RU2464268C2 - 4-алкоксипиридазиновые производные в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов рецептора 2 допамина - Google Patents

4-алкоксипиридазиновые производные в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов рецептора 2 допамина Download PDF

Info

Publication number
RU2464268C2
RU2464268C2 RU2009142997/04A RU2009142997A RU2464268C2 RU 2464268 C2 RU2464268 C2 RU 2464268C2 RU 2009142997/04 A RU2009142997/04 A RU 2009142997/04A RU 2009142997 A RU2009142997 A RU 2009142997A RU 2464268 C2 RU2464268 C2 RU 2464268C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
disorder
compounds
formula
piperidin
amine
Prior art date
Application number
RU2009142997/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009142997A (ru
Inventor
Грегор Джеймс МАКДОНАЛЬД (BE)
Грегор Джеймс Макдональд
Хосе Мануэль БАРТОЛОМЕ-НЕБРЕДА (ES)
Хосе Мануэль Бартоломе-Небреда
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of RU2009142997A publication Critical patent/RU2009142997A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2464268C2 publication Critical patent/RU2464268C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к (1-бензилпиперидин-4-ил)-(4-алкоксипиридазин-3-ил)аминам формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения. Соединения формулы (I) представляют собой быстро диссоциирующиеся антагонисты рецептора 2 допамина. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения в качестве активного ингредиента. Соединения могут найти применение в качестве лекарственных средств для лечения или предотвращения расстройств центральной нервной системы, например шизофрении, оказывая антипсихотическое воздействие без побочных воздействий на моторику. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к (1-бензилпиперидин-4-ил)-(4-алкоксипиридазин-3-ил)аминам, которые представляют собой быстро диссоциирующиеся антагонисты рецептора 2 допамина, к способам получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве активного ингредиента. Соединения находят применения в качестве лекарственных средств для лечения или предотвращения расстройств центральной нервной системы, например шизофрении, оказывая антипсихотическое воздействие без побочных воздействий на моторику.
Уровень техники
J. Med. Chem. (1999), 42 (4), 730-741 описывает 6-фенил-N-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-3-пиридазинамин и аналогичные соединения в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы.
Farmaco, Vol. 35, no. 11, 1980, pages 951-964, описывает замещенные N-[4-пиперидинил]-2-аминопиримидины, имеющие допаминергическую активность, то есть большинство описанных соединений представляют собой агонисты рецептора допамина D2. Поскольку ни одно из исследуемых соединений, к которым подбирались антагонисты, не показывало стереотипного поведения, вызываемого следующей далее дозой апоморфина, они могут также рассматриваться как не имеющие блокирующих свойств относительно допаминовых рецепторов. Соединения по настоящему изобретению отличаются присутствием пиридазинового остатка вместо пиримидинового, и неожиданно обнаружено, что они оказывают антагонистическое воздействие на допаминовый рецептор D2.
Описание изобретения
Шизофрения представляет собой тяжелое и хроническое психическое заболевание, которому подвержен приблизительно 1% от популяции. Клинические симптомы проявляются относительно рано, на ранних стадиях жизни, проявляясь, как правило, в юности или в молодости. Симптомы шизофрении обычно делятся на те, которые описываются как положительные, включая галлюцинации, бред и беспорядочное мышление, и те, которые упоминаются как отрицательные, которые включают социальный аутизм, ослабление мышления, затрудненную речь и неспособность испытывать удовольствие. В дополнение к этому пациенты с шизофренией страдают дефицитом познавательных функций, таким как ослабление внимания и памяти. Этиология заболевания по-прежнему неизвестна, но, как предполагается, в основе шизофрении лежит аберрантное действие нейротрансмиттеров. Допаминергическая гипотеза рассматривается чаще всего; она предполагает, что гиперактивность трансмиссии допамина ответственна за положительные симптомы, наблюдаемые у пациентов с шизофренией. Эта гипотеза основывается на том наблюдении, что лекарственные средства, усиливающие действие допамина, такие как амфетамин или кокаин, могут вызывать психоз, и на той корреляции, которая существует между клиническими дозами антипсихотических средств и их сильнодействием при блокировании допаминовых рецепторов D2. Все имеющиеся на рынке антипсихотические средства опосредуют их терапевтическую эффективность против положительных симптомов с помощью блокировки допаминовых рецепторов D2. Наряду с клинической эффективностью видно, что главные побочные воздействия антипсихотических средств, такие как экстрапирамидные симптомы (EPS) и тардивная дискинезия, также связаны с антагонизмом к допамину. Эти ослабляющие побочные воздействия появляются чаще всего у типичных антипсихотических средств или антипсихотических средств первого поколения (например, у галоперидола). Они менее выражены у атипичных антипсихотических средств или антипсихотических средств второго поколения (например, у рисперидона, оланзапина) и почти полностью отсутствуют у клозапина, который считается прототипом атипичных антипсихотических средств. Среди различных теорий, предложенных для объяснения более редкого возникновения EPS, наблюдаемого для атипичных антипсихотических средств, та, которая привлекает к себе основное внимание в течение последних пятнадцати лет, представляет собой мультирецепторную гипотезу. Она следует из исследований связывания рецепторов, показывающих, что многие атипичные антипсихотические средства взаимодействуют с другими различными нейротрансмиттерными рецепторами, в дополнение к допаминовым рецепторам D2, в частности с серотониновыми рецепторами 5-HT2, в то время как типичные антипсихотические средства, подобные галоперидолу, связываются более селективно с рецепторами D2. Эта теория подвергается сомнению в последние годы, поскольку все главные атипичные антипсихотические средства полностью оккупируют серотониновые рецепторы 5-HT2 при клинически релевантной дозировке, но по-прежнему отличаются по индуцированию побочных воздействий на моторику. В качестве альтернативы к мультирецепторной гипотезе, Kapur and Seeman ("Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p.360-369) предположили, что атипичные антипсихотические средства могут отличаться от типичных антипсихотических средств по скорости, с которой они диссоциируют с допаминовыми рецепторами D2. Быстрая диссоциация с рецепторами D2 сделала бы антипсихотические средства более приспособленными к физиологической трансмиссии допамина, делая возможным антипсихотическое воздействие без побочных воздействий на моторику. Эта гипотеза является особенно убедительной, когда рассматривают клозапин и кветиапин. Эти два лекарственных средства имеют самую высокую скорость диссоциации с допаминовыми рецепторами D2, и они несут самый низкий риск индуцирования EPS у людей. В противоположность этому типичные антипсихотические средства, ассоциирующиеся с высоким преобладанием EPS, представляют собой наиболее медленно диссоциирующиеся антагонисты допаминовых рецепторов D2. По этой причине идентификация новых лекарственных средств, основывающаяся на их скорости диссоциации с рецептором D2, выглядит как действенная стратегия для получения новых атипичных антипсихотических средств. Дополнительная задача заключается в объединении свойства быстрой диссоциации с селективностью относительно допаминовых рецепторов D2. Мультирецепторный профиль современных атипичных антипсихотических средств, как считается, является причиной других побочных воздействий, таких как увеличение массы тела и диабет. Поиск селективных антагонистов D2 игнорировался как подход в течение некоторого времени, но авторы считают, что использование более селективных соединений в клинике может понизить частоту метаболических расстройств, связанных с современными лекарственными средствами на основе атипичных антипсихотических средств.
Задачей настоящего изобретения является создание новых соединений, которые являются быстро диссоциирующими антагонистами допаминовых рецепторов 2, которые имеют дающий преимущества фармакологический профиль, как объясняется ранее, в частности уменьшают побочные воздействия на моторику, и умеренные или чрезвычайно малые взаимодействия с другими рецепторами, что приводит к понижению риска развития метаболических расстройств.
Поставленная задача достигается новыми соединениями формулы (I):
Figure 00000001
их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, и их стереоизомерных форм, где
R представляет собой водород или C1-6алкил;
R1 представляет собой фенил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, C1-4алкила, C1-4алкилокси, перфторC1-4алкила, и перфторC1-4алкилокси; тиенил; тиенил, замещенный 1 или 2 заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из галогена и C1-4алкила; C1-4алкил; C1-4алкил, замещенный гидроксилом, C3-8циклоалкилом или C5-7циклоалкенилом;
R2 представляет собой водород или C1-6алкил;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-4алкил, трифторметил или циано;
R4 представляет собой галоген, трифторметил или циано и
R5 представляет собой водород, C1-6алкил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкилC1-4алкил или перфторC1-4алкил.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой быстро диссоциирующиеся антагонисты рецепторов D2. Это свойство делает соединения в соответствии с настоящим изобретением особенно пригодными для применения в качестве лекарственных средств при лечении или предотвращении шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, разделенного психотического расстройства, психотического расстройства, вызванного общим медицинским состоянием, психотического расстройства, вызываемого психоактивными веществами, психотического расстройства, не определенного в остальном; психоза, связанного с деменцией; большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, предменструального дисфорического расстройства, депрессивного расстройства, не определенного в остальном, биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, биполярного расстройства, не определенного в остальном, расстройства настроения, вызванного общим медицинским состоянием, расстройства настроения, вызванного психоактивным веществом, расстройства настроения, не определенного в остальном; общего панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройства острого стресса, расстройства посттравматического стресса; умственной отсталости; первазивного расстройства развития; расстройства дефицита внимания, расстройства дефицита внимания/гиперактивности, расстройства деструктивного поведения; расстройства личности параноидального типа, расстройства личности шизоидного типа, расстройства личности шизотипического типа; расстройства тика, синдрома Туретта; зависимости от психоактивных веществ; злоупотребления психоактивными веществами; абстиненции после психоактивных веществ; трихотилломании.
Специалист в данной области может выбрать соединения на основе экспериментальных данных, приведенных в экспериментальном разделе, далее. Любой выбор соединений охватывается настоящим изобретением.
Первая группа соединений относится к соединениям формулы (I), где R и R3 представляют собой водород, R4 представляет собой хлор и R5 представляет собой C1-6алкил.
Вторая группа соединений относится к соединениям формулы (I), где R и R3 представляют собой водород, R4 представляет собой трифторметил и R5 представляет собой C1-6алкил.
Третья группа соединений формулы (I) представляет собой такие соединения, где R2 представляет собой водород или метил.
Среди соединений формулы (I) и их стереоизомерных форм представляющими наибольший интерес являются, например,
(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-[1-(3-фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амин (E1);
(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил]амин (E2);
(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-[1-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил]амин (E3);
(4-метокси-6-трифторметилпиридазин-3-ил)-[1-(3-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амин (E4);
(4-метокси-6-трифторметил-пиридазин-3-ил)-[1-(3,5-дифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амин (E5);
(4-метокси-6-трифторметилпиридазин-3-ил)-[1-(3,4-дифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амин (E6);
(4-метокси-6-трифторметилпиридазин-3-ил)-[1-(3,4,5-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амин (E7).
В настоящей заявке термин "C1-4алкил", когда используется сам по себе и когда используется в сочетаниях, таких как "C1-4алкилокси", "перфторC1-4алкил", "диC1-4алкиламино", включает, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилпропил, 1,1-диметилэтил; термин "перфторC1-4алкил" включает, например, трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил и нонафторбутил; "C3-8циклоалкил" включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил; "C5-7циклоалкенил" включает циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.
Фармацевтически приемлемые соли определяются как содержащие терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые могут образовывать соединения формулы (I). Указанные соли могут быть получены посредством обработки основной формы соединений формулы (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогенводородной кислотой, в частности хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропановой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, п-аминосалициловой кислотой, памоевой кислотой и миндальной кислотой. В противоположность этому указанные солевые формы могут преобразовываться в свободные формы посредством обработки соответствующим основанием.
Термин "сольваты" относится к гидратам и алкоголятам, которые могут образовывать соединения формулы (I).
Термин "стереохимические изомерные формы", как используется в описании, определяет все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не считается или не указывается иного, химическое обозначение соединения обозначает смесь всех возможных стереохимических изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, охватывающие двойные связи, могут иметь E- или Z-стереохимию на указанной двойной связи. Стереохимические изомерные формы соединений формулы (I) охватываются рамками настоящего изобретения.
Соединения формулы (I), как получено в способах, описанных ниже, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут разделяться друг от друга, следуя известным из литературы процедурам разрешения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие диастереомерные солевые формы посредством реакции с соответствующей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы далее разделяют, например, посредством селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры высвобождаются из них с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимические изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция осуществляется стереоспецифично. Предпочтительно, если является желаемым конкретный стереоизомер, указанное соединение могло бы быть синтезировано с помощью стереоспецифичных способов получения. Эти способы будут преимущественно использовать энантиомерно чистые исходные материалы.
Фармакология
Для обнаружения антипсихотических соединений, активных против положительных симптомов и имеющих улучшенный профиль безопасности (низкая частота появления EPS и отсутствие метаболических расстройств), авторы должны просмотреть соединения, селективно взаимодействующие с допаминовым рецептором D2 и быстро диссоциирующие с этим рецептором. Соединения сначала просматриваются на их сродство к D2 в анализе связывания с использованием [3H]спиперона и клеточных мембран с рецепторами D2L человека. Соединения, показывающие IC50 менее чем 10 мкМ, исследуют в опосредованном анализе, адаптированном из способа, опубликованного Josee E. Leysen and Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845, для оценки их скорости диссоциации.
Соединения дополнительно просматривают на панели более 50 общих рецепторов, связанных с G-белками (CEREP), и, как обнаружено, они имеют чистый профиль, то есть имеют низкое сродство к исследуемым рецепторам.
Некоторые из соединений дополнительно исследуют в моделях in vivo, таких как "Antagonism of apomorphine induced agitation test in rats", и, как обнаружено, они являются перорально активными и биологически доступными.
С точки зрения вышеупомянутой фармакологии соединений формулы (I), следует, что они являются пригодными для применения в качестве лекарственного средства, в частности для применения в качестве антипсихотического средства. Более конкретно, соединения являются пригодными в качестве лекарственного средства при лечении или предотвращении шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, общего психотического расстройства, психотического расстройства, вызванного общим медицинским состоянием, психотического расстройства, вызванного психоактивным веществом, психотического расстройства, не определенного в остальном; психоза, связанного с деменцией; большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, предменструального дисфорического расстройства, депрессивного расстройства, не определенного в остальном, биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, биполярного расстройства, не определенного в остальном, расстройства настроения, вызванного общим медицинским состоянием, расстройства настроения, вызванного психоактивным веществом, расстройства настроения, не определенного в остальном; общего панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройства острого стресса, расстройства посттравматического стресса; умственной отсталости; первазивного расстройства развития; расстройства дефицита внимания, расстройства дефицита внимания/гиперактивности, расстройства деструктивного поведения; расстройства личности параноидального типа, расстройства личности шизоидного типа, расстройства личности шизотипического типа; расстройства тика, синдрома Туретта; зависимости от психоактивных веществ; злоупотребления психоактивными веществами; абстиненции после психоактивных веществ; трихотилломании.
Для оптимизации лечения пациентов, страдающих от расстройства, как рассмотрено в предыдущем абзаце, соединения формулы (I) могут вводиться вместе с другими психотропными соединениями. Таким образом, в случае шизофрении, целями могут быть отрицательные и когнитивные симптомы.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения теплокровных животных, страдающих от таких расстройств, указанный способ включает систематическое введение терапевтического количества соединения формулы (I), эффективного при лечении описанных выше расстройств.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I), как определено выше, для получения лекарственного средства, в частности антипсихотического лекарственного средства, более конкретно, лекарственного средства для лечения или предотвращения шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, общего психотического расстройства, психотического расстройства, вызванного общим медицинским состоянием, психотического расстройства, вызванного психоактивным веществом, психотического расстройства, не определенного в остальном; психоза, связанного с деменцией; большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, предменструального дисфорического расстройства, депрессивного расстройства, не определенного в остальном, биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, биполярного расстройства, не определенного в остальном, расстройства настроения, вызванного общим медицинским состоянием, расстройства настроения, вызванного психоактивным веществом, расстройства настроения, не определенного в остальном; общего панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройства острого стресса, расстройства посттравматического стресса; умственной отсталости; первазивного расстройства развития; расстройства дефицита внимания, расстройства дефицита внимания/гиперактивности, расстройства деструктивного поведения; расстройства личности параноидального типа, расстройства личности шизоидного типа, расстройства личности шизотипического типа; расстройства тика, синдрома Туретта; зависимости от психоактивных веществ; злоупотребления психоактивными веществами; абстиненции после психоактивных веществ; трихотилломании.
Специалисты в области лечения таких заболеваний могли бы определить эффективное терапевтическое ежедневное количество по результатам исследований, представленных ниже. Эффективное терапевтическое ежедневное количество могло бы составлять от примерно 0,01 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,05 мг/кг до примерно 1 мг/кг массы тела.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с формулой (I) в качестве активного ингредиента.
Для простоты введения рассматриваемые соединения могут быть приготовлены в зависимости от пути введения в различных фармацевтических формах. Соединения в соответствии с настоящим изобретением, в частности соединения в соответствии с формулой (I), их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли, их стереохимические изомерные формы, их N-оксидная форма и их пролекарство или любая их подгруппа или их комбинация могут быть приготовлены в зависимости от пути введения в различных фармацевтических формах. В качестве пригодных для использования композиций можно упомянуть все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента объединяют в виде однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, этот носитель может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, который хотят вводить. Эти фармацевтические композиции являются желательными в виде стандартных дозированных форм, пригодных, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, посредством парентеральной инъекции или посредством ингаляции. Например, при приготовлении композиции для перорального введения в дозированной форме может использоваться любая обычная фармацевтическая среда, такая, например, как вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхляющие агенты и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные стандартные дозированные формы для перорального введения, в этом случае, разумеется, используют твердые фармацевтические носители. Для композиции для парентерального введения носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере по большей части, хотя могут включаться и другие ингредиенты, например, для повышения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), могут быть приготовлены в масле для пролонгирования их действия. Соответствующие масла для этой цели представляют собой, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные глицериновые эфиры длинноцепных жирных кислот и смеси этих и других масел. Могут также быть получены суспензии для инъекций, в этом случае могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Также композиции могут быть приготовлены в твердых формах, которые предназначены для преобразования, незадолго перед использованием, в жидкие формы препаратов. В композициях, пригодных для чрескожного введения, носитель необязательно содержит агент для повышения проницаемости и/или соответствующий смачивающий агент, необязательно объединенный с соответствующими добавками любой природы в малых пропорциях, эти добавки не вносят каких-либо значительных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции могут вводиться различными путями, например как трансдермальный пластырь, как наклейка, как мазь. Кислотно- или основно-аддитивные соли соединений формулы (I), благодаря их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующими формами оснований или кислот, являются более пригодными при получении водных композиций.
Особенно преимущественным является приготовление вышеупомянутых фармацевтических композиций в стандартной дозированной форме для облегчения введения и однородности дозировки. Стандартная дозированная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве стандартных дозировок, каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, вычисленное для получения желаемого терапевтического воздействия, в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем. Примеры таких стандартных дозированных форм представляют собой таблетки (включая разделяемые или снабженные покрытием таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пастилки, суппозитории, растворы для инъекций или суспензии и тому подобное и их разделяемые наборы.
Поскольку соединения в соответствии с настоящим изобретением представляют собой сильнодействующие, вводимые перорально соединения, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения для перорального введения, являются особенно преимущественными.
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть преимущественным использование α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности гидроксиалкилзамещенных циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина. Также сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений в соответствии с настоящим изобретением в фармацевтических композициях.
Получение
Соединения формулы (I), где R, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено ранее, могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (II)
Figure 00000002
где R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено ранее, с реагентом формулы R1-CHW-R (III-a), где R и R1 являются такими, как определено ранее, и W представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в пригодном для использования растворителе, таком как ацетонитрил, и при соответствующих условиях реакции, таких как подходящая температура, полученная либо посредством обычного нагрева, либо с помощью микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Альтернативно соединения формулы (I), где R, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено ранее, могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (II), где R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено ранее, посредством восстановительного N-алкилирования с помощью реагента формулы R1-C(=O)-R (III-b), где R и R1 являются такими, как определено ранее, в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, соответствующего кислотного катализатора, такого как уксусная кислота, в пригодном для использования реакционном инертном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан.
Соединения формулы (II), где R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено ранее, могут быть получены посредством снятия защитной группы в промежуточном соединении формулы (IV)
Figure 00000003
где L представляет собой соответствующую защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено ранее, при соответствующих условиях, таких как реакция с кислотной формой ионообменной смолы Amberlyst® 15 в метаноле, когда L представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.
Соединения формулы (IV), где R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено ранее, и L представляет собой соответствующую защитную группу, могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (V)
Figure 00000004
где R2 является таким, как определено ранее, и L представляет собой соответствующую защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, с соединением формулы (VI)
Figure 00000005
где R3, R4 и R5 являются такими, как определено ранее, и X представляет собой галоген, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, лиганда, такого как (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, и катализатора, такого как палладий(II) ацетат, в пригодном для использования растворителе, таком как толуол, при соответствующих условиях реакции, таких как подходящая температура, полученная либо посредством обычного нагрева, либо с помощью микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Соединения формулы (VI), где R3, R4 и R5 являются такими, как определено ранее, и X представляет собой галоген, могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (VII)
Figure 00000006
где R3 и R4 являются такими, как определено ранее, и X и Y представляют собой галоген, с реагентом формулы R5-O-M (VIII), где R является таким, как определено ранее, и M представляет собой металл, такой как натрий, калий или литий, в пригодном для использования реакционном инертном растворителе, таком как спирт формулы R5-OH (IX), для M = натрий или калий, или тетрагидрофуран, для M = литий, при температурах, находящихся, как правило, в пределах от -78°C до комнатной температуры. Конкретно, соединение формулы (VI), где R3 представляет собой водород, R4 и X представляют собой хлор и R5 представляет собой метил, могут быть получены с помощью процедуры, подобной той, что описана в Eichenberger, K.; Rometsch, R..; Druey, J. Australian Journal of Chemistry 1956, 9, 1755-1764.
Соединения формулы (VII), где R3 является таким, как определено ранее, R4 и Y представляют собой хлор и X представляет собой галоген, могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (X)
Figure 00000007
где R3 является таким, как определено ранее, R4 представляет собой хлор и X представляет собой галоген, с сульфурилхлоридом, с помощью процедуры, подобной той, что описана в Hanna, T.F.; Pettersson, I.; Gardipee, W.T.; Bray, K. C; Green, S.J.; Slawin, A. M. Z.; Beall, H. D.; Moody, C. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2004, 12, 1667-1687.
Соединение формулы (VII), где R3 является таким, как определено ранее, R4 является таким, как определено ранее, но не хлором, и X и Y представляет собой галоген, также может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XI)
Figure 00000008
где R3 является таким, как определено ранее, R4 является таким, как определено ранее, но не хлором, и Y представляет собой галоген, с реагентом формулы P(=O)-X3 (XII), где X является таким, как определено ранее, при соответствующих условиях реакции, таких как подходящая температура, полученная либо посредством обычного нагрева, либо с помощью микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Соединение формулы (XI), где R3 является таким, как определено ранее, R4 является таким, как определено ранее, но не хлором, и Y представляет собой галоген, может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XIII)
Figure 00000009
где R3 является таким, как определено ранее, и R4 является таким, как определено ранее, но не хлором, с сукцинимидным производным формулы (XIV)
Figure 00000010
где Y представляет собой галоген, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, пригодного для использования растворителя, такого как ацетонитрил, при соответствующих условиях реакции, таких как подходящая температура, полученная либо посредством обычного нагрева, либо с помощью микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Соединение формулы (XIII), где R3 является таким, как определено ранее, и R4 является таким, как определено ранее, но не хлором, может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XV)
Figure 00000011
где R3 является таким, как определено ранее, и R4 является таким, как определено ранее, но не хлором, и Z представляет собой галоген, с основанием, таким как гидроксид натрия, в пригодном для использования реакционном растворителе, таком как вода, при соответствующих условиях реакции, таких как подходящая температура, полученная либо посредством обычного нагрева, либо с помощью микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Соединение формулы (XV) может быть получено с помощью процедуры, подобной той, что описана в Goodman, A.J.; Standford, S.P.; Tarbit, B. Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070, когда R3 представляет собой H, R4 представляет собой трифторметил и Z представляет собой хлор, с помощью процедуры, подобной той, что описана в US05/034129, когда R3 представляет собой H, R4 представляет собой циано и Z представляет собой хлор, или может быть получено с помощью процедур, известных любому специалисту в данной области.
Соединения формулы (I), где R, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено ранее, также могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (VI), где R3, R4 и R5 являются такими, как определено ранее, и X представляет собой галоген, с пиперидиновым производным формулы (XVI)
Figure 00000012
где R, R1 и R2 являются такими, как определено ранее, в присутствии соответствующего основания, такого как диизопропилэтиламин, в пригодном для использования растворителе, таком как ацетонитрил, и при соответствующих условиях реакции, таких как подходящая температура, полученная либо посредством обычного нагрева, либо с помощью микроволнового облучения, в течение периода времени, обеспечивающего завершение реакции.
Соединения формулы (XVI), где R, R1 и R2 являются такими, как определено ранее, могут быть получены из сложного трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (XVII)
Figure 00000013
с помощью восстановительного N-алкилирования с помощью реагента формулы R1-C(=O)-R (III-b), где R и R1 являются такими, как определено ранее, в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как натрий триацетоксиборгидрид, соответствующего кислотного катализатора, такого как уксусная кислота, в пригодном для использования реакционном инертном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, или в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как водород, соответствующего катализатора, такого как палладий-на-угле, и в пригодном для использования инертном реакционном растворителе, таком как метанол, с последующим снятием защиты с трет-бутилоксикарбонильной группы в промежуточных соединениях формулы (XVIII), посредством обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота, с получением соединения формулы (XVI), где R2 является таким, как определено ранее.
Альтернативно соединения формулы (XVI), где R, R1 и R2 являются такими, как определено ранее, также могут быть получены посредством взаимодействия сложного трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (XVII) с реагентом формулы R1-CHY-R (III-a), где R и R1 являются такими, как определено ранее, и Y представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в пригодном для использования растворителе, таком как дихлорметан, с последующим снятием защиты с трет-бутилоксикарбонильной группы в промежуточном соединении формулы (XVIII) посредством обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота, с получением соединения формулы (XVI), где R2 является таким, как определено ранее.
Figure 00000014
Соединения формулы (XVI), где R2 ≠ H, могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (XIX)
Figure 00000015
где R и R1 являются такими, как определено ранее, с амином формулы R2-NH2 (XX), в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как водород, соответствующего катализатора, такого как палладий-на-угле, и в пригодном для использования инертном реакционном растворителе, таком как этанол.
Соединения формулы (XIX), где R и R1 являются такими, как определено ранее, могут быть получены посредством взаимодействия 4,4-этилендиоксипиперидина (XXI)
Figure 00000016
с реагентом формулы R1-C(=O)-R (III-b), где R и R1 являются такими, как определено ранее, в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, соответствующего кислотного катализатора, такого как уксусная кислота, в пригодном для использования реакционном инертном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, с последующим снятием защиты с промежуточного соединения формулы (XXII)
Figure 00000017
где R и R1 являются такими, как определено ранее, посредством обработки кислотой, такой как хлористоводородная кислота.
Экспериментальная часть
Химия
1H спектры регистрируют на спектрометрах Bruker или Bruker AV-500. Химические сдвиги выражают в м.д. по отношению к тетраметилсилану.
Определение температуры плавления осуществляют на устройстве Mettler FP62.
Градиент для ВЭЖХ подают с помощью HP 1100 от Agilent Technologies, содержащего насос четверного действия с дегазатором, устройство для автоматического отбора образцов, печку для колонки (устанавливают на 40°C, за исключением Способа 4, где температуру устанавливают на 60°C), детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, как описано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки отводится к MS (масс-спектрометрическому) детектору. MS детектор конфигурируется с электрораспылительным источником ионизации. В качестве газа для распыления используют азот. Температуру источника поддерживают при 140°C. Сбор данных осуществляют с помощью программного обеспечения MassLynx-Openlynx. ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляют на картридже XDB-C18 (1,8 мкм, 2,1 × 30 мм) от Agilent, при скорости потока 1 мл/мин, при 60°C. Для градиента используют следующие условия: 90% А (0,5 г/л раствор ацетата аммония), от 5% B (ацетонитрил), 5% C (метанол) до 50% B и 50% C через 6,5 минут, до 100% B при 7 минутах, и уравновешивают колонку до начальных условий от 7,5 минут до 9,0 минут. Объем инжекции 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (времяпролетные, TOF) получают только в режиме положительной ионизации посредством сканирования от 100 до 750 за 0,5 секунды с использованием интервала времени 0,1 секунды. Напряжение на капиллярной игле равно 2,5 кВ, и напряжение на конусе равно 20 В. Лейцин-энкефалин представляет собой стандартное вещество, используемое для привязки калибровки по массе.
Описание 1
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (D1)
Figure 00000018
К перемешиваемому раствору 3,6-дихлор-4-метоксипиридазина (0,73 г, 4,08 ммоль) (полученного с помощью процедуры, подобной той, что описана в Eichenberger, K.; Rometsch, R.; Druey, J. Australian Journal of Chemistry 1956, 9, 1755-1764), трет-бутилового сложного эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,98 г, 4,90 ммоль) и карбоната цезия (2,66 г, 8,16 ммоль) в толуоле (15 мл) в герметичной пробирке в атмосфере азота добавляют (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,38 г, 0,61 ммоль) и палладий(II) ацетат (0,046 г, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 110°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтрат выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 3% аммиак в метаноле (7M)/дихлорметан). Желаемые фракции собирают и выпаривают в вакууме с получением D1 (0,44 г, 32%) в виде желтого твердого вещества. C15H23ClN4O3 требует теоретически 342; найдено 343 (MH+).
Описание 2
(6-Хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)пиперидин-4-иламин (D2)
Figure 00000019
Смесь сложного трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (D1) (0,44 г, 1,27 ммоль) и ионообменной смолы Amberlyst® 15, кислотной формы (4,1 ммоль/г) (1,55 г, 6,35 ммоль), в метаноле (20 мл) встряхивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После прохождения этого периода смесь фильтруют, а затем добавляют 7M раствор аммиака в метаноле. Смесь встряхивают в течение 1 часа, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 3% аммиак в метаноле (7M)/дихлорметан). Желаемые фракции собирают и выпаривают в вакууме с получением D2 (0,25 г, 81%) в виде белого твердого вещества. C10H15ClN4O требует теоретически 242; найдено 243 (MH+).
Описание 3
6-Трифторметилпиридазин-3-ол (D3)
Figure 00000020
Смесь 6-хлор-3-трифторметилпиридазина (10 г, 54, 9 ммоль) (полученного, следуя процедуре, описанной в Goodman, A.J.; Stanforth, S.P.; Tarbit B. Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070) и гидроксида натрия (8 г, 0,7 ммоль) в воде (150 мл) перемешивают при нагреве с обратным холодильником в течение 5 часов. После прохождения этого периода растворитель выпаривают в вакууме и сырой продукт сушат при 60°C в вакууме в течение 16 часов с получением D3, смешанного с хлоридом натрия (16,2 г, >100%), в виде твердого вещества. C5H3F3N2O требует теоретически 164; найдено 165 (MH+).
Описание 4
4-Бром-6-трифторметилпиридазин-3-ол (D4)
Figure 00000021
Смесь 6-трифторметилпиридазин-3-ола (9,0 г, 54,9 ммоль) (D3) и N-бромсукцинимида (12,7 г, 71,4 ммоль) в смеси уксусной кислоты (15 мл) и ацетонитрила (350 мл) перемешивают при 60°C в течение 6 часов и при комнатной температуре в течение дополнительных 16 часов. После прохождения этого периода реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и экстрагируют 10% раствором тиосульфита натрия. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и растворитель выпаривают в вакууме с получением D4 (12,7 г, 95%) в виде желтого твердого вещества. C5H2BrF3N2O требует теоретически 243; найдено 244 (MH+).
Описание 5
3,4-Дибром-6-трифторметилпиридазин (D5)
Figure 00000022
Смесь 4-бром-6-трифторметилпиридазин-3-ола (D3) (4,0 г, 16,4 ммоль) и оксибромида фосфора (28,2 г, 98,4 ммоль) перемешивают при 60°C в течение 4 часов. После прохождения этого периода реакционную смесь выливают в смесь льда и воды, разбавляют дихлорметаном и нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и растворитель выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 3% аммиак в метаноле (7M)/дихлорметан). Желаемые фракции собирают и выпаривают в вакууме с получением D5 (2,28 г, 46%) в виде твердого вещества. C5HBr2F3N2 требует теоретически 305; найдено 306 (MH+).
Описание 6
3-Бром-4-метокси-6-трифторметилпиридазин (D6)
Figure 00000023
К перемешиваемому раствору 3,4-дибром-6-трифторметилпиридазина (D5) (1,48 г, 4,85 ммоль) в метаноле при 0°C добавляют 30% раствор метоксида натрия в метаноле (0,8 мл, 4,67 моль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. После прохождения этого периода реакционную смесь нейтрализуют с помощью добавления уксусной кислоты и растворитель выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 3% аммиак в метаноле (7M)/дихлорметан). Желаемые фракции собирают и выпаривают в вакууме с получением D6 (0,79 г, 64%) в виде твердого вещества. C6H4BrF3N2O требует теоретически 257; найдено 258 (MH+).
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 4,09 (с, 3H), 7,11 (с, 1H).
Описание 7
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-метокси-6-трифторметилпиридазин-3-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (D7)
Figure 00000024
К перемешиваемому раствору 3-бром-4-метокси-6-трифторметилпиридазина (D6) (0,79 г, 3,07 ммоль), сложного трет-бутилового эфира 4-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,74 г, 3,69 ммоль) и карбоната цезия (2,0 г, 6,14 ммоль) в толуоле (15 мл) в герметичной пробирке в атмосфере азота добавляют (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,29 г, 0,46 ммоль) и палладий(II) ацетат (0,034 г, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 110°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтрат выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 3% аммиак в метаноле (7M)/дихлометан). Желаемые фракции собирают и выпаривают в вакууме, с получением D7 (0,73 г, 63%) в виде желтого твердого вещества. C16H23F3N4O3 требует теоретически 376; найдено 377 (MH+).
Описание 8
(4-Метокси-6-трифторметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-иламин (D8)
Figure 00000025
Смесь сложного трет-бутилового эфира 4-(4-метокси-6-трифторметилпиридазин-3-иламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (D7) (0,73 г, 1,93 ммоль) и ионообменной смолы Amberlyst® 15, кислотная форма (4,1 ммоль/г) (2,35 г, 9,65 ммоль), в метаноле (20 мл) встряхивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После прохождения этого периода смесь фильтруют, а затем добавляют 7M раствор аммиака в метаноле. Смесь встряхивают в течение 1 часа, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель; 3% аммиак в метаноле (7M)/дихлорметан). Желаемые фракции собирают и выпаривают в вакууме с получением D8 (0,49 г, 92%) в виде желтого сиропа. C11H15F3N4O требует теоретически 276; найдено 277 (MH+).
Пример 1
(6-Хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-[1-(3-фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амин (E1)
Figure 00000026
Смесь (6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)пиперидин-4-иламина (D2) (0,061 г, 0,25 ммоль), 3-фтор-5-трифторметилбензилбромида (0,071 г, 0,27 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,096 мл, 0,55 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После прохождения этого периода растворитель выпаривают в вакууме и сырой продукт очищают с помощью короткой открытой хроматографической колонки (силикагель; 3% аммиак в метаноле (7M)/дихлорметан). Желаемые фракции собирают и выпаривают в вакууме и сырой продукт осаждают из простого диэтилового эфира с получением E1 (0,056 г, 54%) в виде твердого вещества. C18H19ClF4N4O требует теоретически 418; найдено 419 (MH+). Rt: 4,66 мин.
Температура плавления: 121,5°C.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1,54-1,67 (м, 2H), 1,83-1,91 (м, 2H), 2,06-2,15 (м, 2H), 2,77-2,84 (м, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,85-3,97 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 6,33 (д, J=7,88 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,49 (д, J=9,74 Гц, 1H), 7,53-7,59 (м, 2H).
Пример 4
(4-Метокси-6-трифторметилпиридазин-3-ил)-[1-(3-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амин (E4)
Figure 00000027
Смесь (4-метокси-6-трифторметилпиридазин-3-ил)пиперидин-4-иламина (D8) (0,10 г, 0,36 ммоль), 3-трифторметилбензилбромида (0,060 мл, 0,29 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,138 мл, 0,79 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После прохождения этого периода растворитель выпаривают в вакууме и сырой продукт очищают с помощью короткой открытой хроматографической колонки (силикагель; 3% аммиак в метаноле (7M)/дихлорметан). Желаемые фракции собирают и выпаривают в вакууме. Полученный таким образом продукт растворяют в растворе 2M хлористоводородной кислоты в простом диэтиловом эфире, с получением соответствующей гидрохлоридной соли E4 (0,138 г, 88%) в виде твердого вещества. Свободное основание C19H20F6N4O·HCl требует теоретически 434; найдено 435 (MH+). Rt (Способ 1): 4,73 мин.
Температура плавления: 211,3°C.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,95-2,25 (м, 4H), 3,06-3,16 (м, 1,6H), 3,19-3,25 (м, 0,6H), 3,35-3,42 (м, 1,8H), 3,99 (с, 2,4H), 4,04 (с, 0,6H), 4,21-4,30 (м, 1H), 4,41 (д, J=5,20 Гц, 1,6H), 4,49 (д, J=5,78 Гц, 0,4H), 6,98 (д, J=6,07 Гц, 0,2H), 7,29 (с, 0,8H), 7,33 (с, 0,2H), 7,43-7,49 (м, 0,8H), 7,72 (т, J=7,66 Гц, 1H), 7,85 (д, J=7,80 Гц, 1H), 7,95-8,00 (м, 1H), 8,08 (с, 1H), 10,96 (ушир. с, 1H).
Следующие далее дополнительные примеры (E2-E3) получают из (D2) и соответствующих алкилирующих агентов с помощью процедур, подобных тем, что описаны для примера (E1). Следующие дополнительные примеры (E5-E7) получают из (D8) и соответствующих алкилирующих агентов с помощью процедур, подобных тем, что описаны для примера (E4). Примеры (E4) и (E6) выделяют как соответствующие соли хлористоводородной кислоты.
Figure 00000028
Пр.
Figure 00000029
 R4 Температура плавления (°C) Молекулярная формула Мол. масса, свободное основание MH+ RT (мин)
E1
Figure 00000030
 Cl 121,5 C18H19ClF4N4O 418 419 4,66
E2
Figure 00000031
 Cl 130,5 C17H19ClF2N4O 368 369 3,74
E3
Figure 00000032
 Cl 150,7 C17H18ClF3N4O 386 387 4,24
E4
Figure 00000033
 CF3 211,3 C19H20F6N4O·HCl 434 435 4,73
E5
Figure 00000034
 CF3 153,9 C18H19F5N4O 402 403 4,52
E6
Figure 00000035
 CF3 152,3 C18H19F5N4O·HCl 402 403 4,34
E7
Figure 00000036
 CF3 135,6 C18H18F6N4O 420 421 4,71
Фармакология
Сродство при связывании in vitro по отношению к рецепторам D2 L человека
Замороженные мембраны клеток CHO, трансфицированных допаминовыми рецепторами D2L человека, оттаивают, быстро гомогенизируют с использованием гомогенизатора Ultra-Turrax T25 и разбавляют в Tris-HCl буфере для анализа, содержащем NaCl, CaCl2, MgCl2, KCl (50, 120, 2, 1 и 5 мМ соответственно, pH доводят до 7,7 с помощью HCl) до соответствующей концентрации белка, оптимизированной для специфичного и неспецифичного связывания. Радиоактивный лиганд [3H]спиперон (NEN, удельная активность ~70 Кюри/ммоль) разбавляют в буфере для анализа при концентрации 2 нмоль/л. Полученный радиоактивный лиганд (50 мкл) вместе с 50 мкл либо контроля 10% ДМСО, Butaclamol (конечная концентрация 10-6 моль/л), либо соединения, представляющего интерес, инкубируют затем (30 мин, 37°C) вместе с 400 мкл приготовленного раствора мембран. Активность, связанную с мембранами, фильтруют через харвестер Packard Filtermate на GF/B Unifilterplates и промывают Tris-HCl буфером со льдом (50 мМ; pH 7,7; 6×0,5 мл). Фильтрам дают возможность высохнуть перед добавлением сцинтилляционной жидкости и счетом сцинтилляций в устройстве для считывания сцинтилляций Topcount. Кривые процента специфичного связывания и конкурентного связывания вычисляют с использованием программного обеспечения S-Plus (Insightful). Соединения имеют значение pIC50 >5,0.
Быстрая диссоциация
Соединения, показывающие IC50 меньше, чем 10 мкМ, исследуют в опосредованном анализе, адаптированном из способа, опубликованного Josee E. Leysen and Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845, для оценки скорости их диссоциации. Соединения при концентрации, в 4 раза превышающей их IC50, сначала инкубируют в течение одного часа вместе с мембранами клеток с рецепторами D2L человека в объеме 2 мл при 25°C, затем фильтруют на стекловолоконном фильтре с отсосом с использованием 40-луночного устройства Multividor. Непосредственно после этого вакуум отключают. 0,4 мл предварительно нагретого буфера (25°C), содержащего 1 нМ [3H]спиперона, добавляют на фильтр в течение 5 минут. Инкубирование останавливают посредством установления вакуума и непосредственной промывки с помощью 2×5 мл буфера со льдом. Связанную с фильтром радиоактивность измеряют в жидкостном сцинтилляционном спектрометре. Принцип анализа основывается на том предположении, что чем быстрее соединение диссоциирует с рецептором D2, тем быстрее [3H]спиперон связывается с рецептором D2. Например, когда рецепторы D2 инкубируют вместе с клозапином при концентрации 1850 нМ (4 × IC50), связывание [3H]спиперона эквивалентно 60-70% от его полной способности к связыванию (измеренной в отсутствие лекарственного средства) после 5 мин инкубирования на фильтре. Когда его инкубируют с другими антипсихотическими средствами, связывание [3H]спиперона изменяется в пределах между 20 и 50%. Поскольку клозапин участвует в каждом заходе фильтрования, исследуемые соединения считаются быстро диссоциирующими антагонистами D2, если они диссоциируют настолько же быстро как клозапин или быстрее. Соединения имеют скорость диссоциации больше, чем у клозапина, то есть >50%.

Claims (9)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000037

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R представляет собой водород или C1-6алкил;
R1 представляет собой фенил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, и перфторС1-4алкила,
R2 представляет собой водород или C1-6алкил;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой галоген, трифторметил или циано и
R5 представляет собой C1-6алкил.
2. Соединение по п.1, в котором R и R3 представляют собой водород, R4 представляет собой хлор и R5 представляет собой С1-6алкил.
3. Соединение по п.1, в котором R и R3 представляют собой водород, R4 представляет собой трифторметил и R5 представляет собой C1-6алкил.
4. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой водород или метил.
5. Соединение по п.1, в котором соединение выбирают из группы, состоящей из
(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-[1-(3-фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амина,
(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил]амина,
(6-хлор-4-метоксипиридазин-3-ил)-[1-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил]амина,
(4-метокси-6-трифторметилпиридазин-3-ил)-[1-(3-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амина,
(4-метокси-6-трифторметилпиридазин-3-ил)-[1-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил]амина,
(4-метокси-6-трифторметилпиридазин-3-ил)-[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил]амина и
(4-метокси-6-трифторметилпиридазин-3-ил)-[1-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-ил]амина.
6. Фармацевтическая композиция, проявляющая свойства антагониста допаминовых рецепторов D2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
7. Соединение по п.1 для применения в качестве лекарственного средства, проявляющего свойства антагониста допаминовых рецепторов D2.
8. Соединение по п.7 для применения в качестве антипсихотического средства.
9. Соединение по п.8 для применения в качестве лекарственного средства при лечении или предотвращении шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, общего психотического расстройства, психотического расстройства, вызванного общим медицинским состоянием, психотического расстройства, вызванного психоактивным веществом, психотического расстройства, не определенного в остальном; психоза, связанного с деменцией; большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, предменструального дисфорического расстройства, депрессивного расстройства, не определенного в остальном, биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, биполярного расстройства, не определенного в остальном, расстройства настроения, вызванного общим медицинским состоянием, расстройства настроения, вызванного психоактивным веществом, расстройства настроения, не определенного в остальном; общего панического расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройства острого стресса, расстройства посттравматического стресса; умственной отсталости; первазивного расстройства развития; расстройства дефицита внимания, расстройства дефицита внимания/гиперактивности, расстройства деструктивного поведения; расстройства личности параноидального типа, расстройства личности шизоидного типа, расстройства личности шизотипического типа; расстройства тика, синдрома Туретта; зависимости от психоактивных веществ; злоупотребления психоактивными веществами; абстиненции после психоактивных веществ; трихотилломании.
RU2009142997/04A 2007-04-23 2008-04-18 4-алкоксипиридазиновые производные в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов рецептора 2 допамина RU2464268C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07106704.5 2007-04-23
EP07106704 2007-04-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009142997A RU2009142997A (ru) 2011-05-27
RU2464268C2 true RU2464268C2 (ru) 2012-10-20

Family

ID=38476156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009142997/04A RU2464268C2 (ru) 2007-04-23 2008-04-18 4-алкоксипиридазиновые производные в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов рецептора 2 допамина

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8906921B2 (ru)
EP (1) EP2148873B1 (ru)
JP (1) JP5431305B2 (ru)
KR (1) KR20100016620A (ru)
CN (1) CN101663292A (ru)
AU (1) AU2008240728B2 (ru)
CA (1) CA2683111A1 (ru)
CY (1) CY1113820T1 (ru)
DK (1) DK2148873T3 (ru)
ES (1) ES2393818T3 (ru)
HR (1) HRP20120913T1 (ru)
IL (1) IL201663A (ru)
MX (1) MX2009011415A (ru)
PL (1) PL2148873T3 (ru)
PT (1) PT2148873E (ru)
RS (1) RS52518B (ru)
RU (1) RU2464268C2 (ru)
SI (1) SI2148873T1 (ru)
WO (1) WO2008128995A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
EP2148872A1 (en) * 2007-04-23 2010-02-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
KR101506156B1 (ko) * 2007-04-23 2015-03-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 티아(디아)졸
CN101663292A (zh) 2007-04-23 2010-03-03 詹森药业有限公司 作为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的4-烷氧基哒嗪衍生物
CA2729313C (en) * 2008-07-03 2016-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists
EA019048B1 (ru) 2008-07-31 2013-12-30 Янссен Фармацевтика Нв Пиперазин-1-илтрифторметилзамещенные пиридины в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов d-рецепторов дофамина
US8324239B2 (en) 2010-04-21 2012-12-04 Novartis Ag Furopyridine compounds and uses thereof
BR112016000059B1 (pt) 2013-07-02 2020-12-29 Syngenta Participations Ag compostos heterociclos bi ou tricíclicos, composição compreendendo os referidos compostos, método para combater e controlar pragas, método para a proteção de material de propagação vegetal do ataque por pragas e material de propagação vegetal revestido com a referida composição

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3933823A (en) * 1971-03-29 1976-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Isoxazolopyridine ketone derivatives
DE2341965C3 (de) * 1973-08-20 1979-01-25 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen
US4197304A (en) * 1975-09-23 1980-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
NO147672C (no) 1975-09-23 1983-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv Analogifremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(1-l1-4-piperidinyl)-arylacetamider
EG12406A (en) * 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
DE3218482A1 (de) 1982-05-15 1983-11-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxyessigsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
ES8802151A1 (es) 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.
MX173362B (es) 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US5461053A (en) * 1989-02-07 1995-10-24 Sanofi Pyridazine derivatives
PT93060B (pt) 1989-02-07 1995-12-29 Sanofi Sa Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
GB9216298D0 (en) 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
CA2176722A1 (en) 1993-12-28 1995-07-06 Ruth E. Ten Brink Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
DE4425145A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
TW406075B (en) 1994-12-13 2000-09-21 Upjohn Co Alkyl substituted piperidinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds
US5560931A (en) * 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5753679A (en) 1995-05-10 1998-05-19 Hoffmann-La Roche Inc. Benzyl-piperidine derivatives
MY116093A (en) * 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
JP2002536291A (ja) 1997-08-15 2002-10-29 ファイザー・プロダクツ・インク ２−（４−アリール又はヘテロアリール−ピペラジン−１−イルメチル）−１ｈ−インドール誘導体
KR100261139B1 (ko) 1998-01-16 2000-08-01 황준수 신규한 알릴티오피리다진 유도체 및 그의 제조방법
US7494999B2 (en) 2004-10-29 2009-02-24 Kalypsys, Inc Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of PPAR
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
SI1379520T1 (sl) 2001-02-23 2006-08-31 Merck & Co Inc N-substituirani nonaril-heterociklicni NMDA/NR2B antagonisti
ES2319879T3 (es) 2001-10-09 2009-05-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(2-furoil)aminopiperidinas novedosas, productos intermedios en la sintesis de las mismas, procedimiento para producir las mismas y uso medico de las mismas.
GB0127832D0 (en) 2001-11-20 2002-01-09 Jagotec Ag Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions
AU2002360561A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-23 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
CA2474322A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
MXPA04007612A (es) 2002-02-05 2004-11-10 Novo Nordisk As Aril- y heteroarilpiperazinas novedosas.
JP4467307B2 (ja) 2002-02-22 2010-05-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ５−ｈｔ受容体アンタゴニストとしてのピリジルスルホン誘導体
SE0201544D0 (sv) 2002-05-17 2002-05-17 Biovitrum Ab Novel compounds and thier use
AU2003272892A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-19 Mandom Corporation Antiseptic bactericides and cosmetics, drugs and foods containing the antiseptic bactericides
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
CN100469769C (zh) 2003-03-24 2009-03-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为逆转录酶抑制剂的苄基-哒嗪酮
WO2004098555A1 (de) 2003-05-07 2004-11-18 Ifac Gmbh & Co.Kg Zusammensetzungen zur gezielten freisetzung von duftstoffen und aromen
EP2325183A1 (en) 2003-05-08 2011-05-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(2-Furoyl) Aminopiperidine compound useful as therapeutic agent for itching
WO2005005779A2 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Genesis Mining Technologies (Pty) Ltd Dual retention cutting arrangement
CN100584831C (zh) 2003-07-29 2010-01-27 高点制药有限责任公司 哒嗪基-哌嗪类及其作为组胺h3受体配体的应用
US7335658B2 (en) 2003-07-30 2008-02-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
EP1653969A4 (en) 2003-08-07 2006-12-20 Japan Tobacco Inc PYRROLO 1,2-B PYRIDAZINE DERIVATIVES
CN1871342B (zh) 2003-10-24 2010-12-15 程涛 p18对干细胞的调控
CN1946699A (zh) 2004-02-10 2007-04-11 詹森药业有限公司 作为α4整联蛋白拮抗剂的哒嗪酮脲类
CA2559552A1 (en) 2004-03-23 2005-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinone derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP2007534740A (ja) 2004-04-28 2007-11-29 ファイザー・インク バソプレッシンＶ１ａ受容体の阻害剤としての３−ヘテロシクリル−４−フェニル−トリアゾール誘導体
RU2006146985A (ru) 2004-05-28 2008-07-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы мускариновых рецепторов
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
CN101083992A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
DE602005008471D1 (de) * 2004-12-08 2008-09-04 Solvay Pharm Bv Aryloxyethylaminderivate mit einer kombination ausonin-wiederaufnahmehemmung
WO2006105993A2 (en) * 2005-04-05 2006-10-12 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Method for shielding functional sites or epitopes on proteins
KR20080021082A (ko) 2005-06-20 2008-03-06 쉐링 코포레이션 히스타민 ｈ3 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체
JO2769B1 (en) * 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
US8058243B2 (en) * 2006-10-13 2011-11-15 Hsc Research And Development Limited Partnership Method for treating a brain cancer with ifenprodil
JO2642B1 (en) * 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
TW200829566A (en) 2006-12-08 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JO2849B1 (en) * 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
KR101506156B1 (ko) * 2007-04-23 2015-03-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 티아(디아)졸
CN101663292A (zh) 2007-04-23 2010-03-03 詹森药业有限公司 作为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的4-烷氧基哒嗪衍生物
EP2148872A1 (en) * 2007-04-23 2010-02-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
WO2009037296A1 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 Glaxo Group Limited Compounds which have activity at m1 receptor and their uses in medicine
CA2729313C (en) * 2008-07-03 2016-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists
EA019048B1 (ru) 2008-07-31 2013-12-30 Янссен Фармацевтика Нв Пиперазин-1-илтрифторметилзамещенные пиридины в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов d-рецепторов дофамина

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.MORAGUES ET AL. "Dopaminergic activity in a series of N-substituted 2-aminopyrimidines", IL Farmaco, 1980, 35 (11), pp.952-964. *
SUISAIDH K. SCHLACHTER ET AL. "Substituted 4-aminopiperidines having in vitro affinity and selectivity for the cloned human dopamin D4 receptor", European Journal of Pharmocology, 1997, 322 pp.283-286. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2393818T3 (es) 2012-12-28
IL201663A0 (en) 2010-05-31
EP2148873A1 (en) 2010-02-03
EP2148873B1 (en) 2012-08-29
RS52518B (en) 2013-04-30
US8906921B2 (en) 2014-12-09
KR20100016620A (ko) 2010-02-12
CY1113820T1 (el) 2016-10-05
CN101663292A (zh) 2010-03-03
SI2148873T1 (sl) 2013-01-31
US20100063058A1 (en) 2010-03-11
RU2009142997A (ru) 2011-05-27
MX2009011415A (es) 2009-11-05
DK2148873T3 (da) 2012-11-26
WO2008128995A1 (en) 2008-10-30
JP2010525014A (ja) 2010-07-22
IL201663A (en) 2013-05-30
HRP20120913T1 (hr) 2012-12-31
JP5431305B2 (ja) 2014-03-05
PT2148873E (pt) 2012-11-20
CA2683111A1 (en) 2008-10-30
AU2008240728A1 (en) 2008-10-30
AU2008240728B2 (en) 2013-01-10
PL2148873T3 (pl) 2013-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2464268C2 (ru) 4-алкоксипиридазиновые производные в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов рецептора 2 допамина
ES2359020T3 (es) Derivados de piperidín-4-il-piridazín-3-ilamina como antagonistas del receptor 2 de dopamina de disociación rápida.
US8895562B2 (en) Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
JP5255568B2 (ja) 迅速に解離するドーパミン２受容体アンタゴニストとしてのピペリジニルアミノ−ピリダジンおよびそれらの使用
AU2008240727C1 (en) Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
AU2008240729B2 (en) Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists