NO328714B1 - Aryl- og heteroarylpiperaziner, farmasoytiske preparater som omfatter minst en slik forbindelse, samt anvendelser av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater - Google Patents

Aryl- og heteroarylpiperaziner, farmasoytiske preparater som omfatter minst en slik forbindelse, samt anvendelser av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater Download PDF

Info

Publication number
NO328714B1
NO328714B1 NO20043709A NO20043709A NO328714B1 NO 328714 B1 NO328714 B1 NO 328714B1 NO 20043709 A NO20043709 A NO 20043709A NO 20043709 A NO20043709 A NO 20043709A NO 328714 B1 NO328714 B1 NO 328714B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compound
cycloalkyl
alkoxy
halogen
Prior art date
Application number
NO20043709A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043709L (no
Inventor
Rolf Hohlweg
Bernd Peschke
Florencio Zaragoza Dorwald
Henrik Stephensen
Ingrid Pettersson
Original Assignee
High Point Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by High Point Pharmaceuticals Llc filed Critical High Point Pharmaceuticals Llc
Publication of NO20043709L publication Critical patent/NO20043709L/no
Publication of NO328714B1 publication Critical patent/NO328714B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye aryl- og heteroarylpiperaziner, anvendelser av slike forbindelser til fremstilling av farmasøytiske preparater, og farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene. De foreliggende forbindelser oppviser en sterk og selektiv bindingsaffinitet til histamin H3-reseptoren, noe som indikerer histamin H3-reseptor-antagonistisk, -inversagonistisk eller -agonistisk aktivitet. Som et resultat av dette kan forbindelsene anvendes til behandlingen av bestemte sykdommer og forstyrrelser relatert til histamin H3-reseptoren.
Oppfinnelsens bakgrunn
Eksistensen av histamin H3-reseptoren har vært kjent i flere år, og reseptoren har aktuell interesse for utviklingen av nye medikamenter. Nylig er den humane histamin H3-reseptor blitt klonet. Histamin H3-reseptoren er en presynaptisk autoreseptor lokalisert både i sentralnervesystemet og det perifere nervesystem, huden og i slike organer som lunge, tynntarm, sann-synligvis milten og mage- og tarmkanalen. Nyere bevismateriale tyder på at H3-reseptoren oppviser intrinsisk, konstitutiv aktivitet, in vitro så vel som in vivo (det vil si at den er aktiv i fravær av en agonist). Forbindelser som virker som inversagonister, kan hemme denne aktiviteten. Histamin H3-reseptoren er blitt påvist å regulere frigjørelsen av histamin og også av andre neurotransmittere, slik som serotonin og acetylcholin. En histamin H3-reseptorantagonist eller -inversagonist ville derfor forventes å øke frigjørelsen av disse neurotransmitterne i hjernen. En histamin H3-reseptoragonist fører derimot til en hemming av biosyntesen av histamin og en hemming av frigjørelsen av histamin, og også av andre neurotransmittere, slik som serotonin og acetylcholin. Disse funn tyder på at histamin H3-resep-toragonister, -inversagonister og -antagonister kan være viktige mediatorer for nevronal aktivitet. Følgelig er histamin H3-reseptoren et viktig mål for nye terapeutika.
Forbindelser som ligner på forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, er tidligere blitt beskrevet, jf.
J. Med. Chem., 1999, 42, 336; J. Med. Chem., 1992, 35, 2369;
DE 2804096; J. Org. Chem., 1996, 61, 3849; Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 319; WO 00/66578; WO 99/21845 og J. Med. Chem., 1968, 11(6), 1144-1150. Disse litteraturreferansene verken åpenbarer eller foreslår imidlertid at disse forbindelsene kan ha en histamin H3-reseptorantagonistisk eller -agonistisk aktivitet.
Flere publikasjoner beskriver fremstillingen og anven-delsen av histamin H3-agonister og -antagonister. Flesteparten av disse er imidazolderivater. Nylig er imidlertid noen imid-azolfrie ligander for histamin H3-reseptoren blitt beskrevet (se f.eks. Linney et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 2362-2370;
US 6 316 475; WO 01/66534 og WO 01/74810). Disse forbindelsene atskiller seg imidlertid strukturelt fra de foreliggende forbindelser .
På bakgrunn av interessen på fagområdet for histamin H3-reseptoragonister, -inversagonister og -antagonister ville nye forbindelser som reagerer med histamin H3-reseptoren, være et svært ønskelig bidrag til teknikkens stand. Den foreliggende oppfinnelse gir et slikt bidrag til teknikkens stand basert på det funn at en ny klasse av aryl- og heteroarylpiperaziner har en sterk og spesifikk affinitet til histamin H3-reseptoren.
På grunn av deres interaksjon med histamin H3-reseptoren er de foreliggende forbindelser anvendbare ved behandlingen av et bredt spekter av tilstander og forstyrrelser hvor en interaksjon med histamin H3-reseptoren er gunstig. Forbindelsene kan således finne anvendelse f.eks. ved behandlingen av sykdommer i sentralnervesystemet, det perifere nervesystem, det kardiovaskulære system, det pulmonale system, det gastrointesti-nale system og det endokrinologiske system.
Definisjoner
I strukturformlene som er angitt her og gjennom den foreliggende beskrivelse, har de følgende uttrykk den angitte betydning: Uttrykket "halogen" betyr F, Cl, Br eller I.
Uttrykket "alkyl" representerer, slik det her er brukt, en mettet, forgrenet eller rettkjedet hydrokarbongruppe som har det angitte antall karbonatomer. Uttrykkene "Ci-3-alkyl", "Ci-8-alkyl" og "Ci_i0-alkyl" representerer således, slik de her er brukt, mettede, forgrenede eller rettkjedede hydrokarbongrupper som henholdsvis har fra 1 til 3 karbonatomer, 1-8 karbonatomer og fra 1 til 10 karbonatomer. Typiske alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, heksyl og lignende.
Uttrykket "alkenyl" representerer, slik det her er brukt, en forgrenet eller rettkjedet hydrokarbongruppe som har det angitte antall karbonatomer og minst én dobbeltbinding. Uttrykkene "C2-8_alkenyl" og "C2-io-alkenyl" representerer således, slik de her er brukt, en forgrenet eller rettkjedet hydrokarbongruppe som henholdsvis har fra 2 til 8 karbonatomer, fra 2 til 10 karbonatomer og minst én dobbeltbinding. Eksempler på slike grupper omfatter, men er ikke begrenset til, etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, allyl, isopropenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 1-oktenyl, 2-oktenyl, 2-nonenyl, 2-decenyl og lignende.
Uttrykket "alkynyl" representerer, slik det her er brukt, en forgrenet eller rettkjedet hydrokarbongruppe som har det angitte antall karbonatomer og minst én trippelbinding. Uttrykket "C2-8_alkynyl" representerer således, slik det her er brukt, en forgrenet eller rettkjedet hydrokarbongruppe som har fra 2 til 8 karbonatomer og minst én trippelbinding. Eksempler på slike grupper omfatter, men er ikke begrenset til, etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 1-heksynyl, 2-heksynyl, 2-heptynyl, 1-oktynyl, 2-oktynyl og lignende.
Uttrykket "forgrenet C4-6-alkyl" representerer, slik det her er brukt, en mettet, forgrenet hydrokarbongruppe som har fra 4 til 6 karbonatomer. Typiske forgrenede Ci-s-alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, 1-metylpropyl, tert.-butyl, 1-etylpropyl, 1,1-(dimetyl)propyl, isopentyl-l-etylbutyl, 1,1-(di-metyl)butyl, 1,1 (dimetyl)pentyl, 1-etylpentyl, 1,1-(dimetyl)-heksyl, 1-etylheksyl og lignende.
Uttrykket "forgrenet C4_6-alkenyl" representerer, slik det her er brukt, en forgrenet hydrokarbongruppe som har fra 4 til 6 karbonatomer og minst én dobbeltbinding. Typiske forgrenede C4_6-alkenylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, l-etylprop-2-enyl, 1,1-(dimetyl)prop-2-enyl, l-etylbut-3-enyl, 1,1-(dimetyl)but-2-enyl, 1,1-(dimetyl)pent-3-enyl, l-etylpent-2-enyl, 1,1-(dimetyl)pent-3-enyl, 1,1-(dimetyl)heks-3-enyl, 1-etylheks-4-enyl og lignende.
Uttrykket "forgrenet C4-6-alkynyl" representerer, slik det her er brukt, en forgrenet hydrokarbongruppe som har fra 4 til 6 karbonatomer og minst én trippelbinding. Typiske forgrenede C4_6-alkynylgrupper omfatter, men er ikke begrenset till, l-etylprop-2-ynyl, 1,1-(dimetyl)prop-2-ynyl, l-etylbut-3-ynyl, 1,1-(dimetyl)but-2-ynyl, 1,1-(dimetyl)pent-3-ynyl, l-etylpent-2-ynyl, 1,1-(dimetyl)pent-3-ynyl, 1,1-(dimetyl)heks-3-ynyl, 1-etylheks-4-ynyl og lignende.
Uttrykket "Ci-6-alkoksy" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -0-Ci_6-alkyl, hvor Ci-6-alkyl er som definert ovenfor. Representative eksempler er metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, butoksy, sek.-butoksy, tert.-butoksy, pentoksy, isopentoksy, heksoksy, isoheksoksy og lignende.
Uttrykket "C2-io-alkanoyl" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -C (=0) Ci_9-alkyl, hvor Ci-g-alkyl er en mettet, forgrenet eller rettkjedet hydrokarbongruppe som har fra 1 til 9 karbonatomer. Representative eksempler er acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, heksanoyl, heptanoyl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl og lignende.
Uttrykket "Ci-6-alkylamino" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -NH-Ci-6-alkyl, hvor Ci-6-alkyl er som definert ovenfor. Representative eksempler er metylamino, etylamino, isopropylamino, n-propylamino, butylamino, pentylamino, heksyl-amino og lignende.
Uttrykket "di-Ci-6-alkylamino" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -N (Ci-6-alkyl) 2, hvor Ci-6-alkyl er som definert ovenfor. Det skal forstås at Ci-6-alkylgruppene kan være like eller forskjellige. Representative eksempler er dimetyl-amino, metyletylamino, dietylamino, diisopropylamino, di-n-propylamino, dibutylamino, dipentylamino, diheksylamino og lignende.
Uttrykket "C3-5-sykloalkyl" representerer, slik det her er brukt, en monosyklisk, karbosyklisk gruppe som har fra 3 til 8 karbonatomer. Representative eksempler er syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og lignende.
På samme måte representerer uttrykkene "C3_6-sykloalkyl" og "C3-8-sykloalkyl", slik de her er brukt, monosykliske, karbosykliske grupper som henholdsvis har fra 3 til 6 karbonatomer og fra 3 til 8 karbonatomer.
Uttrykket "C3-7-sykloalkenyl" representerer, slik det her er brukt, en monosyklisk, karbosyklisk, ikke-aromatisk gruppe som har fra 3 til 7 karbonatomer og minst én dobbeltbinding. Representative eksempler er syklopropenyl, syklobutenyl, syklopentenyl og lignende.
På samme måte representerer uttrykket "C3_6-sykloalken-yl" en monosyklisk, karbosyklisk, ikke-aromatisk gruppe som har fra 3 til 6 karbonatomer og minst én dobbeltbinding.
Uttrykket "C3-6-sykloalkyl-Ci-3-alkyl" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -Ci-3-alkyl-C3_6-sykloalkyl, hvor C3_6-sykloalkyl og Ci_3-alkyl er som definert ovenfor.
Uttrykket "C3-6-sykloalkenyl-Ci-3-alkyl" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -Ci-3-alkyl-C3-6-sykloalkenyl, hvor C3-6-sykloalkenyl og Ci-3-alkyl er som definert ovenfor.
Uttrykket "C3-8-sykloalkyloksy" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -0-C3-8-sykloalkyl, hvor C3_8-sykloalkyl er som definert ovenfor. Representative eksempler er syklo-propyloksy, syklobutyloksy, syklopentyloksy, sykloheksyloksy, sykloheptyloksy, syklooktyloksy og lignende.
Uttrykket "C4-9-sykloalkanoyl" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -C (=0)-C3_8-sykloalkyl, hvor C3-8-sykloalkyl er som definert ovenfor. Representative eksempler er syklo-propylkarbonyl, syklobutylkarbonyl, syklopentylkarbonyl, syklo-heksylkarbonyl, sykloheptylkarbonyl, syklooktylkarbonyl og lignende.
Uttrykket "Ci-6-alkylsulfonyl" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -S (=0) 2-Ci-6-alkyl, hvor Ca-6-alkyl er som definert ovenfor. Representative eksempler er metylsulfonyl, etylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-propylsulfonyl, butylsulfo-nyl, pentylsulfonyl og lignende.
Uttrykket "Ci-6-alkylsulfanyl" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -S-Ci_6-alkyl, hvor Ci-6-alkyl er som definert ovenfor. Representative eksempler er metylsulfanyl, etyl-sulfanyl, isopropylsulfanyl, n-propylsulfanyl, butylsulfanyl, pentylsulfonyl og lignende.
Uttrykket "C3_8-heterosyklyl" henviser, slik det her er brukt, til en mettet monosyklisk 3-8-ring som inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Representative eksempler er aziridinyl, pyrrolidinyl, piperidin-yl, morfolinyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl og lignende.
Uttrykket "C4_9-heterosykloalkanoyl" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -C (=0)-C3_8-heterosyklyl, hvor C3-8-heterosyklyl er som definert ovenfor. Representative eksempler er aziridinylkarbonyl, pyrrolidinylkarbonyl, piperidinylkarbo-nyl, morfolinylkarbonyl, piperazinylkarbonyl, tetrahydrofuranyl-karbonyl og lignende.
Uttrykket "aryl" er, slik det her er brukt, ment å omfatte karbosykliske, aromatiske ringsystemer, slik som fenyl, bifenylyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl og lignende. Aryl er også ment å omfatte de delvis hydrogenerte derivatene av de karbosykliske systemene som er angitt ovenfor. Ikke-begrensende eksempler på slike delvis hydrogenerte derivater er 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, 1,4-dihydro-naftyl og lignende.
Uttrykket "aryloksy" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -0-aryl, hvor aryl er som definert ovenfor. Ikke-begrensende eksempler er fenoksy, naftoksy, antracenyloksy, fenantrenyloksy, fluorenyloksy, indenyloksy og lignende.
Uttrykket "aroyl" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -C(=0)-aryl, hvor aryl er som definert ovenfor. Ikke-begrensende eksempler er benzoyl, naftoyl, antracenylkarbonyl, fenantrenylkarbonyl, fluorenylkarbonyl, indenylkarbonyl og lignende.
Uttrykket "arylamino" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -NH-aryl, hvor aryl er som definert ovenfor. Ikke-begrensende eksempler er fenylamino, naftylamino, antracenyl-amino, fenantrenylamino, fluorenylamino, indenylamino og lignende.
Uttrykket "heteroaryl" er, slik det her er brukt, ment å omfatte heterosykliske, aromatiske ringsystemer som inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel slik som furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, 1,2,3-tiazolyl, 1,2,4-tiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tetrazolyl, tiadiazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuryl, benzotienyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzoisotiazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, purinyl, kinazolinyl, kinolizinyl, kinolinyl, isokinolinyl, kinoksalinyl, naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, azepinyl, diazepinyl, akridinyl og lignende. Heteroaryl er også ment å omfatte de delvis hydrogenerte derivatene av de heterosykliske systemene som er angitt ovenfor. Ikke-begrensende eksempler på slike delvis hydrogenerte derivater er 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, indanyl, indolinyl, oksazolidinyl, oksazolinyl, oksazepinyl og lignende.
Uttrykket "heteroaryloksy" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -O-heteroaryl, hvor heteroaryl er som definert ovenfor.
Uttrykket "heteroaroyl" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -C(=0)-heteroaryl, hvor heteroaryl er som definert ovenfor.
Uttrykket "heteroarylamino" henviser, slik det her er brukt, til radikalet -NH-heteroaryl, hvor heteroaryl er som definert ovenfor.
Noen av de ovenfor definerte uttrykk kan opptre mer enn én gang i strukturformlene, og i slike tilfeller skal hvert uttrykk være definert uavhengig av de øvrige.
"Aryl-Ci-e-alkyl", "aryl-Cx_6-alkoksy" etc. betyr Ci-6-alkyl eller Ci_6-alkoksy som definert ovenfor, substituert med aryl som definert ovenfor, f.eks.:
Uttrykket "eventuelt substituert" betyr, slik det her er brukt, at de aktuelle gruppene enten er usubstituert eller substituert med én eller flere av substituentene som er angitt. Når de aktuelle gruppene er substituert med mer enn én substi-tuent, kan substituentene være like eller forskjellige.
Uttrykket "behandling" betyr, slik det her er brukt, behandlingen og pleien av en pasient for det formål å bekjempe en sykdom, forstyrrelse eller tilstand. Uttrykket er ment å omfatte forsinkelsen av utviklingen av sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden, lindringen av eller befrielsen fra symptomer og komplikasjoner og/eller helbredelsen eller elimineringen av sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden. Pasienten som skal behandles, er fortrinnsvis et pattedyr, særlig et menneske.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med den generelle formel (II) :
hvor
R2 er hydrogen eller Ci_4-alkyl,
(i) R<1> er:
• forgrenet C4_6-alkyl, forgrenet C4-6-alkenyl eller forgrenet C4.6-alkynyl, med det forbehold at R<1 >ikke er isobutyl, eller C3_5-sykloalkyl, C3_7-sykloalkenyl, C3-6-sykloalkyl-Ci_3-alkyl eller C3_6-sykloalkenyl-Ci-3-alkyl, og A er:
eller
(ii) R<1> er:
• etyl, n-propyl eller isopropyl, og A er:
R<3> er hydrogen,
Z og X er uavhengig av hverandre -N= eller -C(H)=,
W er -C(R<10>)=,
Y er -N= eller -C(R<n>)=,
R<4>, R10 og R1<1>, er uavhengig av hverandre:
hydrogen, halogen, hydroksy, trifluormetyl, tri fluormetoksy, -SCF3, amino, cyan, nitro eller -C-(=0)NR<14>R15,
Ci-io-alkyl, C2-io-alkenyl, C3-8-sykloalkyl, Ci_6-alkoksy, C3-8-sykloalkyl-Ci_6-alkoksy, Ci-6-alkyl-amino, di-Ci_6-alkylamino, C3_8-sykloalkyloksy, Ci_6-alkylsulfanyl, Ci-6-alkylsulfonyl, C2-io-alkanoyl, C4-9-sykloalkanoyl, C3-8-heterosyklyl eller C4_9-heterosykloalkanoyl, C4_9-heterosykloalkoksy, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<16>,
fenyl, f enyl-Ci_6-alkyl eller fenyl-Ci-6-alkoksy,
som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<17>,
fenoyl, fenoyloksy eller fenylamino, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<18>,
eller R<1>0 og R1<1> i nabostillinger danner til sammen en Ci-6-alkylenbro eller en -0-Ci-6-alkylen-0-bro,
R14 og R1<5> er uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-6-alkyl eller fenyl-Ci_6-alkyl, eller R<14> og R15 kan til sammen danne en C3_6-alkylenbro,
R1<6> er uavhengig av hverandre valgt fra fenyl, C3-8~ sykloalkyl, halogen, trif luormetyl, trif luormetoksy, NR19R2<0> og Ci-6-alkoksy,
R<11> er uavhengig av hverandre valgt fra halogen, hydroksy, trif luormetyl, trif luormetoksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyl, amino, Ci-6-alkylsulfonyl, Ci-6-alkylamino, di-Ci-6-alkyl-amino, cyan, fenyl og C3-8-sykloalkyl,
R<18> er uavhengig av hverandre valgt fra fenyl, Ci-io-alkyl, C3_8-sykloalkyl, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci-6-alkoksy, cyan, amino, Ci-6-alkylamino, di-Ci-6-alkylamino og hydroksy,
R19 og R2<0> er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci_6-alkyl, eller R19 og R20 kan til sammen danne en C3-6-alkylenbro, med det forbehold at forbindelsen ikke er:
eller
samt enhver diastereomer eller enantiomer eller tautomer form derav, inkludert blandinger av disse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R<1> forgrenet C4_6-alkyl, C3_5-sykloalkyl eller C3_6-sykloalkyl-Ci_3-alkyl, med det forbehold at R<1> ikke er isobutyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R<1> 1,1-(dimetyl)propyl, 1-etylpropyl, syklopropylmetyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller 1-syklopropyl-l-metyletyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R<1> 1-etylpropyl, syklopropylmetyl, syklopropyl eller syklopentyl .
Ved en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R<1> forgrenet C4-6-alkyl eller C3_5-sykloalkyl, med det forbehold at R<1> ikke er isobutyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R<1> 1-etylpropyl, syklopropyl eller syklopentyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er Z -C(H)=.
Ved en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er Z -N=.
Ved en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er Z -C(H)=.
Ved en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er Z -N=.
Ved en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er Y -N=.
Ved en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er Y -C(R<n>)=.
Ved en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R<2> hydrogen.
Ved en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R<2> Ci-4-alkyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R<2> metyl eller etyl.
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk preparat. Det farmasøytiske preparat kan i et annet aspekt av oppfinnelsen omfatte som en aktiv bestanddel minst én forbindelse ifølge formel (II), sammen med én eller flere farma-søytisk akseptable bærere eller eksipienser. Ved en foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et slikt farmasøytisk preparat i enhetsdoseringsform som omfatter fra ca. 0,05 mg til ca. 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,1 mg til ca. 500 mg, og spesielt foretrukket fra ca. 0,5 mg til ca. 200 mg av forbindelsen ifølge formel (II).
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anven-delsen av en forbindelse med den generelle formel (II'):
hvor
R<2> er hydrogen eller Ci_4-alkyl,
R<1> er:
Ci-e-alkyl, C2-8-alkenyl eller C2-8_alkynyl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere halogensubstituenter,
C3_5-sykloalkyl, C3_7-sykloalkenyl, C3_6-sykloalkyl-Ci-3-alkyl eller C3_6-sykloalkenyl-Ci-3-alkyl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere halogensubstituenter,
R<1> og R<2> danner til sammen en C3-6-alkylenbro, A er: eller
R<3> er hydrogen, halogen, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci_i0-alkyl, C2-io-alkenyl, C3_8-sykloalkyl, Ci-6~ alkoksy, aryl, aryl-Ci_6-alkyl, amino, Ci_6-alkylamino, di-Ci-6-alkylamino, C3_8-sykloalkyl, C3_8-sykloalkyloksy, cyan, nitro, Ci-6-alkylsulfanyl eller Ci-6-alkylsulfonyl,
Z og X er uavhengig av hverandre -N=, -C(H)=, -C(F)=,
-C(C1)=, -C(CN)= eller -C(CF3)=,
W er -N= eller -C(R<10>)=,
Y er -N= eller -C(R<n>)=,
R<4>, R5, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R12 og R1<3> er uavhengig av hverandre: hydrogen, halogen, hydroksy, trifluormetyl, tri fluormetoksy, -SCF3, amino, cyan, nitro eller -C-(=0)NR<14>R15,
Ci-io-alkyl, C2-io-alkenyl, C3-8-sykloalkyl, Ci-6-alkoksy, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkoksy, Ci_6-alkyl-amino, di-Ci-6-alkylamino, C3-8-sykloalkyloksy, Ci-6~ alkylsulfanyl, Ci_6-alkylsulfonyl, C2-io-alkanoyl, C4-9-sykloalkanoyl, C3_8-heterosyklyl eller C4_9-heterosykloalkanoyl, C4-9-heterosykloalkoksy, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<16>,
aryl, aryl-Ci_6-alkyl, aryl-Ci_6-alkoksy eller heteroaryl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<17>,
aroyl, heteroaroyl, aryloksy, heteroaryloksy,
arylamino eller heteroarylamino, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<18>,
eller to av R<5>, R<6>, R7, R8, R9, R<1>0, Ru, R<12> og R<13> i nabostillinger danner til sammen en Ci_6-alkylenbro eller en -0-Ci-6-alkylen-0-bro,
R<1>4 og R1<5> er uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-6-alkyl eller aryl-Ci-6-alkyl, eller R14 og R15 kan til sammen danne en C3_6-alkylenbro,
R1<6> er uavhengig av hverandre valgt fra aryl, heteroaryl, Ca-g-sykloalkyl, halogen, trif luormetyl, trif luormetoksy, NR<19>R<20> og Ci-e-alkoksy,
R1<7> er uavhengig av hverandre valgt fra halogen, hydroksy, trif luormetyl, trif luormetoksy, d-6-alkoksy, Ci_6-alkyl, amino, Ci-6-alkylsulfonyl, Ci-6-alkylamino, di-Ci-6-alkyl-amino, cyan, aryl, heteroaryl og C3-s-sykloalkyl,
R1<8> er uavhengig av hverandre valgt fra aryl, heteroaryl, Ci-io-alkyl, C3_e-sykloalkyl, halogen, trif luormetyl, trifluormetoksy, Ci-6-alkoksy, cyan, amino, Ci-6-alkylamino, di-Ci-6-alkylamino og hydroksy,
R19 og R2<0> er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-6-alkyl, eller R<19> og R20 kan til sammen danne en C3-6-alkylenbro, samt enhver diastereomer eller enantiomer eller tautomer form derav, inkludert blandinger av disse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for profylakse og/eller behandling av overvekt eller fedme, forstyrrelser og sykdommer relatert til overvekt eller fedme, spiseforstyrrelser, IGT, sukkersyke av type 2, sykdommer forbundet med regulering av søvn og våkenhet, narkolepsi, forstyrrelser med oppmerksomhetssvikt, demens og Alzheimers sykdom, allergisk rhinitt, magesår, migrene, tilstander forbundet med epilepsi, bevegelsessykelighet og svimmelhet, depresjon og irritabel tarm-syndrom.
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anven-delsen av en forbindelse med den generelle formel (II'), som definert ovenfor, til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for reduksjon av vekt.
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anven-delsen av en forbindelse med den generelle formel (II'), som definert ovenfor, til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av overvekt eller fedme.
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anven-delsen av en forbindelse med den generelle formel (II'), som definert ovenfor, til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for undertrykkelse av appetitt eller for metthetsinduksjon.
Ved en annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anven-delsen av en forbindelse med den generelle formel (II'), som definert ovenfor, til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser og sykdommer relatert til overvekt eller fedme.
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse^ av en forbindelse med den generelle formel (II'), som definert ovenfor, til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for profylakse og/eller behandling av spiseforstyrrelser, slik som bulimi og overdreven spising.
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anven-delsen av en forbindelse med den generelle formel (II<1>), som definert ovenfor, til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av IGT.
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anven-delsen av en forbindelse med den generelle formel (II'), som definert ovenfor, til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av sukkersyke av type 2.
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anven-delsen av en forbindelse med den generelle formel (II<1>), som definert ovenfor, til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for forsinkelse eller forhindring av utviklingen fra IGT til sukkersyke av type 2.
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anven-delsen av en forbindelse med den generelle formel (II'), som definert ovenfor, til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for forsinkelse eller forhindring av utviklingen fra ikke-insulinkrevende sukkersyke av type 2 til insulinkrevende sukkersyke av type 2.
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anven-delsen av en forbindelse med den generelle formel (II'), som definert ovenfor, til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av allergisk rhinitt, magesår eller anoreksi.
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anven-delsen av en forbindelse med den generelle formel (II'), som definert ovenfor, til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av Alzheimers sykdom, narkolepsi eller forstyrrelser med oppmerksomhetssvikt.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være kirale, og det er ment at hvilke som helst enantiomerer, som fraskilte, rene eller delvis rensede enantiomerer, eller racemiske blandinger derav, er inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Dessuten kan det, når en dobbeltbinding eller et helt eller delvis mettet ringsystem eller mer enn ett asymmetri-sentrum eller en binding med begrenset roterbarhet er til stede i molekylet, dannes diastereomerer. Det er ment at eventuelle diastereomerer, som fraskilte, rene eller delvis rensede diastereomerer, eller blandinger derav, er inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Dessuten kan noen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse foreligge i forskjellige tautomere former, og det er ment at hvilke som helst tautomere former som forbindelsene er i stand til å danne, er inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytisk akseptable salter av de foreliggende forbindelser. Slike salter omfatter farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, farmasøyt-isk akseptable metallsalter, ammonium- og alkylerte ammoniumsalter. Syreaddisjonssalter omfatter salter av uorganiske syrer samt organiske syrer. Representative eksempler på egnede uorganiske syrer omfatter saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyrer og lignende. Representative eksempler på egnede organiske syrer omfatter maursyre, eddiksyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzosyre, kanelsyre, sitronsyre, fumarsyre, glykolsyre, melke-syre, maleinsyre, eplesyre, malonsyre, mandelsyre, oksalsyre, pikrinsyre, pyrodruesyre, salisylsyre, ravsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, vinsyre, askorbinsyre, embonsyre, bismetylen-salisylsyre, etandisulfonsyre, glukonsyre, citraconsyre, asparaginsyre, stearinsyre, palmitinsyre, EDTA, glykolsyre, p-aminobenzosyre, glutaminsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfon-syrer og lignende. Ytterligere eksempler på farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter omfatter de farmasøytisk akseptable saltene angitt i J. Pharm. Sei., 1977, 66, 2. Eksempler på metallsalter omfatter litium-, natrium-, kalium-, magnesiumsalter og lignende. Eksempler på ammonium- og alkylerte ammoniumsalter omfatter ammonium-, metylammonium-, dimetylammonium-, trimetylammonium-, etylammonium-, hydroksy-etylammonium-, dietylammonium-, butylammonium-, tetrametyl-ammoniumsalter og lignende.
Også ment som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er hydratene som de foreliggende forbindelser er i stand til å danne. Syreaddisjonssaltene kan fås som de direkte produk-tene av forbindelsessyntese. Alternativt kan den frie base opp-løses i et egnet oppløsningsmiddel som inneholder den passende syre, og saltet isoleres ved fordampning av oppløsningsmidlet eller på annen måte skille saltet og oppløsningsmidlet.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan danne solvater med standardoppløsningsmidler med lav molekylvekt under anvendelse av metoder som er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Slike solvater anses for å være innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse reagerer med histamin H3-reseptoren, og er følgelig anvendbare for behandlingen av et bredt spekter av til stander og forstyr-reiser hvor histamin H3-reseptorinteraksjoner er gunstig.
Farmasøytiske preparater
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, enten i enkelt- eller flerdoser. De farma-søytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan formuleres med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere, samt hvilke som helst andre kjente adjuvanser og eksipienser, i overensstemmelse med vanlige teknikker, slik som dem beskrevet i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. utg., Gennaro, red., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. De farmasøytiske preparatene kan formuleres spesifikt for administrering ved hjelp av hvilken som helst egnet vei, slik som den orale, rektale, nasale, pulmonale, topiske (inkludert bukkale og sublinguale), transdermale, intracisternale, intraperitoneale, vaginale og parenterale (inkludert subkutane, intramuskulære, intratekale, intravenøse og intradermale) vei, idet den orale vei er foretrukket. Det vil forstås at den foretrukne vei vil avhenge av den generelle tilstand og alderen til individet som skal behandles, typen tilstand som skal behandles og den aktive bestanddel som velges.
Farmasøytiske preparater for oral administrering omfatter faste doseringsformer, slik som kapsler, tabletter, drasjeer, piller, sugetabletter, pulvere og granulater. Når det er passende, kan de fremstilles med belegg, slik som enteriske belegg, eller de kan formuleres slik at de gir kontrollert frigivelse av den aktive bestanddel, slik som forsinket eller for-lenget frigivelse, i henhold til metoder som er godt kjent innenfor teknikken.
Flytende doseringsformer for oral administrering omfatter oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, siruper og eliksirer.
Farmasøytiske preparater for parenteral administrering omfatter sterile, vandige og ikke-vandige, injiserbare oppløs-ninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner, samt sterile pulvere som skal rekondisjoneres i sterile, injiserbare oppløsninger eller dispersjoner før bruk. Injiserbare depot-formuleringer er også omfattet innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Andre egnede administreringsformer omfatter supposi-torier, sprayer, salver, kremer, geler, inhalasjonsmidler, hud-plastre, implantater etc.
En typisk oral dosering er i området fra ca. 0,001 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra ca. 0,01 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og mer foretrukket fra ca. 0,05 til ca. 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, administrert i én eller flere doseringer, slik som 1-3 doseringer. Den nøyaktige dosering vil avhenge av hyppigheten og måten for administrering, kjønnet, alderen, vekten og den generelle tilstanden til individet som skal behandles, typen og alvorligheten av tilstanden som behandles og eventuelle ledsagende sykdommer som skal behandles, og andre faktorer som er åpenbare for fagfolk innen teknikken.
Formuleringene kan passende presenteres i enhetsdoseringsform ved hjelp av metoder som er kjent for fagfolk innen teknikken. En typisk enhetsdoseringsform for oral administrering én eller flere ganger pr. dag, slik som 1-3 ganger pr. dag, kan inneholde fra 0,05 til ca. 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 500 mg, og mer foretrukket fra ca. 0,5 mg til ca. 200 mg. For parenterale veier, slik som intravenøs, intra-tekal, intramuskulær og lignende administrering, er typiske doser i størrelsesorden ca. halvparten av dosen anvendt for oral administrering.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen anvendes generelt som det frie stoff eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Ett eksempel er et syreaddisjonssalt av en forbindelse som har utnyttbarheten til en fri base. Når en forbindelse med formel (I) inneholder en fri base, fremstilles slike salter på en vanlig måte ved å behandle en oppløsning eller suspensjon av en fri base med formel (I) med en kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre, f.eks. uorganiske og organiske syrer. Representative eksempler er nevnt ovenfor. Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse med en hydroksygruppe omfatter anionet av forbindelsen i kombinasjon med et egnet kation, slik som natrium- eller ammoniumion.
For parenteral administrering kan det anvendes oppløs-ninger av de nye forbindelsene med formel (I) i steril, vandig oppløsning, vandig propylenglykol eller sesam- eller peanøtt-olje. Slike vandige oppløsninger bør være passende bufret om nødvendig, og væskefortynneren først gjort isotonisk med til-strekkelig saltoppløsning eller glukose. De vandige oppløs-ningene er særlig egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan og intraperitoneal administrering. De sterile, vandige medier som anvendes, er lett tilgjengelige ved standardteknikker som er kjent for fagfolk på området.
Egnede farmasøytiske bærere omfatter inerte, faste for-tynningsmidler eller fyllstoffer, steril, vandig oppløsning og forskjellige organiske oppløsningsmidler. Eksempler på faste bærere er laktose, terra alba, sukrose, syklodekstrin, talkum, gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat, stearinsyre eller lavere alkyleter av cellulose. Eksempler på flytende bærere er sirup, peanøttolje, olivenolje, fosfolipider, fett-syrer, fettsyreaminer, polyoksyetylen eller vann. Likeledes omfatter bæreren eller fortynneren hvilket som helst materiale for forsinket frigivelse som er kjent innenfor teknikken, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller blandet med en voks. De farmasøytiske preparatene som dannes ved å kombinere de nye forbindelsene med formel (I) og de farma-søytisk akseptable bærerne, administreres så lett i mange forskjellige doseringsformer som er egnet for de beskrevne admini-streringsveier. Formuleringene kan passende presenteres i enhetsdoseringsform ved hjelp av metoder som er kjent innenfor farmasien.
Formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrering, kan presenteres som enkelt-stående enheter, slik som kapsler eller tabletter, som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel, og som kan omfatte en egnet eksipiens. Disse formuleringene kan være i form av pulver eller granulater, eller som en oppløsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske, eller som en flytende olje-i-vann- eller vann-i-oljeemulsjon.
Dersom det anvendes en fast bærer til oral administrering, kan preparatet være tablettert, plassert i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pelletform, eller det kan være i form av en pastill eller sugetablett. Mengden av fast bærer vil variere bredt, men vil vanligvis være fra ca. 25 mg til ca. lg. Dersom det anvendes en flytende bærer, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel eller steril, injiserbar væske, slik som en vandig eller ikke-vandig væskesuspensjon eller oppløsning.
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker, kan inneholde:
Kjerne:
Eksempler
I eksemplene er de følgende uttrykk ment å ha de følgende generelle betydninger:
DIPEA: diisopropylamin
DMSO: dimetylsulfoksid
THF: tetrahydrofuran.
HPLC ( metode A)
NMR-spektra ble tatt opp på Bruker 300 MHz og 400 MHz instrumenter. HPLC-MS ble utført på et Perkin Elmer-instrument (API 100). Den anvendte kolonne var X-Terra C18, 5 um, 50 x 3 mm, og eluering ble gjort ved 1,5 ml/minutt ved romtemperatur med en gradient på 5 % til 90 % acetonitril i vann, med 0,01 % trifluoreddiksyre i løpet av 7,5 minutter.
HPLC ( metode B)
Reversfaseanalysen ble utført ved å anvende UV-påvis-ninger ved 214 og 254 nm på en 218TP54, 4,6 mm x 150 mm C-18-silikakolonne som ble eluert ved 1 ml/minutt ved 42 °C. Kolonnen ble ekvilibrert med 5 % acetonitril, 85 % vann og 10 % av en oppløsning av 0,5 % trifluoreddiksyre i vann, og eluert ved hjelp av en lineær gradient fra 5 % acetonitril, 85 % vann og 10 % av en oppløsning av 0,5 % trifluoreddiksyre til 90 % acetonitril og 10 % av en oppløsning av 0,5 % trifluoreddiksyre i løpet av 15 minutter.
HPLC ( metode C)
RP-analysene ble utført ved å anvende et Alliance Waters 2695-system utstyrt med en Waters 2487-dobbeltbånd-detektor. UV-deteksjoner ble tatt opp ved å anvende en Symmetry C18, 3,5 um, 3,0 mm x 100 mm kolonne. Elueringen gjøres med en lineær gradient på 5-90 % acetonitril, 90-0 % vann og 5 % trifluoreddiksyre (1,0 %) i vann i løpet av 8 minutter ved en strømningshastighet på 1,0 minutt/minutt.
Generell fremgangsmåte ( A)
Generell fremgangsmåte (A) kan anvendes til fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel (Ia):
hvor -CH(R<20>R<21>) er etyl, isopropyl, forgrenet C4-6-alkyl, forgrenet C4-6-alkenyl, forgrenet C4_6-alkynyl, C3_5-sykloalkyl, C3-7-sykloalkenyl, C3_6-sykloalkyl-Ci_3-alkyl eller C3-6-sykloalkenyl-Ci-3-alkyl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere halogensubstituenter.
Til en blanding av et monosubstituert piperazin
(15,2 mmol) i et passende oppløsningsmiddel, slik som THF, tilsettes et keton eller et aldehyd (22,6 mmol), vann, eddiksyre (45,0 mmol) og så NaCNBH3 (18 mmol). Blandingen omrøres ved 55 °C i 5,5 timer (ketoner) eller ved romtemperatur over natten (alde-hyder) , og konsentreres så under redusert trykk. Mettet, vandig NaHC03-oppløsning (100 ml) tilsettes, og blandingen ekstraheres med et slikt oppløsningsmiddel som etylacetat (3 x 40 ml). De kombinerte ekstrakter vaskes med saltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Resten kan omdannes til et passende salt, slik som hydrokloridsaltet, ved hjelp av saminndamping med en syre, slik som 1 molar vandig saltsyre, etanol og toluen, og resten renses så ved hjelp av rekrystallisasjon.
Generell fremgangsmåte ( B)
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan fremstilles ved hjelp av den generelle fremgangsmåte (B):
En blanding av et monosubstituert piperazin
(2,00 mmol), DMSO (1,0 ml), et passende aryl- eller heteroaryl-halogenid (2,00 mmol) og en slik base som DIPEA (0,20 ml) om-røres i 1 time ved 100 °C og så i 18 timer ved 120 °C. Vann og kaliumkarbonat tilsettes, og blandingen ekstraheres med et slikt oppløsningsmiddel som etylacetat (3 x 20 ml). Isolering og rensing gjøres som i generell fremgangsmåte (A).
Ikke-kommersielt tilgjengelige, substituerte 2-klor-kinoliner fremstilles som beskrevet i litteraturen: F. Effen-berger, W. Hartmann, Chemische Berichte, 1969, 102, 3260-3267.
Generell fremgangsmåte ( C)
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan fremstilles ved hjelp av den generelle fremgangsmåte (C):
En forbindelse med formel I kan fremstilles fra et passende monosubstituert piperazin og et passende arylbromid i nærvær av en passende katalysator, slik som f.eks. tris(di-benzylidenaceton)dipalladium, i et passende oppløsningsmiddel, slik som toluen, ved en passende temperatur mellom 0 og 150 °C.
Eksempel 1
4-( 4- syklopentylpiperazin- l- yl) fenol
Til en suspensjon av 1-(4-hydroksyfenyl)piperazin (2,70 g, 15,2 mmol) i THF (28 ml) ble tilsatt syklopentanon (1,90 ml, 22,6 mmol), vann (0,15 ml), eddiksyre (2,70 ml,
45,0 mmol) og så NaCNBH3 (18 ml, 1 molar i THF, 18 mmol). Blandingen ble omrørt ved 55 °C i 5,5 timer og så konsentrert under redusert trykk. Mettet, vandig NaHCC>3-oppløsning (100 ml) og etylacetat (40 ml) ble tilsatt, og blandingen ble filtrert. Det resulterende faste stoff ble på nytt oppslemmet i metanol (30 ral), det ble varmet opp til refluks, og suspensjonen fikk stå ved romtemperatur over natten. Filtrering og tørking under redusert trykk ga tittelforbindelsen (1,82 g, 49 %) som et fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 1,34 (m, 2 H) , 1,49 (m, 2 H) , 1,60 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 2,43 (m, 1 H), 2,51 (m, 4 H), 2,92 (m, 4 H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8,78 (s,
1 H); HPLC-MS: m/z 247 (MH+) ; Rf: 2,70 minutter.
Eksempel 2
l- syklopentyl- 4-[ 4-( 4- fluorbenzyloksy) fenyl] piperazin
Til en suspensjon av kaliumhydroksid (0,165 g,
2,95 mmol) i etanol (4 ml) ble tilsatt 4-(4-syklopentylpiperazin-l-yl)fenol (0,25 g, 1,02 mmol). Etter 10 minutter ble 4-fluorbenzylklorid (0,18 ml, 0,22 g, 1,51 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 7 0 °C i 5 timer. Mettet, vandig NaHC03~ oppløsning (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Re-krystallisering fra metanol (4 ml) ga 0,125 g (35 %) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5 1,34 (m, 2 H) , 1,50 (m, 2 H) , 1,62 (m, 2 H), 1,81 (m, 2 H), 2,45 (m, 1 H), 2,51 (m, 4 H), 2,99 (m, 4 H) , 5,00 (s, 2 H) , 6,87 (m, 4 H) , 7,19 (t, J = 8 Hz, 2 H) , 7,46 (m, 2 H); HPLC-MS: m/z 355 (MH+) ; Rf: 4,73 minutter.
Eksempel 3
( 3- klorfenyl)- 4- syklopentylpiperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ved å starte fra 1-(3-klorfenyl)piperazin.
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 1,34 (m, 2 H) , 1,50 (m, 2 H) , 1,60 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 2,45 (m, 1 H), 2,51 (m, 4 H), 3,14 (m, 4 H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,88 (m, 2 H), 7,19 (t, J = 8 Hz,
1 H); HPLC-MS: m/z 265 (MH+) ; Rf: 3,88 minutter.
Eksempel 4
1-[ 4-( 4- syklopentylpiperazin- l- yl) fenyl] etanon
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ved å starte fra 1-(4-acetylfenyl)piperazin.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8 1, 30-1,88 (m, 8 H) , 2,45 (s, 3 H) , 2,45 (m, 1 H), 2,51 (m, 4 H) , 3,31 (m, 4 H) , 6,95 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2 H); HPLC-MS: m/z 273 (MH+) ; Rf:
3,25 minutter.
Eksempel 5
1-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( l- etylpropyl) piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ved å starte fra 1-(3,4-diklorfenyl)piperazin og 3-pentanon.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5 0,88 (t, J = 7 Hz, 6 H) , 1,28 (m,
2 H) , 1,45 (m, 2 H) , 2,19 (m, 1 H) , 2,56 (br s, 4 H) , 3,12 (br s, 4 H), 6,91 (m, 1 H), 7,09 (br s, 1 H), 7,36 (d, J = 8 Hz,
1 H); HPLC-MS: m/z 301 (MH+) ; Rf: 4,25 minutter.
Eksempel 6
( 4-[ 4-( 1- etylpropyl) piperazin- l- yl] fenyl} fenylmetanon- hydroklorid
En blanding av 1-(3-pentyl)piperazin (0,31 g,
2,00 mmol), DMSO (1,0 ml), 4-fluorbenzofenon (0,40 g, 2,00 mmol) og DIPEA (0,20 ml) ble omrørt i 1 time ved 100 °C og så i 18 timer ved 120 °C. Vann (50 ml) og kaliumkarbonat (2 g) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x
20 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket med magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble på nytt oppløst i etanol (10 ml) og 1 molar vandig HC1 (4 ml), og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Etter saminndamping med etanol og toluen størknet resten og ble rekrystallisert fra acetonitril (100 ml). 0,20 g (27 %) av tittelforbindelsen ble erholdt. <1>H-NMR (DMSO-d6) 8 0, 95 (m, 6 H) , 1,62 (m, 2 H) , 1,89 (m, 2 H), 3,04-3,27 (m, 3 H), 3,48 (m, 4 H), 4,05 (m, 2 H), 7,08 (m, 2 H), 7,51 (m, 2 H), 7,65 (m, 5 H), 10,75 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 337 (MH+) ; Rf: 4,27 minutter. Eksempel 7 1-( 4- benzylfenyl)- 4-( 1- etylpropyl) piperazin- hydroklorid
En blanding av {4-[4-(1-etylpropyl)piperazin-l-yl]-fenyl}fenylmetanon-hydroklorid (77 mg, 0,21 mmol), trifluoreddiksyre (2,0 ml) og trietylsilan (0,5 ml) ble omrørt ved 60 °C 1 20 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og blandet med vann og kaliumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble på nytt oppløst i etanol og 1 molar vandig HC1, og oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk. Etter saminndamping med etanol og toluen størknet resten. 4 5 mg (61 %) av tittelforbindelsen ble erholdt.
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 0, 98 (t, J = 7 Hz, 6 H) , 1,64 (m,
2 H), 1,89 (m, 2 H), 3,04-3,23 (m, 5 H), 3,48 (m, 2 H), 3,72 (m, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,10-7,30 (m, 7 H), 10,05 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 323 (MH+) ; Rf: 4,93 minutter . Eksempel 8 Syklopropyl-{ 4-[ 4-( 1- etylpropyl) piperazin- l- yl] fenyl} metanon-hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 4-fluorfenyl(syklopropyl)keton.
<1>H-NMR (DMSO-de) 6 0, 98 (m, 10 H) , 1,64 (m, 2 H) , 1,89 (m, 2 H), 2,82 (br s, 1 H), 3,04-3,23 (m, 3 H), 3,49 (m, 4 H), 4,04 (m, 2 H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 2 H), 10,95 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 301 (MH+) ; Rf: 4,03 minutter.
Eksempel 9
( 2- klorfenyl)-{ 4-[ 4-( 1- etylpropyl) piperazin- l- yl] fenyl} metanon-hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 4-fluorfenyl-(2-klorfenyl)keton.
<X>H-NMR (DMS0-d6) 8 0, 98 (t, J = 7 Hz, 6 H) , 1,64 (m,
2 H), 1,88 (m, 2 H), 3,08-3,23 (m, 3 H), 3,50 (m, 4 H), 4,06 (m, 2 H), 7,08. (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,31 (m, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,50-7,61 (m, 4 H), 10,85 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 371 (MH+) ; Rf: 4,43 minutter. Eksempel 10 { 4 - [ 4-( 1- etylpropyl) piperazin- l- yl] fenyl}-( 4- fluorfenyl) metanon-hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 4,4<1->difluorbenzofenon.
<1>H-NMR (DMSO-d5) 8 0, 98 (t, J = 7 Hz, 6 H) , 1,66 (m,
2 H), 1,89 (m, 2 H), 3,08-3,25 (m, 3 H), 3,41-3,53 (m, 4 H), 4,05 (m, 2 H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,76 (m, 2 H), 10,80 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 355 (MH+) ; Rf: 4,37 minutter. Eksempel 11 l- syklopentyl- 4-( 6- trifluormetylpyridin- 2- yl) piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ved å starte fra 1-(6-trifluormetylpyridin-2-yl)-piperazin.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 1,34 (m, 2 H) , 1,50 (m, 2 H) , 1,60 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 2,45-2,51 (m, 5 H), 3,52 (m, 4 H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 8 Hz, 1 H); HPLC-MS: m/z 300 (MH+) ; Rf: 4,10 minutter.
Eksempel 12
1- syklopentyl- 4-( 5- trifluormetylpyridin- 2- yl) piperazin
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ved å starte fra 1-(5-trifluormetylpyridin-2-yl)-piperazin.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 1,36 (m, 2 H) , 1,50 (m, 2 H) , 1,60 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 2,45-2,52 (m, 5 H), 3,58 (m, 4 H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,78 (br d, J = 8 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H); HPLC-MS: m/z 300 (MH+) ; Rf. 3,87 minutter.
Eksempel 13
[ 4-( 4- syklopentylpiperazin- l- yl) fenyl]-( 3, 4- dimetoksyfenyl)-metanon- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 4'-fluor-3,4-dimetoksybenzofenon.
<:>H-NMR (DMSO-d6) 8 1,55 (m, 2 H) , 1, 65-1, 90 (m, 4 H) , 2,02 (m, 2 H), 3,05-3,40 (m, 4 H), 3,55 (m, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,08 (m, 2 H), 7,10 (m, 3 H), 7,29 (m, 2 H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2 H), 10,78 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 395 (MH+) ; Rf: 3,03 minutter.
Eksempel 14
[ 6-( 4- syklopentylpiperazin- l- yl) pyridin- 3- yl] piperidin- l- yl-metanon- hydroklorid
<1>H-NMR (DMSO-de) 8 1, 45-2, 08 (m, 14 H), 3,06 (m, 2 H) , 3,38-3,61 (m, 9 H), 4,44 (m, 2 H) , 7,02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 1 Hz, 1 H); HPLC-MS: m/z
(MH<+>) .
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6 (generell fremgangsmåte B), ved å anvende l-(6-klor-nikotinoyl)piperidin (Thunus, Ann. Pharm. Fr., 1977, 35, 197).
Eksempel 15
{ 6-[ 4-( 1- syklopropyl- l- metyletyl) piperazin- l- yl] pyridin- 3- yl)-fenylmetanon- hydroklorid
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 0, 48-0, 62 (m, 4 H) , 1,22-1, 39 (m, 7 H), 3,14 (m, 2 H), 3,69 (m, 4 H), 4,64 (m, 2 H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,61-7,72 (m, 3 H) , 8,00 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 1 Hz, 1 H), 11,27 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 350 (MH+) ; Rf: 3,03 minutter.
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 2-klor-5-benzoylpyridin (T.D. Penning et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 721-735).
Eksempel 16
{ 6-[ 4-( 1- etylpropyl) piperazin- l- yl] pyridin- 3- yl} fenylmetanon-hydroklorid
<1>H-NMR (DMSO-de) 8 0, 97 (t, J = 7 Hz, 6 H) , 1,65 (m,
2 H), 1,90 (m, 2 H), 3,02-3,22 (m, 3 H), 3,49-3,69 (m, 4 H), 4,60 (m, 2 H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,68 (m, 3 H), 7,99 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 1 Hz, 1 H), 10,90 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 338 (MH+) ; Rf: 3,00 minutter. Eksempel 17 { 2-[ 4-( 1- etylpropyl) piperazin- l- yl] pyridin- 4- yl} fenylmetanon-hydroklorid
<1>H-NMR (DMSO-de) 8 0, 97 (t, J = 7 Hz, 6 H) , 1,63 (m,
2 H), 1,85 (m, 2 H), 3,12 (m, 3 H), 3,47 (m, 4 H), 4,43 (m, 2 H), 6,91 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7,70-7,84 (m, 3 H), 8,33 (d, J = 6 Hz, 1 H), 10,43 (br s,
1 H); HPLC-MS: m/z 338 (MH+) ; RF: 2,97 minutter.
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 2-klor-4-benzoyl-pyridin, som ble fremstilt ved hjelp av Friedel-Crafts-acylering av benzen med 2-klor-4-klorkarbonylpyridin.
Eksempel 18
{ 4-[ 4-( 1- etylpropyl) piperazin- l- yl] fenyl}-( 4- hydroksyfenyl)-metanon- hydroklorid
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 0, 97 (t, J = 7 Hz, 6 H) , 1,65 (m,
2 H), 1,92 (m, 2 H), 3,05-3,25 (m, 3 H), 3,35-3,55 (m, 4 H), 4,02 (m, 2 H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 7,63 (d, J = 8 Hz, 2 H), 10,36 (s, 1 H), 10,60 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 353 (MH+) ; Rf: 2,13 minutter . Eksempel 19 { 6-[ 4-( 1- etylpropyl) piperazin- l- yl] pyridin- 3- yl} piperidin- l- yl-metanon- hydroklorid
<X>H-NMR (DMS0-d6) 8 0, 97 (t, J = 7 Hz, 6 H) , 1,50 (m,
4 H), 1,63 (m, 4 H), 1,89 (m, 2 H), 3,05-3,20 (m, 3 H), 3,50 (m, 8 H), 4,46 (m, 2 H), 7,04 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 8,18 (br s, 1 H), 10,90 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 345 (MH+) ; Rf: 2,27 minutter . Eksempel 20 { 6-[ 4-( 1- etylpropyl) piperazin- l- yl] pyridin- 3- yl)-( 4- fluorfenyl)-metanon- hydroklorid
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 0, 95 (t, J = 7 Hz, 6 H) , 1,62 (m,
2 H), 1,83 (m, 2 H), 3,10 (m, 3 H), 3,45-3,65 (m, 4 H), 4,55 (m, 2 H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,78 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 2 H), 7,96 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 1 Hz, 1 H), 10,85 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 356 (MH+) ; Rf: 2,40 minutter. Eksempel 21 ( generell fremgangsmåte ( B)) 3-( 4- isopropylpiperazin- l- yl)- 6- fenylpyridazin- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell fremgangsmåte (B), ved å starte fra 1-isopropylpiperazin og 3-klor-6-fenylpyridazin, fremstilt som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 25, 881 (1978).
<:>H-NMR (D20): 8 1,46 (d, 6 H), 3,28 (m, 2 H), 3,48 (m, 2 H), 3,64-3,84 (m, 3 H), 4,57 (m, 2 H), 7,63-7,72 (m, 4 H), 7,90 (m, 2 H), 8,12 (d, 1 H); HPLC-MS: m/z = 283,2 (M + 1); Rt = 1,52 minutter.
Eksempel 22 ( generell fremgangsmåte ( B))
3-( 4- syklopentylpiperazin- l- yl)- 6-( 4- metansulfonylfenyl) pyridazin
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell fremgangsmåte (B), ved å starte fra 1-syklopentylpiperazin og 3-klor-6-(4-metansulfonylfenyl)pyridazin, fremstilt som beskrevet 1 J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978).
<1>H-NMR (CDC13) : 8 1, 38-1, 80 (m, 6 H) , 1,92 (m, 2 H) , 2,56 (kvint., 1 H), 2,66 (dd, 4 H), 3,10 (s, 3 H), 3,97 (dd, 4 H), 6,99 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 8,03 (d, 2 H), 8,20 (d,
2 H); HPLC-MS: m/z = 387,0 (M + 1); Rt = 2,20 minutter.
Eksempel 23 ( generell fremgangsmåte ( B))
3-( 4- syklopropylmetylpiperazin- l- yl)- 6-( 4- metansulfonylfenyl)-pyridazin
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell fremgangsmåte (B), ved å starte fra 1-syklopentylpiperazin og 3-klor-6-(4-metansulfonylfenyl)pyridazin, fremstilt som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978).
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 0,15 (q, 2 H) , 0,57 (m, 2 H) , 0,92 (m, 1 H), 2,34 (d, 2 H), 2,69 (dd, 4 H), 3,10 (s, 3 H), 3,80 (dd,
4 H), 7,01 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 8,03 (d, 2 H), 8,21 (d, 2 H); HPLC-MS: m/z = 373,4 (M + 1); Rt= 2,04 minutter. Eksempel 24 ( generell fremgangsmåte ( B)) 3-( 4- isopropylpiperazin- l- yl)- 6-( 4- metansulfonylfenyl) pyridazin
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell fremgangsmåte (B), ved å starte fra 1-isopropylpiperazin og 3-klor-6-(4-metansulfonylfenyl)pyridazin, fremstilt som beskrevet 1 J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978).
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 1,01 (d, 6 H) , 2,57 (m, 4 H) , 2,71 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,67 (m, 4 H), 7,39 (d, 1 H), 8,02 (d, 2 H), 8,06 (d, 1 H), 8,30,(d, 2 H); HPLC-MS: m/z = 360,8
(M + 1); Rt = 1,43 minutter.
Eksempel 25 ( generell fremgangsmåte ( B))
3-( 4- klorfenyl)- 6-( 4- isopropylpiperazin- l- yl)- 4- metylpyridazin-dihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell fremgangsmåte (B), ved å starte fra 1-isopropylpiperazin og 6-klor-3-(4-klorfenyl)-4-metylpyridazin, fremstilt som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978).
<X>H-NMR (D20): 8 1, 08 (d, 6 H) , 2,10 (s, 1 H) , 3,01 (m, 2 H), 3,23 (m, 2 H), 3,28-3,44 (m, 3 H), 4,31 (bred d, 2 H), 7,27 (d, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,58 (s, 1 H); HPLC-MS: m/z = 331,1 (M + 1); Rt= 3,1 minutter.
C18 H23 N4 Cl, 2 HC1.
Beregnet: C 53,54 H 6,24 N 13,88.
Funnet: C 53,34 H 6,31 N 13,70.
Eksempel 26 ( generell fremgangsmåte ( B))
3-( 4- klorfenyl)- 6-( 4- syklopentylpiperazin- l- yl)- 4- metylpyrid-azin- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til generell fremgangsmåte (B), ved å starte fra 1-syklopentylpiperazin og 6-klor-3-(4-klorfenyl)-4-metylpyridazin, fremstilt som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978).
<1>H-NMR (D20) : 8 1,29-1,60 (m, 6 H) , 1,91 (m, 2 H) , 2,12 (s, 3 H), 3,00 (m, 2 H), 3,24 (m, 2 H), 3,36 (m, 1 H), 3,51 (bred d, 2 H), 4,29 (bred d, 2 H), 7,29 (d, 2 H), 7,36 (d, 2 H), 7,60 (s, 1 H); HPLC-MS: m/z = 357,1 (M + 1); Rt= 3,25 minutter.
C20, H25 N4 Cl, 2 HC1.
Beregnet: C 55,89 H 6,33 N 13,04.
Funnet: C 55,83 H 6,47 N 12,93.
Eksempel 27 ( generell fremgangsmåte ( B))
3-( 4- klorfenyl)- 6-( 4- syklopentylpiperazin- l- yl) pyridazin
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 1-syklopentylpiperazin og 3-klor-6-(4-klorfenyl)pyridazin, fremstilt som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Tittelforbindelsen ble erholdt som den frie base.
<X>H-NMR (CDCI3) : 8 1,39-1,81 (m, 6 H) , 1,91 (m, 2 H) , 2,56 (q, 1 H), 2,66 (dd, 4 H), 3,74 (dd, 4 H), 6,96 (d, J =
9,5 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 9,5 Hz,
1 H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2 H); HPLC-MS (metode #): m/z = 343 (M + 1); Rt = 2,93 minutter. Eksempel 28 ( generell fremgangsmåte ( B)) 3-( 4- syklopentylpiperazin- l- yl)- 6-( 3- fluor- 4- metoksyfenyl) pyridazin- dihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 1-syklopentylpiperazin og 3-klor-6-(3-fluor-4-metoksyfenyl)pyridazin, fremstilt som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978).
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 1,45-2,15 (m, 8 H) , 3,17 (m, 2 H) , 3,40-3,77 (m, 5 H), 3,92 (s, 3 H), 7,34 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,85-8,05 (m, 2 H), 8,29 (d, J =
9,8 Hz, 1 H), 11,75 (bs, 1 H); HPLC-MS: m/z = 357 (M + 1); Rt= 2,47 minutter.
Eksempel 29 ( generell fremgangsmåte ( B))
3-( 4- syklopentylpiperazin- l- yl)- 6-( 3, 4- dimetoksyfenyl) pyridazin
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 1-syklopentylpiperazin og 3-klor-6-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridazin, fremstilt som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Tittelforbindelsen ble erholdt som den frie base.
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 1,40-1, 65 (m, 4 H) , 1,73 (m, 2 H) , 1,91 (m, 2 H), 2,55 (q, 1 H), 2,66 (t, 4 H), 3,72 (t, 4 H), 3,93 (s, 3 H), 3,98 (s, 3 H), 6,93 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H) , 7,36 (dd,
1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H); HPLC-MS: m/z = 370 (M + 1); Rt = 1,90 minutter. Eksempel 30 ( generell fremgangsmåte ( B)) 3-( 4klorfenyl)- 6-( 4- syklopropylmetylpiperazin- l- yl) pyridazin
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 1-syklopropylmetylpiperazin og 3-klor-6-(4-klorfenyl)pyridazin, fremstilt som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Tittelforbindelsen ble erholdt som den frie base.
<X>H-NMR (CDC13) : 8 0, 46 (m, 2 H) , 0,88 (m, 2 H) , 1,33 (m, 1 H), 2,90 (d, 2 H), 3,1-3,5 (m, 4 H), 4,1-4,35 (m, 4 H) , 7,05 (d, 1 H), 7,46 (d, 2 H), 7,72 (d, 1 H), 7,95 (d, 2 H); HPLC-MS: m/z - 329 (M + 1); Rt= 2,11 minutter.
Eksempel 31 ( generell fremgangsmåte ( B))
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 1-syklopentylpiperazin og 3-klor-6-(4-trifluormetylfenyl)pyridazin, fremstilt som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Tittelforbindelsen ble erholdt som den frie base.
<1>H-NMR (CDCI3) : 8 1, 40-1, 65 (m, 4 H) , 1, 65-1,80 (m,
2 H), 1,92 (m, 2 H), 2,55 (q, 1 H), 2,65 (t, 4 H), 3,76 (t, 4 H), 6,99 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,72 (d, 2 H), 8,12 (d, 2 H); HPLC-MS): m/z = 377 (M + 1); Rt= 2,68 minutter. Eksempel 32 ( generell fremgangsmåte ( B)) 3-( 4- isopropylpiperazin- l- yl)- 6-( 4- trifluormetylfenyl) pyridazin
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 1-isopropylpiperazin og 3-klor-6-(4-trifluormetylfenyl)pyridazin, fremstilt som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Tittelforbindelsen ble erholdt som den frie base.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 1,20 (d, 6 H) , 2,8-4,2 (m, 9 H) , 7,47 (d, 1 H), 7,85 (d, 2 H), 8,12 (d, 1 H), 8,28 (d, 2 H); HPLC-MS: m/z = 351 (M + 1); Rt = 2,51 minutter.
Eksempel 33 ( generell fremgangsmåte ( B))
3-( 4- syklopropylmetylpiperazin- l- yl)- 6-( 4- trifluormetylfenyl)-pyridazin
^4
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 1-syklopropylmetylpiperazin og 3-klor-6-(4-trifluormetylfenyl)pyridazin, fremstilt som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Tittelforbindelsen ble erholdt som den frie base.
<1>H-NMR (CDC13) : 8 0,15 (m, 2 H) , 0,57 (m, 2 H) , 0,92 (m, 1 H), 2,33 (d, 2 H), 2,69 (t, 4 H), 3,79 (t, 4 H), 7,00 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,72 (d, 2 H), 8,12 (d, 2 H); HPLC-MS: m/z = 363 (M + 1); Rt= 2,65 minutter.
Eksempel 34 ( generell fremgangsmåte ( B))
3-( 4- klorfenyl)- 6-( 4- isopropylpiperazin- l- yl) pyridazin
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 1-isopropylpiperazin og 3-klor-6-(4-klorfenyl)pyridazin, fremstilt som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 25, 881 (1978). Tittelforbindelsen ble erholdt som den frie base.
<1>H-NMR (CDC13) : 1,10 (d, 6 H) , 2,68 (t, 4 H) , 2,75 (q, 1 H), 3,73 (t, 4 H), 6,97 (d, 1 H), 7,43 (d, 2 H), 7,61 (d,
1 H), 7,94 (d, 2 H); HPLC-MS: m/z = 317 (M + 1); Rt = 2,03 minutter . Eksempel 35 ( generell fremgangsmåte ( B)) 3-( 4- syklopropylmetylpiperazin- l- yl)- 6-( 3- fluor- 4- metoksyfenyl)-pyridazin
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 1-syklopropylmetylpiperazin og 3-klor-6-(3-fluor-4-metoksyfenyl)pyridazin, fremstilt som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 25, 881 (1978). Tittelforbindelsen ble-erholdt som den frie base.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 0, 40 (m, 2 H) , 0,65 (m, 2 H) , 1,15 (m, 1 H), 2,8-3,7 (m, 10 H), 3,90 (s, 3 H), 7,29 (t, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H); HPLC-MS: m/z = 343 (M + 1); Rt = 1,90 minutter.
Eksempel 36 ( generell fremgangsmåte ( B))
3-( 3- fluor- 4- metoksyfenyl)- 6-( 4- isopropylpiperazin- l- yl) pyridazin
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 1-isopropylpiperazin og 3-klor-6-(3-fluor-4-metoksyfenyl)pyridazin, fremstilt som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Tittelforbindelsen ble erholdt som den frie base.
<1>H-NMR (CDC13) : 8 1,11 (d, 6 H) , 2,70 (m, 4 H) , 2,80 (q, 1 H), 3,74 (m, 4 H) , 3,94 (s, 3 H) , 6,96 (d, 1 H) , 7,04 (t,
1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,78 (m, 1 H); HPLC-MS: m/z = 331 (M + 1); Rt= 1,57 minutter. Eksempel 37 ( generell fremgangsmåte ( B)) 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 6-( 4- isopropylpiperazin- l- yl) pyridazin-dihydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, ved å starte fra 1-isopropylpiperazin og 3-klor-6-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridazin, fremstilt som beskrevet i J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978).
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 1,32 (d, 6 H) , 3,17 (q, 1 H) , 3,3-4,1 (m, 6 H), 3,84 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 4,56 (d, 2 H), 7,09 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,68-7,73 (m, 2 H), 8,23 (d, 1 H), 11,35 (s, 1 H); HPLC-MS: m/z = 343 (M + 1); Rt= 1,50 minutter.
Eksempel 38 ( generell fremgangsmåte ( B))
[ 4-( 4- syklopropylpiperazin- l- yl) fenyl] fenylmetanon- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å anvende den generelle fremgangsmåte (B) fra 1-syklopropylpiperazin og 4-fluorbenzofenon.
<X>H-NMR (DMSO-d6) 8 0, 82 (m, 2 H) , 1,16 (m, 2 H) , 2,92 (br s, 1 H), 3,30-3,40 (m, 4 H), 3,56 (br s, 2 H), 4,09 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,54 (m, 2 H), 7,60-7,75 (m,
5 H) , 10,82 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 307 (MH+) / Rt = 2,00 minutter. Eksempel 39 ( generell fremgangsmåte ( B)) l- syklopropyl- 4-[ 5-( 4- trifluormetylfenyl) pyridin- 2- yl] piperazin- hydroklorid
Det nødvendige 2-klor-5-(4-trifluorfenyl)pyridin ble fremstilt som beskrevet av R. Church, R. Trust, J.D. Albright og D. Powell, J. Org. Chem., 1995, 60, 3750-3758, på den følgende måte: Til en oppløsning av Vilsmeier-reagens fremstilt fra dimetylformamid (5,98 g, 0,082 mol) og fosforoksyklorid (22,5 g, 0,146 mol) ved 10 °C ble 4-(trifluormetyl) fenyleddiksyre (6,64 g, 0,033 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 70 °C i 8 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen sakte tilsatt til en blanding av is og vann (temperaturen var < 10 °C) , og så ble oppløsningen av Na2C03 sakte tilsatt inntil pH 11 ble nådd. Toluen (125 ml) ble tilsatt til den alkaliske blanding, og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble det fraskilte vannlag ekstrahert med toluen (100 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende faste stoff ble rekrystallisert fra en blanding av diklormetan og heptan, hvorved man fikk 6,98 g (87 %) 3-dimetylamino-2-(4-trifluormetylfenyl)-propenal som gule krystaller, smp. 97 °C.
^-NMR-spektrum (CDC13) 8 9,10 (s, 1 H) , 7,57 (m, 2 H) , 7,32 (m, 2 H) , 6,95 (s, 1 H) , 2,85 (s, 6 H) ; RF (Si02, kloro-form/metanol 95:5) 0,34.
Til en oppløsning av natriummetoksid (3,64 g,
0,068 mol) i metanol (68 ml) ble cyanoacetamid (6,95 g,
0,082 mol) og produktet ovenfor (6,98 g, 0,029 mol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer og så kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. I løpet av denne tiden utfeltes et gult, fast stoff. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (75 ml) og surgjort med 10 % vandig saltsyre. Det gule, faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann, etanol, dietyleter og så med heksan. Dette ga 2-hydroksy-5-(4-trifluormetylfenyl)-nikotinonitril (6,66 g, 87 %) som et gult, fast stoff, smp. 235-242 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 8, 42 (m, 1 H) , 7,91 (m, 1 H) , 7,66 (m, 4 H) ; RF (Si02, kloroform/metanol 95:5) 0,18.
Produktet ovenfor (6,66 g, 0,025 mol) ble tilsatt til en blanding av eddiksyre (100 ml) og konsentrert saltsyre
(70 ml). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer, fortynnet med vann (200 ml) og fikk avkjøles til romtemperatur mens det ble omrørt. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og så med 50 % vandig etanol, hvorved man fikk 5,42 g (77 %) 2-hydroksy-5-(4-trif luormetylf eny.l ) ni kotinsyre som et lysegrått, fast stoff, smp. 305-315 °C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 8,71 (d, 1 H) , 8,43 (d, 1 H) , 7,96 (m, 2 H), 7,81 (m, 2 H); RF (Si02, kloroform/metanol 95:5): 0,13.
En blanding av produktet ovenfor (5,42 g, 0,019 mol) og nydestillert kinolin (50 ml) ble omrørt ved 215 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og heptan (250 ml) ble tilsatt. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med heptan og rekrystallisert fra en blanding av diklormetan og heptan, hvorved man fikk 3,92 g (86 %) 2-hydroksy-5-(4-trifluormetylfenyl)pyridin, smp. 178-182 °C.
<1>H-NMR (CDC13) 8 7, 79 (dd, 2 H) , 7,68 (d, 3 H) , 7,52 (d, 2 H), 6,73 (d, 1 H); RF (Si02, kloroform/metanol 95:5) 0,23.
En blanding av fosforoksyklorid (27,6 g, 0,18 mol) og produktet ovenfor (3,92 g, 0,016 mol) ble omrørt ved 105 °C i 10 timer. Overskuddet fosforoksyklorid ble avdampet under redusert trykk, og resten ble strippet én gang med toluen (75 ml). Vann (75 ml) og diklormetan (75 ml) ble tilsatt til resten, diklormetanlaget ble fraskilt, og vannfasen ble ekstrahert med diklormetan (75 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, så med oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 2,95 g (72 %) 2-klor-5-(4-trifluormetylfenyl)pyridin som lyse-brune krystaller, smp 98-101 °C.
<1>H-NMR (CDCI3) 8 8,62 (dd, 1 H) , 7,86 (dd, 1 H) , 7,44 (dd, 1 H) , 7,66 (m, 2 H), 7,75 (m, 2 H) ; RF (Si02, kloro-form/metanol 95:5) 0, 94.
Dette produktet ble behandlet med 1-syklopropylpiperazin, som beskrevet i generell fremgangsmåte (B), hvorved man fikk tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-dg) 8 0, 83 (m, 2 H) , 1,13 (m, 2 H) , 2,85 (m, 1 H), 3,25-3,75 (m, 6 H), 4,51 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8,05 (m,
1 H), 8,59 (m, 1 H), 10,56 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 348 (MH+) ; Rt = 2,77 minutter. Eksempel 40 ( generell fremgangsmåte ( B)) 3-( 4- syklopropylpiperazin- l- yl)- 6-( 4- trifluormetylfenyl) pyridazin- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å anvende den generelle fremgangsmåte (B) fra 1-syklopropylpiperazin og 3-klor-6-(4-trifluormetylfenyl)pyridazin.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 0, 83 (m, 2 H) , 1,19 (m, 2 H) , 2,89 (m, 1 H), 3,30-3,70 (m, 6 H), 4,61 (m, 2 H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8,22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8 Hz, 2 H), 11,11 (br s, 1 H) ; HPLC-MS: m/z 349 (MH+) ; Rt = 2,40 minutter.
Eksempel 41 ( generell fremgangsmåte ( B))
[ 6-( 4- syklopropylpiperazin- l- yl) piperidin- 3- yl] piperidin- 1- yl-metanon- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å anvende den generelle fremgangsmåte (B) fra 1-syklopropylpiperazin og 6-klornikotinsyrepiperidid.
<1>H-NMR (DMSO-de) 8 0,81 (m, 2 H) , 1,17 (m, 2 H) , 1,51 (m, 4 H), 1,60 (m, 2 H), 2,87 (m, 1 H), 3,20-3,60 (m, 10 H), 4,47 (m, 2 H), 7,01 (d, J = 7 Hz, 1 H) , 7,67 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H) , 11,04 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 315 (MH+) ; Rt = 1.22 minutter.
Eksempel 42 ( generell fremgangsmåte ( B))
[ 6-( 4- syklopropylpiperazin- l- yl) pyridin- 3- yl] pyrrolidin- l- yl-metanon- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å anvende den generelle fremgangsmåte (B) fra 1-syklopropylpiperazin og 6-klornikotinsyrepyrrolidid.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 0,81 (m, 2 H) , 1,15 (m, 2 H) , 1,84 (m, 4 H), 2,88 (m, 1 H), 3,15-3,60 (m, 10 H), 4,49 (m, 2 H), 7,00 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 10,91 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 301 (MH+) ; Rt = 1,22 minutter.
Eksempel 43 ( generell fremgangsmåte ( B))
3-( 4- syklopropylpiperazin- l- yl)- 6- fenylpyridazin- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å anvende den generelle fremgangsmåte (B) fra 1-syklopropylpiperazin og 3-klor-6-fenylpyridazin.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 0, 82 (m, 2 H) , 1,22 (m, 2 H) , 2,88 (br s, 1 H), 3,37 (m, 2 H), 3,59 (m, 4 H), 4,57 (m, 2 H), 7,53 (m, 3 H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,06 (m, 2 H), 8,29 (d, J =
8 Hz, 1 H), 11,47 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 281 (MH+) ; Rt =
1,43 minutter.
Eksempel 44 ( generell fremgangsmåte ( B))
3-( 4- syklopropylpiperazin- l- yl)- 6-( 3, 4- dimetoksyfenyl) pyridazin-hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å anvende den generelle fremgangsmåte (B) fra 1-syklopropylpiperazin og 3-klor-6-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridazin.
<:>H-NMR (DMS0-d6) 8 0, 83 (m, 2 H) , 1,22 (m, 2 H) , 2,88 (br s, 1 H) , 3,36 (m, 2 H) , 3,60 (m, 4 H) , 3,84 (s, 3 H) , 3,87 (s, 3 H), 4,53 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11,43 (br s,
1 H); HPLC-MS: m/z 341 (MH+) ; Rt = 1,45 minutter.
Eksempel 45 ( generell fremgangsmåte ( B))
4- klor- 6-( 4- isopropylpiperazin- l- yl)- 3- fenylpyridazin- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å anvende den generelle fremgangsmåte (B) fra 1-isopropylpiperazin og 4,6-diklor-3-fenylpyridazin.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5 1,31 (d, J = 7 Hz, 6 H) , 3,13 (m,
2 H), 3, 40-3, 65 (m, 5 H) , 4,63 (m, 2 H) , 7,50 (m, 3 H), 7,63 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 11,01 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 317 (MH+) ; Rt = 2,11 minutter. Eksempel 46 ( generell fremgangsmåte ( B)) 3-( 4- syklopropylpiperazin- l- yl)- 6-( 3- trifluormetylfenyl) pyridazin- hydroklorid
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å anvende den generelle fremgangsmåte (B) fra 1-syklopropylpiperazin og 3-klor-6-(3-trifluormetylfenyl)pyridazin.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5 0, 83 (m, 2 H) , 1,22 (m, 2 H) , 2,89
(br s, 1 H), 3,35 (m, 2 H), 3,59 (m, 4 H), 4,63 (m, 2 H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,77 (m, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 8,32 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,40 (m, 2 H), 11,40 (br s, 1 H); HPLC-MS: m/z 349 (MH+) ; Rt = 2,43 minutter.
Eksempel 47 ( generell fremgangsmåte ( C))
1-( bifenyl- 3- yl)- 4-( syklopentyl) piperazin
En blanding av 3-brombifenyl (300 mg, 1,28 mmol), 1-syklopentylpiperazin (238 mg, 1,54 mmol), natrium-tert.-butoksid (173 mg, 1,8 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (12 mg, 0,01 mmol) og racemisk 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (24 mg, 0,04 mmol) i toluen (11 ml) ble blandet under nitrogen i en lukket reaksjonsbeholder. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved
80 °C i 3 dageri en lukket reaksjonsbeholder. Den ble avkjølt til romtemperatur og vasket med vann (2 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble ekstrahert med 1 N saltsyre (2 x 20 ml). De kombinerte vandige ekstrakter ble gjort basisk med en 1 N vandig natriumhydroksidoppløsning og ekstrahert med tert.-butylmetyl-eter (3 x 20 ml). Tert.-butylmetyleterlagene ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 220 mg av tittelforbindelsen. <1>H-NMR (CDC13, to sett signaler, brede signaler) 5 1,35-1,85 (m, 6 H) , 1,95 (m, 2 H) , 2,55 (m, 1 H) , 2,70 (m, 4 H) , 3,30 (m, 4 H), 6,95 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,35 (t, 2 H), 7,45 (t, 2 H), 7,60 (d, 2 H). HPLC-metode B: eluering ved 10,45 minutter.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydroklorid-salt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol
(50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum.
Eksempel 48 ( generell fremgangsmåte ( C))
l- syklopentyl- 4-[ 4-( 2-( pyrrolidin- l- yl) etoksy) fenyl] piperazin
86 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for 1-(bifenyl-3-yl)-4-(syklopentyl)piperazin, ved å anvende 1-(2-(4-bromfenoksy)etyl)pyrrolidin i stedet for 3-brombifenyl.
<X>H-NMR (DMSO-de) 8 1,55 (m, 2 H) , 1,75 (m, 2 H) , 1,85
(m, 4 H), 2,00 (m, 4 H), 3,10 (m, 6 H), 3,40-3,70 (m, 9 H), 4,30 (t, 2 H), 7,00 (AB, 4 H), 10,80 (br, 1 H), 11,10 (br,1 H). HPLC-metode C: eluering ved 2,24 minutter. MS: beregnet for [M + H]<+>: 344, funnet: 344.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydroklorid-salt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Eksempel 49 ( generell fremgangsmåte ( C))
1-( bifenyl- 4- yl)- 4-( syklopentyl) piperazin
180 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for 1-(bifenyl-3-yl)-4-(syklopentyl)piperazin, ved å anvende 4-brombifenyl i stedet for 3-brombifenyl. <1>H-NMR (CDC13) 8 1,80-2,00 (m, 8 H), 2,55 (m, 1 H) , 2,70 (m, 4 H), 3,20 (m, 4 H), 7,00 (d, 2 H), 7,30 (m, 1 H), 7,40 (t, 2 H) og 7,55 (m, til sammen 4 H). HPLC-metode C: eluering ved 4,52 minutter. Tittelforbindelsen ble overført til dens hydroklorid-salt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Eksempel 50 ( generell fremgangsmåte ( C)) [ 3-( 4-( syklopentyl) piperazin- l- yl) fenyl]-( 4- fluorfenyl) metanon
300 mg av tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet for 1-(bifenyl-3-yl)-4-(syklopentyl)piperazin, ved å anvende 3-brom-4'-fluorbenzofenon i stedet for 3-brombifenyl.
<X>H-NMR (CDCI3) 8 1,45 (m, 2 H) , 1,60 (m, 2 H) , 1,75 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 H), 2,55 (kvintett, 1 H), 2,70 (m, 4 H), 3,30 (m, 4 H), 7,15 (m, 4 H), 7,35 (m, 2 H), 7,85 (m, 2 H). HPLC-metode C: eluering ved 4,22 minutter. MS: beregnet for [M + H]<+>: 353, funnet: 353.
Tittelforbindelsen ble overført til dens hydroklorid-salt ved å oppløse den i etylacetat (5 ml). En 3,2 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i etanol
(50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum.
Farmakologiske metoder
Forbindelsenes evne til å reagere med histamin H3-reseptoren kan bestemmes ved hjelp av de følgende in vitro-bindingsanalyser.
Bindingsanalyse I
Hjernebark fra rotte homogeniseres i iskald K-Hepes,
5 mM MgCl2, pH 7,1-buffer. Etter to differensialsentrifugeringer oppslemmes den siste pelleten på nytt i nyfremstilt Hepes-buffer inneholdende 1 mg/ml bacitracin. Alikvoter av membransuspensjonen (400 (ag/ml) inkuberes i 60 minutter ved 25 °C med 30 pM [<125>I]-jodproxifan, en kjent histamin H3-reseptorantagonist, og testforbindelsen ved forskjellige konsentrasjoner. Inkubasjonen stanses ved fortynning med iskaldt medium, etterfulgt av hurtigfiltrering gjennom "Whatman GF/B"-filtre forbehandlet i 1 time med 0,5 % polyetylenimin. Radioaktiviteten som er tilbake på filtrene, telles ved å anvende en "Cobra II-auto"-gammateller. Radioaktiviteten på filtrene er indirekte proporsjonal med bindingsaffiniteten til den testede forbindelse. Resultatene analyseres ved hjelp av ikke-lineær regresjonsanalyse.
Bindingsanalyse II
H3-reseptoragonistliganden R-a-metyl [3H]histamin (RAMHA) inkuberes med isolerte hjernebarkcellemembraner fra rotte ved 25 °C i 1 time, etterfulgt av en filtrering av inkubatet gjennom "Whatman GF/B"-filtre. Radioaktiviteten som er tilbake på filtrene, måles ved å anvende en beta-teller. Wistar-rotter av hannkjønn (150-200 g) dekapiteres, og hjernebark dissekeres hurtig ut og nedfryses umiddelbart på tørris. Vev holdes ved -80 °C inntil membranpreparering. Under membranprepa-reringen holdes vevet på is hele tiden. Rottehjernebark homogeniseres i 10 volumer (vekt/vekt) iskald Hepes-buffer (20 mM Hepes, 5 mM MgCl2, pH 7,1 (KOH), + 1 mg/ml bacitracin) ved å anvende et "Ultra-Turrax"-homogeniseringsapparat i 30 sekunder. Homogenatet sentrifugeres ved 140 g i 10 minutter. Supernatanten overføres til et nytt prøverør og sentrifugeres i 30 minutter ved 23 000 g. Pellet oppslemmes på nytt i 5-10 ml Hepes-buffer, homogeniseres og sentrifugeres i 10 minutter ved 23 000 g. Dette kortvarige sentrifugeringstrinnet gjentas to ganger. Etter den siste sentrifugeringen oppslemmes pelleten på nytt i 2-4 ml Hepes-buffer, og proteinkonsentrasjonen bestemmes. Membranene fortynnes til en proteinkonsentrasjon på 5 mg/ml under anvendelse av Hepes-buffer, alikvoteres og lagres ved -80 °C inntil bruk.
50 (il testforbindelse, 100 ul membran (200 fig/ml) ,
300 ul Hepes-buffer og 50 ul R-a-metyl[3H] histamin (1 nM) blandes i et prøverør. Forbindelsene som skal testes, oppløses i DMSO og fortynnes videre i H20 til de ønskede konsentrasjoner. Radio-ligand og membraner fortynnes i Hepes-buffer + 1 mg/ml bacitracin. Blandingen inkuberes i 60 minutter ved 25 °C. Inkubasjon avsluttes ved å tilsette 5 ml iskald 0,9 % NaCl, etterfulgt av hurtigfiltrering gjennom "Whatman GF/B"-filtre forbehandlet i 1 time med 0,5 % polyetylenimin. Filtrene vaskes med 2 x 5 ml iskald NaCl. Til hvert filter tilsettes en 3 ml scintillasjons-blanding, og radioaktiviteten som er tilbake, måles med en "Packard Tri-Carb"-beta-teller. ICso-verdier beregnes ved hjelp av ikke-lineær regresjonsanalyse av bindingskurver (minst 6 punkter) ved å anvende Windows-programmet GraphPad Prism, GraphPad software, USA.
Bindingsanalyse III
Den humane H3-reseptor klones ved hjelp av PCR og underklones i pcDNA3-ekspresjonsvektoren. Celler som uttrykker H3-reseptoren stabilt, genereres ved overføring av H3-ekspre-sjonsvektorene til HEK293-celler og anvendelse av G418 for å selektere med hensyn på H3-kloner. De humane H3-HEK293-kloner dyrkes i DMEM (GIBCO-BRL) med glutamax, 10 % kalvefosterserum,
1 % penicillin/streptavidin og 1 mg/ml G418 ved 37 °C og 5 % C02. Før innhøsting skylles sammenflytende celler med PBS og inkuberes med "Versene" (proteinase, GIBCO-BRL) i ca. 5 minutter. Cellene skylles med PBS og DMEM, og cellesuspensjonen samles opp i et rør og sentrifugeres i 5-10 minutter ved 1500 rpm i en "Heraeus Sepatech Megafuge 1.0". Pelleten oppslemmes på nytt i 10-20 vol. Hepes-buffer (20 mM Hepes, 5 mM MgCl2, pH 7,1 (KOH)), og homogeniseres i 10-20 sekunder ved å anvende et "Ultra-Turrax"-homogeniseringsapparat. Homogenatet sentrifugeres i 30 minutter ved 23 000 g. Pelleten oppslemmes på nytt i 5-10 ml Hepes-buffer, homogeniseres i 5-10 sekunder med "Ultra-Turrax"-apparatet og sentrifugeres i 10 minutter ved 23 000 g. Etter dette sentrifugeringstrinnet oppslemmes membranpelleten på nytt i 2-4 ml Hepes-buffer, homogeniseres med en sprøyte eller teflonhomogenisator, og proteinkonsentrasjonen bestemmes. Membranene fortynnes til en proteinkonsentrasjon på 1-5 mg/ml i Hepes-buffer, alikvoteres og holdes ved -80 °C inntil bruk.
Alikvoter av membransuspensjonen inkuberes i 60 minutter ved 25 °C med 30 pM [<125>I]-jod<pr>oxifan, en kjent forbindelse med høy affinitet for H3-reseptoren, og testforbindelsen ved forskjellige konsentrasjoner. Inkubasjonen stanses ved fortynning med iskaldt medium, etterfulgt av hurtigfiltrering gjennom "Whatman GF/B"-filtre forbehandlet i 1 time med 0,5 % polyetylenimin. Radioaktiviteten som er tilbake på filtrene, telles ved å anvende en "Cobra II-auto"-gammateller. Radioaktiviteten på filtrene er indirekte proporsjonal med bindingsaffiniteten til den testede forbindelse. Resultatene analyseres ved hjelp av ikke-lineær regresjonsanalyse.
Når de testes, oppviser de foreliggende forbindelser med formel (I) generelt en høy bindingsaffinitet overfor histamin H3-reseptoren.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har fortrinnsvis en ICso-verdi som bestemt ved hjelp av én eller flere av analysene, som er mindre enn 10 uM, mer foretrukket mindre enn 1 uM, og enda mer foretrukket mindre enn 500 nM, slik som mindre enn 100 nM.
Funksjonsanalyse I
Evnen til forbindelsene når det gjelder å interagere med histamin H3-reseptoren som agonister, inversagonister og/eller antagonister, bestemmes ved hjelp av en in vitro-funksjonsanalyse ved å benytte membraner fra HEK293-celler som uttrykker de humane H3-reseptorene.
H3-reseptoren klones ved hjelp av PCR og underklones i pcDNA3-ekspresjonsvektoren. Celler som uttrykker H3-reseptoren stabilt, genereres ved å transfektere H3-ekspresjonsvektorene i HEK293-celler og anvende G418 for å selektere med hensyn på H3-kloner. De humane H3-HEK293-kloner dyrkes i DMEM med glutamax, 10 % kalvefosterserum, 1 % penicillin/streptavidin og 1 mg/ml G418 ved 37 °C og 5 % C02.
De H3-reseptoruttrykkende celler vaskes én gang med fosfatbufret saltoppløsning (PBS) og innhøstes ved å anvende "Versene" (GIBCO-BRL). PBS tilsettes, og cellene sentrifugeres i 5 minutter ved 188 g. Cellepelleten oppslemmes på nytt i stimu-leringsbuffer til en konsentrasjon på 1 x IO<6> celler/ml. cAMP-akkumulering måles ved å anvende "Flash Plate"-cAMP-analysen (NEN, Life Science Products). Analysen utføres generelt som beskrevet av produsenten.
I korte trekk tilsettes 50 ul cellesuspensjon til hver brønn i Flash-platen, som også inneholdt 25 ul 40 uM isoprenalin, for å stimulere cAMP-generering, og 25 fil testforbindelse (enten agonister eller inversagonister alene, eller agonist og antagonist i kombinasjon). Analysen kan kjøres i "agonist-innstil-ling", noe som betyr at testforbindelsen tilsettes i økende konsentrasjoner alene til cellene, og cAMP måles. Dersom cAMP går opp, er den en inversagonist; dersom cAMP ikke endres, er den en nøytral antagonist, og dersom cAMP går ned, er den en agonist. Analysen kan også kjøres i "antagonist-innstillingen", noe som betyr at en testforbindelse tilsettes i økende konsentrasjoner sammen med økende konsentrasjoner av en kjent H3-agonist (f.eks. RAMHA). Dersom forbindelsen er en antagonist, forårsaker økende konsentrasjoner av den en høyredreining i H3-agonistens dose-responskurver. Sluttvolumet i hver brønn er 100 ul. Testforbindelsene oppløses i DMSO og fortynnes i H20. Blandingen ristes i 5 minutter og får stå i 25 minutter ved romtemperatur. Reaksjonen stanses med 100 ul "Detection Mix" pr. brønn. Platene lukkes så med plast, ristes i 30 minutter, får stå over natten, og radioaktiviteten telles til sist i "Cobra II-auto"-gammatopptelleren. ECso-verdier beregnes ved hjelp av ikke-lineær regresjonsanalyse av dose-responskurver (minst 6 punkter) ved å anvende "GraphPad Prism". Kb-verdier beregnes ved hjelp av "Schild plot"-analyse.
Funksjonsanalyse II
Evnen til forbindelsene når det gjelder å binde og interagere med den humane H3-reseptoren som agonister, inversagonister og/eller antagonister, bestemmes ved hjelp av en funksjonsanalyse kalt [35S] -GTPyS-analysen. Analysen måler aktiver-ingen av G-proteiner ved å katalysere utbyttingen av guanosin-5'-difosfat (GDP) med guanosin-5'-trifosfat (GTP) i a-under-enheten. De GTP-bundne G-proteiner dissosierer til to under-enheter, Gcxgtp og GØy, som igjen regulerer intracellulære enzymer og ionekanaler. GTP hydrolyseres hurtig ved hjelp av Ga-under-enheten (GTPaser), og G-proteinet deaktiveres og er klart for en ny GTP-vekslingssyklus. For å studere funksjonen til ligand-indusert aktivering av G-proteinkoblet reseptor (GPCR) ved hjelp av en økning i guaninnukleotidveksling i G-proteinene, bestemmes bindingen av [35S] -guanosin-5' -0- (3-tio) trif osf at [35S] GTPyS, en ikke-hydrolysert analog av GTP. Denne prosessen kan overvåkes in vitro ved å inkubere cellemembraner inneholdende den G-proteinkoblede reseptor H3 med GDP og [<35>S]GTPyS. Cellemembraner erholdes fra CHO-celler som uttrykker den humane H3-reseptoren stabilt. Cellene vaskes to ganger i PBS, innhøstes med PBS + 1 mM EDTA, pH 7,4, og sentrifugeres ved 1000 rpm i 5 minutter. Cellepelleten homogeniseres i 10 ml iskald Hepes-buffer (20 mM Hepes, 10 mM EDTA, pH 7,4 (NaOH)), under anvendelse av et "Ultra-Turrax"-homogeniseringsapparat i 30 sekunder og sentrifugeres i 15 minutter ved 20 000 rpm. Etter dette sentrifugeringstrinnet oppslemmes membranpelleten på nytt i 10 ml iskald Hepes-buffer (20 mM Hepes, 0,1 mM EDTA, pH 7,4 (NaOH)), og homogeniseres som beskrevet ovenfor. Denne fremgangsmåten gjentas to ganger, bortsett fra det siste homogeniserings-trinnet, proteinkonsentrasjonen bestemmes, og membraner fortynnes til en proteinkonsentrasjon ved 2 mg/ml, alikvoteres og holdes ved -80 °C inntil bruk.
For å studere tilstedeværelsen og styrken til en inversagonist/antagonist tilsettes H3-reseptoragonistliganden R-a-metylhistamin (RAMHA). Evnen til testforbindelsen når det gjelder å motvirke effekten av RAMHA, måles. Når effekten av en agonist studeres, tilsettes RAMHA ikke til analysemediet. Testforbindelsen fortynnes i analysebufferen (20 mM Hepes, 120 mM NaCl, 10 mM MgCl2, pH 7,4 (NaOH)) ved forskjellige konsentrasjoner, etterfulgt av tilsetning av IO"<8> nM RAMHA (bare i det tilfellet at en inversagonist/antagonist undersøkes) , 3 uM GDP, 2,5 ug membraner, 0,5 mg SPA-kuler og 0,1 nM [<35>S]GTPyS, og inkuberes i 2 timer ved svak risting ved romtemperatur. Platene sentrifugeres ved 1500 rpm i 10 minutter, og radioaktiviteten måles ved å anvende en "Top"-teller. Resultatene analyseres ved hjelp av ikke-lineær regresjon, og ICso-verdien bestemmes. RAMHA og andre H3-agonister stimulerer bindingen av [<35>S]GTPyS til membraner som uttrykker H3-reseptoren. I antagonist-/invers-agonisttesten måles evnen til økende mengder av testforbindelse når det gjelder å inhibere den forøkte [35S] GTPyS-binding ved hjelp av IO<-8> M RAMHA som en reduksjon i radioaktivitetssignal. IC50-verdien bestemt for en antagonist er evnen til denne forbindelsen når det gjelder å inhibere effekten av IO"<8> M RAMHA med 50 %. I agonisttesten måles evnen til økende mengder av testforbindelse som en økning i radioaktivitetssignal. ECso-verdien bestemt for en agonist er evnen til denne forbindelsen når det gjelder å øke signalet med 50 % av det maksimale signalet som oppnås ved hjelp av IO"5 M RAMHA.
Antagonistene og agonistene ifølge oppfinnelsen har fortrinnsvis en verdi for IC50/EC5o som bestemt ved hjelp av én eller flere av analysene, som er lavere enn 10 uM, mer foretrukket lavere enn 1 um og enda mer foretrukket lavere enn 500 nM, slik som lavere enn 100 nM.
Rottemodellen med åpent bur og foring til fastsatt tid
Evnen til de foreliggende forbindelser når det gjelder å redusere vekt, bestemmes ved å anvende in vivo-rottemodellen med åpent bur og foring til fastsatt tid.
Sprague-Dawley(SD)-hannrotter med en alder på ca. 1,5-2 måneder og en vekt på ca. 200-250 g innkjøpes fra Møllegård Breeding and Resarch Centre A/S (Danmark). Etter ankomst får de noen dager med akklimatisering før de plasseres i individuelle åpne plastbur. De vendes til tilstedeværelsen av for (Altromin-pelletert rottefor) i hjembur bare i løpet av 7 timer om morgenen fra 0730 til 1430 alle ukedager. Vann er til stede ad libitum. Når inntaket av for har stabilisert seg etter 7-
9 dager, er dyrene klare til bruk.
Hvert dyr brukes bare én gang for å unngå overførings-effekter mellom behandlinger. Under forsøksperiodene administreres testforbindelsen intraperitonealt eller oralt 30 minutter før starten av periodene. Én gruppe dyr får administrert testforbindelsen ved forskjellige doser, og en kontrollgruppe med dyr gis en oppløsning uten testforbindelse. For- og vanninntak overvåkes 1, 2 og 3 timer etter administreringen.
Eventuelle bivirkninger kan hurtig oppdages (tønne-rulling, rufset pels etc), ettersom dyrene holdes i gjennom-siktige plastbur for å muliggjøre kontinuerlig overvåkning.

Claims (39)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel (II) : hvor R<2> er hydrogen eller Ci_4-alkyl, (i) R<1> er: • forgrenet C4_6-alkyl, forgrenet C4-6~alkenyl eller forgrenet C4_6-alkynyl, med det forbehold at R<1 >ikke er isobutyl, eller • C3_5-sykloalkyl, C3_7-sykloalkenyl, C3-6-sykloalkyl- Ci-3-alkyl eller C3_6-sykloalkenyl-Ci-3-alkyl, og A er: eller (ii) R<1> er: • etyl, n-propyl eller isopropyl, og A er: R3 er hydrogen, Z og X er uavhengig av hverandre -N= eller -C(H)=, W er -C(R<10>)=, Y er -N= eller -C(R<U>)=, R4, R10 og R1<1>, er uavhengig av hverandre: hydrogen, halogen, hydroksy, trifluormetyl, tri fluormetoksy, -SCF3, amino, cyan, nitro eller -C-(=0)NR<14>R15, Ci-10-alkyl, C2-io-alkenyl, C3-8-sykloalkyl, Cis~ alkoksy, C3-8-sykloalkyl-Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyl-amino, di-Ci_6-alkylamino, C3-8-sykloalkyloksy, Ci_6-alkylsulfanyl, Ci_6-alkylsulfonyl, C2-io_alkanoyl, Ci-g-sykloalkanoyl, C3-8-heterosyklyl eller C4_9-heterosykloalkanoyl, C4-g-heterosykloalkoksy, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<16>, fenyl, fenyl-Ci-6-alkyl eller fenyl-Ci-6-alkoksy, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<17>, fenoyl, fenoyloksy eller fenylamino, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<18>, eller R10 og R<11> i nabostillinger danner til sammen en Ci-6-alkylenbro eller en -0-Ci-6-alkylen-0-bro, R<14> og R<15> er uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-6-alkyl eller fenyl-Ci-6-alkyl, eller R14 og R15 kan til sammen danne en C3_6-alkylenbro, R<16> er uavhengig av hverandre valgt fra fenyl, C3-8-sykloalkyl, halogen, trif luormetyl, trif luormetoksy, NR19R20 og Ci-6-alkoksy, R<17> er uavhengig av hverandre valgt fra halogen, hydroksy, trif luormetyl, trif luormetoksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6~ alkyl, amino, Ci-6-alkylsulfonyl, Ci-6-alkylamino, di-Ci-6-alkyl-amino, cyan, fenyl og C3.8-sykloalkyl, R<18> er uavhengig av hverandre valgt fra fenyl, Ci-10-alkyl, C3-8-sykloalkyl, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci_6-alkoksy, cyan, amino, Ci-6-alkylamino, di-Ci_6-alkylamino og hydroksy, R<1>9 og R2<0> er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-6-alkyl, eller R<19> og R20 kan til sammen danne en C3-6-alkylenbro, med det forbehold at forbindelsen ikke kan være: eller samt hvilken som helst diastereomer eller enantiomer eller tautomer form derav, inkludert blandinger av disse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er forgrenet C4-6~alkyl, C3-5~sykloalkyl eller C3-6-sykloalkyl-Ci_3-alkyl, med det forbehold at R<1> ikke er isobutyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1> er 1,1-(dimetyl)propyl, 1-etylpropyl, syklopropylmetyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller 1-syklopropyl-l-metyletyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> er 1-etylpropyl, syklopropylmetyl, syklopropyl eller syklopentyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er forgrenet C4-6~alkyl eller C3_5-sykloalkyl, med det forbehold at R<1> ikke er isobutyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R<1> er 1-etylpropyl, syklopropyl eller syklopentyl.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved atZer -C(H)=.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved atZer -N=.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at X er -C(H)=.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at X er -N=.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at Y er -N=.
12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at Y er -C(R<n>)=.
13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, karakterisert ved at R2 er hydrogen.
14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, karakterisert ved at R2 er Ci-4-alkyl.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at R2 er metyl eller etyl.
16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er etyl eller isopropyl.
17. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved at R<1> er isopropyl.
18. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved at R<1> er etyl.
19. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-18, karakterisert ved at R14 og R15 uavhengig av hverandre er metyl, etyl eller benzyl.
20. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-19, karakterisert ved at R<16> er halogen, trifluormetyl, trif luormetoksy eller Ci_6-alkoksy.
21. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-20, karakterisert ved at R<17> er halogen, hydroksy, trif luormetyl, Ci-6-alkoksy, Ci_6-alkyl, Ci-6-alkylsulf onyl eller cyan.
22. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at R<17> er halogen, trifluormetyl, Ci-6-alkoksy eller Ci_6_alkylsulf onyl.
23. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-22, karakterisert ved at R<18> er Ci_i0-alkyl, halogen, trifluormetyl, Ci-6-alkoksy, cyan, amino eller hydroksy.
24. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<18> er halogen, Ci-6~ alkoksy eller hydroksy.
25. Forbindelse med den generelle formel (II) ifølge krav 1 for anvendelse som en medisin.
26. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som en aktiv bestanddel omfatter minst én forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-24, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
27. Farmasøytisk preparat ifølge krav 26 i enhetsdoserings-f orm, karakterisert ved at det omfatter fra 0,05 mg til 1000 mg, fortrinnsvis fra 0,1 mg til 500 mg, og spesielt foretrukket fra 0,5 mg til 200 mg av forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1-24.
28. Anvendelse av en forbindelse med den generelle formel (II') : hvor R2 er hydrogen eller Ci_4-alkyl, R<1> er: Ci-8-alkyl, C2-8-alkenyl eller C2-8-alkynyl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere halogensubstituenter, C3-5-sykloalkyl, C3-7-sykloalkenyl, C3-6-sykloalkyl- Ci_3-alkyl eller C3_6-sykloalkenyl-Ci-3-alkyl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere halogensubstituenter, R<1> og R2 danner til sammen en C3-6-alkylenbro, A er: eller R<3> er hydrogen, halogen, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, Ci_i0-alkyl, C2-io-alkenyl, C3_8-sykloalkyl, Ci_6-alkoksy, aryl, aryl-Ci_6-alkyl, amino, Ci-6-alkylamino, di-Ci-6-alkylamino, C3-8-sykloalkyl, C3_8-sykloalkyloksy, cyan, nitro, Ci-6-alkylsulfanyl eller Ci-6-alkylsulfonyl, Z og X er uavhengig av hverandre -N=, -C(H)=, -C(F)=, -C(C1)=, -C(CN)= eller -C(CF3)=, W er -N= eller -C(R<10>)=, Y er -N= eller -C(R<n>)=,R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R1<0>, R<11>, R12 og R1<3> er uavhengig av hverandre: hydrogen, halogen, hydroksy, trifluormetyl, tri fluormetoksy, -SCF3, amino, cyan, nitro eller -C-(=0)NR<14>R15, Ci-io-alkyl, C2-io-alkenyl, C3-8-sykloalkyl, Ci-6- alkoksy, C3_8-sykloalkyl-Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyl-amino, di-Ci-6-alkylamino, C3-8~sykloalkyloksy, Ci_6-alkylsulfanyl, Ci_6-alkylsulfonyl, C2-io-alkanoyl, C4_g-sykloalkanoyl, C3_8-heterosyklyl eller C4-9-heterosykloalkanoyl, C4-g-heterosykloalkoksy, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<16>, aryl, aryl-Ci_6-alkyl, aryl-Ci-6-alkoksy eller heteroaryl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<17>, aroyl, heteroaroyl, aryloksy, heteroaryloksy, arylamino eller heteroarylamino, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra R<18>, eller to av R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R9, R<10>, R11, R12 og R<13> i nabostillinger danner til sammen en Ci-6-alkylenbro eller en -0-Ci-6-alkylen-0-bro, R<1>4 og R1<5> er uavhengig av hverandre hydrogen, Ci_6-alkyl eller aryl-Ci-6-alkyl, eller R14 og R15 kan til sammen danne en C3_6-alkylenbro, R<16> er uavhengig av hverandre valgt fra aryl, heteroaryl, C3-a-sykloalkyl, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, NR<19>R<20> og Ci-e-alkoksy, R<17> er uavhengig av hverandre valgt fra halogen, hydroksy, trif luormetyl, trif luormetoksy, Ci-6-alkoksy, Ci- e~ alkyl, amino, Ci-6-alkylsulfonyl, Ci_6-alkylamino, di-Ci-6-alkyl-amino, cyan, aryl, heteroaryl og C3_8-sykloalkyl, R<18> er uavhengig av hverandre valgt fra aryl, heteroaryl, Ci-io-alkyl, C3-s-sykloalkyl, halogen, trif luormetyl, trifluormetoksy, Ci-6-alkoksy, cyan, amino, Ci-6-alkylamino, di-Ci-6-alkylamino og hydroksy, R19 og R2<0> er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci_6-alkyl, eller R19 og R2<0> kan til sammen danne en C3-6-alkylenbro, samt hvilken som helst diastereomer eller enantiomer eller tautomer form derav, inkludert blandinger av disse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for profylakse og/eller behandling av overvekt eller fedme, forstyrrelser og sykdommer relatert til overvekt eller fedme, spiseforstyrrelser, IGT, sukkersyke av type 2, sykdommer forbundet med regulering av søvn og våkenhet, narkolepsi, forstyrrelser med oppmerksomhetssvikt, demens og Alzheimers sykdom, allergisk rhinitt, magesår, migrene, tilstander forbundet med epilepsi, bevegelsessykelighet og svimmelhet, depresjon og irritabel tarm-syndrom.
29. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 28 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for reduksjon av vekt.
30. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 28 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av overvekt eller fedme.
31. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 28 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for undertrykkelse av appetitt eller for igangsettelse av metthetsfølelse.
32. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 28 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser og sykdommer relatert til overvekt eller fedme.
33. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 28 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for profylakse og/eller behandling av spiseforstyrrelser, slik som bulimi og overdreven spising.
34. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 28 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av IGT.
35. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 28 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sukkersyke av type 2.
36. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 28 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forsinkelse eller profylakse av utviklingen fra IGT til sukkersyke av type 2.
37. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 28 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for forsinkelse eller profylakse av utviklingen fra ikke-insulinkrevende sukkersyke av type 2 til insulinkrevende sukkersyke av type 2.
38. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 28 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av allergisk rhinitt, magesår eller anoreksi.
39. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 28 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av Alzheimers sykdom, narkolepsi eller forstyrrelser med oppmerksomhetssvikt.
NO20043709A 2002-02-05 2004-09-03 Aryl- og heteroarylpiperaziner, farmasoytiske preparater som omfatter minst en slik forbindelse, samt anvendelser av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater NO328714B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200200168 2002-02-05
US35663002P 2002-02-08 2002-02-08
US39930402P 2002-07-26 2002-07-26
DKPA200201142 2002-07-26
PCT/DK2003/000071 WO2003066604A2 (en) 2002-02-05 2003-02-05 Novel aryl- and heteroarylpiperazines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043709L NO20043709L (no) 2004-09-03
NO328714B1 true NO328714B1 (no) 2010-05-03

Family

ID=27739216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043709A NO328714B1 (no) 2002-02-05 2004-09-03 Aryl- og heteroarylpiperaziner, farmasoytiske preparater som omfatter minst en slik forbindelse, samt anvendelser av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1474401A2 (no)
JP (1) JP4607458B2 (no)
CN (1) CN1628109A (no)
AU (2) AU2003203148A1 (no)
BR (1) BR0307429A (no)
CA (1) CA2474214A1 (no)
IL (1) IL162859A0 (no)
MX (1) MXPA04007612A (no)
NO (1) NO328714B1 (no)
PL (1) PL372390A1 (no)
WO (1) WO2003066604A2 (no)
ZA (1) ZA200405694B (no)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
GB0224084D0 (en) * 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004037257A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
ATE461178T1 (de) * 2003-07-29 2010-04-15 High Point Pharmaceuticals Llc Pyridazinyl-piperazine und deren verwendung als histamin-h3-rezeptorliganden
EP2316826A1 (en) 2003-07-30 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutics agents
NZ545265A (en) 2003-07-30 2009-11-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use for treating diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase (SCD) enzymes
US7754711B2 (en) * 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
KR20060036106A (ko) 2003-07-30 2006-04-27 제논 파마슈티칼스 인크. 피리딜 유도체 및 그의 치료제로서의 용도
WO2005035521A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-21 Argenta Discovery Ltd. Substituted quinolines as mcr modulators
GB0324159D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP4596792B2 (ja) * 2004-02-24 2010-12-15 あすか製薬株式会社 ５−ｈｔ１ａ作動作用と５−ｈｔ３拮抗作用を併有する薬剤
US7423147B2 (en) 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
US20050256309A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
MXPA06015267A (es) * 2004-06-22 2007-03-15 Pfizer Prod Inc Antagonistas diazabiciclicos del receptor histamina-3.
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7592343B2 (en) * 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US20080167321A1 (en) * 2004-09-20 2008-07-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase
CN101084212A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
EP2316458A1 (en) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
BRPI0515477A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos bicìclicos e o uso dos mesmos como inibidores de estaroil-coa-desaturase (scd)
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
BRPI0517947A (pt) * 2004-11-02 2008-10-21 Univ Northwestern composto de piridazina, composições e métodos
JP2008531709A (ja) 2005-03-01 2008-08-14 ワイス シンノリン化合物および肝臓ｘ受容体調節物質としてのそれらの使用
CN101208089A (zh) 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂
AU2006264966B2 (en) * 2005-07-04 2013-02-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Histamine H3 receptor antagonists
ATE520670T1 (de) * 2005-07-05 2011-09-15 Hoffmann La Roche Pyridazinderivate
US8686002B2 (en) 2005-08-21 2014-04-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
GB0517184D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
DK1948607T3 (da) 2005-09-16 2010-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclopropylaminer med histamin-H3-receptormodulatorer
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
KR101280333B1 (ko) 2006-03-28 2013-07-02 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 히스타민 ｈ３ 수용체 활성을 갖는 벤조티아졸
AU2007243280A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
EP2038256A1 (en) 2006-05-23 2009-03-25 TransTech Pharma, Inc 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ']-bipyridine and its use as a medicament
CA2659570C (en) 2006-05-29 2015-10-06 High Point Pharmaceuticals, Llc 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
WO2007143422A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
WO2007137955A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidinyl pyrimidine derivatives
AU2007260836B2 (en) 2006-06-23 2012-11-15 Abbvie Bahamas Ltd. Cyclopropyl amine derivatives as histamin H3 receptor modulators
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
WO2008003702A2 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Fused bicyclic compounds interacting with the histamine h4 receptor
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) * 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JP5431305B2 (ja) 2007-04-23 2014-03-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしての４−アルコキシピリダジン誘導体
AU2008240729B2 (en) 2007-04-23 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
CA2687931C (en) * 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
CA2695071A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
ATE554081T1 (de) 2007-09-06 2012-05-15 Glaxo Group Ltd Piperazinderivate mit affinität zum histamin-h3- rezeptor
NZ584998A (en) 2007-11-20 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkyloxy-and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
US20120015957A1 (en) * 2007-12-17 2012-01-19 Wenying Chai Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor
WO2009079597A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor
CA2729313C (en) 2008-07-03 2016-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists
DK2307374T3 (en) 2008-07-31 2017-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv PIPERAZIN-1-YLTRIFLUORMETHYL-SUBSTITUTED PYRIDINES AS QUICK DISSOCATING DOPAMIN-2 RECEPTOR ANTAGONISTS
PE20120061A1 (es) 2008-12-19 2012-02-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como antagonistas del receptor ccr2
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
PT3091012T (pt) 2009-12-17 2018-06-27 Centrexion Therapeutics Corp Antagonistas do receptor ccr2 e suas utilizações
US8431575B2 (en) 2010-02-18 2013-04-30 Transtech Pharma, Inc. Phenyl-heteroaryl derivatives and methods of use thereof
US8946218B2 (en) 2010-05-12 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
US8841313B2 (en) 2010-05-17 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists and uses thereof
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
EP2576538B1 (en) 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
PE20170684A1 (es) 2014-08-04 2017-06-15 Nuevolution As Derivados de heterociclilo opcionalmente condensados de pirimidina utiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, metabolicas, oncologicas y autoinmunitarias
MX2017017177A (es) 2015-07-02 2018-11-09 Centrexion Therapeutics Corp Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-piran-4-ilamino)piperidi n-1-il)(5-metil-6-(((2r,6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2h-piran-2-il)m etilamino)pirimidin-4il) metanona.
US11447479B2 (en) 2019-12-20 2022-09-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
JP2023519603A (ja) 2020-03-31 2023-05-11 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ 核内受容体に対して活性な化合物
AU2021249530A1 (en) 2020-03-31 2022-12-01 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB753166A (en) * 1953-05-22 1956-07-18 Miles Lab Improvements in or relating to substituted piperazines
US2993899A (en) * 1958-03-31 1961-07-25 Miles Lab Acetylenically unsaturated piperazine derivatives
US3309370A (en) * 1964-07-16 1967-03-14 Miles Lab Bicycloalkyl piperazine derivatives and process
FR2306694A1 (fr) * 1975-04-07 1976-11-05 Parcor Derives de la piperazine
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4163849A (en) * 1978-03-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
JPS56118074A (en) * 1980-02-22 1981-09-16 Tanabe Seiyaku Co Ltd Propane derivative and its preparation
US4339579A (en) * 1980-12-29 1982-07-13 American Home Products Corporation 2,6-Bis-(pyrrolopyrazinyl)pyrazines
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
FR2573075B1 (fr) * 1984-09-14 1987-03-20 Innothera Lab Sa Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
JP2576862B2 (ja) * 1986-03-05 1997-01-29 大塚製薬 株式会社 カルボスチリル誘導体
AU639529B2 (en) * 1987-03-04 1993-07-29 Higuchi, Yoshinari Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
DE3803860A1 (de) * 1988-02-09 1989-08-17 Basf Ag N,n'-disubstituierte piperazine
US5021421A (en) * 1989-03-03 1991-06-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
JPH0971564A (ja) * 1995-07-06 1997-03-18 Japan Tobacco Inc ベンズアミドオキシム誘導体及びその医薬用途
AU6318896A (en) * 1995-07-06 1997-02-05 Japan Tobacco Inc. Benzamidoxime derivatives and medicinal use thereof
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
JP3989102B2 (ja) * 1997-10-02 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合ピリジン誘導体
US6340759B1 (en) * 1997-10-02 2002-01-22 Eisai Co., Ltd. Fused pyridine derivatives
AU2935200A (en) * 1999-04-30 2000-11-17 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity
GB9926303D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9926302D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TR200201568T2 (tr) * 1999-12-16 2002-10-21 Schering Corporation İkame edilmiş imidazol nöropeptid Y Y5 reseptörü antagonistleri.
FI20000480A0 (fi) * 2000-03-01 2000-03-01 Orion Yhtymae Oyj Kinoliini- ja naftaleenijohdannaisia alfa-2 antagonisteina
CZ20032341A3 (cs) * 2001-01-31 2004-12-15 Synaptic Pharmaceutical Corporation Použití antagonistů GAL3 receptoru pro léčbu deprese a/nebo úzkosti
AU2003229535A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-22 Novo Nordisk A/S Substituted hexahydropyrrolo(1,2-a)pyrazines, octahydropyrido(1,2-a)pyrazines and decahydropyrazino(1,2-a)azepines

Also Published As

Publication number Publication date
BR0307429A (pt) 2004-12-28
MXPA04007612A (es) 2004-11-10
AU2010200135A1 (en) 2010-02-04
CN1628109A (zh) 2005-06-15
AU2003203148A1 (en) 2003-09-02
WO2003066604A3 (en) 2003-12-04
NO20043709L (no) 2004-09-03
JP4607458B2 (ja) 2011-01-05
PL372390A1 (en) 2005-07-25
EP1474401A2 (en) 2004-11-10
JP2005533747A (ja) 2005-11-10
IL162859A0 (en) 2005-11-20
WO2003066604A2 (en) 2003-08-14
CA2474214A1 (en) 2003-08-14
ZA200405694B (en) 2005-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328714B1 (no) Aryl- og heteroarylpiperaziner, farmasoytiske preparater som omfatter minst en slik forbindelse, samt anvendelser av slike forbindelser til fremstilling av farmasoytiske preparater
CA2675252C (en) N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
CA2307111C (en) Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
RU2288914C2 (ru) Новые замещенные индолы
TWI257926B (en) Novel 1,2,4-triazole compounds
CA2266050C (en) Piperazine derivatives
TW200918521A (en) Heterocyclic amides and methods of use thereof
CZ20032614A3 (en) N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
EP2233470A1 (en) Histamine H3 receptor antagonists
CA2603250A1 (en) Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of steroid hormone nuclear receptors
EP0482208A1 (en) Pyridazinone derivative
HU223601B1 (hu) 5-HT receptor antagonista indolszármazékok
JPH0233705B2 (no)
JP6619503B2 (ja) Ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
JP2014516066A (ja) ピラゾール誘導体
BR112019017567A2 (pt) Derivados de 1,4,6-trissubstituído-2-alquil-1h-benzo[d]imidazol como inibidores da di-hidro-orotato oxigenase
DK169102B1 (da) Hidtil ukendte piperazinylalkyl-3(2H)-pyridazinoner, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser og anvendelse af disse til fremstilling af lægemidler med blodtryksænkende virkning
TW200524872A (en) Process for preparation of pyridine derivatives
JP2011515359A (ja) 治療用トリアゾールアミド誘導体
WO2008053863A1 (fr) Nouveau composé ayant un squelette de 1,4-benzothiazin-3-one ou un squelette de 3,4-dihydroquinolin-2-one
US20030236259A1 (en) Novel aryl- and heteroarylpiperazines
TW517052B (en) 2-substituted 1,2-benzoisonthiazole derivatives, their preparation and use
JP2005526113A (ja) 新規なピペリジニル−アルキルアミノ−ピリダジノン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬組成物
JP2007537228A (ja) 中枢神経系、胃腸系及び循環系の疾患の治療のためのインドール−２−オン誘導体
KR20040081177A (ko) 신규 아릴- 및 헤테로아릴피페라진

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees