JP5431305B2 - 高速解離性ドパミン2受容体アンタゴニストとしての4−アルコキシピリダジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、高速解離性(fast dissociating)ドパミン2受容体アンタゴニストである(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(4−アルコキシ−ピリダジン−3−イル)−アミン、これらの化合物の製造方法、活性成分としてこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。該化合物は、運動性の副作用なくして抗精神病効果を及ぼすことにより、中枢神経系障害、例えば精神分裂病を処置もしくは予防するための薬剤としての用途を見出す。
非特許文献1は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤としての6−フェニル−N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−3−ピリダジンアミン及び類似化合物を開示している。
精神分裂病は、人口の約1%を冒す重症且つ慢性の精神病である。臨床的症状は寿命の比較的初期に明らかであり、一般に思春期又は成人初期の間に現れる。精神分裂病の症状は通常、幻覚、妄想及び分裂思考(disorganised thought)を含む陽性と記述されるものならびに社会的引きこもり、情動の低下(diminished affect)、言語能力の不足(poverty of speech)及び喜びを体験できないことを含む陰性と呼ばれるものに分けられる。さらに、精神分裂病患者は認知欠陥(cognitive deficit)、例えば注意力及び記憶の障害に苦しむ。疾患の病因はまだ知られていないが、異常な神経伝達物質の作用が精神分裂病の症状の基礎となっていると仮定されてきた。ドパミン作動性仮説は、最も多くの場合に考えられるものである;それは、ドパミン伝達の活動過剰が精神分裂病患者において観察される陽性の症状に責任があると提案する。この仮説は、ドパミン強化薬、例えばアンフェタミン(amphetamine)又はコカイン(cocaine)が精神病を引き起こし得るという観察ならびに抗精神病薬の臨床的用量とドパミンD2受容体の遮断におけるそれらの力価の間に存在する関連性に基づいている。市販されているすべての抗精神病薬は、ドパミンD2受容体の遮断により、陽性の症状に対するそれらの治療的有効性を媒介する。臨床的有効性と別に、抗精神病薬の主な副作用、例えば錐体外路症状(EPS)及び遅発性ジスキネジアもドパミンアンタゴニズムに関連すると思われる。それらの消耗性副作用は、定型的な又は第1世代の抗精神病薬(例えばハロペリドル(haloperidol))の場合に最も頻繁に現れる。それらは非定型的な又は第2世代の抗精神病薬(例えばリスペリドン(risperidone)、オランザピン(olanzapine))の場合にはあまり顕著でなく、且つ原型非定型(prototypical atypical)抗精神病薬と考えられるクロザピン(clozapine)の場合には実質的に不在
でさえある。非定型的抗精神病薬の場合に観察されるEPSのより低い出現率を説明するために提案された種々の理論の中で、最近の15年間、多くの注目を得てきたものはマルチ受容体(multireceptor)仮説である。それは、多くの非定型的抗精神病薬がドパミンD2受容体の他に種々の他の神経伝達物質受容体、特にセロトニン5−HT2受容体と相互作用するが、ハロペリドルのような定型的抗精神病薬は、より選択的にD2受容体に結合することを示す受容体結合研究から帰結する。この理論は近年、すべての主な非定型的抗精神病薬が臨床的に適切な用量でセロトニン5−HT2受容体を完全に占有してもなお、運動性の副作用の誘導において異なる故に、疑われた。マルチ受容体仮説への代案として、Kapur及びSeeman(非特許文献3)は、非定型的抗精神病薬がドパミンD2受容体から解離する速度により、それらが定型的抗精神病薬と区別され得ることを提案した。D2受容体からの高速解離は、抗精神病薬を生理学的ドパミン伝達に、より順応性とし、運動性の副作用のない抗精神病効果を可能にするであろう。この仮説は、クロザピン及びクエチアピン(quetiapine)を考える時に特に納得できる。これらの2つの薬剤はドパミンD2受容体からの最も高速な解離速度を有し、且つそれらは人間においてEPSを誘導する最も低い危険を有している。逆に、EPSの高い罹患率を伴う定型的抗精神病薬は、最も低速解離性ドパミンD2受容体アンタゴニストである。従って、D2受容体からの解離の速度に基づいて新規な薬剤を同定することは、新規な非定型的抗精神病薬を提供するための確実な戦略と思われる。追加の目的は、高速解離性をドパミンD2受容体に関する選択性と結びつけることである。現在の非定型的抗精神病薬の多受容体側面は、他の副作用、例えば体重増加及び糖尿病の原因であると考えられる。選択的D2アンタゴニストの探索は、しばらくの間、方法として無視されてきたが、より選択的な化合物を臨床(clinic)において用いることが、現在の非定型的抗精神病薬に伴う代謝障害の発生を低下させることができるというのは、我々の信念である。
Rは水素又はC1−6アルキルであり;
R1はフェニル;ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ペルフルオロC1−4アルキル及びペルフルオロC1−4アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されたフェニル;チエニル;ハロ及びC1−4アルキルより成る群から選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されたチエニル;C1−4アルキル;ヒドロキシル、C3−8シクロアルキル又はC5−7シクロアルケニルで置換されたC1−4アルキルであり;
R2は水素又はC1−6アルキルであり;
R3は水素、ハロ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル又はシアノであり;
R4はハロ、トリフルオロメチル又はシアノであり;そして
R5は水素、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−4アルキル又はペルフルオロC1−4アルキルである]
に従う本新規な化合物、製薬学的に許容され得るその塩及び溶媒和物ならびにその立体異性体により達成される。
dysphoric disorder)、他に特定されない抑うつ性障害、双極性I障害、双極性II障害、循環病、他に特定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に特定されない気分障害;全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、外傷−後ストレス障害;精神遅滞;広汎発達障害;注意欠陥障害、注意−欠陥/高活動性障害、破壊行動障害;妄想型の人格障害、分裂型の人格障害、分裂定型型の人格障害;チック障害、ツレット症候群;物質依存症;物質乱用;物質禁断症状;トリコチロマニーの処置又は予防における薬剤としての使用に特に適したものとする。
つR5がC1−6アルキルである式(I)の化合物に関する。
(6−クロロ−4−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−[1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン(E1);
(6−クロロ−4−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−[1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン(E2);
(6−クロロ−4−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−[1−(3,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン(E3);
(4−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリダジン−3−イル)−[1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン(E4);
(4−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリダジン−3−イル)−[1−(3,5−ジフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン(E5);
(4−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリダジン−3−イル)−[1−(3,4−ジフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン(E6);
(4−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリダジン−3−イル)−[1−(3,4,5−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン(E7)
である。
上の置換基は、シス−又はトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を包含する化合物は、該二重結合においてE又はZ−立体化学を有することができる。式(I)の化合物の立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含される。
陽性の症状に対して活性であり、且つ安全性の側面が向上した(低いEPS出現率及び代謝性障害なし)抗精神病性化合物を見出すために、我々は、ドパミンD2受容体と選択的に相互作用し、且つこの受容体から高速で解離する化合物に関してスクリーニングした。最初に化合物を、[3H]スピペロン及びヒトD2L受容体細胞膜を用いる結合アッセイにおいて、それらのD2親和性に関してスクリーニングした。10μMより小さいIC50を示す化合物を、それらの解離速度を評価するために、Josee E.Leysen and Walter Gommeren著,Journal of Receptor Research,4(7),1984年,817−845により公開された方法から応用される間接アッセイにおいて調べた。
精神性化合物と一緒に投与することができる。かくして精神分裂病の場合、陰性及び認知性の症状を標的とすることができる。
グリセロールエステルならびにこれら及び他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤を調製することもでき、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されるべく意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び/又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により、皮膚に有意な悪影響をもたらさない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は、皮膚への投与を助長する及び/又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、又は軟膏として投与することができる。式(I)の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対応する塩基もしくは酸形態より向上したそれらの水溶性のために、水性組成物の調製においてより適している。
R、R1、R2、R3、R4及びR5が前に定義した通りである式(I)の化合物は、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、アセトニトリルのような適した溶媒中で、且つ通常の加熱によるかもしくはマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件下で、式(II)
の化合物を、式
R1−CHW−R (III−a)
[式中、R及びR1は前に定義した通りであり、Wは離脱基、例えばハロ、例えばクロロ
、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシもしくはメチルフェニルスルホニルオキシを示す]
の試薬と、反応の完了を保証する時間、反応させることにより製造することができる。
R1−C(=O)−R (III−b)
[式中、R及びR1は前に定義した通りである]
の試薬と反応させることによって、R、R1、R2、R3、R4及びR5が前に定義した通りである式(I)の化合物を製造することができる。
の中間体中の保護基を、Lがtert−ブトキシカルボニル基を示す場合にはメタノール中におけるAmberlyst(R)15イオン交換樹脂酸性型との反応のような適した条件下で、脱保護することによって製造することができる。
うな適した保護基を示す]
の化合物を式(VI)
の化合物と、反応の完了を保証する時間、反応させることにより製造することができる。
の化合物を、式
R5−O−M (VIII)
[式中、R5は前に定義した通りであり、そしてMは金属、例えばナトリウム、カリウム又はリチウムを示す]
の試薬と、適した反応に不活性な溶媒、例えばM=ナトリウム又はカリウムの場合には式
R5−OH (IX)
のアルコールあるいはM=リチウムの場合にはテトラヒドロフラン中で、典型的には−78℃〜室温の範囲の温度で反応させることにより、製造することができる。特に、R3が水素であり、R4及びXがクロロであり、そしてR5がメチルである式(VI)の化合物は、Eichenberger,K.;Rometsch,R.;Druey,J.著,Australian Journal of Chemistry 9,1956年,1755−1764に記載されている方法に類似の方法により、製造することができる。
and Medicinal Chemistry,12,2004年,1667−1
687に記載されている方法に類似の方法により、式(X)
の化合物を塩化スルフリルと反応させることにより、製造することができる。
の化合物を、式
P(=O)−X3 (XII)
[式中、Xは前に定義した通りである]
の試薬と、反応の完了を保証する時間、反応させることによっても製造することができる。
の化合物を式(XIV)
のスクシンイミド誘導体と、酢酸のような酸、アセトニトリルのような適した溶媒の存在下に、通常の加熱によるか又はマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件で、反応の完了を保証する時間、反応させることにより製造することができる。
の化合物を、水のような適した反応溶媒中で、通常の加熱によるか又はマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件で、水酸化ナトリウムのような塩基と、反応の完了を保証する時間、反応させることにより製造することができる。
のピペリジン誘導体と、反応の完了を保証する時間、反応させることによっても、R、R1、R2、R3、R4及びR5が前に定義した通りである式(I)の化合物を製造することができる。
R1−C(=O)−R (III−b)
[式中、R及びR1は前に定義した通りである]
の試薬を用いて還元的N−アルキル化を行い、続いてトリフルオロ酢酸のような酸を用いる処理により式(XVIII)の中間体中のtert−ブチルオキシカルボニル基を脱保護してR2が前に定義された通りであるである式(XVI)の化合物を与えることによって製造することができる。
R1−CHY−R (III−a)
[式中、R及びR1は前に定義した通りであり、Yは離脱基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシもしくはメチルフェニルスルホニルオキシを示す]
の試薬と反応させ、続いてトリフルオロ酢酸のような酸を用いる処理により式(XVIII)の中間体中のtert−ブチルオキシカルボニル基を脱保護してR2が前に定義した通りである式(XVI)の化合物を与えることによっても、R、R1及びR2が前に定義
した通りである式(XVI)の化合物を製造することができる。
の化合物を式
R2−NH2 (XX)
のアミンと反応させることにより、製造することができるはずである。
R1−C(=O)−R (III−b)
[式中、R及びR1は前に定義した通りである]
の試薬と反応させ、続いて式(XXII)
の中間体を、塩酸のような酸を用いる処理により脱保護することによって製造することができる。
化学
1Hスペクトルは、Bruker又はBruker AV−500分光計上で記録された。化学シフトを、テトラメチルシランに対するppmで表す。
4−(6−クロロ−4−メトキシ−ピリダジン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(D1)
(6−クロロ−4−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン(D2)
6−トリフルオロメチル−ピリダジン−3−オール(D3)
4−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリダジン−3−オール(D4)
3,4−ジブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリダジン(D5)
メタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用いて中和した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;メタノール中の3%アンモニア(7M)/ジクロロメタン)により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、D5(2.28g,46%)を固体として与えた。C5HBr2F3N2は305を要する;測定値 306(MH+)。
3−ブロモ−4−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリダジン(D6)
1HNMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm4.09(s,3H)7.11(s,1H)。
4−(4−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリダジン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(D7)
フィー(シリカゲル;メタノール中の3%アンモニア(7M)/ジクロロメタン)により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、D7(0.73g,63%)を黄色の固体として与えた。C16H23F3N4O3は376を要する;測定値 377(MH+)。
(4−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリダジン−3−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン(D8)
(6−クロロ−4−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−[1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン(E1)
ロメタン)により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、粗生成物をジエチルエーテルから沈殿させ、E1(0.056g,54%)を固体として与えた。C18H19ClF4N4Oは418を要する;測定値 419(MH+)。保持時間:4.66分。
融点:121.5℃。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.54−1.67(m,2H)1.83−1.91(m,2H)2.06−2.15(m,2H)2.77−2.84(m,2H)3.59(s,2H)3.85−3.97(m,1H)3.91(s,3H)6.33(d,J=7.88Hz,1H)7.00(s,1H)7.49(d,J=9.74Hz,1H)7.53−7.59(m,2H)。
(4−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリダジン−3−イル)−[1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン(E4)
融点:211.3℃。
1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δppm1.95−2.25(m,4H)3.06−3.16(m,1.6H)3.19−3.25(m,0.6H)3.35−3.42(m,1.8H)3.99(s,2.4H)4.04(s,0.6H)4.21−4.30(m,1H)4.41(d,J=5.20Hz,1.6H)4.49(d,J=5.78Hz,0.4H)6.98(d,J=6.07Hz,0.2H)7.29(s,0.8H)7.33(s,0.2H)7.43−7.49(m,0.8H)7.72(t,J=7.66Hz,1H)7.85(d,J=7.80Hz,1H)7.95−8.00(m,1H)8.08(s,1H)10.96(br.s.,1H)。
ヒトD2 L 受容体に関する試験管内結合親和性
ヒトドパミンD2L受容体がトランスフェクションされたCHO細胞の凍結された膜を解凍し、Ultra−Turrax T25ホモジナイザーを用いて短時間均質化し、NaCl、CaCl2、MgCl2、KCl(それぞれ50、120、2、1及び5mM,HClでpH7.7に調整)を含有するTris−HClアッセイ緩衝液中で、特異的及び非−特異的結合のために最適化された適したタンパク質濃度に希釈した。放射性リガンド[3H]スピペロン(NEN,比活性 〜70Ci/ミリモル)を、アッセイ緩衝液中で2ナノモル/Lの濃度で希釈した。次いで調製された放射性リガンド(50μl)を、
10%DMSO標準、ブタクラモル(Butaclamol)(最終的な濃度 10−6モル/l)又は問題の化合物のいずれかの50μlと共に、400μlの調整された膜溶液と一緒にインキュベーションした(30分間,37℃)。Packard Filtermate収穫器を介し、膜−結合活性をGF/B Unifilterplates上に濾過し、氷−冷Tris−HCl緩衝液(50mM;pH7.7;6x0.5ml)で洗浄した。フィルターを乾燥してから、シンチレーション液を加え、Topcountシンチレーションカウンターにおいてカウントした。S−Plusソフトウェア(Insightful)を用い、特異的に結合したパーセンテージ及び競合結合曲線を計算した。化合物は、>5.0のpIC50値を有した。
10μMより小さいIC50を示す化合物を、Josee E.Leysen and
Walter Gommeren著,Journal of Receptor Research,4(7),1984年,817−845により公開された方法から応用される間接アッセイにおいて調べ、それらの解離の速度を評価した。最初にそれらのIC50の4倍の濃度における化合物を、ヒトD2L受容体細胞膜と一緒に2mlの体積で25℃において1時間インキュベーションし、次いで40ウェルマルチビドル(multividor)を用い、吸引下に、ガラス−繊維フィルター上で濾過した。直後に、真空を解放した(released)。1nMの[3H]スピペロンを含有する0.4mlのあらかじめ温められた緩衝液(25℃)を、フィルター上に5分間加えた。真空を開始し、すぐに2x5mlの氷−冷緩衝液で濯ぐことにより、インキュベーションを停止した。フィルター−結合放射性を液体シンチレーション分光計において測定した。アッセイの原理は、化合物がD2受容体からより高速で解離するほど、[3H]スピペロンがより高速でD2受容体に結合するという仮定に基づく。例えばD2受容体を1850nM(4xIC50)の濃度におけるクロザピンと一緒にインキュベーションすると、[3H]スピペロン結合は、フィルター上における5分間のインキュベーションの後、その合計結合容量(薬剤の不在下で測定)の60〜70%に相当する。他の抗精神病薬と一緒にインキュベーションすると、[3H]スピペロン結合は20〜50%で変わる。クロザピンは各濾過実験に含まれるので、試験化合物がクロザピンと同様に高速で、又はそれより高速で解離すれば、それらは高速解離性D2アンタゴニストと考えられた。化合物はクロザピンの解離速度より高速の解離速度、すなわち>50%を有した。
Claims (5)
- 式(I)
Rは水素又はC1-6アルキルであり;
R1はフェニル;ハロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、ペルフルオロC1-4アルキル及びペルフルオロC1-4アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されたフェニル;チエニル;ハロ又はC1-4アルキルより成る群から選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されたチエニル;C1-4アルキル;あるいはヒドロキシル、C3-8シクロアルキル又はC5-7シクロアルケニルで置換されたC1-4アルキルであり;
R2は水素又はC1-6アルキルであり;
R3は水素、ハロ、C1-4アルキル、トリフルオロメチル又はシアノであり;
R4はハロ、トリフルオロメチル又はシアノであり;そして
R5は水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-4アルキル又はペルフルオロC1-4アルキルである]
の化合物あるいは製薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物又はその立体異性体。 - R及びR3が水素であり、R4がクロロであり、且つR5がC1-6アルキルである請求項1に記載の化合物。
- R及びR3が水素であり、R4がトリフルオロメチルであり、且つR5がC1-6アルキルである請求項1に記載の化合物。
- R2が水素又はメチルである請求項1に記載の化合物。
- 化合物が
(6−クロロ−4−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−[1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(6−クロロ−4−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−[1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(6−クロロ−4−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−[1−(3,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(4−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリダジン−3−イル)−[1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(4−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリダジン−3−イル)−[1−(3,5−ジフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(4−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリダジン−3−イル)−[1−(3,4−ジフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン及び
(4−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ピリダジン−3−イル)−[1−(3,4,5−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン
より成る群から選ばれる請求項1に記載の化合物。
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