloxi, un grupo mesiloxi, un grupo bencenosulfoniloxi o similares. Se puede obtener un compuesto que tenga dicho grupo por reacción de cloruro de para-toluensulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, cloruro de bencenosulfonilo o similares con el derivado hidroxilalquilo en presencia de una base, tal como piridina, trietilamina o colidina. Como solvente, se pueden usar piridina, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetato de etilo, cloruro de metileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o similares. Se completa la reacción a una temperatura de -15 a 50ºC en 1 a 50 horas, preferiblemente a una temperatura de -5 a 30ºC en 1 a 10 horas.
Se puede llevar a cabo la reacción entre el derivado éster reactivo y la amina por calentamiento del derivado éster reactivo en presencia de una cantidad en exceso de la amina en un solvente o sin solvente o por reacción de la amina en presencia de una amina orgánica, tal como piridina, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (DBU) o similares, o de una base inorgánica, tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio. Como solvente, se pueden usar sulfóxido de dimetilo, piridina, cloroformo, cloruro de metileno, tolueno, benceno o similares además de N,N-dimetilformamida. Se completa la reacción a una temperatura de 0 a 150ºC en 1 a 10 horas, preferiblemente a una temperatura de 50 a 130ºC en 1 a 5 horas.
(c) Preparación mediante un derivado 2-carboxialquilo:
Se puede preparar un compuesto (1c) cuyo substituyente en 2 es un grupo aminocarbonilalquilo por reacción de un carboxilato de haloalquilo con el compuesto (1b), hidrólisis del grupo éster del derivado éster carboxilato de 2-alquilo resultante, conversión del mismo en un derivado acilo reactivo y reacción luego de éste con una amina correspondiente o condensación del derivado ácido carboxílico y de una amina correspondiente con un agente condensante, tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC).
Como base utilizable en la reacción entre el compuesto (1b) y el carboxilato de haloalquilo, se pueden mencionar una base inorgánica, tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio, o una base orgánica, tal como Tritón B. Como solvente, se pueden usar N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetona, metiletilcetona o similares. Se completa la reacción a una temperatura de 20 a 150ºC en 1 a 30 horas, preferiblemente a una temperatura de 50 a 120ºC en 2 a 20 horas.
La reacción de hidrolización del grupo éster puede ser llevada a cabo tratando el derivado éster en presencia de una base, tal como sosa cáustica o potasa cáustica, de un modo convencional.
Como derivado reactivo del ácido carboxílico, se pueden citar un haluro de ácido, un anhídrido de ácido mixto o similares. Se puede preparar el haluro de ácido con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo o similares, mientras que se puede sintetizar el anhídrido de ácido mixto con anhídrido acético, anhídrido piválico, anhídrido metanosulfónico, cloruro de para-toluensulfonilo o similares.
Se puede llevar a cabo la reacción entre este derivado éster reactivo y una amina por reacción del derivado éster reactivo con una cantidad en exceso de la amina en un solvente o sin solvente o por reacción de la amina en presencia de una amina orgánica, tal como piridina, trietilamina o DBU, o de una base inorgánica, tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio. Como solvente, se pueden usar tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, piridina, cloroformo, cloruro de metileno, tolueno, benceno o similares. Se completa la reacción a una temperatura de 0 a 150ºC en 1 a 10 horas, preferiblemente a una temperatura de 50 a 130ºC en 1 a 5 horas.
(d) Preparación por otros procedimientos:
Entre los derivados 2-substituidos (1c), se puede obtener cada derivado en el que R^{3} es un grupo aminofenilo por reducción del grupo nitro de un compuesto en el que R^{3} es un grupo nitrofenilo, y su N-alquilación inferior posibilita la preparación de un compuesto N-(alquil inferior)aminofenilo.
La reducción del grupo nitro puede ser efectuada realizando una hidrogenación en un solvente inerte, tal como acetato de etilo o etanol, utilizando paladio sobre carbón o níquel Raney como catalizador.
Se puede realizar una N-alquilación inferior del producto así reducido por reacción del mismo con un sulfato de alquilo inferior, un haluro de alquilo inferior o similares en presencia de una base en un solvente. Se pueden aislar los derivados N-monoalquilo y dialquilo resultantes, respectivamente, de su mezcla.
Como base empleada en la reacción de N-alquilación inferior, se pueden mencionar el hidrógeno carbonato de sodio, el carbonato de potasio, la piridina, la trietilamina o similares. Como solvente, se prefieren la acetona, el sulfóxido de dimetilo, la N,N-dimetilformamida o el tetrahidrofurano, un solvente mixto de dos o más de estos solventes o similares. Se completa la reacción a una temperatura de 20 a 150ºC en 0,5 a 10 horas, preferiblemente a una temperatura de 50 a 130ºC en 1 a 5 horas.
(ii) Preparación del compuesto (1c) a partir del compuesto (1d):
Utilizando el compuesto (1d) como material de partida, se puede preparar el compuesto (1c) de un modo similar a la preparación del compuesto (1b) a partir del compuesto (1a).
(iii) Preparación de compuestos (1c) en cada uno de los cuales
R^{1} o R^{2} es un grupo alquilsulfinilfenilo inferior:
Entre los compuestos (1c), se puede preparar cada derivado en el que R^{1} o R^{2} es un grupo alquilsulfinilfenilo inferior oxidando selectivamente un derivado (1c) en el que R^{1} o R^{2} es un grupo alquiltiofenilo inferior.
La reacción de oxidación selectiva puede ser llevada a cabo usando ácido meta-cloroperbenzoico, una solución de peróxido de hidrógeno o similares como agente oxidante. Se completa la reacción a una temperatura de -30 a 30ºC en 10 minutos a 10 horas, preferiblemente a una temperatura de -10 a 10ºC en 30 minutos a 1 hora. Como solvente, se pueden usar cloruro de metileno, cloroformo o similares.
(iv) Preparación de compuestos (1c) en cada uno de los cuales R^{1} o R^{2} es un grupo alquilsulfonilfenilo inferior:
Entre los compuestos (1c), se puede preparar cada derivado en el que R^{1} o R^{2} es un grupo alquilsulfonilfenilo inferior por oxidación de un derivado (1c) en el que R^{1} o R^{2} es un grupo alquiltiofenilo inferior.
Se puede llevar a cabo la reacción de oxidación usando tetraóxido de osmio-peryodato de sodio, ácido meta-cloroperbenzoico o similares como agente oxidante. Se completa la reacción a una temperatura de -30 a 50ºC en 1 a 24 horas, preferiblemente a una temperatura de 0 a 20ºC en 5 a 10 horas. Como solvente, se pueden usar acetona-agua-cloroformo o similares.
(5) Preparación de derivados 2H-piridazin-3-tiona (1e: en la fórmula (1), X es un átomo de azufre y se forma un doble enlace entre la posición 4 y la posición 5):
Se puede obtener cada derivado 2H-piridazino-3-tiona (1e) por tiocetonización de su correspondiente derivado 2H-piridazin-3-ona con reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro) en un solvente.
Se prefiere usar reactivo de Lawesson en una cantidad de 0,5 a 3 equivalentes, especialmente de 1 a 1,5 equivalentes, en relación al derivado 2H-piridazin-3-ona. Se completa la reacción a una temperatura de 30 a 150ºC en 1 a 10 horas, preferiblemente a una temperatura de 50 a 100ºC en 2 a 8 horas. Como solvente utilizable, se pueden mencionar tolueno, xileno o similares.
Se pueden separar los intermediarios y los compuestos diana obtenidos en las reacciones individuales antes descritas y purificarlos por métodos de purificación comúnmente empleados en química de síntesis orgánica, por ejemplo sometiéndolos a filtración, extracción, lavado, desecación, concentración, recristalización, diversos tratamientos cromatográficos y similares. Se pueden utilizar los intermediarios para las reacciones siguientes sin purificarlos específicamente. Además, también pueden ser obtenidos como solvatos de solventes tales como solventes de reacción o solventes de recristalización, especialmente como hidratos.
Los derivados de piridazina (1) y sus sales según la presente invención, de los que se puede disponer como se ha descrito anteriormente, tienen una excelente actividad inhibidora frente a la producción de interleukina-1\beta y son útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades causadas por estimulación de la producción de interleukina-1\beta, por ejemplo enfermedades del sistema inmune, enfermedades inflamatorias, enfermedades isquémicas, osteoporosis, icorremia y similares, especialmente como medicinas, tales como preventivos y terapéuticos para el reumatismo, el síndrome de inmunodeficiencia, la artritis, la colitis inflamatoria, las enfermedades cardíacas isquémicas, la encefalopatía isquémica, la nefritis isquémica, la hepatitis isquémica, la diabetes mellitus insulino-dependiente, la esclerosis arterial, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la leucemia y similares, o como inhibidores de la producción de interleukina-1\beta.
Las medicinas según la presente invención contienen los derivados de piridazina (1) o sus sales como ingredientes efectivos. Sus vías de administración pueden incluir, por ejemplo, la administración oral mediante tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes o similares y la administración parenteral por inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, supositorios, inhaladores, preparaciones transdérmicas, colirios, gotas nasales o similares. Al formular composiciones farmacéuticas de estas diversas formas de dosificación unitarias, se pueden mezclar soportes farmacéuticamente aceptables con estos ingredientes efectivos. Como tales soportes, se pueden usar excipientes, ligantes, expansores, desintegrantes, surfactantes, lubricantes, dispersantes, tampones, conservantes, correctores, perfumes, agentes de revestimiento, vehículos, diluyentes y similares combinándolos según se desee.
La dosificación de cada medicina según la presente invención varía dependiendo de la edad, del peso corporal, de las condiciones, de la forma de administración, de la frecuencia de administración y de factores similares. En general, sin embargo, se prefiere administrar oral o parenteralmente a un adulto el ingrediente efectivo en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 1.000 mg, preferiblemente de 0,1 a 100 mg, al día de una sola vez o en varias
porciones.
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Ejemplos
La presente invención será descrita a continuación con mayor detalle mediante los siguientes Ejemplos. Habría que tener en cuenta, sin embargo, que la presente invención no se limita a estos Ejemplos.
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Ejemplo de Preparación 1
(1) Preparación de ácido 3,4-bis(4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-oxobutanoico
Se añadió a una solución de peryodato de sodio (11,1 g, 52,0 mmol) en agua (65 ml) ácido sulfúrico concentrado (1,12 ml) gota a gota y poco a poco enfriando con agua helada y agitando. A continuación de la adición gota a gota, se dejó que la temperatura de la mezcla resultante subiera hasta la temperatura ambiente, seguido de adición de una solución de ácido tartárico (7,81 g, 52,0 mmol) en agua (18 ml). Se agitó la mezcla durante 50 minutos. Se añadieron a la mezcla de reacción una solución acuosa de hidróxido de sodio y una suspensión de 2-(4-metoxifenil)-4'-metoxiacetofenona (13,32 g, 52,0 mmol) en etanol (160 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante 5 horas y luego a temperatura ambiente durante 17 horas y se llevo a cabo entonces una reacción a 70ºC durante 1 hora. Después de enfriar, se destiló el etanol. Se lavó el residuo líquido con acetato de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo después con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (salmuera) y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (16,11 g, 93,8%) como un aceite marrón.
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(2) Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-4-hidroxi-2H-piridazin-3-ona
Se añadió hidrato de hidrazina (2,4 ml, 49,4 mmol) a una solución de ácido 3,4-bis(4-metoxifenil)-2-hidroxi-4-oxobutanoico (16,11 g, 48,8 mmol) en etanol (240 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 15 horas a una temperatura de baño de 100ºC. Se destiló el etanol, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (15,82 g, 99,4%) como un aceite marrón bruto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,75 (3H,s), 3,78 (3H,s), 4,02 (1H,s amplio), 4,25 (1H,d), 4,44 (1H,d,J=3,91Hz), 6,81 (2H,d,J=9,04Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 7,10 (2H,d,J=8,54Hz), 7,58 (2H,d,J=9,04Hz), 9,03 (1H,s).
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(3) Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
A una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-4-hidroxi-2H-piridazin-3-ona (15,82 g, 48,5 mmol) en benceno (300 ml), se le añadió ácido para-toluensulfónico monohidrato (1,82 g, 9,6 mmol). Se adaptó un aparato Dean-Stark, seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas. Se añadió ácido para-toluensulfónico monohidrato (0,50 g), seguido de calentamiento a reflujo durante 18 horas. Se destiló el benceno y se extrajo el residuo con acetato de etilo (500 ml). Después de lavar la capa orgánica con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, se lavó con salmuera y se secó luego sobre sulfato de sodio anhidro. Se combinaron las capas acuosas y se extrajeron después con cloroformo (200 ml x 3). Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó luego sobre sulfato de sodio anhidro. Se destilaron los solventes del extracto de acetato de etilo y del extracto de cloroformo. Se separó el residuo y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice: 50 g, cloroformo/metanol (50/1)]. Se concentró el eluato a sequedad a presión reducida y se calentaron los cristales resultantes en etanol. Después de enfriar la solución etanólica, se añadió éter dietílico y se dejó la solución así obtenida a temperatura ambiente. Se recogió un precipitado por filtración y se secó después a 60ºC a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (7,84 g, 52,4%) como cristales de color naranja claro.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 240,5-242,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 6,78 (2H,d,J=9,03Hz), 6,82 (2H,d,J=9,03Hz), 6,93 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=9,03Hz), 7,13 (2H,d,J=9,04Hz), 11,42 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1607, 1510, 1301, 1256, 1027, 838.
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Ejemplo de Preparación 2
Preparación de 4-(4-metoxifenil)-4-oxo-3-(4-piridil)butanoato de metilo
Bajo argón, se suspendió 2-(4-piridil)-4'-metoxiacetofenona (J. Am. Chem. Soc., 112, 2163-3168, 1990: Dimitrios Stefanidis y John W. Bunting; 9,6 g, 42,3 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) y se añadió diisopropilamiduro de litio (solución 2,0 M; 25 ml, 50,0 mmol) bajo refrigeración con hielo. A la misma temperatura, se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió entonces bromoacetato de metilo (6,0 ml, 63,4 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla enfriando con hielo durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con tolueno. Se lavó la mezcla sucesivamente con ácido clorhídrico 2 N, agua y salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente y se separó el residuo y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice: 100 g, hexano/acetato de etilo (1/2)], mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (10,63 g, 84,1%) como un aceite marrón.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,71 (1H,dd,J=5,37, 16,84Hz), 3,35 (1H,dd,J=9,28, 16,84Hz), 3,65 (3H,s), 3,85 (3H,s), 5,04 (1H,dd,J=5,37, 9,28Hz), 6,88 (2H,d,J=9,03Hz), 7,23 (2H,d,J=6,10Hz), 7,93 (2H,d,J=9,03Hz), 8,52 (2H,d,J=6,10Hz).
IR (película) cm^{-1}: 1763, 1674, 1600, 1512, 1418, 1263, 1170.
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Ejemplo de Preparación 3
(1) Preparación de 2-(4-clorofenil)-4'-(metiltio)acetofenona
Se calentó una mezcla consistente en ácido para-clorofenilacético (17,06 g, 0,1 mol), tioanisol (24,84 g, 0,2 mol) y ácido polifosfórico (67,59 g, 0,2 mol) a 100ºC durante 7 horas. Se añadió agua al producto de reacción solidificado y se recogió un sólido blanco insoluble en agua por filtración y se lavó después con n-hexano. Se recristalizó el sólido a partir de un solvente mixto de etanol y acetato de etilo, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (21,24 g, 76,7%). Se separó además el licor madre y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo). Se llevó a cabo entonces una recristalización a partir de acetato de etilo, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (2,86 g, 10,4%).
Prismas incoloros (acetato de etilo).
Punto de fusión: 161,1-162,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,51 (3H,s), 4,21 (2H,s), 7,19 (2H,d,J=8,55Hz), 7,26 (2H,d,J=8,91Hz), 7,29 (2H,d,J=8,55Hz), 7,89 (2H,d,J=8,91Hz).
(2) Preparación de 3-(4-clorofenil)-4-[4-(metiltio)fenil]-4-oxobutanoato de etilo
Se enfrió en hielo una suspensión de 2-(4-clorofenil)-4'-(metiltio)acetofenona (34,98 g, 126,4 mmol) en tetrahidrofurano (350 ml), seguido de adición de terc-butóxido de potasio (17,01 g, 151,6 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno gaseoso. A la misma temperatura, se agitó la mezcla durante 10 minutos. Después de añadir bromoacetato de etilo (25,33 g, 151,7 mmol) gota a gota a lo largo de 10 minutos, se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en tolueno (350 ml), al que se añadió agua helada (350 ml), seguido de extracción. Se recogió la capa orgánica. Se extrajo además la capa acuosa con tolueno (100 ml). Se combinaron las capas orgánicas así obtenidas, se lavaron con salmuera (300 ml) y se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente, mediante lo cual se obtuvo el compuesto del título (45,54 g, cuantitativo) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,19 (3H,t,J=7,1Hz), 2,47 (3H,s), 2,70 (1H,dd,J=5,4, 16,9Hz), 3,31 (1H,dd,J=9,4, 16,9Hz), 4,09 (2H,c,J=7,1Hz), 5,01 (1H,dd,J=5,4, 9,4Hz), 7,16-7,28 (6H,m), 7,86 (2H,d,J=8,7Hz).
IR (película) cm^{-1}: 1738, 1733, 1683, 1590, 1252, 1233, 1178, 1094, 820.
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Ejemplo de Preparación 4
Preparación de 3-(4-clorofenil)-4-[4-(metiltio)fenil]-4-oxobutanoato de metilo
Utilizando 2-(4-clorofenil)-4'-(metiltio)acetofenona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo de Preparación 2 de igual modo, para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 95,8%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,56 (3H,s), 2,61 (1H,dd,J=5,37, 16,97Hz), 3,24 (1H,dd,J=9,28, 16,97Hz), 3,55 (3H,s), 4,94 (1H,dd,J=5,37, 9,28Hz), 7,10 (2H,d,J=8,55Hz), 7,12-7,20 (4H,m), 7,77 (2H,d,J=8,84Hz).
IR (película) cm^{-1}: 1736, 1675, 1590, 1490, 1437, 1403, 1252, 1234, 1173, 1094.
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Ejemplo de Preparación 5
Preparación de 3-(4-fluorofenil)-4-[4-(metiltio)fenil]-4-oxobutanoato de metilo
Utilizando 2-(4-fluorofenil)-4'-(metiltio)-acetofenona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo de Preparación 2 de igual modo, para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo claro con un rendimiento del 86,5%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,45 (3H,s), 2,70 (1H,dd,J=5,31, 16,91Hz), 3,32 (1H,dd,J=9,40, 16,91Hz), 3,63 (3H,s), 5,04 (1H,dd,J=5,11, 9,40Hz), 6,96 (2H,t,J=8,67Hz), 7,18 (2H,d,J=8,79Hz), 7,25 (2H,dd,J=5,25, 8,67Hz), 7,86 (2H,d,J=8,79Hz).
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Ejemplo de Preparación 6
(1) Preparación de 2-fenil-4'-(metiltio)acetofenona
Después de añadir cloruro de aluminio (5,61 g, 42,1 mmol) a dicloroetano (25 ml), se añadieron cloruro de fenilacetilo (5,00 g, 32,3 mmol) y tioanisol (6,03 g, 48,5 mmol) enfriando con hielo. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo. Se lavó el extracto con agua y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente y se cristalizó el residuo con hexano. Se recristalizaron los cristales con etanol, para obtener el compuesto del título (5,77 g, 73,6%) como prismas incoloros. Se separó además el licor madre de la recristalización y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [hexano/acetato de etilo (20/1)], para obtener el compuesto del título (0,57%, 7,3%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,50 (3H,s), 4,23 (2H,s), 7,20-7,36 (7H,m), 7,92 (2H,d,J=8,8Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1682, 1587, 1334, 1221, 1090, 992, 815, 706
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(2) Preparación de 4-[4-(metiltio)fenil]-4-oxo-3-fenilbutanoato de metilo
Utilizando 2-fenil-4'-(metiltio)acetofenona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo de Preparación 2 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 86,5%.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 82,4-83,0ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (3H,s), 2,70 (1H,dd,J=4,95, 16,91Hz), 3,36 (1H,dd,J=9,65, 16,91Hz), 3,65 (3H,s), 5,03 (1H,dd,J=4,45, 9,65Hz), 7,18 (2H,d,J=8,55Hz), 7,20-7,30 (5H,m), 7,88 (2H,d,J=8,55Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1740, 1680, 1590, 1404, 1235, 1200, 1175, 1094.
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Ejemplo de Preparación 7
Preparación de 3'-fluoro-4'-metoxi-2-(4-metoxifenil)acetofenona
Se añadió cloruro de tionilo (3,57 g) a una solución de ácido 4-metoxifenilacético (3,32 g, 19,98 mmol) en benceno (30 ml). Después de calentar la mezcla a reflujo durante 3 horas, se destiló el solvente. Se añadieron al residuo cloruro de metileno (50 ml) y 2-fluoroanisol (2,10 g). Enfriando con hielo, se añadió cloruro de aluminio (13,32 g), seguido de agitación durante 30 minutos. Se agitó entonces la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió la mezcla de reacción a agua helada, seguido de extracción con cloruro de metileno. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente a presión reducida. Se separó el residuo así obtenido y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y se cristalizó luego con acetato de etilo-hexano, para obtener el compuesto del título (2,27 g, 49,6%) como prismas incoloros.
Punto de fusión: 141,7-142,7ºC.
Masa (m/z): 274 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,78 (3H,s), 3,94 (3H,s), 4,15 (2H,s), 6,86 (2H,d,J=8,7Hz), 6,98 (1H,dd,J=8,5Hz,J=8,5Hz), 7,17 (2H,d,J=8,7Hz), 7,73 (1H,dd,J=12,0Hz,J=2,2Hz), 7,79 (1H,ddd,J=8,5Hz,J=2,2Hz,J=1,0Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1681, 1613, 1516, 1436, 1286, 1254, 1223, 1177, 1132, 1034, 1014, 889, 809, 787.
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Ejemplo de Preparación 8
Preparación de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoato de etilo (1) Preparación de 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4'-metoxiacetofenona
Utilizando ácido 3-fluoro-4-metoxifenilacético y anisol como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo de Preparación 7 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 57,0%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 117,0-117,7ºC.
Masa (m/Z): 274 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,82 (3H,s) 3,83 (3H,s), 4,13 (2H,s), 6,85-7,01 (5H,m), 7,96 (2H,d,J=9,0Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1682, 1600, 1524, 1278, 1263, 1214, 1178, 1127, 1025.
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(2) Preparación de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoato de etilo
Utilizando 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4'-metoxiacetofenona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo de Preparación 2 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 85,5%.
Aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,14 (3H,t,J=7,1Hz), 2,71 (1H,dd,J=16,3Hz,J=5,1Hz), 3,33 (1H,dd,J=16,3Hz,J=9,5Hz), 3,695 (3H,s), 3,703 (3H,s), 4,06 (2H,c,J=7,1Hz), 5,07 (1H,dd,J=9,5Hz,J=5,1Hz), 6,77-6,91 (3H,m), 7,03 (1H,d,J=8,3Hz), 7,10 (1H,dd,J=12,0Hz,J=2,0Hz), 7,99 (2H,d,J=8,8Hz).
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Ejemplo de Preparación 9
Preparación de 3,4-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-oxobutanoato de etilo: (1) Preparación de 3'-fluoro-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4'-metoxiacetofenona:
Utilizando ácido 3-fluoro-4-metoxifenilacético y 2-fluoroanisol como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo de Preparación 7 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 77,5%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 150,6-151,7ºC.
Masa (m/Z): 292 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,87 (3H,s), 3,95 (3H,s), 4,14 (2H,s), 6,88-7,03 (4H,m), 7,73 (1H,dd,J=12,0Hz,J=2,2Hz), 7,78 (1H,ddd,J=8,5Hz,J=2,2Hz,J=1,0Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1677, 1613, 1520, 1436, 1282, 1265, 1224, 1180, 1124.
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(2) Preparación de 3, 4-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-oxobutanoato de etilo
Utilizando 3'-fluoro-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4'-metoxiacetofenona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo de Preparación 2 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 62,3%.
Aceite amarillo.
Masa (m/Z): 378 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,18 (3H,t,J=7,1Hz), 2,69 (1H,dd,J=17,0Hz,J=5,1Hz), 3,30 (1H,dd,J=17,0Hz,J=9,5Hz), 3,81 (3H,s), 3,89 (3H,s), 4,09 (2H,c,J=7,1Hz), 4,94 (1H,dd,J=9,5Hz,J=5,1Hz), 6,88 (1H,dd,J=8,5Hz,J=8,5Hz), 6,93 (1H,dd,J=8,5Hz,J=8,5Hz), 6,96-7,06 (2H,m), 7,70 (1H,dd,J=12,0Hz,J=2,0Hz), 7,77 (1H,d,J=8,5Hz).
HRMS: Calculado para C_{20}H_{20}F_{2}O_{5}: 378,12785.
Encontrado: 378,12759.
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Ejemplo 1
(Referencia)
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Se añadió hidrato de hidrazina (10,56 g, 210,9 mmol) a una solución de 3-(4-clorofenil)-4-[4-(metiltio)fenil]-4-oxobutanoato de etilo (42,54 g, 117,2 mmol) en etanol (85 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 15 horas a una temperatura del baño de 100ºC. Se añadió una solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio (40 ml) a la mezcla de reacción. Después de enfriar la mezcla con hielo, se recogieron los cristales precipitados por filtración, se lavaron con agua (3x100 ml), se secaron al aire y se secaron luego a presión reducida (100ºC, 2 horas), para obtener el compuesto del título (31,49 g, 81,2%) como un polvo cristalino amarillo claro.
Punto de fusión: 170,5-172,8ºC.
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Ejemplo 2
(Referencia)
Preparación de 4,5-dihidro-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 3-(4-fluorofenil)-4-[(4-metiltio)-fenil]-4-oxobutanoato de metilo como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 de igual modo, para obtener así el compuesto del título con un rendimiento del 33,1%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,47 (3H,s), 2,77 (1H,d,J=17,01Hz), 2,99 (1H,dd,J=7,73, 17,01Hz), 4,41 (1H,d,J=7,73Hz), 7,00 (2H,t,J=8,67Hz), 7,12-7,29 (4H,m), 7,59 (2H,d,J=8,55Hz).
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Ejemplo 3
(Referencia)
Preparación de 4,5-dihidro-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona
Se disolvió 4-(4-metoxifenil)-4-oxo-3-(4-piridil)butanoato de metilo (10,63 g, 35,6 mmol) en etanol (200 ml), seguido de adición de hidrato de hidrazina (1,77 g, 35,26 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 17 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se separó el residuo así obtenido y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice: 100 g, cloroformo/metanol (10/1)] y se recristalizó después con etanol-hexano, para obtener el compuesto del título (5,92 g, 59,3%) como un polvo cristalino amarillo claro.
Punto de fusión: 100,1-102,3ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,80 (1H,dd,J=1,71, 17,09Hz), 3,04 (1H,dd,J=7,81, 17,09Hz), 3,82 (3H,s), 4,46 (1H,dd,J=1,71, 7,81Hz), 6,89 (2H,d,J=9,03Hz), 7,15 (2H,d,J=6,10Hz), 7,62 (2H,d,J=9,03Hz), 8,56 (2H,d,J=6,10Hz), 8,68 (1H,s amplio).
IR (KBr) cm^{-1}: 1679, 1611, 1597, 1515, 1355, 133, 0, 1259, 1167.
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Ejemplo 4
(Referencia)
Preparación de 6-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 2-(4-metoxifenil)-3',4'-dimetoxiacetofenona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo de Preparación 1 de igual modo. Se recristalizó entonces el producto de reacción con acetato de etilo-hexano, para obtener el compuesto del título como cristales naranja claro con un rendimiento del 29%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,66 (3H,s), 3,81 (3H,s), 3,87 (3H,s), 6,70 (1H,d,J=1,65Hz), 6,75 (1H,d,J=8,24Hz), 6,79 (1H,dd,J=1,65, 8,25Hz), 6,94 (2H,d,J=8,91Hz), 7,07 (2H,d,J=8,90Hz).
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Ejemplo 5
(Referencia)
Preparación de 6-(4-metoxifenil)-5-fenil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 2-fenil-4'-metoxiacetofenona (J. Med. Chem., 25, 1070-1077, 1982; Martin R. Schneider, Erwin von Angerer, Helmut Schonenberger, Ralf Th Michel, y H.F. Fortmeyer) como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo de Preparación 1 de igual modo, para obtener el compuesto del título como cristales incoloros con un rendimiento del 56,1%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,57-1,69 (1H,amplio), 3,78 (3H,s), 6,76 (2H,d,J=8,79Hz), 6,97 (1H,s), 7,07-7,18 (4H,m), 7,24-7,40 (3H,m).
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Ejemplo 6
(Referencia)
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 2-(4-clorofenil)-4'-metoxiacetofenona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo de Preparación 1 de igual modo, para obtener el compuesto del título como cristales marrón claro con un rendimiento del 11%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta: 3,80 (3H,s), 6,79 (2H,d,J=8,90Hz), 6,95 (1H,s), 7,07 (2H,d,J=8,90Hz), 7,10 (2H,d,J=
8,91Hz), 7,29 (2H,d,J=8,58Hz), 11,73 (1H,amplio).
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Ejemplo 7
(Referencia)
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Se agitó una solución de 5-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona (31,49 g, 95,2 mmol) en ácido acético (160 ml) con calentamiento a 70ºC. Después de añadir gota a gota una solución de bromo (15,21 g, 95,2 mmol) en ácido acético (60 ml) en 20 minutos, se agitó continuamente la mezcla con calentamiento durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción con agua helada, seguido de adición gradual sucesiva de una solución acuosa al 10% de hidrógeno sulfito de sodio (50 ml) y agua (1,1 l). Se recogió un precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó después al aire, para obtener un polvo cristalino amarillo claro (33,88 g). Se suspendió el polvo en acetato de etilo (120 ml). Se calentó la suspensión a reflujo a 90ºC durante 30 minutos, y se añadió entonces hexano (120 ml). Se enfrió la mezcla con agua helada. Se recogieron los cristales precipitados por filtración y se secaron después al aire, para obtener el compuesto del título (29,84 g, 95,3%) como un polvo cristalino marrón claro.
Agujas incoloras (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 201,7-203,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,47 (3H,s), 6,95 (1H,s), 7,05-7,16 (6H,m), 7,27 (2H,d,J=7,3Hz), 11,40 (1H,s amplio):
IR (KBr) cm^{-1}: 1656, 1584, 1490, 1282, 1092.
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Ejemplo 8
(Referencia)
Preparación de 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona
Se disolvió 4,5-dihidro-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona (5,4 g, 19,2 mmol) en ácido acético (180 ml), seguido de adición de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (5,0 g, 22,0 mmol). Se purgó el interior del sistema de reacción con argón y se agitaron los contenidos a 70ºC durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se separó el residuo y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice: 100 g, cloroformo/metanol (10/1) \rightarrow cloroformo/metanol (con un 10% (p/p) de amoníaco) (20/1)], seguido de una mayor separación y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice: 200 g, cloroformo/metanol (con un 10% (p/p) de amoníaco) (20/1)]. Se recristalizaron los cristales brutos con cloroformo-acetato de etilo-éter dietílico, para obtener el compuesto del título (4,61 g, 86,0%) como cristales amarillo claro.
Punto de fusión: 236,0-267,6ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,80 (3H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 7,03 (1H,s), 7,08 (2H,d,J=6,10Hz), 7,09 (2H,d,J=8,79Hz), 8,60 (2H,d,J=6,10Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3236, 1672, 1605, 1515, 1254, 1176.
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Ejemplo 9
(Referencia)
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 4,5-dihidro-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 8 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 92,6%.
Prismas amarillo claro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 197,4-198,2ºC.
Masa (m/e): 312 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,47 (3H,s), 6,96 (1H,s), 7,02 (2H,t,J=8,59Hz), 7,07-7,13 (6H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3122, 1660, 1597, 1511, 1225, 1171, 1026, 852, 818, 759, 699.
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Ejemplo 10
(Referencia)
Preparación de 4,5-dihidro-5-fenil-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 4-[4-(metiltio)fenil]-4-oxo-3-fenilbutanoato de metilo como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 47,5%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 212,6-213,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,47 (3H,s), 2,81 (1H,dd,J=1,65, 16,97Hz), 3,01 (1H,dd,J=7,88, 16,97Hz), 4,45 (1H,dd,J=
1,65, 7,88Hz), 7,14-7,43 (7H,m), 7,61 (2H,d,J=8,79Hz).
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Ejemplo 11
(Referencia)
Preparación de 6-[4-(metiltio)fenil]-5-fenil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 4,5-dihidro-6-[4-(metiltio)fenil]-5-fenil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 8 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 95,7%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 185,8-186,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,45 (3H,s), 7,04 (1H,s), 7,05-7,17 (6H,m), 7,27-7,40 (3H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1656, 1588, 1574, 1491, 1020, 894, 827, 774, 755, 701.
\newpage
Ejemplo 12
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-clorocinamil)-2H-piridazin-3-ona
Se añadió cloruro de 4-clorocinamilo (898 mg, 4,8 mmol) a una suspensión de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (802 mg, 2,4 mmol) y carbonato de potasio (663 mg, 4,8 mmol) en N, N-dimetilformamida (8 ml), seguido de agitación a 70ºC durante 6 horas.
Después de añadir agua (50 ml) a la mezcla de reacción, se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó luego sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente. Se separó un aceite naranja (1,73 g) así obtenido y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice: 40 g, hexano/acetato de etilo (1/1)], para obtener un polvo cristalino amarillo claro (1,22 g). Se recristalizó el polvo con cloroformo-éter dietílico-hexano, para obtener el compuesto del título (1,09 g, 91,3%) como prismas amarillo claro (secados a 70ºC durante 3 horas a presión reducida).
Punto de fusión: 155,0-156,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,78 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,01 (2H,dd,J=1,22, 6,59Hz), 6,45 (1H,dt,J=15,87, 6,59Hz), 6,69 (1H,d,J=15,87Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,78Hz), 6,91 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,78Hz), 7,13 (2H,d,J=8,79Hz), 7,26 (2H,d,J=8,54Hz), 7,33 (2H,d,J=8,79Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1609, 1513, 1246, 965, 837, 700.
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Ejemplo 13
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-bencil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 74,4%.
Prismas incoloros (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 145,0-145,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,41 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=9,04Hz), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=8,78Hz), 7,27-7,40 (3H,m), 7,50-7,60 (2H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1659, 1608, 1515, 1293, 1249, 1186, 1177, 1029, 841, 702.
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Ejemplo 14
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-metoxibencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 54,54%.
Prismas incoloros (metanol-éter dietílico).
Punto de fusión: 171-172ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (9H,s), 5,35 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,83 (2H,d,J=8,79Hz), 6,87 (1H,s), 6,88 (2H,d,J=8,79Hz), 7,01 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=9,04Hz), 7,69 (2H,d,J=8,79Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1609, 1512, 1247, 1185, 1173, 1023, 951.
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Ejemplo 15
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3,4-dimetoxibencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 17,4%.
Amorfo amarillo claro.
Masa (m/e): 458 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (6H,s), 3,87 (3H,s), 3,90 (3H,s), 5,32 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,85 (1H,d,J=8,30Hz), 6,88 (1H,s), 6,96 (2H,d,J=8,79Hz), 7,10-7,14 (1H,m), 7,11 (2H,d,J=8,79Hz), 7,17 (1H,d,J=1,95Hz).
IR (película) cm^{-1}: 1660, 1609, 1515, 1250, 1028, 834.
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Ejemplo 16
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 73,6%.
Prismas amarillo claro (cloroformo-éter dietílico).
Punto de fusión: 138,0-139,0ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,80 (6H,s), 3,84 (3H,s), 3,87 (3H,s), 5,33 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,82 (2H,s), 6,89 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=8,76Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1658, 1607, 1590, 1511, 1250, 1130, 1118, 840.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-fenetil-2H-piridazin-3-ona:
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 80,0%.
Agujas amarillo claro (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 139,8-140,4ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,17-3,23 (2H,m), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,46-4,52 (2H,m), 6,77 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,90 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=9,03Hz), 7,03 (2H,d,J=9,03Hz), 7,24-7,33 (5H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1654, 1608, 1512, 1245, 1177, 1029, 843, 743.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3,4-dimetoxifenetil)-2H-piridazin-3-ona:
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 77,0%.
Agujas amarillo claro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 130,9-131,4ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,12-3,17 (2H,m); 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 3,84 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,44-4,50 (2H,m), 6,76-6,85 (7H,m), 6,91 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=9,03Hz), 7,04 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=9,04Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1655, 1608, 1516, 1266, 1242, 1028, 842.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3-fenilpropil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 81,3%.
Amorfo marrón.
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,18-2,30 (2H,m), 2,76 (2H,t,J=8,30Hz), 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 4,31 (2H,t,J=8,32Hz), 6,78 (2H,d,J=9,04Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,86 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=9,03Hz), 7,15-7,30 (5H,m).
IR (película) cm^{-1}: 1652, 1608, 1515, 1295, 1247, 1177, 1031, 833, 750, 700.
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Ejemplo 20
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[3-(fenoxi)propil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 75,5%.
Polvo cristalino amarillo claro (éter dietílico).
Punto de fusión: 110,0-111,0ºC.
Masa (m/e): 442 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,37-2,42 (2H,m), 3,78 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,12 (2H,t,J=6,35Hz), 4,47 (2H,t,J=7,08Hz), 6,74 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,88_{-6},97 (4H,m), 7,03 (4H,d,J=9,04Hz), 7,24-7,30 (2H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1609, 1513, 1295, 1250, 1176, 1027, 838, 753.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-cinamil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 50,4%.
Amorfo amarillo.
Masa (m/e): 424 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,01 (2H,dd,J=0,98, 6,59Hz), 6,48 (1H,dt,J=15,87, 6,59Hz), 6,74 (1H,d,J=15,87Hz), 6,78 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,91 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,78Hz), 7,13 (2H,d,J=9,03Hz), 7,20-7,33 (3H,m), 7,37-7,42 (2H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1609, 1511, 1295, 1248, 1177, 1027, 950, 833.
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Ejemplo 22
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-metoxicinamil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 16,1%.
Aceite amarillo claro.
Masa (m/e): 454 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 4,98 (2H,d,J=6,59Hz), 6,35 (1H,dt,J=15,87, 6,59Hz), 6,70 (1H,d,J=15,8Hz), 6,78 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,84 (2H,d,J=9,03Hz), 6,91 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=9,04Hz), 7,13 (2H,d,J=8,79Hz), 7,34 (2H,d,J=8,79Hz).
IR (película) cm^{-1}: 1652, 1608, 1514, 1297, 1248, 1177, 1031, 834, 754.
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Ejemplo 23
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 59,4%.
Amorfo amarillo claro.
Masa (m/e): 456 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,16-2,27 (2H,m), 2,70 (2H,t,J=7,32Hz), 3,77 (3H,s), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,29 (2H,t,J=7,32Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (4H,d,J=8,79Hz), 6,87 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=9,03Hz), 7,12 (2H,d,J=8,79Hz), 7,15 (2H,d,J=7,81Hz).
IR (película) cm^{-1}: 1661, 1609, 1514, 1297, 1247, 1179, 1034, 833, 754.
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Ejemplo 24
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-metilcinamil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 71,6%.
Aceite marrón claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,33 (3H,s), 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,00 (2H,d,J=6,59Hz), 6,42 (1H,dt,J=15,87, 6,60Hz), 6,72 (1H,d,J=15,87Hz), 6,78 (2H,d,J=8,78Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,91 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,78Hz), 7,11 (2H,d,J=7,32Hz), 7,13 (2H,d,J=9,04Hz), 7,30 (2H,d,J=8,06Hz).
IR (película) cm^{-1}: 1652, 1610, 1514, 1296, 1251, 1180, 1034, 834, 756.
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Ejemplo 25
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[3-(4-metilfenil)propil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 30,4%.
Aceite amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,22 (2H,quintete,J=7,32Hz), 2,30 (3H,s), 2,72 (2H,t,J=7,33Hz), 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 4,30 (2H,t,J=7,32Hz), 6,78 (2H,d,J=8,78Hz), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,86 (1H,s), 7,23 (2H,d,J=8,79Hz), 7,09 (2H,d,J=5,86Hz), 7,11 (2H,d,J=9,03Hz).
IR (película) cm^{-1}: 1652, 1610, 1514, 1296, 1247, 1179, 1033, 833, 807, 755.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-fluorobencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 56,8%.
Agujas amarillo claro (éter dietílico-hexano).
Punto de fusión: 132,3-132,9ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,37 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,78Hz), 6,80 (2H,d,J=9,03Hz), 7,02 (2H,d,J=9,03Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1609, 1515, 1294, 1247, 1184, 1177, 1027, 839.
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Ejemplo 27
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-difluorobencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 88,4%.
Agujas amarillo claro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 150,1-150,9ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,44 (2H,s), 6,77 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,83-6,88 (2H,m), 6,89 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,78Hz), 7,09 (2H,d,J=9,03Hz), 7,42-7,51 (1H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1667, 1608, 1512, 1502, 1292, 1252, 1243, 1181, 840, 831.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3-fluoro-4-metoxibencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 84,3%.
Escamas amarillo claro (acetato de etilo-éter dietílico).
Punto de fusión: 166,5-167,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,80 (6H,s), 3,87 (3H,s), 5,32 (2H,s), 6,77-6,82 (1H,m), 6,78 (2H,d,J=9,03Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,88 (1H,s), 6,90-6,96 (1H,m), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=8,78Hz), 7,27-7,32 (1H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1662, 1609, 1516, 1275, 1248, 1183, 837.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3,4-difluorobencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 51,6%.
Prismas amarillo claro (acetato de etilo-éter dietílico). Punto de fusión: 155,4-156,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,34 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=9,03Hz), 7,08-7,18 (1H,m), 7,10 (2H,d,J=8,79Hz), 7,23-7,31 (1H,m), 7,33-7,40 (1H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1610, 1516, 1293, 1286, 1251, 1241, 1134, 1030, 847.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-fluorocinamil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 41,0%.
Amorfo amarillo claro.
Masa (m/e): 442 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,80 (,3H,s), 5,00 (2H,d,J=6,84Hz), 6,40 (1H,dt,J=15,87, 6,60Hz), 6,71 (1H,d,J=15,86Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,91 (1H,s), 6,96-7,06 (4H,m), 7,14 (2H,d,J=9,04Hz), 7,34-7,39 (2H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1609, 1509, 1296, 1249, 1178, 1027, 833.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-difluorocinamil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 34,8%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-éter dietílico).
Punto de fusión: 107,3-108,1ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,01 (2H,d,J=6,35Hz), 6,49 (1H,dt,J=15,86, 6,60Hz), 6,74-6,84 (3H,m), 6,79 (2H,d,J=8,78Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,91 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,78Hz), 7,14 (2H,d,J=8,78Hz), 7,39-7,48 (1H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1608, 1508, 1252, 1244, 1180, 1034, 973 925, 833.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[3-(2,4-difluorofenil)propil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 83,7%.
Amorfo amarillo.
Masa (m/e): 462 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,22 (2H,c,J=7,57Hz), 2,57 (2H,t,J=7,56Hz), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,30 (2H,t,J=7,57Hz), 6,72-6,83 (2H,m), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,87 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=8,79Hz), 7,16-7,22 (1H,m).
IR (película) cm^{-1}: 1660, 1608, 1512, 1296, 1250, 1178, 834.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-clorobencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 89,2%.
Polvo amarillo claro (cloroformo-éter dietílico).
Punto de fusión: 124,2-127,3ºC
Masa (m/e): 432 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDC) \delta: 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,36 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=9,03Hz), 6,88 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,06 (2H,d,J=9,04Hz), 7,31 (2H,d,J=8,30Hz), 7,47 (2H,d,J=8,30Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1667, 1609, 1513, 1249, 1184, 1176, 835.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-diclorobencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 67,7%.
Agujas ligeramente amarillentas (cloroformo-éter dietílico).
Punto de fusión: 140,7-141,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,78 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,31 (2H,s), 6,76 (2H,d,J=8,79Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 6,93 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,09 (2H,d,J=9,03Hz), 7,22-7,23 (2H,m), 7,43 (1H,d,J=1,71Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1608, 1587, 1512, 1468, 1252, 1181, 1032, 834, 696.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3,4-diclorobencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 56,4%.
Escamas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 107,8-109,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,34 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=9,03Hz), 7,10 (2H,d,J=9,04Hz), 7,37 (1H,dd,J=1,95, 8,30Hz), 7,42 (1H,d,J=8,06Hhz), 7,63 (1H,d,J=1,71Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1661, 1609, 1514, 1471, 1293, 1248, 1182, 1024, 834.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 36
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,6-diclorobencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 70,0%.
Agujas amarillas (éter dietílico).
Punto de fusión: 144,0-144,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,75 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,70 (2H,s), 6,67 (2H,d,J=8,78Hz), 6,81 (2H,d,J=9,28Hz), 6,92 (2H,d,J=9,28Hz), 7,04 (2H,d,J=8,79Hz), 7,21 (1H,dd,J=7,32, 8,79Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1608, 1513, 1290, 1254, 1182, 1027, 834, 786.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4,6-triclorobencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 28,5%.
Agujas ligeramente amarillas (éter dietílico-hexano).
Punto de fusión: 142,1-142,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,76 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,65 (2H,s), 6,70 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,89 (1H,s), 6,94 (2H,d,J=9,04Hz), 6,94 (2H,d,J=9,03Hz), 7,37 (2H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1663, 1609, 1512, 1248, 1177, 1026, 838, 787.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-clorofenetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 67,4%.
Agujas amarillo claro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 133,0-134,0ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,17 (2H,t,J=7,81Hz), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,46 (2H,t,J=7,81Hz), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,s), 7,01 (2H,d,J=8,79Hz), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,22 (2H,d,J=8,79Hz), 7,28 (2H,d,J=8,54Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1648, 1608, 1514, 1297, 1252, 1175, 836.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-diclorofenetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 80,2%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Prismas amarillo claro (éter dietílico-hexano).
Punto de fusión: 119,4-120,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,30 (2H,t,J=7,08Hz), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,51 (2H,t,J=7,08Hz), 6,76 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,87 (1H,s), 6,96 (2H,d,J=8,79Hz), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,18 (2H,d,J=1,71Hz), 7,40 (1H,d,J=1,71Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1607, 1513, 1294, 1249, 1185, 832.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-diclorocinamil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 74,5%.
Amorfo amarillo claro.
Masa (m/e): 492,494 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,04 (2H,dd,J=1,46, 6,59Hz), 6,46 (1H,dt,J=15,87, 6,59Hz), 6,78 (2H,d,J=8,78Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,92 (1H,s), 7,04 (1H,d,J=15,87Hz), 7,05 (2H,d,J=9,03Hz), 7,19 (1H,dd,J=2,19, 8,55Hz), 7,37 (1H,d,J=2,20Hz), 7,84 (1H,d,J=8,54Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1609, 1512, 1469, 1248, 950, 833, 746.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-nitrobencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 86,2%.
Cristales marrón claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,49 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,91 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,79Hz), 7,10 (2H,d,J=8,79Hz), 8,21 (2H,d,J=8,79Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1609, 1522, 1347, 1247, 1185, 1025, 835.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-metoxicarbonilbencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 78,8%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 185,5-186,6ºC.
Masa (m/e): 456 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 3,91 (3H,s), 5,45 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=9,04Hz), 6,90 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,79Hz), 7,09 (2H,d,J=9,03Hz), 7,56 (2H,d,J=8,06Hz), 8,06 (2H,d,J=8,54Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1722, 1659, 1608, 1565, 1514, 1249, 1183, 1113, 1021, 835.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 43
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 63,1%.
Prismas ligeramente amarillos (cloroformo-éter dietílico-hexano).
Punto de fusión: 116,0-117,0ºC.
Masa (m/e): 399 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,78 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,58 (2H,s), 6,76 (2H,d,J=8,79Hz), 6,82 (2H,d,J=9,04Hz), 6,95 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=8,79Hz), 7,20 (1H,dd,J=4,87, 7,56Hz), 7,30 (1H,d,J=7,81Hz), 7,66 (1H,dt,J=1,71, 7,811Hz), 8,59 (1H,d,J=4,88Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1656, 1608, 1514, 1246, 1176, 1027, 843.
De un modo conocido per se en la técnica, se obtuvo el clorhidrato del compuesto del título con un rendimiento del 96,4%.
Amorfo amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,73 (3H,s), 3,76 (3H,s), 5,54 (2H,s), 6,84 (2H,d,J=8,79Hz), 6,90 (2H,d,J=8,79Hz), 6,95 (1H,s), 7,08 (2H,d,J=8,79Hz), 7,14 (2H,d,J=8,79Hz), 7,54 (1H,d,J=7,82Hz), 8,06 (1H,m), 8,66 (1H,d,J=4,64Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1661, 1609, 1512, 1297, 1250, 1177, 1026, 835.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 71,4%.
Prismas amarillo claro (cloroformo-éter dietílico).
Punto de fusión: 167,4-168,4ºC.
Masa (m/e): 399 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,80 (3H,s), 5,42 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=9,03Hz), 6,89 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=8,79Hz), 7,29 (1H,dd,J=4,88, 7,81Hz), 7,88 (1H,td,J=1,71, 7,81Hz), 8,56 (1H,dd,J=1,71, 4,88Hz), 8,79 (1H,d,J=1,47Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1669, 1608, 1514, 1294, 1249, 1183, 839.
De un modo conocido per se en la técnica, se obtuvo el metanosulfonato del compuesto del título con un rendimiento del 89,1%.
Prismas incoloros (metanol-éter dietílico).
Punto de fusión: 214,2-214,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta: 2,89 (3H,s), 3,81 (6H,s), 5,55 (2H,s), 6,80 (2H,d,J=9,03Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 6,91 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=9,03Hz), 7,11 (2H,d,J=8,79Hz), 7,92 (2H,dd,J=5,86, 8,05Hz), 8,63 (1H,d,J=8,31Hz), 8,93 (1H,d,J=5,61Hz), 8,98 (1H,s amplio).
IR (KBr) cm^{-1}: 1655, 1603, 1515, 1243, 1156, 1034, 840.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 76,0%.
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Prismas naranjas (cloroformo-éter dietílico).
Punto de fusión: 182,1-183,1ºC.
Masa (m/e): 399 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,40 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,78Hz), 6,81 (2H,d,J=8,06Hz), 6,92 (1H,s), 7,04 (2H,dd,J=2,20, 9,03Hz), 7,10 (2H,dd,J=2,20, 8,79Hz), 7,36 (2H,dd,J=1,71, 6,10Hz), 8,59 (2H,dd,J=1,71, 6,10Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1610, 1513, 1294, 1247, 1174, 1028, 845.
De un modo conocido per se en la técnica, se obtuvo el metanosulfonato del compuesto del título con un rendimiento del 86,0%.
Prismas ligeramente amarillos (metanol-éter dietílico).
Punto de fusión: 219,0-221,0ºC (descomposición).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 2,70 (3H,s), 3,77 (3H,s), 3,79 (3H,s), 5,73 (2H,s), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 6,88 (2H,d,J=8,79Hz), 7,00 (1H,s), 7,13 (2H,d,J=9,03Hz), 7,15 (2H,d,J=8,79Hz), 8,07 (2H,d,J=6,84Hz), 8,83 (2H,d,J=6,83Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1656, 1603, 1514, 1298, 1245, 1178, 1163, 1035, 840.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
Preparación de 6-(4-metoxifenil)-5-fenil-2-cinamil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(4-metoxifenil)-5-fenil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 73,9%.
Prismas naranjas (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 135,8-137,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,78 (3H,s), 5,02 (2H,dd,J=0,98, 6,67Hz), 6,50 (1H,dt,J=15,86, 6,67Hz), 6,71-6,80 (3H,m), 6,94 (1H,s), 7,06-7,15 (4H,m), 7,20-7,34 (6H,m), 7,36-7,44 (2H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1609, 1517, 1250, 1182, 1023, 965, 840.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
Preparación de 6-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2-(2,4-diclorobencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 69,5%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 118,6-119,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,18 (2H,t,J=7,32Hz), 3,63 (3H,s), 3,80 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,48 (2H,t,J=7,32Hz), 6,52 (1H,d,J=1,95Hz), 6,67 (1H,dd,J=1,95, 8,30Hz), 6,76 (1H,d,J=8,30Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,91 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,79Hz), 7,21 (2H,d,J=8,55Hz), 7,28 (2H,d,J=8,54Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1668, 1519, 1513, 1469, 1270, 1253, 1175, 1140.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
Preparación de 6-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2-(4-clorofenetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(3,4-dimetoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 87,0%.
Amorfo amarillo claro.
Masa (m/e): 476 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,62 (3H,s), 3,81 (3H,s), 3,86 (3H,s), 5,52 (2H,s), 6,65 (1H,s), 6,73 (2H,d,J=1,22Hz), 6,83 (2H,d,J=8,79Hz), 6,94 (1H,s), 7,07 (2H,d,J=8,79Hz), 7,22 (1H,dd,J=1,95, 8,30Hz), 7,30 (1H,d,J=8,30Hz), 7,44 (1H,d,J=2,20Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1608, 1512, 1267, 1251, 1218, 1175, 1027, 834.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-bencil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 65,5%.
Prismas amarillo claro (éter dietílico-hexano).
Punto de fusión: 165,0-167,0ºC.
Masa (m/e): 402,404 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,80 (3H,s), 5,42 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,79Hz), 7,08 (2H,d,J=9,04Hz), 7,27 (2H,d,J=8,79Hz), 7,29-7,40 (3H,m), 7,52 (2H,dd,J=1,71, 8,06Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1672, 1608, 1515, 1248, 1184, 833.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2-(4-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 73,2%.
Prismas ligeramente amarillo claro (éter dietílico).
Punto de fusión: 142,0-143,0ºC.
Masa (m/e): 403,405 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,80 (3H,s), 5,41 (2H,s), 6,79 (2H,dd,J=2,20, 8,79Hz), 6,95 (1H,s), 7,06 (2H,dd,J=1,95, 8,54Hz), 7,07 (2H,dd,J=2,20, 9,03Hz), 7,29 (2H,dd,J=1,95, 8,55Hz), 7,36 (2H,dd,J=1,71, 6,11Hz), 8,60 (2H,dd,J=1,71, 6,11Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1601, 1587, 1514, 1247, 1174, 1091, 953, 844, 789.
De un modo conocido per se en la técnica, se obtuvo el metanosulfonato del compuesto del título con un rendimiento del 66,8%.
Prismas incoloros (metanol-acetato de etilo).
Punto de fusión: 201,5-203,0ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,89 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,60 (2H,s), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,97 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=9,04Hz), 7,07 (2H,d,J=8,79Hz), 7,31 (2H,d,J=8,79Hz), 7,95 (2H,d,J=6,83Hz), 8,88 (2H,d,J=6,83Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1662, 1609, 1515, 1247, 1209, 1192, 1179, 1036, 842, 785.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
Preparación de 2-bencil-5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona
Se disolvió 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona (500 mg, 1,52 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml), seguido de adición de carbonato de potasio (420 mg, 3,04 mmol). Se añadió entonces bromuro de bencilo (286 mg, 1,67 mmol) a 50ºC y se agitó la mezcla a 70ºC durante 40 minutos. Después de dejar que la temperatura de la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavó la mezcla con agua y luego con salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente. Se separó el residuo así obtenido y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [hexano/acetato de etilo (3/1)], para obtener cristales amarillo claro. Se recristalizaron los cristales con acetato de etilo-hexano, para obtener el compuesto del título (552,6 mg, 86,8%) como prismas amarillo claro.
Punto de fusión: 155,0-155,6ºC.
Masa (m/e): 418,420 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (3H,s), 5,42 (2H,s), 6,90 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,40Hz), 7,06 (2H,d,J=8,40Hz), 7,11 (2H,d,J=8,59Hz), 7,27 (2H,d,J=8,40Hz), 7,31-7,38 (3H,m), 7,53 (2H,d,J=6,83Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3032, 2925, 1669, 1581, 1493, 1095, 950, 829, 695.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
(Referencia)
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 51 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 84,0%.
Polvo cristalino amarillo claro (éter dietílico).
Punto de fusión: 142,0-143,0ºC.
Masa (m/e): 382,384 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,48-0,61 (4H,m), 1,42-1,48 (1H,m), 2,47 (3H,s), 4,12 (2H,d,J=7,42Hz), 6,91 (1H,s), 7,08 (2H,d,J=8,40Hz), 7,10 (2H,d,J=7,62Hz), 7,13 (2H,d,J=8,79Hz), 7,29 (2H,d,J=8,40Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1598, 1583, 1493, 1092, 952, 829.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(2,4-difluorobencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 51 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 79,0%.
Prismas amarillo claro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 157,4-157,5ºC.
Masa (m/e): 454,456 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (3H,s), 5,45 (2H,s), 6,82 (2H,m), 6,91 (1H,s), 7,03-7,07 (4H,m), 7,12 (2H,d,J=8,40Hz), 7,29 (2H,d,J=8,40Hz), 7,45-7,51 (1H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1672, 1600, 1506, 1274, 1140, 1093, 972, 829.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(2,4-diclorobencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 51 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 97,1%.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 154,5-155,0ºC.
Masa (m/e): 486,488,490 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (3H,s), 5,51 (2H,s), 6,94 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,55Hz), 7,09 (2H,d,J=8,55Hz), 7,08 (2H,d,J=8,79Hz), 7,22 (1H,dd,J=8,30, 1,83Hz), 7,24-7,33 (3H,m), 7,43 (1H,d,J=1,83Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1585, 1484, 1095, 829, 819.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(3-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 51 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 65,6%.
Prismas amarillo claro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 148,4-148,5ºC.
Masa (m/e): 419 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,47 (3H,s), 5,42 (2H,s), 6,91 (1H,s), 7,03-7,13 (6H,m), 7,27-7,32 (3H,m), 7,88 (1H,tt,J=7,81, 1,95Hz), 8,57 (1H,dd,J=4,88, 1,71Hz), 8,79 (1H,d,J=1,95Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1580, 1490, 1428, 1311, 1093, 834.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-cinamil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 51 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 73,9%.
Prismas incoloros (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 109,3-110,2ºC.
Masa (m/e): 444,446 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDC) \delta: 2,47 (3H,s), 5,01 (2H,dd,J=6,71, 1,10Hz), 6,48 (1H,dt,J=15,75, 6,71Hz), 6,75 (1H,d,J=15,75Hz), 6,93 (1H,s), 7,00-7,14 (6H,m), 7,20-7,33 (5H,m), 7,34-7,42 (2H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1598, 1582, 1493, 1095, 967, 948.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(3-fenilpropil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 51 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 97,5%.
Aceite amarillo claro.
Masa (m/e): 446,448 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,23 (2H,c,J=7,48Hz), 2,47 (3H,s), 2,76 (2H,t,J=7,48Hz), 4,32 (2H,t,J=7,48Hz), 6,87 (1H,s), 7,02-7,31 (13H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1598, 1582, 1493, 1095, 967, 948.
\newpage
Ejemplo 58
(Referencia)
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 51 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 99,7%.
Amorfo amarillo.
^{1}H-RMN CDCl_{3}) \delta: 0,48-0,60 (4H,m), 1,43-1,49 (1H,m), 2,73 (3H,s), 4,14 (2H,d,J=7,32Hz), 6,92 (1H,s), 7,01 (2H,t,J=8,54Hz), 7,09-7,12 (2H,m), 7,36 (2H,d,J=8,05Hz), 7,56 (2H,d,J=8,29Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1599, 1578, 1510, 1229, 1093, 840.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59
(Referencia)
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-ciclopentilmetil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 58 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 76,6%.
Amorfo incoloro.
Masa (m/e): 394 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,36-1,45 (2H,m), 1,54-1,60 (2H,m), 1,66-1,80 (4H,m), 2,46 (3H,s), 2,53-2,64 (1H,m), 4,21 (2H,d,J=7,56Hz), 6,90 (1H,s), 7,00 (2H,t,J=8,54Hz), 7,07-7,13 (6H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1669, 1598, 1578, 1510, 1228, 1160, 1096, 840, 680.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
(Referencia)
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 58 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 72,3%.
Amorfo incoloro.
Masa (m/e): 394,395 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,47 (3H,s), 4,88 (2H,c,J=8,40Hz), 6,95 (1H,s), 6,99-7,14 (8H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1678, 1597, 1513, 1335, 1263, 1088, 843, 827.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-bencil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 58 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 82,0%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 140,6-140,7ºC.
Masa (m/e): 402 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (3H,s), 5,42 (2H,s), 6,90 (1H,s), 6,95-7,12 (8H,m), 7,31-7,39 (3H,m), 7,52-7,55 (2H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1601, 1509, 1232, 1098, 841, 699.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(4-metoxibencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 58 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 96,2%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 165,3-165,7ºC.
Masa (m/e): 432 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,35 (2H,s), 6,87 (1H,s), 6,88 (2H,d,J=6,83Hz), 6,98 (2H,t,J=8,66Hz), 7,01-7,16 (6H,m), 7,50 (2H,d,J=8,78Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1663, 1511, 1246, 1233, 842.
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Ejemplo 63
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-[4-(metiltio)bencil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 58 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 80,3%.
Cristales en forma de placa incoloros (acetato de etilo-hexano). Punto de fusión: 116,0-116,1ºC.
Masa (m/e): 448 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,47 (6H,s), 5,36 (2H,s), 6,89 (1H,s), 6,99 (2H,t,J=8,69Hz), 7,04-7,12 (6H,m), 7,24 (2H,d,J=8,40Hz), 7,47 (2H,d,J=8,40Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1599, 1576, 1511, 1495, 1233, 1161, 1093, 950, 841, 678.
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Ejemplo 64
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(4-fluorobencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 58 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 89,8%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 155,9-156,2ºC.
Masa (m/e): 448,449 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (3H,s), 5,37 (2H,s), 6,89 (1H,s), 6,95-7,13 (9H,m), 7,30-7,35 (1H,m), 7,52 (2H,dd,J=8,54, 5,37Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1602, 1510, 1225, 847, 812.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(2,4-diclorobencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 58 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 61,7%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 139,3-139,5ºC.
Masa (m/e): 470,472 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,44 (3H,s), 5,51 (2H,s), 6,94 (1H,s), 6,97-7,43 (11H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1583, 1510, 1233, 1098, 828.
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Ejemplo 66
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(2,4-difluorobencil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 58 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 21,0%.
Aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (3H,s), 5,45 (2H,s), 6,78-6,88 (2H,m), 6,91 (1H,s), 6,98-7,12 (8H,m), 7,37-7,49 (1H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1652, 1605, 1575, 1507, 1235, 1091, 972, 842.
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Ejemplo 67
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(3-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 58 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 31,7%.
Agujas incoloras (acetona-agua).
Punto de fusión: 159,8-160,7ºC.
Masa (m/e): 403 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (3H,s), 5,43 (2H,s), 6,91 (1H,s), 6,96-7,13 (8H,m), 7,30 (1H,dd,J=8,30, 5,37Hz), 7,89 (1H,dt,J=7,80, 1,96Hz), 8,58 (1H,dd,J=4,77, 1,51Hz), 8,79 (1H,d,J=1,71Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1661, 1580, 1509, 1216, 1095, 955, 852, 832, 680.
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Ejemplo 68
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(4-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 58 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 23,5%.
Cristales incoloros.
Punto de fusión: 223,4-224,3%.
Masa (m/e): 403 (M^{+}).
^{1}H-RMN (DMSO-D_{6}) \delta: 2,44 (3H,s), 5,39 (2H,s), 7,04 (1H,s), 7,08 (2H,d,J=8,29Hz), 7,16 (2H,d,J=8,54Hz), 7,19-7,29 (4H,m), 7,34 (2H,d,J=5,61Hz), 8,35 (2H,d,J=5,85Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1601, 1582, 1562, 1510, 1417, 1219, 852, 683.
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Ejemplo 69
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(2,4-difluorocinamil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 58 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 49,5%.
Amorfo incoloro.
Masa (m/e): 464 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (3H,s), 5,02 (2H,d,J=6,34Hz), 6,48 (1H,dt,J=16,11, 6,59Hz), 6,74-6,85 (3H,m), 6,93 (1H,s), 6,97-7,14 (8H,m), 7,39-7,45 (1H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1554, 1502, 1273, 1232, 1094, 966, 841.
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Ejemplo 70
Preparación de 2-(4-clorocinamil)-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 58 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 67,5%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 118,6-118,9ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (3H,s), 5,00 (2H,d,J=5,62Hz), 6,44 (1H,dt,J=15,87, 6,59Hz), 6,70 (1H,d,J=16,12Hz), 6,93 (1H,s), 6,97-7,13 (8H,m), 7,26 (2H,d,J=5,79Hz), 7,33 (2H,d,J=8,55Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1669, 1605, 1575, 1509, 1492, 1095, 841, 830.
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Ejemplo 71
Preparación de 2-bencil-6-[4-(metiltio)fenil]-5-fenil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-[4-(metiltio)fenil]-5-fenil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 51 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 55,3%.
Agujas incoloras (acetato de etilo).
Punto de fusión: 157,3-158,4ºC.
Masa (m/e): 384,386 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,45 (3H,s), 5,43 (2H,s), 6,92 (1H,s), 7,05-7,12 (6H,m), 7,25-7,40 (6H,m), 7,51-7,57 (2H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1597, 1585, 1493, 775, 711.
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Ejemplo 72
(Referencia)
Preparación de 2-acetonil-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se trató cloruro de propargilo de un modo similar al del Ejemplo 12, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 29,3%.
Polvo cristalino incoloro (éter dietílico-hexano).
Punto de fusión: 68,3-70,6ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (3H,s), 3,78 (3H,s), 5,07 (2H,s), 6,77 (2H,d,J=8,54Hz), 6,98 (1H,s), 7,04-7,10 (4H,m), 8,58 (2H,td,J=0,85, 4,39Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1734, 1669, 1610, 1517, 1250, 1170.
\newpage
Ejemplo 73
(Referencia)
Preparación de 2-ciclopropilmetil-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 72 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 70,8%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 128,3-130,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,47-0,54 (2H,m), 0,55-0,62 (2H,m), 1,40-1,52 (1H,m), 3,79 (3H,s), 4,14 (2H,d,J=7,08Hz), 6,79 (2H,d,J=8,92Hz), 6,95 (1H,s), 7,07 (2H,dd,J=1,65, 4,91Hz), 7,09 (2H,d,J=8,92Hz), 8,58 (2H,dd,J=1,65, 4,91Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1610, 1582, 1572, 1517, 1254, 1024, 834.
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Ejemplo 74
(Referencia)
Preparación de 2-ciclopentilmetil-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 72 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 32,0%.
Prismas incoloros (cloruro de metileno-hexano).
Punto de fusión: 119,3-120,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,33-1,49 (2H,m), 1,52-1,64 (2H,m), 1,65-1,84 (4H,m), 2,59 (1H,septete,J=7,61Hz), 3,79 (3H,s), 4,22 (2H,d,J=7,61Hz), 6,79 (2H,d,J=8,85Hz), 6,94 (1H,s), 7,07 (2H,dd,J=1,71, 4,44Hz), 7,09 (2H,d,J=8,88Hz), 8,57 (2H,dd,J=1,71, 4,44Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1668, 1610, 1601, 1572, 1517, 1250, 1180, 827.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
Preparación de 2-bencil-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 72 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 43,1%.
Agujas amarillo claro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 153,9-155,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,78 (3H,s), 5,42 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,66Hz), 6,93 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=5,73Hz), 7,06 (2H,d,J=8,66Hz), 7,35-7,39 (3H,m), 7,54 (2H,d,J=7,07Hz), 8,56 (2H,d,J=5,73Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1668, 1601, 1517, 1251, 1182, 826, 761.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
Preparación de 2-(4-metoxibencil)-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 72 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 37,2%.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 142,6-143,3ºC.
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,78 (6H,s), 5,36 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,66Hz), 6,88 (2H,d,J=8,42Hz), 6,92 (1H,d,J=1,46Hz), 7,02 (2H,d,J=4,64Hz), 7,07 (2H,d,J=8,66Hz), 7,50 (2H,d,J=8,42Hz), 8,56 (2H,d,J=3,64Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1609, 1598, 1570, 1514, 1296, 1250, 1179, 1025, 844, 829.
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Ejemplo 77
Preparación de 2-(4-fluorobencil)-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 72 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 42,2%
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 154,3-155,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,78 (3H,s), 5,38 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,78Hz), 6,93 (1H,s), 6,98-7,04 (4H,m), 7,07 (2H,d,J=8,78Hz), 7,53 (2H,dd,J=8,54, 5,61Hz), 7,56 (2H,d,J=5,86Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1666, 1609, 1601, 1572, 1517, 1509, 1297, 1253, 1226, 1182, 1158, 1028, 842, 826.
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Ejemplo 78
Preparación de 2-(4-clorobencil)-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 72 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 81,2%.
Prismas naranjas (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 175,4-176,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 5,38 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,90Hz), 6,93 (11,s), 7,03 (2H,dd,J=1,70, 4,37Hz), 7,05 (2H,d,J=8,90Hz), 7,33 (2H,d,J=8,42Hz), 7,48 (2H,d,J=8,42Hz), 8,56 (2H,dd,J=1,70, 4,37Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1608, 1598, 1571, 1517, 1492, 1252, 1181, 843, 827.
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Ejemplo 79
Preparación de 2-(2,4-diclorobencil)-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 72 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 47,2%.
Prismas marrón amarillento claro (metanol-éter dietílico).
Punto de fusión: 151,3-153,0ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,78 (3H,s), 5,53 (2H,s), 6,77 (2H,d,J=8,79Hz), 6,98 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,79Hz), 7,07 (2H,d,J=6,10Hz), 7,22,(1H,dd,J=1,96, 8,31Hz), 7,29 (2H,d,J=8,31Hz), 7,44 (1H,d,J=1,96Hz), 8,59 (2H,d,J=6,10Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1658, 1610, 1596, 1517, 1490, 1250, 1185.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
Preparación de 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2-(3-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 72 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 55,1%.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 161,7-162,3ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 5,44 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,78Hz), 6,95 (1H,s), 7,04 (2H,dd,J=1,71, 4,39Hz), 7,06 (2H,d,J=8,78Hz), 7,31 (1H,ddd,J=0,73, 4,88, 7,81Hz), 7,91 (1H,td,J=1,95, 7,81Hz), 8,56-8,60 (3H,m), 8,81 (1H,d,J=1,95Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1610, 1599, 1587, 1574, 1518, 1264, 1252, 1181, 1023, 839, 829, 716.
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Ejemplo 81
Preparación de 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2-(4-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 72 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 45,4%.
Prismas incoloros (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 192,8-194,4ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 5,42 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,90Hz), 6,98 (1H,s), 7,06 (2H,dd,J=1,71, 4,39Hz), 7,06 (2H,d,J=8,90Hz), 7,38 (2H,dd,J=1,71, 4,39Hz), 8,58 (2H,dd,J=1,71, 4,39Hz), 8,60 (2H,dd,J=1,71, 4,39Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1602, 1585, 1516, 1417, 1301, 1250, 1174, 838, 720.
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Ejemplo 82
Preparación de 2-cinamil-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 72 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 29,9%.
Amorfo amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 5,02 (2H,dd,J=0,98, 6,59Hz), 6,47 (1H,td,J=6,59, 15,86Hz), 6,77 (1H,dd,J=0,98, 15,86Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,96 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=6,11Hz), 7,09 (2H,d,J=8,79Hz), 7,21-7,31 (3H,m), 7,33-7,40 (2H,m), 8,57 (2H,d,J=6,11Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1668, 1609, 1516, 1485, 1482, 1251, 1178.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83
Preparación de 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2-(3-fenilpropil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 72 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 70,7%.
Prismas marrón rojizo (acetato de etilo-éter dietílico-hexano).
Punto de fusión: 67,7-68,3ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,26 (2H,quintete,J=7,33Hz), 2,77 (2H,t,J=7,33Hz), 3,79 (3H,s), 4,33 (2H,t,J=7,33Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,90 (1H,s), 7,01 (2H,d,J=6,11Hz), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,15-7,30 (5H,m), 8,57 (2H,d,J=6,11Hz).
IR (KBr) cm^{-1}:1665, 1608, 1517, 1496, 1298, 1252, 1181.
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Ejemplo 84
Preparación de 2-(2,4-difluorocinamil)-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 72 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 30,7%.
Polvo cristalino incoloro (acetato de etilo-éter dietílico).
Punto de fusión: 55,4-56,9ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 5,03 (2H,d,J=6,59Hz), 6,49 (1H,td,J=6,59, 16,03Hz), 6,73-6,88 (5H,m), 6,98 (1H,s), 7,02-7,15 (4H,m), 7,43 (1H,dd,J=8,67, 15,02Hz), 8,58 (2H,s amplio).
IR (KBr) cm^{-1}: 1668, 1610, 1516, 1502, 1297, 1251, 1178, 965, 829.
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Ejemplo 85
Preparación de 2-bencil-5-(4-clorofenil)-6-[4-(metilsulfinil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Se disolvió 2-bencil-5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona (100 mg, 0,239 mmol) en diclorometano (5 ml). Enfriando a -20ºC, se añadió ácido metacloroperbenzoico (60%) (68, 7 mg, 0,239 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante la noche hasta que su temperatura subió hasta la temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio. Después de extraer la mezcla resultante con cloroformo, se lavó el extracto con agua y se secó luego sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente y se separó entonces el residuo así obtenido y se purificó por cromatografía preparatoria en gel de sílice [hexano/acetato de etilo (1/2)], para obtener el compuesto del título (91,8 mg, 88,4%).
Polvo cristalino incoloro (hexano-éter dietílico).
Punto de fusión: 143,7-144,7ºC.
Masa (m/e): 434,436 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,72 (3H,s), 5,43 (2H,s), 6,94 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=8,59Hz), 7,27 (2H,d,J=8,30Hz), 7,29-7,40 (5H,m), 7,49-7,52 (2H,m), 7,55 (2H,d,J=8,54Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1583, 1494, 1091, 1050, 1015, 951, 833.
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Ejemplo 86
(Referencia)
Preparación de 5-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetil-6-[4-(metilsulfinil)fenil]-2H-piridazin-3-ona:
Utilizando 5-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetil-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 85 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 77,0%.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 152,2-152,3ºC.
Masa (m/e): 398,400 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,48-0,62 (4H,m), 1,42-1,49 (1H,m), 2,73 (3H,s), 4,14 (2H,d,J=7,42Hz), 6,95 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=8,40Hz), 7,29 (2H,d,J=8,40Hz), 7,36 (2H,d,J=8,40Hz), 7,56 (2H,d,J=8,40Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1661, 1584, 1494, 1317, 1090, 1051, 838.
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Ejemplo 87
(Referencia)
Preparación de 2-ciclopropilmetil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfinil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 2-ciclopropilmetil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 85 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 72,1%.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 133,3-133,5ºC.
Masa (m/e): 382 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,49-0,62 (4H,m), 1,42-1,48 (1H,m), 3,05 (3H,s), 4,14 (2H,d,J=7,42Hz), 6,96 (1H,s), 7,03 (2H,t,J=8,50Hz), 7,08-7,11 (2H,m), 7,40 (2H,d,J=8,40Hz), 7,85 (2H,d,J=8,20Hz).
IR (KBr) cm^{-1}:1664, 1582, 1511, 1220, 1055, 840, 612.
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Ejemplo 88
Preparación de 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfinil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 85 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 24,2%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 197,7-198,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,72 (3H,s), 5,44 (2H,s), 6,99 (1H,s), 6,97-7,07 (4H,m), 7,31-7,39 (5H,m), 7,52-7,56 (4H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1511, 1231, 1049, 954, 840.
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Ejemplo 89
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibencil)-6-[4-(metilsulfinil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibencil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 85 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 94,3%.
Polvo incoloro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 81,3-81,5ºC.
Masa (m/e): 448 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,73 (3H,s), 3,79 (3H,s), 5,37 (2H,s), 6,89 (2H,d,J=8,54Hz), 6,92 (1H,s), 6,99 (2H,t,J=8,66Hz), 7,03-7,07 (2H,m), 7,33 (2H,d,J=8,54Hz), 7,50 (2H,d,J=8,78Hz), 7,55 (2H,d,J=8,54Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1512, 1248, 1047, 840.
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Ejemplo 90
Preparación de 2-(4-fluorobencil)-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfinil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 2-(4-fluorobencil)-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 85 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 80,6%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 198,1-198,3ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,73 (3H,s), 5,39 (2H,s), 6,94 (1H,s), 6,94-7,08 (6H,m), 7,32 (2H,d,J=8,06Hz), 7,50-7,57 (2H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1511, 1225, 1157, 1051, 850, 842.
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Ejemplo 91
Preparación de 2-(2,4-difluorobencil)-5-(4-clorofenil)-6-[4-(metilsulfinil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 2-(2,4-difluorobencil)-5-(4-cloro-fenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 85 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 81,1%.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 155,6-155,7ºC.
Masa (m/e): 470,472 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,72 (3H,s), 5,46 (2H,s), 6,83-6,90 (2H,m), 6,95 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,59Hz), 7,29 (2H,d,J=8,40Hz), 7,31 (2H,d,J=8,20Hz), 7,50-7,52 (1H,m), 7,55 (2H,d,J=8,20Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1667, 1604, 1506, 1272, 1052, 971, 951, 838.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92
Preparación de 5-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorobencil)-6-[4-(metilsulfinil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-2-(2,4-dicloro-bencil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 85 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 71,6%.
Agujas incoloras (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 236,5-237,3ºC.
Masa (m/e): 502,504 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,72 (3H,s), 5,53 (2H,s), 6,98 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=8,55Hz), 7,24 (1H,dd,J=8,30, 2,03Hz), 7,27-7,34 (5H,m), 7,45 (1H,d,J=8,03Hz), 7,54 (2H,d,J=8,79Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1588, 1492, 1473, 1091, 1051, 1016, 954 835.
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Ejemplo 93
Preparación de 2-(2,4-diclorobencil)-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfinil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 2-(2,4-diclorobencil)-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 85 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 86,5%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 214,4-214,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,71 (3H,s), 5,53 (2H,s), 6,98 (1H,s), 6,99-7,12 (4H,m), 7,22-7,31 (4H,m), 7,44 (1H,d,J=1,95Hz), 7,54 (2H,d,J=8,05Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1668, 1510, 1235, 1047, 840, 609.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metilsulfinil)fenil]-2-(3-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2-(3-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 85 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 98,5%.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 154,6-154,7ºC.
Masa (m/e): 435,437 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,74 (3H,s), 5,45 (2H,s), 6,96 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,59Hz), 7,23-7,34 (5H,m), 7,57 (2H,d,J=8,40Hz), 7,89 (1H,tt,J=7,81, 1,95Hz), 8,58 (1H,dd,J=4,88, 1,66Hz), 8,79 (1H,d,J=1,56Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1584, 1494, 1090, 1050, 837.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfinil)fenil]-2-(4-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2-(4-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 85 de igual modo, para obtener el compuesto del título. Se convirtió entonces el compuesto del título en su metanosulfonato (rendimiento: 88,1%).
Agujas incoloras (metanol-éter dietílico).
Punto de fusión: 212,8-218,5ºC (descomposición).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta: 2,45 (3H,s), 2,69 (3H,s), 5,73 (2H,s), 7,06 (1H,s), 7,08 (2H,d,J=8,77Hz), 7,14 (4H,s), 7,25 (2H,dd,J=8,79, 5,12Hz), 8,05 (2H,d,J=6,10Hz), 8,82 (2H,d,J=6,83Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1601, 1510, 1210, 1192, 1050, 843.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96
Preparación de 2-(2,4-difluorocinamil)-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfinil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 2-(2,4-difluorocinamil)-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 85 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 58,1%.
Amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta: 2,72 (3H,s), 5,03 (2H,d,J=6,59Hz), 6,49 (1H,dt,J=15,87, 6,65Hz), 6,77-6,85 (3H,m), 6,96 (1H,s), 6,99-7,10 (4H,m), 7,35 (2H,d,J=8,30Hz), 7,44 (1H,dd,J=15,01, 8,42Hz), 7,56 (2H,d,J=8,06Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1502, 1274, 1230, 1050, 966, 841.
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Ejemplo 97
Preparación de 2-bencil-5-(4-clorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Se disolvieron 2-bencil-5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona (159,2 mg, 0,380 mmol) y peryodato de sodio (325,2 mg, 1,402 mmol) en un solvente mixto de acetona (40 ml)-agua (20 ml)-cloroformo (5 ml). Enfriando con hielo, se añadió tetraóxido de osmio/terc-butanol (1 g/25 ml) (0,24 ml) y se agitó la mezcla durante la noche hasta que su temperatura subió hasta la temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción y se extrajo el residuo con cloroformo. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró después. Se separó el residuo y se purificó por cromatografía preparatoria en gel de sílice [hexano/acetato de etilo (1/1)], para obtener el compuesto del título (151,1 mg, 88,2%).
Polvo cristalino incoloro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 103,2-105,7ºC.
Masa (m/e): 450,452 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta: 3,06 (3H,s), 5,43 (2H,s), 6,95 (1H,s), 7,01 (2H,d,J=8,59Hz), 7,30 (2H,d,J=8,59Hz), 7,33-7,41 (5H,m), 7,49-7,55 (2H,m), 7,84 (2H,d,J=8,79Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1668, 1316, 1153, 1091, 951.
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Ejemplo 98
(Referencia)
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 97 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 60,9%.
Prismas incoloros (cloruro de metileno-metanol-hexano).
Punto de fusión: 254,0-254,7ºC.
Masa (m/e): 360,362 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,07 (3H,s), 7,02 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=8,55Hz), 7,33 (2H,d,J=8,55Hz), 7,42 (2H,d,J=8,55Hz), 7,86 (2H,d,J=8,55Hz), 12,40 (1H,s amplio).
IR (KBr) cm^{-1}: 1661, 1587, 1316, 1153, 1095.
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Ejemplo 99
(Referencia)
Preparación de 5-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetil-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetil-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 97 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 20,6%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 139,7-139,8ºC.
Masa (m/e): 414,416 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,49-0,63 (4H,m), 1,41-1,49 (1H,m), 3,06 (3H,s), 4,14 (2H,d,J=7,22Hz), 6,96 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=8,59Hz), 7,31 (2H,d,J=8,59Hz), 7,41 (2H,d,J=8,59Hz), 7,86 (2H,d,J=8,59Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1584, 1313, 1303, 1151.
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Ejemplo 100
(Referencia)
Preparación de 2-ciclopropilmetil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 2-ciclopropilmetil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 97 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 87,1%.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 123,8-123,9ºC.
Masa (m/e): 398 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,48-0,63 (4H,m), 1,42-1,48 (1H,m), 3,05 (3H,s), 4,14 (2H,d,J=7,42Hz), 6,96 (1H,s), 7,03 (2H,t,J=8,50Hz), 7,08-7,11 (2H,m), 7,40 (2H,d,J=8,40Hz), 7,85 (2H,d,J=8,20Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1511, 1316, 1229, 1153, 954, 852, 613.
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Ejemplo 101
Preparación de 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 97 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 99,0%.
Agujas amarillo claro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 187,6-188,0ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,05 (3H,s), 5,43 (2H,s), 6,95 (1H,s), 7,01-7,07 (4H,m), 7,33-7,40 (5H,m), 7,53 (2H,dd,J=7,69, 1,83Hz), 7,84 (2H,d,J=8,55Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1668, 1595, 1582, 1510, 1313, 1154, 955, 849, 779.
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Ejemplo 102
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibencil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibencil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 97 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 99,0%.
Amorfo incoloro.
Masa (m/e): 464 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,05 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,37 (2H,s), 6,89 (2H,d,J=8,01Hz), 6,93 (1H,s), 7,01-7,05 (4H,m), 7,36 (2H,d,J=8,20Hz), 7,48 (2H,d,J=8,01Hz), 7,83 (2H,d,J=8,01Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1668, 1512, 1315, 1248, 1153, 842.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103
Preparación de 2-(2,4-difluorobencil)-5-(4-clorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 2-(2,4-difluorobencil)-5-(4-cloro-fenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 97 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 94,5%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 173,8-173,9ºC.
Masa (m/e): 486,488 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,05 (3H,s), 5,46 (2H,s), 6,83-6,90 (2H,m), 6,96 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,40Hz), 7,31 (2H,d,J=8,40Hz), 7,35 (2H,d,J=8,20Hz), 7,48-7,54 (1H,m), 7,84 (2H,d,J=8,20Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1668, 1507, 1316, 1153, 1093, 972, 837.
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Ejemplo 104
Preparación de 5-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorobencil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-2-(2,4-dicloro-bencil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 97 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 53,3%.
Escamas incoloras (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 232,7-234,5ºC.
Masa (m/e): 518,520 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,05 (3H,s), 5,54 (2H,s), 6,99 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,30Hz), 7,25 (1H,dd,J=8,30, 2,12Hz), 7,28-7,40 (5H,m), 7,45 (1H,d,J=2,12Hz), 7,83 (2H,d,J=8,30Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1324, 1314, 1158, 1093.
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Ejemplo 105
Preparación de 2-(2,4-diclorobencil)-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 2-(2,4-diclorobencil)-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 97 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 10,3%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 211,8-212,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,04 (3H,s), 5,54 (2H,s), 6,99 (1H,s), 7,01-7,11 (4H,m), 7,23-7,35 (5H,m), 7,45 (1H,d,J=2,20Hz), 7,82 (2H,d,J=6,59Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1669, 1590, 1510, 1314, 1236, 1156, 954, 842, 554.
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Ejemplo 106 Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2-(3-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 97 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 57,5%.
Polvo cristalino incoloro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 248,0-248,1ºC.
Masa (m/e): 451 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,08 (3H,s), 5,37 (2H,s), 6,98 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,40Hz), 7,30-7,33 (1H,m), 7,32 (2H,d,J=8,40Hz), 7,49 (1H,d,J=7,81Hz), 7,86 (2H,d,J=8,40Hz), 8,17 (2H,d,J=6,44Hz), 8,34 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1555, 1314, 1278, 1153, 1091.
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Ejemplo 107
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil]-2-(4-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2-(4-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 97 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 89,1%.
Prismas amarillo claro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 253,3-254,5ºC.
Masa (m/e): 435 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,05 (3H,s), 5,42 (2H,d,J=4,15Hz), 7,00 (1H,s), 7,03-7,10 (4H,m), 7,35-7,38 (4H,m), 7,85 (2H,d,J=8,30Hz), 8,61 (2H,d,J=5,81Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1666, 1602, 1582, 1511, 1315, 1237, 1154, 944, 848.
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Ejemplo 108
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-fenilpropil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2-(3-fenilpropil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 97 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 72,5%.
Polvo cristalino incoloro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 70,2-71,6ºC.
Masa (m/e): 478,480 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,26 (2H,c,J=7,45Hz), 2,77 (2H,t,J=7,45Hz), 3,06 (3H,s), 4,34 (2H,t,J=7,45Hz), 6,91 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,14-7,33 (7H,m), 7,38 (2H,d,J=8,54Hz), 7,85 (2H,d,J=8,54Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1584, 1494, 1314, 1152, 1091, 835, 540.
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Ejemplo 109
Preparación de 2-bencil-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 2-bencil-6-[4-(metiltio)fenil]-5-fenil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 97 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 72,4%.
Agujas incoloras (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 211,0-212,0ºC.
Masa (m/e): 416,418 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,04 (3H,s), 5,44 (2H,s), 6,97 (1H,s), 7,04-7,09 (2H,m), 7,24-7,41 (8H,m), 7,50-7,56 (2H,m), 7,81 (2H,d,J=8,54Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1663, 1590, 1497, 1320, 1311, 1304, 1154, 957, 779, 720, 707.
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Ejemplo 110
Preparación de 2-(4-aminobencil)-5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Se añadió paladio al 10% sobre carbón (200 mg) a una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-nitro-bencil)-2H-piridazin-3-ona (300 mg, 0,68 mmol) en acetato de etilo (30 ml), seguido de reducción catalítica a temperatura ambiente y presión atmosférica. Noventa minutos después, se filtró la mezcla de reacción. Tras lavar el catalizador con acetato de etilo, se combinaron el filtrado y el lavado. Se destiló el solvente, para obtener un aceite amarillo claro (253 mg). Se separó el aceite (253 mg) y se purificó por cromatografía preparatoria en gel de sílice [revelador: cloroformo/metanol (20/1)], para obtener el compuesto del título (250 mg, 89,2%) como un amorfo amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,70 (2H,s amplio), 3,79 (6H,s), 5,29 (2H,d,J=8,30Hz), 6,77 (2H,d,J=9,03Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,85 (1H,s), 7,00 (2H,d,J=9,03Hz), 7,10 (2H,d,J=8,79Hz), 7,37 (2H,d,J=8,54Hz).
Punto de fusión: 171,0-173,0ºC (descomposición).
IR (KBr) cm^{-1}: 3668, 3419, 2906, 2835, 1641, 1606, 1510, 1257, 1176, 1025, 834.
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Ejemplo 111
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[4-(dimetilamino)bencil]-2H-piridazin-3-ona y 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[4-(metilamino)bencil]-2H-piridazin-3-ona
A una solución de 2-(4-aminobencil)-5,6-bis-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (245 mg, 0,6 mmol) en acetona/N,N-dimetilformamida (5/1) (6 ml), se añadieron hidrógeno carbonato de sodio (378 mg, 4,5 mmol) y una solución de sulfato de dimetilo en acetona [una solución en acetona de sulfato de dimetilo (631 mg) (volumen total: 5 ml); 3,0 ml, 3,0 mmol)], seguido de agitación bajo calentamiento a 60ºC durante 90 minutos. Después de destilar la acetona, se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua y salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente. Se separó el aceite naranja claro (238 mg) y se purificó por cromatografía preparatoria en gel de sílice [revelador: cloroformo/metanol (20/1)], para obtener 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[4-(dimetilamino)bencil]-2H-piridazin-3-ona (80,6 mg, 30,8%) como un aceite marrón rojizo de las fracciones con valores grandes de Rf.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,94 (6H,s), 3,79 (6H,s), 5,32 (2H,s), 6,71 (2H,d,J=8,79Hz), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,79 (2H,d,J=9,03Hz), 6,85 (1H,s), 7,07 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=9,03Hz), 7,48 (2H,d,J=8,79Hz).
De un modo conocido per se en la técnica, se obtuvo el clorhidrato de la 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[4-(dimetilamino)bencil]-2H-piridazin-3-ona con un rendimiento del 67,7%.
Agujas amarillas (metanol-éter dietílico).
Punto de fusión: 122-126ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-D_{6}+D_{2}O) \delta: 3,06 (6H,s), 3,74 (3H,s), 3,75 (3H,s), 5,33 (2H,s), 6,86 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (2H,d,J=8,30Hz), 6,91 (1H,s), 7,11 (4H,d,J=8,79Hz), 7,30 (2H,d,J=8,79Hz), 7,46 (2H,d,J=8,79Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3668, 3383, 1655, 1609, 1513, 1298, 1247, 1182, 1174, 837, 827.
A partir de las fracciones con valores pequeños de Rf, se obtuvo 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[4-(metil-amino)bencil]-2H-piridazin-3-ona (47,4 mg, 18,7%) como un aceite marrón claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,82 (3H,s), 3,79 (6H,s), 5,30 (2H,s), 6,58 (2H,d,J=8,54Hz), 6,77 (2H,d,J=9,03Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,85 (1H,s), 7,00 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=8,78Hz), 7,42 (2H,d,J=8,54Hz).
IR (película) cm^{-1}: 3410, 3373, 1652, 1610, 1515, 1296, 1249, 1181, 1029, 833, 754.
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Ejemplo 112
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-carboxibencil)-2H-piridazin-3-ona
A una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-metoxicarbonilbencil)-2H-piridazin-3-ona (168 mg, 0,37 mmol) en metanol (4 ml), se le añadió una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1,84 ml), seguido de agitación bajo calentamiento a 40ºC durante 4 horas. Se destiló el metanol y se añadió al residuo una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico para acidificar el residuo (pH<1). Se extrajo la mezcla así acidificada con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua y salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente y se recristalizó el residuo así obtenido (161 mg) con cloroformo-metanol, para obtener el compuesto del título (138 mg, 84,7%) como agujas incoloras.
Punto de fusión: 241,0-242,0ºC.
Masa (m/e): 442 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,48 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,93 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,79Hz), 7,10 (2H,d,J=8,79Hz), 7,59 (2H,d,J=8,55Hz), 8,08 (2H,d,J=8,30Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1706, 1632, 1611, 1553, 1254, 1180, 1025, 829.
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Ejemplo 113
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[2-(4-metilpiperadinocarbonil)etil]-2H-piridazin-3-ona (1) Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-etoxicarboniletil)-2H-piridazin-3-ona
A una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (308 mg, 1 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron carbonato de potasio (276 mg, 2 mmol) y 3-cloropropionato de etilo (273 mg, 2 mmol), seguido de agitación a 80ºC durante 16 horas. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriase, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua y salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente y se separó el residuo (416 mg) y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice: 11 g, cloroformo/metanol (20/1)], para obtener el compuesto del título (390 mg, 97%) como un aceite amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,22 (3H,t,J=7,08Hz), 2,91 (2H,t,J=7,32Hz), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,14 (2H,c,J=7,08Hz), 4,55 (2H,t,J=7,32Hz), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,88 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=8,79Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1733, 1659, 1607, 1515, 1297, 1250, 1179, 1029, 845.
(2) Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-carboxietil)-2H-piridazin-3-ona
Se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio a una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-etoxicarboniletil)-2H-piridazin-3-ona (390 mg, 0,97 mmol) en metanol (7 ml). Se calentó la mezcla para disolver los cristales precipitados, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 25 horas. Después de destilar el metanol, se disolvió el residuo en agua. Se añadió una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico a la mezcla resultante para acidificarla. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua y salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente y se separó el residuo (377 mg) y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice: 2 g, cloroformo/metanol (10/1)], para obtener el compuesto del título (356 mg, 96,5%) como un amorfo amarillo claro.
Masa (m/e): 380 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,97 (2H,t,J=7,08Hz), 3,78 (3H,s), 3,80 (3H,s), 4,57 (2H,t,J=7,08Hz), 6,77 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,93 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=8,79Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3427, 1637, 1609, 1511, 1297, 1249, 1178, 834.
(3) Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[2-(4-metilpiperadinocarbonil)etil]-2H-piridazin-3-ona
A una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-carboxietil)-2H-piridazin-3-ona (266 mg, 0,7 mmol) en tetrahidrofurano (1,3 ml), se le añadió cloruro de oxalilo (133 mg, 1,5 eq.) gradualmente gota a gota enfriando con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió entonces una solución de trietilamina (283 mg, 4,0 eq.) y N-metilpiperazina (102 mg, 1,5 eq.) en tetrahidrofurano (2 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se destiló el tetrahidrofurano y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, agua y salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente y se separó el residuo (293 mg) y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice: 9 g, cloroformo/metanol (50/1)], para obtener el compuesto del título (272 mg, 84,0%) como un amorfo amarillo claro.
Masa (m/e): 462 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,28 (3H,s), 2,36-2,38 (4H,m), 2,94 (2H,t,J=7,81Hz), 3,48-3,52 (2H,m), 3,63-3,66 (2H,m), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,56 (2H,t,J=7,81Hz), 6,78 (2H,d,J=9,04Hz), 6,81 (2H,d,J=7,89Hz), 6,88 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=8,78Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1652, 1609, 1513, 1460, 1259, 1249, 1175, 1028, 834.
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Ejemplo 114
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-metilpiperazinocarbonilmetil)-2H-piridazin-3-ona
Después de que reaccionara 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-carboximetil)-2H-piridazin-3-ona (Eur. J. Med. Chem., 14, 53, 1979) con cloruro de oxalilo de un modo similar al del Ejemplo 113-(3), se llevó a cabo otra reacción con 4-metilpiperazina, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 20,7%.
Amorfo naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,30 (3H,s), 2,45 (4H,m), 3,66-3,71 (4H,m), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,32 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 6,90 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,13 (2H,d,J=8,79Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1659, 1609, 1513, 1463, 1294, 1259, 1176, 1028, 834.
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Ejemplo 115
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[2-(bencilaminocarbonil)etil]-2H-piridazin-3-ona
Después de haber reaccionado 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-carboxietil)-2H-piridazin-3-ona con cloruro de oxalilo de un modo similar al del Ejemplo 113-(3), se llevó a cabo otra reacción con bencilamina, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 52,2%.
Agujas finas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 135,0-137,0ºC.
Masa (m/e): 469 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,88 (2H,t,J=6,83Hz), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,43 (2H,d,J=5,85Hz), 4,57 (2H,t,J=6,83Hz), 6,71 (1H,m), 6,76 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,85 (1H,s), 7,01 (2H,d,J=8,79Hz), 7,10 (2H,d,J=8,79Hz), 7,24-7,38 (5H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3434, 3297, 1642, 1609, 1510, 1247, 1177, 1029, 831.
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Ejemplo 116
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[2-(4-metilpiperazino)etil]-2H-piridazin-3-ona (1) Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-hidroxietil)-2H-piridazin-3-ona
A una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (154 mg, 0,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,03 ml), se le añadieron yoduro de tetraetilamonio (413 mg, 1,5 mmol) y carbonato de etileno (132 mg, 1,5 mmol), seguido de agitación a 145-150ºC durante 2 horas. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriara, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua y salmuera y se secó luego sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente y se separó el residuo (100 mg) y se purificó dos veces por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 4 g, acetato de etilo), para obtener el compuesto del título (165 mg, 94%) como un aceite marrón claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,58 (1H,t,J=5,86Hz), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,05-4,15 (2H,m), 4,48 (2H,dd,J=4,88, 4,88Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 6,94 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=9,28Hz).
(2) Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[2-(4-metilpiperazino)etil]-2H-piridazin-3-ona
A una solución de cloruro de para-toluensulfonilo (357 mg, 4 eq.) en piridina (0,5 ml), se le añadió una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-hidroxietil)-2H-piridazin-3-ona (165 mg, 0,47 mmol) en piridina (1,0 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada, seguido de extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua y salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente y se añadió N-metilpiperazina (0,15 ml, 3 eq.) al residuo. Se agitó la mezcla resultante a 90-100ºC durante 2 horas. Después de añadir agua a la mezcla de reacción, se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua y salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente y se añadió etanol al residuo. Se hirvió azeotrópicamente la mezcla resultante tres veces con etanol para eliminar el agua. Se separó el residuo así obtenido (256 mg) y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice: 8 g, cloroformo/metanol (20/1)], para obtener un aceite amarillo (165 mg, 81%). Se dejó el aceite en un refrigerador. Se lavaron los cristales precipitados con un solvente mixto de metanol y éter dietílico, para obtener el compuesto del título (65 mg, 32%) como prismas amarillo claro.
Punto de fusión: 109,7-110,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,29 (3H,s), 2,46 (4H,s amplio), 2,64 (4H,s amplio), 2,87 (2H,t,J=6,83Hz), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,40 (2H,t,J=6,84Hz), 6,79 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=8,78Hz), 6,87 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=9,03Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1659, 1608, 1513, 1295, 1250, 1177, 1013.
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Ejemplo 117
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[2-(morfolino)-etil]-2H-piridazin-3-ona
Después de la reacción de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-hidroxietil)-2H-piridazin-3-ona con cloruro de para-toluensulfonilo de un modo similar al del Ejemplo 116-(2), se llevó a cabo otra reacción con morfolina, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 42,6%.
Agujas amarillo claro (metanol-éter dietílico).
Punto de fusión: 145,1-145,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,59 (4H,t,J=4,64Hz), 2,86 (2H,t,J=6,83Hz), 3,75 (4H,t,J=4,64Hz), 3,81 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,40 (2H,t,J=7,08Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,88 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=8,78Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1608, 1513, 1247, 1181, 1119, 834.
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Ejemplo 118
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[2-(piperidino)-etil]-2H-piridazin-3-ona
Después de la reacción de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2-hidroxietil)-2H-piridazin-3-ona con cloruro de para-toluensulfonilo de un modo similar al del Ejemplo 116-(2), se llevó a cabo otra reacción con piperidina, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 38,1%.
Aceite amarillo.
Masa (m/e): 419 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,44-1,46 (2H,m), 1,56-1,64 (4H,m), 2,52-2,56 (4H,m), 2,84 (2H,t,J=7,33Hz), 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 4,40 (2H,t,J=7,33Hz), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,30Hz), 6,87 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,79Hz), 7,13 (2H,d,J=8,79Hz).
IR (película) cm^{-1}: 1660, 1609, 1514, 1296, 1250, 1177, 1033, 834.
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Ejemplo 119
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3-piperidilmetil)-2H-piridazin-3-ona (1) Preparación de 3-(hidroximetil)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina
Se añadió trietilamina (2,8 ml, 20 mmol) a una solución de 3-(hidroximetil)piperidina (1,15 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), seguido de adición de una solución de carbonato de di-terc-butilo (2,62 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente y con agitación. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Se destiló el solvente y se disolvió el residuo en acetato de etilo (50 ml). Se lavó sucesivamente la solución con agua y salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló entonces el solvente, para obtener el compuesto del título (2,15 g, 100%) como cristales incoloros.
^{1}H-RMN (CDC) \delta: 1,2-1,4 (2H,m), 1,46 (9H,s), 1,5-1,9 (4H,m), 2,8-3,3 (2H,m), 3,51 (2H,t,J=6,10Hz), 3,6-3,9 (2H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3491, 1742, 1674, 1428, 1269, 1177, 1153, 858, 769.
(2) Preparación de 1-(terc-butoxicarbonil)-3-(tosiloximetil)piperidina
A una solución de 3-(hidroximetil)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina (200 mg, 0,9 mmol) en piridina anhidra (4 ml), se le añadió ácido para-toluensulfónico (890 mg) en pequeñas porciones mientras se agitaba la solución enfriando con agua helada. A los cinco minutos, se calentó la mezcla resultante hasta la temperatura ambiente, a la que se continuó agitando durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada, seguido de extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua y salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente, para obtener el compuesto del título (343 mg, 100%) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,1-1,3 (2H,m), 1,44 (9H,m), 1,4-1,9 (2H,m), 2,46 (3H,s), 2,7-2,9 (1H,m), 3,8-4,1 (4H,m), 3,89 (2H,d,J=6,11Hz), 7,35 (2H,d,J=8,54Hz), 7,78 (2H,d,J=8,30Hz).
(3) Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[3-(1-terc-butoxicarbonil)piperidil)metil]-2H-piridazin-3-ona
A una solución de 1-(terc-butoxicarbonil)-3-(tosiloximetil)piperidina (200 mg, 0,65 mmol) en N,N-di-metilformamida (4 ml), se le añadieron 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (343 mg, 0,93 mmol) y carbonato de potasio (276 mg, 2,0 mmol), seguido de agitación a 80ºC durante 8 horas. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriara, se añadió agua a la mezcla de reacción. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con agua (dos veces) y salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente y se purificó entonces el aceite marrón rojizo resultante (405 mg) por cromatografía preparatoria en gel de sílice [cloroformo/metanol (20/1)], para obtener el compuesto del título (383 mg, cuantitativo) como un aceite marrón claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,20-1,40 (2H,m), 1,41 (9H,s), 1,60-1,90 (2H,m), 2,15-2,35 (1H,m), 2,65-2,90 (2H,m), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 3,85-4,25 (4H,m), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=8,78Hz), 7,04 (2H,d,J=8,79Hz), 7,13 (2H,d,J=8,79Hz).
(4) Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3-piperidilmetil)-2H-piridazin-3-ona
Se añadió una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (0,2 ml, 1,2 mmol) a una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[3-(1-terc-butoxicarbonil)piperidil)metil]-2H-piridazin-3-ona (69 mg; contenido: 59 mg, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), seguido de agitación a 70ºC durante 1 hora. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriara, se destiló el solvente y se añadió etanol al residuo. Se hirvió la mezcla así obtenida azeotrópicamente tres veces con etanol para eliminar el agua. Se separó el residuo (aceite, 94 mg) y se purificó por cromatografía preparatoria en gel de sílice [cloroformo/metanol (con un 10% (p/p) de amoníaco) (30:1)], para obtener el compuesto del título (46 mg, 97,0%) como un aceite amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,20-1,40 (1H,m), 1,40-1,58 (1H,m), 1,65-1,80 (1H,m), 2,10-2,20 (1H,m), 2,45-2,68 (2H,m), 2,94-3,12 (2H,m), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,04-5,04 (2H,m), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,88 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,54Hz), 7,12 (2H,d,J=8,55Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3313, 3003, 2935, 2840, 1668, 1652, 1609, 1296, 1251, 1178, 1030, 834.
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Ejemplo 120
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-[3-(1-metilpiperidil)metil]-2H-piridazin-3-ona
A una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3-piperidilmetil)-2H-piridazin-3-ona (203 mg, 0,5 mmol) en acetona/sulfóxido de dimetilo (5/1) (6 ml), se le añadió una solución en acetona de sulfato de dimetilo (se disolvieron 631 mg con acetona para obtener una solución con un volumen total de 5 ml) (1,0 ml, 1,0 mmol), seguido de agitación a 60ºC durante 2 horas. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriara, se añadió agua a la mezcla de reacción. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua y salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente y se separó el residuo (aceite, 115 mg) y se purificó por cromatografía preparatoria en gel de sílice [cloroformo/metanol [con un 10% (p/p) de amoníaco, (15:1)], para obtener el compuesto del título (63,2 mg, 30,0%) como un aceite amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,50-2,00 (6H,m), 2,27 (3H,s), 2,25-2,42 (1H,m), 2,73-2,87 (2H,m), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,10 (1H,dd,J=6,35, 12,69Hz), 4,21 (1H,dd,J=7,81, 12,69Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,55Hz), 6,88 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=9,03Hz).
IR (película) cm^{-1}: 1652, 1610, 1514, 1464, 1295, 1248, 1176, 1029, 833, 754.
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Ejemplo 121
(Referencia)
Preparación de 2-bencil-5-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona
Se disolvieron 3-(4-clorofenil)-4-[4-(metiltio)fenil]-4-oxobutanoato de metilo (525 mg, 1,505 mmol), diclorhidrato de bencilhidrazina (262,6 mg, 1,655 mmol) y acetato de sodio (467,4 mg, 4,966 mmol) en etanol al 85% (6 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 2 días. Se concentró la mezcla de reacción, a la que se añadió una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. Se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó el extracto con agua y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente y se separó el residuo así obtenido y se purificó por cromatografía preparatoria en gel de sílice [hexano/acetato de etilo (2/1)], para obtener el compuesto del título (290,3 mg, 45,8%).
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 113,5-113,9ºC.
Masa (m/e): 420,422 (M^{+})
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,33 (3H,s), 2,68 (1H,d,J=16,47Hz), 2,86 (1H,dd,J=7,42, 16,47Hz), 4,28 (1H,d,J=7,42Hz), 4,75 (1H,d,14,06Hz), 5,29 (1H,d,14,06Hz), 6,79 (2H,d,J=8,20Hz), 7,03 (2H,d,J=8,20Hz), 7,11 (2H,d,J=8,30Hz), 7,17-7,29 (3H,m), 7,31-7,38 (2H,m), 7,58 (2H,d,J=8,30Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1659, 1593, 1387, 1343, 1141, 729.
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Ejemplo 122
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-clorocinamil)-2H-piridazino-3-tiona
Se añadió reactivo de Lawesson (140 mg, 0,35 mmol) a una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-clorocinamil)-2H-piridazin-3-ona (146 mg, 0,32 mmol) en tolueno (5 ml), seguido de agitación a 80ºC durante 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno gaseoso. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio (10 ml) a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó luego sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente y se separó el aceite amarillo así obtenido (321 mg) y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 36 g, cloroformo), para obtener el compuesto del título (106 mg, 70,1%).
Prismas naranjas (éter dietílico-hexano).
Punto de fusión: 173,3-176,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,52 (2H,d,J=6,58Hz), 6,57 (1H,dt,J=15,86, 6,60Hz), 6,75 (1H,d,J=15,86Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 7,07 (2H,d,J=8,79Hz), 7,89 (2H,d,J=8,79Hz), 7,27 (2H,d,J=8,54Hz), 7,35 (2H,d,J=8,54Hz), 7,81 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1608, 1513, 1397, 1256, 1178, 1162, 1257, 1089, 836.
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Ejemplo 123
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-bencil-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-bencil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 83,4%.
Agujas amarillas (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 134,7-148,6ºC.
Masa (m/e): 414 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,80 (6H,s), 6,00 (2H,s), 6,80 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=9,04Hz), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,16 (2H,d,J=8,79Hz), 7,31-7,36 (2H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1607, 1514, 1396, 1250, 1174, 1160, 1153, 1029, 833.
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Ejemplo 124
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-fluorobencil)-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-fluorobencil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 71,3%.
Agujas amarillas (acetato de etilo-éter dietílico).
Punto de fusión: 137,1-137,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,81 (6H,s), 5,95 (2H,s), 6,80 (4H,d,J=8,79Hz), 7,01-7,07 (2H,m), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,15 (2H,d,J=8,79Hz), 7,31-7,36 (3H,m), 7,60-7,65 (2H,m), 7,79 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1609, 1512, 1397, 1299, 1253, 1176, 1154, 1047, 832.
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Ejemplo 125
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-diclorobencil)-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-di-clorobencil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 84,4%.
Agujas amarillas (acetato de etilo).
Punto de fusión: 169,6-170,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,82 (3H,s), 6,01 (2H,s), 6,77 (2H,d,J=8,78Hz), 6,83 (2H,d,J=8,79Hz), 7,10 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=8,79Hz), 7,14 (2H,d,J=8,30Hz), 7,21 (1H,dd,J=1,96, 8,30Hz), 7,45 (1H,d,J=2,20Hz), 7,83 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1609, 1513, 1472, 1397, 1297, 1251, 1177, 1162, 1045, 834.
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Ejemplo 126
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-difluorobencil)-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-di-fluorobencil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 57,6% de un modo similar al del Ejemplo 122.
Agujas amarillas (acetato de etilo-éter dietílico).
Punto de fusión: 175,4-175,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,98 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 6,83-6,89 (2H,m), 7,08 (2H,d,J=8,79Hz), 7,13 (2H,d,J=8,54Hz), 7,47-7,56 (1H,m), 7,80 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1609, 1514, 1504, 1397, 1300, 1252, 1174, 1156, 1046, 833.
\newpage
Ejemplo 127
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 35,1%.
Prismas amarillos (acetato de etilo-éter dietílico).
Punto de fusión: 142,4-146,4ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,81 (6H,s), 3,84 (3H,s), 3,87 (6H,s), 5,92 (2H,s), 6,80 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,97 (2H,s), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,15 (2H,d,J=8,79Hz), 7,80 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1606, 1511, 1459, 1423, 1250, 1127, 1033, 842.
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Ejemplo 128
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3-piridilmetil)-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(3-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 86,7%.
Prismas marrón amarillo.
Punto de fusión: 162,7-163,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,81 (6H,s), 6,00 (2H,s), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=9,04Hz), 7,06 (2H,d,J=9,03Hz), 7,15 (2H,d,J=9,03Hz), 7,29 (1H,dd,J=4,88, 7,81Hz), 7,79 (1H,s), 8,02 (1H,d,J=8,06Hz), 8,57 (1H,dd,J=1,46, 4,76Hz), 8,86 (1H,d,J=1,46).
IR (KBr) cm^{-1}: 1608, 1514, 1397, 1249, 1181, 1152, 1020, 837.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-piridilmetil)-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 84,5%.
Prismas marrón amarillo (metanol-acetato de etilo).
Punto de fusión: 159,6-159,9ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,81 (3H,s), 3,82 (3H,s), 5,98 (2H,s), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,82 (2H,d,J=9,03Hz), 7,09 (2H,d,J=9,04Hz), 7,15 (2H,d,J=8,79Hz), 7,40 (2H,d,J=6,10Hz), 7,81 (1H,s), 8,60 (2H,d,J=5,86Hz).
De un modo conocido per se en la técnica, se obtuvo el metanosulfonato del compuesto del título con un rendimiento del 56,7%.
Prismas amarillos (metanol-acetato de etilo).
Punto de fusión: 198,5-199,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,89 (3H,s), 3,82 (3H,s), 3,82 (3H,s), 6,14 (2H,s), 6,82 (2H,d,J=9,03Hz), 6,84 (2H,d,J=9,04Hz), 7,10 (2H,d,J=9,04Hz), 7,16 (2H,d,J=9,04Hz), 7,79 (1H,s), 7,95 (2H,d,J=6,83Hz), 8,86 (2H,d,J=6,59Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1640, 1606, 1511, 1396, 1247, 1175, 1152, 1027, 838, 800, 769.
\newpage
Ejemplo 130
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-difluorocinamil)-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(2,4-di-fluorocinamil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 40,6%.
Agujas amarillas (acetato de etilo-éter dietílico).
Punto de fusión: 140,7-141,4ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,54 (2H,d,J=6,59Hz), 6,54 (1H,dt,J=16,11, 6,59Hz), 6,75-6,82 (2H,m), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,82 (2H,d,J=9,04Hz), 6,89 (1H,d,J=16,12Hz), 7,08 (2H,d,J=8,79Hz), 7,19 (2H,d,J=9,03Hz), 7,43-7,51 (1H,m), 7,81 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1608, 1502, 1398, 1255, 1237, 1180, 1154, 1035, 963, 835.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131
(Referencia)
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-ciclopropilmetil-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 64,5%.
Prismas amarillos (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 135,3-135,4ºC.
Masa (m/e): 398,400 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,54-0,62 (4H,m), 1,68-1,75 (1H,m), 4,63 (2H,d,J=7,42Hz), 7,10 (2H,d,J=8,20Hz), 7,14 (4H,s), 7,30 (2H,d,J=8,20Hz), 7,81 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1600, 1490, 1477, 1129, 1101, 828.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132
Preparación de 2-bencil-5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 2-bencil-5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 77,6%.
Agujas amarillas (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 103,2-103,3ºC.
Masa (m/e): 434,436 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,48 (3H,s), 5,99 (2H,s), 7,07-7,14 (8H,m), 7,26-7,39 (3H,m), 7,60 (2H,d,J=6,64Hz), 7,79 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1597, 1491, 1413, 1345, 1145, 1100, 825.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133
Preparación de 5-(4-clorofenil)-2-(2,4-difluorobencil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-2-(2,4-difluoro-bencil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 65,6%.
Agujas amarillas (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 176,5-176,6ºC.
Masa (m/e): 470,472 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,47 (3H,s), 5,97 (2H,s), 6,86 (2H,t,J=8,30Hz), 7,05-7,12 (6H,m), 7,30 (2H,d,J=8,59Hz), 7,53 (1H,dd,J=14,64, 8,20Hz), 7,80 (1H,s)
IR (KBr) cm^{-1}: 1604, 1506, 1410, 1336, 1154, 1101, 1089, 829.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134
Preparación de 5-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorobencil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-2-(2,4-dicloro-bencil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 77,2%.
Agujas amarillas (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 183,2-183,4ºC.
Masa (m/e): 502 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (3H,s), 6,00 (2H,s), 7,04-7,32 (10H,m), 7,46 (1H,d,J=2,15Hz), 7,82 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1594, 1477, 1409, 1138, 1099, 824.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135
Preparación de 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(3-piridilmetil)-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2-(3-piridilmetil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 99%.
Agujas amarillas (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 130,3-131,0ºC.
Masa (m/e): 435,437 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,48 (3H,s), 5,99 (2H,s), 7,06-7,15 (6H,m), 7,29-7,31 (3H,m), 7,78 (1H,s), 8,05 (1H,d,J=8,20Hz), 8,58 (1H,d,J=3,32Hz), 8,86 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1596, 1413, 1147, 1101, 826.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136
(Referencia)
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)-fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 84,3%.
Prismas amarillos (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 218,7-218,9ºC.
Masa (m/e): 328 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,47 (3H,s), 7,03 (2H,t,J=8,59Hz), 7,09-7,16 (6H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3133, 1605, 1597, 1509, 1388, 1318, 1109, 842, 827.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137
(Referencia)
Preparación de 2-ciclopropilmetil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 2-ciclopropilmetil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 95,6%.
Prismas amarillos (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 135,7-135,8ºC.
Masa (m/e): 382 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,54-0,64 (4H,m), 1,67-1,77 (1H,m), 2,47 (3H,s), 4,64 (2H,d,J=7,32Hz), 7,02 (2H,t,J=8,66Hz), 7,09-7,17 (6H,m), 7,81 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1605, 1509, 1476, 1412, 1230, 1158, 1101, 843.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138
Preparación de 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 95,6%.
Prismas amarillos (éter dietílico-hexano).
Punto de fusión: 108,1-108,2ºC.
Masa (m/e): 418 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,46 (3H,s), 5,99 (2H,s), 6,97-7,14 (7H,m), 7,32-7,37 (3H,m), 7,60 (2H,d,J=6,10Hz), 7,79 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1605, 1509, 1417, 1162, 1101, 836.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139
Preparación de 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 100%.
Prismas amarillos (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 181,8-182,0ºC.
Masa (m/e): 450 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,06 (3H,s), 5,99 (2H,s), 7,00-7,11 (4H,m), 7,30-7,42 (5H,m), 7,58 (2H,dd,J=8,01, 1,56Hz), 7,84 (1H,s), 7,87 (2H,d,J=10,35Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1604, 1511, 1308, 1163, 1152, 1083, 848, 571.
\newpage
Ejemplo 140
Preparación de 5-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibencil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 5-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibencil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 92,2%.
Polvo amarillo (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 112,7-112,9ºC.
Masa (m/e): 448 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,47 (3H,s), 3,79 (3H,s), 5,92 (2H,s), 6,89 (2H,d,J=8,54Hz), 6,99 (2H,d,J=8,54Hz), 7,09-7,14 (6H,m), 7,60 (2H,d,J=8,54Hz), 7,78 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1607, 1511, 1248, 1162, 1101.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141
Preparación de 2-(2,4-diclorobencil)-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 2-(2,4-diclorobencil)-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 79,8%.
Agujas amarillas (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 154,0-154,2ºC.
Masa (m/e): 487 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,45 (3H,s), 6,00 (2H,s), 7,00-7,10 (6H,m), 7,13-7,22 (4H,m), 7,45 (1H,d,J=1,95Hz), 7,82 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1597, 1509, 1414, 1099, 839, 824.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142
Preparación de 2-(4-clorobencil)-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazino-3-tiona
Utilizando 2-(4-clorobencil)-6-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 122 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 45,3%.
Prismas amarillos (cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 144,4-145,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 5,92 (2H,s), 6,81 (2H,d,J=8,90Hz), 7,05 (2H,dd,J=1,65, 4,45Hz), 7,11 (2H,d,J=8,90Hz), 7,31 (2H,d,J=8,42Hz), 7,55 (2H,d,J=8,42Hz), 7,77 (1H,s), 8,57 (2H,dd,J=1,65, 4,45Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1609, 1516, 1491, 1477, 1416, 1399, 1343, 1252, 1163, 1146.
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Ejemplo 143
(Referencia)
Preparación de 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazino-3-tiona
A una solución de peryodato de sodio (1,66 g) en agua (10 ml), se le añadió ácido sulfúrico (0,163 ml) enfriando con hielo, seguido de adición de una solución de ácido tartárico (1,16 g) en agua (3 ml). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron a la solución 3'-fluoro-4'-metoxi-2-(4-metoxifenil)acetofenona (2,12 g, 7,73 mmol), una solución de hidróxido de sodio (0,92 g) en agua (15 ml) y etanol (20 ml), seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Después de calentar la mezcla a 70ºC durante 40 minutos, se destiló el etanol y se añadió entonces agua. Se lavó la mezcla con acetato de etilo. Se acidificó la capa acuosa con ácido clorhídrico, seguido de extracción con acetato de etilo. Se lavó el extracto sucesivamente con agua y salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente a presión reducida. Se disolvió el aceite bruto (1,29 g) en etanol (50 ml) y, después de añadir hidrato de hidrazina (356 mg), se calentó la mezcla resultante durante la noche a reflujo. Se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (40 ml) a la mezcla de reacción, seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de neutralizar la mezcla de reacción con ácido clorhídrico, se extrajo la mezcla así obtenida con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente. Se separó el residuo y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y se cristalizó después con etanol, para obtener el compuesto del título (764 mg, 30,3%) como prismas amarillos.
Punto de fusión: 221,8-223,0ºC.
Masa (m/Z): 326 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,82 (3H,s), 3,88 (3H,s), 6,80-6,87 (3H,m), 6,91 (1H,ddd,J=8,5, 2,2, 1,0Hz), 6,94 (1H,s), 6,98 (1H,dd,J=12,0, 2,2Hz), 7,06 (2H,d,J=9,0Hz), 11,90 (1H,s amplio).
IR (KBr) cm^{-1}: 1652, 1610, 1515, 1311, 1298, 1271, 1261, 1249, 1025.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144
Preparación de 2-bencil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y bromuro de bencilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 95,8%.
Prismas amarillo claro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 136,6-137,8ºC.
Masa (m/Z): 416 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,81 (3H,s), 3,87 (3H,s), 5,41 (2H,s), 6,76-6,83 (3H,m), 6,85 (1H,dd,J=8,5, 2,0Hz), 6,88 (1H,s), 6,97 (1H,dd,J=12,0, 2,0Hz), 7,02 (2H,d,J=8,5Hz), 7,27-7,41 (3H,m), 7,53 (2H,d,J=7,1Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1671, 1610, 1519, 1511, 1432, 1304, 1292, 1275, 1249, 1177, 822.
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Ejemplo 145
Preparación de 2-(4-clorocinamil)-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y cloruro de 4-clorocinamilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 72,5%.
Polvo cristalino incoloro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 144,0-145,4ºC.
Masa (m/Z): 476 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,81 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,99 (2H,d,J=6,6Hz), 6,44 (1H,dt,J=15,9, 6,6Hz), 6,69 (1H,d,J=15,9Hz), 6,79-6,90 (4H,m), 6,91 (1H,s), 7,01 (1H,dd,J=12,2, 2,0Hz), 7,04 (2H,d,J=8,5Hz), 7,27 (2H,d,J=8,5Hz), 7,32 (2H,d,J=8,5Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1666, 1610, 1520, 1512, 1279, 1247.
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Ejemplo 146
(Referencia)
Preparación de 2-etil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
A una solución de 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (150 mg, 0,46 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml), se le añadieron carbonato de potasio (317,6 mg) y yoduro de etilo (179,2 mg), seguido de agitación a 70ºC durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción, seguido de adición de agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se secó el extracto sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente. a presión reducida. Se separó el residuo y se purificó por cromatografía preparatoria en gel de sílice y luego se cristalizó con acetato de etilo-hexano, para obtener el compuesto del título (156 mg, 95,8%) como agujas amarillo claro.
Punto de fusión: 122,6-123,5ºC.
Masa (m/Z): 354 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (3H,t,J=7,2Hz), 3,81 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,30 (2H,c,J=7,2Hz), 6,79-6,86 (3H,m), 6,87-6,92 (2H,m), 7,01 (1H,dd,J=12,2, 2,0Hz), 7,04 (2H,d,J=8,8Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1659, 1609, 1520, 1512, 1305, 1297, 1277, 1244, 1181, 1131, 1022, 837.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147
(Referencia)
Preparación de 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-isobutil-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y bromuro de isobutilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 146 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 91,3%.
Agujas incoloras (éter dietílico-hexano).
Punto de fusión: 86,8-87,4ºC.
Masa (m/Z): 382 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (6H,d,J=6,8Hz), 2,37 (1H,tsep,J=7,3, 6,8Hz), 3,81 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,08 (2H,d,J=7,3Hz), 6,79-6,86 (3H,m), 6,87 (1H,dd,J=2,1, 0,6Hz), 6,89 (1H,s), 7,00 (1H,dd,J=12,1, 2,1Hz), 7,05 (2H,d,J=9,0Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1610, 1521, 1512, 1305, 1297, 1277, 1245, 1177.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148
(Referencia)
Preparación de 2-ciclopropilmetil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y (clorometil)ciclopropano como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 146 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 93,0%.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 132,2-132,6ºC.
Masa (m/Z): 380 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,46-0,62 (4H,m), 1,45 (1H,ttt,J=7,8, 7,3, 4,9Hz), 3,82 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,11 (2H,d,J=7,3Hz), 6,80-6,91 (5H,m), 7,01 (1H,dd,J=12,2, 2,0Hz), 7,06 (2H,d,J=9,0Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1612, 1521, 1511, 1306, 1295, 1278, 1244, 1176, 1019, 828.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149
(Referencia)
Preparación de 4, 5-dihidro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoato de etilo como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 55,3%.
Escamas amarillo claro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 171,2-173,4ºC.
Masa (m/Z): 328 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,75 (1H,dd,J=16,8, 1,2Hz), 2,97 (1H,dd,J=16,8, 7,7Hz), 3,82 (3H,s), 3,85 (3H,s), 4,40 (1H,dd,J=7,6, 1,2Hz), 6,85-6,98 (5H,m), 7,64 (2H,d,J=8,8Hz), 8,54 (1H,s amplio).
IR (KBr) cm^{-1}: 1675, 1660, 1616, 1516, 1351, 1278, 1255, 1174.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150
(Referencia)
Preparación de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 4,5-dihidro-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 7 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 90,2%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 212,8-213,4ºC.
Masa (m/Z): 326 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,80 (3H,s), 3,89 (3H,s), 6,79 (2H,d,J=8,8Hz), 6,85 (1,d,J=11,7Hz), 6,87-6,93 (2H,m), 6,96 (1H,s), 7,13 (2H,d,J=8,8Hz), 12,75 (1H,s amplio).
IR (KBr) cm^{-1}: 1667, 1614, 1520, 1308, 1278, 1254, 1132, 1022, 835.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151
Preparación de 2-bencil-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y bromuro de bencilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 95,6%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 109,6-111,6ºC.
Masa (m/Z): 416 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,87 (3H,s), 5,41 (2H,s), 6,76-6,89 (6H,m), 7,10 (2H,d,J=8,8Hz), 7,27-7,38 (3H,m), 7,50-7,55 (2H,m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1667, 1608, 1516, 1462, 1295, 1276, 1248, 1181, 1131, 1021, 873.
\newpage
Ejemplo 152
Preparación de 2-(4-clorocinamil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y cloruro de 4-clorocinamilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 58,7%.
Polvo cristalino incoloro (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 109,2-111,0ºC.
Masa (m/Z): 476 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,88 (3H,s), 4,99 (2H,d,J=6,6Hz), 6,44 (1H,dt,J=15,9, 6,6Hz), 6,68 (1H,d,J=15,9Hz), 6,80 (2H,d,J=9,0Hz), 6,82-6,90 (3H,m), 6,91 (1H,s), 7,13 (2H,d,J=9,0Hz), 7,26 (2H,d,J=8,5Hz), 7,32 (2H,d,J=8,5Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1655, 1611, 1515, 1491, 1306, 1275, 1250, 1177, 1129.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153
(Referencia)
Preparación de 2-etil-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y yoduro de etilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 146 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 97,8%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 161,7-162,2ºC.
Masa (m/Z): 354 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (3H,t,J=7,1Hz), 3,80 (3H,s), 3,89 (3H,s), 4,31 (2H,c,J=7,1Hz), 6,78-6,92 (6H,m), 7,13 (1H,d,J=8,8Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1655, 1612, 1519, 1515, 1305, 1297, 1278, 1252, 1175, 1130, 1022, 833.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 154
(Referencia)
Preparación de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-isobutil-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y yoduro de isobutilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 146 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 75,1%.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 124,6-125,0ºC.
Masa (m/Z): 382 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (6H,d,J=6,8Hz), 2,37 (1H,tsep,J=7,6, 6,8Hz), 3,80 (3H,s), 3,89 (3H,s), 4,08 (2H,d,J=7,6Hz), 6,80 (2H,d,J=9,0Hz), 6,84 (1H,dd,J=11,3, 1,3Hz), 6,87-6,91 (3H,m), 7,12 (2H,d,J=9,0Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1612, 1517, 1463, 1443, 1308, 1299, 1281, 1251, 1238, 1178, 1133, 1023.
\newpage
Ejemplo 155
(Referencia)
Preparación de 2-ciclopropilmetil-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y (clorometil)ciclopropano como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 146 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 93,8%.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 135,2-135,7ºC.
Masa (m/Z): 380 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,46-0,62 (4H,m), 1,42 (1H,ttt,J=7,8, 7,3, 4,9Hz), 3,80 (3H,s), 3,89 (3H,s), 4,11 (2H,d,J=7,3Hz), 6,80 (2H,d,J=8,8Hz), 6,82-6,93 (4H,m), 7,13 (2H,d,J=8,8Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1661, 1611, 1586, 1519, 1309, 1295, 1282, 1249, 1181, 1130, 1021, 823.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156
(Referencia)
Preparación de 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 3,4-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-oxobutanoato de etilo como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 22,9%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 195,7-197,7ºC.
Masa (m/Z): 346 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,76 (1H,d,J=17,1Hz), 2,97 (1H,dd,J=17,1, 7,6Hz), 3,85 (3H,s), 3,89 (3H,s), 4,35 (1H,d,J=7,6Hz), 6,84-6,95 (4H,m), 7,35 (1H,d,J=8,8Hz), 7,51 (1H,dd,J=12,6, 1,6Hz), 8,71 (1H,s amplio).
IR (KBr) cm^{-1}: 1661, 1622, 1519, 1351, 1279.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157
(Referencia)
Preparación de 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-4, 5-dihidro-2H-piridazin-3-ona como material de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 7 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 94,9%.
Prismas amarillos (cloroformo-metanol-hexano).
Punto de fusión: 204,8-205,7ºC.
Masa (m/Z): 344 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,89 (3H,s), 3,91 (3H,s), 6,81-6,95 (6H,m), 6,97 (1H,dd,J=12,0, 2,2Hz), 12,04 (1H,s amplio).
IR (KBr). cm^{-1}: 1652, 1618, 1589, 1519, 1439, 1308, 1278, 1139, 1128, 1023, 815.
\newpage
Ejemplo 158
Preparación de 2-bencil-5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y bromuro de bencilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 99,9%
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 114,1-115,2ºC.
Masa (m/Z): 434 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,88 (3H,s), 3,89 (3H,s), 5,40 (2H,s), 6,78-7,01 (7H,m), 7,28-7,39 (3H,m), 7,52 (2H,dd,J=8,2, 1,3Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1671, 1517, 1430, 1424, 1308, 1276, 1130.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159
Preparación de 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-(4-clorocinamil)-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y cloruro de 4-clorocinamilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 12 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 42,9%.
Polvo cristalino amarillo (éter dietílico-hexano).
Punto de fusión: 72,5-74,9ºC.
Masa (m/Z): 494 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,88 (3H,s), 3,90 (3H,s), 4,99 (2H,d,J=6,6Hz), 6,43 (1H,dt,J=15,9, 6,6Hz), 6,69 (1H,d,J=15,9Hz), 6,80-6,95 (6H,m), 6,99 (1H,dd,J=12,1, 1,8Hz), 7,27 (2H,d,J=8,5Hz), 7,32 (2H,d,J=8,5Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1619, 1589, 1520, 1491, 1440, 1307, 1278, 1133, 1025.
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Ejemplo 160
(Referencia)
Preparación de 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-etil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y yoduro de etilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 146 de igual modo, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 97,2%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 177,8-178,5ºC.
Masa (m/Z): 372 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (3H,t,J=7,1Hz), 3,89 (3H,s), 3,91 (3H,s), 4,30 (2H,c,J=7,1Hz), 6,79-6,95 (6H,m), 7,00 (1H,dd,J=11,1, 1,8Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1655, 1519, 1306, 1286, 1275, 1133, 1127, 1023.
\newpage
Ejemplo 161
(Referencia)
Preparación de 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y yoduro de isobutilo como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 146 de igual modo, para obtener el compuesto del título cuantitativamente.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 154,0-154,5ºC.
Masa (m/Z): 400 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (6H,d,J=6,8Hz), 2,36 (1H,tsep,J=7,3, 6,8Hz), 3,89 (3H,s), 3,91 (3H,s), 4,08 (2H,d,J=7,3Hz), 6,81-6,94 (6H,m), 6,99 (1H,dd,J=12,3, 1,8Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1521, 1438, 1308, 1289, 1274, 1134, 1021.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162
(Referencia)
Preparación de 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona
Utilizando 5,6-bis(3-fluoro-4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona y (clorometil)ciclopropano como materiales de partida, se repitieron los procedimientos del Ejemplo 146 de igual modo, para obtener el compuesto del título cuantitativamente.
Prismas incoloros (acetato de etilo-hexano).
Punto de fusión: 142,3-142,7ºC.
Masa (m/Z): 398 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,45-0,52 (2H,m), 0,54-0,62 (2H,m), 1,44 (1H,ttt,J=7,6, 7,3, 4,9Hz), 3,89 (3H,s), 3,91 (3H,s), 4,11 (2H,d,J=7,3Hz), 6,81-6,94 (6H,m), 7,00 (1H,dd,J=12,1, 1,8Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1660, 1590, 1522, 1515, 1447, 1427, 1308, 1278, 1145, 1129, 1018, 862, 761.
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Ejemplo 163
(Referencia)
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-etil-2H-piridazin-3-ona
Se añadió yoduro de etilo (280 mg, 1,8 mmol) a una suspensión de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (463 mg, 1,5 mmol) y carbonato de potasio (311 mg, 2,25 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), seguido de calentamiento a 70ºC con agitación durante 9,5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla así obtenida con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente el extracto con agua y salmuera y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Se destiló el solvente, y se separó el residuo así obtenido y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 11 g), para obtener cristales amarillos (466 mg). Se recristalizaron los cristales con acetato de etilo-n-hexano, para obtener el compuesto del título (360 mg, 78,3%) como prismas amarillo claro.
Punto de fusión: 142,8-143,4ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,46 (3H,t,J=7,08Hz), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,31 (2H,c,J=7,08Hz), 6,79 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,5); 7,04 (2H,d,J=8,79Hz), 7,14 (2H,d,J=9,03Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3447, 1656, 1608, 1513, 1294, 1249, 1183, 1023, 840.
\newpage
Ejemplo 164
(Referencia)
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona
De forma similar al Ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 100%.
Aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 3,88 (3H,s), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,91 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,78Hz), 7,14 (2H,d,J=9,03Hz).
IR (película) cm^{-1}: 3479, 2972, 2937, 2839, 1660, 1609, 1514, 1296, 1247, 1180, 1032, 997, 834.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165
(Referencia)
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona
De forma similar al Ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 100%.
Amorfo amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,44 (6H,d,J=6,54Hz), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,39 (1H,septete,J=6,60Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,83 (2H,d,J=8,79Hz), 6,87 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,50 (2H,d,J=9,04Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1656, 1609, 1513, 1295, 1248, 1176, 1026, 833.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166
(Referencia)
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona
De forma similar al Ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 68,1%.
Prismas incoloros (acetato de etilo-éter dietílico).
Punto de fusión: 128,3-129,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H,s), 1,02 (3H,s), 2,35-2,40 (1H,m), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,08 (2H,d,J=7,57Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=9,04Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2958, 1660, 1606, 1515, 1248, 1177, 1027, 837.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167
(Referencia)
Preparación de 2-alil-5,6-bis(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona
De formar similar al Ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 40,2%.
Agujas amarillo claro (acetato de etilo-n-hexano).
Punto de fusión: 114,0-115,0ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,86 (2H,d,J=5,86Hz), 5,28 (1H,d,J=10,25Hz), 5,33 (1H,d,J=17,09Hz), 6,10 (1H,tdd,J=5,86, 10,25, 17,09Hz), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,90 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=9,03Hz), 7,12 (2H,d,J=8,79Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1662, 1608, 1511, 1296, 1250, 1022, 836.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropil-2H-piridazin-3-ona
De forma similar al Ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 2,3%.
Aceite amarillo claro.
Masa (m/e): 348 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,00-1,18 (2H,m), 1,20-2,25 (2H,m), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,20-4,30 (1H,m), 6,77 (2H,d,J=9,28Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=9,03Hz), 7,14 (2H,d,J=9,03Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1733, 1661, 1652, 1609, 1515, 1296, 1250, 1179, 1111, 1026, 834.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona
De forma similar al Ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 89,6%.
Polvo cristalino amarillo claro (cloroformo-éter dietílico-n-hexano).
Punto de fusión: 128,8-129,3ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,46-0,62 (4H,m), 1,38-1,54 (1H,m), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,12 (2H,d,J=7,08Hz), 6,79 (2H,d,J=9,04Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,90 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,10 (2H,d,J=8,79Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1656, 1609, 1566, 1514, 1247, 1183, 1028, 838.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 170
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-2H-piridazino-3-tiona
Se añadió reactivo de Lawesson (184 mg, 0,46 mmol) a una solución de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona (165 mg, 0,46 mmol) en tolueno (6 ml), seguido de agitación a 70ºC durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno gaseoso. Se destiló el solvente y se separó el residuo resultante y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [gel de sílice: 18 g, n-hexano/acetato de etilo (4/1)]. Se efectuó entonces la cristalización con acetato de etilo-éter dietílico, para obtener el compuesto del título (127 mg, 72,9%) como escamas amarillas.
Punto de fusión: 147,5-148,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,56-0,62 (4H,m), 1,68-1,75 (1H,m), 3,81 (3H,s), 3,82 (3H,s), 4,64 (2H,d,J=7,33Hz), 6,81 (2H,d,J=9,04Hz), 6,82 (2H,d,J=9,03Hz), 7,09 (2H,d,J=8,79Hz), 7,19 (2H,d,J=9,03Hz), 7,82 (1H,s).
IR (KBr) cm^{-1}: 1609, 1513, 1416, 1248, 1186, 1181, 1122, 1021, 834.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 171
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopentil-2H-piridazin-3-ona
De forma similar al Ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 65,4%.
Prismas amarillo claro (cloroformo-n-hexano).
Punto de fusión: 141,2-142,2ºC.
Masa (m/e): 376 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,60-1,80 (2H,m), 1,80-2,20 (6H,m), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,25 (2H,quintete,J=6,60Hz), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 6,86 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=9,03Hz), 7,14 (2H,d,J=9,03Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1661, 1611, 1512, 1295, 1255, 1175, 1020, 833.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172
Preparación de 5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopentilmetil-2H-piridazin-3-ona
De forma similar al Ejemplo 163, se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 57,1%.
Escamas incoloras (acetato de etilo-éter dietílico).
Punto de fusión: 130,3-131,4ºC.
^{1}H-RMN. (CDCl_{3}) \delta: 1,37-1,79 (8H,m), 2,56 (1H,quintete,J=7,57Hz), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,21 (2H,d,J=7,82Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,54Hz), 6,89 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=9,04Hz), 7,13 (2H,d,J=9,04Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1609, 1513, 1292, 1250, 1179, 1023, 831.
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Ensayo 1
Actividad inhibidora frente a la producción de interleukina-1\beta
Se cultivaron células HL-60 durante 4 días hasta su confluencia en medio RPMI 1640 con un 10% de suero bovino fetal (FBS) añadido al mismo. Se centrifugaron las células HL-60. Se desechó el sobrenadante y se suspendieron entonces las células a razón de 1 x 10^{6} células/ml en medio RPMI 1640 con un 3% de FBS y se añadió lipopolisacárido para obtener una concentración final de 10 \mug/ml. Se inoculó el cultivo a razón de 1 ml/pocillo en una placa de 24 pocillos. Se añadió una muestra de ensayo a 1 \mul/pocillo, seguido de cultivo durante 3 días. A los tres días, se midió la cantidad de interleukina-1\beta en cada uno de los cultivos por ELISA. Se determinó su valor de CI_{50} por comparación de rendimiento con un control al que no se había añadido muestra de ensayo. En la Tabla 1 se muestran los resultados de algunos compuestos representativos.
TABLA 1 Actividad inhibidora frente a la producción de interleukina-1\beta (IL-1\beta)
4
5 
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6
Ensayo 2
Actividad inhibidora frente a la producción de TNF-\alpha
Se cultivaron células RAW 264.7 hasta su confluencia en medio de cultivo DMEM con un 10% de suero bovino fetal (FBS) y se diluyeron a 1 x 10^{6} células/ml con el mismo medio y se inocularon después a razón de 100 \mul/pocillo en una placa de 96 pocillos. Se añadieron a las células una muestra de ensayo que había sido diluida con el mismo medio y lipopolisacárido a 4 \mug/ml a razón de 50 \mul/pocillo, respectivamente. Después de cultivar durante 20 horas, se recogieron los cultivos.
Haciendo uso de la citotoxicidad para la cepa de células L-929, una cepa de células sensibles a TNF-\alpha, se midió la cantidad de TNF-\alpha en cada uno de los cultivos, como se describirá a continuación. Descrito de manera específica, se diluyeron células L-929 que habían sido cultivadas en medio MEM con un 10% de FBS añadido al mismo a 2 x 10^{5} células/ml con el mismo medio y se inocularon después a razón de 100 \mul/pocillo en una placa de 96 pocillos. Después de incubar durante la noche, se añadieron soluciones de TNF-\alpha estándar o soluciones diluidas 100, 200 y 500 veces del cultivo antes descrito de células RAW 264.7 a razón de 50 \mul/pocillo, y se añadió también actinomicina D (4 \mug/ml) a razón de 50 \mul/pocillo, seguido de cultivo adicional durante 20 horas. A las 20 horas, se lavó cada pocillo con PBS, se tiñeron las células viables con violeta cristal y se determinó la actividad inhibidora frente a la producción de TNF-\alpha en relación a una curva estándar de TNF-\alpha. En la Tabla 2 se muestran los resultados.
Actividad inhibidora frente a la producción de IL-6
Se diluyeron células RAW 264.7, que habían sido cultivadas hasta su confluencia en medio de cultivo DMEM con un 10% de suero bovino fetal (FBS) añadido al mismo, a 1 x 10^{6} células/ml con el mismo medio y se incubaron después a razón de 100 \mul/pocillo en una placa de 96 pocillos. Se añadieron una muestra de ensayo que había sido diluida con el mismo medio y lipopolisacárido a una concentración de 4 \mug/ml a razón de 50 \mul/pocillo, respectivamente. Después de cultivar durante 20 horas, se recogieron los cultivos.
Se midió la cantidad de IL-6 en cada uno de los cultivos así obtenidos de células RAW 264.7 por ELISA y se determinó la actividad inhibidora frente a la producción de IL-6 en relación a una curva estándar de IL-6. En la Tabla 2 se muestran los resultados.
TABLA 2 Actividad inhibidora frente a la producción de TNF-\alpha e IL-6
7
Como puede verse por los Ensayos 1 y 2 antes descritos, los compuestos según la presente invención resultaron tener una actividad inhibidora de IL-1\beta extremadamente buena en comparación con los Compuestos Comparativos 1 a 4, que son compuestos descritos en EUR. J. MED. CHEM., 14, 53-60, 1979, y se sabe tienen una acción antiinflamatoria y analgésica.
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Ensayo 3
Según la descripción de Nature 283, 666-668, 1980, se evaluaron los efectos terapéuticos para la artritis usando modelos de artritis inducida por colágeno en ratones. Como resultado, el compuesto según la presente invención mostró excelentes efectos de tratamiento de la artritis, como se muestra en la Tabla 3.
TABLA 3
8
Ensayo 4
Se administró el compuesto del Ejemplo 51 oralmente una vez al día a ratas y perros durante 2 semanas para determinar su nivel máximo de ausencia de efecto (la cantidad que no muestra toxicidad). Como resultado, no se observó toxicidad alguna a los niveles de dosis del compuesto mostrados en la Tabla 4, de tal forma que los compuestos según la presente invención resultaron tener una elevada seguridad.
TABLA 4
9
Capacidad de explotación industrial
Los derivados de piridazina (1) y sus sales, que pertenecen a la presente invención, tienen una excelente actividad inhibidora frente a la producción de interleukina-1\beta y son útiles como medicinas, tales como preventivos y terapéuticos para enfermedades del sistema inmune, enfermedades inflamatorias y enfermedades isquémicas.

Claims (7)

1. Un derivado de piridazina representado por la siguiente fórmula (1):
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10 
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donde
R^{1} representa un grupo fenilo o piridilo que puede estar substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo C_{1-6};
R^{2} representa un grupo fenilo sustituido al menos en posición 4 por un grupo alcoxilo C_{1-6}, un grupo alquiltío C_{1-6}, un grupo alquilsulfinilo C_{1-6} o un grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, y eventualmente en la otra posición por 1 ó 2 substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo C_{1-6}, un grupo alquiltío C_{1-6}, un grupo alquilsulfinilo C_{1-6} o un grupo alquilsulfonilo C_{1-6};
R^{3} representa un grupo fenilo, piridilo o feniloxi que puede estar substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados entre átomos de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxilo C_{1-6}, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1-6} y un grupo alquiltío C_{1-6}; un residuo de anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar substituido por un grupo alquilo C_{1-6}; un grupo aminocarbonilo substituido por un grupo fenil-alquilo C_{1-6}; o un grupo alquil C_{1-6}-piperazinocarbonilo;
A representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1-6} o grupo alquenileno C_{2-9} lineal o ramificado;
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
o una sal del mismo.
2. Un derivado de piridazina o una sal del mismo según la reivindicación 1, donde
R^{1} representa un grupo fenilo o piridilo que puede estar substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C_{1-6};
R^{2} representa un grupo fenilo, que está substituido en posición 4 por un grupo alcoxilo C_{1-6}, un grupo alquiltío C_{1-6}, un grupo alquilsulfinilo C_{1-6} o un grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, y las otras posiciones pueden estar substituidas por 1 ó 2 substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo C_{1-6}, un grupo alquiltío C_{1-6}, un grupo alquilsulfinilo C_{1-6} y un grupo alquilsulfonilo C_{1-6};
R^{3} representa un grupo fenilo, piridilo o feniloxi que puede estar substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxilo C_{1-6}, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino C_{1-6} y un grupo alquiltío C_{1-6}; un grupo piperidino, piperidilo, piperazino o morfolino que puede estar substituido por metilo; bencilaminocarbonilo, o 4-metilpiperazinocarbonilo; y
A representa un enlace sencillo, un grupo alquileno C_{1-6} lineal o ramificado o un grupo alquenileno C_{2-9} lineal o ramificado.
\newpage
3. Un derivado de piridazina o una sal del mismo, que es un compuesto representado por la siguiente fórmula (1A):
11
donde
R^{4} representa un grupo cicloalquilo C_{3-6} o un grupo (cicloalquil C_{3-6})metilo y
X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.
o una sal del mismo.
4. Un derivado de piridazina, que es
5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropil-2H-piridazin-3-ona,
5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona,
5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-2H-piridazino-3-tiona,
5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopentil-2H-piridazin-3-ona,
5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopentilmetil-2H-piridazin-3-ona,
5,6-bis(4-metoxifenil)-2-(4-clorocinamil)-2H-piridazin-3-ona,
5-(4-clorofenil)-6-(4-metiltiofenil)-2-bencil-2H-piridazin-3-ona, o
5,6-bis(4-metoxifenil)-2-bencil-2H-piridazino-3-tiona;
o una sal del mismo.
5. Una medicina que contiene, como ingrediente efectivo, un derivado de piridazina o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Uso del derivado de piridazina o de una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de una medicina para el tratamiento o la prevención de una enfermedad del sistema inmune, de una enfermedad inflamatoria, de una enfermedad isquémica, de la osteoporosis o de la icorremia.
7. Uso del derivado de piridazina o de una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de una medicina para el tratamiento o la prevención del reumatismo, de la artritis o de la colitis inflamatoria.
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