JP4627315B2 - 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルピリダジノン誘導体 - Google Patents
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルピリダジノン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4627315B2 JP4627315B2 JP2007504308A JP2007504308A JP4627315B2 JP 4627315 B2 JP4627315 B2 JP 4627315B2 JP 2007504308 A JP2007504308 A JP 2007504308A JP 2007504308 A JP2007504308 A JP 2007504308A JP 4627315 B2 JP4627315 B2 JP 4627315B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- fluoro
- chloro
- oxo
- phenoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *=NC1=CC(Cc(c(F)c2Oc3cc(C#N)cc(C#N)c3)ccc2Cl)=I2(CC2)NC1=O Chemical compound *=NC1=CC(Cc(c(F)c2Oc3cc(C#N)cc(C#N)c3)ccc2Cl)=I2(CC2)NC1=O 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
R1、R2、R3、およびR4は、各々、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され;
R5は、アリールまたはヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリジンN−オキシド、ピリジンN−オキシド、インドール、インドールN−オキシド、キノリン、キノリンN−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、およびピロリルからなる群より選択され;ここで、そのアリールおよびそのヘテロアリール基は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6スルホニル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1−6N−アルキルカルバモイル、C1−6N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換され;
R6は、(CH2)pOH、(CH2)qOC(=O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2R10、CH2NR11R12、CH2OP(=O)(OH)2、およびCH(NR11R12)CO2R10からなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、アミノ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、C1−3ジアルキルアミノ−C1−3アルキル、またはC1−6アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ハロゲン、およびN−モルホリニルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択され;
R9は、C1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、ヘテロシクリル;(CH2)oCO2H、CH=CHCO2H、アリール、(CH2)nNR11aR12a、およびヘテロアリールであり、そのアリールおよびそのヘテロアリールは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6スルホニル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1−6N−アルキルカルバモイル、C1−6N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換され;
R10は、水素またはC1−10アルキルであり;
R11、R11a、R12、およびR12aは、独立して、水素もしくはC1−10アルキルであるか、またはR11とR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し;
R13は、単独で、天然由来のアミノ酸の側鎖、場合により置換されたフェニル、およびC1−5非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され;
R14は、単独で、水素もしくはC1−6アルキルからなる群より選択されるか;または
R13およびR14は、一緒になって、(CH2)3であり;
Xは、結合、O、S、NHであり;
nは、1〜3であり;
oは、1〜6であり;
pは、1〜3であり;
qは、1〜3である〕
の化合物、およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩、水和物、溶媒和物、包接化合物である。
(ii)式I
R1、R2、R3、およびR4は、各々、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され;
R5は、アリールまたはヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリジンN−オキシド、ピリジンN−オキシド、インドール、インドールN−オキシド、キノリン、キノリンN−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、およびピロリルからなる群より選択され;ここで、そのアリールおよびそのヘテロアリール基は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6スルホニル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1−6N−アルキルカルバモイル、C1−6N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換され;
R6は、CH2OH、CH2OC(=O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2R10、CH2NR11R12、CH2OP(=O)(OH)2、およびCH(NR11R12)CO2R10からなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、アミノ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、C1−3ジアルキルアミノ−C1−3アルキル、またはC1−6アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ハロゲン、およびN−モルホリニルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択され;
R9は、C1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、(CH2)oCO2H、CH=CHCO2H、場合により置換されたアリール、(CH2)nNR11aR12a、およびヘテロアリール(C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6スルホニル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1−6N−アルキルカルバモイル、C1−6N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている)であり;
R10は、水素またはC1−10アルキルであり;
R11、R11a、R12、およびR12aは、(a)独立して、水素もしくはC1−10アルキルであるか、または(b)R11とR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、またはモルホリン環を形成し;
R13は、単独で、天然由来のアミノ酸の側鎖、場合により置換されたフェニル、およびC1−5非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され;
R14は、単独で、水素もしくはC1−6アルキルからなる群より選択されるか;または
R13およびR14は、一緒になって、(CH2)3であり;
Xは、結合、O、S、NHであり;
nは、1〜3であり;
oは、1〜6である〕
の化合物、ならびにその水和物、溶媒和物、包接化合物、および酸または塩基付加塩。
R1は、ハロゲン、C1−6アルキル、またはC1−6ハロアルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素、ハロゲン、またはC1−6アルキルであり;
R5は、場合により置換されたフェニルであり、置換基は、ハロゲン、シアノ、C1−6ハロアルキルからなる群より独立して選択され;
R6は、(CH2)pOH、(CH2)qOC(=O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H、またはCH2OP(=O)(OH)2であり;
R7は、水素であり;
R8は、水素またはC1−6アルキルであり;
R9は、C1−10アルキル、C1−10ヘテロシクリル;(CH2)oCO2H、CH=CHCO2H、アリール、(CH2)nNR11aR12a、およびヘテロアリールであり;
R11aおよびR12aは、(a)独立して、水素もしくはC1−6アルキルであるか、または(b)R11aとR12aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し;
R13は、水素、天然由来のアミノ酸の側鎖、C1−5非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され;
R14は、水素であり;
Xは、結合またはOであり;
nは、1〜3であり;
oは、1〜3であり;
pは、1または2であり;
qは、1または2である〕
の、(i)または(ii)に記載の化合物、およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩、水和物、溶媒和物、包接化合物。
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
R4が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;
R5が、3,5−置換フェニルであり、置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、およびCHF2からなる群より独立して選択され;
R6が、CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)2OC(=O)Ph、CH2OC(=O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H、またはCH2OP(=O)(OH)2;
R7が、水素であり;
R8が、水素またはメチルであり;
R9が、メチル、CH(CH3)2、ピロリジン−2−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、(CH2)2CO2H、CH=CHCO2H、フェニル、ピリジン−3−イル、または(CH2)2NR11aR12aであり;
R11aおよびR12aが、(a)独立して、メチルであるか、または(b)R11aとR12aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成し;
R13が、水素、CH2(C=O)NH2、およびCH(CH3)2からなる群より選択され;
R14が、水素であり;
Xが、結合またはOである、
(iii)に記載の化合物。
R1は、クロロ、ブロモ、エチル、またはメチルであり;
R4は、フルオロまたは水素であり;
R6は、CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)2OC(=O)Ph、CH2OC(=O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H、またはCH2OP(=O)(OH)2;
R8は、水素またはメチルであり;
Ryは、フルオロ、クロロ、シアノ、およびCHF2であり;
R9が、メチル、CH(CH3)2、ピロリジン−2−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、(CH2)2CO2H、CH=CHCO2H、フェニル、ピリジン−3−イル、または(CH2)2NR11aR12aであり;
R11aおよびR12aが、(i)独立して、メチルであるか、または(ii)R11aとR12aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成し;
R13が、水素、CH2(C=O)NH2、およびCH(CH3)2からなる群より選択され;
R14が、水素であり;
Xが、結合またはOである〕
請求項4に記載の化合物。
5−[6−クロロ−2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシメチル−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−イソフタロニトリル;
(S)−ピロリジン−2−カルボン酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
アミノ−酢酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
イソ酪酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;
(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
酢酸 3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;
コハク酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
(Z)−ブタ−2−エン二酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
(2R,3R)−2−アミノ−3−メチル−ペンタン酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
(R)−アミノ−フェニル−酢酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
炭酸イソプロピルエステル3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;
炭酸ベンジルエステル3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;
ニコチン酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
3−ピペリジン−1−イル−プロピオン酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
3−モルホリン−4−イル−プロピオン酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
炭酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル 2−モルホリン−4−イル−エチルエステル;塩酸を含む化合物;
炭酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル 2−ジメチルアミノ−エチルエステル;塩酸を含む化合物;
(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸3−[4−クロロ−3−(3−クロロ−5−シアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
(S)−2−アミノ−スクシンアミド酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
コハク酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3−クロロ−5−シアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
3−クロロ−5−[6−クロロ−2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシメチル−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾニトリル;
リン酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3−クロロ−5−シアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル、ジナトリウム塩;
安息香酸2−{3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル}−エチルエステル;
5−{6−クロロ−2−フルオロ−3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル]−フェノキシ}−イソフタロニトリル;
{3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル}−酢酸;
3−[6−クロロ−2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシメチル−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−5−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル;
コハク酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−ジフルオロメチル−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
3−[6−クロロ−2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−5−フルオロ−ベンゾニトリル;
コハク酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
コハク酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−ジフルオロメチル−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
5−[6−エチル−2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシメチル−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−イソフタロニトリル;
5−[2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシメチル−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−6−メチル−フェノキシ]−イソフタロニトリル;
コハク酸モノ−{3−[4−ブロモ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
コハク酸モノ−{3−[4−ブロモ−3−(3−クロロ−5−シアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
コハク酸モノ−{3−[3−(3−クロロ−5−シアノ−フェノキシ)−4−エチル−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
コハク酸モノ−{3−[3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−4−エチル−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
コハク酸モノ−{3−[3−(3−クロロ−5−シアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−4−メチル−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
コハク酸モノ−{3−[3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−4−メチル−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;または
コハク酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−メチル−ピリジン−2−イルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル
である、(i)〜(v)のいずれか一つに記載の化合物。
(i)極性非プロトン性溶媒中で、R6が水素である上記の式Iの化合物を強塩基と接触させ;(ii)得られた共役塩基をホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価体と接触させて、R6がCH2OHである式Iの化合物を製造し;場合により、
(iii)得られたヒドロキシメチル化合物を、R9、R13、R14が上で定義されたとおりであるかヘテロ原子が保護されたその誘導体であり、R15が窒素保護基であり、Yがカルボン酸活性化基である、活性化カルボン酸誘導体、Y−C(=O)XR9またはY−C(=O)CH(R13)NR14R15と接触させ;(iv)任意の保護基を除去して、R6が、CH2OH、CH2OC(=O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14である式(I)の化合物を与える、
工程を含む方法が提供される。
本発明の化合物は、広範囲の経口投与の用量形態および担体に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンおよび軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤、シロップ剤または懸濁剤の形態であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、連続的(経静脈点滴)局所非経口、筋肉内、経静脈、皮下、経皮(透過促進剤を含み得る)、口内、経鼻、吸入および座剤投与を含む他の投与経路により投与されたときに、有効である。投与の好ましい方法は、一般に、苦痛の程度および活性成分に対する患者の応答に従って調整することができる、便利な一日投薬計画を用いる経口である。
5−[6−クロロ−2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシメチル−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−イソフタロニトリル
(S)−1−{3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメトキシカルボニル}−2−メチル−プロピル−アンモニウム;クロリド
コハク酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル
炭酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル2−ジメチルアミノ−エチルエステル
リン酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステルジナトリウム塩
5−{6−クロロ−2−フルオロ−3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−イソフタロニトリル
{3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル}酢酸
フラスコに、13(0.830g,2.12mmol)、Cs2CO3(0.760g,2.33mmol)、ブロモ酢酸エチル(0.25mL,2.24mmol)およびN−メチルピロリドン(15mL)を入れた。懸濁物を、RTで2d激しく撹拌した。反応混合物を水(80mL)に注ぎ込み、EtOAc/ヘキサン(2:1)で2回抽出した。合わせた抽出物を、ブライン、水およびブラインで順次洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。溶液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をSiO2のパッドに吸着させ、1:1から2:1のEtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶離して、0.250gの14aを白色固体として得、これを次の工程で直接用いた。
THF(20mL)に溶解した14a(0.250g)の溶液に、LiOH・H2O(0.050g)と水(5mL)の溶液を加え、得られた混合物をRTで1.5h撹拌した。反応混合物を十分なトルエンと水で希釈して、2相混合物とした。水相を1M HClで酸性とし、EtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、泡状物を得た。粗生成物を4mLのEtOAc/EtOH(1:1)から再結晶して、化合物I−26(14b)を得た:mp194.3〜197.7℃。
薬物動態学的パラメーターの決定
体重200〜250gの雄性Crl:WI(GLx/BRL/Han)IGS BR(Hanover-Wistar)ラットにカニューレを挿入した。三匹のラットの群を、実験化合物の各投与量レベルについて使用し、一匹のカニューレ非挿入ラットをビヒクル対照として用いた。動物を、実験の間中、食事と水へは通常どおりにアクセスするようにした。試験物質を水溶液としてまたは水性懸濁液として処方し、(0.127mmol)に等しい投与量を、経口的に、経管強制投与した。血液試料(0.3mL)を、頚動脈カニューレを通して0.5,1,2,3,4,6および8時間後に、処理したラットから採取した。少なくとも0.3mLの血液試料を投与の3時間後に、非処理動物から取った。投与の24時間後に、できる限り多量の血液を、すべての処理動物および対照動物から採取した。シュウ酸カリウム/NaFを、サンプリング手順の間は氷上で保存した試料に加えた。試料を−4℃の冷却遠心分離機でできるだけ手早く遠心し、血漿試料を遠心後直ちに−20℃で保存し、その後、分析まで−80℃のフリーザーに移した。試験化合物の濃度をhplcで決定した。
いくつかの経路で投与するための対象化合物の医薬組成物を、この実施例に記載したようにして調製した。
約0.025〜0.5%の活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻内スプレー処方物として調製した。場合により、処方物は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等の非活性成分を含有する。pHを調整するために、塩酸を加えてもよい。鼻内スプレー処方物を、一般に、1回当り約50〜100μLの処方物を送出する鼻内スプレー計量ポンプを介して送出してもよい。典型的な投与計画は、4〜12時間毎に2〜4回のスプレーである。
Claims (9)
- 式I
R1、R2、R3、およびR4は、各々、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され;
R5は、アリールまたはヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリジンN−オキシド、ピリジンN−オキシド、インドール、インドールN−オキシド、キノリン、キノリンN−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、およびピロリルからなる群より選択され;ここで、そのアリールおよびそのヘテロアリール基は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6 アルキルスルホニル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1−6N−アルキルカルバモイル、C1−6N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換され;
R6は、(CH2)pOH、(CH2)qOC(=O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2R10、CH2NR11R12、CH2OP(=O)(OH)2、およびCH(NR11R12)CO2R10からなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、アミノ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、C1−3ジアルキルアミノ−C1−3アルキル、またはC1−6アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ハロゲン、およびN−モルホリニルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択され;
R9は、C1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、ヘテロシクリル;(CH2)oCO2H、CH=CHCO2H、アリール、(CH2)nNR11aR12a、およびヘテロアリールであり、そのアリールおよびそのヘテロアリールは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6 アルキルスルホニル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1−6N−アルキルカルバモイル、C1−6N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換され;
R10は、水素またはC1−10アルキルであり;
R11、R11a、R12、およびR12aは、独立して、水素もしくはC1−10アルキルであるか、またはR11とR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し;
R13は、単独で、天然由来のアミノ酸の側鎖、場合により置換されたフェニル、およびC1−5非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され;
R14は、単独で、水素もしくはC1−6アルキルからなる群より選択されるか;または
R13およびR14は、一緒になって、(CH2)3であり;
Xは、結合、O、S、NHであり;
nは、1〜3であり;
oは、1〜6であり;
pは、1〜3であり;
qは、1〜3である〕
の化合物、およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩、水和物、溶媒和物。 - 式I
R1、R2、R3、およびR4は、各々、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され;
R5は、アリールまたはヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリジンN−オキシド、ピリジンN−オキシド、インドール、インドールN−オキシド、キノリン、キノリンN−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、およびピロリルからなる群より選択され;ここで、そのアリールおよびそのヘテロアリール基は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6 アルキルスルホニル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1−6N−アルキルカルバモイル、C1−6N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換され;
R6は、CH2OH、CH2OC(=O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2R10、CH2NR11R12、CH2OP(=O)(OH)2、およびCH(NR11R12)CO2R10からなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、アミノ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、C1−3ジアルキルアミノ−C1−3アルキル、またはC1−6アルキル(ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、ハロゲン、およびN−モルホリニルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択され;
R9は、C1−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル、(CH2)oCO2H、CH=CHCO2H、アリール、(CH2)nNR11aR12a、およびヘテロアリールであり、そのアリールおよびそのヘテロアリールは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6 アルキルスルホニル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1−6N−アルキルカルバモイル、C1−6N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換され;
R10は、水素またはC1−10アルキルであり;
R11、R11a、R12、およびR12aは、(a)独立して、水素もしくはC1−10アルキルであるか、または(b)R11とR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、またはモルホリン環を形成し;
R13は、単独で、天然由来のアミノ酸の側鎖、場合により置換されたフェニル、およびC1−5非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され;
R14は、単独で、水素もしくはC1−6アルキルからなる群より選択されるか;または
R13およびR14は、一緒になって、(CH2)3であり;
Xは、結合、O、S,NHであり;
nは、1〜3であり;
oは、1〜6である〕
の化合物、ならびにその水和物、溶媒和物、および酸または塩基付加塩。 - 式I
R1は、ハロゲン、C1−6アルキル、またはC1−6ハロアルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素、ハロゲン、またはC1−6アルキルであり;
R5は、場合により置換されたフェニルであり、置換基は、ハロゲン、シアノ、C1−6ハロアルキルからなる群より独立して選択され;
R6は、(CH2)pOH、(CH2)qOC(=O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H、またはCH2OP(=O)(OH)2であり;
R7は、水素であり;
R8は、水素またはC1−6アルキルであり;
R9は、C1−10アルキル、C1−10ヘテロシクリル;(CH2)oCO2H、CH=CHCO2H、アリール、(CH2)nNR11aR12a、およびヘテロアリールであり;
R11aおよびR12aは、(a)独立して、水素もしくはC1−6アルキルであるか、または(b)R11aとR12aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し;
R13は、水素、天然由来のアミノ酸の側鎖、C1−5非分枝状または分枝状アルキルからなる群より選択され;
R14は、水素であり;
Xは、結合またはOであり;
nは、1〜3であり;
oは、1〜3であり;
pは、1または2であり;
qは、1または2である〕
の請求項1または2記載の化合物、およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩、水和物、溶媒和物。 - R1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
R4が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり;
R5が、3,5−置換フェニルであり、置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、およびCHF2からなる群より独立して選択され;
R6が、CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)2OC(=O)Ph、CH2OC(=O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H、またはCH2OP(=O)(OH)2 であり;
R7が、水素であり;
R8が、水素またはメチルであり;
R9が、メチル、CH(CH3)2、ピロリジン−2−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、(CH2)2CO2H、CH=CHCO2H、フェニル、ピリジン−3−イル、または(CH2)2NR11aR12aであり;
R11aおよびR12aが、(a)独立して、メチルであるか、または(b)R11aとR12aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成し;
R13が、水素、CH2(C=O)NH2、およびCH(CH3)2からなる群より選択され;
R14が、水素であり;
Xが、結合またはOである、
請求項3に記載の化合物。 - 式Ia
R1は、クロロ、ブロモ、エチル、またはメチルであり;
R4は、フルオロまたは水素であり;
R6は、CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)2OC(=O)Ph、CH2OC(=O)XR9、CH2OCOCH(R13)NHR14、CH2CO2H、またはCH2OP(=O)(OH)2 であり;
R8は、水素またはメチルであり;
Ryは、フルオロ、クロロ、シアノ、およびCHF2であり;
R9が、メチル、CH(CH3)2、ピロリジン−2−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、(CH2)2CO2H、CH=CHCO2H、フェニル、ピリジン−3−イル、または(CH2)2NR11aR12aであり;
R11aおよびR12aが、(i)独立して、メチルであるか、または(ii)R11aとR12aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成し;
R13が、水素、CH2(C=O)NH2、およびCH(CH3)2からなる群より選択され;
R14が、水素であり;
Xが、結合またはOである〕
の請求項4に記載の化合物。 - 5−[6−クロロ−2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシメチル−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−イソフタロニトリル;
(S)−ピロリジン−2−カルボン酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
アミノ−酢酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
イソ酪酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;
(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
酢酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;
コハク酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
(Z)−ブタ−2−エン二酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
(2R,3R)−2−アミノ−3−メチル−ペンタン酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
(R)−アミノ−フェニル−酢酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
炭酸イソプロピルエステル3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;
炭酸ベンジルエステル3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;
ニコチン酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
3−ピペリジン−1−イル−プロピオン酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
3−モルホリン−4−イル−プロピオン酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
炭酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル 2−モルホリン−4−イル−エチルエステル;塩酸を含む化合物;
炭酸 3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル 2−ジメチルアミノ−エチルエステル;塩酸を含む化合物;
(S)−2−アミノ−3−メチル−酪酸3−[4−クロロ−3−(3−クロロ−5−シアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
(S)−2−アミノ−スクシンアミド酸3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチルエステル;塩酸を含む化合物;
コハク酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3−クロロ−5−シアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
3−クロロ−5−[6−クロロ−2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシメチル−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾニトリル;
リン酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3−クロロ−5−シアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル、ジナトリウム塩;
安息香酸2−{3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル}−エチルエステル;
5−{6−クロロ−2−フルオロ−3−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル]−フェノキシ}−イソフタロニトリル;
{3−[4−クロロ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル}−酢酸;
3−[6−クロロ−2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシメチル−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−5−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル;
コハク酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−ジフルオロメチル−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
3−[6−クロロ−2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−5−フルオロ−ベンゾニトリル;
コハク酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
コハク酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(3−シアノ−5−ジフルオロメチル−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
5−[6−エチル−2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシメチル−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−フェノキシ]−イソフタロニトリル;
5−[2−フルオロ−3−(1−ヒドロキシメチル−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イルメチル)−6−メチル−フェノキシ]−イソフタロニトリル;
コハク酸モノ−{3−[4−ブロモ−3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
コハク酸モノ−{3−[4−ブロモ−3−(3−クロロ−5−シアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
コハク酸モノ−{3−[3−(3−クロロ−5−シアノ−フェノキシ)−4−エチル−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
コハク酸モノ−{3−[3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−4−エチル−2−フルオロ−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
コハク酸モノ−{3−[3−(3−クロロ−5−シアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−4−メチル−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;
コハク酸モノ−{3−[3−(3,5−ジシアノ−フェノキシ)−2−フルオロ−4−メチル−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル;または
コハク酸モノ−{3−[4−クロロ−3−(4−シアノ−6−メチル−ピリジン−2−イルオキシ)−ベンジル]−5−メチル−6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イルメチル}エステル
である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - 治療的に有効な量の請求項1〜6の化合物および少なくとも1種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- ヒト免疫不全ウイルス(HIV)介在疾患の治療または予防用の医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の1以上の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55579804P | 2004-03-23 | 2004-03-23 | |
PCT/EP2005/002779 WO2005090317A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-03-16 | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007530477A JP2007530477A (ja) | 2007-11-01 |
JP4627315B2 true JP4627315B2 (ja) | 2011-02-09 |
Family
ID=34961832
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007504308A Expired - Fee Related JP4627315B2 (ja) | 2004-03-23 | 2005-03-16 | 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルピリダジノン誘導体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7288542B2 (ja) |
EP (1) | EP1730120A1 (ja) |
JP (1) | JP4627315B2 (ja) |
CN (1) | CN1934092A (ja) |
AR (1) | AR048042A1 (ja) |
CA (1) | CA2559552A1 (ja) |
TW (1) | TW200538129A (ja) |
WO (1) | WO2005090317A1 (ja) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE480524T1 (de) * | 2005-07-21 | 2010-09-15 | Hoffmann La Roche | Pyridazinonderivate als schilddrüsenhormon- rezeptoragonisten |
CA2623728A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nnrt inhibitors |
JO2769B1 (en) | 2005-10-26 | 2014-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor |
GB0610680D0 (en) | 2006-05-31 | 2006-07-12 | Istituto Di Ricerche D Biolog | Therapeutic compounds |
CL2007002105A1 (es) * | 2006-07-21 | 2008-02-22 | Hoffmann La Roche | Compuestos derivados de 2-[3-(3-cianofenoxi)(fenoxi o fenilsulfanil)]-n-fenil acetamida, inhibidores de la transcriptasa inversa del vih; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar u |
CN101501002B (zh) | 2006-08-16 | 2012-06-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 非核苷逆转录酶抑制剂 |
JO2849B1 (en) | 2007-02-13 | 2015-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed |
KR20100015435A (ko) * | 2007-04-09 | 2010-02-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 비뉴클레오시드 역전사효소 저해제 |
MX2009011415A (es) | 2007-04-23 | 2009-11-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 4-alcoxipiridazina como antagonistas del receptor de dopamina 2 de rapida disociacion. |
CA2682671C (en) | 2007-04-23 | 2015-11-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
EP2155692B1 (en) * | 2007-05-30 | 2015-06-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
CN101784529A (zh) * | 2007-06-22 | 2010-07-21 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为非核苷逆转录酶抑制剂的脲和氨基甲酸酯衍生物 |
BRPI0820236A2 (pt) | 2007-11-15 | 2015-06-16 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Derivados de piridazinona como inibidores parp |
KR101610415B1 (ko) * | 2007-12-21 | 2016-04-07 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물 |
US20090181068A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
CN102171189B (zh) | 2008-07-31 | 2013-11-20 | 詹森药业有限公司 | 作为快速解离多巴胺2受体拮抗剂的哌嗪-1-基-三氟甲基取代的吡啶 |
JO3470B1 (ar) | 2012-10-08 | 2020-07-05 | Merck Sharp & Dohme | مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv |
US9073878B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-07-07 | Zenith Epigenetics Corp. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
AU2013365926B9 (en) | 2012-12-21 | 2019-01-17 | Zenith Epigenetics Ltd. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
EP3010917B1 (en) | 2013-06-21 | 2018-01-31 | Zenith Epigenetics Ltd. | Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors |
CN109939113B (zh) | 2013-06-21 | 2022-02-15 | 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 | 双环溴结构域抑制剂 |
US9855271B2 (en) | 2013-07-31 | 2018-01-02 | Zenith Epigenetics Ltd. | Quinazolinones as bromodomain inhibitors |
WO2015153304A1 (en) * | 2014-04-01 | 2015-10-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prodrugs of hiv reverse transcriptase inhibitors |
WO2016087942A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Zenith Epigenetics Corp. | Substituted pyridines as bromodomain inhibitors |
US10710992B2 (en) | 2014-12-01 | 2020-07-14 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors |
US10292968B2 (en) | 2014-12-11 | 2019-05-21 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors |
CA2966450A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Olesya KHARENKO | Inhibitors of bromodomains |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5783593A (en) | 1993-11-04 | 1998-07-21 | Abbott Laboratories | Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase |
EP0809490A4 (en) | 1995-02-10 | 1999-10-20 | Smithkline Beecham Corp | USE OF SPECIFIC COMPOUNDS COMPRISING LCK SH2 FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES AND ALLOGRAFT REJECTION |
EP0871436A4 (en) | 1995-06-30 | 1999-10-20 | Smithkline Beecham Corp | USE OF STAT 6 SH2 DOMAINE-SPECIFIC COMPOUNDS FOR TREATING ALLERGIC REACTIONS |
CA2225666A1 (en) | 1995-06-30 | 1997-01-23 | Smithkline Beecham Corporation | Use of stat 5 sh2 domain specific compounds to enhance erythropoiesis |
CN1136197C (zh) * | 1996-05-30 | 2004-01-28 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新的哒嗪酮衍生物 |
WO2001086570A1 (en) | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Apogee Networks, Inc. | Usage-based price planning |
AU2002248910A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-27 | Idenix (Cayman) Limited | Methods for inhibiting the transmission of HIV using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrmidines |
JP4485520B2 (ja) * | 2003-03-24 | 2010-06-23 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 逆転写酵素阻害剤としてのベンジル−ピリダジノン類 |
-
2005
- 2005-03-16 JP JP2007504308A patent/JP4627315B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-16 EP EP05716102A patent/EP1730120A1/en not_active Withdrawn
- 2005-03-16 CN CNA2005800089743A patent/CN1934092A/zh active Pending
- 2005-03-16 CA CA002559552A patent/CA2559552A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-16 WO PCT/EP2005/002779 patent/WO2005090317A1/en not_active Application Discontinuation
- 2005-03-21 TW TW094108666A patent/TW200538129A/zh unknown
- 2005-03-21 AR ARP050101088A patent/AR048042A1/es unknown
- 2005-03-22 US US11/085,869 patent/US7288542B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR048042A1 (es) | 2006-03-22 |
US20050215554A1 (en) | 2005-09-29 |
US7288542B2 (en) | 2007-10-30 |
TW200538129A (en) | 2005-12-01 |
WO2005090317A1 (en) | 2005-09-29 |
EP1730120A1 (en) | 2006-12-13 |
JP2007530477A (ja) | 2007-11-01 |
CN1934092A (zh) | 2007-03-21 |
CA2559552A1 (en) | 2005-09-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4627315B2 (ja) | 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルピリダジノン誘導体 | |
ES2391461T3 (es) | Compuestos de benciltriazolona utilizados como inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa | |
JP2021176894A (ja) | アシルスルホンアミドの多形体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100427 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20100519 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100726 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100802 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100826 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100902 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100922 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101102 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101104 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131119 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |