NO316021B1 - Nye pyridazinderivater, anveldelse derav og medikamenter inneholdende dissesom effektive ingredienser - Google Patents

Nye pyridazinderivater, anveldelse derav og medikamenter inneholdende dissesom effektive ingredienser Download PDF

Info

Publication number
NO316021B1
NO316021B1 NO20002169A NO20002169A NO316021B1 NO 316021 B1 NO316021 B1 NO 316021B1 NO 20002169 A NO20002169 A NO 20002169A NO 20002169 A NO20002169 A NO 20002169A NO 316021 B1 NO316021 B1 NO 316021B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
methoxyphenyl
bis
pyndazin
preparation
Prior art date
Application number
NO20002169A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20002169L (no
NO20002169D0 (no
Inventor
Masao Ohkuchi
Yoshinori Kyotani
Hiromichi Shigyo
Tomoyuki Koshi
Takahiro Kitamura
Tadaaki Ohgiya
Takayuki Matsuda
Yukiyoshi Yamazaki
Natsuyo Kumai
Kyoko Kotaki
Hideo Yoshizaki
Yuriko Habata
Original Assignee
Kowa Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP31813397A external-priority patent/JP3999861B2/ja
Application filed by Kowa Co filed Critical Kowa Co
Publication of NO20002169D0 publication Critical patent/NO20002169D0/no
Publication of NO20002169L publication Critical patent/NO20002169L/no
Publication of NO316021B1 publication Critical patent/NO316021B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår nye pyndazinderivater som har utmerket hemmende aktivitet mot interleukin-1 p-produksjon og er nyttige for forhindring og behandling av immunsystem-sykdommer, inflammatonske sykdommer, ischemiske sykdommer og lignende, anvendelse av dem og også medisiner inneholdende dem som aktive bestanddeler
Kjent teknikk
Ved mange sykdommer, for eksempel revmatisme, artntt,
osteoporose, inflammatonsk kohtt, immunsvikt-syndrom, ichorrhemi, hepatitt, nefritt, ischemiske sykdommer, insulin-avhengig diabetes mellitus, artenell sklerose, Parkinson's sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og lignende, er stimulering av mterleukin-ip-produksjon, et inflammatonsk cytokin, observert Dette interleukin-ip tjener til å fremkalle syntese av et enzym som er antatt å bidra ved inflammasjon som kollagenase og PLA2 og, når det blir intra-artikulært injisert til dyr, forårsaker multi-artikulær destruksjon som sterkt ligner revmatoid artntt På den annen side blir interleukin-ip kontrollert for aktivitet av interleukin-1-reseptor, oppløselig interleukin-1-reseptor og interleukin-1-reseptorantagonist
Fra forskning utført ved anvendelse av rekombinanter av disse bioaktivitets-hemmende substanser, anti-interleukin-ip-antistoffer og anti-reseptor-antistoffer mot forskjellige sykdomsmodeller, er mterleukin-1p funnet å spille en viktig rolle i kroppen, hvilket fører til et økende potensiale av substanser som har interleukin-1 p-hemmende aktivitet, som terapeutiske midler for slike sykdommer
For eksempel er immunosuppressorer og steroider som blir anvendt for behandling av revmatisme ved mange slike sykdommer, rapportert å hemme produksjon av interleukin-1 p Selv blant medikamenter som for tiden er under utvikling, er KE298, et benzoylpropionsyre-denvat [The Japanese Society of Inflammation (11th), 1990], for eksempel rapportert å ha hemmende aktivitet mot mterleukin-ip-produksjon selv om det er en immunoregulator Hemmende aktivitet mot interleukin-1 p-produksjon er også observert med en gruppe forbindelser som er betegnet "COX-2 selektive inhibitorer", for eksempel nimesulide som et fenoksy-sulfonanihd-derivat (DE 2333643), T-614 som et fenoksy-benzopyran-denvat (US 4954518) og tenidap (hydroksyindol-denvat) som en dobbel inhibitor (COX1/5-LO)
For alle disse forbindelser er imidlertid interleukin-ip-produksjons-hemmende aktivitet ikke deres primære virkning slik at deres hemmende aktivitet mot interleukm-1p-produksjon er lavere enn deres primære virkning
I de senere år har økende aktiv forskning skjedd for syntese av forbindelser med fokus på hemmende aktivitet mot interleukin-1p-produksjon Produksjons-inhibitorer syntetisert ved slik forskning kan klassifiseres i en gruppe forbindelser som hemmer overføringsprosessen av et inflammatonsk signal til en cellekjerne og en annen gruppe med forbindelser som hemmer et enzym ICE som fungerer ved fremstilling av en forløper for interleukin-1 p Kjente eksempler på forbindelser antatt å ha førstnevnte virkning omfatter SB203580 [Japanese Language Laid-Open (Kokai) Pubhcation (PCT) Nr HET 7-503017], FR167653 (Eur J Pharm , 327,169-175, 1997), E-5090 (EP 376288), CGP47969A (Gastroenterology, 109, 812-828, 1995), hydroksyindol derivater (Eur J Med Chem 31,187-198,1996) og triarylpyrrol-denvater (WO
97/05878), mens kjente eksempler på forbindelser antatt å ha den sistnevnte virkning omfatter VE-13,045 som er en peptid-forbmdelse (Cytokm, 8(5), 377-386, 1996)
Ingen av disse forbindelsene kan imidlertid oppvise tilstrekkelig
hemmende aktivitet mot interleukin-1 p-produksjon
På den annen side er en rekke 5,6-difenyl-pyndazin-derivater kjent for å ha analgetisk og antiinflammatonsk virkning (EUR J MED CHEM , 14, 53-60,1979) Absolutt ingenting er imidlertid kjent med hensyn til hemmende aktivitet mot interleukin-1 p-produksjon for disse 5,6-difenyl-pyndazin-derivater
Følgelig er et mål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbindelse som har utmerket hemmende aktivitet mot interleukin-1 p-produksjon og også en medisin som inneholder den som en aktiv bestanddel
Beskrivelse av foreliggende oppfinnelse
Under disse omstendigheter har oppfinnerne foretatt en omfattende undersøkelse Som et resultat er det funnet at pyridazin-derivater representert ved den nedenfor angitte formel (1) har utmerket hemmende aktivitet mot interleukin-1 p-produksjon og er nyttige som medisiner for forhindnng og behandling av immunsystem-sykdommer, inflammatoriske sykdommer, ischemiske sykdommer og lignende, hvilket fører til foreliggende oppfinnelse
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et pyndazinderivat representert ved den følgende formel (1)
hvor
R<1> representerer en med halogen eller C-i-C6-alkoksy substituert eller usubstituert fenyl eller pyndylgruppe,
R2 representerer en fenylgruppe substituert i det minste 14-stilhng med en d-C6-alkoksylgruppe, en C1-C6- alkyltiogruppe, en Ci-C6-alkylsulfinylgruppe eller en CrC6-alkylsulfonylgruppe, og eventuelt har én eller flere substituenter valgt blant halogen og Ci-C6-alkoksy i de gjenværende stillinger,
R3 representerer et hydrogenatom, en CrC6-alkoksylgruppe, en halogenert Cr C6-alkylgruppe, en C3-C7-cykloalkylgruppe, en fenyl-, pyndyl- eller fenoksy-gruppe som kan være substituert med én til tre substituenter valgt fra halogenatomer, Ci-Ce-alkyl-grupper, d-C6-alkoksygrupper, en karbonyl-gruppe, d-Ce-alkoksykarbonyl-gruppe, en nitrogruppe, en aminogruope, Ci-C6-alkylaminogruppe og Ci-C6-alkyltiogrupper, en pipendino-, pipendyl-, piperazino-, eller morforlinogruppe som er usubstituert eller substituert med en CrC6-alkylgruppe, en aminokarbonylgruppe som er usubstituert eller substituert med en benzyl-gruppe, en CrC6-alkylkarbonylglruppe, eller en piperazinokarbonylgruppe som er usubstituert eller substituert med en C1-C6-
alkylgruppe,
A representerer en enkeltbinding eller en lineær eller forgrenet C1-C6- alkylengruppe eller C2-C7-alkenylengruppe,
X representerer et oksygenatom eller et svovelatom, med det forbehold at A er en enkeltbinding når R3 er en halogenen CrC6-alkylgruppe og at de følgende kombinasjoner er utelukket R<1> og R<2> er en 4-metoksyfenylgruppe, X er et oksygenatom, A er en enkeltbinding og R3 er et hydrogenatom eller en 2-kloretyl-gruppe, eller et salt derav
Foretrukne utførelsesformer derav fremgår av kravene 2-4
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også en medisin som omfatter pyridazm-derivatet (1) eller saltet derav som en aktiv bestanddel
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også et farmasøytisk preparat som omfatter pyridazm-derivatet (1) eller saltet derav og en farmasøytisk godtagbar bærer
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse pyridazm-derivatet (1) eller saltet derav for anvendelse som en medisin
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av pyridazm-derivatet (1) eller saltet derav som definert forut til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom forårsaket av stimulering av mterleukin-ip-produksjon
Som det vil bh vist 1 testene beskrevet heretter, er den hemmende aktiviteten mot interleukin-1 p-produksjon av pyridazm-derivatet (1) eller saltet derav, ekstremt sterk og blir 100 til 1000 ganger så høy som virkningen av de ovenfor beskrevne, kjente 5,6-difenylpyridazin-denvater (EUR J MED CHEM 14, 53-60, 1979)
Beste utførelsesform av oppfinnelsen
Pyridazm-derivatet ifølge foreliggende oppfinnelse er representert ved formel (1) Illustrerende for de lavere alkoksylgrupper er for eksempel metoksy, etoksy og propoksy
Foretrukket som R<1> er en fenyl- eller pyndylgruppe, som kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra halogenatomer og C-i-C6-alkoksylgrupper, idet disse substituenter fortrinnsvis er til stede i 3-, 4- eller 5-
stilling
Foretrukket som R2 er en fenylgruppe, som kan være substituert i bi-stilling med en CrC6-alkoksylgruppe, en Ci-C6-alkyltiogruppe, en CrC6-alkylsulfinylgruppe eller en C1-C6- alkylsulfonylgruppe og i den andre stillingen med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogenatomer, CrC6-alkoksylgrupper, Cr C6-alkyltiogrupper, CrC6-alkylsulfinylgrupper og Ci-C6-alkylsulfonylgrupper Disse substituenter er fortrinnsvis bare 14-stilling
Illustrerende for den halogenerte Ci-6-alkylgruppe kan være C1-C6-alkylgrupper substituert med ett eller flere halogenatomer som eksemplifisert ovenfor 1 forbindelse med R<1>
Eksempler på den C3-C7-cykloalkylgruppen kan omfatte for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl
Illustrerende for den lavere alkylkarbonylgruppe kan være for eksempel metylkarbonyl og etylkarbonyl
Foretrukne eksempler på R<3> kan omfatte et hydrogenatom, C1-C6-alkoksylgrupper, halogenerte Ci-C6-alkylgrupper, C3-C7-cykloalkylgrupper, fenyl-, pyndyl- og fenyloksy-grupper som kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra halogenatomer, Ci-C6-alkylgrupper, C1-C6-alkoksylgrupper, en karboksylgruppe, Ci-C6-alkoksykarbonylgrupper, en nitrogruppe, en aminogruppe, CrC6-alkylaminogrupper og Ci-C6-alkyltiogrupper, substituerte eller usubstituerte pipendino-, piperidyl-, piperazino- og morfolmo-grupper, og med benzyl substituerte eller usubstituerte aminokarbonylgrupper, og CrCe-alkylkarbonylgrupper
Blant de representert ved A, kan den lavere alkylengruppe være én som er lineær eller forgrenet som har 1 til 6 karbonatomer, idet eksempler på slike kan omfatte metylen, etylen og tnmetylen C2-C7-alkenylengruppen med 2 til 6 karbonatomer og 1 til 3 dobbeltbindinger er foretrukket Illustrerende eksempler kan være etenylen, propenylen, butenylen og butadienylen
Foretrukne eksempler på pyridazm-derivatet (1) kan omfatte de som inneholder, som R<1>, en fenyl- eller pyndylgruppe substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra halogenatomer og CrC6-alkoksygrupper, som R<2>, en fenylgruppe, som kan være substituert 14-stillmg med en C1-C6-alkoksylgruppe, en Ci-C6-alkyltiogruppe, en Ci-C6-alkylsulfinylgruppe eller en d-Ce-alkylsulfonylgruppe og 1 de andre stillinger med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogenatomer, Ci-C6-alkoksylgrupper, Ci-C6-alkyltiogrupper, CrC6-alkylsulfinylgrupper og CrC6-alkylsulfonylgrupper, som R<3>, et hydrogenatom, en Ci-C6-alkoksylgruppe, en halogenert CrC6-alkylgruppe, en C3-C7-cykloalkylgruppe eller en fenyl-, pyndyl- eller fenyloksy-gruppe som kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra halogenatomer, C-i-Ce-alkylgrupper, C-i-Ce-alkoksylgrupper, en karboksylgruppe, CrC6-alkoksykarbonylgrupper, en nitrogruppe, en aminogruppe, C-i-C6-alkylaminogrupper og Ci-C6-alkyltiogrupper, en substituert eller usubstituert pipendino-, pipendyl-, piperazino- eller morfolino-gruppe, en med benzyl substituert eller usubstituert aminokarbonylgruppe eller en CrC6-alkylkarbonylgruppe, og som A, en lineær eller forgrenet Ci-C6-alkylengruppe eller en lineær eller forgrenet C2-C7-alkenylengruppe
For foreliggende oppfinnelse er forbindelser representert ved den følgende formel (1A) også foretrukket
hvor R4 representerer en lineær eller forgrenet Ci-C6-alkyl- eller C2-C7-alkenylgruppe, en C3-C7-cykloalkylgruppe eller en C3-C7-cykloalkylmetylgruppe og X representerer et oksygenatom eller et svovelatom
I formel (1a) kan eksempler på Ci-C6-alkylgruppen representert ved R<4 >omfatte lineære eller forgrenede CrC6-alkylgrupper som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl og n-heksyl Eksempler på C2-C7-alkenylgruppen kan omfatte lineære eller forgrenede alkenylgrupper som har 2 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 4 karbonatomer og 1 til 2 dobbeltbindinger, foreksempel etenyl, propenyl, butenyl, isobutenyl og butadienyl Eksempler på den lavere cykloalkylgruppe kan omfatte de som har 3 til 6 karbonatomer, for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl Illustrerende for den lavere cykloalkylgruppe i den lavere cykloalkyl-metylgruppe kan være de eksemplifisert ovenfor
Spesielt foretrukne eksempler på R4 kan omfatte alkylgrupper som har 1 til 4 karbonatomer, alkenylgrupper som har 2 til 4 karbonatomer, cykloalkylgrupper som har 3 til 6 karbonatomer og cykloalkylmetylgrupper
Foretrukne eksempler på pyridazm-derivatet (1) kan omfatte 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-etyl-2H-pyndazin-3-on, 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-metyl-2H-pyndazin-3-on, 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-isopropyl-2H-pyndazin-3-on, 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-isobutyl-2H-pyndazin-3-on, 2-allyl-5,6-bts(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazm-3-on, 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-cyklopropyl-2H-pyndazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-2H-pyridazm-3-tion, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklopentyl-2H-pyridazm-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklo-pentylmetyl-2H-pyndazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-klorcinnamyl)-2H-pyridazin-3-on, 5-(4-klorfenyl)-6-(4-metyltiofenyl)-2-benzyl-2H-pyridazm-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-benzyl-2H-pyridazin-3-tion og 5,6-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-etyl-2H-pyridazin-3-on
Ingen spesiell begrensning gjelder for saltet av pyridazmet (1), idet nevnte salt også omfattes av foreliggende oppfinnelse, så lenge det er et farmakologisk godtagbart salt Illustrative eksempler kan være syreaddisjonssalter av mineralsyrer, så som hydroklond, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, nitrat og fosfat, og syreaddisjonssalter av organiske syrer, så som benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, oksalat, maleat, fumarat, tartrat og citrat
Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse foreligge i form av solvater representert ved hydrater og også i form av keto-enol-tautomerer Slike solvater og isomerer er også omfattet av foreliggende oppfinnelse
Pyridazin-derivatene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles, for eksempel ved de følgende prosesser hvor R<5> representerer en lavere alkylgruppe og R1, R<2>, R3 og A har samme betydninger som definert ovenfor
Fremgangsmåter for fremstilling av henholdsvis forbindelser (1a), (1b), (1c), (1d) og (1e) av pyridazin-denvatene (1) beskrives spesifikt (1) Fremstilling av 4, 5-dihydro-2H-pyndazin-3-on-derivater (1a i formel (1) er A en enkeltbinding, R3 er et hydrogenatom, X er et oksygenatom og en enkeltbinding er dannet mellom 4-stillingen og 5-stillingen)
Et 4,5-dihydro-2H-pyndazin-3-on-derivat (1a) kan oppnås ved omsetning av en halogenacetat-ester med et 2-arylacetofenon-denvat (2) og deretter omsetning av hydrazinhydrat med det resulterende produkt
2-arylacetofenon-derivatet (2) som utgangsmateriale kan for eksempel fremstilles ved en kjent fremgangsmåte (YAKUGAKU ZASSHI, 74, 495-497, 1954)
Reaksjonen mellom forbindelsen (2) og halogenacetat-esteren kan utføres i nærvær av en base i et løsningsmiddel Kalium-tert-butoksyd, litiumdiisopropylamid (LDA) eller lignende kan nevnes som en base anvendelig her og tetrahydrofuran eller lignende kan nevnes som et løsningsmiddel anvendelig her Reaksjonen blir fullført ved -20 til 40°C 11 til 10 timer, fortrinnsvis ved -5 til 25°C i 2 til 5 timer
Videre kan reaksjonen mellom den resulterende forbindelse (3) og hydrazinhydrat utføres i et løsningsmiddel og vannfn hydrazin kan anvendes istedenfor hydrazinhydrat Som løsningsmidlet kan en lavere alkohol så som etanol, metanol, n-propanol eller isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller lignende anvendes Reaksjonen blir fullført ved 50 til 150°C i 5 til 50 timer, fortrinnsvis ved 80 til 100°C 110 til 30 timer
(2) Fremstilling av 4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-denvater (1d i formel (1) er en enkeltbinding dannet mellom 4-stillingen og 5-stillingen og X er et oksygenatom )
Et 2-substituert 4, 5-dihydro-2H-pyridazin-3-on-derivat (1d) kan oppnås ved omsetning av en forbindelse som er representert ved formelen
hvor R3 og A har samme betydninger som definert ovenfor, med forbindelsen (3) i nærvær av natnumacetat i et løsningsmiddel
Som et løsningsmiddel anvendelig i denne reaksjonen kan metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller lignende nevnes En lavere alkohol eller en vann-inneholdende lavere alkohol er spesielt foretrukket Reaksjonen blir fullført ved 40 til 150°C 11 til 80 timer, fortrinnsvis ved 50 til 120°C i 5 til 50 timer
(3) Fremstilling av 2H-pyridazin-3-on-denvater
{1 b i formel {1) er A en enkeltbinding, R3 er et hydrogenatom, X er et oksygenatom og en dobbeltbinding er dannet mellom 4-stillingen og 5-stillingen)
(i) Fremstilling ved en dehydrogenenngsreaksjon
Et 2H-pyridazin-3-on-denvat (1 b) kan oppnås ved omsetning av et dehydrogenenngsmiddel med forbindelsen (1a) i eddiksyre
Som dehydrogenenngsmiddel kan brom, 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon (DDQ) eller lignende anvendes Som løsningsmiddel er eddiksyre eller lignende anvendelig Reaksjonen blir fullført ved 30 til 150°C i 5 til 50 timer, fortrinnsvis ved 50 til 120°C 110 til 30 timer
(ii) Fremstilling ved en dehydratisenngsreaksjon
Et 2H-pyridazin-3-on-denvat (1b) kan oppnås ved omsetning av glyoksalsyre - som er dannet ved at natnumperjodat virker på vinsyre under sure betingelser - med 2-aryl-acetofenon-derivatet (2) under basiske betingelser, omsetning av hydrazinhydrat med det resulterende 2-hydroksy-4-oksobutansyre-derivat (4) i en lavere alkohol som løsningsmiddel for å omdanne det til et 4,5-dihydro- 4-hydroksy-2H-pyridazin-3-on-denvat (5) og deretter underkaste derivatet (5) for en dehydratisenngsreaksjon i et løsningsmiddel under anvendelse av para-toluensulfonsyrehydrat som en katalysator
I reaksjonen mellom forbindelsen (2) og glyoksalsyre kan kommersielt tilgjengelig glyoksalsyre-hydrat også anvendes istedenfor glyoksalsyre dannet ved at natnumperjodat virker på vinsyre Som en syre anvendelig for dannelse av glyoksalsyre kan en uorganisk syre så som svovelsyre, saltsyre eller fosforsyre nevnes Som en base anvendelig i reaksjonen mellom forbindelsen (2) og glyoksalsyre, kan en uorganisk base så som kaustisk soda eller kaustisk pottaske eller en organisk base så som benzyltnmetylammoniumhydroksyd (Tnton B) nevnes I disse reaksjoner blir syntesetnnnet for glyoksalsyre generelt fullført ved -15 til 30°C 120 til 180 minutter, fortrinnsvis rundt 0 til 25°C i 30 til 60 minutter Reaksjonen med forbindelsen (2) blir fortrinnsvis utført ved 0 til 120°C og blir fullført ved omsetning av dem, fortrinnsvis ved romtemperatur 110 til 25 timer og deretter ved 70°C 10,5 til 2 timer Som løsningsmidlet kan en lavere alkohol så som etanol, metanol, n-propanol eller isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller lignende anvendes For reaksjonen mellom forbindelsen (4) og hydrazinhydrat, kan vannfri hydrazin også anvendes istedenfor hydrazinhydrat Reaksjonen blir fullført ved 50 til 150°C i 5 til 30 timer, fortrinnsvis ved 80 til 100°C 110 til 20 timer Som løsningsmidlet kan en lavere alkohol så som etanol, metanol, n-propanol eller isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller lignende anvendes For dehydratisenn<g>sreaksjoneri av forbindelsen (5), kan para-toluensulfonsyrehydrat eller lignende anvendes som en katalysator Som løsningsmidlet kan toluen, benzen eller lignende anvendes Reaksjonen blir fullført ved 50 til 150°C i 3 til 50 timer, fortrinnsvis ved 80 til 130°C i 5 til 30 timer (4) Fremstilling av 2H-pyridazin-3-on-derivater
(1 c i formel (1) er X et oksygenatom og en dobbeltbinding er dannet mellom 4-stillingen og 5-stillingen )
(i) Fremstilling av forbindelse (1 c) fra forbindelse (1 b)
(a) Fremstilling ved reaksjon mellom (1 b) og et halogenid eller en reaktiv ester
2-substituerte 2H-pyndazin-3-on-derivater av en viss type (1c) kan hver oppnås ved omsetning av en forbindelse, som er representert ved den følgende formel
hvor R3 og A har samme betydninger som definert ovenfor og Y representerer et halogenatom eller en OH-gruppe som allerede er omdannet til en reaktiv estergruppe, med forbindelsen (1b) i nærvær av en base i et løsningsmiddel
Som en base anvendelig i denne reaksjonen kan en uorganisk base så som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat eller en organisk base så som et metallalkoksyd nevnes Som løsningsmidlet kan N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, aceton, metyletylketon eller lignende anvendes Reaksjonen bhr fullført ved 20 til 150°C 11 til 20 timer, fortrinnsvis ved 50 til 130°C i 2 til 10 timer
Hver forbindelse (1c) hvor 2-substituenten er en pipendylalkylgruppe kan fremstilles ved beskyttelse av nitrogenatomet i pipendylalkanolen som utgangsmatenale, omdannelse av hydroksylgruppen til en reaktiv estergruppe, omsetning av forbindelsen (1 b) med den resulterende forbindelse og deretter avbeskyttelse Videre gjør N-lavere alkylenng det mulig å fremstille et N-(lavere alkyl)piperidylalkyl-denvat
Som en beskyttelsesgruppe for nitrogenatomet i pipendyl-alkanolen, er en tert-butoksykarbonylgruppe, en benzyloksykarbonylgruppe, en dimetylfosfinotioylgruppe eller lignende foretrukket Forbindelsen beskyttet med en slik gruppe kan oppnås ved omsetning av di-tert-butyl-karbonat, benzyloksykarbonytklond eller lignende med pipendyl-alkanolen i nærvær av en base så som trietylamin eller 4-dimetylaminopyridien Som et løsningsmiddel kan tetrahydrofuran, dietyleter, etylacetat, metylenklond, kloroform, N,N-dimetyl-formamid, dimetylsulfoksyd, etanol, isopropanol eller lignende anvendes Reaksjonen blir fullført ved -15 til 50°C i 5 til 50 timer, fortrinnsvis ved 0 til 20°C 11 til 30 timer
Som den reaktive estergruppe for hydroksylgruppen, er en tosyloksygruppe, en mesyloksygruppe, en benzen-sulfonyloksygruppe eller lignende foretrukket En forbindelse som inneholder en slik gruppe kan oppnås ved omsetning av para-toluensulfonylklond, metansulfonylklorid, metansulfonsyreanhydnd, benzensulfonylklond eller lignende med den N-beskyttede pipendylalkanol i nærvær av en base så som pyndin, trietylamin eller kolhdin Som løsningsmiddel kan pyndin, tetrahydrofuran, dietyleter, etylacetat, metylenklond, kloroform, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller lignende anvendes Reaksjonen blir fullført ved -15 til 50°C 11 til 50 timer, fortrinnsvis ved -5 til 30°C 11 til 10 timer
Reaksjonen mellom forbindelsen (1 b) og det reaktive esterdenvat av den N-beskyttede pipendylalkanol kan utføres i nærvær av en base i et løsningsmiddel Som base anvendelig her kan en uorganisk base så som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat eller en organisk base så som et metallalkoksyd nevnes Som løsningsmiddel kan N.N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, aceton, metyletylketon eller lignende anvendes Reaksjonen blir fullført ved 20 til 150°C 11 til 30 timer, fortrinnsvis ved 50 til 130°C i 2 til 10 timer
Fjerning av beskyttelsesgruppen på nitrogenatomet i pipendylgruppen kan utføres ved oppvarmning av den N-beskyttede piperidyl-alkanol i nærvær av en syrekatalysator i et løsningsmiddel Som en syre anvendelig her, kan saltsyre, svovelsyre, eddiksyre eller lignende nevnes En slik syre kan være i en form fortynnet med vann Foretrukket er 2 til 10 N saltsyre, idet 4 til 8 N saltsyre er spesielt foretrukket Som løsningsmidlet kan tetrahydrofuran, metanol, etanol, isopropanol, N,N- dimetylformamid eller lignende anvendes
Reaksjonen blir fullført ved 40 til 150°C i 0,5 til 10 timer, fortrinnsvis ved 50 til 130°Ci2til5timer
N-lavere alkylenng av det således-avbeskyttede piperidylalkyl-denvat kan utføres ved omsetning med et lavere alkylsulfat, et lavere alkylhalogenid eller lignende i nærvær av en base i et løsningsmiddel Som en base anvendelig her kan natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat eller lignende nevnes Som løsningsmidlet er aceton, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, et blandet løsningsmiddel derav eller lignende, foretrukket Reaksjonen blir fullført ved 20 til 150°C i 0,5 til 10 timer, fortrinnsvis ved 50 til 130°Ci1 til 5 timer
(b) Fremstilling via et 2-hydroksyalkyl-derivat
En forbindelse (1c) hvor 2-substituenten er en pipendinoalkyl-, piperazinoalkyl- eller morfolinoalkyl-gruppe kan fremstilles ved omdannelse av hydroksylgruppen i 2-hydroksyalkyl-derivatet, som er oppnådd ved omsetning av et alkylenklorhydrin eller alkylenkarbonat med forbindelsen (1b), til en reaktiv estergruppe og deretter omsetning av et tilsvarende amin
Syntesen av 2-hydroksyalkyl-derivatet kan utføres ved omsetning av forbindelsen (1b) med et alkylenklorhydrin i nærvær av en base, for eksempel på kjent måte [Eur J Med Chem -Chim Ther, 14(1), 53-60, 1979] eller ved oppvarmning av forbindelsen (1b) og alkylenkarbonatet i nærvær eller fravær av et kvaternært ammoniumsalt som en katalysator, i et løsningsmiddel Som et kvaternært ammoniumsalt anvendelig her, kan tetraetylammoniumjodid, tetraetylammoniumbromid, tetra (n-butyl) ammoniumjodid, tetra(n-butyl)-ammoniumbromid eller lignende nevnes Som løsningsmidlet kan N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, N-metylpyrrolidon eller lignende nevnes Reaksjonen blir fullført ved 80 til 180°C i 0,5 til 10 timer, fortrinnsvis ved 120 til 160°Ci 1 til 5 timer
Som den reaktive estergruppe for hydroksylgruppen, er en tosyloksygruppe, en mesyloksygruppe, en benzen-sulfonyloksygruppe eller lignende foretrukket En forbindelse som har en slik gruppe kan oppnås ved omsetning av para-toluensulfonylklond, metansulfonylklorid, metansulfonsyreanhydrid, benzensulfonylklond eller lignende med hydroksylalkyl-denvatet i nærvær av en base så som pyndin, trietylamin eller kollidin Som et løsningsmiddel kan pyndin, terahydrofuran, dietyleter, etylacetat, metylenklond, kloroform, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller lignende anvendes Reaksjonen blir fullført ved -15 til 50°C 11 til 50 timer, fortrinnsvis ved -5 til 30°C 11 til 10 timer
Reaksjonen mellom det reaktive esterdenvatet og aminet kan utføres ved oppvarmning av det reaktive esterdenvatet i nærvær av en overskuddsmengde av aminet i et løsningsmiddel eller uten løsningsmiddel eller ved omsetning av aminet i nærvær av et organisk amin så som pyndin, trietylamin, 1,8-diazabicyklo[5 4 0]undec-7-en (DBU) eller lignende eller en uorganisk base så som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat Som løsningsmidlet kan dimetylsulfoksyd, pyndin, kloroform, metylenklond, toluen, benzen eller lignende anvendes i tillegg til N.N-dimetylformamid Reaksjonen bhr fullført ved 0 til 150°C 11 til 10 timer, fortrinnsvis ved 50 til 130°C 11 til 5 timer
(c) Fremstilling via et 2-karboksyalkyl-denvat
En forbindelse (1c) hvor 2-substituenten er en
aminokarbonylalkylgruppe, kan fremstilles ved omsetning av et halogenalkyl-karboksylat med forbindelsen (1b), hydrolysenng av estergruppen i det resulterende 2-alkylkarboksylat-esterderivat, omdannelse av det til et reaktivt acyl-denvat og deretter omsetning av det med et tilsvarende amin eller kondensenng av karboksylsyre-denvatet og et tilsvarende amin med et kondensenngsmiddel så som 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (DCC)
Som en base anvendelig i reaksjonen mellom forbindelsen (1b) og halogenalkyl-karboksylatet, kan en uorganisk base så som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat eller en organisk base så som Tnton B nevnes Som et løsningsmiddel kan N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, aceton, metyletylketon eller lignende anvendes Reaksjonen blir fullført ved 20 til 150°C 11 til 30 timer, fortrinnsvis ved 50 til 120°C i 2 til 20 timer
Hydrolyseringsreaksjonen av estergruppen kan utføres ved behandling av ester-derivatet i nærvær av en base så som kaustisk soda eller kaustisk pottaske på konvensjonell måte
Som det reaktive derivat av karboksylsyren, kan et syreha logen id, et blandet syreanhydnd eller lignende nevnes Syrehalogenidet kan fremstilles med oksalylklond, tionylklond, ttonylbromid eller lignende, mens det blandede syreanhydnd kan syntetiseres med eddiksyreanhydnd, pivalinsyreanhydnd, metansulfonsyreanhydrid, para-toluensulfonylklorid eller lignende
Reaksjonen mellom dette reaktive esterderivat og amin kan utføres ved omsetning av det reaktive esterderivat med en overskuddsmengde av aminet i et løsningsmiddel eller uten løsningsmiddel eller ved omsetning av aminet i nærvær av et organisk amin så som pyndin, trietylamin eller DBU eller en uorganisk base så som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat Som løsningsmidlet kan tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, pyndin, kloroform, metylenklond, toluen, benzen eller lignende anvendes Reaksjonen blir fullført ved 0 til 150°C 11 til 10 timer, fortrinnsvis ved 50 til 130°Ci1 til 5 timer
(d) Fremstilling ved andre fremgangsmåter
Av de 2-substituerte derivater (1c), kan hvert derivat hvor R<3> er en aminofenylgruppe oppnås ved reduksjon av nitrogruppen i en forbindelse hvor R<3> er en nitrofenylgruppe og N-lavere alkylering derav gjør det mulig å fremstille en N-(lavere alkyl)-aminofenyl-forbindelse
Reduksjonen av nitrogruppen kan utføres ved hydrogenenng i et inert løsningsmiddel så som etylacetat eller etanol under anvendelse av palladium på trekull eller Raney-nikkel som katalysator
Det således reduserte produkt kan N-lavere alkyleres ved omsetning av det med et lavere alkyl-sulfat, et lavere alkylhalogenid eller lignende i nærvær av en base i et løsningsmiddel De resulterende respektive N-monoalkyl- og -dialkyl-denvater kan isoleres fra blandingen
Som basen anvendt ved N-lavere alkyleringsreaksjonen, kan natnumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, pyndin, trietylamin eller lignende nevnes Som løsningsmiddel er aceton, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran, et blandet oppløsningsmiddel av to eller flere av disse løsningsmidler eller lignende, foretrukket Reaksjonen blir fullført ved 20 til 150°C i 0,5 til 10 timer, fortnnnsvis ved 50 til 130°C 11 til 5 timer
(ii) Fremstilling av forbindelsen (1 c) fra forbindelsen (1 d)
Ved anvendelse av forbindelsen (1d) som utgangsmateriale, kan forbindelsen (1c) fremstilles på lignende måte som ved fremstilling av
forbindelsen (1b) fra forbindelsen (1a)
(in) Fremstilling av forbindelser (1c) hvor R<1> eller R2 er en lavere alkylsulfinylfenylgruppe
Blant forbindelsene (1c) kan hvert derivat hvor R<1> eller R2 er en lavere alkylsulfinylfenylgruppe, fremstilles ved selektivt å oksydere et derivat (1c) hvor R<1> eller R2 er en lavere alkyltiofenylgruppe
Den selektive oksyderingsreaksjon kan utføres ved anvendelse av meta-klorperbenzosyre, hydrogenperoksydløsning eller lignende som et oksydasjonsmiddel Reaksjonen blir fullført ved -30 til 30°C 110 minutter til 10 timer, fortrinnsvis ved -10 til 10°C i 30 minutter til 1 time Som løsningsmiddel kan metylenklond, kloroform eller lignende anvendes
(iv) Fremstilling av forbindelser (1 c) hvor R1 eller R2 er en lavere alkylsulfonylfenylgruppe
Blant forbindelsene (1c) kan hvert denvat hvor R<1> eller R2 er en lavere alkylsulfonylfenylgruppe, fremstilles ved oksydenng av et derivat (1c) hvor R<1 >eller R<2> er en lavere alkyltiofenylgruppe
Oksyderingsreaksjonen kan utføres ved anvendelse av osmium-tetraoksyd-natriumperjodat, meta-klor-perbenzosyre eller lignende som oksydasjonsmiddel Reaksjonen blir fullført ved -30 til 50°C 11 til 24 timer, fortrinnsvis ved 0 til 20°C i 5 til 10 timer Som løsningsmiddel kan aceton-vann-kloroform eller lignende anvendes
(5) Fremstilling av 2H-pyndaztn-3-tion-denvater
(1e I formel (1) er X et svovelatom og en dobbeltbinding er dannet mellom 4-stilhngen og 5-stillingen )
Hvert 2H-pyndazin-3-tion-derivat (1e) kan oppnås ved tioketonisenng av det tilsvarende 2H-pyridazin-3-on-denvat med Lawesson's reagens [2,4-bis (4-metoksyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid) i et løsningsmiddel
Det er foretrukket å anvende Lawesson's reagens i 0,5 til 3 ekvivalenter, spesielt 1 til 1,5 ekvivalenter i forhold til 2H-pyndazin-3-on-
i derivatet Reaksjonen blir fullført ved 30 til 150°C 11 til 10 timer, fortrinnsvis ved 50 til 100°C i 2 til 8 timer Som et anvendelig løsningsmiddel kan toluen, xylen eller lignende nevnes Mellomproduktene og målforbindelsene oppnådd i de ovenfor beskrevne individuelle reaksjoner kan separeres og renses ved
rensningsmetoder vanlig anvendt i organisk syntesekjemi, for eksempel ved filtrering, ekstraksjon, vasking, tørking, konsentrenng, omkrystallisering, forskjellig kromatografisk behandling og lignende Mellomproduktene kan anvendes for de neste reaksjoner uten at de renses spesifikt Videre kan de også oppnås som solvater av løsningsmidler så som reaksjonsløsningsmidler eller omkrystalliserings-løsningsmidler, spesielt som hydrater
Pyridazin-denvatene (1) og deres salter ifølge foreliggende oppfinnelse, som er tilgjengelige som beskrevet ovenfor, har utmerket hemmende aktivitet mot mterleukin-ip-produksjon og er nyttige for forebygging og behandling av sykdommer forårsaket av stimulering av interleukin-ip-produksjon, for eksempel immunsystem-sykdommer, inflammatonske sykdommer, ischemiske sykdommer, osteoporose, ichorrhemia og lignende, spesielt som medisiner, så som forebyggende og terapeutiske midler for revmatisme, immunsvikt-syndrom, artntt, inflammatonsk kolitt, ischemiske hjertesykdommer, ischemisk encefalopati, ischemisk nefritt, ischemisk hepatitt, insulin-avhengig diabetes mellitus, arteriell sklerose, Parkinson's sykdom, Alzheimers sykdom, leukemi og lignende eller som interleukin-ip-produksjons-inhibitorer
Medisiner ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder pyridazin-denvatene (1) eller deres salter som effektive bestanddeler Administreringsveiene kan for eksempel omfatte oral administrering ved
tabletter, kapsler, granuler, pulvere, siruper eller lignende og parenteral administrering ved intravenøse injeksjoner, intramuskulære injeksjoner, suppositorier, inhalenngsmidler, transdermale preparater, øyedråper, nesedråper eller lignende Ved fremstilling av farmasøytiske preparater i disse forskjellige enhetsdoseformer, kan farmasøytisk godtagbare bærere blandes med disse aktive bestanddeler Som slike bærere kan tilsetningsmidler, bindemidler, fyllmidler, desintegrenngsmidler, overflateaktive midler, smøremidler, dispergeringsmidler, buffere, konserveringsmidler, smaksforbedrende midler, parfymer, belegningsmidler, konstituenter, fortynningsmidler og lignende anvendes ved å kombinere dem som ønsket
Dosen av hver medisin ifølge foreliggende oppfinnelse varierer avhengig av alder, kroppsvekt, tilstand, administrenngsform, administrerings-hyppighet og lignende Generelt er det imidlertid foretrukket oralt eller parenteralt å administrere til en voksen den aktive bestanddel i en mengde på ca 0,01 til 1000 mg, fortrinnsvis 0,1 til 100 mg pr dag på én gang eller i flere porsjoner
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse vil nå bh beskrevet mer detaljert ved de følgende Eksempler Foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset til disse Eksempler
Mellomprodukt 1
(1) Fremstilling av 3, 4-bis (4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-oksobutansyre Til en løsning av natnumperjodat (11,1 g, 52,0 mmol) i vann (65 ml) ble konsentrert svovelsyre (1,12 ml) satt dråpevis litt etter litt under is-vann-avkjøling og omrøring Etter den dråpevise tilsetningen fikk temperaturen på den resulterende blanding stige til romtemperatur, fulgt av tilsetning av en løsning av vinsyre (7,81 g, 52,0 mmol) i vann (18 ml) Blandingen ble omrørt i 50 minutter Til reaksjonsblandingen ble satt en vandig løsning av
natnumhydroksyd og en suspensjon av 2- (4-metoksyfenyl)-4' - metoksyacetofenon (13,32 g, 52,0 mmol) i etanol (160 ml) Blandingen ble omrørt ved 40°C i 5 timer og deretter ved romtemperatur 117 timer og reaksjonen ble deretter utført ved 70°C 11 time Etter avkjøling ble etanolen avdestillert Det flytende residuet ble vasket med etylacetat, surgjort med saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklond (saltvann) og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert, hvorved tittelforbindelsen (16,11 g, 93,8%) ble oppnådd som en brun olje
(2) Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-4-hydroksy-2H-pyndazin-3-on
i Hydrazinhydrat (2,4 ml, 49,4 mmol) ble satt til en løsning av 3,4-bis(4-metoksyfenyl)-2-hydroksy-4-oksobutansyre (16,11 g, 48,8 mmol) i etanol (240 ml), fulgt av oppvarmning under tilbakeløp 115 timer ved en badtemperatur på 100°C Etanolen ble avdestillert, hvorved tittelforbindelsen (15,82 g,
99,4%) ble oppnådd som en rå brun olje
<1>H-NMR (CDCb) 8 3,75 (3H,s), 3,78 (3H,s), 4,02 (1 H.brs). 4,25 (1H,d), 4,44 (1H,d,J=3,91 Hz), 6,81 (2H,d,J=9 04Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 7,10 (2H,d,J=8,54Hz), 7,58 (2H,d,J=9,04Hz), 9,03 (1H,s)
(3) Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on
Til en løsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-4-hydroksy-2H-pyndazin-3-on (15,82 g, 48,5 mmol) i benzen (300 ml) ble satt para-toluensulfonsyre-monohydrat (1,82 g, 9,6 mmol) Et Dean-Stark-apparat ble satt opp, fulgt av oppvarmning under tilbakeløp 1 5 timer Para-toluensulfonsyre-monohydrat (0,50 g) ble tilsatt, fulgt av oppvarmning under tilbakeløp 118 timer Benzenet ble avdestillert og residuet ble ekstrahert med etylacetat (500 ml) Etter at det organiske laget var vasket med en mettet, vandig løsning av natrium hydrogen karbonat, ble det vasket med saltvann og deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Vann-lagene ble samlet og deretter ekstrahert med kloroform (200 ml x 3) Det organiske laget ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Fra etylacetat-ekstrakten og kloroform-ekstrakten ble løsningsmidlene avdestillert Residuet ble separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne [silikagel 50 g, kloroform/metanol (50/1)] Et eluat ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resulterende krystaller ble oppvarmet i etanol Etter at etanolløsningen var avkjølt ble dietyleter tilsatt og den således oppnådde løsning fikk stå ved romtemperatur Et presipitat ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket ved 60°C under redusert trykk, hvorved tittelforbindelsen (7,84 g, 52,4%) ble oppnådd som blekoransje krystaller
Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 240,5-242,5°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 6,78 (2H,d,J=9,03Hz), 6,82 (2H,d,J=9 03Hz), 6,93(1 H,s), 7,06 (2H,d,J=9,03Hz), 7,13 (2H,d,J=9,04Hz), 11,42 (1H,s)
IR (KBr) cm"<1> 1665, 1607, 1510,1301,1256,1027, 838
Mellomprodukt 2
Fremstilling av metyl 4- (4-metoksyfenyl)-4-okso-3-(4-pyndyl)-butanoat
Under argon ble 2-(4-pyridyl)-4'-metoksyacetofenon (J Am Chem
Soc , 112, 2163-3168,1990 Dimitnos Stefanidis og John W Bunting, 9,6 g,
42,3 mmol) suspendert i tetrahydrofuran (200 ml) og under isavkjøhng ble litiumdiisopropylamid (2,0 M løsning, 25 ml, 50,0 mmol) tilsatt Ved samme temperatur ble blandingen omrørt i 30 minutter Metylbromacetat (6,0 ml, 63,4 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt under isavkjøhng i 1 time og deretter ved romtemperatur i 2 timer Reaksjonsblandingen ble fortynnet med toluen Blandingen ble vasket suksessivt med 2N saltsyre, vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne [silikagel 100 g, heksan/etylacetat (1/2)], hvorved tittelforbindelsen (10,63 g, 84,1%) ble oppnådd som en brun olje <1>H-NMR(CDCI3)8 2,71 (1H,dd,J=5,37,16,84Hz), 3,35
(1H,dd,J=9,28,16,84Hz), 3,65 (3H,s), 3,85 (3H,s), 5,04 (1H,dd,J=5,37, 9,28Hz), 6,88 (2H,d,J=9,03Hz), 7,23 (2H,d,J=6,10Hz), 7,93 (2H,d,J=9,03Hz), 8,52
(2H,d,J=6,10Hz)
IR (film) cm"<1> 1763, 1674, 1600, 1512, 1418, 1263, 1170
Mellomprodukt 3
(1) Fremstilling av 2-(4-klorfenyl>4 '-(metyltio)-acetofenon
En blanding bestående av para-klorfenyleddiksyre (17,06 g, 0,1 mol), tioanisol (24,84 g, 0,2 mol) og polyfosforsyre (67,59 g, 0,2 mol) ble oppvarmet ved 100°C i 7 timer Vann ble satt til det stivnede reaksjonsproduktet, og et
hvitt, fast stoff uoppløselig i vann ble oppsamlet ved filtrering og deretter vasket med n-heksan Det faste stoffet ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av etanol og etylacetat, hvorved tittelforbindelsen (21,24 g, 76,7%) ble oppnådd Videre ble moderluten separert og renset ved
kromatografi på en silikagel-kolonne (etylacetat) Omkrystallisering ble deretter utført fra etylacetat, hvorved tittelforbindelsen (2,86 g, 10,4%) ble oppnådd Fargeløse prismer (etylacetat)
Smeltepunkt 161,1-162,1°C
<1>H-NMR (CDCI3)5 2,51 (3H,s), 4,21 (2H,s), 7,19 (2H,d,J=8,55Hz), 7,26 (2H,d,J=8,91Hz), 7,29 (2H,d,J=8,55Hz), 7,89 (2H,d,J=8,91Hz)
(2) Fremstilling av etyl-3-(4-klorfenyl>4-[4-(metyltio)fenyl]-4-oksobutanoat
En suspensjon av 2-(4-klorfenyl)-4'- {metyltio)acetofenon (34,98 g, 126,4 mmol) i tetrahydrofuran (350 ml) ble is-avkjølt, fulgt av tilsetning av kalium-tert-butoksyd (17,01 g, 151,6 mmol) under nitrogengass-atmosfære Ved samme temperatur ble blandingen omrørt 110 minutter Etter at etylbromacetat (25,33 g, 151,7 mmol) var tilsatt dråpevis over 10 minutter, ble blandingen omrørt ved samme temperatur i 30 minutter Reaksjonsblandingen ble hellet i toluen (350 ml), til hvilket isvann (350 ml) var tilsatt, fulgt av ekstraksjon Det organiske laget ble oppsamlet Videre ble vannlaget ekstrahert med toluen (100 ml) De således oppnådde organiske lag ble samlet, vasket med saltvann (300 ml) og deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert, hvorved tittelforbindelsen (45,54 g, kvantitativt) ble oppnådd som en gul olje
<1>H-NMR (CDCI3) 8 1,19(3H,t,J=7,1Hz), 2,47 (3H,s), 2,70 (1H, dd,J=5,4, 16,9Hz) 3,31 (1H,dd,J=9,4,16,9Hz), 4,09 (2H,q,J=7,1Hz), 5,01 (1H,dd,J=5,4, 9,4Hz), 7,16-7,28 (6H,m), 7,86 (2H,d,J=8,7Hz)
IR (film) cm<1> 1738,1733, 1683, 1590,1252, 1233,1178, 1094, 820
Mellomprodukt 4
Fremstilling av metyl-3-(4-klorfenyl)-4-[4-(metyltio)fenyl]-4-oksobutanoat
Ved anvendelse av 2- (4-klorfenyl)-4 '-(metyltio)acetofenon som utgangsmateriale, ble metodene 1 Mellomprodukt 2 ble gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en blekgul olje 1 et utbytte på 95,8% <1>H-NMR (CDCI3) 8 2,56 (3H,s), 2,61 (1H,dd,J=5,37,16,97Hz), 3,24 (1H,dd,J=9,28,16,97Hz), 3,55 (3H,s), 4,94 (1H,dd,J=5,37, 9,28Hz), 7,10 (2H,d,J=8,55Hz), 7,12-7,20 (4H,m), 7,77 (2H,d,J=8,84Hz)
IR (film) cm'1 1736, 1675, 1590, 1490, 1437, 1403, 1252, 1234, 1173, 1094
Mellomprodukt 5
Fremstilling av metyl-3-(4-fluorfenyl)-4-[4-(metyltio)fenyl]-4-oksobutanoat
Ved anvendelse av 2- (4-fluorfenyl)-4 '-(metyltio)-acetofenon som utgangsmateriale ble metodene 1 Mellomprodukt 2 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en blekgul olje i et utbytte på 86,5% <1>H-NMR (CDCb) 5 2,45 (3H,s), 2,70 (1H,dd,J=5,31,16,91Hz), 3,32 (1H,dd,J=9,40,16,91Hz), 3,63 <3H,s), 5,04 (1H,dd,J=5,11, 9,40Hz), 6,96 (2H,t,J=8,67Hz), 7,18 (2H,d,J=8,79Hz), 7,25 (2H,dd,J=5,25, 8,67Hz),
7,86 (2H,d,J=8,79Hz)
Mellomprodukt 6
(1) Fremstilling av 2-fenyl-4 '-(metyltio)-acetofenon
Etter at aluminiumklorid (5,61 g, 42,1 mmol) var satt til dikloretan (25 ml), ble fenylacetylklond (5,00 g, 32,3 mmol) og tioanisol (6,03 g, 48,5 mmol) tilsatt under isavkjøhng Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer ls-vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstraksjon med kloroform Ekstrakten ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble krystallisert med heksan Krystallene ble omkrystallisert fra etanol, hvorved tittelforbindelsen (5,77 g, 73,6%) ble oppnådd som fargeløse prismer Videre ble omkrystalliserings-moderluten separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne [heksan/etylacetat (20/1)], hvorved tittelforbindelsen (0,57%, 7,3%) ble oppnådd
<1>H-NMR (CDCI3) 6 2,50 (3H,s), 4,23 (2H,s), 7,20-7,36 (7H,m), 7,92
(2H,d,J=8,8Hz)
IR (KBr) cm'1 1682,1587,1334,1221,1090, 992, 815, 706
(2) Fremstilling av metyl-4-[4-(metyltio)fenyl]-4-okso-3-fenylbutanoat Ved anvendelse av 2-fenyl-4'-(metyltio)acetofenon som utgangsmateriale ble metodene fra Mellomprodukt 2 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 86,5%
Fargeløse prismer (etylacetat-heksan) Smeltepunkt 82,4-83,0°C 1H-NMR (CDCI3) 6 2,46 (3H,s), 2,70 (1H, dd,J=4,95,16,91 Hz) 3,36
(1H,dd,J=9,65,16,91Hz), 3,65 (3H,s), 5,03 (1H,dd,J=4,45, 9,65Hz), 7,18
i (2H,d,J=8,55Hz), 7,20-7,30 (5H,m), 7,88 (2H,d,J=8,55Hz)
IR (KBr) cm"1 1740, 1680,1590,1404, 1235,1200,1175, 1094
Mellomprodukt 7
Fremstilling av 3 '-fluor-4 '-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)acetofenon Tionylklorid (3,57 g) ble satt til en løsning av 4-metoksyfenyleddiksyre (3,32 g, 19,98 mmol) i benzen (30 ml) Etter at blandingen var oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer ble løsningsmidlet avdestillert Til residuet ble satt metylenklond (50 ml) og 2-fluoranisol (2,10 g) Under isavkjøhng ble aluminiumklorid (13,32 g) tilsatt, fulgt av omrøring i 30 minutter Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer Reaksjonsblandmgen ble satt til isvann, fulgt av ekstraksjon med metylenklond Ekstrakten ble tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk Det således oppnådde residuet ble separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne og ble deretter krystallisert fra etylacetat-heksan, hvorved tittelforbindelsen (2,27 g, 49,6%) ble oppnådd som fargeløse prismer Smeltepunkt 141,7-142,7°C
Masse (m/Z) 274 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,78 (3H,s), 3,94 (3H,s), 4,15 (2H,s), 6,86 (2H,d,J=8,7Hz), 6,98 (1H,dd,J=8,5Hz,J=8,5Hz), 7,17 (2H,d,J=8,7Hz), 7,73 (1H,dd,J=12,0Hz,J=2,2Hz), 7,79 (1H,ddd,J=8,5Hz,J=2,2Hz,J=1,0Hz) IR (KBr) cm'1 1681, 1613, 1516,1436, 1286, 1254, 1223, 1177,1132,1034, 1014, 889, 809, 787
Mellomprodukt 8
Fremstilling av etyl-3-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-4-(4-metoksyfenyl)-4-oksobutanoat
(1) Fremstilling av 2-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-4'-metoksyacetofenon
Ved anvendelse av 3-fluor-4-metoksyfenyleddiksyre og anisol som utgangsmaterialer ble metodene fra Mellomprodukt 7 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 57,0%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 117,0-117,7°C
Masse (m/Z) 274 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,82 (3H,s), 3,83 (3H,s), 4,13 (2H,s), 6,85-7,01 (5H,m), 7,96 (2H,d,J=9,0Hz)
IR (KBr) cm'1 1682, 1600, 1524, 1278, 1263,1214, 1178, 1127, 1025
(2) Fremstilling av etyl-3-{3-fluor-4-metoksyfenyl)-4-(4-metoksyfenyl)-4-oksobutanoat
Ved anvendelse av 2-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-4'-metoksyacetofenon som utgangsmateriale ble metodene fra Mellomprodukt 2 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 85,5% Gul olje 1H-NMR (CDCI3) 8 1,14 (3H,t,J=7,1 Hz), 2,71 (1 H,dd,J=16,3Hz ,J=5,1 Hz), 3,33 (1H,dd,J=16,3Hz,J=9,5Hz), 3,695 (3H,s), 3,703 (3H,s), 4,06 (2H.q,J=7,1Hz), 5,07 (1H,dd,J=9,5Hz,J=5,1Hz), 6,77-6,91 (3H,m), 7,03 (1H,d,J=8,3Hz), 7,10 (1H,dd,J=12,0Hz,J=2,0Hz), 7,99 (2H,d,J=8,8Hz)
Mellomprodukt 9
Fremstilling av etyl-3,4-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-4-oksobutanoat
(1) Fremstilling av 3' -fluor-2-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-4 '-metoksyacetofenon
Ved anvendelse av 3-fluor-4-metoksyfenyleddiksyre og 2-fluoranisol som utgangsmaterialer, ble metodene 1 Mellomprodukt 7 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 77,5%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 150,6-151,7°C
Masse (m/Z) 292 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,87 (3H,s), 3,95 (3H,s), 4,14 (2H,s), 6,88-7,03 (4H,m), 7,73 (1H,dd,J=12,0Hz,J=2,2Hz), 7,78 (1H,ddd,J=8,5Hz,J=2,2Hz,J=1,0Hz) IR (KBr) cm"1 1677, 1613, 1520, 1436, 1282, 1265, 1224, 1180, 1124
(2) Fremstilling av etyl 3,4-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-4-oksobutanoat Ved anvendelse av 3'-fluor-2-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-4'-metoksyacetofenon som utgangsmateriale, ble metodene fra Mellomprodukt 2 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 62,3%
Gul olje
Masse (m/Z) 378 (M<+>)
1H-NMR (CDCI3) 8 1,18(3H,t,J=7,1Hz),2,69(1H,dd,J=17,0Hz,J=5,1Hz), 3,30
(1H,dd,J=17,0Hz,J=9,5Hz), 3,81 (3H,s), 3,89 (3H,s), 4,09 (2H,q,J=7,1Hz), 4,94 (1H,dd,J=9,5Hz,J=5,1Hz), 6,88 (1H,dd,J=8,5Hz,J=8,5Hz), 6,93 (1H,dd,J=8,5Hz,J=8,5Hz), 6,96-7,06 (2H,m), 7,70 (1H,dd,J=12,0Hz,J=2,0Hz),
7,77<1H,d,J=8,5Hz)
HRMS Beregnet for C20H20F2O5 378,12785
Funnet 378,12759
Eksempel 1
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Hydrazinhydrat (10,56 g, 210,9 mmol) ble satt til en løsning av etyl-3-(4-klorfenyl)-4-[4-(metyltio)fenyl]-4-oksobutanoat (42,54 g, 117,2 mmol) i etanol (85 ml), fulgt av oppvarmning under tilbakeløp 115 timer ved en badtemperatur på 100°C En 4N vandig løsning av natnumhydroksyd (40 ml) ble satt til reaksjonsblandingen Etter at blandingen var is-avkjølt ble utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (3 x 100 ml), tørket i luft og deretter tørket under redusert trykk (100°C, 2 timer), hvorved tittelforbindelsen (31,49 g, 81,2%) ble oppnådd som et blekgult, krystallinsk pulver
Smeltepunkt 170,5-172,8°C
Eksempel 2
Fremstilling av 4,5-dihydro-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl] -2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av metyl-3-(4-lfuorfenyl)-4-[(4-metyltio)fenyl}-4-oksobutanoat som utgangsmateriale ble metodene fra Eksempel 1 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 33,1%
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,47 (3H,s), 2,77 (1H,d,J=17,01Hz), 2,99 (1H,dd,J=7,73,17,01Hz), 4,41 (1H,d,J=7,73Hz), 7,00 (2H,t,J=8,67Hz), 7,12-7,29 (4H,m), 7,59 (2H,d,J=8,55Hz)
Eksempel 3
Fremstilling av 4,5-dihydro-6-(4-metoksyfenyl)-5- (4-pyndyl)-2H-pyridazin-3-on
Metyl-4-(4-metoksyfenyl)-4-okso-3-(4-pyndyl)-butanoat (10,63 g, 35,6 mmol) ble oppløst i etanol (200 ml), fulgt av tilsetning av hydrazinhydrat (1,77 g, 35,26 mmol) Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp 117 timer Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk Det således oppnådde residuet ble separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne [sihkagel 100 g, kloroform/ metanol (10/1)] og ble deretter omkrystallisert fra etanol-heksan, hvorved tittelforbindelsen (5,92 g, 59,3%) ble oppnådd som et blekgult, krystallinsk pulver
Smeltepunkt 100,1-102,3°C
<1>H-NMR(CDCI3)5 2,80 (1H,dd,J=1,71,17,09Hz), 3,04
(1H,dd,J=7,81,17,09Hz), 3,82 (3H,s), 4,46 (1H,dd,J=1,71, 7,81 Hz), 6,89 (2H,d,J=9,03Hz), 7,15 (2H,d,J=6,10Hz), 7,62 (2H,d,J=9,03Hz), 8,56 (2H,d,J=6,10Hz), 8,68 (1H,brs)
IR (KBr) cm*1 1679, 1611,1597,1515, 1355, 1330, 1259,1167
Eksempel 4
Fremstilling av 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 2-(4-metoksyfenyl)-3',4'-dimetoksyacetofenon som utgangsmateriale ble metodene fra Mellomprodukt 1 gjentatt Reaksjonsproduktet ble deretter omkrystallisert fra etylacetat-heksan, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som blekoransje krystaller i et utbytte på 29% <1>H-NMR (CDCI3) S 3,66 (3H,s), 3,81 (3H,s), 3,87 (3H,s), 6,70 (1 H,d,J=1,65Hz), 6,75 (1H,d,J=8,24Hz), 6,79 (1H,dd,J=1,65, 8,25Hz), 6,94 (2H,d,J=8,91Hz), 7,07 (2H,d,J=8,90Hz)
Eksempel 5
Fremstilling av 6-(4-metoksyfenyl)-5-fenyl-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 2-fenyl-4 '-metoksyacetofenon (J Med Chem , 25, 1070-1077,1982 Martin R Schneider, Erwm von Angerer, Helmut Schonenberger, Ralf Th Michel og H F Fortmeyer) som utgangsmateriale, ble metodene fra Mellomprodukt 1 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd
som fargeløse krystaller 1 et utbytte på 56,1%
i <1>H-NMR (CDCI3) 5 1,57-1,69 (1 H,br), 3,78 (3H,s), 6,76 (2H,d,J=8,79Hz), 6,97
(1H,s), 7,07-7,18 (4H,m), 7,24-7,40 (3H,m)
Eksempel 6
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pynclazin-3-on
Ved anvendelse av 2-(4-klorfenyl)-4 '-metoksyacetofenon som utgangsmateriale ble metodene fra mellomprodukt 1 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som blekbrune krystaller i et utbytte på 11% <1>H-NMR (CDCI3) 5 3,80 (3H,s), 6,79 (2H,d,J=8,90Hz), 6,95 (1H,s), 7,07 (2H,d,J=8,90Hz), 7,10 (2H,d,J=8,91Hz), 7,29 (2H,d,J=8,58Hz), 11,73 (1H,br)
Eksempel 7
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on
En løsning av 5-(4-klorfenyl)-4.5-dihydro-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on (31,49 g, 95,2 mmol) 1 eddiksyre (160 ml) ble omrørt under oppvarmning ved 70°C Etter at en løsning av brom (15,21 g, 95,2 mmol) 1 eddiksyre (60 ml) var tilsatt dråpevis over 20 minutter, ble blandingen kontinuerlig omrørt under oppvarmning 1 30 minutter Reaksjonsblandingen ble avkjølt med isvann, fulgt av suksessiv gradvis tilsetning av en 10% vandig løsning av natnumhydrogensulfitt (50 ml) og vann (1,11) Et presipitat ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter tørket 1 luft, hvorved et blekgult, krystallinsk pulver (33,88 g) ble oppnådd Pulveret ble suspendert i etylacetat (120 ml) Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp ved 90°C 1 30 minutter og heksan (120 ml) ble deretter tilsatt Blandingen ble avkjølt med isvann Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket i luft, hvorved tittelforbindelsen (29,84 g, 95,3%) ble oppnådd som et blekbrunt, krystallinsk pulver
Fargeløse nåler (kloroform-heksan)
Smeltepunkt 201,7-203,7°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 2,47 (3H,s), 6,95 (1H,s), 7,05-7,16 (6H,m), 7,27 (2H,d,J=7,3Hz), 11,40 (1H,brs)
IR (KBr) cm'<1> 1656,1584,1490, 1282,1092
Eksempel 8
Fremstilling av 6-(4-metoksyfenyl)-5- (4-pyridyl)-2H-pyndazin-3-on
4,5-dihydro-6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyndyl)-2H-pyridazin-3-on (5,4 g, 19,2 mmol) ble oppløst i eddiksyre (180 ml), fulgt av tilsetning av 2,3-diklor-
5,6-dicyano-1,4-benzokinon (5,0 g, 22,0 mmol) Det indre av reaksjonssystemet ble spylt med argon og innholdet ble omrørt ved 70°C 118 timer Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk Residuet ble separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne [silikagel 100 g, kloroform/metanol (10/1) - > kloroform/metanol (med 10% (vekt/vekt)
ammoniakk) (20/1)], fulgt av ytterligere separering og rensning ved kromatografi på en silikagel-kolonne [silikagel 200 g, kloroform/metanol (med 10% (vekt/vekt) ammoniakk) (20/1)] De rå krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-etylacetat-dietyleter, hvorved tittelforbindelsen (4,61 g, 86,0%) ble oppnådd som blekgule krystaller
Smeltepunkt 236,0-267,6°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,80 (3H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 7,03 (1H,s), 7,08 (2H,d,J=6,10Hz), 7,09 (2H,d,J=8,79Hz), 8,60 (2H,d,J=6,10Hz)
IR (KBr) cm<1> 3236, 1672,1605, 1515, 1254, 1176
Eksempel 9
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 4,5-dihydro-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale, ble metodene fra Eksempel 8 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 92,6% Blekgule prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 197,4-198,2°C
Masse (m/e) 312 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCb) 8 2,47 (3H,s), 6,96 (1H,s), 7,02 (2H,t,J=8,59Hz), 7,07-7,13
(6H,m)
IR (KBr) cm"<1> 3122, 1660, 1597,1511,1225, 1171,1026, 852, 818, 759, 699
Eksempel 10
Fremstilling av4,5-dihydro-5-fenyl-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on i Ved anvendelse av metyl-4-[4-(metyltio)fenyl]-4-okso-3-fenylbutanoat som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 1 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 47,5%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan) Smeltepunkt 212,6-213,8°C <1>H-NMR(CDCI3)8 2,47 (3H,s), 2,81 (1 H,dd,J=1,65,16,97Hz), 3,01 (1H, dd,J=7,88,16,97Hz), 4,45 (1H,dd,J=1,65, 7,88Hz), 7,14-7,43 (7H,m), 7,61
(2H,d,J=8,79Hz)
Eksempel 11
Fremstilling av 6-[4-(metyltio)fenyl] -5-fenyl-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 4,5-dihydro-6-[4-(metyltio)fenyl]-5-fenyl-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble fremgangsmåtene fra Eksempel 8 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 95,7%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 185,8-186,1 °C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,45 (3H,s), 7,04 (1H,s), 7,05-7,17 (6H,m), 7,27-7,40
(3H,m)
IR (KBr) cm1 1656, 1588, 1574, 1491, 1020, 894, 827, 774, 755, 701
Eksempel 12
Fremstilling av 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-(4-klor-cinnamyl)-2H-pyndazin-3-on
4-klorcinnamylklorid (898 mg, 4,8 mmol) ble satt til en suspensjon av 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2H-pyrtdazin-3-on (802 mg, 2,4 mmol) og kaliumkarbonat (663 mg, 4,8 mmol) i N,N-dimetylformamid (8 ml), fulgt av omrøring ved 70°C 1 6 timer Etter at vann (50 ml) var satt til reaksjonsblandingen ble den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og en mettet, vandig løsning av natriumklond og deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert En således oppnådd oransje olje (1,73 g) ble separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne [silikagel 40 g, heksan/etylacetat (1/1)], hvorved et blekgult, krystallinsk pulver (1,22 g) ble oppnådd Pulveret ble omkrystallisert fra kloroform-dietyleter-heksan, hvorved tittelforbindelsen (1,09 g, 91,3%) ble oppnådd som blekgule prismer (tørket ved 70°C i 3 timer under redusert trykk)
Smeltepunkt 155,0-156,7°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,78 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,01 (2H, dd,J=1,22, 6,59Hz),
6,45 (1H,dt,J=15,87, 6,59Hz), 6,69 (1H,d,J=15,87Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,78Hz), 6,91 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,78Hz), 7,13 (2H,d,J=8,79Hz), 7,26 (2H,d,J=8,54Hz), 7,33 (2H,d,J-=8,79Hz)
IR (KBr) crrT1 1665, 1609, 1513, 1246, 965, 837, 700
Eksempel 13
Fremstilling av 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-benzyl-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 74,4%
Fargeløse prismer (kloroform-heksan)
Smeltepunkt 145,0-145,7°C
<1>H-NMR (CDCI3) 6 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,41 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=9,04Hz), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz),
7,11 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=8,78Hz), 7,27-7,40 (3H,m), 7,50-7,60
(2H,m)
IR (KBr) cm'1 1659, 1608,1515, 1293,1249, 1186, 1177, 1029, 841, 702
Eksempel 14
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-metoksybenzyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 54,54%
Fargeløse prismer (metanol-dietyleter)
Smeltepunkt 171-172°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,79 (9H,s), 5,35 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,83 (2H,d,J=8,79Hz), 6,87 (1H,s), 6,88 (2H,d,J=8,79Hz), 7,01 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=9,04Hz), 7,69 (2H,d,J=8,79Hz)
IR (KBr) cm'1 1664, 1609,1512,1247, 1185, 1173, 1023,951
Eksempel 15
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(3,4-dimetoksybenzyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 17,4%
Blekgult, amorft stoff
Masse (m/e) 458 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 3,79 (6H,s), 3,87 (3H,s), 3,90 (3H,s), 5,32 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,85 (1H,d,J=8,30Hz), 6,88 (1H,s), 6,96 (2H,d,J=8,79Hz), 7,10-7,14 (1H,m), 7,11 (2H,d,J=8,79Hz), 7,17
(1H,d,J=1,95Hz)
IR (film) cm'1 1660, 1609,1515, 1250,1028, 834
Eksempel 16
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(3,4,5- trimetoksybenzyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazm-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 73,6%
Blekgule prismer (kloroform-dietyleter)
Smeltepunkt 138,0-139,0°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,80 (6H,s), 3,84 (3H,s), 3,87 (3H,s), 5,33 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,82 (2H,s), 6,89 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=8,76Hz)
IR (KBr) cm'1 1658, 1607, 1590, 1511,1250, 1130, 1118,840
Eksempel 17
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-fenetyl-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 80,0%
Blekgule nåler (kloroform-heksan)
Smeltepunkt 139,8-140,4°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,17-3,23 (2H,m), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,46-4,52 (2H,m), 6,77 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,90 (1H,s), 7,02
(2H,d,J=9,03Hz), 7,03 (2H,d,J=9,03Hz), 7,24-7,33 (5H,m)
IR (KBr) cm-<1> 1654, 1608, 1512, 1245, 1177,1029, 843, 743
Eksempel 18
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(3,4- dimetoksyfenetyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 77,0%
Blekgule nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 130,9-131,4°C
<1>H-NMR (CDCI3) 6 3,12-3,17 (2H,m), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 3,84 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,44-4,50 (2H,m), 6,76-6,85 (7H,m), 6,91 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=9,03Hz), 7,04 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=9,04Hz)
IR (KBr) cm'<1> 1655, 1608, 1516, 1266, 1242, 1028, 842
Eksempel 19
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(3-fenylpropyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on
som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 81,3%
Brunt, amorft stoff
<1>H-NMR (CDCI3) 5 2,18-2,30 (2H,m), 2,76 (2H,t,J=8,30Hz), 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 4,31 (2H,t,J=8,32Hz), 6,78 (2H,d,J=9,04Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,86 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=9,03Hz), 7,15-7,30 (5H,m) IR (film) cm"1 1652, 1608,1515, 1295, 1247,1177, 1031, 833, 750, 700
Eksempel 20
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-[3-(fenoksy)propyl]-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 75,5%
Blekgult, krystallinsk pulver (dietyleter)
Smeltepunkt 110,0-111,0°C
Masse (m/e) 442 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 2,37-2,42 (2H,m), 3,78 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,12 (2H,t,J=6,35Hz), 4,47 (2H,t,J=7,08Hz), 6,74 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,88-6,97 (4H,m), 7,03 (4H,d,J=9,04Hz), 7,24-7,30 (2H,m) IR (KBr) cnr1 1660, 1609, 1513,1295,1250, 1176, 1027, 838, 753
Eksempel 21
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cinnamyl-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 50,4%
Gult, amorft stoff
Masse (m/e) 424 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,01 (2H,dd,J=0,98, 6,59Hz), 6,48 (1H,dt,J=15,87, 6,59Hz), 6,74 (1H,d,J=15,87Hz), 6,78 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,91 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,78Hz), 7,13 (2H,d,J=9,03Hz), 7,20-7,33 (3H,m), 7,37-7,42 (2H,m)
IR (KBr) cm<*1> 1660, 1609,1511, 1295,1248, 1177, 1027,950, 833
Eksempel 22
Fremstilling av 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-(4-metoksycinnamyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on
som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 16,1%
Blekgul olje
Masse (m/e) 454 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 4,98 (2H,d,J=6,59Hz), 6,35 (1H,dt,J=15,87, 6,59Hz), 6,70 (1H,d,J=15,8Hz), 6,78 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,84 (2H,d,J=9,03Hz), 6,91 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=9,04Hz), 7,13 (2H,d,J=8,79Hz), 7,34 (2H,d,J=8,79Hz)
IR (film) cm"<1> 1652,1608,1514, 1297, 1248, 1177, 1031, 834, 754
Eksempel 23
Fremstilling av 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-[3-(4-metoksyfenyl)propyl]-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 59,4%
Blekgult, amorft stoff
Masse (m/e) 456 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,16-2,27 (2H,m), 2,70 (2H,t,J=7,32Hz), 3,77 (3H,s), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,29 (2H,t,J=7,32Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (4H,d,J=8,79Hz), 6,87 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=9,03Hz), 7,12 (2H,d,J=8,79Hz), 7,15(2H,d,J=7,81Hz)
IR (film) cm1 1661,1609, 1514, 1297, 1247, 1179, 1034, 833, 754
Eksempel 24
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-metyl-cinnamyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 71,6%
Blek brun olje
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,33 (3H,s), 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,00 (2H,d,J=6,59Hz), 6,42 (1H,dt,J=15,87, 6,60Hz), 6,72 (1H,d,J=15,87Hz), 6,78 (2H,d,J=8,78Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,91 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,78Hz), 7,11 (2H,d,J=7,32Hz), 7,13 (2H,d,J=9,04Hz), 7,30 (2H,d,J=8,06Hz) IR (film) cm'1 1652, 1610,1514, 1296, 1251,1180, 1034, 834, 756
i Eksempel 25
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-[3-(4-metylfenyl)propyl]-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on
som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 30,4%
Blekgul olje
<1>H-NMR (CDCb) 6 2,22 (2H, kvintett,J=7,32Hz), 2,30 (3H,s), 2,72 (2H,t,J=7,33Hz), 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 4,30 (2H,t,J=7,32Hz), 6,78 (2H,d,J=8,78Hz), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,86 (1H,s), 7,23 (2H,d,J=8,79Hz), 7,09 (2H,d,J=5,86Hz), 7,11 (2H,d,J=9,03Hz)
IR (film) cm"1 1652, 1610, 1514, 1296, 1247, 1179, 1033,833,807,755
Eksempel 26
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-fluorbenzyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 56,8%
Blekgule nåler (dietyleter-heksan)
Smeltepunkt 132,3-132,9°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,37 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,78Hz), 6.80 (2H,d,J=9,03Hz), 7,02 (2H,d,J=9,03Hz)
IR (KBr) cm'1 1665, 1609, 1515, 1294, 1247, 1184, 1177, 1027,839
Eksempel 27
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2,4-difluorbenzyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2l-l-pyridazin-3-on som utgangsmatenale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 88,4%
Blekgule nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 150,1-150,9°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,44 (2H,s), 6,77 (2H,d,J=8,79Hz), 6.81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,83-6,88 (2H,m), 6,89 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,78Hz), 7,09 (2H,d,J=9,03Hz), 7,42-7,51 (1H,m)
IR (KBr) cm"1 1667, 1608,1512,1502, 1292, 1252, 1243, 1181, 840, 831
Eksempel 28
Fremstilling av 5,6-bis{4-metoksyfenyl)-2-(3-fluor- 4-metoksybenzyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 84,3%
Blekgule skjell (etylacetat-dietyleter)
Smeltepunkt 166,5-167,5°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,80 <6H,s), 3,87 (3H,s), 5,32 (2H,s), 6,77-6,82 (1H,m), 6,78 (2H,d,J=9,03Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,88 (1H,s), 6,90-6,96 (1H,m), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=8,78Hz), 7,27-7,32 (1H,m) IR (KBr) cm'1 1662, 1609, 1516, 1275, 1248, 1183, 837
Eksempel 29
Fremstilling av 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-(3,4-difluorbenzyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 51,6%
Blekgule prismer (etylacetat-dietyleter)
Smeltepunkt 155,4-156,1°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8. 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,34 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=9,03Hz), 7,08-7,18 (1H,m), 7,10 (2H,d,J=8,79Hz), 7,23-7,31 (1H,m), 7,33-7,40 (1H,m) IR (KBr) cm'1 1660, 1610, 1516, 1293, 1286, 1251, 1241, 1134, 1030,847
Eksempel 30
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-fluorcinnamyl)-2H-pyridazm-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved
i tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 41,0%
Blekgult amorft stoff
Masse (m/e) 442 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,00 (2H,d,J=6,84Hz), 6,40
(1H,dt,J=15,87. 6,60Hz), 6,71 (1H,d,J=15,86Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,91 (1H,s), 6,96-7,06 (4H,m), 7,14 (2H,d,J=9,04Hz), 7,34-7,39 (2H,m)
IR (KBr) cm'1 1660, 1609, 1509, 1296, 1249, 1178, 1027, 833
Eksempel 31
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2,4-difluorcinnamyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 34,8%
Fargeløse nåler (etylacetat-dietyleter)
Smeltepunkt 107,3-108,1°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,01 (2H,d,J=6,35Hz), 6,49 (1H,dt,J=15,86, 6,60Hz), 6,74-6,84 (3H,m), 6,79 (2H,d,J=8,78Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,91 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,78Hz), 7,14 (2H,d,J=8,78Hz), 7,39-7,48 (1H,m)
IR (KBr) cm'1 1664, 1608, 1508, 1252, 1244, 1180, 1034, 973, 925, 833
Eksempel 32
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-[3-(2,4-difluorfenyl)propyl]-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmatenale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 83,7%
Gult, amorft stoff
Masse (m/e) 462 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 2,22 (2H,q,J=7,57Hz), 2,57 (2H,t,J=7,56Hz), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,30 (2H,t,J=7,57Hz), 6,72-6,83 (2H,m), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8 ,79Hz), 6,87 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=8,79Hz), 7,16-7,22 (1H,m)
IR (film) cm'<1> 1660,1608,1512,1296,1250,1178, 834
Eksempel 33
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-klorbenzyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on
som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 89,2%
Blekgult pulver (kloroform-dietyleter) Smeltepunkt 124,2-127,3°C
Masse (m/e) 432 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,36 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6.80 (2H,d,J=9,03Hz), 6,88 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,06 (2H,d,J=9,04Hz), 7,31 (2H,d,J=8,30Hz), 7,47 (2H,d,J=8,30Hz)
IR (KBr) cm"1 1667, 1609, 1513, 1249, 1184, 1176,835
Eksempel 34
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2,4-diklorbenzyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 67,7%
Noe gulaktige nåler (kloroform-dietyleter)
Smeltepunkt 140,7-141,2°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,78 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,31 (2H,s), 6,76 (2H,d,J=8,79Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 6,93 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz),
7,09 (2H,d,J=9,03Hz), 7,22-7,23 (2H,m), 7,43 (1H,d,J=1,71Hz)
IR (KBr) cm'1 1664, 1608, 1587, 1512, 1468, 1252, 1181,1032, 834, 696
Eksempel 35
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(3,4-diklorbenzyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 56,4%
Fargeløse skjell (etylacetat-heksan) Smeltepunkt 107,8-109,5°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,34 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6.81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=9,03Hz), 7,10 (2H,d,J=9,04Hz), 7,37 (1H,dd,J=1,95, 8,30Hz), 7,42 (1H,d,J=8,06Hz), 7,63
(1H,d,J=1,71Hz)
IR (KBr) cm-1 1661, 1609, 1514,1471, 1293, 1248, 1182, 1024, 834
Eksempel 36
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2,6-diklorbenzyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 70,0%
Gule nåler (dietyleter)
Smeltepunkt 144,0-144,5°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,75 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,70 (2H,s), 6,67 (2H,d,J=8,78Hz), 6,81 (2H,d,J=9,28Hz), 6,92 (2H,d,J=9,28Hz), 7,04 (2H,d,J=8,79Hz), 7,21
(1H,dd,J=7,32, 8,79Hz)
IR (KBr) cm-1 1664, 1608, 1513, 1290, 1254, 1182, 1027, 834, 786
Eksempel 37
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2,4,6-tnklorbenzyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 28,5%
Noe gule nåler (dietyleter-heksan)
Smeltepunkt 142,1-142,7°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,76 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,65 (2H,s), 6,70 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,89 (1H,s), 6,94 (2H,d,J=9,04Hz), 6,94 (2H,d,J=9,03Hz), 7,37 (2H,s)
IR (KBr) cm'1 1663, 1609,1512,1248,1177, 1026, 838, 787
Eksempel 38
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-klorfenetyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazm-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 67,4%
Blekgule nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 133,0-134,0°C
<1>H-NMR (CDCb) 8 3,17 (2H,t,J=7,81Hz), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,46 (2H,t,J=7,81Hz), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,s), 7,01 (2H,d,J=8,79Hz), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,22 (2H,d,J=8,79Hz), 7,28
(2H,d,J=8,54Hz)
IR (KBr) cm'1 1648, 1608,1514,1297, 1252, 1175, 836
Eksempel 39
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2,4-diklorfenetyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 80,2%
Blekgule pnsmer (dietyleter-heksan) Smeltepunkt 119,4-120,1°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,30 (2H,t,J=7,08Hz), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,51 (2H,t,J=7,08Hz), 6,76 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,87 (1H,s), 6,96 (2H,d,J=8,79Hz), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,18 (2H,d,J=1,71Hz), 7,40
(1H,d,J=1,71Hz)
IR (KBr) cm'1 1660, 1607, 1513, 1294, 1249, 1185, 832
Eksempel 40
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2,4-diklorcinnamyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 74,5%
Blekgult amorft stoff
Masse (m/e) 492, 494 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,04 (2H,dd,J=1,46, 6,59Hz), 6,46 (1H,dt>15,87,6,59Hz), 6,78 (2H,d,J=8,78Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,92 (1H,s), 7,04 (1H,d,J=15,87Hz), 7,05 (2H,d,J=9,03Hz), 7,19 (1H,dd,J=2,19, 8,55Hz), 7,37 (1H,d,J=2,20Hz), 7,84 (1H,d,J=8,54Hz)
IR (KBr) cm'1 1664, 1609, 1512, 1469, 1248, 950, 833, 746
Eksempel 41
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-{4-nitrobenzyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on
som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 86,2%
Blekbrune krystaller
<1>H-NMR (CDCI3) 6 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,49 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,91 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,79Hz), 7,10 (2H,d,J=8,79Hz), 8,21 (2H,d,J=8,79Hz)
IR (KBr) cm"<1> 1664, 1609,1522, 1347, 1247, 1185, 1025, 835
Eksempel 42
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-metoksykarbonylbenzyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 78,8%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 185,5-186,6°C
Masse (m/e) 456 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 3,91 (3H,s), 5,45 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=9,04Hz), 6,90 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,79Hz), 7,09 (2H,d,J=9,03Hz), 7,56 (2H,d,J=8,06Hz), 8,06 (2H,d.J=8,54Hz) IR (KBr) cm'1 1722, 1659, 1608, 1565, 1514, 1249, 1183, 1113,1021, 835
Eksempel 43
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2-pyridylmetyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5, 6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 63,1%
Noe gule prismer (kloroform-dietyleter-heksan)
Smeltepunkt 116,0-117,0°C
Masse (m/e) 399 (M<+>)
<1>H NMR (CDCI3) 5 3,78 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,58 (2H,s), 6,76 (2H,d,J=8,79Hz), 6,82 (2H,d,J=9,04Hz), 6,95 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=8,79Hz), 7,20 (1H,dd,J=4,87,7,56Hz), 7,30 (1H,d,J=7,81Hz), 7,66 (1H,dt,J=1,71, 7,81 Hz), 8,59 (1H,d,J=4,88Hz)
IR (KBr) cm"<1> 1656, 1608, 1514, 1246, 1176, 1027, 843
På en måte kjent per se på området ble hydroklondet av tittelforbindelsen oppnådd 1 et utbytte på 96,4%
Blekgult amorft stoff
<1>H-NMR (CDCb) 5 3,73 (3H,s), 3,76 (3H,s), 5,54 (2H,s), 6,84 (2H,d,J=8,79Hz), 6,90 (2H,d,J=8,79Hz), 6,95 (1H,s), 7,08 (2H,d,J=8,79Hz), 7,14 (2H,d,J=8,79Hz), 7,54 (1H,d,J=7,82Hz), 8,06 (1H,m), 8,66 (1H,d,J=4,64Hz) IR (KBr) cm"1 1661, 1609, 1512,1297, 1250, 1177, 1026, 835
Eksempel 44
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(3-pyndylmetyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved
tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 71,4%
» Blekgule prismer (kloroform-dietyleter)
Smeltepunkt 167,4-168,4°C
Masse (m/e) 399 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,80 (3H,s), 5,42 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80
(2H,d,J=9,03Hz), 6,89 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=8,79Hz),
i 7,29 (1 H,dd,J=4,88, 7,81 Hz), 7,88 (1 H,td,J=1,71, 7,81 Hz), 8,56 (1 H,dd,J=1,71,
4,88Hz), 8,79 (1H,d,J=1,47Hz)
IR (KBr) cm-<1> 1669, 1608, 1514, 1294, 1249, 1183, 839
På en måte kjent per se på området ble metan-sulfonatet av tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 89,1%
) Fargeløse prismer (metanol-dietyleter)
Smeltepunkt 214,2-214,8°C
<1>H-NMR (CDCI3+CD3OD) 5 2,89 (3H,s), 3,81 (6H,s), 5,55 (2H,s), 6,80 (2H,d,J=9,03Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 6,91 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=9,03Hz),
7,11 <2H,d,J=8,79Hz), 7,92 (2H,dd,J=5,86, 8,05Hz), 8,63 (1H,d,J=8,31Hz), 8,93 (1H,d,J=5,61Hz), 8,98 (1H,brs)
IR (KBr) cm-1 1655, 1603, 1515, 1243, 1156, 1034, 840
Eksempel 45
Fremstilling av 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-(4-pyridylmetyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 76,0%
Oransje prismer (kloroform-dietyleter)
Smeltepunkt 182,1-183,1 °C
Masse (m/e) 399 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,40 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,78Hz), 6,81 (2H,d,J=8,06Hz), 6,92 (1H,s), 7,04 (2H,dd,J=2,20, 9,03Hz), 7,10 (2H,dd,J=2,20, 8,79Hz), 7,36 (2H,dd,J=1,71, 6,10Hz), 8,59 (2H,dd,J=1,71, 6,10Hz)
IR (KBr) cm"1 1660, 1610, 1513, 1294, 1247, 1174, 1028, 845
På en måte kjent per se på området, ble metan-sulfonatet av tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 86,0%
Noe gule prismer (metanol-dietyleter)
Smeltepunkt 219,0-221,0°C (dekomponert)
<1>H-NMR (CD3OD) 8 2,70 (3H,s), 3,77 (3H,s), 3,79 (3H,s), 5,73 (2H,s), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 6,88 (2H,d,J=8,79Hz), 7,00 (1H,s), 7,13 (2H,d,J=9,03Hz), 7,15 (2H,d,J=8,79Hz), 8,07 (2H,d,J=6,84Hz), 8,83 (2H,d,J=6,83Hz) IR (KBr) cm-1 1656, 1603, 1514, 1298,1245, 1178, 1163,1035, 840
Eksempel 46
Fremstilling av 6-(4-metoksyfenyl)-5-fenyl-2-cinnamyl-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(4-metoksyfenyl)-5-fenyl-2H-pyndazin-
3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 73,9%
Oransje prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 135,8-137,1 °C
<1>H-NMR(CDCI3)8 3,78 (3H,s), 5,02 (2H,dd,J=0,98, 6,67Hz), 6,50 (1H,dt,J=15,86, 6,67Hz), 6,71-6,80 (3H,m), 6,94 (1H,s), 7,06-7,15 (4H,m), 7,20-7,34 (6H,m), 7,36-7,44 (2H,m)
IR (KBr) cm'1 1664, 1609,1517,1250, 1182, 1023, 965, 840
Eksempel 47
Fremstilling av 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-2-{2,4-diklorbenzyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(3, 4-dimetoksyfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 69,5%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan) Smeltepunkt 118,6-119,8°C
<1>H-NMR (CDCb) 6 3,18 (2H,t,J=7,32Hz), 3,63 (3H,s), 3,80 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,48 (2H,t,J=7,32Hz), 6,52 (1H,d,J=1,95Hz), 6,67 (1H,dd,J=1,95, 8,30Hz), 6,76 (1H,d,J=8,30Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,91 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,79Hz), 7,21 (2H,d,J=8,55Hz), 7,28 (2H,d,J=8,54Hz)
IR (KBr) cm'1 1668, 1519, 1513,1469, 1270, 1253, 1175, 1140
Eksempel 48
Fremstilling av 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-2- (4-klorfenetyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 87,0%
Blekgult, amorft stoff
Masse (m/e) 476 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 3,62 (3H,s), 3,81 (3H,s), 3,86 (3H,s), 5,52 (2H,s), 6,65 (1H,s), 6,73 (2H,d,J=1,22Hz), 6,83 (2H,d,J=8,79Hz), 6,94 (1H,s), 7,07 (2H,d,J=8,79Hz), 7,22 (1H,dd,J=1,95, 8,30Hz), 7,30 (1H,d,J=8,30Hz), 7,44
(1H,d,J=2,20Hz)
IR (KBr) cm'1 1660, 1608,1512, 1267,1251, 1218, 1175, 1027,834
Eksempel 49
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2-benzyl-2H-pyriclazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 65,5%
Blekgule prismer (dietyleter-heksan)
Smeltepunkt 165,0-167,0°C
Masse (m/e) 402,404 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 3,80 (3H,s), 5,42 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,79Hz), 7,08 (2H,d,J=9,04Hz), 7,27 (2H,d,J=8,79Hz), 7,29-7,40 (3H,m), 7,52 (2H,dd,J=1,71, 8,06Hz)
IR (KBr) cm"1 1672, 1608,1515,1248,1184, 833
Eksempel 50
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2-(4-pyridylmetyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-{4-klorfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 73,2%
Noe blekgule pnsmer (dietyleter)
Smeltepunkt 142,0-143,0°C
Masse (m/e) 403, 405 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,80 (3H,s), 5,41 (2H,s), 6,79 (2H,dd,J=2,20, 8,79Hz), 6,95 (1H,s), 7,06 (2H,dd,J=1,95, 8,54Hz), 7,07 (2H, dd,J=2,20, 9,03Hz), 7,29 (2H,dd,J=1,95, 8,55Hz), 7,36 (2H,dd,J=1,71, 6,11 Hz), 8,60 (2H,dd,J=1,71, 6,11Hz)
IR (KBr) cm-<1> 1660, 1601, 1587,1514, 1247, 1174,1091, 953, 844, 789
På en måte kjent per se på området ble metansulfonatet av tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 66,8%
Fargeløse prismer (metanol-etylacetat)
Smeltepunkt 201,5-203,0°C
<1>H-NMR (CDCI3) 6 2,89 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,60 (2H,s), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,97 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=9,04Hz), 7,07 (2H,d,J=8,79Hz), 7,31 (2H,d,J=8,79Hz), 7,95 (2H,d,J=6,83Hz), 8,88 (2H, d,J=6, 83Hz)
IR (KBr) cm'1 1662, 1609, 1515, 1247, 1209, 1192, 1179, 1036, 842, 785
Eksempel 51
Fremstilling av 2-benzyl-5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl] -2H-pyndazin-3-on
5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on (500 mg, 1,52 mmol) ble oppløst i vannfri N,N-dimetylformamid (20 ml), fulgt av tilsetning av kaliumkarbonat (420 mg, 3,04 mmol) Benzylbromid (286 mg, 1,67 mmol) ble deretter tilsatt ved 50°C og blandingen ble omrørt ved 70°C 140 minutter Etter at temperaturen på reaksjonsblandmgen fikk avkjøles til romtemperatur, ble reaksjonsblandmgen fortynnet med etylacetat Blandingen ble vasket med vann og deretter med saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert Det således oppnådde residuet ble separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne [heksan/etylacetat (3/1)], hvorved blekgule krystaller ble oppnådd Krystallene ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan, hvorved tittelforbindelsen (552,6 mg, 86,8%) ble oppnådd som blekgule prismer
Smeltepunkt 155,0-155,6°C
Masse (m/e) 418,420 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 2,46 (3H,s), 5,42 (2H,s), 6,90 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,40Hz), 7,06 (2H,d,J=8,40Hz), 7,11 (2H,d,J=8,59Hz), 7,27 (2H,d,J=8,40Hz), 7,31-7,38 (3H,m), 7,53 (2H,d,J=6,83Hz)
IR (KBr) cm-1 3032, 2925,1669,1581, 1493, 1095, 950, 829, 695
Eksempel 52
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-cyklopropylmetyl-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 51 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 84,0%
Blekgult, krystallinsk pulver (dietyleter)
Smeltepunkt 142,0-143,0°C
Masse (m/e) 382, 384 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 0,48-0,61 (4H,m), 1,42-1,48 (1H,m), 2,47 (3H,s), 4,12
(2H,d,J=7,42Hz), 6,91 (1H,s), 7,08 (2H,d,J=8,40Hz), 7,10 (2H,d,J=7,62Hz), 7,13 (2H,d,J=8,79Hz), 7,29 (2H,d,J=8,40Hz)
IR (KBr) cm"<1> 1664, 1598,1583,1493,1092, 952, 829
Eksempel 53
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(2,4-difluorbenzyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 51 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 79,0%
Blekgule prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 157,4-157,5°C
Masse (m/e) 454, 456 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 2,46 (3H,s), 5,45 (2H,s), 6,82 (2H,m), 6,91 (1H,s), 7,03-7,07 (4H,m), 7,12 (2H,d,J=8,40Hz), 7,29 (2H,d,J=8,40Hz), 7,45-7,51 (1H,m) IR (KBr) cm'<1> 1672, 1600, 1506, 1274, 1140, 1093, 972, 829
Eksempel 54
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(2, 4-diklorbenzyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale, ble fremgangsmåtene fra Eksempel 51 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 97,1%
Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 154,5-155,0°C
Masse (m/e) 486, 488, 490 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,46 (3H,s), 5,51 (2H,s), 6,94 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,55Hz), 7,09 (2H,d,J=8,55Hz), 7,08 (2H,d,J=8,79Hz), 7,22 (1H,dd,J=8,30,1,83Hz), 7,24-7,33 (3H,m), 7,43 (1H,d,J=1,83Hz)
IR (KBr) cm'1 1660, 1585, 1484, 1095, 829, 819
Eksempel 55
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(3-pyridylmetyl)-2H-
pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 51 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 65,6%
Blekgule prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 148,4-148,5°C
Masse (m/e) 419 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 2,47 (3H,s), 5,42 (2H,s), 6,91 (1H,s), 7,03-7,13 (6H,m), 7,27-7,32 (3H,m), 7,88 (1H,tt,J=7,81,1,95Hz), 8,57 (1H,dd,J=4,88, 1,71 Hz), 8,79 (1H,d,J=1,95Hz)
IR (KBr) cm'1 1665, 1580, 1490, 1428, 1311, 1093, 834
Eksempel 56
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl] -2-cinnamyl-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 51 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 73,9%
Fargeløse prismer (kloroform-heksan)
Smeltepunkt 109,3-110,2°C
Masse (m/e) 444, 446 (M+)
<1>H-NMR (CDCI3)5 2,47 (3H,s), 5,01 (2H,dd,J=6,71, 1,10Hz), 6,48 (1H,dt,J=15,75, 6,71Hz), 6,75 (1H,d,J=15,75Hz), 6,93 (1H,s), 7,00-7,14 (6H,m), 7,20-7,33 (5H,m), 7,34-7,42 (2H,m)
IR (KBr) cm"<1> 1665,1598,1582,1493, 1095, 967, 948
Eksempel 57
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(3-fenylpropyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 51 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 97,5%
Blekgul olje
Masse (m/e) 446, 448 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,23 (2H,q,J=7,48Hz), 2,47 (3H,s), 2,76 (2H,t,J=7,48Hz), 4,32 (2H,t,J=7,48Hz), 6,87 (1H,s), 7,02-7,31 (13H,m)
IR (KBr) cm*1 1665, 1598, 1582, 1493, 1095, 967, 948
Eksempel 58
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-cyklopropylmetyl-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 51 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 99,7%
Gult, amorft stoff
<1>H-NMR (CDCI3) 5 0,48-0,60 (4H,m), 1,43-1,49 (1H,m), 2,73 (3H,s), 4,14 (2H,d,J=7,32Hz), 6,92 (1 H,s), 7,01 (2H,t,J=8,54Hz), 7,09-7,12 (2H,m), 7,36 (2H,d,J=8,05Hz), 7,56 (2H,d,J=8,29Hz)
IR (KBr) cm*1 1664, 1599, 1578,1510, 1229, 1093, 840
Eksempel 59
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-cyklopentylmetyl-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 58 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 76,6%
Fargeløst, amorft stoff
Masse (m/e) 394 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 1,36-1,45 (2H,m), 1,54-1,60 (2H,m), 1,66-1,80 (4H,m), 2,46 (3H,s), 2,53-2,64 (1H,m), 4,21 (2H,d,J=7,56Hz), 6,90 (1H,s), 7,00 (2H,t,J=8,54Hz), 7,07-7,13 (6H,m)
IR (KBr) cm*<1> 1669, 1598, 1578, 1510,1228, 1160, 1096, 840, 680
Eksempel 60
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl] -2-(2,2,2-tnfluoretyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluon*enyl)-6-*4-(metyltio)feny']-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 58 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 72,3%
Fargeløst, amorft stoff
Masse (m/e) 394,395 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 2,47 (3H,s), 4,88 (2H,q,J=8,40Hz), 6,95 (1H,s), 6,99-7,14
(8H,m)
IR (KBr) cm"<1> 1678, 1597, 1513, 1335,1263, 1088, 843, 827
Eksempel 61
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-benzyl-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 58 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 82,0%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 140,6-140,7°C
Masse (m/e) 402 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,46 (3H,s), 5,42 (2H,s), 6,90 (1H,s), 6,95-7,12 (8H,m), 7,31-7,39 (3H,m), 7,52-7,55 (2H,m)
IR (KBr) cm"1 1664, 1601, 1509, 1232, 1098, 841, 699
Eksempel 62
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(4-metoksybenzyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 58 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 96,2%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 165,3-165,7°C
Masse (m/e) 432 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,46 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,35 (2H,s), 6,87 (1H,s), 6,88 (2H,d,J=6,83Hz), 6,98 (2H,t,J=8,66Hz), 7,01-7,16 (6H,m), 7,50
(2H,d,J=8,78Hz)
IR (KBr) cm'<1> 1663, 1511, 1246, 1233, 842
Eksempel 63
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-[4-(metyltio)benzyl]-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenylJ-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 58 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 80,3%
Fargeløse platekrystaller (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 116,0-116,1°C
Masse (m/e) 448 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,47 (6H,s), 5,36 (2H,s), 6,89 (1H,s), 6,99 (2H,t,J=8,69Hz), 7,04-7,12 (6H,m), 7,24 (2H,d,J=8,40Hz), 7,47 (2H,d,J=8,40Hz)
IR (KBr) cm"1 1660, 1599, 1576, 1511, 1495, 1233, 1161,1093,950,841,678
Eksempel 64
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(4-fluorbenzyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 58 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 89,8%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 155,9-156,2°C
Masse (m/e) 448,449 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,46 (3H,s), 5,37 (2H,s), 6,89 (1H,s), 6,95-7,13 (9H,m), 7,30-7,35 (1H,m), 7,52 (2H,dd,J=8,54, 5,37Hz)
IR (KBr) cm"1 1664, 1602, 1510, 1225, 847, 812
Eksempel 65
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(2, 4-diklorbenzyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 58 gjentatt, hvorved
tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 61,7%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 139,3-139,5°C
Masse (m/e) 470,472 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3)6 2,44 (3H,s), 5,51 (2H,s), 6,94 (1H,s), 6,97-7,43 (11H,m) IR (KBr) cm'<1> 1665, 1583, 1510,1233, 1098, 828
Eksempel 66
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(2,4-difIuorbenzyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 58 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 21,0%
Fargeløs olje
<1>H-NMR (CDCI3) 6 2,46 (3H,s), 5,45 (2H,s), 6,78-6,88 (2H,m), 6,91 (1H,s), 6,98-7,12 (8H,m), 7,37-7,49 (1H,m)
IR (KBr) cm'<1> 1652, 1605, 1575, 1507, 1235, 1091, 972, 842
Eksempel 67
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(3-pyndylmetyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 58 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 31,7%
Fargeløse nåler (aceton-vann)
Smeltepunkt 159,8-160,7°C
Masse (m/e) 403 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3)5 2,46 (3H,s), 5,43 (2H,s), 6,91 (1H,s), 6,96-7,13 (8H,m), 7,30 (1H,dd,J=8,30, 5,37Hz), 7,89 (1H,dt,J=7,80,1,96Hz), 8,58 (1H,dd,J=4,77, 1,51 Hz), 8,79 (1H,d,J=1,71Hz)
IR (KBr) cm'<1> 1661, 1580, 1509,1216, 1095, 955, 852, 832, 680
Eksempel 68
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(4-pyndylmetyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 58 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 23,5%
Fargeløse krystaller
Smeltepunkt 223,4-224,3%
Masse (m/e) 403 (M<+>)
<1>H-NMR (DMSO-De) 8 2,44 (3H,s), 5,39 (2H,s), 7,04 (1H,s), 7,08 (2H,d,J=8,29Hz), 7,16 (2H,d,J=8,54Hz), 7,19-7,29 (4H,m), 7,34 (2H,d,J=5,61Hz), 8,35 (2H,d,J=5,85Hz)
IR (KBr) cm'1 1664, 1601,1582,1562, 1510,1417, 1219,852, 683
Eksempel 69
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(2,4-difluorcinnamyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 58 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 49,5%
Fargeløst, amorft stoff
Masse (m/e) 464 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,46 (3H,s), 5,02 (2H,d,J=6,34Hz), 6,48 (1H,dt,J=16,11, 6,59Hz), 6,74-6,85 (3H,m), 6,93 (1H,s), 6,97-7,14 (8H,m), 7,39-7,45 (1H,m) IR (KBr) cm'1 1664, 1554, 1502, 1273, 1232, 1094, 966, 841
Eksempel 70
Fremstilling av 2-(4-klorcinnamyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 58 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 67,5%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 118,6-118,9°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 2,46 (3H,s), 5,00 (2H,d,J=5,62Hz), 6,44 (1H,dt,J=15,87, 6,59Hz), 6,70 (1H,d,J=16,12Hz), 6,93 (1H,s), 6,97-7,13 (8H,m), 7,26 (2H,d,J=5,79Hz), 7,33 (2H,d,J=8,55Hz)
IR (KBr) cm'<1> 1669, 1605,1575,1509, 1492, 1095, 841, 830
Eksempel 71
Fremstilling av 2-benzyl-6-[4-(metyltio)fenyl]-5-fenyl-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 6-[4-(metyltio)fenyl]-5-fenyl-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 51 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 55,3%
Fargeløse nåler (etylacetat)
Smeltepunkt 157,3-158,4°C
(m/e) 384, 386 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,45 (3H,s), 5,43 (2H,s), 6,92 (1H,s), 7,05-7,12 (6H,m), 7,25-7,40 (6H,m), 7,51-7,57 (2H,m)
IR (KBr) cm-1 1665, 1597, 1585,1493, 775, 711
Eksempel 72
FremstiIIIng av 2-acetonyl-6-(4-metoksyfenyI)-5-(4-pyndyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble propargylklond behandlet på lignende måte som i Eksempel 12, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 29,3% Fargeløst, krystallinsk pulver (dietyleter-heksan)
Smeltepunkt 68,3-70,6°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,30 (3H,s), 3,78 (3H,s), 5,07 (2H,s), 6,77 (2H,d,J=8,54Hz), 6,98 (1H,s), 7,04-7,10 (4H,m), 8,58 (2H, td,J=0,85, 4,39Hz)
IR (KBr) cm-1 1734, 1669, 1610, 1517,1250, 1170
Eksempel 73
Fremstilling av 2-cyklopropylmetyl-6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyndyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 72 gjentatt, hvorved
tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 70,8%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 128,3-130,1°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 0,47-0,54 (2H,m), 0,55-0,62 (2H,m), 1,40-1,52 (1 H,m), 3,79 (3H,s), 4,14 (2H,d,J=7,08Hz), 6,79 (2H,d,J=8,92Hz), 6,95 (1H,s), 7,07 (2H,dd,J=1,65, 4,91 Hz), 7,09 (2H,d,J=8,92Hz), 8,58 (2H,dd,J=1,65,4,91 Hz) IR (KBr) cm'1 1664, 1610,1582,1572,1517, 1254, 1024, 834
Eksempel 74
Fremstilling av 2-cyklopentylmetyl-6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyndyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 72 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 32,0%
Fargeløse prismer (metylenklond-heksan)
Smeltepunkt 119,3-120,2°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 1,33-1,49 (2H,m), 1,52-1,64 (2H,m), 1,65-1,84 (4H,m), 2,59 (1H,septett,J=7,61Hz), 3,79 (3H,s), 4,22 (2H,d,J=7,61Hz), 6,79 (2H,d,J=8,85Hz), 6,94 (1H,s), 7,07 (2H,dd,J=1,71, 4,44Hz), 7,09 (2H,d,J=8,88Hz), 8,57 (2H,dd,J=1,71, 4,44Hz)
IR (KBr) cm"<1> 1668, 1610,1601, 1572, 1517, 1250, 1180, 827
Eksempel 75
Fremstilling av 2-benzyl-6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 72 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 43,1%
Blekgule nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 153,9-155,1°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,78 (3H,s), 5,42 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,66Hz), 6,93 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=5,73Hz), 7,06 (2H,d,J=8,66Hz), 7,35-7,39 (3H,m), 7,54 (2H,d,J=7,07Hz), 8,56 (2H,d,J=5,73Hz)
IR (KBr) cm'1 1668, 1601, 1517, 1251,1182, 826, 761
Eksempel 76
Fremstilling av 2-(4-metoksybenzyl)-6-(4-metoksyfenyl)-5-{4-pyndyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(4-metoksyfenyl)-5-{4-pyndyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 72 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 37,2%
Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 142,6-143,3°C
<1>H-NMR (CDCI3) 6 3,78 (6H,s), 5,36 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,66Hz), 6,88 (2H,d,J=8,42Hz), 6,92 (1 H,d,J=1,46Hz), 7,02 (2H,d,J=4,64Hz), 7,07 (2H,d,J=8,66Hz), 7,50 (2H,d,J=8,42Hz), 8,56 (2H,d,J=3,64Hz)
IR (KBr) cm"1 1665, 1609,1598, 1570, 1514, 1296, 1250, 1179, 1025, 844, 829
Eksempel 77
Fremstilling av 2-(4-fluorbenzyl)-6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyndyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 72 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 42,2%
Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 154,3-155,2°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,78 (3H,s), 5,38 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,78Hz), 6,93 (1 H,s), 6,98-7,04 (4H,m), 7,07 (2H,d,J=8,78Hz), 7,53 (2H,dd,J=8,54, 5,61 Hz), 7,56
(2H,d,J=5,86Hz)
IR (KBr) cm"1 1666. 1609,1601, 1572, 1517, 1509, 1297, 1253, 1226, 1182, 1158, 1028,842,826
i Eksempel 78
Fremstilling av 2-(4-klorbenzyl)-6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyndyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 72 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 81,2%
Oransje prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 175,4-176,1°C
<1>H-NMR (CDCI3) 6 3,79 (3H,s), 5,38 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,90Hz), 6,93 (1H,s), 7.03 (2H,dd,J=1,70, 4,37Hz), 7,05 (2H,d,J=8,90Hz), 7,33 (2H,d,J=8,42Hz), 7,48 (2H,d,J=8,42Hz), 8,56 (2H,dd,J=1,70, 4,37Hz)
IR (KBr) cm'1 1665, 1608, 1598, 1571, 1517, 1492, 1252, 1181,843,827
Eksempel 79
Fremstilling av 2-(2,4-diklorbenzyl)-6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyndyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 72 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 47,2%
Bleke gulaktig brune prismer (metanol-dietyleter)
Smeltepunkt 151,3-153,0°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,78 (3H,s), 5,53 (2H,s), 6,77 (2H,d,J=8,79Hz), 6,98 (1H,s), 7.04 (2H,d,J=8,79Hz), 7,07 (2H,d,J=6,10Hz), 7,22 (1H,dd,J=1,96, 8.31 Hz), 7,29 (2H,d,J=8,31Hz), 7,44 (1H,d,J=1,96Hz), 8,59 (2H,d,J=6,10Hz) IR (KBr) cm'1 1658, 1610, 1596, 1517, 1490, 1250, 1185
Eksempel 80
Fremstilling av 6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyndyl)-2-(3-pyndylmetyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 72 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 55,1%
Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 161,7-162,3°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,79 (3H,s), 5,44 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,78Hz), 6,95 (1H,s), 7,04 (2H,dd,J=1,71, 4,39Hz), 7,06 (2H,d,J=8,78Hz), 7,31 (1H, ddd,J=0,73, 4,88, 7,81 Hz), 7,91 (1H,td,J=1,95, 7,81 Hz), 8,56-8,60 (3H,m), 8,81
(1H,d,J=1,95Hz)
IR (KBr) cnT1 1665, 1610,1599, 1587, 1574, 1518, 1264, 1252, 1181, 1023, 839, 829,716
Eksempel 81
FremstiIIing av 6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyndyl)-2-(4-pyndylmetyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyndyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 72 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 45,4%
Fargeløse prismer (kloroform-heksan)
Smeltepunkt 192,8-194,4°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,79 (3H,s), 5,42 (2H,s), 6,79 (2H,d,J=8,90Hz), 6,98 (1H,s), 7,06 (2H,dd,J=1,71, 4,39Hz), 7,06 (2H,d,J=8,90Hz), 7,38 (2H,dd,J=1,71, 4,39Hz), 8,58 (2H,dd,J=1,71, 4,39Hz), 8,60 (2H,dd,J=1,71, 4,39Hz) IR (KBr) cm-1 1665, 1602,1585,1516, 1417, 1301, 1250, 1174,838,720
Eksempel 82
Fremstilling av 2-cinnamyl-6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 72 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 29,9%
Blekgult, amorft stoff
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,79 (3H,s), 5,02 (2H,dd,J=0,98, 6,59Hz), 6,47 (1H,td,J=6,59, 15,86Hz), 6,77 (1H,dd,J=0,98, 15,86Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,96 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=6,11Hz), 7,09 (2H,d,J=8,79Hz), 7,21-7,31 (3H,m), 7,33-7,40 (2H,m), 8,57 (2H,d,J=6,11Hz)
IR (KBr) cm'1 1668, 1609,1516, 1485, 1482, 1251,1178
i Eksempel 83
Fremstilling av 6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyndyl)-2-(3-fenylpropyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 72 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 70,7%
Rødbrune prismer (etylacetat-dietyleter-heksan)
Smeltepunkt 67,7-68,3°C
<1>H-NMR (CDCb) 5 2,26 (2H,kvintett,J=7,33Hz), 2,77 (2H,t,J=7,33Hz), 3,79 (3H,s), 4,33 (2H,t,J=7,33Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,90 (1H,s), 7,01 (2H,d,J=6,11Hz), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,15-7,30 (5H,m), 8,57
(2H,d,J=6,11Hz)
IR (KBr) cm1 1665, 1608,1517,1496, 1298, 1252, 1181
Eksempel 84
Fremstilling av 2-(2,4-difluorcinnamyl)-6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 72 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 30,7% Fargeløst, krystallinsk pulver (etylacetat-dietyleter)
Smeltepunkt 55,4-56,9°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,79 (3H,s), 5,03 (2H,d,J=6,59Hz), 6,49 (1H,td,J=6,59, 16,03Hz), 6,73-6,88 (5H,m), 6,98 (1H,s), 7,02-7,15 (4H,m), 7,43 (1H,dd,J=8,67,15,02Hz), 8,58 (2H,brs)
IR (KBr) cm"1 1668, 1610, 1516, 1502, 1297, 1251, 1178,965,829
Eksempel 85
Fremstilling av 2-benzyl-5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-2H-pyndazin-3-on
2-benzyl-5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on (100 mg, 0,239 mmol) ble oppløst i diklormetan (5 ml) Under avkjøling ved
-20°C, ble metaklorperbenzosyre (60%) (68,7 mg, 0,239 mmol) tilsatt Den resulterende blanding ble omrørt natten over inntil temperaturen steg til romtemperatur En mettet, vandig løsning av natnumhydrogenkarbonat ble tilsatt Etter at den resulterende blanding var ekstrahert med kloroform, ble ekstrakten vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natnumsulfat
Løsningsmidlet ble avdestillert og det således oppnådde residuet ble deretter separert og renset ved silikagel-preparativ kromatografi [heksan/etylacetat (1/2)], hvorved tittelforbindelsen {91,8 mg, 88,4%) ble oppnådd Fargeløst, krystallinsk pulver (heksan-dietyleter)
Smeltepunkt 143,7-144,7°C
Masse (m/e) 434,436 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 2,72 (3H,s), 5,43 (2H,s), 6,94 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=8,59Hz), 7,27 (2H,d,J=8,30Hz), 7,29-7,40 (5H,m), 7,49-7,52 (2H,m), 7,55
(2H,d,J=8,54Hz)
IR (KBr) cm-1 1665, 1583, 1494, 1091, 1050, 1015,951, 833
Eksempel 86
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-2-cyklopropyl-metyl-6-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-2-cyklopropylmetyl-6-"4-(metyltio)-fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 85 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 77,0% Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 152,2-152,3°C
Masse (m/e) 398,400 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 0,48-0,62 (4H,m), 1,42-1,49 (1H,m), 2,73 (3H,s), 4,14 (2H,d,J=7,42Hz), 6,95 (1H,s), 7,05 (2H,d,J-=8,40Hz), 7,29 (2H,d,J=8,40Hz), 7,36 (2H,d,J=8,40Hz), 7,56 (2H,d,J=8,40Hz)
IR (KBr) cm"1 1661, 1584,1494,1317, 1090, 1051,838
Eksempel 87
Fremstilling av 2-cyklopropylmetyl-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 2-cyklopropylmetyl-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 85 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 72,1%
Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 133,3-133,5°C
Masse (m/e) 382 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 0,49-0,62 (4H,m), 1,42-1,48 (1 H,m), 3,05 (3H,s), 4,14 (2H,d,J=7,42Hz), 6,96 (1H,s), 7,03 (2H,t,J=8,50Hz), 7,08-7,11 (2H,m), 7,40 (2H,d,J=8,40Hz), 7,85 (2H,d,J=8,20Hz)
IR (KBr) cm'1 1664, 1582, 1511,1220, 1055, 840, 612
Eksempel 88
Fremstilling av 2-benzyl-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 2-benzyl-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 85 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 24,2%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 197,7-198,2°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,72 (3H,s), 5,44 (2H,s), 6,99 (1H,s), 6,97-7,07 (4H,m), 7,31-7,39 (5H,m), 7,52-7,56 (4H,m)
IR (KBr) cm"<1> 1665, 1511, 1231, 1049,954,840
Eksempel 89
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-2-(4-metoksybenzyl)-6-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-2-(4-metoksybenzyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 85 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 94,3%
Fargeløst pulver (etylacetat-heksan) Smeltepunkt 81,3-81,5°C
Masse (m/e) 448 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) B 2,73 (3H,s), 3,79 (3H,s), 5,37 (2H,s), 6,89 (2H,d,J=8,54Hz), 6,92 (1H,s), 6,99 (2H,t,J=8,66Hz), 7,03-7,07 (2H,m), 7,33 (2H,d,J=8,54Hz), 7,50 (2H,d,J=8,78Hz), 7,55 (2H,d,J=8,54Hz)
IR (KBr) cm"1 1664, 1512, 1248, 1047, 840
Eksempel 90
Fremstilling av 2-(4-fluorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 2-(4-fluorbenzyl)-5-(4-tluorfenyl)-6-[4-(metyltio)-fenyl] -2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 85 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 80,6% Fargeløse nåler (etylacetat-heksan) Smeltepunkt 198,1-198,3°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,73 (3H,s), 5,39 (2H,s), 6,94 (1H,s), 6,94-7,08 (6H,m), 7,32 (2H,d,J=8,06Hz), 7,50-7,57 (2H,m)
IR (KBr) cm-1 1665, 1511,1225, 1157,1051, 850, 842
Eksempel 91
Fremstilling av 2-(2,4-difluorbenzyl)-5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metylsulfinyl)fenyl] - 2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 2-(2,4-difluorbenzyl)-5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 85 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd t et utbytte på 81,1%
Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 155,6-155,7°C
Masse (m/e) 470, 472 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,72 (3H,s), 5,46 (2H,s), 6,83-6,90 (2H,m), 6,95 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,59Hz), 7,29 (2H,d,J=8,40Hz), 7,31 (2H,d,J=8,20Hz), 7,50-7,52 (1H,m), 7,55 (2H,d,J=8,20Hz)
IR (KBr) cm"<1> 1667, 1604, 1506, 1272, 1052, 971, 951, 838
Eksempel 92
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-2-(2,4-diklor-benzyl)-6-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-2-(2,4-diklorbenzyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 85 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 71,6%
Fargeløse nåler (kloroform-heksan)
Smeltepunkt 236,5-237,3°C
Masse (m/e) 502, 504 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,72 (3H,s), 5,53 (2H,s), 6,98 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=8,55Hz), 7,24 (1H,dd,J=8,30, 2,03Hz), 7,27-7,34 (5H,m), 7,45 (1H,d,J=8,03Hz), 7,54
(2H,d,J=8,79Hz)
IR (KBr) cm-1 1665, 1588, 1492, 1473, 1091, 1051, 1016, 954, 835
Eksempel 93
Fremstilling av 2-(2,4-diklorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 2-(2,4-diklorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(rnetyltio)-fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 85 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 86,5% Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 214,4-214,5°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,71 (3H,s), 5,53 (2H,s), 6,98 (1H,s), 6,99-7,12 (4H,m), 7.22- 7,31 (4H,m), 7,44 (1H,d,J=1,95Hz), 7,54 (2H,d,J=8,05Hz)
IR (KBr) cm-<1> 1668, 1510, 1235, 1047, 840, 609
Eksempel 94
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-2-(3-pyridylmetyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(3-pyndylmetyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 85 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 98,5%
Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 154,6-154,7°C
Masse (m/e) 435,437 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,74 (3H,s), 5,45 (2H,s), 6,96 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,59Hz), 7.23- 7,34 (5H,m), 7,57 (2H,d,J=8,40Hz), 7,89 (1H,tt,J=7,81,1,95Hz), 8,58 (1H,dd,J=4,88,1,66Hz), 8,79 (1H,d,J=1,56Hz)
IR (KBr) cnT1 1664, 1584,1494,1090,1050, 837
Eksempel 95
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyl-sulfinyl)fenyl]-2-(4-pyridylmetyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(4-pyridylmetyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 85 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd Tittelforbindelsen ble deretter omdannet til dens metansulfonat (utbytte 88,1%)
Fargeløse nåler (metanol-dietyleter)
Smeltepunkt 212,8-218,5°C (dekomponert)
<1>H-NMR (CDCI3-CD3OD) 8 2,45 (3H,s), 2,69 (3H,s), 5,73 (2H,s), 7,06 (1H,s), 7,08 (2H,d,J=8,77Hz), 7,14 (4H,s), 7,25 (2H,dd,J=8,79, 5,12Hz), 8,05 (2H,d,J=6,10Hz), 8,82 (2H,d,J=6,83Hz)
IR (KBr) cm'1 1664, 1601,1510, 1210, 1192, 1050,843
Eksempel 96
Fremstilling av 2-(2,4-difluorcinnamyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 2-(2,4-difluorcinnamyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 85 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 58,1%
Fargeløst, amorft stoff
<1>H-NMR (CDCI3-CD3OD) 8 2,72 (3H,s), 5,03 (2H,d,J=6,59Hz), 6,49 (1H,dt,J=15,87, 6,65Hz), 6,77-6,85 (3H,m), 6,96 (1H,s), 6,99-7,10 (4H,m), 7,35 (2H,d,J=8,30Hz), 7,44 (1H,dd,J=15,01, 8,42Hz), 7,56 (2H,d,J=8,06Hz) IR (KBr) cm"<1> 1665, 1502, 1274, 1230, 1050, 966, 841
Eksempel 97
Fremstilling av 2-benzyl-5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2H-pyridazin-3-on
2-benzyl-5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on
(159,2 mg, 0,380 mmol) og natnumperjodat (325,2 mg, 1,402 mmol) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av aceton (40 ml) - vann (20 ml) - kloroform (5 ml) Under isavkjøhng ble osmium-tetraoksyd/tert-butanol (1 g/25 ml) (0,24 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over inntil temperaturen steg til romtemperatur Reaksjonsblandmgen ble konsentrert og residuet ble ekstrahert med kloroform Ekstrakten ble tørket over vannfritt natnumsulfat og deretter konsentrert Residuet ble separert og renset ved silikagel-preparativ kromatografi [heksan/etylacetat (1/1)], hvorved tittelforbindelsen (151,1 mg, 88,2%) ble oppnådd
Fargeløst, krystallinsk pulver (etylacetat-heksan),
Smeltepunkt 103,2-105,7°C
Masse (m/e) 450,452 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3-CD3OD) 5 3,06 (3H,s), 5,43 (2H,s), 6,95 (1H,s), 7,01 (2H,d,J=8,59Hz), 7,30 (2H,d,J=8,59Hz), 7,33-7,41 (5H,m), 7,49-7,55 (2H,m), 7,84 (2H,d,J=8,79Hz)
IR (KBr) cm'1 1668, 1316, 1153, 1091,951
Eksempel 98
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 97 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 60,9%
Fargeløse prismer (metylenklond-metanol-heksan)
Smeltepunkt 254,0-254,7°C,
Masse (m/e) 360, 362 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,07 (3H,s), 7,02 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=8,55Hz), 7,33 (2H,d,J=8,55Hz), 7,42 (2H,d,J=8,55Hz), 7,86 (2H,d,J=8,55Hz),
12,40 (1H,brs)
IR (KBr) cm'1 1661, 1587,1316, 1153, 1095
Eksempel 99
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-2-cyklopropyl-metyl-6-[4-(metylsulfonyl)fenyf]-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-2-cyklopropylmetyl-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 97 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 20,6%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 139,7-139,8°C
Masse (m/e) 414,416 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 0,49-0,63 (4H,m), 1,41-1,49 (1H,m), 3,06 (3H,s), 4,14 (2H,d,J=-7,22Hz), 6,96 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=8,59Hz), 7,31 (2H,d,J=8,59Hz), 7,41 (2H,d,J=8,59Hz), 7,86 (2H,d,J=8,59Hz)
IR (KBr) cm'1 1664, 1584, 1313, 1303,1151
Eksempel 100
Fremstilling av 2-cyklopropylmetyl-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 2-cyklopropylmetyl-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)-fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 97 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 87,1% Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 123,8-123,9°C
Masse (m/e) 398 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 0,48-0,63 (4H,m), 1,42-1,48 (1H,m), 3,05 (3H,s), 4,14 (2H,d,J=7,42Hz), 6,96 (1H,s), 7,03 (2H,t,J=8,50Hz), 7,08-7,11 (2H,m), 7,40 (2H,d,J=8,40Hz), 7,85 (2H,d,J=8,20Hz)
IR (KBr) cm'1 1664, 1511, 1316,1229,1153,954,852,613
Eksempel 101
Fremstilling av 2-benzyl-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 2-benzyl-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 97 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 99,0%
Blekgule nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 187,6-188,0°C
<1>H-NMR (CDCb) 6 3,05 (3H,s), 5,43 (2H,s), 6,95 (1H,s), 7,01-7,07 (4H,m), 7,33-7,40 (5H,m), 7,53 (2H,dd,J=7,69,1,83Hz), 7,84 (2H,d,J=8,55Hz) IR (KBr) cm'1 1668, 1595,1582,1510,1313, 1154, 955, 849, 779
Eksempel 102
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-2-(4-metoksy-benzyl)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl] - 2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-2-(4-metoksybenzyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 97 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 99,0%
Fargeløst, amorft stoff
Masse (m/e) 464 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,05 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,37 (2H,s), 6,89 (2H,d,J=8,01Hz), 6,93 (1H,s), 7,01-7,05 (4H,m), 7,36 (2H,d,J=8,20Hz), 7,48 (2H,d,J=8,01Hz), 7,83 (2H,d,J=8,01Hz)
IR (KBr) cm'1 1668,1512,1315,1248,1153, 842
Eksempel 103
Fremstilling av 2-(2,4-difluorbenzyl)-5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 2-(2,4-difluorbenzyl)-5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 97 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 94,5%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 173,8-173,9°C
Masse (m/e) 486, 488 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,05 (3H,s), 5,46 (2H,s), 6,83-6,90 (2H,m), 6,96 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,40Hz), 7,31 (2H,d,J=8,40Hz), 7,35 (2H,d,J=8,20Hz), 7,48-7,54 (1H,m), 7,84 (2H,d,J=8,20Hz)
IR (KBr) cm'1 1668, 1507, 1316,1153, 1093, 972, 837
Eksempel 104
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-2-(2, 4-diklorbenzyl)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-2-(2,4-diklorbenzyl)-6-[4-(metyltio)-fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 97 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 53,3% Fargeløse skjell (kloroform-heksan)
Smeltepunkt 232,7-234,5°C
Masse (m/e) 518, 520 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,05 (3H,s), 5,54 (2H,s), 6,99 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,30Hz), 7,25 (1H,dd,J=8,30, 2,12Hz), 7,28-7,40 (5H,m), 7,45 (1H,d,J=2,12Hz), 7,83
(2H,d,J=8,30Hz)
IR (KBr) cm'1 1665, 1324, 1314,1158,1093
Eksempel 105
Fremstilling av 2-(2,4-diklorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl] - 2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 2-(2,4-diklorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)-fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 97 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 10,3% Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 211,8-212,2°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,04 (3H,s), 5,54 (2H,s), 6,99 (1H,s), 7,01-7,11 (4H,m), 7,23-7,35 (5H,m), 7,45 (1H,d,J=2,20Hz), 7,82 (2H,d,J=6,59Hz)
IR (KBr) cm'<1> 1669, 1590,1510, 1314, 1236, 1156, 954, 842, 554
Eksempel 106
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(3-pyndylmetyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(3-pyridylmetyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 97 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 57,5%
Fargeløst, krystallinsk pulver (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 248,0-248,1 °C
Masse (m/e) 451 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,08 (3H,s), 5,37 (2H,s), 6,98 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,40Hz), 7,30-7,33 (1H,m), 7,32 (2H,d,J=8,40Hz), 7,49 (1H,d,J=7,81Hz), 7,86 (2H,d,J=8,40Hz), 8,17 (2H,d,J=6,44Hz), 8,34 (1H,s)
IR (KBr) cm'<1> 1664, 1555, 1314, 1278,1153,1091
Eksempel 107
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(4-pyndylmetyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-{4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(4-pyridylmetyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 97 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 89,1%
Blekgule prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 253,3-254,5°C
Masse (m/e) 435 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,05 (3H,s), 5,42 (2H,d,J=4,15Hz), 7,00 (1H,s), 7,03-7,10 (4H,m), 7,35-7,38 (4H,m), 7,85 (2H,d,J=8,30Hz), 8,61 (2H,d,J=5,81Hz) IR (KBr) cm'1 1666, 1602, 1582, 1511, 1315, 1237, 1154, 944, 848
Eksempel 108
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(3-fenylpropyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl] -2-(3-fenylpropyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 97 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 72,5% Fargeløst, krystallinsk pulver (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 70,2-71,6°C
Masse (m/e) 478,480 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,26 (2H,q,J=7,45Hz), 2,77 (2H,t,J=7,45Hz), 3,06 (3H,s),
4,34 (2H,t,J=7,45Hz), 6,91 (1H,s), 7,02 (2H,d,J=8,79Hz), 7,14-7,33 (7H,m), 7,38 (2H,d,J=8,54Hz), 7,85 (2H,d,J=8,54Hz)
IR (KBr) cm"1 1664, 1584, 1494, 1314, 1152, 1091,835, 540
Eksempel 109
Fremstilling av 2-benzyl-6-[4-(metylsulfonyl)fenyll-5-fenyl-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 2-benzyl-6-[4-(metyltio)fenyl]-5-fenyl-2H-pyridazm-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 97 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 72,4%
Fargeløse nåler (kloroform-heksan)
Smeltepunkt 211,0-212,0°C
Masse (m/e) 416,418 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCb) 8 3,04 (3H,s), 5,44 (2H,s), 6,97 (1H,s), 7,04-7,09 (2H,m), 7,24-7,41 (8H,m), 7,50-7,56 (2H,m), 7,81 (2H,d,J=8,54Hz)
IR (KBr) cm"1 1663,1590,1497,1320,1311,1304,1154, 957, 779, 720, 707
Eksempel 110
Fremstilling av 2-(4-aminobenzyl)-5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on
10% palladium på trekull (200 mg) ble satt til en løsning av 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-(4-nitrobenzyl)-2H-pyndazin-3-on (300 mg, 0,68 mmol) i etylacetat (30 ml), fulgt av katalytisk reduksjon ved romtemperatur og atmosfærisk trykk 90 minutter senere ble reaksjonsblandmgen filtrert Etter at katalysatoren var vasket med etylacetat, ble filtratet og vaskevæsken samlet Løsningsmidlet ble avdestillert, hvorved en blekgul olje (253 mg) ble oppnådd Oljen (253 mg) ble separert og renset ved sihkagel-preparativ kromatografi [utviklingsmiddel kloroform/metanol (20/1)], hvorved tittelforbindelsen (250 mg, 89,2%) ble oppnådd som et blekgult, amorft stoff
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,70 (2H,brs), 3,79 (6H,s), 5,29 <2H,d,J=8,30Hz), 6,77
(2H,d,J=9,03Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,85 (1H,s), 7,00 (2H,d,J=9,03Hz), 7,10 (2H,d,J=8,79Hz), 7,37 (2H,d,J=8,54Hz)
Smeltepunkt 171,0-173,0°C (dekomponert)
IR (KBr) cm'<1> 3668, 3419, 2906, 2835,1641, 1606,1510, 1257, 1176, 1025, 834
Eksempel 111
Fremstilling av 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-[4-(dimetylamino) benzyl]-2H-pyridazin-3-on og 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-[4-(metylamino)benzyl]-2H-pyndazin-3 -on
Til en løsning av 2-(4-aminobenzyl)-5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on (245 mg, 0,6 mmol) i aceton/N,N-dimetylformamid (5/1) (6 ml), ble satt natnumhydrogenkarbonat (378 mg, 4,5 mmol) og en løsning av dimetylsulfat i aceton [en acetonløsning av dimetylsulfat (631 mg) (totalt volum 5 ml), 3,0 ml, 3,0 mmol)], fulgt av omrøring under varme ved 60°C i 90 minutter Etter at acetonet var avdestillert ble residuet ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert Den blekoransje oljen (238 mg) ble separert og renset ved silikagel-preparativ kromatografi [utviklingsmiddel kloroform/metanol (20/1) ], hvorved 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-[4-(dimetylamino)benzyl] -2H-pyndazin-3-on (80,6 mg, 30,8%) ble oppnådd som en rødbrun olje fra fraksjoner med høye Rf-verdier <1>H-NMR (CDCI3) 6 2,94 (6H, s), 3,79 (6H, s), 5,32 (2H, s), 6,71 (2H, d, J=8,79Hz), 6,78 (2H, d, J=8,79Hz), 6,79 (2H, d, J=9,03Hz), 6,85 (1H,s), 7,07 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=9,03Hz), 7,48 (2H,d,J=8,79Hz)
På en måte kjent per se på området, ble hydroklondet av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-[4-(dimetylamino)benzyl]-2H-pyridazin-3-on oppnådd i et utbytte på 67,7%
Gule nåler (metanol-dietyleter)
Smeltepunkt 122-126°C
<1>H-NMR (DMSO-D6+D20) 5 3,06 (6H,s), 3,74 (3H,s), 3,75 (3H,s), 5,33 (2H,s), 6,86 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (2H,d,J=8,30Hz), 6,91 (1H,s), 7,11 (4H,d,J=8,79Hz), 7,30 (2H,d,J=8,79), 7,46 (2H,d,J=8,79Hz)
IR (KBr) cm-1 3668, 3383, 1655, 1609, 1513, 1298, 1247, 1182,1174, 837, 827
Fra fraksjoner med lave Rf-verdier ble 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-[4-(metylamino)benzyl]-2H-pyndazin-3-on (47,4 mg, 18,7%) oppnådd som en blekbrun olje <1>H-NMR (CDCI3) 6 2,82 (3H,s), 3,79 (6H,s), 5,30 (2H,s), 6,58 (2H,d,J=8,54Hz), 6,77 (2H,d,J=9,03Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,85 (1H,s), 7,00 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=8,78Hz), 7,42 (2H,d,J=8,54Hz) IR (film) cm-1 3410, 3373, 1652, 1610, 1515, 1296, 1249, 1181, 1029, 833, 754
Eksempel 112
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-karboksybenzyl)-2H-pyndazin-3-on
Til en oppløsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-metoksykarbonyl-benzyl)-2H-pyridazin-3-on (168 mg, 0,37 mmol) 1 metanol (4 ml) ble satt en 1N vandig løsning av natnumhydroksyd (1,84 ml), fulgt av omrøring under varme ved 40°C i 4 timer Metanolen ble avdestillert, og til residue ble satt en 2N vandig løsning av saltsyre for å surgjøre residuet (pH<1) Den således surgjorte blandingen ble ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og saltvann og ble deretter tørret over vannfritt natnumsulfat Oppløsningsmidlet ble avdestillert og det således oppnådde residuet (161 mg) ble omkrystallisert fra kloroform-metanol, hvorved tittelforbindelsen (138 mg, 84,7%) ble oppnådd som fargeløse nåler Smeltepunkt 241,0-242,0°C
Masse (m/e) 442 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 5,48 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,93 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,79Hz), 7,10 (2H,d,J=8,79Hz), 7,59 (2H,d,J=8,55Hz), 8,08 (2H,d,J=8,30Hz) IR (KBr) cm-1 1706, 1632, 1611,1553, 1254, 1180, 1025, 829
Eksempel 113
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-[2-(4-metylpipendinokarbonyl)etyl]-2H-pyndazin-3-on
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2-etoksykarbonyletyl)-2H-» pyndazin-3-on
Til en oppløsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on (308 mg, 1 mmol) i N.N-dtmetylformaid (3 ml), ble kaliumkarbonat (276 mg, 2 mmol) og etyl-3-klorpropionat (273 mg, 2 mmol) tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C 116 timer Etter at reaksjonsblandmgen fikk kjøles ned ble vann satt til reaksjonsblandmgen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Oppløsnmgsmidlet ble avdestillert og residuet (416 mg) ble separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne [silikagel 11 g, kloroform/metanol (20/1)], hvorved tittelforbindelsen (390 mg, 97%) ble oppnådd som en blekgul olje
<1>H-NMR (CDCI3)5 1,22 (3H,t,J=7,08Hz), 2,91 (2H,t,J=7,32Hz), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,14 (2H,q,J=7,08Hz), 4,55 (2H,t,J=7,32Hz), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,88 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,79Hz), 711 (2H,d,J=8,79Hz)
IR (KBr) cm-1 1733,1659, 1607,1515,1297, 1250, 1179, 1029, 845
(2) Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2-karboksyetyl)-2H-pyndazin-3-on
En 2N vandig løsning av natnumhydroksyd ble satt til en løsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2-etoksykarbonyletyl)-2H-pyndazin-3-on (390 mg, 0,97 mmol) i metanol (7 ml) Blandingen ble oppvarmet for å oppløse utfelte krystaller, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 25 timer Etter at metanolen var avdestillert ble residuet oppløst i vann En 2N vandig løsning av saltsyre ble satt til den resulterende blanding å surgjøre denne Blandingen ble ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet (377 mg) ble separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne [silikagel 2 g, kloroform/metanol (10/1)], hvorved tittelforbindelsen (356 mg, 96,5%) ble oppnådd som et blekgult, amorft stoff Masse (m/e) 380 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 2,97 (2H,t,J=7,08Hz), 3,78 (3H,s), 3,80 (3H,s), 4,57 (2H,t,J=7,08Hz), 6,77 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,93 (1H,s), 7,03 (2H,d,J=8,79Hz), 7,11 (2H,d,J=8,79Hz)
IR (KBr) cm"1 3427, 1637, 1609, 1511, 1297, 1249, 1178, 834
(3) Fremstilling av 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-[2-(4-metylpiperidinokarbonyl)etyl]-2H-pyndazin-3-on Til en løsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2-karboksyetyl)-2H-pyndazin-3-on (266 mg, 0,7 mmol) i tetrahydrofuran (1,3 ml) ble oksalylklond (133 mg, 1,5 ekv ) gradvis tilsatt dråpevis under isavkjøhng Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter En løsning av trietylamin (283 mg, 4,0 ekv ) og N-metylpiperazin (102 mg, 1,5 ekv) i tetrahydrofuran (2 ml) ble deretter tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur 14 timer Tetrahydrofuranet ble avdestillert og residuet ble ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket suksessivt med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet (293 mg) ble separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne [silikagel 9 g, kloroform/metanol (50/1)], hvorved tittelforbindelsen (272 mg, 84,0%) ble oppnådd som et blekgult, amorft stoff
Masse (m/e) 462 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 2,28 (3H,s), 2,36-2,38 (4H,m), 2,94 (2H,t,J=7,81Hz), 3,48-3,52 (2H,m), 3,63-3,66 (2H,m), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,56 (2H,t,J=7,81Hz), 6,78 (2H,d,J=9,04Hz), 6,81 (2H,d,J=7,89Hz), 6,88 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=8,78Hz)
IR (KBr) cm"1 1652, 1609, 1513, 1460, 1259, 1249,1175, 1028, 834
Eksempel 114
Fremstilling av 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-(4-metylpiperazinokarbonylmetyl)-2H-pyridazin-3-on
Etterat 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-karboksymetyl)-2H-pyndazin-3-on (Eur J Med Chem , 14, 53, 1979) var omsatt med oksalylklond på lignende måte som i Eksempel 113-(3), ble en ytterligere reaksjon utført med 4-metylpiperazin, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 20,7% Oransje, amorft stoff
<1>H-NMR (CDCI3) 6 2,30 (3H,s), 2,45 (4H,m), 3,66-3,71 (4H,m), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,32 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 6,90 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,13 (2H,d,J=8,79Hz)
IR (KBr) cm'<1> 1659, 1609,1513,1463,1294,1259,1176,1028, 834
Eksempel 115
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-[2-(benzylaminokarbonyl)etyl]-2H-pyndazin-3-on
Etter at 5,6-bis{4-metoksyfenyl)-2-(2-karboksy-etyl)-2H-pyridazin-3-on var omsatt med oksalylklond på lignende måte som i Eksempel 113-(3), ble en ytterligere reaksjon utført med benzylamin, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 52,2%
Fargeløse, fine nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 135,0-137,0°C
Masse ( m/ e) 469 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,88 (2H,t,J=6,83Hz), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,43 (2H,d,J=5,85Hz), 4,57 (2H,t,J=6,83Hz), 6,71 (1H,m), 6,76 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,85 (1H,s), 7,01 (2H,d,J=8,79Hz), 7,10 (2H,d,J=8,79Hz), 7,24-7,38 (5H,m)
IR (KBr) cm<1> 3434, 3297, 1642, 1609, 1510, 1247, 1177,1029, 831
Eksempel 116
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazino)etyl]-2H-pyridazin-3-on
(1) Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2-hydroksyetyl)-2H-pyridazin-3-on
Til en løsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2l-l-pyndazin-3-on (154 mg, 0,5 mmol) 1 N,N-dimetylformamid (0,03 ml), ble tetraetylammoniumjodid (413 mg, 1,5 mmol) og etylenkarbonat (132 mg, 1,5 mmol) tilsatt, fulgt av omrøring ved 145-150°C i 2 timer Etter at reaksjonsblandmgen var avkjølt ble vann satt til reaksjonsblandmgen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet (100 mg) ble separert og renset to ganger ved kromatografi på en silikagel-kolonne (silikagel 4 g, etylacetat), hvorved tittelforbindelsen (165 mg, 94%) ble oppnådd som en blekbrun olje
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,58 (1H,t,J=5,86Hz), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,05-4,15 (2H,m), 4,48 (2H,dd,J=4,88, 4,88Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 6,94 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=9,28Hz)
(2) Fremstilling av 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-[2-(4-metylpiperazino)etyl] - 2H-pyndazin-3-on
Til en løsning av para-toluensulfonylklond (357 mg, 4 ekv ) i pyndin (0,5 ml), ble saften løsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2-hydroksyetyl)-2H-pyridazin-3-on (165 mg, 0,47 mmol) i pyndin (1,0 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer Reaksjonsblandmgen ble hellet i isvann, fulgt av ekstraksjon med etylacetat Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert og N-metylpiperazin (0,15 ml, 3 ekv ) ble satt til residuet Den resulterende blandingen ble omrørt ved 90-100°C i 2 timer Etter at vann var satt til reaksjonsblandmgen, ble blandingen ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og saltvann og deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert og etanol ble satt til residuet Den resulterende blandingen ble azeotropt kokt tre ganger med etanol for å avdrive vann Det således oppnådde residuet (256 mg) ble separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne [silikagel 8 g, kloroform/metanol (20/1)], hvorved en gul olje (165 mg, 81%) ble oppnådd Oljen fikk stå over i et kjøleskap Utfelte krystaller ble vasket med et blandet løsningsmiddel av metanol og dietyleter, hvorved tittelforbindelsen (65 mg, 32%) ble oppnådd som blekgule prismer Smeltepunkt 109,7-110,8°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,29 (3H,s), 2,46 (4H,brs), 2,64 (4H,brs), 2,87 (2H,t,J=6,83Hz), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,40 (2H,t,J=6,84Hz), 6,79 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=8,78Hz), 6,87 (1H,s), 7,02 <2H,d,J=8,79Hz), 7,12(2H,d,J=9,03Hz)
IR (KBr) cm'1 1659, 1608,1513, 1295,1250, 1177, 1013
Eksempel 117
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-[2-(morfolmo)etyl] -2H-pyndazin-3-on
Etter at 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-(2-hydroksy-etyl)-2H-pyridazm-3-on var omsatt med paratoluensulfonylklorid på lignende måte som i Eksempel 116-(2), ble en ytterligere reaksjon utført med morfolm, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 42,6%
Blekgule nåler (metanol-dietyleter)
Smeltepunkt 145,1-145,8°C
<1>H-NMR (CDCb) 5 2,59 (4H,t,J=4,64Hz), 2,86 (2H,t,J=6,83Hz), 3,75 (4H,t,J=4,64Hz), 3,81 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,40 (2H,t,J=7,08Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,88 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12(2H,d,J=8,78Hz)
IR (KBr) cm'1 1664,1608,1513, 1247, 1181, 1119, 834
Eksempel 118
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-[2-(piperidino)etyl]-2H-pyndazin-3-on
Etterat 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2-hydroksy-etyl)-2H-pyridazin-3-on var omsatt med paratoluensulfonylklond på lignende måte som i Eksempel 116-(2), ble en ytterligere reaksjon utført med piperidin, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 38,1%
Gul olje
Masse (m/e) 419 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 1,44-1,46 (2H,m), 1,56-1,64 (4H,m), 2,52-2,56 (4H,m), 2,84 (2H,t,J=7,33Hz), 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 4,40 (2H,t,J=7,33Hz), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,30Hz), 6,87 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,79Hz), 7,13(2H,d,J=8,79Hz)
IR (film) cm'1 1660, 1609, 1514,1296, 1250, 1177,1033, 834
Eksempel 119
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(3-pipendylmetyl)-2H-pyndazin-3-on (1) Fremstilling av 3-(hydroksymetyl)-1-(tert-butoksykarbonyl)piperidin Trietylamin (2,8 ml, 20 mmol) ble satt til en løsning av 3-(hydroksymetyl)pipendin (1,15 g, 10 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml), fulgt av tilsetning av en løsning av di-tert-butylkarbonat (2,62 g, 10 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ved romtemperatur under omrøring Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble oppløst i etylacetat (50 ml) Løsningen ble vasket suksessivt med vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble deretter avdestillert, hvorved tittelforbindelsen (2,15 g,
100%) ble oppnådd som fargeløse krystaller
<1>H'NMR (CDCI3) 8 1,2-1,4 (2H,m), 1,46 (9H,s), 1,5-1,9 (4H,m), 2,8-3,3 (2H,m), 3,51 (2H,t,J=6,10Hz), 3,6-3,9 (2H,m)
IR (KBr) cm"1 3491, 1742, 1674, 1428,1269, 1177, 1153, 858, 769
(2) Fremstilling av 1-{tert-butoksykarbonyl)-3-(tosyloksymetyl) pipendin
Til en løsning av 3-(hydroksymetyl)-1-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (200 mg, 0,9 mmol) i vannfritt pyndin (4 ml), ble para-toluensulfonsyre (890 mg) tilsatt i små porsjoner under omrøring av løsningen under avkjøling med isvann Fem minutter senere ble den resulterende blanding oppvarmet til romtemperatur, ved hvilken omrøring ble fortsatt i 2 timer Reaksjonsblandmgen ble hellet i isvann, fulgt av ekstraksjon med etylacetat Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert, hvorved tittelforbindelsen (343 mg, 100%) ble oppnådd som en fargeløs olje 1H-NMR (CDCI3) 8 1,1-1,3 (2H,m), 1,44 (9H,m), 1,4-1,9 (2H,m), 2,46 (3H,s), 2,7-2,9 (1H,m), 3,8-4,1 (4H,m), 3,89 (2H,d,J=6,11Hz), 7,35 (2H,d,J=8,54Hz), 7,78 (2H,d,J=8,30Hz)
(3) Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-[3-(1-tert-butoksykarbonyl)-pipendyl) metyl]-2H-pyndazin-3-on
Til en løsning av 1-(tert-butoksykarbonyl)-3-(tosyloksymetyl)pipendin (200 mg, 0,65 mmol) i N.Ndimetylformamid (4 ml) ble satt 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on (343 mg, 0,93 mmol) og kaliumkarbonat (276 mg, 2,0 mmol), fulgt av omrønng ved 80°C 18 timer Etter at reaksjonsblandmgen var avkjølt ble vann satt til reaksjonsblandmgen Blandingen ble ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann (to ganger) og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert og den resulterende, rødbrune olje (405 mg) ble deretter renset ved silikagel-preparativ-kromatografi [kloroform/metanol (20/1)], hvorved tittelforbindelsen (383 mg, kvantitativt) ble oppnådd som en blekbrun olje
<1>H-NMR(CDCI3)8 1,20-1,40 (2H,m), 1,41 (9H,s), 1,60-1,90 (2H,m), 2,15-2,35 (1H,m), 2,65-2,90 (2H,m), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 3,85-4,25 (4H,m), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,80 (2H,d,J=8,78Hz), 7,04 (2H,d,J=8,79Hz), 7,13
(2H,d,J=8,79Hz)
(4) Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(3-pipend<y>lmet<y>l)-2H-pyndazin-3-on
En 6N vandig løsning av saltsyre (0,2 ml, 1,2 mmol) ble satt til en løsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-[3-(1-tert-butoksykarbonyl)-pipendyl)metyl]-2H-pyridazin-3-on (69 mg, innhold 59 mg, 0,12 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml), fulgt av omrønng ved 70°C 11 time Etter at reaksjonsblandmgen var avkjølt ble løsningsmidlet avdestillert og etanol ble satt til residuet Den således oppnådde blanding ble azeotropt kokt tre ganger med etanol for å avdrive vann Residuet (olje, 94 mg) ble separert og renset ved silikagel-preparativ kromatografi [kloroform/metanol (med 10% (vekt/vekt) ammoniakk) (30 1)], hvorved tittelforbindelsen (46 mg, 97,0%) ble oppnådd som en blekgul olje
<1>H-NMR (CDCI3) 6 1,20-1,40 (1 H,m), 1,40-1,58 (1 H,m), 1,65-1,80 (1 H,m), 2,10-2,20 (1H,m), 2,45-2,68 (2H,m), 2,94-3,12 (2H,m), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,04-5,04 (2H,m), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,88 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,54Hz), 7,12 (2H,d,J=8,55Hz)
IR (KBr) cm*1 3313, 3003, 2935, 2840, 1668, 1652, 1609,1296, 1251, 1178, 1030, 834
Eksempel 120
Fremstilling av 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-[3-(1-metylpipendyl)metyl]-2H-pyridazm-3-on
Til en løsning av 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-(3- piperidylmetyl)-2H-pyndazin-3-on (203 mg, 0,5 mmol) i aceton/dimetylsulfoksyd (5/1) (6 ml), ble en acetonløsning av dimetylsulfat (631 mg ble oppløst med aceton til en løsning på 5 ml totalt volum) (1,0 ml, 1,0 mmol) tilsatt, fulgt av omrøring ved 60°C i 2 timer Etter at reaksjonsblandmgen var avkjølt ble vann satt til reaksjonsblandmgen Blandingen ble ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet (olje,
115 mg) ble separert og renset ved silikagel-preparativ kromatografi [kloroform/metanol [med 10% (vekt/vekt) ammoniakk, (15 1)], hvorved
tittelforbindelsen (63,2 mg, 30,0%) ble oppnådd som en blekgul olje <1>H-NMR (CDCI3) 6 1,50-2,00 (6H,m), 2,27 (3H,s), 2,25-2,42 (1H,m), 2,73-2,87 (2H,m), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,10 (1H,dd,J=6,35,12,69Hz), 4,21 (1H,dd,J=7,81,12,69Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,55Hz), 6,88 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=9,03Hz)
IR (film) cm"<1> 1652, 1610,1514,1464, 1295,1248,1176, 1029, 833, 754
Eksempel 121
Fremstilling av 2-benzyl-5-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on
Metyl-3-(4-klorfenyl)-4-[4-(metyltio)fenyl]-4-oksobutanoat (525 mg, 1,505 mmol), benzylhydrazin-dihydroklond (262,6 mg, 1,655 mmol) og natriumacetat (467,4 mg, 4,966 mmol) ble oppløst 185% etanol (6 ml), fulgt av oppvarmning under tilbakeløp 1 2 dager Reaksjonsblandmgen ble konsentrert, til hvilken en 2N vandig løsning av saltsyre ble tilsatt Blandingen ble ekstrahert med kloroform Ekstrakten ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert og det således oppnådde residuet ble separert og renset ved silikagel-preparativ kromatografi [heksan/etylacetat (2/1)], hvorved tittelforbindelsen (290,3 mg, 45,8%) ble oppnådd
Fargeløse pnsmer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 113,5-113,9°C
Masse (m/e) 420,422 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 2,33 (3H,s), 2,68 (1H,d,J=16,47Hz), 2,86 (1H,dd,J=7,42, 16,47Hz), 4,28 (1H,d,J=7,42Hz), 4,75 (1H,d,14,06Hz), 5,29 (1H,d,14,06Hz), 6,79 (2H,d,J=8,20Hz), 7,03 (2H,d,J-8,20Hz), 7,11 (2H,d,J=8,30Hz), 7,17-7,29 (3H,m), 7,31-7,38 (2H,m), 7,58 (2H,d,J=8,30Hz)
IR (KBr) cm"1 1659, 1593,1387, 1343, 1141, 729
i Eksempel 122
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-klorcinnamyl)-2H-pyridazm-3-tion
Lawesson's reagens (140 mg, 0,35 mmol) ble satt til en løsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-klor-cmnamyl)-2H-pyridazin-3-on (146 mg, 0,32 mmol) i toluen (5 ml), fulgt av omrøring ved 80°C i 5 timer under en nitrogengass-atmosfære En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (10 ml) ble satt til reaksjonsblandmgen, fulgt av ekstraksjon med kloroform Ekstrakten ble vasket med saltvann og deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert og den således oppnådde gule olje (321 mg) ble separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (silikagel 36 g, kloroform), hvorved tittelforbindelsen (106 mg, 70,1%) ble oppnådd
Oransje prismer (dietyleter-heksan)
Smeltepunkt 173,3-176,2°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,52 (2H,d,J=6,58Hz), 6,57 (1H,dt,J=15,86, 6,60Hz), 6,75 (1H,d,J=15,86Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 7,07 (2H,d,J=8,79Hz), 7,89 (2H,d,J=8,79Hz), 7,27 (2H,d,J=8,54Hz), 7,35 (2H,d,J=8,54Hz), 7,81 (1H,s)
IR (KBr) cm"1 1608, 1513,1397,1256, 1178,1162,1257,1089,836
Eksempel 123
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-benzyl-2H-pyridazin-3-tion
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-benzyl-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 83,4% Gule nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 134,7-148,6°C
Masse (m/e) 414 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,80 (6H,s), 6,00 (2H,s), 6,80 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=9,04Hz), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,16 (2H,d,J-8,79Hz), 7,31-7,36
(2H,m)
IR (KBr) cm'1 1607, 1514, 1396, 1250, 1174, 1160, 1153, 1029,833
Eksempel 124
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-fluorbenzyl)-2H-pyndazin-3-tion
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-fluor-benzyl)-2H-pyridazm-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt,
hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 71,3%
Gule nåler (etylacetat-dietyleter)
Smeltepunkt 137,1-137,8°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,81 (6H,s), 5,95 (2H,s), 6,80 (4H,d,J=8,79Hz), 7,01-7,07 (2H,m), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,15 (2H,d,J=8,79Hz), 7,31-7,36 (3H,m), 7,60-7,65 (2H,m), 7,79 (1H,s)
IR (KBr) cm'1 1609, 1512, 1397,1299, 1253, 1176, 1154, 1047,832
Eksempel 125
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2,4- diklorbenzyl)-2H-pyridazin-3-tion
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2,4-diklorbenzyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 84,4%
Gule nåler (etylacetat)
Smeltepunkt 169,6-170,2°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,79 (3H,s), 3,82 (3H,s), 6,01 (2H,s), 6,77 (2H,d,J=8,78Hz), 6,83 (2H,d,J=8,79Hz), 7,10 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=8,79Hz), 7,14 (2H,d,J=8,30Hz), 7,21 (1H,dd,J=1,96, 8,30Hz), 7,45 (1H,d,J=2,20Hz), 7,83
(1H,s)
IR (KBr) cm'<1> 1609, 1513, 1472, 1397,1297, 1251, 1177, 1162, 1045, 834
Eksempel 126
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2,4-difluorbenzyl)-2H-pyndazin-3-tion
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2,4-difluor-benzyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble tittelforbindelsen oppnådd 1 et utbytte på 57,6% på lignende måte som 1 Eksempel 122
Gule nåler (etylacetat-dietyleter)
i Smeltepunkt 175,4-175,7°C
<1>H-NMR (CDCI3) 6 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,98 (2H,s), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 6,83-6,89 (2H,m), 7,08 (2H,d,J=8,79Hz), 7,13 (2H,d,J=8,54Hz)I 7,47-7,56 (1H,m), 7,80 (1H,s)
IR (KBr) cm"<1> 1609, 1514, 1504, 1397, 1300, 1252, 1174, 1156,1046, 833
Eksempel 127
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-2H-pyridazin-3-tion
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 35,1%
Gule prismer (etylacetat-dietyleter)
Smeltepunkt 142,4-146,4°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,81 (6H,s), 3,84 (3H,s), 3,87 (6H,s), 5,92 (2H,s), 6,80 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,97 (2H,s), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,15 (2H,d,J=8,79Hz), 7,80 (1H,s)
IR (KBr) cm"1 1606, 1511, 1459, 1423, 1250, 1127, 1033,842
Eksempel 128
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(3-pyridylmetyl)-2H-pyndazin-3-tion
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(3-pyndyl-metyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 86,7%
Gulbrune prismer
Smeltepunkt 162,7-163,7°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,81 (6H,s), 6,00 (2H,s), 6,80 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=9,04Hz), 7,06 (2H,d,J=9,03Hz), 7,15 (2H,d,J=9,03Hz), 7,29 (1H,dd,J=4,88, 7,81Hz), 7,79 (1H,s), 8,02 (1H,d,J=8,06Hz), 8,57
(1 H,dd,J=1,46,4,76Hz), 8,86 (1 H,d,J=1,46)
IR (KBr) cm"1 1608, 1514, 1397, 1249, 1181, 1152, 1020,837
Eksempel 129
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-pyridylmetyl)-2H-pyndazin-3-tion
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-pyridyl-metyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt,
hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 84,5%
Gulbrune prismer (metanol-etylacetat)
Smeltepunkt 159,6-159,9°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,81 (3H,s), 3,82 (3H,s), 5,98 (2H,s), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,82 (2H,d,J=9,03Hz), 7,09 (2H,d,J=9,04Hz), 7,15 (2H,d,J=8,79Hz), 7,40 {2H,d,J=6,10Hz), 7,81 (1H,s), 8,60 (2H,d,J=5,86Hz)
På en måte kjent per se på området ble metan-sulfonatet av tittelforbindelsen oppnådd 1 et utbytte på 56,7%
Gule prismer (metanol-etylacetat)
Smeltepunkt 198,5-199,8°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,89 (3H,s), 3,82 (3H,s), 3,82 (3H,s), 6,14 (2H,s), 6,82 (2H,d,J=9,03Hz), 6,84 (2H,d,J=9,04Hz), 7,10 (2H,d,J=9,04Hz), 7,16 (2H,d,J=9,04Hz), 7,79 (1H,s), 7,95 (2H,d,J=6,83Hz), 8,86 (2H,d,J=6,59Hz) IR (KBr) cm-1 1640, 1606, 1511,1396, 1247, 1175, 1152,1027, 838, 800, 769
Eksempel 130
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2,4-difluorcinnamyl)-2H-pyridazin-3-tion
Ved anvendelse av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(2,4-difluor-cinnamyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 40,6%
Gule nåler (etylacetat-dietyleter)
Smeltepunkt 140,7-141,4°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,54 (2H,d,J=6,59Hz), 6,54 (1H,dt,J=16,11, 6,59Hz), 6,75-6,82 (2H,m), 6,81 (2H,d,J=9,03Hz), 6,82 (2H,d,J=9,04Hz), 6,89 (1H,d,J=16,12Hz), 7,08 (2H,d,J=8,79Hz), 7,19 (2H,d,J=9,03Hz), 7,43-7,51 (1H,m), 7,81 (1H,s)
IR (KBr) cm-1 1608, 1502, 1398, 1255,1237, 1180, 1154, 1035,963, 835
Eksempel 131
Fremstilling av 5-{4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-cyklopropylmetyl-2H-pyridazin-3-tion
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-cyklopropylmetyl-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 64,5%
Gule prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 135,3-135,4°C
Masse (m/e) 398, 400 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 0,54-0,62 (4H,m), 1,68-1,75 (1H,m), 4,63 (2H,d,J=7,42Hz), 7,10 (2H,d,J=8,20Hz), 7,14 (4H,s), 7,30 (2H,d,J=8,20Hz), 7,81 (1H,s) IR (KBr) cm'1 1600, 1490, 1477, 1129, 1101,828
Eksempel 132
Fremstilling av 2-benzyl-5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl] -2H-pyndazin-3-tion
Ved anvendelse av 2-benzyl-5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmatenale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 77 6%
Gule nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 103,2-103,3°C
Masse (m/e) 434, 436 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,48 (3H,s), 5,99 (2H,s), 7,07-7,14 (8H,m), 7,26-7,39 (3H,m), 7,60 (2H,d,J=6,64Hz), 7,79 (1H,s)
IR (KBr) cm'1 1597, 1491, 1413, 1345, 1145, 1100, 825
Eksempel 133
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-2-(2,4-difluorbenzyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-tion
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-2-(2,4-difluorbenzyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 65,6%
Gule nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 176,5-176,6°C
Masse (m/e) 470, 472 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCb) 8 2,47 (3H,s), 5,97 (2H,s), 6,86 (2H,t,J=8,30Hz), 7,05-7,12 (6H,m), 7,30 (2H,d,J=8,59Hz), 7,53 (1H,dd,J=14,64, 8,20Hz), 7,80 (1H,s) IR (KBr) cm'1 1604, 1506,1410, 1336, 1154,1101,1089,829
Eksempel 134
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-2-(2,4-diklor-benzyl)-6-[4-(metyltio) fenyl]-2H-pyndazin-3-tion
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-2-(2,4-diklorbenzyl)-6-[4-(metyltio)-fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 77,2%
Gule nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 183,2-183,4°C
Masse (m/e) 502 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,46 (3H,s), 6,00 (2H,s), 7,04-7,32 (10H,m), 7,46 (1H,d,J=2,15Hz), 7,82 (1H,s)
IR (KBr) cm"<1> 1594, 1477, 1409, 1138, 1099, 824
Eksempel 135
Fremstilling av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(3-pyndylmetyl)-2H-
» pyndazin-3-tion
Ved anvendelse av 5-(4-klorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2-(3-pyridylmetyl)-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på
99%
; Gule nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 130,3-131,0°C
Masse (m/e) 435, 437 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,48 (3H,s), 5,99 (2H,s), 7,06-7,15 (6H,m), 7,29-7,31
(3H,m), 7,78 (1H,s), 8,05 (1H,d,J=8,20Hz), 8,58 (1H,d,J=3,32Hz), 8,86 (1H,s)
> IR (KBr) cm'1 1596,1413,1147,1101,826
Eksempel 136
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-tion
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene i Eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 84,3%
Gule prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 218,7-218,9°C
Masse (m/e) 328 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,47 (3H,s), 7,03 (2H,t,J=8,59Hz), 7,09-7,16 (6H,m) IR (KBr) cm"1 3133, 1605, 1597, 1509,1388, 1318,1109, 842, 827
Eksempel 137
Fremstilling av 2-cyklopropylmetyl-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl] -2H-pyridazin-3-tion
Ved anvendelse av 2-cyklopropylmetyl-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 95,6%
Gule prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 135,7-135,8°C
Masse (m/e) 382 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 0,54-0,64 (4H,m), 1,67-1,77 (1H,m), 2,47 (3H,s), 4,64 (2H,d,J=7,32Hz), 7,02 (2H,t,J=8,66Hz), 7,09-7,17 (6H,m), 7,81 (1H,s) IR (KBr) cm-1 1605, 1509, 1476, 1412, 1230, 1158,1101, 843
Eksempel 138
Fremstilling av 2-benzyl-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-tion
Ved anvendelse av 2-benzyl-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 95,6%
Gule prismer (dietyleter-heksan)
Smeltepunkt 108,1-108,2°C
Masse (m/e) 418 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,46 (3H,s), 5,99 (2H,s), 6,97-7,14 (7H,m), 7,32-7,37
(3H,m), 7,60 (2H,d,J=6,10Hz), 7,79 (1H,s)
IR (KBr) cm"1 1605, 1509, 1417, 1162,1101, 836
Eksempel 139
Fremstilling av 2-benzyl-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2H-pyndazin-3-tion
Ved anvendelse av 2-benzyl-5-{4-fluorfenyl)-6-'4-(metylsulfonyl)feny']-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 100%
Gule prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 181,8-182,0°C
Masse (m/e) 450 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,06 (3H,s), 5,99 (2H,s), 7,00-7,11 (4H,m), 7,30-7,42 (5H,m), 7,58 (2H,dd,J=8,01, 1,56Hz), 7,84 (1H,s), 7,87 (2H,d,J=10,35Hz) IR (KBr) cm<1> 1604, 1511, 1308, 1163, 1152, 1083,848, 571
Eksempel 140
Fremstilling av 5-(4-fluorfenyl)-2-(4-metoksybenzyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-tion
Ved anvendelse av 5-(4-fluorfenyl)-2-(4-metoksybenzyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 92,2%
Gult pulver (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 112,7-112,9°C
Masse (m/e) 448 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 2,47 (3H,s), 3,79 (3H,s), 5,92 (2H,s), 6,89 (2H,d,J=8,54Hz), 6,99 (2H,d,J=8,54Hz), 7,09-7,14 (6H,m), 7,60 (2H,d,J=8,54Hz), 7,78 (1H,s)
IR (KBr) cm-1 1607,1511,1248,1162,1101 t
Eksempel 141
Fremstilling av 2-(2,4-diklorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyridazin-3-tion
Ved anvendelse av 2-(2,4-diklorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-[4-(metyltio)-fenyl]-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 79,8%
Gule nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 154,0-154,2°C
Masse (m/e) 487 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 2,45 (3H,s), 6,00 (2H,s), 7,00-7,10 (6H,m), 7,13-7,22 (4H,m), 7,45 (1H,d,J=1,95Hz), 7,82 (1H,s)
IR (KBr) cm"1 1597, 1509, 1414,1099, 839, 824
Eksempel 142
Fremstilling av 2-(4-klorbenzyl)-6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyndyl)-2H-pyndazin-3-tion
Ved anvendelse av 2-(4-klorbenzyl)-6-(4-metoksyfenyl)-5-(4-pyndyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 122 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 45,3%
Gule prismer (kloroform-heksan)
Smeltepunkt 144,4-145,1°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,79 (3H,s), 5,92 (2H,s), 6,81 (2H,d,J=8,90Hz), 7,05 (2H,dd,J=1,65, 4,45Hz), 7,11 (2H,d,J=8,90Hz), 7,31 (2H,d,J=8,42Hz),
7,55 (2H,d,J=8,42Hz), 7,77 (1H,s), 8,57 (2H,dd,J=1,65, 4,45Hz)
IR (KBr) cm*1 1609,1516,1491,1477, 1416,1399, 1343,1252 ,1163,1146
Eksempel 143
Fremstilling av 6-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-tion
Til en løsning av natnumperjodat (1,66 g) 1 vann (10 ml) ble satt svovelsyre (0,163 ml) under isavkjøhng, fulgt av tilsetning av en løsning av vinsyre (1,16 g) i vann (3 ml) Den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter 3'-fluor-4'-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-acetofenon (2,12 g, 7,73 mmol), en løsning av natnumhydroksyd (0,92 g) i vann (15 ml) og etanol (20 ml) ble satt til løsningen, fulgt av omrøring natten over ved romtemperatur Etter at blandingen var oppvarmet ved 70°C 140 minutter ble etanolen avdestillert og vann ble deretter tilsatt Blandingen ble vasket med etylacetat Vann-laget ble surgjort med saltsyre, fulgt av ekstraksjon med etylacetat Ekstrakten ble vasket suksessivt med vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk Den rå oljen (1,29 g) ble oppløst i etanol (50 ml) og etter tilsetning av hydrazinhydrat (356 mg) ble den resulterende blanding oppvarmet natten over under tilbakeløp En 2N vandig løsning av natnumhydroksyd (40 ml) ble satt til reaksjonsblandmgen, fulgt av oppvarmning under tilbakeløp i 2 timer Etter at reaksjonsblandmgen var nøytralisert med saltsyre ble den således oppnådde blanding ekstrahert med etylacetat Det organiske laget ble vasket med saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert Residuet ble separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne og ble deretter krystallisert fra etanol, hvorved tittelforbindelsen (764 mg, 30,3%) ble oppnådd som gule prismer
Smeltepunkt 221,8-223,0°C
Masse (m/Z) 326 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,82 (3H,s), 3,88 (3H,s), 6,80-6,87 (3H,m), 6,91 (1H,ddd,J=8,5, 2,2, 1,0Hz), 6,94 (1H,s), 6,98 (1H,dd,J=12,0, 2,2Hz), 7,06 (2H,d,J=9,0Hz), 11,90 (1H,brs)
IR (KBr) cm-1 1652, 1610, 1515, 1311, 1298, 1271, 1261, 1249, 1025
Eksempel 144
Fremstilling av 2-benzyl-6-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazm-3-on
Ved anvendelse av 6-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-5-(4-metoksy-fenyl)-2H-pyndazin-3-on og benzylbromid som utgangsmatenaler ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 95,8%
Blekgule prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 136,6-137,8°C
Masse (m/Z) 416 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,81 (3H,s), 3,87 (3H,s), 5,41 (2H,s), 6,76-6,83 (3H,m),
6,85 (1H,dd,J=8,5, 2,0Hz), 6,88 (1H,s), 6,97 (1H,dd,J=12,0, 2,0Hz), 7,02 (2H,d,J=8,5Hz), 7,27-7,41 (3H,m), 7,53 (2H,d,J-7,1Hz)
IR (KBr) cm"1 1671, 1610, 1519,1511,1432, 1304, 1292, 1275, 1249, 1177, 822
Eksempel 145
Fremstilling av 2-(4-klorcinnamyl)-6-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-5-(4-metoksyfenyl )-2 H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on og 4-klorcinnamylklorid som utgangsmatenaler ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 72,5%
Fargeløst, krystallinsk pulver (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 144,0-145,4°C
Masse (m/z) 476 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,81 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,99 (2H,d,J=6,6Hz), 6,44 (1H,dt,J=15,9 ,6,6Hz), 6,69 (1H,d,J=15,9Hz), 6,79-6,90 (4H,m), 6,91 (1H,s), 7,01 (1H,dd,J=12,2, 2,0Hz), 7,04 (2H,d,J=8,5Hz), 7,27 (2H,d,J=8,5Hz), 7,32
(2H,d,J=8,5Hz)
IR (KBr) cm'1 1666, 1610, 1520, 1512, 1279, 1247
Eksempel 146
Fremstilling av 2-etyl-6-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on
Til en løsning av 6-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on (150 mg, 0,46 mmol) i N,N-dimetylformamid (1,5 ml), ble satt kaliumkarbonat (317,6 mg) og etyljodid (179,2 mg), fulgt av omrøring ved 70°C i 3 timer Reaksjonsblandmgen ble konsentrert, fulgt av tilsetning av vann Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstrakten ble tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk Residuet ble separert og renset ved preparativ silikagel-kromatografi og deretter krystallisert fra etylacetat-heksan, hvorved tittelforbindelsen (156 mg, 95,8%) ble oppnådd som blekgule nåler
Smeltepunkt 122,6-123,5°C
Masse (m/Z) 354 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 1,46 (3H,t,J=7,2Hz), 3,81 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,30 (2H,q,J=7,2Hz), 6,79-6,86 (3H,m), 6,87-6,92 (2H,m), 7,01 (1H,dd,J=12,2, 2,0Hz), 7,04 (2H,d,J=8,8Hz)
IR (KBr) cm-1 1659, 1609, 1520, 1512, 1305, 1297, 1277, 1244,1181, 1131, 1022, 837
Eksempel 147
Fremstilling av 6-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-isobutyl-5-(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on og isobutylbromid som utgangsmatenaler ble metodene fra eksempel 146 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 91,3%
Fargeløse nåler (dietyleter-heksan)
Smeltepunkt 86,8-87,4°C
Masse (m/Z) 382 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 1,01 (6H,d,J=6,8Hz), 2,37 (1H,tsep,J=7,3, 6,8Hz), 3,81 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,08 (2H,d,J=7,3Hz), 6,79-6,86 (3H,m), 6,87 (1H,dd,J=2,1, 0,6Hz), 6,89 (1H,s), 7,00 (1H,dd,J=12,1, 2,1 Hz), 7,05 (2H,d,J=9,0Hz) IR (KBr) cm*1 1660, 1610, 1521,1512,1305, 1297, 1277, 1245, 1177
Eksempel 148
Fremstilling av 2-cyklopropylmetyl-6-(3-tluor-4-metoksyfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 6-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on og (klormetyl)cyklopropan som utgangsmatenaler ble metodene fra eksempel 146 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 93,0%
Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 132,2-132,6°C
Masse (m/z) 380 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCb) 8 0,46-0,62 (4H,m), 1,45 (1H,ttt,J=7,8, 7,3, 4,9Hz), 3,82 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,11 (2H,d,J=7,3Hz), 6,80-6,91 (5H,m), 7,01 (1H,dd,J=12,2, 2,0Hz), 7,06 (2H,d,J=9,0Hz)
IR (KBr) cm-1 1660, 1612, 1521, 1511, 1306, 1295, 1278, 1244, 1176, 1019, 828
Eksempel 149
Fremstilling av 4, 5-dihydro-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av etyl-3-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-4-(4-metoksyfenyl)-4-oksobutanoat som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 1 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 55,3%
Blekgule skjell (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 171,2-173,4°C
Masse (m/Z) 328 (M<+>)
1H-NMR (CDCI3)6 2,75 (1H,dd,J=16,8, 1,2Hz), 2,97 (1H,dd,J=16,8, 7,7Hz), 3,82 (3H,s), 3,85 (3H,s), 4,40 (1H,dd,J=7,6, 1,2Hz), 6,85-6,98 (5H,m), 7,64 (2H,d,J=8,8Hz), 8,54 (1H,brs)
IR (KBr) cm'1 1675, 1660, 1616,1516, 1351, 1278, 1255, 1174
Eksempel 150
Fremstilling av 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 4,5-dihydro-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 7 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 90,2%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 212,8-213,4°C
Masse (m/z) 326 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,80 (3H,s), 3,89 (3H,s), 6,79 (2H,d,J=8,8Hz), 6,85 (1,d,J=11,7Hz), 6,87-6,93 (2H,m), 6,96 (1H,s), 7,13 (2H,d,J=8,8Hz), 12,75
(1H,brs)
IR (KBr) cm"1 1667, 1614, 1520, 1308, 1278, 1254, 1132, 1022, 835
Eksempel 151
Fremstilling av 2-benzyl-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on og benzylbromid som utgangsmatenaler ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 95,6%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 109,6-111,6°C
Masse (m/Z) 416 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 3,79 (3H,s), 3,87 (3H,s), 5,41 (2H,s), 6,76-6,89 (6H,m), 7,10 (2H,d,J=8,8Hz), 7,27-7,38 (3H,m), 7,50-7,55 (2H,m)
IR (KBr) cm"1 1667, 1608, 1516, 1462, 1295, 1276,1248, 1181, 1131, 1021, 873
Eksempel 152
Fremstilling av 2-(4-klorcmnamyl)-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on og 4-klorcinnamylklond som utgangsmatenaler ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 58,7%
Fargeløst, krystallinsk pulver (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 109,2-111,0°C
Masse (m/z) 476 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 3,79 (3H,s), 3,88 (3H,s), 4,99 (2H,d,J=6,6Hz), 6,44
(1H,dt,J=15,9, 6,6Hz), 6,68 (1H,d,J=15,9Hz), 6,80 (2H,d,J=9,0Hz), 6,82-6,90 (3H,m), 6,91 (1H,s), 7,13 (2H,d,J=9,0Hz), 7,26 (2H,d,J=8,5Hz), 7,32
(2H,d,J=8,5Hz)
IR (KBr) cm"1 1655, 1611, 1515, 1491,1306, 1275,1250, 1177,1129
Eksempel 153
Fremstilling av 2-etyl-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on og etyljodid som utgangsmatenaler ble metodene fra eksempel 146 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 97,8% Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 161,7-162,2°C
Masse (m/z) 354 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 1,46 (3H,t,J=7,1Hz), 3,80 (3H,s), 3,89 (3H,s), 4,31 (2H,q,J=7,1Hz), 6,78-6,92 (6H,m), 7,13 (1H,d,J=8,8Hz)
IR (KBr) cm-1 1655, 1612, 1519, 1515, 1305, 1297, 1278, 1252, 1175, 1130, 1022, 833
Eksempel 154
Fremstilling av 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-isobutyl-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on og isobutyljodid som utgangsmatenaler ble metodene fra eksempel 146 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 75,1%
Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 124,6-125,0°C
Masse (m/z) 382 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 1,01 (6H,d,J=6,8Hz), 2,37 (1H, tsep, J=7,6, 6,8Hz), 3,80 (3H,s), 3,89 (3H,s), 4,08 (2H,d,J=7,6Hz), 6,80 (2H,d,J=9,0Hz), 6,84 (1H,dd,J=11,3,1,3Hz), 6,87-6,91 (3H,m), 7,12 (2H,d,J=9,0Hz)
IR (KBr) cm"1 1660, 1612, 1517,1463,1443, 1308, 1299, 1281,1251,1238, 1178, 1133, 1023
Eksempel 155
Fremstilling av 2-cyklopropylmetyl-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on og (klormetyl)cyklopropan som utgangsmatenaler ble metodene fra eksempel 146 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 93,8%
Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 135,2-135,7°C
Masse (m/z) 380 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 0,46-0,62 (4H,m), 1,42 (1H,ttt,J=7,8, 7,3, 4,9Hz), 3,80 (3H,s), 3,89 (3H,s), 4,11 (2H,d,J=7,3Hz), 6,80 (2H,d,J=8,8Hz), 6,82-6,93 (4H,m), 7,13 (2H,d,J=8,8Hz)
IR (KBr) cm*1 1661, 1611, 1586, 1519, 1309, 1295,1282, 1249, 1181, 1130, 1021,823
Eksempel 156
Fremstilling av 5,6-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl>4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av etyl-3,4-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-4-oksobutanoat som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 1 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 22,9%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 195,7-197,7°C
Masse (m/z) 346 (M<+>)
<1>H-NMR(CDCI3)8 2,76 (1H,d,J=17,1Hz), 2,97 (1H,dd,J=17,1, 7,6Hz), 3,85
(3H,s), 3,89 (3H,s), 4,35 (1H,d,J=7,6Hz), 6,84-6,95 (4H,m), 7,35 (1H,d,J=8,8Hz), 7,51 (1H,dd,J=12,6, 1,6Hz), 8,71 (1H,brs)
IR (KBr) cm*1 1661, 1622,1519,1351, 1279
> Eksempel 157
Fremstilling av 5,6-bis(3-fIuor-4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-2H-pyndazin-3-on som utgangsmateriale ble metodene fra eksempel 7 gjentatt,
hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 94,9%
Gule prismer (kloroform-metanol-heksan)
Smeltepunkt 204,8-205,7°C
Masse (m/z) 344 (M<+>)
<1>HNMR (CDCb) 5 3,89 (3H,s), 3,91 (3H,s), 6,81-6,95 (6H,m), 6,97 (1H,dd,J=12,0, 2,2Hz), 12,04 (1H,brs)
IR (KBr) cm"1 1652, 1618, 1589, 1519, 1439, 1308, 1278, 1139, 1128, 1023, 815
Eksempel 158
Fremstilling av 2-benzyl-5,6-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on og benzylbromid som utgangsmatenaler ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 99,9% Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 114,1-115,2°C
Masse (m/z) 434 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,88 (3H,s), 3,89 (3H,s), 5,40 (2H,s), 6,78-7,01 (7H,m), 7,28-7,39 (3H,m), 7,52 (2H,dd,J=8,2, 1,3Hz)
IR (KBr) cm"<1> 1671, 1517, 1430, 1424, 1308, 1276, 1130
Eksempel 159
Fremstilling av 5,6-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-(4-klorcinnamyl)-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on og 4-klorcinnamylklond som utgangsmatenaler ble metodene fra eksempel 12 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd 1 et utbytte på 42,9%
Gult, krystallinsk pulver (dietyleter-heksan)
Smeltepunkt 72,5-74,9°C
Masse (m/z) 494 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 3,88 (3H,s), 3,90 (3H,s), 4,99 (2H,d,J=6,6Hz), 6,43 (1H,dt,J=15,9, 6,6Hz), 6,69 (1H,d,J=15,9Hz), 6,80-6,95 (6H,m),
6,99 (1H,dd,J=12,1,1,8Hz), 7,27 (2H,d,J=8,5Hz), 7,32 (2H,d,J=8,5Hz)
IR (KBr) cm"1 1664, 1619, 1589, 1520, 1491, 1440, 1307, 1278, 1133, 1025
Eksempel 160
Fremstilling av 5,6-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-etyl-2H-pyridazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on og etyljodid som utgangsmatenaler ble metodene fra eksempel 146 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i et utbytte på 97,2%
Fargeløse nåler (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 177,8-178,5°C
Masse (m/z) 372 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 1,46 (3H,t,J=7,1Hz), 3,89 (3H,s), 3,91 (3H,s), 4,30 (2H,q,J=7,1Hz), 6,79-6,95 (6H,m), 7,00 (1H,dd,J=11,1,1,8Hz)
IR (KBr) cm'1 1655, 1519, 1306,1286, 1275, 1133, 1127, 1023
Eksempel 161
Fremstilling av 5,6-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-isobutyl-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on og isobutyljodid som utgangsmatenaler ble metodene fra eksempel 146 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd kvantitativt Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 154,0-154,5°C
Masse (m/z) 400 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 1,01 (6H,d,J=6,8Hz), 2,36 (1H, tsep, J=7,3, 6,8Hz), 3,89 (3H,s), 3,91 (3H,s), 4,08 (2H,d,J=7,3Hz), 6,81-6,94 (6H,m), 6,99
(1H,dd,J=12,3,1,8Hz)
IR (KBr) cm'1 1660, 1521, 1438, 1308, 1289, 1274, 1134, 1021
Eksempel 162
Fremstilling av 5,6-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-2H-pyndazin-3-on
Ved anvendelse av 5,6-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2H-pyridazm-3-on og (klormetyl)cyklopropan som utgangsmatenaler ble metodene fra eksempel 146 gjentatt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd kvantitativt
Fargeløse prismer (etylacetat-heksan)
Smeltepunkt 142,3-142,7°C
Masse (m/Z) 398 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 0,45-0,52 (2H,m), 0,54-0,62 (2H,m), 1,44 (1H,ttt,J=7,6, 7,3, 4,9Hz), 3,89 (3H,s), 3,91 (3H,s), 4,11 (2H,d,J=7,3Hz), 6,81-6,94 (6H,m), 7,00
(1H,dd,J=12,1, 1,8Hz)
IR (KBr) cm*1 1660, 1590, 1522, 1515, 1447, 1427, 1308, 1278, 1145, 1129, 1018, 862, 761
Eksempel 163
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-etyl-2H-pyndazin-3-on
Etyljodid (280 mg, 1,8 mmol) ble satt til en suspensjon av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyridazin-3-on (463 mg, 1,5 mmol) og kaliumkarbonat (311 mg, 2,25 mmol) 1 N,N-dimetylformamid (5 ml), fulgt av oppvarmning ved 70°C under omrøring 1 9,5 timer Vann ble satt til reaksjonsblandmgen og den således oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat Ekstrakten ble vasket suksessivt med vann og saltvann og ble deretter tørket over vannfritt natnumsulfat Løsningsmidlet ble avdestillert og det således oppnådde residuet ble separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne (silikagel 11 g), hvorved gule krystaller (466 mg) ble oppnådd Krystallene ble omkrystallisert fra etylacetat-n-heksan, hvorved tittelforbindelsen (360 mg, 78,3%) ble oppnådd som blekgule prismer
Smeltepunkt 142,8-143,4°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 1,46 (3H,t,J=7,08Hz), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,31 (2H,q,J=7,08Hz), 6,79 (2H,d,J=9,03Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,79Hz), 7,14 (2H,d,J=9,03Hz)
IR (KBr) cm'1 3447, 1656,1608, 1513, 1294, 1249,1183, 1023, 840
Eksempel 164
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2H-pyndazin-3-on
Tilsvarende som i Eksempel 163 ble tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 100%
Fargeløs olje
<1>H-NMR (CDCI3) 5 3,79 (3H,s), 3,80 (3H,s), 3,88 (3H,s), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,91 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=8,78Hz), 7,14
(2H,d,J=9,03Hz)
IR (film) cm-<1> 3479, 2972, 2937, 2839, 1660, 1609, 1514, 1296, 1247, 1180, 1032, 997, 834
Eksempel 165
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-isopropyl-2H-pyndazin-3-on
Tilsvarende som i Eksempel 163 ble tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 100%
Blekgult, amorft stoff
<1>H-NMR (CDCI3) 6 1,44 (6H,d,J=6,54Hz), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,39 (1H,septett,J=6,60Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,83 (2H,d,J=8,79Hz),
6,87 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,50 (2H,d,J=9,04Hz)
IR (KBr) cm"1 1656, 1609, 1513, 1295, 1248, 1176, 1026, 833
Eksempel 166
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-isopropyl-2H-pyndazin-3-on
Tilsvarende som 1 Eksempel 163 ble tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 68,1% Fargeløse prismer (etylacetat-dietyleter)
Smeltepunkt 128,3-129,1 °C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 1,00 (3H,s), 1,02 (3H,s), 2,35-2,40 (1H,m), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,08 (2H,d,J=7,57Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=8,79Hz), 7,12 (2H,d,J=9,04Hz) IR (KBr) cm'1 2958, 1660,1606, 1515, 1248,1177,1027, 837
Eksempel 167
Fremstilling av 2-allyl-5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on
Tilsvarende som i Eksempel 163 ble tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 40,2%
Blekgule nåler (etylacetat-n-heksan)
Smeltepunkt 114,0-115,0°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,86 (2H,d,J=5,86Hz), 5,28
(1H,d,J=10,25Hz), 5,33 (1H,d,J=17,09Hz), 6,10 (1H,tdd,J=5,86,10,25, 17,09Hz), 6,78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,90 (1H,s), 7,04 (2H,d,J=9,03Hz), 7,12 (2H,d,J=8,79Hz)
IR (KBr) cm-1 1662, 1608,1511,1296, 1250, 1022,836
Eksempel 168
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklopropyl-2H-pyridazin-3-on
Tilsvarende som i Eksempel 163 ble tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 2,3%
Blekgul olje
Masse (m/e) 348 (M<*>)
<1>H-NMR (CDCI3) 6 1,00-1,18 (2H,m), 1,20-2,25 (2H,m), 3,79 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,20-4,30 (1H,m), 6,77 (2H,d,J=9,28Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,89 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=9,03Hz), 7,14 (2H,d,J=9,03Hz)
IR (KBr) cm-1 1733, 1661, 1652, 1609, 1515, 1296, 1250, 1179, 1111,1026, 834
Eksempel 169
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-2H-pyridazin-3-on
Tilsvarende som i Eksempel 163 ble tittelforbindelsen oppnådd i et utbytte på 89,6%
Blekgult, krystallinsk pulver (kloroform-dietyleter-n-heksan)
Smeltepunkt 128,8-129,3°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 0,46-0,62 (4H,m), 1,38-1,54 (1 H,m), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,12 (2H,d,J=7,08Hz), 6,79 (2H,d,J=9,04Hz), 6,81 (2H,d,J=8,79Hz), 6,90 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=8,79Hz), 7,10 (2H,d,J=8,79Hz)
IR (KBr) cm-<1> 1656, 1609, 1566, 1514, 1247, 1183, 1028, 838
Eksempel 170
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-2H-pyridazin-3-tion
Lawesson's reagens (184 mg, 0,46 mmol) ble satt til en løsning av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-2H-pyndazin-3-on (165 mg, 0,46 mmol) 1 toluen (6 ml), fulgt av omrøring ved 70°C 11 time under en nitrogengass-atmosfære Løsningsmidlet ble avdestillert og det resulterende residuet ble separert og renset ved kromatografi på en silikagel-kolonne [silikagel 18 g, n-heksan/etylacetat (4/1)] Krystallisering ble deretter utført fra etylacetat-dietyleter, hvorved tittelforbindelsen (127 mg, 72,9%) ble oppnådd som gule skjell
Smeltepunkt 147,5-148,5°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5 0,56-0,62 (4H,m), 1,68-1,75 (1H,m), 3,81 (3H,s), 3,82 (3H,s), 4,64 (2H,d,J=7,33Hz), 6,81 (2H,d,J=9,04Hz), 6,82 (2H,d,J=9,03Hz), 7,09 (2H,d,J=8,79Hz), 7,19 (2H,d,J=9,03Hz), 7,82 (1H,s)
IR (KBr) cm"1 1609, 1513, 1416,1248, 1186, 1181, 1122, 1021, 834
Eksempel 171
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklopentyl-2H-pyridazin-3-on
Tilsvarende som i Eksempel 163 ble tittelforbindelsen
oppnådd i et utbytte på 65,4%
Blekgule prismer (kloroform-n-heksan)
Smeltepunkt 141,2-142,2°C
Masse (m/e) 376 (M<+>)
<1>H-NMR (CDCI3) 8 1,60-1,80 (2H,m), 1,80-2,20 (6H,m), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 5,25 (2H, kvintett,J=6,60Hz), 6.78 (2H,d,J=8,79Hz), 6,82 (2H,d,J=8,79Hz), 6,86 (1H,s), 7,06 (2H,d,J=9,03Hz), 7,14 (2H,d,J=9,03Hz) IR (KBr) cm*1 1661, 1611, 1512, 1295, 1255, 1175, 1020, 833
Eksempel 172
Fremstilling av 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklopentylmetyl-2H-pyridazin-3-on
Tilsvarende som i Eksempel 163 ble tittelforbindelsen oppnådd 1 et utbytte på 57,1%
Fargeløse skjell (etylacetat-dietyleter)
Smeltepunkt 130,3-131,4°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8 1,37-1,79 (8H,m), 2,56 (1H, kvintett, J=7,57Hz), 3,80 (3H,s), 3,81 (3H,s), 4,21 (2H,d,J=7,82Hz), 6,79 (2H,d,J=8,79Hz), 6,81 (2H,d,J=8,54Hz), 6,89 (1H,s), 7,05 (2H,d,J=9,04Hz), 7,13 (2H,d,J=9,04Hz) IR (KBr) cm*1 1664, 1609,1513, 1292, 1250, 1179, 1023,831
Test 1
(Hemmende aktivitet mot interleukin-1 p-produksjon)
HL-60-celler ble dyrket i 4 dager inntil de fløt sammen på RPMI 1640 medium, hvor 10% føtalt bovint serum (FBS) var tilsatt HL-60-celler ble sentrifugert Supernatanten ble kastet og cellene ble deretter suspendert ved 1 x 10<6> celler/ml på RPMI 1640-medium hvor 3% FBS og lipopolysakkand var tilsatt, hvilket ga en endelig konsentrasjon på 10 ug/ml Kulturen ble inokulert med 1 ml/brønn i en 24-brønn-plate En testprøve ble tilsatt med 1 ul/brønn, fulgt av dyrkning i 3 dager Tre dager senere ble mengden av interleukin-1 p i hver av kulturene målt ved ELISA Dens IC5o-verdi ble bestemt ved en sammenligning i utbytte med en kontroll til hvilken ingen testprøve var tilsatt Resultater for noen representative forbindelser er vist i Tabell 1
Test 2
(Hemmende aktivitet mot TN F-a- produksjon)
RAW 264,7 celler ble dyrket inntil de fløt sammen på DMEM-kultur med 10% føtalt bovint serum (FBS) og ble fortynnet til 1 x 10<6> celler/ml med samme medium og deretter inokulert ved 100 jil/brønn i en 96-brønn-plate Til cellene ble satt henholdsvis en testprøve som var fortynnet med samme medium og lipopolysakkand med 4 ug/ml med 50 ^il/brønn Etter dyrkning i 20 timer ble kulturene oppsamlet
Ved anvendelse av cytotoksisitet for L-929 celle-stamme ble
en TNF-a-sensitiv celle-stamme, mengden av TNF-a i hver av kulturene, målt som vil bh beskrevet i det følgende Spesifikt beskrevet ble L-929-celler som var dyrket på MEM-medium med 10% FBS tilsatt dertil, fortynnet til 2 x 10<5 >celler/ml med samme medium og ble deretter inokulert med 100 jil/brønn til en
96-brønnplate Etter inkubenng natten over ble standard TNF-a-løsninger eller 100-ganger, 200-ganger og 500-ganger fortynnede løsninger av den ovenfor beskrevne kultur av RAW 264,7 celler tilsatt med 50 ul/brønn og actinomycin D (4 ug/ml) også tilsatt med 50 ul/brønn, fulgt av ytterligere dyrkning 120 timer 20 timer senere ble hver brønn vasket med PBS, levedyktige celler ble merket med krystall-fiolett og den hemmende aktiviteten mot TNF-a-produksjon ble bestemt med referanse til en standard kurve for TNF-a Resultatene er vist i Tabell 2
(Hemmende aktivitet mot IL-6-produksjon)
RAW 264,7 celler, som var dyrket til sammenflyting på DMEM-kultur med 10% føtalt bovint serum (FBS) tilsatt, ble fortynnet til 1 x 10<6> celler/ml med samme medium og ble deretter inokulert med 100 uJ/brønn i en 96-brønn plate En testprøve som var fortynnet med samme medium og lipopolysakkarid 14 |ag/ml konsentrasjon ble tilsatt henholdsvis 50 jai/brønn Etter dyrkning i
20 timer ble kulturene oppsamlet
Mengden av IL-6 i hver av de således oppnådde kulturer av RAW 264,7 celler ble målt ved ELISA og den hemmende aktiviteten mot IL-6-produksjon ble bestemt med referanse til en standard kurve for IL-6 Resultatene er vist i Tabell 2
Som det vil fremgå fra Testene 1 og 2 beskrevet ovenfor, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse funnet å ha ekstremt god IL-1B-hemmende aktivitet sammenlignet med Sammenhgningsforbindelser 1 til 4, som er forbindelser beskrevet i EUR J MED CHEM , 14, 53-60,1979 og er
kjent å ha anti-inflammatorisk og analgetisk virkning
Test 3
I henhold til beskrivelsen i Nature 283, 666-668,1980 ble terapeutiske effekter ved artntt evaluert ved anvendelse av kollagen-fremkalte artritt-modeller hos mus Som et resultat viste forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse utmerket artntt-behandlingseffekter som vist i Tabell 3
Test 4
Forbindelsen i eksempel 51 ble administrert oralt én gang pr dag til rotter og hunder i 2 uker for å bestemme dens maksimale nivå med ingen virkning (mengden som ikke gir toksisitet) Som et resultat ble ingen toksisitet observert ved dosenivåene av forbindelsen vist i Tabell 4, slik at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er funnet å ha høy sikkerhet
Utnyttelse innen industri
Pyridazin-denvatene (1) og deres salter ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerket hemmende aktivitet mot mterleukin-ip-produksjon og er nyttige som medisiner så som forebyggende og terapeutiske midler for immunsystem-sykdommer, inflammatonske sykdommer og ischemiske sykdommer

Claims (13)

1 Pyridazin-denvat, karakterisert ved at det er representert ved den følgende formel (1) hvor R<1> representerer en med halogen eller CrC6-alkoksy substituert eller usubstituert fenyl eller pyndylgruppe, R2 representerer en fenylgruppe substituert i det minste 14-stilling med en Cr C6-alkoksylgruppe, en Ci-C6- alkyltiogruppe, en Ci-C6-alkylsulfinylgruppe eller en Ci-C6-alkylsulfonylgruppe, og eventuelt har en eller flere substituenter valgt blant halogen og d-C6-alkoksy i de gjenværende stillinger, R3 representerer et hydrogenatom, en CrCe-alkoksylgruppe, en halogenert C|-C6-alkylgruppe, en C3-C7-cykloalkylgruppe, en fenyl-, pyridyl- eller fenoksy-gruppe som kan være substituert med én til tre substituenter valgt fra halogenatomer, CrC6-alkyl-grupper, CrC6-alkoksygrupper, en karbonyl-gruppe, Ci-C6-alkoksykarbonyl-gruppe, en nitrogruppe, en aminogruope, Ci-C6-alkylaminogruppe og CrC6-alkyltiogrupper, en pipendino-, pipendyl-, piperazino-, eller morforlinogruppe som er usubstituert eller substituert med en CrC6-alkylgruppe, en ammokarbonylgruppe som er usubstituert eller substituert med en benzyl-gruppe, en CrC6-alkylkarbonylglruppe, eller en piperazinokarbonylgruppe som er usubstituert eller substituert med en C1-C6-alkylgruppe, A representerer en enkeltbinding eller en lineær eller forgrenet C1-C6- alkylengruppe eller C2-C7-alkenylengruppe, X representerer et oksygenatom eller et svovelatom, med det forbehold at A er en enkeltbinding når R3 er en halogenert Ci-C6-alkylgruppe og at de følgende kombinasjoner er utelukket R<1> og R<2> er en 4-metoksyfenylgruppe, X er et oksygenatom, A er en enkeltbinding og R3 er et hydrogenatom eller en 2-kloretyl-gruppe, eller et salt derav
2 Pyndazin-derivat eller et salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> representerer en fenyl- eller pyridyl-gruppe som kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra halogenatomer og C-i-C6-alkoksygrupper, R<2> representerer en fenylgruppe som kan være substituert 14-stilling med en Ci-C6-alkoksygruppe, en Ci_C6-alkyltiogruppe, en Ci-C6-alkylsulfinylgruppe eller en CrC6-alkylsulfonylgruppe og i de andre stillinger med 1 eller 2 substituenter valgt fra halogenatomer, C1-C6-alkoksylgrupper, Ci-C6-alkyltiogrupper, Ci-C6-alkylsulfinylgrupper og Ci-C6-alkylsulfonylgrupper, R3 representerer et hydrogenatom, en C1-C6- alkoksylgruppe, en halogenert Ci-C6-alkylgruppe, en C3-C7-cykloalkylgruppe, en fenyl-, pyndyl- eller fenyloksy-gruppe som kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra halogenatomer, CrC6-alkylgrupper, Ci-C6-alkoksylgrupper, en karboksylgruppe, Ci-C6-alkoksykarbonylgrupper, en nitrogruppe, en aminogruppe, d-Ce-alkylaminogrupper og CrC6-alkyltiogrupper, en med CrC6-alkyl substituert eller usubstituert pipendino-, pipendyl-, piperazino- eller morfohno-gruppe, en med benzyl substituert eller usubstituert aminokarbonylgruppe eller en CrC6-alkylkarbonylgruppe, og A representerer en lineær eller forgrenet d-Ce-alkylengruppe eller en lineær eller forgrenet C2-C7-alkenylengruppe
3 Pyndazinderivat eller et salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at det er en forbindelse representert ved den følgende formel (1A) hvor R4 representerer en lineær eller forgrenet CrC6-alkyl- eller C2-C7-alkenyl-gruppe, en C3-C7-cykloalkylgruppe eller en C3-C7-cykloalkylmetylgruppe og X representerer et oksygenatom eller et svovelatom, eller et salt derav
4 Pyridazindenvat eller et salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 5,6-bis (4-metoksyfenyl)-2-etyl-2H-pyndazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2H-pyndazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-isopropyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-isobutyl-2H-pyndazin-3-on, 2-allyl-5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2H-pyndazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklopropyl-2H-pyndazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-2H-pyndazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklopropylmetyl-2H-pyndazin-3-tion, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklopentyl-2H-pyndazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-cyklopentylmetyl-2H-pyndazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-(4-klorcinnamyI)-2H-pyridazin-3-on, 5-(4-klorfenyl)-6-(4-metyltiofenyl)-2-benzyl-2H-pyridazin-3-on, 5,6-bis(4-metoksyfenyl)-2-benzyl-2H-pyndazin-3-tion eller 5,6-bis(3-fluor-4-metoksyfenyl)-2-etyl-2H-pyndazin-3-on, eller et salt derav
5 Medisin, karakterisert ved at den omfatter som aktiv bestanddel, et pyridazindenvat eller et salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4
6 Medisin ifølge krav 5, karakterisert ved at den er en interleukin-ip-produksjonsinhibitor
7 Medisin ifølge krav 5, karakterisert ved at den er forebyggende eller terapeutisk for en sykdom forårsaket av stimulering av interleukin-1 p-produksjon
8 Medisin ifølge krav 5, karakterisert ved at den er forebyggende eller terapeutisk for en immunsystem-sykdom, en inflammatonsk sykdom, en ischemisk sykdom, osteoporose eller ichorrhemi
9 Medisin ifølge krav 5, karakterisert ved at den er forebyggende eller terapeutisk for revmatisme, artntt eller inflammatonsk kolitt ■v.
10 lnterleukin-1 B-produksjonsinhibitor, karakterisert ved at den som en effektiv bestanddel, omfatter et pyridazindenvat eller et salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4
11 Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter et pyndazin-derivat eller et salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 og en farmasøytisk godtagbar bærer
12 Pyridazindenvat eller et salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 for anvendelse som medisin
13 Anvendelse av et pyridazindenvat eller et salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom forårsaket av stimulering av interleukin-1B-produksjon
NO20002169A 1997-11-19 2000-04-27 Nye pyridazinderivater, anveldelse derav og medikamenter inneholdende dissesom effektive ingredienser NO316021B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31813297 1997-11-19
JP31813397A JP3999861B2 (ja) 1997-11-19 1997-11-19 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
PCT/JP1998/005023 WO1999025697A1 (fr) 1997-11-19 1998-11-09 Nouveaux derives de pyridazine et medicaments contenant ces composes comme principe actif

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20002169D0 NO20002169D0 (no) 2000-04-27
NO20002169L NO20002169L (no) 2000-05-18
NO316021B1 true NO316021B1 (no) 2003-12-01

Family

ID=26569260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002169A NO316021B1 (no) 1997-11-19 2000-04-27 Nye pyridazinderivater, anveldelse derav og medikamenter inneholdende dissesom effektive ingredienser

Country Status (21)

Country Link
US (11) US6348468B1 (no)
EP (2) EP2017266A1 (no)
KR (1) KR100626605B1 (no)
CN (1) CN1142148C (no)
AT (1) ATE428700T1 (no)
AU (1) AU738595B2 (no)
BR (1) BR9813998A (no)
CA (1) CA2307111C (no)
DE (1) DE69840755D1 (no)
DK (1) DK1043317T3 (no)
ES (1) ES2324126T3 (no)
HK (1) HK1032969A1 (no)
HU (1) HUP0100059A3 (no)
ID (1) ID24166A (no)
MX (1) MXPA00004955A (no)
NO (1) NO316021B1 (no)
NZ (1) NZ504045A (no)
PT (1) PT1043317E (no)
RU (1) RU2209813C2 (no)
TW (1) TW502025B (no)
WO (1) WO1999025697A1 (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2017266A1 (en) * 1997-11-19 2009-01-21 Kowa Co., Ltd. Pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients
TW587079B (en) 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives
JP2000247959A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
ES2162731B1 (es) * 1999-06-04 2003-02-16 Faes Fabrica Espanola De Produ Nuevas arilpiperacilnilalquil-3(2h)-piridacinonas.
PE20011333A1 (es) 2000-03-16 2002-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2
US6664256B1 (en) * 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
AU761191B2 (en) * 2001-05-24 2003-05-29 Pfizer Products Inc. Therapies for tissue damage resulting from ischemia
PL368340A1 (en) * 2001-09-26 2005-03-21 Kowa Co, Ltd. Water-soluble phenylpyridazine derivatives and drugs containing the same
MY128945A (en) * 2002-04-16 2007-03-30 Kowa Co Solid dispersion composition
US7074959B2 (en) * 2002-08-01 2006-07-11 New Mexico Highlands University Methods and systems for remediating hydrazine-contaminated equipment and/or surfaces
AU2004218161B9 (en) * 2003-03-07 2009-11-26 Kowa Co., Ltd. Benzofuran derivative
MXPA05009972A (es) * 2003-03-18 2005-11-04 Kowa Co Derivado de fenilpiridazina soluble en agua y medicina que contiene el mismo.
MY147403A (en) * 2003-04-29 2012-11-30 Kowa Co Composition containing medicine extremely slightly solube in water and method for preparation thereof
WO2004096281A1 (ja) * 2003-04-29 2004-11-11 Kowa Co., Ltd. 溶出性に優れた超難水溶性薬物含有組成物及びその製造法
US20070021418A1 (en) * 2003-07-30 2007-01-25 Kowa Co., Ltd. Method of inhibiting production of osteopontin
EP1604988A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
US20070270431A1 (en) * 2004-09-29 2007-11-22 Kowa Co., Ltd. Preventive and/or Therapeutic Medicine for Rheumatoid Arthritis
JPWO2006104172A1 (ja) * 2005-03-29 2008-09-11 興和株式会社 関節リウマチの予防及び／又は治療薬
CN101242831A (zh) * 2005-08-31 2008-08-13 兴和株式会社 类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法
WO2007044796A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds as calcilytics
WO2007049732A1 (ja) * 2005-10-28 2007-05-03 Kowa Co., Ltd. 関節リウマチの予防及び／又は治療法
DE102005057924A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2008001499A1 (fr) 2006-06-29 2008-01-03 Kowa Co., Ltd. Agent prophylactique et/ou thérapeutique pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
DE102006037478A1 (de) * 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
AU2007336781C1 (en) * 2006-12-21 2014-10-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
KR20090114371A (ko) 2007-01-29 2009-11-03 코와 가부시키가이샤 다발성 경화증 치료제
JPWO2008111295A1 (ja) 2007-03-09 2010-06-24 興和株式会社 全身性エリテマトーデスの予防及び／又は治療剤
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) * 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CA2788355C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Devi Reddy Gohimukkula Phenyl-heteroaryl derivatives and methods of use thereof
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
CN102603676B (zh) * 2012-02-20 2014-02-12 徐江平 一种能避免呕吐反应的磷酸二酯酶4抑制剂
PL3442972T3 (pl) 2016-04-15 2020-07-27 Abbvie Inc. Inhibitory bromodomeny
CA3041676A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Daniel Parks Pyridazine derivatives, compositions and methods for modulating cftr
KR20220140770A (ko) 2020-02-14 2022-10-18 에프엠씨 코포레이션 살진균제로서 사용하기 위한 치환된 5,6-디페닐-3(2h)-피리다지논
TW202222163A (zh) * 2020-08-14 2022-06-16 瑞士商先正達農作物保護公司 化學方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR206496A1 (es) 1972-07-03 1976-07-30 Riker Laboratories Inc Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas
EP0088128A4 (en) * 1981-09-11 1984-04-06 Diamond Shamrock Corp ANTI-IGNITION AND ANALGETIC 4-PYRIDYLPYRIDAZINE (2H) -3-ONE.
JPH0753725B2 (ja) 1987-10-08 1995-06-07 富山化学工業株式会社 ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
JPH01258671A (ja) * 1987-12-01 1989-10-16 Morishita Pharmaceut Co Ltd ５−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体
FI91062C (fi) 1988-12-28 1994-05-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi
US5380718A (en) * 1990-05-15 1995-01-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal fused tetrahydropyridazines
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
JPH08311032A (ja) * 1995-05-18 1996-11-26 Eisai Co Ltd α，β−不飽和ケトン誘導体
EP0871444A4 (en) 1995-08-10 1999-01-13 Merck & Co Inc 2.5 SUBSTITUTED ARYL PYRROL, THE COMPOSITIONS THAT CONTAIN AND THE USE THEREOF
ATE271547T1 (de) 1997-03-14 2004-08-15 Merck Frosst Canada Inc Pyridazinone als inhibitoren von cyclooxygenase-2
DK1005460T3 (da) 1997-08-22 2006-07-10 Abbott Lab Inhibitorer af biosyntesen af prostaglandin-endoperoxid H-synthase
WO1999010331A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
EP2017266A1 (en) * 1997-11-19 2009-01-21 Kowa Co., Ltd. Pyridazine derivatives and medicines containing the same as effective ingredients
TWI241295B (en) * 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
BR9914858A (pt) 1998-10-27 2002-02-05 Abbott Lab Inibidores de biosìntese sintase h de endoperóxido de prostaglandina
JP2000247959A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
US6664256B1 (en) * 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
US20050065155A1 (en) 2005-03-24
HUP0100059A2 (hu) 2002-02-28
BR9813998A (pt) 2000-09-26
PT1043317E (pt) 2009-05-11
US20070049595A1 (en) 2007-03-01
ID24166A (id) 2000-07-13
DE69840755D1 (de) 2009-05-28
AU738595B2 (en) 2001-09-20
NO20002169L (no) 2000-05-18
NO20002169D0 (no) 2000-04-27
CN1142148C (zh) 2004-03-17
NZ504045A (en) 2001-06-29
US20060160804A1 (en) 2006-07-20
EP2017266A1 (en) 2009-01-21
KR100626605B1 (ko) 2006-09-22
US20080119474A1 (en) 2008-05-22
US6348468B1 (en) 2002-02-19
HK1032969A1 (en) 2001-08-10
CA2307111C (en) 2009-06-30
EP1043317A1 (en) 2000-10-11
EP1043317A4 (en) 2003-03-05
CN1279672A (zh) 2001-01-10
ATE428700T1 (de) 2009-05-15
WO1999025697A1 (fr) 1999-05-27
DK1043317T3 (da) 2009-07-06
US20090270399A1 (en) 2009-10-29
US20090069332A1 (en) 2009-03-12
AU9762698A (en) 1999-06-07
TW502025B (en) 2002-09-11
US20020123496A1 (en) 2002-09-05
US20070208025A1 (en) 2007-09-06
MXPA00004955A (es) 2002-10-17
US20050267113A1 (en) 2005-12-01
HUP0100059A3 (en) 2002-08-28
RU2209813C2 (ru) 2003-08-10
EP1043317B1 (en) 2009-04-15
ES2324126T3 (es) 2009-07-30
US20040147516A1 (en) 2004-07-29
KR20010031880A (ko) 2001-04-16
CA2307111A1 (en) 1999-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2307111C (en) Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP4328018B2 (ja) 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
EP1300399B1 (en) Phenylpyridazine derivatives and drugs containing the same
CN1753876A (zh) 新型哒嗪－3(2h)－酮衍生物
NO328714B1 (no) Aryl- og heteroarylpiperaziner, farmasoytiske preparater som omfatter minst en slik forbindelse, samt anvendelser av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater
JP3335132B2 (ja) 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
CA2340230C (en) Pyridazinone derivatives having cell adhesion inhibiting activity
JP2000247959A (ja) ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
KR101128372B1 (ko) 1ｈ-피리딘-2-온 유도체
MXPA00008549A (en) Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP2000119257A (ja) ピリダジノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees