JP5431305B2 - 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしての４−アルコキシピリダジン誘導体 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、高速解離性（ｆａｓｔ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ）ドパミン２受容体アンタゴニストである（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４−アルコキシ−ピリダジン−３−イル）−アミン、これらの化合物の製造方法、活性成分としてこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。該化合物は、運動性の副作用なくして抗精神病効果を及ぼすことにより、中枢神経系障害、例えば精神分裂病を処置もしくは予防するための薬剤としての用途を見出す。

背景の先行技術
非特許文献１は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤としての６−フェニル−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−３−ピリダジンアミン及び類似化合物を開示している。

非特許文献２は、ドパミン作動活性を有する置換Ｎ−［４−ピペリジニル］−２−アミノピリミジンを開示しており、すなわち開示されている化合物のほとんどはドパミンＤ２受容体におけるアゴニストである。調べられた化合物のいずれも、続くアポモルフィンの投薬により誘導される常同行動（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ ｂｅｈａｖｉｏｒ）に拮抗しないので、それらはドパミン受容体遮断性を欠いているとも考えられ得る。本発明の化合物は、ピリミジン部分の代わりにピリダジンが存在すること、ならびにそれらがドパミンＤ２受容体における拮抗効果を及ぼすという予期せぬ発見において異なる。

発明の記述
精神分裂病は、人口の約１％を冒す重症且つ慢性の精神病である。臨床的症状は寿命の比較的初期に明らかであり、一般に思春期又は成人初期の間に現れる。精神分裂病の症状は通常、幻覚、妄想及び分裂思考（ｄｉｓｏｒｇａｎｉｓｅｄ ｔｈｏｕｇｈｔ）を含む陽性と記述されるものならびに社会的引きこもり、情動の低下（ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ ａｆｆｅｃｔ）、言語能力の不足（ｐｏｖｅｒｔｙ ｏｆ ｓｐｅｅｃｈ）及び喜びを体験できないことを含む陰性と呼ばれるものに分けられる。さらに、精神分裂病患者は認知欠陥（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆｉｃｉｔ）、例えば注意力及び記憶の障害に苦しむ。疾患の病因はまだ知られていないが、異常な神経伝達物質の作用が精神分裂病の症状の基礎となっていると仮定されてきた。ドパミン作動性仮説は、最も多くの場合に考えられるものである；それは、ドパミン伝達の活動過剰が精神分裂病患者において観察される陽性の症状に責任があると提案する。この仮説は、ドパミン強化薬、例えばアンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）又はコカイン（ｃｏｃａｉｎｅ）が精神病を引き起こし得るという観察ならびに抗精神病薬の臨床的用量とドパミンＤ２受容体の遮断におけるそれらの力価の間に存在する関連性に基づいている。市販されているすべての抗精神病薬は、ドパミンＤ２受容体の遮断により、陽性の症状に対するそれらの治療的有効性を媒介する。臨床的有効性と別に、抗精神病薬の主な副作用、例えば錐体外路症状（ＥＰＳ）及び遅発性ジスキネジアもドパミンアンタゴニズムに関連すると思われる。それらの消耗性副作用は、定型的な又は第１世代の抗精神病薬（例えばハロペリドル（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ））の場合に最も頻繁に現れる。それらは非定型的な又は第２世代の抗精神病薬（例えばリスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ））の場合にはあまり顕著でなく、且つ原型非定型（ｐｒｏｔｏｔｙｐｉｃａｌ ａｔｙｐｉｃａｌ）抗精神病薬と考えられるクロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）の場合には実質的に不在
でさえある。非定型的抗精神病薬の場合に観察されるＥＰＳのより低い出現率を説明するために提案された種々の理論の中で、最近の１５年間、多くの注目を得てきたものはマルチ受容体（ｍｕｌｔｉｒｅｃｅｐｔｏｒ）仮説である。それは、多くの非定型的抗精神病薬がドパミンＤ２受容体の他に種々の他の神経伝達物質受容体、特にセロトニン５−ＨＴ２受容体と相互作用するが、ハロペリドルのような定型的抗精神病薬は、より選択的にＤ２受容体に結合することを示す受容体結合研究から帰結する。この理論は近年、すべての主な非定型的抗精神病薬が臨床的に適切な用量でセロトニン５−ＨＴ２受容体を完全に占有してもなお、運動性の副作用の誘導において異なる故に、疑われた。マルチ受容体仮説への代案として、Ｋａｐｕｒ及びＳｅｅｍａｎ（非特許文献３）は、非定型的抗精神病薬がドパミンＤ２受容体から解離する速度により、それらが定型的抗精神病薬と区別され得ることを提案した。Ｄ２受容体からの高速解離は、抗精神病薬を生理学的ドパミン伝達に、より順応性とし、運動性の副作用のない抗精神病効果を可能にするであろう。この仮説は、クロザピン及びクエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）を考える時に特に納得できる。これらの２つの薬剤はドパミンＤ２受容体からの最も高速な解離速度を有し、且つそれらは人間においてＥＰＳを誘導する最も低い危険を有している。逆に、ＥＰＳの高い罹患率を伴う定型的抗精神病薬は、最も低速解離性ドパミンＤ２受容体アンタゴニストである。従って、Ｄ２受容体からの解離の速度に基づいて新規な薬剤を同定することは、新規な非定型的抗精神病薬を提供するための確実な戦略と思われる。追加の目的は、高速解離性をドパミンＤ２受容体に関する選択性と結びつけることである。現在の非定型的抗精神病薬の多受容体側面は、他の副作用、例えば体重増加及び糖尿病の原因であると考えられる。選択的Ｄ２アンタゴニストの探索は、しばらくの間、方法として無視されてきたが、より選択的な化合物を臨床（ｃｌｉｎｉｃ）において用いることが、現在の非定型的抗精神病薬に伴う代謝障害の発生を低下させることができるというのは、我々の信念である。

Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２（４），１９９９年，７３０−７４１ Ｆａｒｍａｃｏ，Ｖｏｌ．３５，ｎｏ．１１，１９８０年，９５１−９６４頁 Ｋａｐｕｒ ａｎｄ Ｓｅｅｍａｎ著，"Ｄｏｅｓ ｆａｓｔ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｌａｎｉ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｙｐｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ？：Ａ ｎｅｗ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ"，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １５８：３，２００１年，ｐ．３６０−３６９

本発明の目的は、前記で説明したような有利な薬理学的側面を有し、特に運動性の副作用が減少し、且つ他の受容体との中程度かもしくは無視し得る相互作用を有して代謝障害の発現の危険を減少させる高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストである新規な化合物を提供することである。

この目的は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒは水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１はフェニル；ハロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、ペルフルオロＣ_１−４アルキル及びペルフルオロＣ_１−４アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；ハロ及びＣ_１−４アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；Ｃ_１−４アルキル；ヒドロキシル、Ｃ_３−８シクロアルキル又はＣ_５−７シクロアルケニルで置換されたＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^２は水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は水素、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、トリフルオロメチル又はシアノであり；
Ｒ^４はハロ、トリフルオロメチル又はシアノであり；そして
Ｒ^５は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−４アルキル又はペルフルオロＣ_１−４アルキルである］
に従う本新規な化合物、製薬学的に許容され得るその塩及び溶媒和物ならびにその立体異性体により達成される。

本発明に従う化合物は、高速解離性Ｄ_２受容体アンタゴニストである。この性質は、本発明に従う化合物を、精神分裂病、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害（ｂｒｉｅｆ ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、共有精神病性障害（ｓｈａｒｅｄ ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、全身的医学的状態の故の精神病性障害、物質−誘導精神病性障害、他に特定されない精神病性障害；痴呆を伴う精神病；大きな抑うつ性障害、気分変調性障害、月経前不快障害（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ
ｄｙｓｐｈｏｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、他に特定されない抑うつ性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環病、他に特定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に特定されない気分障害；全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、外傷−後ストレス障害；精神遅滞；広汎発達障害；注意欠陥障害、注意−欠陥／高活動性障害、破壊行動障害；妄想型の人格障害、分裂型の人格障害、分裂定型型の人格障害；チック障害、ツレット症候群；物質依存症；物質乱用；物質禁断症状；トリコチロマニーの処置又は予防における薬剤としての使用に特に適したものとする。

当該技術分野における熟練者は、下記の実験部分に示される実験データに基づいて、化合物を選択することができる。化合物のいずれの選択も、本発明内に包含される。

化合物の第１の群は、Ｒ及びＲ^３が水素であり、Ｒ^４がクロロであり、且つＲ^５がＣ_１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。

化合物の第２の群は、Ｒ及びＲ^３が水素であり、Ｒ^４がトリフルオロメチルであり、且
つＲ^５がＣ_１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。

式（Ｉ）の化合物の第３の群は、Ｒ^２が水素又はメチルであるものである。

式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体の中で、最も興味深いのは、例えば
（６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（Ｅ１）；
（６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（Ｅ２）；
（６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（Ｅ３）；
（４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（Ｅ４）；
（４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−［１−（３，５−ジフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（Ｅ５）；
（４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−［１−（３，４−ジフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（Ｅ６）；
（４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−［１−（３，４，５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（Ｅ７）
である。

本出願を通じて、単独で用いられる場合及び「Ｃ_１−４アルキルオキシ」、「ペルフルオロＣ_１−４アルキル」、「ジＣ_１−４アルキルアミノ」のように組み合わされて用いられる場合の「Ｃ_１−４アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチルを含み、「ペルフルオロＣ_１−４アルキル」という用語は、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル及びノナフルオロブチルを含み；「Ｃ_３−８シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含み；「Ｃ_５−７シクロアルケニル」はシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含む。ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。

製薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ）に従う化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと定義される。式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態を適した酸で、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸及びマンデル酸で処理することにより、該塩を得ることができる。逆に、適した塩基を用いる処理により、該塩形態を遊離の形態に転換することができる。

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及びアルコラートを指す。

前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；二価環状（部分的）飽和基
上の置換基は、シス−又はトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を包含する化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含される。

下記に記載される方法において製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代わりの方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。

薬理学
陽性の症状に対して活性であり、且つ安全性の側面が向上した（低いＥＰＳ出現率及び代謝性障害なし）抗精神病性化合物を見出すために、我々は、ドパミンＤ２受容体と選択的に相互作用し、且つこの受容体から高速で解離する化合物に関してスクリーニングした。最初に化合物を、［^３Ｈ］スピペロン及びヒトＤ２Ｌ受容体細胞膜を用いる結合アッセイにおいて、それらのＤ２親和性に関してスクリーニングした。１０μＭより小さいＩＣ_５０を示す化合物を、それらの解離速度を評価するために、Ｊｏｓｅｅ Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒ Ｇｏｍｍｅｒｅｎ著，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４（７），１９８４年，８１７−８４５により公開された方法から応用される間接アッセイにおいて調べた。

５０種より多い共通Ｇ−タンパク質結合受容体（ｃｏｍｍｏｎ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）（ＣＥＲＥＰ）のパネルにおいて化合物をさらにスクリーニングし、きれいなプロファイル（ｃｌｅａｎ ｐｒｏｆｉｌｅ）を有すること、すなわち調べられた受容体に関して低い親和性を有することを見出した。

化合物のいくつかを、「ラットにおけるアポモルフィン誘導撹乱（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）のアンタゴニズムの試験」のような生体内モデルにおいてさらに調べ、経口的に活性であり、且つバイオアベイラブル（ｂｉｏ−ａｖａｉｌａｂｌｅ）であることを見出した。

前記の式（Ｉ）の化合物の薬理学の観点から、それらは薬剤としての使用、特に抗精神病薬としての使用に適していることになる。さらに特定的に、化合物は、精神分裂病、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身的医学的状態の故の精神病性障害、物質−誘導精神病性障害、他に特定されない精神病性障害；痴呆を伴う精神病；大きな抑うつ性障害、気分変調性障害、月経前不快障害、他に特定されない抑うつ性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環病、他に特定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に特定されない気分障害；全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、外傷−後ストレス障害；精神遅滞；広汎発達障害；注意欠陥障害、注意−欠陥／高活動性障害、破壊行動障害；妄想型の人格障害、分裂型の人格障害、分裂定型型の人格障害；チック障害、ツレット症候群；物質依存症；物質乱用；物質禁断症状；トリコチロマニーの処置又は予防における薬剤としての使用に適している。

前節で挙げた障害に苦しむ患者の処置を最適化するために、式（Ｉ）の化合物を他の向
精神性化合物と一緒に投与することができる。かくして精神分裂病の場合、陰性及び認知性の症状を標的とすることができる。

本発明はそのような障害に苦しむ温血動物の処置方法も提供し、該方法は上記の障害の処置において有効な治療的量の式（Ｉ）の化合物の全身的投与を含んでなる。

本発明は、薬剤、特に抗精神病薬、さらに特定的に精神分裂病、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身的医学的状態の故の精神病性障害、物質−誘導精神病性障害、他に特定されない精神病性障害；痴呆を伴う精神病；大きな抑うつ性障害、気分変調性障害、月経前不快障害、他に特定されない抑うつ性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環病、他に特定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に特定されない気分障害；全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、外傷−後ストレス障害；精神遅滞；広汎発達障害；注意欠陥障害、注意−欠陥／高活動性障害、破壊行動障害；妄想型の人格障害、分裂型の人格障害、分裂定型型の人格障害；チック障害、ツレット症候群；物質依存症；物質乱用；物質禁断症状；トリコチロマニーの処置又は予防における薬剤の製造のための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。

そのような疾患の処置における熟練者は、下記に示す試験結果から、１日の有効な治療的量を決定することができるはずである。１日の有効な治療的量は、体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜ｋｇ当たり約１０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜ｋｇ当たり約１ｍｇである。

本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として式（Ｉ）に従う化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。

投与の容易さのために、本化合物を投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びそのプロドラッグあるいはそのいずれかのサブグループ又は組み合わせを、投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的に、直腸的に、経皮的に、非経口的注入により、もしくは吸入により投与するのに適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的担体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体を用いることができる。それらの投与における容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常、少なくとも大部分において無菌水を含んでなるであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液を、長期間の作用のために油中で調製することができる。この目的のために適した油は、例えばピーナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成
グリセロールエステルならびにこれら及び他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤を調製することもでき、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されるべく意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により、皮膚に有意な悪影響をもたらさない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は、皮膚への投与を助長する及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、又は軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対応する塩基もしくは酸形態より向上したそれらの水溶性のために、水性組成物の調製においてより適している。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる「単位投薬形態物」は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤などならびに分離されたそれらの複数である。

本発明に従う化合物は、有力な経口的に投与可能な化合物であるので、経口的に投与するための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に有利である。

製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を強化するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いるのが有利であり得る。アルコールのような補助−溶媒も、製薬学的組成物中における本発明に従う化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。

製造
Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、アセトニトリルのような適した溶媒中で、且つ通常の加熱によるかもしくはマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件下で、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前に定義した通りである］
の化合物を、式
Ｒ^１−ＣＨＷ−Ｒ （ＩＩＩ−ａ）
［式中、Ｒ及びＲ^１は前に定義した通りであり、Ｗは離脱基、例えばハロ、例えばクロロ
、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシもしくはメチルフェニルスルホニルオキシを示す］
の試薬と、反応の完了を保証する時間、反応させることにより製造することができる。

あるいはまた、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような適した還元剤、酢酸のような適した酸触媒の存在下に、１，２−ジクロロエタンのような適した反応に不活性な溶媒中で、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が前に定義した通りである式（ＩＩ）の化合物を、還元的Ｎ−アルキル化により、式
Ｒ^１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ （ＩＩＩ−ｂ）
［式中、Ｒ及びＲ^１は前に定義した通りである］
の試薬と反応させることによって、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を製造することができる。

Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が前に定義した通りである式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）

［式中、Ｌは適した保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前に定義した通りである］
の中間体中の保護基を、Ｌがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合にはメタノール中におけるＡｍｂｅｒｌｙｓｔ^（Ｒ）１５イオン交換樹脂酸性型との反応のような適した条件下で、脱保護することによって製造することができる。

Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が前に定義した通りであり、そしてＬが適した保護基を示す式（ＩＶ）の化合物は、炭酸セシウムのような塩基、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのようなリガンド及び酢酸パラジウム（ＩＩ）のような触媒の存在下に、トルエンのような適した溶媒中で、且つ通常の加熱によるかもしくはマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件下で、式（Ｖ）

［式中、Ｒ^２は前に定義した通りであり、そしてＬはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのよ
うな適した保護基を示す］
の化合物を式（ＶＩ）

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前に定義した通りであり、そしてＸはハロゲンを示す］
の化合物と、反応の完了を保証する時間、反応させることにより製造することができる。

Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が前に定義した通りであり、そしてＸがハロゲンを示す式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）

［式中、Ｒ^３及びＲ^４は前に定義した通りであり、そしてＸ及びＹはハロゲンを示す］
の化合物を、式
Ｒ^５−Ｏ−Ｍ （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ^５は前に定義した通りであり、そしてＭは金属、例えばナトリウム、カリウム又はリチウムを示す］
の試薬と、適した反応に不活性な溶媒、例えばＭ＝ナトリウム又はカリウムの場合には式
Ｒ^５−ＯＨ （ＩＸ）
のアルコールあるいはＭ＝リチウムの場合にはテトラヒドロフラン中で、典型的には−７８℃〜室温の範囲の温度で反応させることにより、製造することができる。特に、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４及びＸがクロロであり、そしてＲ^５がメチルである式（ＶＩ）の化合物は、Ｅｉｃｈｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｋ．；Ｒｏｍｅｔｓｃｈ，Ｒ．；Ｄｒｕｅｙ，Ｊ．著，Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ９，１９５６年，１７５５−１７６４に記載されている方法に類似の方法により、製造することができる。

Ｒ^３が前に定義した通りであり、Ｒ^４及びＹがクロロであり、そしてＸがハロゲンである式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｈａｎｎａ，Ｔ．Ｆ．；Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ，Ｉ．；Ｇａｒｄｉｐｅｅ，Ｗ．Ｔ．；Ｂｒａｙ，Ｋ．Ｃ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｓ．Ｊ．；Ｓｌａｗｉｎ，Ａ．Ｍ．Ｚ．；Ｂｅａｌｌ，Ｈ．Ｄ．；Ｍｏｏｄｙ，Ｃ．Ｊ．著，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１２，２００４年，１６６７−１
６８７に記載されている方法に類似の方法により、式（Ｘ）

［式中、Ｒ^３は前に定義した通りであり、Ｒ^４はクロロであり、そしてＸはハロゲンを示す］
の化合物を塩化スルフリルと反応させることにより、製造することができる。

Ｒ^３が前に定義した通りであり、Ｒ^４が前に定義した通りであるがクロロでなく、そしてＸ及びＹがハロゲンを示す式（ＶＩＩ）の化合物は、通常の加熱によるか又はマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件で、式（ＸＩ）

［式中、Ｒ^３は前に定義した通りであり、Ｒ^４は前に定義した通りであるがクロロでなく、そしてＹはハロゲンを示す］
の化合物を、式
Ｐ（＝Ｏ）−Ｘ_３ （ＸＩＩ）
［式中、Ｘは前に定義した通りである］
の試薬と、反応の完了を保証する時間、反応させることによっても製造することができる。

Ｒ^３が前に定義した通りであり、Ｒ^４が前に定義した通りであるがクロロでなく、そしてＹがハロゲンを示す式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）

［式中、Ｒ^３は前に定義した通りであり、Ｒ^４は前に定義した通りであるがクロロでない］
の化合物を式（ＸＩＶ）

［式中、Ｙはハロゲンを示す］
のスクシンイミド誘導体と、酢酸のような酸、アセトニトリルのような適した溶媒の存在下に、通常の加熱によるか又はマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件で、反応の完了を保証する時間、反応させることにより製造することができる。

Ｒ^３が前に定義した通りであり、Ｒ^４が前に定義した通りであるがクロロでない式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）

［式中、Ｒ^３は前に定義した通りであり、Ｒ^４は前に定義した通りであるがクロロでなく、そしてＺはハロゲンを示す］
の化合物を、水のような適した反応溶媒中で、通常の加熱によるか又はマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件で、水酸化ナトリウムのような塩基と、反応の完了を保証する時間、反応させることにより製造することができる。

式（ＸＶ）の化合物は、Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４がトリフルオロメチルであり、そしてＺがクロロである場合、Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ．Ｊ．；Ｓｔａｎｄｆｏｒｄ，Ｓ．Ｐ．；Ｔａｒｂｉｔ，Ｂ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５５，１９９９年，１５０６７−１５０７０に記載されている方法に類似の方法により、Ｒ^３がＨであり、Ｒ^４がシアノであり、そしてＺがクロロである場合、米国特許第０５／０３４１２９号明細書に記載されている方法に類似の方法により製造することができるか、あるいは熟練者に既知の方法により製造することができる。

ジイソプロピルエチルアミンのような適した塩基の存在下に、アセトニトリルのような適した溶媒中で、且つ通常の加熱によるかもしくはマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件下で、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が前に定義した通りであり、そしてＸがハロゲンを示す式（ＶＩ）の化合物を式（ＸＶＩ）

［式中、Ｒ、Ｒ^１及びＲ^２は前に定義した通りである］
のピペリジン誘導体と、反応の完了を保証する時間、反応させることによっても、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を製造することができる。

Ｒ、Ｒ^１及びＲ^２が前に定義した通りである式（ＸＶＩ）の化合物は、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＶＩＩ）

から、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような適した還元剤、酢酸のような適した酸触媒の存在下に、１，２−ジクロロエタンのような適した反応に不活性な溶媒中で、あるいは水素のような適した還元剤、炭素上のパラジウムのような適した触媒の存在下に、且つメタノールのような適した不活性反応溶媒中で、式
Ｒ^１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ （ＩＩＩ−ｂ）
［式中、Ｒ及びＲ^１は前に定義した通りである］
の試薬を用いて還元的Ｎ−アルキル化を行い、続いてトリフルオロ酢酸のような酸を用いる処理により式（ＸＶＩＩＩ）の中間体中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱保護してＲ^２が前に定義された通りであるである式（ＸＶＩ）の化合物を与えることによって製造することができる。

あるいはまた、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタンのような適した溶媒中で、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＶＩＩ）を式
Ｒ^１−ＣＨＹ−Ｒ （ＩＩＩ−ａ）
［式中、Ｒ及びＲ^１は前に定義した通りであり、Ｙは離脱基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシもしくはメチルフェニルスルホニルオキシを示す］
の試薬と反応させ、続いてトリフルオロ酢酸のような酸を用いる処理により式（ＸＶＩＩＩ）の中間体中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱保護してＲ^２が前に定義した通りである式（ＸＶＩ）の化合物を与えることによっても、Ｒ、Ｒ^１及びＲ^２が前に定義
した通りである式（ＸＶＩ）の化合物を製造することができる。

Ｒ^２≠Ｈである式（ＸＶＩ）の化合物は、水素のような適した還元剤、炭素上のパラジウムのような適した触媒の存在下に、且つエタノールのような適した不活性な反応溶媒中で、式（ＸＩＸ）

［式中、Ｒ及びＲ^１は前に定義した通りである］
の化合物を式
Ｒ^２−ＮＨ_２ （ＸＸ）
のアミンと反応させることにより、製造することができるはずである。

Ｒ及びＲ^１が前に定義した通りである式（ＸＩＸ）の化合物は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような適した還元剤、酢酸のような適した酸触媒の存在下に、１，２−ジクロロエタンのような適した反応に不活性な溶媒中で、４，４−エチレンジオキシピペリジン（ＸＸＩ）

を、式
Ｒ^１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ （ＩＩＩ−ｂ）
［式中、Ｒ及びＲ^１は前に定義した通りである］
の試薬と反応させ、続いて式（ＸＸＩＩ）

［式中、Ｒ及びＲ^１は前に定義した通りである］
の中間体を、塩酸のような酸を用いる処理により脱保護することによって製造することができる。

実験部分
化学
^１Ｈスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ又はＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−５００分光計上で記録された。化学シフトを、テトラメチルシランに対するｐｐｍで表す。

融点の決定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６２装置上で行なわれた。

ＨＰＬＣ勾配は、脱ガス器を有するクウォーターナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（温度が６０℃に設定される方法４を除いて４０℃に設定）、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において規定されるカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＨＰ １１００により供給された。カラムからの流れはＭＳ検出器に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。源温度は１４０℃に保持された。ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いてデータ取得を行なった。ＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１ｘ３０ｍｍ）上で、１ｍｌ／分の流量を用いて６０℃で、逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられる勾配条件は：９０％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液），５％Ｂ（アセトニトリル），５％Ｃ（メタノール）から６．５分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、７分において１００％Ｂに、そして７．５分において９．０分まで初期条件への平衡化である。注入体積は２μｌである。高−分解能質量スペクトル（タイムオブフライト（Ｔｉｍｅ ｏｆ Ｆｌｉｇｈｔ），ＴＯＦ）を正のイオン化モードにおいてのみ、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒内に１００から７５０まで走査することにより取得した。毛管針（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｎｅｅｄｌｅ）電圧は２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーション（ｌｏｃｋ ｍａｓｓ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）のために用いられた標準物質であった。

記述１
４−（６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１）

密封管中の窒素下におけるトルエン（１５ｍｌ）中の３，６−ジクロロ−４−メトキシ−ピリダジン（０．７３ｇ，４．０８ミリモル）（Ｅｉｃｈｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｋ．；Ｒｏｍｅｔｓｃｈ，Ｒ．；Ｄｒｕｅｙ，Ｊ．著，Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ９，１９５６年，１７５５−１７６４に記載されている方法に類似の方法により製造）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９８ｇ，４．９０ミリモル）及び炭酸セシウム（２．６６ｇ，８．１６ミリモル）の攪拌された溶液に、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３８ｇ，０．６１ミリモル）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４６ｇ，０．２０ミリモル）を加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間攪拌した。室温に冷ました後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を介して反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の３％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｄ１（０．４４ｇ，３２％）を黄色の固体として与えた。Ｃ_１５Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_３は３４２を要する；測定値 ３４３（ＭＨ^＋）。

記述２
（６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（Ｄ２）

メタノール（２０ｍｌ）中の４−（６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１）（０．４４ｇ，１．２７ミリモル）及びＡｍｂｅｒｌｙｓｔ^（Ｒ） １５イオン交換樹脂，酸性型（４．１ミリモル／ｇ）（１．５５ｇ，６．３５ミリモル）の混合物を、室温で１８時間振盪させた。この時間の後、混合物を濾過し、次いでメタノール中のアンモニアの７Ｍ溶液を加えた。混合物を１時間振盪させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の３％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｄ２（０．２５ｇ，８１％）を白色の固体として与えた。Ｃ_１０Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏは２４２を要する；測定値 ２４３（ＭＨ^＋）。

記述３
６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−オール（Ｄ３）

水（１５０ｍｌ）中の６−クロロ−３−トリフルオロメチルピリダジン（１０ｇ，５４．９ミリモル）（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ．Ｊ．；Ｓｔａｎｄｆｏｒｄ，Ｓ．Ｐ．；Ｔａｒｂｉｔ，Ｂ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５５，１９９９年，１５０６７−１５０７０に記載されている方法に従うことにより製造）及び水酸化ナトリウム（８ｇ，０．７ミリモル）の混合物を、還流において５時間攪拌した。この時間の後、溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を真空下に６０℃で１６時間乾燥し、塩化ナトリウムと混合されたＤ３（１６．２ｇ，＞１００％）を固体として与えた。Ｃ_５Ｈ_３Ｆ_３Ｎ_２Ｏは１６４を要する；測定値 １６５（ＭＨ^＋）。

記述４
４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−オール（Ｄ４）

酢酸（１５ｍｌ）とアセトニトリル（３５０ｍｌ）の混合物中の６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−オール（９．０ｇ，５４．９ミリモル）（Ｄ３）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１２．７ｇ，７１．４ミリモル）の混合物を６０℃で６時間及び室温でさらに１６時間攪拌した。この時間の後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、チオ亜硫酸ナトリウムの１０％溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空中で蒸発させ、Ｄ４（１２．７ｇ，９５％）を黄色の固体として与えた。Ｃ_５Ｈ_２ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏは２４３を要する；測定値 ２４４（ＭＨ^＋）。

記述５
３，４−ジブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｄ５）

４−ブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−オール（Ｄ３）（４．０ｇ，１６．４ミリモル）及びオキシ臭化リン（２８．２ｇ，９８．４ミリモル）の混合物を６０℃で４時間攪拌した。この時間の後、反応混合物を氷と水の混合物中に注ぎ、ジクロロ
メタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用いて中和した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の３％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｄ５（２．２８ｇ，４６％）を固体として与えた。Ｃ_５ＨＢｒ_２Ｆ_３Ｎ_２は３０５を要する；測定値 ３０６（ＭＨ^＋）。

記述６
３−ブロモ−４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｄ６）

０℃において攪拌されるメタノール中の３，４−ジブロモ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｄ５）（１．４８ｇ，４．８５ミリモル）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの３０％溶液（０．８ｍｌ，４．６７ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。この時間の後、反応混合物を酢酸の添加により中和し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の３％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｄ６（０．７９ｇ，６４％）を固体として与えた。Ｃ_６Ｈ_４ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏは２５７を要する；測定値 ２５８（ＭＨ^＋）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４．０９（ｓ，３Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）。

記述７
４−（４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ７）

密封管中の窒素下におけるトルエン（１５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（Ｄ６）（０．７９ｇ，３．０７ミリモル）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４ｇ，３．６９ミリモル）及び炭酸セシウム（２．０ｇ，６．１４ミリモル）の攪拌される溶液に、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２９ｇ，０．４６ミリモル）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３４ｇ，０．１５ミリモル）を加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間攪拌した。室温に冷ました後、セライトを介して反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル；メタノール中の３％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｄ７（０．７３ｇ，６３％）を黄色の固体として与えた。Ｃ_１６Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３は３７６を要する；測定値 ３７７（ＭＨ^＋）。

記述８
（４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（Ｄ８）

メタノール（２０ｍｌ）中の４−（４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ７）（０．７３ｇ，１．９３ミリモル）及びＡｍｂｅｒｌｙｓｔ^（Ｒ） １５イオン交換樹脂，酸性型（４．１ミリモル／ｇ）（２．３５ｇ，９．６５ミリモル）の混合物を、室温で１８時間振盪させた。この時間の後、混合物を濾過し、次いでメタノール中のアンモニアの７Ｍ溶液を加えた。混合物を１時間振盪させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の３％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｄ８（０．４９ｇ，９２％）を黄色のシロップとして与えた。Ｃ_１１Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４Ｏは２７６を要する；測定値 ２７７（ＭＨ^＋）。

実施例１
（６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（Ｅ１）

アセトニトリル（２ｍｌ）中の（６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（Ｄ２）（０．０６１ｇ，０．２５ミリモル）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド（０．０７１ｇ，０．２７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０９６ｍｌ，０．５５ミリモル）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。この時間の後、溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を短開放カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の３％アンモニア（７Ｍ）／ジクロ
ロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、粗生成物をジエチルエーテルから沈殿させ、Ｅ１（０．０５６ｇ，５４％）を固体として与えた。Ｃ_１８Ｈ_１９ＣｌＦ_４Ｎ_４Ｏは４１８を要する；測定値 ４１９（ＭＨ^＋）。保持時間：４．６６分。
融点：１２１．５℃。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．５４−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ）２．０６−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．７７−２．８４（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｓ，２Ｈ）３．８５−３．９７（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝９．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）。

実施例４
（４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（Ｅ４）

アセトニトリル（２ｍｌ）中の（４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（Ｄ８）（０．１０ｇ，０．３６ミリモル）、３−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド（０．０６０ｍｌ，０．２９ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１３８ｍｌ，０．７９ミリモル）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。この時間の後、溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を短開放カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の３％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させた。かくして得られる生成物をジエチルエーテル中の塩酸の２Ｍ溶液中に溶解し、対応する塩酸塩Ｅ４（０．１３８ｇ，８８％）を固体として与えた。Ｃ_１９Ｈ_２０Ｆ_６Ｎ_４Ｏ・ＨＣｌ遊離塩基は４３４を要する；測定値 ４３５（ＭＨ^＋）。保持時間（方法１）：４．７３分。
融点：２１１．３℃。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．９５−２．２５（ｍ，４Ｈ）３．０６−３．１６（ｍ，１．６Ｈ）３．１９−３．２５（ｍ，０．６Ｈ）３．３５−３．４２（ｍ，１．８Ｈ）３．９９（ｓ，２．４Ｈ）４．０４（ｓ，０．６Ｈ）４．２１−４．３０（ｍ，１Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，１．６Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７８Ｈｚ，０．４Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，０．２Ｈ）７．２９（ｓ，０．８Ｈ）７．３３（ｓ，０．２Ｈ）７．４３−７．４９（ｍ，０．８Ｈ）７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）１０．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

以下の追加の実施例（Ｅ２−Ｅ３）は、実施例（Ｅ１）に関して記載した方法に類似の方法により、（Ｄ２）及び対応するアルキル化剤から製造された。以下の追加の実施例（Ｅ５−Ｅ７）は、実施例（Ｅ４）に関して記載した方法に類似の方法により、（Ｄ８）及び対応するアルキル化剤から製造された。実施例（Ｅ４）及び（Ｅ６）は、対応する塩酸塩として単離された。

薬理学
ヒトＤ２ _Ｌ 受容体に関する試験管内結合親和性
ヒトドパミンＤ２_Ｌ受容体がトランスフェクションされたＣＨＯ細胞の凍結された膜を解凍し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間均質化し、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ_２、ＭｇＣｌ_２、ＫＣｌ（それぞれ５０、１２０、２、１及び５ｍＭ，ＨＣｌでｐＨ７．７に調整）を含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイ緩衝液中で、特異的及び非−特異的結合のために最適化された適したタンパク質濃度に希釈した。放射性リガンド［^３Ｈ］スピペロン（ＮＥＮ，比活性 〜７０Ｃｉ／ミリモル）を、アッセイ緩衝液中で２ナノモル／Ｌの濃度で希釈した。次いで調製された放射性リガンド（５０μｌ）を、
１０％ＤＭＳＯ標準、ブタクラモル（Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）（最終的な濃度 １０^−６モル／ｌ）又は問題の化合物のいずれかの５０μｌと共に、４００μｌの調整された膜溶液と一緒にインキュベーションした（３０分間，３７℃）。Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ収穫器を介し、膜−結合活性をＧＦ／Ｂ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓ上に濾過し、氷−冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ；ｐＨ７．７；６ｘ０．５ｍｌ）で洗浄した。フィルターを乾燥してから、シンチレーション液を加え、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいてカウントした。Ｓ−Ｐｌｕｓソフトウェア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用い、特異的に結合したパーセンテージ及び競合結合曲線を計算した。化合物は、＞５．０のｐＩＣ_５０値を有した。

高速解離
１０μＭより小さいＩＣ_５０を示す化合物を、Ｊｏｓｅｅ Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ ａｎｄ
Ｗａｌｔｅｒ Ｇｏｍｍｅｒｅｎ著，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４（７），１９８４年，８１７−８４５により公開された方法から応用される間接アッセイにおいて調べ、それらの解離の速度を評価した。最初にそれらのＩＣ_５０の４倍の濃度における化合物を、ヒトＤ２Ｌ受容体細胞膜と一緒に２ｍｌの体積で２５℃において１時間インキュベーションし、次いで４０ウェルマルチビドル（ｍｕｌｔｉｖｉｄｏｒ）を用い、吸引下に、ガラス−繊維フィルター上で濾過した。直後に、真空を解放した（ｒｅｌｅａｓｅｄ）。１ｎＭの［^３Ｈ］スピペロンを含有する０．４ｍｌのあらかじめ温められた緩衝液（２５℃）を、フィルター上に５分間加えた。真空を開始し、すぐに２ｘ５ｍｌの氷−冷緩衝液で濯ぐことにより、インキュベーションを停止した。フィルター−結合放射性を液体シンチレーション分光計において測定した。アッセイの原理は、化合物がＤ２受容体からより高速で解離するほど、［^３Ｈ］スピペロンがより高速でＤ２受容体に結合するという仮定に基づく。例えばＤ２受容体を１８５０ｎＭ（４ｘＩＣ_５０）の濃度におけるクロザピンと一緒にインキュベーションすると、［^３Ｈ］スピペロン結合は、フィルター上における５分間のインキュベーションの後、その合計結合容量（薬剤の不在下で測定）の６０〜７０％に相当する。他の抗精神病薬と一緒にインキュベーションすると、［^３Ｈ］スピペロン結合は２０〜５０％で変わる。クロザピンは各濾過実験に含まれるので、試験化合物がクロザピンと同様に高速で、又はそれより高速で解離すれば、それらは高速解離性Ｄ２アンタゴニストと考えられた。化合物はクロザピンの解離速度より高速の解離速度、すなわち＞５０％を有した。

Claims (5)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒは水素又はＣ_1-6アルキルであり；
   Ｒ¹はフェニル；ハロ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ペルフルオロＣ_1-4アルキル及びペルフルオロＣ_1-4アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；ハロ又はＣ_1-4アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；Ｃ_1-4アルキル；あるいはヒドロキシル、Ｃ_3-8シクロアルキル又はＣ_5-7シクロアルケニルで置換されたＣ_1-4アルキルであり；
   Ｒ²は水素又はＣ_1-6アルキルであり；
   Ｒ³は水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、トリフルオロメチル又はシアノであり；
   Ｒ⁴はハロ、トリフルオロメチル又はシアノであり；そして
   Ｒ⁵は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-4アルキル又はペルフルオロＣ_1-4アルキルである］
   の化合物あるいは製薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物又はその立体異性体。
2. Ｒ及びＲ³が水素であり、Ｒ⁴がクロロであり、且つＲ⁵がＣ_1-6アルキルである請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ及びＲ³が水素であり、Ｒ⁴がトリフルオロメチルであり、且つＲ⁵がＣ_1-6アルキルである請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ²が水素又はメチルである請求項１に記載の化合物。
5. 化合物が
   （６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
   （６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
   （６−クロロ−４−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
   （４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
   （４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−［１−（３，５−ジフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
   （４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−［１−（３，４−ジフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン及び
   （４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−［１−（３，４，５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
   より成る群から選ばれる請求項１に記載の化合物。