KR101609218B1 - 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 피페라진-1-일-트리플루오로메틸-치환된-피리딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 속해리성 도파민 2 수용체 길항제인 피페라진-1-일-트리플루오로메틸-치환된-피리딘, 이들 화합물의 제조 방법 및 이들 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 운동 부작용없이 항정신병 효과를 발휘함으로써 중추신경계 장애, 예를 들어, 정신분열증의 치료 또는 예방용 의약으로서 유용하다.

Description

속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 피페라진-1-일-트리플루오로메틸-치환된-피리딘{PIPERAZIN-1-YL-TRIFLUOROMETHYL-SUBSTITUTED-PYRIDINES AS FAST DISSOCIATING DOPAMINE 2 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 속해리성 도파민 2 수용체 길항제인 피페라진-1-일-트리플루오로메틸-치환된-피리딘, 이들 화합물의 제조 방법 및 이들 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 운동 부작용없이 항정신병 효과를 발휘함으로써 중추신경계 장애, 예를 들어, 정신분열증의 치료 또는 예방용 의약으로서 유용한 것으로 밝혀졌다.
정신분열증은 인구의 약 1%에 영향을 미치는 심각하고 만성적인 정신 질환이다. 임상적 증상은 생에 있어 비교적 조기에 나타나며, 보통 청소년기 또는 성인 초기에 발생한다. 정신분열증의 증상은 보통 환각, 망상 및 혼란성 사고를 포함하는 양성으로 불리는 것과 사회적 위축, 정동 감소, 언어 빈곤 및 쾌감 상실을 포함하는 음성으로 불리는 것으로 분류된다. 또한, 정신분열증 환자는 인지 장애, 예컨대, 주의력 및 기억 장애로 고통을 겪는다. 질환의 병인학은 아직 알려지지 않았지만, 비정상적인 신경전달물질 작용이 정신분열증 증상의 원인이라고 추정되고 있다. 도파민 가설이 가장 유력시 되는 가설 중의 하나이다; 이는 도파민 전달의 활동과다가 정신분열증 환자에서 관찰되는 양성 증상에 관여함을 제안한다. 이러한 가설은 도파민 강화 약물, 예컨대, 암페타민 또는 코카인이 정신병을 유발할 수 있다는 발견과, 항정신병약의 임상적 용량과 이들의 도파민 D2 수용체 차단 능력 사이에 존재하는 상관 관계를 기반으로 한다. 시판되는 모든 항정신병약은 도파민 D2 수용체를 차단함으로써 양성 증상에 대하여 그의 치료 효능을 매개한다. 임상적 효능과는 별개로, 항정신병약의 주요 부작용, 예컨대, 추체외로 증상(EPS) 및 지발성 운동 장애 또한 도파민 길항작용과 관련이 있는 것으로 보인다. 이와 같은 쇠약성 부작용은 전형적인 항정신병약 또는 1세대 항정신병약(예: 할로페리돌)으로 가장 빈번히 나타난다. 이들은 비정형 또는 2세대 항정신병약(예: 리스페리돈, 올란자핀)으로는 덜 나타나고, 실제로 원형적인 비정형 항정신병약으로 간주되는 클로자핀으로는 나타나지 않는다. 비정형 항정신병약으로 관찰된 EPS의 낮은 발병률을 설명하기 위하여 제안된 상이한 이론 중에서, 최근 15년 동안, 많은 주의를 끈 것 중의 하나는 다중수용체 가설이다. 이는 많은 비정형 항정신병약이 도파민 D2 수용체 외에 다른 다양한 신경전달물질 수용체, 특히 세로토닌 5-HT2 수용체와 상호작용하는 반면, 할로페리돌과 같은 전형적인 항정신병약은 D2 수용체에 더욱 선택적으로 결합한다는 것을 입증한 수용체 결합 연구를 따른다. 모든 주요 비정형 항정신병약이 임상적 관련 용량에서 세로토닌 5-HT2 수용체를 완전히 점유하지만 운동 부작용 유발에 여전히 차이가 있기 때문에, 최근들어 이 가설에 이의가 제기되고 있다. 다중수용체 가설에 대한 대안으로서, 카퍼(Kapur) 및 시맨(Seeman)에 의한 문헌("Does fast Dissociation from dopamine D2 receptor explain action of atypical antipsychotis?: A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p.360-369)에서는 도파민 D2 수용체로부터 해리되는 속도로 비정형 항정신병약을 전형적인 항정신병약과 구별할 수 있다고 제안하였다. D2 수용체로부터의 빠른 해리는 항정신병약의 생리적 도파민 전달을 더욱 적합하도록 하여, 운동 부작용 없이 항정신병약 효과를 발휘하도록 해 줄 것이다. 이 가설은, 특히 클로자핀 및 퀘티아핀일 경우 확신된다. 이들 두 약물은 도파민 D2 수용체로부터의 해리 속도가 가장 빠르고, 인간에서 EPS를 유도할 위험성이 가장 낮다. 반대로, EPS의 높은 유병율을 수반하는 전형적인 항정신병약은 가장 늦게 해리되는 도파민 D2 수용체 길항제이다. 따라서, D2 수용체로부터의 해리 속도를 기초로 하여 새로운 약물을 동정하는 것은 새로운 비정형 항정신병약을 제공하는데 유효한 전략으로 나타났다.
전술한 바와 같이, 현재의 비정형 항정신병약은 상이한 많은 신경전달물질 수용체와 상호작용을 한다. 이러한 상호작용의 일부(세로토닌 5-HT6 및 도파민 D3 수용체 차단 등)는 인지 장애 및 음성 증상을 고려할 경우 유익할 수 있다. 실제로, 다수의 임상전 데이터에 의하면 5-HT6 수용체 길항작용이 설치류의 인지 과정에서 양성 효과를 가지는 것으로 나타났다(Mitchell and Neumaier (2005) 5-HT6 receptors: a novel target for cognitive enhancement. Pharmacology & Therapeutics 108:320-333). 5-HT6 길항작용은 또한 식욕과 음식물 섭취와 연관된다. 또한, D3 수용체 길항작용은 래트에서 사회적인 상호작용을 증진시킨바, 정신분열 환자에서 음성 증상에 대해 유익할 수 있음을 제시한다(Joyce and Millan (2005) Dopamine D3 receptor antagonist as therapeutic agents. Drug Discovery Today 10: 917-925). 다른 한편, (예컨대 아드레날린성 α1, 히스타민 H1 및 세로토닌 5-HT2C 수용체와의) 기타 상호작용이 저혈압, 진정, 대사 장애 및 체중 증가를 비롯한 부작용 매개에 관여한다.
따라서, 추가의 목적은 속해리성 D2 수용체 특성을 아드레날린성 α1, 히스타민 H1 및 세로토닌 5-HT2C 수용체와의 상호작용 없이 세로토닌 5-HT6 및 도파민 D3 수용체 저해와 결합시키는 것이다. 이러한 프로파일은 현재의 항정신병약과 관련된 주요 부작용을 덜 가지거나 전혀 없이 양성 증상, 음성 증상 및 인지 장애에 효과적인 새로운 화합물을 제공할 것으로 기대된다.
본 발명의 목적은 앞서 설명한 바와 같은 이로운 약물학적 프로파일, 특히 운동 부작용 감소 효과를 갖고, 다른 수용체와 크지 않거나 무시할만한 상호작용으로 대사 장애의 발생 위험을 감소시키는, 속해리성 도파민 2 수용체 길항제뿐 아니라 세로토닌 5-HT6 및 도파민 D3 수용체 길항제인 신규 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 이들의 용매화물 또는 염에 관한 것이다:
Figure 112011013855873-pct00001
상기 식에서,
-A1=A2-는 -N=CR1- 또는 -CR1=N-을 나타내고;
R1은 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-3알킬옥시 또는 C1-3알킬을 나타내며;
R2는 페닐; 할로, 시아노, C1-3알킬, 하이드록시C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C1-3알킬옥시C1-3알킬, 아미노카보닐, 모노- 및 디(C1-3알킬)아미노카보닐, 아미노, 모노- 및 디(C1-3알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 피리디닐; 할로, C1-3 알킬옥시, 아릴C1-3알킬옥시, 모노- 및 디(C1-3알킬)아미노 및 아릴C1-3알킬아미노로 구성된 그룹중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐; 할로 및 C1-3알킬로 구성된 그룹중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 티에닐을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 속해리성 D2 수용체 길항제이다. 또한, 본 발명의 화합물은 도파민 D3 및 세로토닌 5-HT6 수용체에 대해 도파민 D2 수용체와 동일한 정도의 친화성을 가진다. 시험한 바에 따르면, 화합물은 세개의 수용체 서브타입에서 길항제이다. 이러한 특성으로 본 발명에 따른 화합물은 정신분열병, 정신분열형 장애, 정신분열 정동장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신증적 장애, 일반적 건강 상태로 인한 정신병성 장애, 물질로 인한 정신병성 장애, 달리 분류되지 않는 정신병성 장애; 치매 관련 정신병; 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 월경전 불쾌기분 장애, 달리 분류되지 않는 우울 장애, 제1형 양극성 장애, 제2형 양극성 장애, 순환성 장애, 달리 분류되지 않는 양극성 장애, 일반적 건강 상태로 인한 기분 장애, 물질로 인한 기분 장애, 달리 분류되지 않는 기분 장애; 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신 지체, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력결핍/과다활동장애, 파탄적 행동장애, 편집형 인격 장애, 분열형 인격 장애, 분열병형 인격 장애, 틱 장애, 뚜렛 증후군, 물질 의존; 물질 남용; 물질 금단; 발모벽; 및 인지 손상 증상, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 헌팅턴병, 레비소체 치매, HIV 질환에 따른 치매, 크로이츠펠트-야콥병에 따른 치매; 기억 장애; 경증 인지 장애; 및 연령관련 인지 저하; 및 식욕부진 및 폭식증과 같은 섭식 장애; 및 비만증을 치료 또는 예방하는데 의약으로서 사용하기에 특히 적합하다.
당업자들은 후술하는 실험 부분에서 제공되는 실험 데이터에 기초하여 화합물을 선택할 수 있을 것이다. 화합물의 어떠한 선택도 본 발명내에 포함된다.
본 발명은
-A1=A2-는 -N=CR1-을 나타내고;
R1은 수소, 시아노 또는 메톡시를 나타내며;
R2는 페닐 또는 할로에 의해 치환된 페닐을 나타내는
화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체, 및 이들의 용매화물 및 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한
-A1=A2-는 -CR1=N-을 나타내고;
R1은 수소, 메틸, 시아노, 하이드록시 또는 메톡시를 나타내며;
R2는 페닐 또는 할로에 의해 치환된 페닐을 나타내는
화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체, 및 이들의 용매화물 및 염에 관한 것이다.
가장 유용한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체는, 예를 들면
5-페닐-3-피페라진-1-일-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-올 (A17),
1-[4-(4-플루오로페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]피페라진 (B1),
4-페닐-6-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-카보니트릴 (B2),
1-(6-메톡시-4-페닐-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 (B3),
1-(5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진 (B4),
1-(2-메톡시-5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진 (B5),
1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일]피페라진 (B6),
5-페닐-3-피페라진-1-일-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카보니트릴 (B7);
1-(2-메틸-5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진 (B8); 및
이들의 용매화물 및 염이다.
본 출원을 통해, 용어 "C1-3알킬"은 단독으로 사용되는 경우와, "C1-3알킬옥시", "디C1-3알킬아미노"와 같이 조합하여 사용되는 경우, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸을 포함하고; 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함하며; 용어 "모노할로C1-3알킬"은, 예를 들어, 플루오로메틸, 클로로메틸 및 1-플루오로에틸을 포함하고; 용어 "폴리할로C1-3알킬"은, 예를 들어, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 노나플루오로부틸을 포함한다.
치료상의 용도를 위해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 반대 이온(counterion)이 약제학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 화합물을 제조하거나, 정제하는데 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되거나 그렇지 않은 염 모두가 본 발명의 범위내에 포함된다.
약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태를 포함하도록 정의된다. 상기 염은 화학식 (I)의 화합물의 염기 형태를 적당한 산, 예를 들어 무기산, 이를테면 할로겐화수소산, 특히 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산; 유기산, 예를 들어, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 만델산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 및 만델산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 상기 염 형태는 적당한 염기로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 알콜화물(alcoholate)을 의미한다.
상기에 사용된 용어 "입체화학적 이성체"는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체를 의미한다. 달리 언급하거나 제시되지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 가능한 모든 입체화학적 이성체의 혼합물을 의미하며, 이때 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 더욱 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있고; 2가 사이클릭 (부분) 포화 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 출원에서, 원소는 특히 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 언급되는 경우, 자연적으로 발생하였거나 합성하여 제조된 천연 함유량 또는 동위원소적으로 풍부한 형태의 상기 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 화학식 (I)의 방사성 표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br로 구성된 그룹중에서 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F 그룹중에서 선택된다.
후술하는 방법으로 제조되는 화학식 (I)의 화합물은 업계에 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 이어서, 상기 디아스테레오머 염 형태는 예를 들어, 선택 또는 분별 결정화로 분리될 수 있고, 에난티오머는 알카리에 의해 이들로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하기 위한 대안적인 방법은 키랄 정지 상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있으나, 단 이때의 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특이적 입체이성체를 목적으로 하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 수순한 출발 물질을 사용할 것이다.
제조
-A1=A2-는 -N=CR1-이고, R1은 수소이며, R2는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은, 화학식 (II)의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 피페라진과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00002
상기 식에서,
A1은 N이고,
R2는 상기 정의된 바와 같으며,
할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
A1은 N이고, R2는 상기 정의된 바와 같으며, 할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재하에 적합한 불활성 용매, 예컨대 1,4-디옥산 및 물의 혼합물중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 아릴보론산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00003
상기 식에서,
A1은 N이고,
R2는 상기 정의된 바와 같으며,
할로1 및 할로2는 독립적으로 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
A1은 N이고, 할로1은 클로로이며, 할로2는 아이오도인 화학식 (III)의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다. A1이 N이고, 할로1 및 할로2는 클로로인 화학식 (III)의 화합물은 문헌[Noble, S. A.; Oshiro, G.; Malecha, J. W.; Zhao, C; Robinson, C. K. M.; Duron, S. G.; Sertic, M.; Lindstrom, A.; Shiau, Andrew; B., Christopher; K., Mehmet; L., Boliang; G., Steven. 2006], WO 2006055187 A1 20060526호에 기술된 것과 유사한 절차로 수득할 수 있다.
-A1=A2-, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 또한 화학식 (IV)의 화합물을 적합한 조건, 예컨대 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산 또는 1,4-디옥산중의 염산하에[L이 tert-부틸옥시카보닐 그룹을 나타내는 경우] 보호기를 탈보호하여 제조할 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00004
상기 식에서,
L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐을 나타내고,
-A1=A2-, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
-A1=A2-가 -N=CR1-이고, R1은 시아노이며, R2는 상기 정의된 바와 같고, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐인 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVa)의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 시안화아연과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00005
상기 식에서,
A1은 N이고,
R2는 상기 정의된 바와 같으며,
L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이고,
Y는 할로, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
A1이 N이고, R2는 상기 정의된 바와 같으며, Y는 할로, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 (IVa)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 트랜스-Pd(OAc)2(Cy2NH)2(문헌[Tao, B.; Boykin, D. W. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7993-7996]에 기술된 바와 같이 제조된 것)의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 인산칼륨의 존재하에 적합한 불활성 용매, 예컨대 에탄올중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 아릴보론산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00006
상기 식에서,
A1은 N이고,
L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이며,
할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
A1이 N이고, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이며, 할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 부틸리튬 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘의 혼합물의 존재하에 적합한 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란중에 저온, 전형적으로 -78 ℃ 내지 O ℃의 온도에서 요오드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00007
상기 식에서,
A1은 N이고,
L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이며,
할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
A1이 N이고, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이며, 할로는 클로로 또는 아이오도인 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 화학식 (VIII)의 피페라진과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00008
Figure 112011013855873-pct00009
상기 식에서,
A1은 N이고,
할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도이며,
L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이다.
A1이 N이고, 할로는 클로로 또는 아이오도인 화학식 (VII)의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다.
L이 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐인 화학식 (VIII)의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다.
-A1=A2-가 -N=CR1-이고, R1은 C1-3알킬이며, R2는 상기 정의된 바와 같고, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐인 화학식 (IV)의 화합물은 A1이 N이고, R2는 상기 정의된 바와 같으며, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이고, 할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 (IVa)의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드의 존재하 및 적합한 무기 염, 예컨대 염화리튬의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 알킬주석 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
-A1=A2-가 -N=CR1-이고, R1은 C1-3알킬옥시이며, R2는 상기 정의된 바와 같고, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐인 화학식 (IV)의 화합물은 A1이 N이고, R2는 상기 정의된 바와 같으며, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이고, 할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 (IVa)의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 상응하는 알콜의 나트륨 또는 칼륨 염의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 상응하는 알콜중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 알콜과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
-A1=A2-가 -CR1=N-이고, R1은 수소이며, R2는 상기 정의된 바와 같고, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐인 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 요오드화구리 (I)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 메틸 플루오로설포닐디플루오로 아세테이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00010
상기 식에서,
-A1=A2-는 -CR1=N-이고,
R1은 수소이며,
R2는 상기 정의된 바와 같고,
L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이다.
-A1=A2-가 -CR1=N-이고, R1은 수소이며, R2는 상기 정의된 바와 같고, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐인 화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 트리플루오로아세테이트산은의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 메탄올중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도, 전형적으로 실온 내지 100 ℃ 하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 요오드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00011
상기 식에서,
-A1=A2-는 -CR1=N-이고,
R1은 수소이며,
R2는 상기 정의된 바와 같고,
L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이다.
-A1=A2-가 -CR1=N-이고, R1은 수소이며, R2는 상기 정의된 바와 같고, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐인 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 활성탄상 팔라듐 10%의 존재하, 적합한 리간드, 예컨대 디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에, 적합한 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 및 물의 혼합물중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 아릴보론산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00012
상기 식에서,
-A1=A2-는 -CR1=N-이고,
R1은 수소이며,
L은 적합한 보호기이고,
할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
-A1=A2-가 -CR1=N-이고, R1은 수소이며, L은 적합한 보호기이고, 할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 (XI)의 화합물은 화학식 (XII)의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 클로로포름 부가물의 존재하, 적합한 리간드, 예컨대 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 소듐 tert-부톡사이드의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 L이 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐인 화학식 (VIII)의 피페라진과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00013
상기 식에서,
-A1=A2-는 -CR1=N-이고,
R1은 수소이며,
할로1 및 할로2는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
-A1=A2-가 -CR1=N-이고, R1은 수소이며, 할로1 및 할로2는 독립적으로 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 (XII)의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다.
-A1=A2-가 -CR1=N-이고, R1은 C1-3알킬옥시이며, R2는 상기 정의된 바와 같고, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐인 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (XIII)의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 활성탄상 팔라듐 10%의 존재하, 적합한 리간드, 예컨대 디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 적합한 불활성 용매, 예컨대 N,N--디메틸아세트아미드 및 물의 혼합물중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 아릴보론산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00014
상기 식에서,
-A1=A2-는 -CR1=N-이고,
R1은 C1-3알킬옥시이며,
L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이고,
할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
-A1=A2-가 -CR1=N-이고, R1은 C1-3알킬옥시이며, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이고, 할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (XIV)의 화합물을 적합한 촉매, 팔라듐 (II) 아세테이트의 존재하, 적합한 리간드, 예컨대 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 존재하, 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 톨루엔중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 L이 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐인 화학식 (VIII)의 피페라진과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00015
상기 식에서,
-A1=A2-는 -CR1=N-이고,
R1은 C1-3알킬옥시이며,
할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
-A1=A2-가 -CR1=N-이고, R1은 C1-3알킬옥시이며, 할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 (XIV)의 화합물은 화학식 (XV)의 화합물을 염기, 예컨대 탄산은 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 벤젠 또는 아세토니트릴중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 화학식 R3-W의 시약(여기에서, R3은 C1-3알킬이고, W는 할로, 예를 들면 클로로, 브로모 또는 아이오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 메틸페닐설포닐옥시 등의 이탈기임)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00016
상기 식에서,
할로는 클로로, 브로모 또는 아이오도이다.
할로가 클로로, 브로모 또는 아이오도인 화학식 (XV)의 화합물은 화학식 (XVI)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴중에 적합한 반응 조건, 예컨대 전형적으로 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 실온 내지 100 ℃ 하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 N-할로-숙신이미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00017
화학식 (XVI)의 화합물은 화학식 (XVII)의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 물중에 적합한 반응 조건, 예컨대 전형적으로 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 실온 내지 100 ℃ 하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 요오드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00018
-A1=A2-가 -CR1=N-이고, R1은 시아노이며, R2는 상기 정의된 바와 같고, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐인 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (XVIII)의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 시안화아연과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00019
상기 식에서,
A2는 질소이고,
R2는 상기 정의된 바와 같으며,
L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이고,
X는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 메틸페닐설포닐옥시이다.
A2는 질소이고, R2는 상기 정의된 바와 같으며, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이고, X는 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 메틸페닐설포닐옥시인 화학식 (XVIII)의 화합물은 화학식 (XIX)의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 적정 온도, 전형적으로 0 ℃ 내지 실온의 온도로 설폰산 무수물, 예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00020
상기 식에서,
A2는 질소이고,
R2는 상기 정의된 바와 같으며,
L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이다.
A2가 질소이고, R2는 상기 정의된 바와 같으며, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐인 화학식 (XIX)의 화합물은 화학식 (XX)의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 적정 온도, 전형적으로 0 ℃ 내지 실온의 온도로 보호 시약, 예컨대 디-tert-부틸디카보네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112011013855873-pct00021
상기 식에서,
A2는 질소이고,
R2는 상기 정의된 바와 같다.
A2가 질소이고, R2는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XX)의 화합물은 -A1=A2-가 -CR1=N-이고, R1은 메톡시이며, R2는 상기 정의된 바와 같고, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐인 화학식 (IV)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 물중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 적합한 산, 예컨대 하이드로브롬산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
-A1=A2-가 -CR1=N-이고, R1은 C1-3알킬이며, R2는 상기 정의된 바와 같고, L은 적합한 보호기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐인 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (XVIII)의 화합물을 적합한 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드의 존재하, 및 적합한 무기 염, 예컨대 염화리튬의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 적합한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나 마이크로웨이브 조사에 의한 적정 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 알킬주석 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
약리학
양성 및 음성 증상과 인지 장애에 대해 활성적이고 안전성 프로필이 개선된(낮은 EPS 발병률 및 무 대사 장애) 항정신병성 화합물을 찾기 위하여, 본 발명자들은 도파민 D2 수용체와 선택적으로 상호작용하고, 이 수용체로부터 급 해리되며, 도파민 D3 수용체 및 세로토닌 5-HT-6 수용체에 친화성을 추가로 갖는 화합물을 스크리닝하였다. 화합물을 먼저 [3H]스피페론(spiperone) 및 인간 D2L 수용체 세포막을 사용한 결합 어세이로 이들의 D2 친화성에 대하여 스크린하였다. 10 μM 미만의 IC50을 나타내는 화합물을 문헌 [Josee E. Leysen and Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845]에 공개된 방법으로부터 채택된 간접 어세이로 시험하여 해리 속도를 평가하였다.
화합물을 또한 50개 초과의 공통 G-단백질 결합 수용체(CEREP)의 패널에서 스크리닝하고 순수 프로파일을 가지는 것을 발견하였는데, 즉, 도파민 D3 수용체 및 세로토닌 5-HT6 수용체를 제외한 시험 수용체에 대하여 낮은 친화성을 가졌다.
화합물의 일부를 또한 "랫트에서 아포모르핀으로 유도된 초조 시험의 길항작용[Antagonism of apomorphine induced agitation test in rats]"과 같은 생체내 모델에서 추가로 시험하고, 경구적으로 활성적이면서 생체이용가능성이 있음을 밝혔다.
화학식 (I)의 화합물의 상기 언급된 약리학적 관점에 비추어, 이들은 의약, 특히 항정신병약으로서 사용하기에 적절하다. 더욱 특히, 화합물은 정신분열병, 정신분열형 장애, 분열형 정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신증적 장애, 일반적 건강 상태로 인한 정신병성 장애, 물질로 인한 정신병성 장애, 달리 분류되지 않는 정신병성 장애; 치매 관련 정신병; 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 월경전 불쾌기분 장애, 달리 분류되지 않는 우울 장애, 제1형 양극성 장애, 제2형 양극성 장애, 순환성 장애, 달리 분류되지 않는 양극성 장애, 일반적 건강 상태로 인한 기분 장애, 물질로 인한 기분 장애, 달리 분류되지 않는 기분 장애; 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신 지체, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력결핍/과다활동장애, 파탄적 행동장애, 편집형 인격 장애, 분열형 인격 장애, 분열병형 인격 장애, 틱 장애, 뚜렛 증후군, 물질 의존; 물질 남용; 물질 금단; 발모벽의 치료 또는 예방용 의약으로서 사용하기에 적절하다. 5-HT6 길항 활성에 비추어, 본 발명의 화합물은 또한 인지 손상 증상; 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 헌팅턴병, 레비소체 치매, HIV 질환에 따른 치매, 크로이츠펠트-야콥병에 따른 치매; 기억 장애; 경증 인지 장애; 및 연령관련 인지 저하를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
상기 단락에서 언급된 장애로 고통받는 환자의 최선의 치료를 위하여, 화학식 (I)의 화합물은 다른 항정신성 화합물과 함께 투여될 수 있다. 따라서, 정신분열증의 경우, 음성 및 인지 증상이 표적이 될 수 있다.
본 발명은 또한 상술한 바와 같은 장애를 치료하는데 효과적인 치료량의 화학식 (I)의 화합물을 전신 투여하는 것을 포함하여, 상술한 바와 같은 장애로 고통받는 온혈 동물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 약제, 특히 항정신병약 약제, 더욱 특히 정신분열병, 정신분열형 장애, 정신분열 정동장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신증적 장애, 일반적 건강 상태로 인한 정신병성 장애, 물질로 인한 정신병성 장애, 달리 분류되지 않는 정신병성 장애; 치매 관련 정신병; 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 월경전 불쾌기분 장애, 달리 분류되지 않는 우울 장애, 제1형 양극성 장애, 제2형 양극성 장애, 순환성 장애, 달리 분류되지 않는 양극성 장애, 일반적 건강 상태로 인한 기분 장애, 물질로 인한 기분 장애, 달리 분류되지 않는 기분 장애; 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 정신 지체, 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력결핍/과다활동장애, 파탄적 행동장애, 편집형 인격 장애, 분열형 인격 장애, 분열병형 인격 장애, 틱 장애, 뚜렛 증후군, 물질 의존; 물질 남용; 물질 금단; 발모벽; 및 인지 손상 증상, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 헌팅턴병, 레비소체 치매, HIV 질환에 따른 치매, 크로이츠펠트-야콥병에 따른 치매; 기억 장애; 경증 인지 장애; 및 연령관련 인지 저하의 치료 또는 예방하는데 있어 의약을 제조하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
이러한 질환을 치료하는데 있어서 당업자들은 이후 시험 결과로부터 1일 치료 유효량을 결정할 수 있다. 1일 치료 유효량은 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.02 mg 내지 약 1 mg이다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
투여의 용이성을 위하여, 대상 화합물은 투여 목적에 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 이들의 입체화학적 이성체, 이들의 N-옥사이드 형태 및 이들의 프로드럭 또는 이들의 임의의 서브그룹 또는 배합물은 투여 목적에 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서 약물을 전신적으로 투여하는데 통상 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 활성 성분으로 유효량의 특정 화합물, 임의로 부가염 형태를 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는데, 이때 상기 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 각종 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히, 경구, 직장, 경피, 비경구 주사 또는 흡입 투여에 적절한 단위 제형으로 존재하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액제와 같은 경구 액제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 고체 담체, 예컨대, 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등의 임의의 통상적인 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로, 정제 및 캡슐이 가장 유익한 경구 복용 단위형인데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 일반적으로, 예컨대 용해를 돕기 위한 다른 성분이 포함될 수 있더라도, 적어도 멸균수를 대부분 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 주사가능한 용액은 장기 작용을 위하여 오일중에 제제화될 수 있다. 이러한 목적으로 적절한 오일로는 예를 들어, 낙화생유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 다른 오일의 혼합물이 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액제 형태의 제제로의 전환이 의도되는 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량으로 특정의 특성을 갖는 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진할 수 있고/있거나, 소정 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예를 들면, 경피용 패치제, 스폿-온제(spot-on), 연고로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가염이 상응하는 염기 또는 산 형태에 비해 수용해도가 높아, 수성 조성물을 제조하는데 더 적합하다.
투여의 용이성 및 용량 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 원에 사용된 단위 제형이란 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 코팅 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 용액제 또는 현탁액 등, 및 이들의 분할된 복수형(segregated multiples)이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 효능있는 경구 투여형 화합물이기 때문에, 경구적으로 투여하기 위한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 특히 유리하다.
약제학적 조성물중의 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 공-용매가 약제학적 조성물중의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분과 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 것이며, 모든 비율은 조성물의 총 중량을 기초로 한다.
이하, 실시예로 본 발명을 설명하고자 하나, 본 발명의 범위를 제한하고자 하지는 않는다.
실험 부분
하기에서, 용어 "LCMS"는 액체 크로마토그래피/질량 분석법을 의미하고, "GCMS"는 가스 크로마토그래피/질량 분석법을 의미하며, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, "UPLC"는 초고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며, "트랜스-Pd(OAc)2(Cy2NH)2"는 트랜스-1,1'-비스(디사이클로헥실아민)팔라듐 아세테이트 (II)를 의미하고, "min."은 분을 의미하며, "h."는 시간을 의미하고, "Rt"는 체류 시간(분)을 의미하며, "[M+H]+"는 유리 염기 화합물의 양성자화 질량을 의미하고, "[M-H]-" 유리 염기 화합물의 탈양성자화 질량을 의미하며, "m.p."는 융점을 의미한다.
마이크로웨이브 보조 반응은 하기 단일-모드 반응기에서 수행하였다: Emrys™ Optimizer 마이크로웨이브 반응기(Personal Chemistry A.B., 현재는 Biotage).
박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 60 F254 플레이트(Merck) 상에서 시약 구배 용매를 사용하여 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 실리카겔, 입자 크기 60 Å, 메쉬 = 230-400 (Merck)에서 표준 기술로 행하였다. 자동 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 아멘사(Armen Instrument)의 FLASH 시스템 또는 SPOT 상의 불규칙 실리카겔, 입자 크기 15-40 μm(정상상 일회용 플래쉬 칼럼)에서 머크사(Merck)의 연결식 캐트리지를 사용하여 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 각각 400 MHz 및 500 MHz에서 작동하는 표준 펄스열의 Bruker DPX 400 또는 Bruker AV-500 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 내부 표준물로 사용되는 테트라메틸실란(TMS)으로부터 ppm 다운필드로 보고되었다.
A. 중간체 제조
실시예 A1
2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘
중간체 1의 제조
Figure 112011013855873-pct00022
1,4-디옥산 (3 ml) 및 탄산탈륨 포화 수용액 (3 ml)의 혼합물중의 2-클로로-4-아이오도-5-트리플루오로메틸-피리딘 (0.350 g, 0.0011 mol) 및 4-플루오로페닐보론산 (0.175 g, 0.0013 mol)의 교반 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.030 g, 0.00034 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서, 마이크로웨이브 조사하에 140 ℃에서 20 분동안 가열한 뒤, 150 ℃에서 10 분 더 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 면으로 여과한 후, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄중 헵탄 20/80 - 50/50)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A1 (0.285 g, 85%)을 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00023

실시예 A2
4-(6-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 2의 제조
Figure 112011013855873-pct00024
아세토니트릴 (10 ml) 중의 2,6-디클로로-3-트리플루오로메틸-피리딘(0.5 g, 0.0023 mol) 및 N-Boc-피페라진 (0.52 g, 0.0028 mol)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (1 ml, 0.0057 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서, 마이크로웨이브 조사하에 140 ℃로 20 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 면으로 여과한 후, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄중 헵탄 30/70 - 0/100)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A2 (0.72 g, 85%)를 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00025
Figure 112011013855873-pct00026

실시예 A3
4-(6-클로로-4-아이오도-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 3의 제조
Figure 112011013855873-pct00027
0 ℃에서 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중의 헥산중 2.5M n-부틸리튬 (3.21 ml, 0.0064 mol)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (1.73 ml, 0.0096 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중의 4-(6-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A2) (1.174 g, 0.0032 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중의 요오드 (0.977 g, 0.0039 mol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 45 분 더 교반한 다음, 1M 염산 수용액 및 디에틸 에테르로 분배시켰다. 혼합물을 실온에 이르게 한 후, 유기층을 분리하여 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄중 에틸 아세테이트 0/100 - 5/95)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 헵탄에서 결정화시켜 A3 (1.025 g, 65%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00028
Figure 112011013855873-pct00029

실시예 A4
4-(6-클로로-4-페닐-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 4의 제조
Figure 112011013855873-pct00030
트랜스-Pd(OAc)2(Cy2NH)2(0.015 g, 0.000026 mol) (문헌[Tao, B.; Boykin, D.W. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7993-7996]에 기술된 바와 같이 제조됨) (0.012 g, 0.000020 mol)을 에탄올 (3 ml) 중의 4-(6-클로로-4-아이오도-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A3) (0.50 g, 0.0010 mol), 페닐보론산 (0.136 g, 0.0011 mol) 및 인산칼륨 (0.647 g, 0.0031 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 60 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄중 에틸 아세테이트 0/100 - 10/90)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A4 (0.445 g, 99%)를 맑은 시럽으로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00031

실시예 A5
4-(6-시아노-4-페닐-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 5의 제조
Figure 112011013855873-pct00032
디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 4-(6-클로로-4-페닐-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A4) (0.22 g, 0.00050 mol) 및 시안화아연 (0.082 g, 0.00070 mol)의 교반 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.058 g, 0.000050 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃로 1.5 시간동안 가열하였다. 혼합물을 헵탄 및 디클로로메탄의 혼합물 및 물로 분배시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄중 에틸 아세테이트 0/100 - 10/90)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A5 (0.137 g, 64%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00033
Figure 112011013855873-pct00034

실시예 A6
4-(6-메톡시-4-페닐-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 6의 제조
Figure 112011013855873-pct00035
메탄올 (2 ml) 중의 4-(6-클로로-4-페닐-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A4) (0.22 g, 0.00050 mol)의 교반 용액에 메탄올중 소듐 메탄올레이트 25% 용액 (2.53 ml, 0.00060 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 마이크로웨이브 조사하에 125 ℃로 30 분동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N 염산 수용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄중 에틸 아세테이트 0/100 - 5/95)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A6 (0.083 g, 38%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00036
Figure 112011013855873-pct00037

실시예 A7
4-(5-클로로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 7의 제조
Figure 112011013855873-pct00038
톨루엔 (20 ml) 중의 3-브로모-5-클로로피리딘 (1 g, 0.0052 mol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 클로로포름 부가물 (0.269 g, 0.00026 mol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.324 g, 0.00052 mol) 및 소듐 tert-부톡사이드 (1 g, 0.010 mol)의 교반 용액에 N-Boc-피페라진 (0.52 g, 0.0028 mol)을 N2 흐름하에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 18 시간동안 가열한 후, 규조토 패드를 통해 여과하고, 여액을 물로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄중 에틸 아세테이트 25/75)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A7 (1.3 g, 88%)을 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00039

실시예 A8
4-(5-페닐-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 8의 제조
Figure 112011013855873-pct00040
N2 하에 N,N-디메틸아세트아미드 (20 ml) 및 물 (2 ml)의 혼합물중의 4-(5-클로로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A7) (1.3 g, 0.0044 mol), 페닐보론산 (0.798 g, 0.0065 mol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (0.416 g, 0.00087 mol), 활성탄상 팔라듐 10% (0.116 g) 및 탄산칼륨 (2.413 g, 0.017 mol)의 혼합물을 85 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄중 에틸 아세테이트 1/99)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A8 (1.3 g, 88%)을 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00041

실시예 A9
4-(6-아이오도-5-페닐-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 9의 제조
Figure 112011013855873-pct00042
메탄올 (10 ml) 중의 4-(5-페닐-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A8) (1 g, 0.0029 mol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산은 (0.784 g, 0.0035 mol) 및 요오드 (0.897 g, 0.0035 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 그 후, 트리플루오로아세트산은 (0.784 g, 0.0035 mol) 및 요오드 (0.897 g, 0.0035 mol)를 추가하고, 혼합물을 5 시간 교반하였다. 혼합물을 여과한 뒤, 여액에 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄중 에틸 아세테이트 10/90)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A9 (0.280 g, 16%)를 시럽으로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00043
Figure 112011013855873-pct00044

실시예 A1O
4-(5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 10의 제조
Figure 112011013855873-pct00045
N2 하에서 디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 4-(6-아이오도-5-페닐-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A9) (0.2 g, 0.00043 mol)의 교반 용액에 요오드화구리 (I) (0.164 g, 0.00086 mol) 및 메틸 플루오로설포닐디플루오로아세테이트 (0.108 ml, 0.00086 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 90 ℃로 4 시간동안 가열하고, 냉각후 디에틸 에테르로 희석한 다음, 12% 암모늄 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄중 에틸 아세테이트 5/95)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A1O (0.06 g, 34%)을 시럽으로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00046

실시예 A11
3-아이오도-6-트리플루오로메틸-lH-피리딘-2-온
중간체 11의 제조
Figure 112011013855873-pct00047
물중의 탄산칼륨 (12.71 g, 0.092 mol)의 교반 용액에 6-트리플루오로메틸-lH-피리딘-2-온 (5 g, 0.031 mol) 및 요오드 (11.67 g, 0.046 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분동안 교반하였다. 혼합물에 1N 염산 수용액을 가하여 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄중 에틸 아세테이트 20/80)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A11 (6.1 g, 69%)을 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00048
Figure 112011013855873-pct00049

실시예 A12
5-클로로-3-아이오도-6-트리플루오로메틸-lH-피리딘-2-온
중간체 12의 제조
Figure 112011013855873-pct00050
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중의 3-아이오도-6-트리플루오로메틸-lH-피리딘-2-온 (6 g, 0.021 mol)의 교반 용액에 N-클로로숙신이미드 (8.32 g, 0.062 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. N-클로로숙신이미드 (4.16 g, 0.031 mol)를 추가하고, 혼합물을 48 시간 더 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄중 에틸 아세테이트 2/98)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A12 (2.95 g, 44%)를 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00051

실시예 A13
3-클로로-5-아이오도-6-메톡시-1-트리플루오로메틸-피리딘
중간체 13의 제조
Figure 112011013855873-pct00052
벤젠 (15 ml) 중의 5-클로로-3-아이오도-6-트리플루오로메틸-lH-피리딘-2-온 (A12) (3 g, 0.0093 mol)의 교반 용액에 탄산은 (2.58 g, 0.0093 mol) 및 메틸 이오다이드 (1.16 ml, 0.019 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 16 시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 여과하였다. 여액을 물로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄중 에틸 아세테이트 2/98)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A13 (1.2 g, 38%)을 오일로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00053
Figure 112011013855873-pct00054

실시예 A14
4-(5-클로로-2-메톡시-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 14의 제조
Figure 112011013855873-pct00055
N2 하에서 톨루엔 (15 ml) 중의 3-클로로-5-아이오도-6-메톡시-2-트리플루오로메틸-피리딘 (A13) (1 g, 0.0030 mol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.033 g, 0.00015 mol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.0.277 g, 0.00044 mol) 및 탄산세슘 (1.93 g, 0.0059 mol)의 교반 용액에 N-Boc-피페라진 (0.828 g, 0.0044 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 18 시간동안 가열한 뒤, 규조토 패드를 통해 여과하고, 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄중 에틸 아세테이트 1/99)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A14 (0.98 g, 84%)를 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00056
Figure 112011013855873-pct00057

실시예 A15
4-(2-메톡시-5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 15의 제조
Figure 112011013855873-pct00058
N2 하에서 N,N-디메틸아세트아미드 (12 ml) 및 물 (1.2 ml) 혼합물중의 4-(5-클로로-2-메톡시-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A14) (0.98 g, 0.0025 mol), 페닐보론산 (0.906 g, 0.0074 mol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (0.472 g, 0.00099 mol), 활성탄상 팔라듐 10% (0.132 g) 및 탄산칼륨 (1.369 g, 0.010 mol)의 혼합물을 90 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄중 에틸 아세테이트 1/99)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A15 (0.95 g, 88%)를 시럽으로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00059

실시예 A16
4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일]피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 16의 제조
Figure 112011013855873-pct00060
중간체 15의 합성에 이용된 것과 유사한 프로토콜로 중간체 A14로부터 중간체 16을 시럽으로 제조하였다.
Figure 112011013855873-pct00061
Figure 112011013855873-pct00062

실시예 A17
5-페닐-3-피페라진-1-일-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-올
중간체 17의 제조
Figure 112011013855873-pct00063
물 (10 ml) 중 47% 하이드로브롬산 용액중의 4-(2-메톡시-5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A15) (0.70 g, 0.0016 mol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 100 ℃로 4 시간동안 가열하였다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 조 생성물을 디에틸 에테르에서 침전시켜 A17 (0.62 g, 96%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00064
Figure 112011013855873-pct00065

실시예 A18
4-(2-하이드록시-5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 18의 제조
Figure 112011013855873-pct00066
디클로로메탄 (25 ml) 중의 5-페닐-3-피페라진-1-일-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-올 (A17) (0.5 g, 0.0012 mol)의 교반 현탁액에 디-tert-부틸디카보네이트 (0.404 g, 0.0019 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.43 ml, 0.0025 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A18 (0.38 g, 72%) 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00067
Figure 112011013855873-pct00068

실시예 A19
4-(5-페닐-2-트리플루오로메탄설포닐옥시-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 19의 제조
Figure 112011013855873-pct00069
0 ℃에서 디클로로메탄 (25 ml)중의 4-(2-하이드록시-5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A18) (0.38 g, 0.0009 mol)의 교반 현탁액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.297 ml, 0.0018 mol) 및 피리딘 (0.362 ml, 0.0045 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에 이르게 한 후, 16 시간동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하여 염화암모늄 포화 수용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄중 에틸 아세테이트 2/98)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A19 (0.395 g, 79%)를 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00070

실시예 A20
4-(2-시아노-5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸
중간체 20의 제조
Figure 112011013855873-pct00071
N2 하에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 4-(5-페닐-2-트리플루오로메탄설포닐옥시-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A19) (0.20 g, 0.00036 mol)의 교반 용액에 시안화아연 (0.085 g, 0.00072 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.063 g, 0.000054 mol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 90 ℃로 5 시간동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄내 메탄올중의 암모니아 7M 용액 0/100 - 1/99)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A20 (0.145 g, 93%)을 시럽으로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00072

실시예 A21
4-(2-메틸-5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르
중간체 21의 제조
Figure 112011013855873-pct00073
N2 하에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 4-(5-페닐-2-트리플루오로메탄설포닐옥시-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A19) (0.20 g, 0.00036 mol)의 교반 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.013 g, 0.000018 mol) 및 염화리튬 (0.076 g, 0.0018 mol), 및 테트라메틸주석 (0.119 ml, 0.00072 mol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 130 ℃로 2 시간동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄중 에틸 아세테이트 0/100 - 40/60)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 A21 (0.115 g, 76%)을 시럽으로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00074

B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
1-[4-(4-플루오로페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]-피페라진
화합물 1의 제조
Figure 112011013855873-pct00075
아세토니트릴 (3 ml) 중의 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘 (A1) (0.095 g, 0.00035 mol) 및 피페라진 (0.237 g, 0.0028 mol)의 용액을 마이크로웨이브 조사하에서 150 ℃로 20 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 포화 수용액 및 물의 혼합물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 면으로 여과한 후, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄내 메탄올중의 암모니아 7M 용액 0/100 - 1/99)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시켜 B1 (0.104 g, 93%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00076

실시예 B2
4-페닐-6-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-카보니트릴
화합물 2의 제조
Figure 112011013855873-pct00077
디클로로메탄 (5 ml) 중의 4-(6-클로로-4-페닐-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A5)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트에서 결정화시켜 B2 (0.085 g, 85%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00078
Figure 112011013855873-pct00079

실시예 B3
1-(6-메톡시-4-페닐-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진
화합물 3의 제조
Figure 112011013855873-pct00080
디클로로메탄 (5 ml) 중의 4-(6-메톡시-4-페닐-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A6) (0.083 g, 0.00019 mol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(Na2SO4), 여과한 뒤, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄내 메탄올중의 암모니아 7M 용액 0/100 - 5/95)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에서 증발시킨 다음, 잔사를 디이소프로필 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 염산 4M 용액을 가하여 염산 염으로 전환시켜 B3 (0.032 g, 45%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00081
Figure 112011013855873-pct00082

실시예 B4
1-(5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진
화합물 4의 제조
Figure 112011013855873-pct00083
디클로로메탄 (5 ml) 중의 4-(5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (AlO) (0.060 g, 0.00015 mol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (1.25 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에서 침전시켜 B4 (0.040 g, 64%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00084
Figure 112011013855873-pct00085

실시예 B5
1-(2-메톡시-5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진
화합물 5의 제조
Figure 112011013855873-pct00086
디클로로메탄 (5 ml) 중의 4-(2-메톡시-5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A15) (0.180 g, 0.00041 mol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (1.25 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에서 침전시켜 B5 (0.175 g, 94%)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00087
Figure 112011013855873-pct00088

실시예 B6
1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메톡시-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일]피페라진
화합물 6의 제조
Figure 112011013855873-pct00089
화합물 5의 합성에 이용된 것과 유사한 프로토콜로 중간체 A16으로부터 화합물 6을 제조하였다.
Figure 112011013855873-pct00090
Figure 112011013855873-pct00091

실시예 B7
5-페닐-3-피페라진-1-일-6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카보니트릴
화합물 7의 제조
Figure 112011013855873-pct00092
디클로로메탄 (8 ml) 중의 4-(2-시아노-5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 (A20) (0.145 g, 0.00034 mol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 그 후, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에서 침전시켜 B7 (0.135 g, 90%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00093
Figure 112011013855873-pct00094

실시예 B8
1-(2-메틸-5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진
화합물 8의 제조
Figure 112011013855873-pct00095
1,4-디옥산중의 염산 4M 용액중에 4-(2-메틸-5-페닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (A21) (0.115 g, 0.00027 mol)의 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에서 침전시켜 B8 (0.09 g, 92%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011013855873-pct00096
Figure 112011013855873-pct00097

C. 분석 파트
융점
값은 피크값이며, 이같은 분석법에 통상 수반되는 실험적 불확실성으로 얻어진다.
몇몇 화합물에 대해, 융점을 메틀러(Mettler) FP62 장치상에 오픈 모세관에서 측정하였다. 융점은 10 ℃/분의 온도 구배로 측정되었다. 최대 온도는 300 ℃였다. 융점은 디지털 디스플레이에서 읽었다.
핵자기공명(NMR)
1H NMR 스펙트럼은 각각 400 MHz 및 500 MHz에서 작동하는 표준 펄스열의 Bruker DPX-400 또는 Bruker AV-500 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 내부 표준물로 사용되는 테트라메틸실란(TMS)으로부터 ppm 다운필드로 보고되었다.
LCMS-방법:
본 발명의 화합물의 LCMS를 특정하는데 하기 방법이 이용되었다.
일반적인 절차 A
하기 각 방법에 특정된 칼럼, 다이오드 어레이 검출기(DAD), 칼럼 오븐, 오토샘플러(autosampler), 탈가스 장치(degasser)를 갖춘 펌프(4원 또는 2원)를 구비한 애질런트 테크놀러지(Agilent Technologies) 사의 HP 1100을 이용하여 HPLC 측정을 실시하였다. 칼럼으로부터의 유량을 MS 분광계로 분리하였다. MS 검출기에 전자분무 이온화원을 배치하였다. 분무 가스(nebulizer gas)로 질소를 사용하였다. 소스 온도는 140 ℃로 유지하였다. MassLynx-Openlynx 소프트웨어로 데이터를 획득하였다.
일반적인 절차 B
하기 각 방법에 특정된 칼럼, 다이오드 어레이 검출기(DAD), 칼럼 오븐, 오토샘플러, 탈가스 장치를 갖춘 2원 펌프를 구비한 애질런트 테크놀러지(Agilent Technologies) 사의 HP 1100을 이용하여 HPLC 측정을 실시하였다. 칼럼으로부터의 유량을 MS 분광계로 분리하였다. MS 검출기에 ESCI 듀얼 이온화원(대기압 화학 이원화와 정기분무 결합)을 배치하였다. 분무 가스로 질소를 사용하였다. 소스 온도는 100 ℃로 유지하였다. Chemsation-Agilent Data Browser 소프트웨어로 데이터를 획득하였다.
방법 1
일반적인 절차 A 이외에: 역상 HPLC를 애질런트(Agilent) 사의 XDB-C 18 캐트리지 (1.8 μm, 2.1 x 30 mm) 상에서 1 ml/분의 유속으로 60 ℃에서 수행하였다. 사용한 구배 조건은 다음과 같다: 90% A (0.5 g/1 암모늄 아세테이트 용액), 5% B (아세토니트릴), 5% C (메탄올) - 50% B 및 50% C로 6.5 분에서 7분에 100% B 및 7.5분에서 9.0분까지 초기 조건으로 평형화. 주입 부피 2 μl. 0.1초의 체류 시간을 이용하여 0.5초에 100-750 스캐닝하여 고분해능 질량 스펙트럼(비행시간, TOF)을 양 이온화 모드로만 얻었다. 모세관 바늘 전압은 양 이온화 모드에 대하여 2.5 kV였고, 콘 전압은 20 V였다. 류신-엔케팔린이 락 질량 보정(lock mass calibration)을 위한 표준 물질로 사용되었다.
방법 2
일반적인 절차 A 이외에: 역상 HPLC를 애질런트 사의 XDB-C 18 캐트리지 (1.8 μm, 2.1 x 30 mm) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 60 ℃에서 수행하였다. 사용한 구배 조건은 다음과 같다: 90% A (0.5 g/1 암모늄 아세테이트 용액), 10% B (아세토니트릴/메탄올의 혼합물, 1/1) - 100% B로 6.0 분, 6.5분까지 유지하고 7.0분에서 9.0분까지 초기 조건으로 평형화. 주입 부피 2 μl. 0.08초 채널간 지연을 이용하여 0.1초에 100-1000 스캐닝하여 저분해능 질량 스펙트럼(SQD 검출기; 4극자(quadrupole))을 양 이온화 모드로만 얻었다. 모세관 바늘 전압은 양 이온화 모드에 대하여 3 kV였고, 콘 전압은 20 V였다.
방법 3
일반적인 절차 A 이외에: 역상 HPLC를 애질런트 사의 XDB-C 18 캐트리지 (1.8 μm, 2.1 x 30 mm) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 60 ℃에서 수행하였다. 사용한 구배 조건은 다음과 같다: 90% A (0.5 g/1 암모늄 아세테이트 용액), 10% B (아세토니트릴/메탄올의 혼합물, 1/1) - 100% B로 6.0 분, 6.5분까지 유지하고 7.0분에서 9.0분까지 초기 조건으로 평형화. 주입 부피 2 μl. 0.08초 채널간 지연을 이용하여 0.1초에 100-1000 스캐닝하여 저분해능 질량 스펙트럼(SQD 검출기; 4극자)을 양 이온화 모드로만 얻었다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대하여 20V 및 50V였고, 음 이온화 모드에 대하여 30 V였다.
방법 4
일반적인 절차 B 이외에: 역상 HPLC를 워터스(Waters) 사의 Sunfire-C18 칼럼 (2.5 μm, 2.1 x 30 mm) 상에서 1.0 ml/분의 유속으로 60 ℃에서 수행하였다. 사용한 구배 조건은 다음과 같다: 90% A (0.5 g/1 암모늄 아세테이트 용액), 10% B (아세토니트릴/메탄올의 혼합물, 1/1)로 0.20분 유지 - 100% B로 3.5분, 3.65분까지 유지하고, 3.8분에서 5.0분까지 초기 조건으로 평형화. 주입 부피 2 μl. 스텝 크기 0.30 및 피크폭 0.10분으로 0.99초에 100-1000 스캐닝하여 저분해능 질량 스펙트럼(4극자, MSD)을 전기분무 모드로 얻었다. 모세관 바늘 전압은 1.0 kV였고, 프래그먼터(fragmentor) 전압은 양 및 음 이온화 모드 둘다에 대하여 70V였다.
방법 5
일반적인 절차 A 이외에: 역상 HPLC를 애질런트 사의 XDB-C 18 캐트리지 (1.8 μm, 2.1 x 30 mm) 상에서 1 ml/분의 유속으로 60 ℃에서 수행하였다. 사용한 구배 조건은 다음과 같다: 90% A (0.5 g/1 암모늄 아세테이트 용액), 5% B (아세토니트릴), 5% C (메탄올) - 50% B, 50% C로 5.20 분, 5.5분까지 유지하고 5.8분에서 7.0분까지 초기 조건으로 평형화. 주입 부피 2 μl. 0.3초의 체류 시간을 이용하여 0.5초에 100-750 스캐닝하여 고분해능 질량 스펙트럼(비행시간, TOF)을 얻었다. 모세관 바늘 전압은 양 이온화 모드에 대하여 2.5 kV였고, 음 이온화 모드에 대하여 2.9 kV였다. 콘 전압은 양 및 음 이온화 모드 둘다에 대하여 20V였다. 류신-엔케팔린이 락 질량 보정을 위한 표준 물질로 사용되었다.
방법 6
일반적인 절차 A 이외에: 역상 HPLC를 워터스 사의 Sunfire-C18 칼럼 (2.5 μm, 2.1 x 30 mm) 상에서 1.0 ml/분의 유속으로 60 ℃에서 수행하였다. 사용한 구배 조건은 다음과 같다: 95% A (0.5 g/1 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 2.5% B (아세토니트릴), 2.5% C (메탄올) - 50% B, 50% C로 6.5 분, 7.0분까지 유지하고, 7.3분에서 9.0분까지 초기 조건으로 평형화. 주입 부피 2 μl. 0.3초의 체류 시간을 이용하여 0.5초에 100-750 스캐닝하여 고분해능 질량 스펙트럼(비행시간, TOF)을 얻었다. 모세관 바늘 전압은 양 이온화 모드에 대하여 2.5 kV였고, 음 이온화 모드에 대하여 2.9 kV였다. 콘 전압은 양 및 음 이온화 모드 둘다에 대하여 20V였다. 류신-엔케팔린이 락 질량 보정을 위한 표준 물질로 사용되었다.
방법 7
일반적인 절차 A 이외에: 역상 HPLC를 워터스 사의 BEH-C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 x 50 mm) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 60 ℃에서 MS 검출기에 분리없이 수행하였다. 사용한 구배 조건은 다음과 같다: 95% A (0.5 g/1 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 5% B (아세토니트릴/메탄올의 혼합물, 1/1), 0.2 분 유지 - 20% A, 80% B로 3.5 분, 100% B로 3.8 분, 4.15 분까지 유지하고 4.3분에서 5.0분까지 초기 조건으로 평형화. 주입 부피 0.5 μl. 0.08초 채널간 지연을 이용하여 0.1초에 100-1000 스캐닝하여 저분해능 질량 스펙트럼(SQD 검출기; 4극자)을 얻었다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대하여 20V였고, 음 이온화 모드에 대하여 30 V였다.
방법 8
일반적인 절차 A 이외에: 역상 HPLC를 애질런트 사의 XDB-C 18 캐트리지 (1.8 μm, 2.1 x 30 mm) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 60 ℃에서 수행하였다. 사용한 구배 조건은 다음과 같다: 90% A (0.5 g/1 암모늄 아세테이트 용액), 10% B (아세토니트릴/메탄올의 혼합물, 1/1). 0.2 분 유지 - 100% B로 3.0 분, 3.15 분까지 유지하고, 3.3분에서 5.0분까지 초기 조건으로 평형화. 주입 부피 2 μl. 0.08초 채널간 지연을 이용하여 0.1초에 100-1000 스캐닝하여 저분해능 질량 스펙트럼(4극자, SQD)을 얻었다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대하여 20V 및 50V였고, 음 이온화 모드에 대하여 30 V였다.
방법 9
일반적인 절차 B 이외에: 역상 HPLC를 워터스 사의 XBridge-C18 칼럼 (2.5 μm, 2.1 x 30 mm) 상에서 1.0 ml/분의 유속으로 60 ℃에서 수행하였다. 사용한 구배 조건은 다음과 같다: 95% A (0.5 g/1 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 5% B (아세토니트릴/메탄올의 혼합물, 1/1), 0.2 분 유지 - 100% B로 3.0 분, 3.15분까지 유지하고, 3.3분에서 5.0분까지 초기 조건으로 평형화. 주입 부피 2 μl. 스텝 크기 0.30 및 피크폭 0.10분으로 0.99초에 100-1000 스캐닝하여 저분해능 질량 스펙트럼(4극자, MSD)을 전기분무 모드로 얻었다. 모세관 바늘 전압은 1.0 kV였고, 프래그먼터 전압은 양 및 음 이온화 모드 둘다에 대하여 70V였다.
방법 10
일반적인 절차 A 이외에: 역상 HPLC를 워터스 사의 BEH-C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 x 50 mm) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 60 ℃에서 MS 검출기에 분리없이 수행하였다. 사용한 구배 조건은 다음과 같다: 95% A (0.5 g/1 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 5% B (아세토니트릴/메탄올의 혼합물, 1/1) - 20% A, 80% B로 4.9 분, 100% B로 5.3 분, 5.8 분까지 유지하고 6.0분에서 7.0분까지 초기 조건으로 평형화. 주입 부피 0.5 μl. 0.08초 채널간 지연을 이용하여 0.1초에 100-1000 스캐닝하여 저분해능 질량 스펙트럼(SQD 검출기; 4극자)을 얻었다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양 이온화 모드에 대하여 20V였고, 음 이온화 모드에 대하여 30 V였다.
표 1: 분석 데이터
Figure 112011013855873-pct00098
상기 표에서, Rt는 체류 시간(분)을 의미하고, [M+H]+는 유리 염기 화합물의 양성자화 질량을 의미하며, 방법은 LCMS를 위해 이용된 방법을 말한다.
약리학
인간 D2 L 수용체에 대한 시험관내 결합 친화성
인간 도파민 D2L 수용체-형질감염 CHO 세포의 냉동 막을 해동하고, Ultra-Turrax T25 호모지나이저를 사용하여 잠시 균질화시킨 후, NaCl, CaCl2, MgCl2, KCl(각각 50, 120, 2, 1 및 5 mM, HCl에 의해 pH 7.7로 조정됨)을 포함하는 Tris-HCl 어세이 버퍼에서 특이 결합 및 비특이 결합에 가장 효과적인 적절한 단백질 농도로 희석하였다. 방사능리간드 [3H]스피페론(NEN, 특이 활성 ~70 Ci/mmol)을 어세이 버퍼에서 2 nmol/L의 농도로 희석하였다. 이어서, 준비된 방사능리간드(50 ㎕)를 50 ㎕의 10% DMSO 대조, 부타클라몰(최종 농도 10-6 mol/l) 또는 대상 화합물과 함께 400 ㎕의 준비된 막 용액과 인큐베이션(30 분, 37 ℃)하였다. 막-결합 활성을 GF/B 유니필터플레이트(Unifilterplate) 상에 Packard Filtermate 하베스터를 통하여 여과하고, 빙냉각 Tris-HCl 버퍼(50 mM; pH 7.7; 6 x 0.5 ㎖)로 세정하였다. 여액을 건조한 후, 신틸레이션 유체를 첨가하여 Topcount 신틸레이션 계수기로 계수하였다. 특이 결합 및 경쟁 결합 곡선의 백분율을 S-Plus 소프트웨어(Insightful)를 사용하여 계산하였다. 화합물의 pIC50 값은 대부분 5.0 보다 컸다.
속 해리성
IC50이 10 μM 미만인 화합물을 호세 이. 레이센(Josee E. Leysen) 및 월터 곰메렌(Walter Gommeren)에 의한 문헌[Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845]에 공개된 방법으로부터 채택한 간접 어세이로 시험하여 해리율을 평가하였다. 이들 IC50의 4배 농도 화합물을 먼저 25 ℃에서 2 ㎖ 부피의 인간 D2L 수용체 세포막과 1 시간동안 인큐베이션한 다음, 40 웰 멀티비도르(multividor)를 사용하여 유리-섬유 필터를 통하여 흡인여과하였다. 그 후 즉시, 진공을 해제하였다. 1 nM [3H]스피페론을 함유하는 예온 버퍼 0.4 ㎖(25 ℃)를 5 분동안 필터 상에 첨가하였다. 진공을 걸어 인큐베이션을 중단하고, 즉시 빙냉 버퍼 2 x 5 ㎖로 세정하였다. 필터-결합 방사능을 액체 신틸레이션 분광계에서 측정하였다. 이 어세이의 원리는 화합물이 D2 수용체로부터 해리되는 속도가 빠를수록 [3H]스피페론이 D2 수용체에 더 빨리 결합한다는 가정을 기초로 한다. 예를 들어, D2 수용체를 클로자핀과 1850 nM(4 x IC50)의 농도로 인큐베이션할 경우, [3H]스피페론 결합은 필터 상에서 5 분 인큐베이션후 그의 총 결합능(약물 부재하에 측정)의 60 내지 70%에 상당한다. 다른 항정신병약과 인큐베이션할 경우, [3H]스피페론 결합은 20 내지 50% 사이로 변화된다. 클로자핀이 각 여과 수행에 포함되었기 때문에, 시험된 화합물이 클로자핀과 같거나 더 빠르게 해리되면 속해리성 D2 길항제인 것으로 간주하였다. 시험한 화합물은 대부분 클로자핀보다 빠른 해리 속도, 즉 50%를 초과하는 해리 속도를 가졌다.
인간 D3 수용체에 대한 시험관내 결합 친화성
인간 도파민 D3 수용체-형질감염 CHO 세포의 냉동 막을 해동하고, Ultra-Turrax T25 호모지나이저를 사용하여 잠시 균질화시킨 후, 120 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM KCl 및 0.1% BSA(HCl에 의해 pH 7.4로 조정됨)을 포함하는 50 mM Tris-HCl 어세이 버퍼에서 특이 결합 및 비특이 결합에 가장 효과적인 적절한 단백질 농도로 희석하였다. 방사능리간드 [125I]이오도설프라이드(Amersham, 특이 활성 ~2000 Ci/mmol)을 어세이 버퍼에서 2 nM의 농도로 희석하였다. 이어서, 준비된 방사능리간드(20 ㎕)를 40 ㎕의 10% DMSO 대조, 리스페리돈(최종 농도 10-6 mol/l) 또는 대상 화합물과 함께 70 ㎕의 준비된 막 용액 및 70 μl WGA 코팅 PVT 비드(0.25 mg/웰의 최종 농도)과 인큐베이션하였다. RT 플레이트에서 24 시간 진탕한 후, TopcountTM 신틸레이션 계수기로 계수하였다. 특이 결합 및 경쟁 결합 곡선의 백분율을 S-Plus 소프트웨어(Insightful)를 사용하여 계산하였다.
인간 5HT6 수용체에 대한 시험관내 결합 친화성
인간 세로토닌 5HT6 수용체-형질감염 HEK 세포의 냉동 막을 해동하고, Ultra-Turrax T25 호모지나이저를 사용하여 잠시 균질화시킨 후, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA 및 10 μM 파길린(HCl에 의해 pH 7.4로 조정됨)을 포함하는 50 mM Tris-HCl 어세이 버퍼에서 특이 결합 및 비특이 결합에 가장 효과적인 적절한 단백질 농도로 희석하였다. 방사능리간드 [3H]리세르긴산 디에틸아미드(Perkin Elmer, 특이 활성 ~80 Ci/mmol)을 어세이 버퍼에서 20 nM의 농도로 희석하였다. 이어서, 방사능리간드(20 ㎕)를 40 ㎕의 10% DMSO 대조, 메티오핀(최종 농도 10-5 M) 또는 대상 화합물과 함께 70 ㎕의 준비된 막 용액 및 70 μl WGA 코팅 PVT 비드(0.25 mg/웰의 최종 농도)과 인큐베이션하였다. RT 플레이트에서 24 시간 진탕한 후, TopcountTM 신틸레이션 계수기로 계수하였다. 특이 결합 및 경쟁 결합 곡선의 백분율을 S-Plus 소프트웨어(Insightful)를 사용하여 계산하였다.
Figure 112011013855873-pct00099

Claims (7)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 이들의 용매화물 또는 염:
    Figure 112016012153902-pct00101

    상기 식에서,
    -A1=A2-는 -N=CR1- 또는 -CR1=N-을 나타내고;
    R1은 수소, 할로, 시아노, C1-3알킬옥시 또는 C1-3알킬을 나타내며;
    R2는 페닐; 또는 할로, 시아노, C1-3알킬, 하이드록시C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C1-3알킬옥시C1-3알킬, 아미노카보닐, 모노- 및 디(C1-3알킬)아미노카보닐, 아미노, 모노- 및 디(C1-3알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    -A1=A2-가 -N=CR1-을 나타내고;
    R1은 수소, 시아노 또는 메톡시를 나타내며;
    R2는 페닐 또는 할로에 의해 치환된 페닐을 나타내는
    화합물, 또는 그의 용매화물 또는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    -A1=A2-가 -CR1=N-을 나타내고;
    R1은 수소, 메틸, 시아노 또는 메톡시를 나타내며;
    R2는 페닐 또는 할로에 의해 치환된 페닐을 나타내는
    화합물, 또는 그의 용매화물 또는 염.
  4. 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 포함하는, 정신분열병, 정신분열형 장애, 정신분열 정동장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신증적 장애, 일반적 건강 상태로 인한 정신병성 장애, 물질로 인한 정신병성 장애, 달리 분류되지 않는 정신병성 장애 및 치매에 의한 정신병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 항정신병약으로 사용하기 위한 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 정신분열병, 정신분열형 장애, 정신분열 정동장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신증적 장애, 일반적 건강 상태로 인한 정신병성 장애, 물질로 인한 정신병성 장애, 달리 분류되지 않는 정신병성 장애 및 치매에 의한 정신병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 치료 또는 예방하는데 의약으로 사용하기 위한 화합물.
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