JP2011529471A - 迅速解離性ドーパミン２受容体拮抗薬としてのピペラジン−１−イル−トリフルオロメチル−置換−ピリジン - Google Patents

Abstract

【化１】

本発明は、迅速解離性ドーパミン２受容体拮抗薬であるピペラジン−１−イル−トリフルオロメチル−置換−ピリジン、これら化合物の調製法、これら化合物を有効成分として含んでなる製薬学的組成物に関する。本化合物は運動副作用無しに抗精神病効果を発揮することにより、中枢神経系障害、例えば統合失調症を処置または防止する薬剤としての用途を見いだす。

Description

発明の分野
本発明は、迅速解離性（ｆａｓｔ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ）ドーパミン２受容体拮抗薬であるピペラジン−１−イル−トリフルオロメチル−置換−ピリジン、これらの化合物の調製方法、およびこれら化合物を有効成分として含んでなる製薬学的組成物に関する。本化合物は運動副作用無しに抗精神病効果を発揮することにより中枢神経系障害、例えば統合失調症を処置または防止するための薬剤としての用途を有する。

発明の説明
統合失調症は、人口の約１％が罹患している重篤な慢性の精神疾患である。臨床的症状は生涯の比較的早い時期に現れ、一般に青年期または初期成人期中に現れる。統合失調症の症状は通常、陽性と記述される症状（幻覚、妄想および支離滅裂な考えを含む）と陰性と呼ばれる症状（社会的引きこもり、情動低下、会話の貧困および楽しみを経験することができないことを含む）に分類される。加えて、統合失調症の患者は認知欠陥、例えば注意力および記憶などの障害にも苦しむ。そのような疾患の原因はまだ未知であるが、異常な神経伝達物質の作用が統合失調症の症状の基礎になっていると仮定されている。ドーパミン作動仮説が最もよく考えられている仮説であり、その仮説では、ドーパミン伝達の過剰活性が統合失調症の患者に見られる陽性症状の一因になっていることが提案されている。この仮説は、アンフェタミンまたはコカインのようなドーパミン増強剤が精神病を誘発する可能性があることが観察され、しかも抗精神病薬の臨床的投与とそれがドーパミンＤ２受容体を遮断する効力との間に相関関係が存在することが基になっている。市販の抗精神病薬は全てドーパミンＤ２受容体を遮断することにより陽性症状に対して治療的効力を及ぼす。そのような臨床的効力とは別に、抗精神病薬の重大な副作用、例えば錐体外路症状（ＥＰＳ）および遅発性ジスキネジーなどもまたドーパミン拮抗作用に関係していると思われる。そのような衰弱副作用は、定型もしくは第一世代の抗精神病薬（例えばハロペリドール）を用いた時に最も頻繁に見られる。非定型もしくは第二世代の抗精神病薬（例えばリスペリドン、オランザピン）を用いた時にそのような副作用が現れる度合は低く、原型的な非定型抗精神病薬であると考えられているクロザピンを用いた時には実質的に現れない。非定型抗精神病薬を用いると観察される低いＥＰＳ発症率を説明するために提案された様々な理論の中の１つは、最近の１５年間で多くの注目を集めている多重受容体仮説（ｍｕｌｔｉｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）である。この説は受容体結合実験が多くの非定型抗精神病薬がドーパミンＤ２受容体に加えて他のいろいろな神経伝達物質受容体、特にセロトニン５−ＨＴ２受容体と相互作用するが、ハロペリドールのような定型抗精神病薬はＤ２受容体とより選択的に結合することを示していることに従う。このような理論が最近の数年間の課題となっているのは、主要な非定型抗精神病薬がすべて臨床的に関連する投薬量でセロトニン５−ＨＴ２受容体を完全に占有するが、それにも拘らず運動副作用の誘発に差があるからである。多重受容体仮説の代替仮説として、非定型抗精神病薬はドーパミンＤ２受容体から解離する速度の点で定型抗精神病薬と区別可能であることが非特許文献１に提案された。Ｄ２受容体からの迅速な解離が、抗精神病薬の生理学的ドーパミン伝達をより適応させるので、運動副作用無しでその抗精神病効果を可能にする。そのような仮説は特にクロザピンおよびケチアピンを考慮した時に説得力がある。これら二種の薬剤はドーパミンＤ２受容体から最速の速度で解離し、しかもそれらはヒトにＥＰＳを誘発する危険性をもたらす度合が最も低い。逆に高いＥＰＳ罹病率の定型抗精神病薬は、解離性が最も低いドーパミンＤ２受容体拮抗薬である。従って、Ｄ２受容体から解離する速度に基づき新規な薬剤を同定することは、新規な非定型抗精神病薬をもた
らす有効な方法であると思われる。

上述したように、現在の非定型抗精神病薬は多種多様な神経伝達物質受容体と相互作用する。そのような相互作用の中の数種（例えばセロトニン５−ＨＴ６およびドーパミンＤ３受容体の遮断）は、認知障害および陰性症状が考えられる場合に有益となる可能性がある。実際、数多くの臨床前データにより、５−ＨＴ６受容体拮抗作用は齧歯類における認知プロセスに肯定的な効果をもたらすことが示された（非特許文献２）。また５−ＨＴ６拮抗作用は食欲および食物摂取抑制にも関連している。その上、Ｄ３受容体の拮抗作用はラットの社会的相互作用を強化し、これは統合失調症の患者が示す陰性症状に有益であり得ることを示唆している（非特許文献３）。他方、他の相互作用（例えばアドレナリン作動性α１、ヒスタミンＨ１およびセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体との相互作用）が、低血圧、鎮静、代謝障害および体重上昇を包含する副作用を媒介していると考えられている。従って追加の目的は、迅速に解離するＤ２受容体の特性を、アドレナリン作動性α１、ヒスタミンＨ１およびセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体と相互作用することなくセロトニン５−ＨＴ６およびドーパミンＤ３受容体の阻害と組み合わせることにある。そのようなプロファイルは、陽性症状、陰性症状および認知欠陥に対して効力を示すと同時に現在の抗精神病薬に伴う主要な副作用が低いかまたは無い新規な化合物を提供すると期待される。

Ｋａｐｕｒ ａｎｄ Ｓｅｅｍａｎ，"Ｄｏｅｓ ｆａｓｔ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｌａｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｙｐｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ ？：Ａ ｎｅｗ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ"，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００１，１５８：３，３６０−３６９頁 Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ａｎｄ Ｎｅｕｍａｉｅｒ（２００５）５−ＨＴ６ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａ ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １０８：３２０−３３３ Ｊｏｙｃｅ ａｎｄ Ｍｉｌｌａｎ（２００５），Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ １０：９１７−９２５

本発明の目的は、本明細書でこれまでに説明した有利な薬理学的プロファイルを有し、特に運動性副作用が低く、しかも他の受容体との相互作用が少ないか、または無視できるので代謝障害発症の危険性が低い迅速解離性ドーパミン２受容体拮抗薬ならびにセロトニン５−ＨＴ６およびドーパミンＤ３受容体拮抗薬である新規な化合物を提供することである。

本発明は、式（Ｉ）

［式中、
−Ａ^１＝Ａ^２−は、−Ｎ＝ＣＲ^１−または−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、
Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−３アルキルオキシまたはＣ_１−３アルキルであり、
Ｒ^２は、フェニル；ハロ、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、モノ−およびポリハロ−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキルオキシ、Ｃ_１−３アルキルオキシＣ_１−３アルキル、アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；ハロ、Ｃ_１−３アルキルオキシ、アリールＣ_１−３アルキルオキシ、モノ−およびジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノおよびアリールＣ_１−３アルキルアミノからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ハロおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたチエニルである］
の化合物またはそれらの立体異性体またはそれらの溶媒和物またはそれらの塩に関する。

本発明による化合物は迅速解離性Ｄ_２受容体拮抗薬である。加えて本化合物は、ドーパミンＤ３およびセロトニン５−ＨＴ６受容体に対してもドーパミンＤ２受容体に対する親和性とほぼ同じ親和性を有する。これまでに試験した限り、本化合物は前記３種類の受容体サブタイプに対する拮抗薬である。この特性により本発明の化合物は、特に統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、特定不能精神病性障害；認知症関連精神病；大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前気分不快障害、特定不能鬱病性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、特定不能双極性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、特定不能気分障害、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、広汎性発達障害、注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、妄想型人格障害、分裂病型人格障害、統合失調症型人格障害、チック障害、トゥレット・シンドローム、物質依存、物質乱用、薬物離脱、抜毛癖、認知に障害がある状態、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、健忘障害、軽度認知障害；加齢関連認知低下；および摂食障害、例えば拒食症および過食症など、および肥満症を処置または防止する薬剤としての使用に適する。

当業者はこれから記載する実験部分に提供する実験データに基づき、化合物を選択することができる。化合物の如何なる選択も本発明の範囲内である。

本発明は、
−Ａ^１＝Ａ^２−が、−Ｎ＝ＣＲ^１−であり、
Ｒ^１が、水素、シアノ、またはメトキシであり、
Ｒ^２が、フェニルまたはハロで置換されたフェニルである、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体およびそれらの溶媒和物およびそれらの塩に
関する。

本発明はさらに、
−Ａ^１＝Ａ^２−が、−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、
Ｒ^１が、水素、メチル、シアノ、ヒドロキシまたはメトキシであり、
Ｒ^２が、フェニルまたはハロで置換されたフェニルである、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体およびそれらの溶媒和物およびそれらの塩に関する。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体の中でも、最も興味深い化合物は、例えば
５−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール（Ａ１７）、
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン（Ｂ１）、
４−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｂ２）、
１−（６−メトキシ−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（Ｂ３）、
１−（５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン（Ｂ４）、
１−（２−メトキシ−５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン（Ｂ５）、
１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−ピペラジン（Ｂ６）、
５−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｂ７）および１−（２−メチル−５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン（Ｂ８）
およびそれらの溶媒和物および塩である。

本出願を通して、用語「Ｃ_１−３アルキル」を単独で用いる場合、および組み合わせて例えば「Ｃ_１−３アルキルオキシ」、「ジＣ_１−３アルキルアミノ」などとして用いる場合、この用語は例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルを含み；用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含み；用語「モノハロＣ_１−３アルキル」は、例えばフルオロメチル、クロロメチルおよび１−フルオロエチルを含み；用語「ポリハロＣ_１−３アルキル」は、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロプロピルおよびノナフルオロブチルを含む。

治療的用途に、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容され得るものである。しかし製薬学的に許容できない酸および塩基の塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の調製または精製に用途を見いだすことができる。製薬学的に許容できてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲に含まれる。

製薬学的に許容され得るは、式（Ｉ）の化合物が形成し得る治療的に活性な無毒の酸付加塩形を含んでなると定義する。該塩は式（Ｉ）の化合物の塩基形を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸を用いて；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸およびマンデル酸などで処理す
ることで得ることができる。逆に、該塩形を適切な塩基で処理することで遊離形に転換させることができる。

用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物が形成し得る水和物およびアルコラートを指す。

本明細書でこれまでに使用した用語「立体化学異性体」は、式（Ｉ）の化合物が取り得るすべての可能な異性体形と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学的表示はすべての可能な立体化学異性体形混合物を表し、該混合物は、基本的分子構造を有するすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体中心はＲ−またはＳ−配置を取ることができ；二価の環式（部分）飽和基上の置換基はシス−またはトランス−配置のいずれかを取ることができる。二重結合を含有する化合物は該二重結合でＥ−またはＺ−立体化学を取ることができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学異性体は本発明の範囲内に含まれる。

本発明の構成において、特に式（Ｉ）の化合物に関連して述べる場合に、元素はその元素のすべての同位体および同位体混合物を、自然に存在するか、または合成で製造した状態のいずれかで、自然な量（ａｂｕｎｄａｎｃｅ）または同位体を濃縮した状態で含んでなる。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒおよび^８２Ｂｒからなる群から選択される放射性同位体を含んでなることができる。好ましくは放射性同位体は^３Ｈ、^１１Ｃおよび^１８Ｆの群から選択される。

以下に記載する方法で調製される式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができ、これは当該技術分野で公知の方法に従い互いに分割することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適切なキラル酸と反応させることにより相当するジアステレオマー塩形態に転換することができる。引き続き該ジアステレオマー塩形は、例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、そしてアルカリを用いて鏡像異性体をそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体形を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーが関与する。このような純粋な立体化学的異性体は、対応する純粋な立体化学的異性体の適切な出発材料から誘導することもできるが、但し反応が立体特異的に起こることを条件とする。好ましくは特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的調製方法により合成される。これらの方法では有利に鏡像異性体的に純粋な出発材料を用いる。

調製
−Ａ^１＝Ａ^２−が−Ｎ＝ＣＲ^１−であり、Ｒ^１が水素であり、そしてＲ^２が上で定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）

［式中、Ａ^１がＮであり、Ｒ^２が上で定義した通りであり、そしてハロがクロロ、ブロモまたはヨードである］
の化合物とピペラジンとを、ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、アセトニトリルのような適切な溶媒中にて、この反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

Ａ^１がＮであり、Ｒ^２が上に定義した通りであり、そしてハロがクロロ、ブロモまたはヨードである式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）

［式中、Ａ^１がＮであり、Ｒ^２が上で定義した通りであり、そしてハロ^１およびハロ^２が独立してクロロ、ブロモまたはヨードである］
の化合物とアリールボロン酸とを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適切な触媒の存在下で、リン酸カリウムのような適切な塩基の存在下で、１，４−ジオキサンと水との混合物のような適切な不活性溶媒中にて、この反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

Ａ^１がＮであり、ハロ^１がクロロであり、そしてハロ^２がヨードである式（ＩＩＩ）の化合物は、市販品から得ることができる。Ａ^１がＮであり、そしてハロ^１およびハロ^２がクロロである式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｎｏｂｌｅ，Ｓ．Ａ．；Ｏｓｈｉｒｏ，Ｇ；Ｍａｌｅｃｈａ，Ｊ．Ｗ．；Ｚｈａｏ，Ｃ，；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｃ．Ｋ．Ｍ．；Ｄｕｒｏｎ，Ｓ．Ｇ．；Ｓｅｒｔｉｃ，Ｍ；Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ，Ａ．；Ｓｈｉａｕ，Ａｎｄｒｅｗ；Ｂ．，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ；Ｋ．，Ｍｅｈｍｅｔ；Ｌ．，Ｂｏｌｉａｎｇ；Ｇ．，Ｓｔｅｖｅｎ．２００６，ＷＯ２００６０５５１８７ Ａ１ ２００６０５２６に記載されている手法と同様の方法により得ることができる。

−Ａ^１＝Ａ^２−、Ｒ^１およびＲ^２が上に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）

［式中、Ｌがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表し、−Ａ^１＝Ａ^２−、Ｒ^１およびＲ^２が上に定義した通りである］
の化合物の保護基を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはＬがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す場合には１，４−ジオキサン中の塩酸のような適切な条件下で脱保護することにより調製することもできる。

−Ａ^１＝Ａ^２−が−Ｎ＝ＣＲ^１−であり、Ｒ^１がシアノであり、そしてＲ^２が上で定義した通りであり、そしてＬがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）

［式中、Ａ^１がＮであり、Ｒ^２が上で定義した通りであり、Ｌがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表し、そしてＹがハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨードを表す］
の化合物とシアン化亜鉛とを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適切な触媒の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中にて、この反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

Ａ^１がＮであり、そしてＲ^２が上に定義した通りであり、そしてＹがハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨードを表す式（ＩＶａ）の化合物は、式（Ｖ）

［式中、Ａ^１がＮであり、Ｌがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表し、そしてハロがクロロ、ブロモまたはヨードである］
の化合物とアリールボロン酸とを、トランス−Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（Ｃｙ_２ＮＨ）_２（Ｔａｏ，Ｂ．；Ｂｏｙｋｉｎ，Ｄ．Ｗ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００３，４４，７９９３−７９９６に記載されている手法に従い調製）のような適切な触媒の存在下で、リン酸カリウムのような適切な塩基の存在下で、エタノールのような適切な不活性溶媒中にてこの反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

Ａ^１がＮであり、Ｌがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表し、そしてハロがクロロ、ブロモまたはヨードである式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）

［式中、Ａ^１がＮであり、Ｌがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表し、そしてハロがクロロ、ブロモまたはヨードである］
の化合物とヨウ素とを、ブチルリチウムおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの混合物のような適切な塩基の存在下で、テトラヒドロフランのような適切な不活性溶媒中にて低温で、典型的には−７８℃から０℃の範囲で反応させることにより調製することができる。

Ａ^１がＮであり、Ｌがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表し、そしてハロがクロロまたはヨードである式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）

［式中、Ａ^１がＮであり、そしてハロがクロロ、ブロモまたはヨードである］
の化合物と式（ＶＩＩＩ）

［式中、Ｌがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す］
のピペラジンとを、ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、アセトニトリルのような適切な溶媒中にてこの反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

Ａ^１がＮであり、そしてハロがクロロまたはヨードである式（ＶＩＩ）の化合物は、市販品から得ることができる。

Ｌがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す式（ＶＩＩＩ）の
化合物は、市販品から得ることができる。

−Ａ^１＝Ａ^２−が−Ｎ＝ＣＲ^１−であり、Ｒ^１がＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^２が上で定義した通りであり、そしてＬがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物［式中、Ａ^１はＮであり、Ｒ^２は上で定義した通りであり、Ｌはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表し、そしてハロはクロロ、ブロモまたはヨードを表す］とアルキルスズ試薬とを、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩酸塩のような適切な触媒の存在下、および塩化リチウムのような適切な無機塩の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中にて、この反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

−Ａ^１＝Ａ^２−が−Ｎ＝ＣＲ^１−であり、Ｒ^１がＣ_１−３アルキルオキシであり、Ｒ^２が上で定義した通りであり、そしてＬがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物［式中、Ａ^１はＮであり、Ｒ^２は上で定義した通りであり、Ｌはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表し、そしてハロはクロロ、ブロモまたはヨードである］とアルコールとを、対応するアルコールのナトリウムもしくはカリウム塩のような適切な塩基の存在下で、対応するアルコールのような適切な溶媒中にて、この反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１が水素であり、そしてＲ^２が上で定義した通りであり、そしてＬがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）

［式中、−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が上で定義した通りであり、そしてＬがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す］
の化合物とメチルフルオロスルホニルジフルオロアセテートとを、ヨウ化銅（Ｉ）のような適切な触媒の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中にて、この反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が上で定義した通りであり、そしてＬがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）

［式中、−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が上で定義した通りであり、そしてＬがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す］
の化合物とヨウ素とを、トリフルオロ酢酸銀のような適切な塩基の存在下で、メタノールのような適切な溶媒中にて、この反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下、典型的には室温から１００℃の間の範囲で反応させることにより調製することができる。

−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が上で定義した通りであり、そしてＬがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）

［式中、−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１が水素であり、Ｌが適切な保護基を表し、そしてハロがクロロ、ブロモまたはヨードである］
の化合物とアリールボロン酸とを、活性炭担持１０％パラジウムのような適切な触媒の存在下で、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルのような適切なリガンドの存在下で、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと水の混合物のような適切な不活性化溶媒中にて、この反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１が水素であり、Ｌが適切な保護基を表し、そしてハロがクロロ、ブロモまたはヨードである式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）

［式中、−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１が水素であり、そしてハロ^１およびハロ^２がクロロ、ブロモまたはヨードである］
の化合物と式（ＶＩＩＩ）のピペラジン［式中、Ｌはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す］とを、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物のような適切な触媒の存在下で、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような適切なリガンドの存在下で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適切な塩基の存在下で、トルエンのような適切な溶媒中にて、そしてこの反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１が水素であり、ハロ^１およびハロ^２が独立してクロロ、ブロモまたはヨードである式（ＸＩＩ）の化合物は、市販品から得ることができる。

−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１がＣ_１−３アルキルオキシであり、Ｒ^２が上に定義した通りであり、そしてＬがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）

［式中、−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１がＣ_１−３アルキルオキシであり、Ｌがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表し、そしてハロがクロロ、ブロモまたはヨードである］
の化合物とアリールボロン酸とを、活性炭担持１０％パラジウムのような適切な触媒の存在下で、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルのような適切なリガンドの存在下で、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと水の混合物のような適切な不活性化溶媒中にて、この反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１がＣ_１−３アルキルオキシであり、Ｌがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表し、そしてハロがクロロ、ブロモまたはヨードである式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）

［式中、−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１がＣ_１−３アルキルオキシであり、そしてハロがクロロ、ブロモまたはヨードである］
の化合物と、式（ＶＩＩＩ）のピペラジン［式中、Ｌはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す］とを、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適切な触媒の存在下で、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような適切なリガンドの存在下で、炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下で、トルエンのような適切な溶媒中にて、この反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１がＣ_１−３アルキルオキシであり、そしてハロがクロロ、ブロモまたはヨードである式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）

［式中、ハロがクロロ、ブロモまたはヨードである］
の化合物と、式Ｒ^３−Ｗの試薬［式中、Ｒ^３はＣ_１−３アルキルであり、そしてＷはハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨードであるか、あるいはスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す］とを、炭酸銀またはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、ベンゼンまたはアセトニトリルのような適切な溶媒中にて、そしてこの反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

ハロがクロロ、ブロモまたはヨードである式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）

の化合物とＮ−ハロ−スクシンイミドとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような適切な溶媒中にて、この反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかにより典型的には０℃から１００℃の範囲の温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）

の化合物とヨウ素とを、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で、水のような適切な溶媒中にて、この反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかにより典型的には０℃から１００℃の範囲の温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１がシアノであり、Ｒ^２が上に定義した通りであり、そしてＬがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）

［式中、Ａ^２が窒素であり、Ｒ^２が上に定義した通りであり、Ｌがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表し、そしてＸがスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはメチルフェニルスルホニルオキシを表す］
の化合物とシアン化亜鉛とを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適切な触媒の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中にて、この反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下の
いずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

Ａ^２が窒素であり、Ｒ^２が上に定義した通りであり、Ｌがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表し、そしてＸがスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはメチルフェニルスルホニルオキシを表す式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）

［式中、Ａ^２が窒素であり、Ｒ^２が上に定義した通りであり、そしてＬがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す］
の化合物とトリフルオロメタンスルホン酸無水物のようなスルホン酸無水物とを、ピリジンのような適切な塩基の存在下で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中にて、都合のよい温度、典型的には０℃から室温の間の範囲のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

Ａ^２が窒素であり、Ｒ^２が上に定義した通りであり、そしてＬがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸ）

［式中、Ａ^２が窒素であり、そしてＲ^２が上に定義した通りである］
の化合物とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートのような保護試薬とを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中にて、都合のよい温度、典型的には０℃から室温の間の範囲のような適切な反応条件下、反応させることにより調製することができる。

Ａ^２が窒素であり、そしてＲ^２が上に定義した通りである式（ＸＸ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物［式中、−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１がメトキシであり、Ｒ^２が上に定義した通りであり、そしてＬがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す］と臭化水素酸のような適切な酸とを、水のような適切な溶媒中にて、この反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

−Ａ^１＝Ａ^２−が−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、Ｒ^１がＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^２が上に定義した通りであり、そしてＬがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適切な保護基を表す式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）とアルキルスズ試薬とを、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩酸塩のような適切な触媒の存在下で、そして塩化リチウムのような適切な無機塩の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中にて、この反応を確実に達成するために一定期間、通例の加熱もしくはマイクロ波照射下のいずれかによる都合のよい温度のような適切な反応条件下で反応させることにより調製することができる。

薬理学
陽性および陰性症状および認知障害に対して活性でありかつ安全プロファイルが向上した（ＥＰＳ罹病率が低くかつ代謝障害の無い）抗精神病性化合物を見い出す目的で、我々は、ドーパミンＤ２受容体と選択的に相互作用し、しかもこの受容体から迅速に解離し、さらにドーパミンＤ３受容体ならびにセロトニン５−ＨＴ−６受容体にも親和性を示す化合物をスクリーニングした。最初に化合物は、［^３Ｈ］スピペロンおよびヒトＤ２Ｌ受容体細胞膜を用いた結合アッセイで化合物のＤ２親和性に関してスクリーニングした。１０μＭ未満のＩＣ_５０を示す化合物を、Ｊｏｓｅｅ Ｅ．ＬｅｙｓｅｎおよびＷａｌｔｅｒ
Ｇｏｍｍｅｒｅｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８４，４（７）、８１７−８４５に公開されている方法から適合させた間接的アッセイで試験して解離速度を評価した。

幾つかの化合物は、さらに５０パネル以上の一般的Ｇ蛋白質共役受容体（ＣＥＲＥＰ）を用てさらにスクリーニングした結果、明確なプロファイルを有すること、すなわちドーパミンＤ３受容体およびセロトニン５−ＨＴ６受容体を除いて、試験した受容体に関して低い親和性を示すことが分かった。

化合物の幾つかは、「ラットを対象としたアポモルヒネ誘発興奮拮抗作用試験」のようなインビボモデルを用いてさらに試験し、そして活性であり、しかも生物学的利用能を有することが分かった。

式（Ｉ）の化合物の上記の薬理学を考慮すると、それらは薬剤としての使用、特に抗精神病薬としての使用に適することになる。より特別には、化合物は統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、特定不能精神病性障害、認知症関連精神病、大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前気分不快障害、特定不能鬱病性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、特定不能双極性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、特定不能気分障害、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、広汎性発達障害、注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、妄想型人格障害、分裂病型人格障害、統合失調症型人格障害、チック障害、トゥレット・シンドローム、物質依存、物質乱用、薬物離脱、抜毛癖を治療または予防する時の薬剤として用いるに適する。更に、本発明の化合物が５−ＨＴ６拮抗作用を有することを考慮すると、それらは認知に障害がある状態、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、健忘障害、軽度認知障害および加齢関連認知低下の処置または防止に用いるにも適する。

前述の段落に挙げた疾患に罹患している患者の処置を最適にするために、式（Ｉ）の化合物を他の向精神性化合物と一緒に投与することも可能である。すなわち統合失調症の場合、陰性および認知症状を標的にすることができる。

また本発明は、そのような障害に罹患している温血動物を処置する方法も提供し、この方法は、前記記載の障害を処置するために治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を全身投与することを含んでなる。

また本発明は、これまでに本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物を薬剤、特に抗精神病薬、より特別には統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、特定不能精神病性障害、認知症関連精神病、大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前気分不快障害、特定不能鬱病性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、特定不能双極性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、特定不能気分障害、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、広汎性発達障害、注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、妄想型人格障害、分裂病型人格障害、統合失調症型人格障害、チック障害、トゥレット・シンドローム、物質依存、物質乱用、薬物離脱、抜毛癖、認知に障害がある状態、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、健忘障害、軽度認知障害および加齢関連認知低下を処置または防止する薬剤を製造するための使用に関する。

そのような疾患の処置に関する技術を持つ者は、本明細書で以下に示す試験結果から１日当たりの有効な治療量を決定することができるであろう。１日当たりの有効な治療量は体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１０ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇから約１ｍｇとなるであろう。

製薬学的組成物
また本発明は、製薬学的に許容され得る担体、および有効成分として治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。

投与を容易にする目的で、主題の化合物を投与の目的に適した様々な製薬学的形態に配合することができる。本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、それらのＮ−オキサイド形物およびプロドラッグ、あるいはこれらの任意のサブグループまたは組み合わせ物は、投与の目的で様々な製薬学的形態に配合することができる。適切な組成物として、全身投与用薬剤に通常使用されるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として有効量の特定の化合物を場合により付加塩形で製薬学的に許容され得る担体との完全な混合物として合わせるが、この担体は投与に望まれる調製形態に応じて幅広い形態を取ることができる。これら製薬学的組成物は特に経口、直腸、経皮投与、非経口注入または吸入による投与に適した単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製するには、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような任意の通常の製薬学的媒体を使用することができる。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形を表し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は通常、少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。長期間作用させる目的で式（Ｉ）の化合物を含有する注射可能溶液を油中に配
合することも可能である。この目的に適した油は、例えば落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルおよびこれらの混合物および他の油などである。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と低い比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を及ぼさない添加剤である。該添加剤は皮膚への投与を促進しそして／または所望組成物の調製に役立つことができる。そのような組成物は様々な様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏として投与可能である。式（Ｉ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩は相当する塩基もしくは酸形態よりも水への溶解度が高いことから水性組成物の調製により適する。

前記の製薬学的組成物は、投与の容易さ、および投薬の均一性から単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投薬物として用いるに適した物理的に分割された単位を指し、この各単位が必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果を生じるように計算された予め定めた量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例は錠剤（切り目が入っている錠剤またはコートされた錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分けたものである。

本発明による化合物は効力のある経口投与可能な化合物であることから、経口投与用の該化合物を含んでなる製薬学的組成物が特に有利である。

製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を向上させる目的で、α、βもしくはγ−シクロデキストリンもしくはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いるのも有利となり得る。また、アルコールのような共溶媒も本発明の化合物が製薬学的組成物中で示す溶解性および／または安定性を向上させ得る。

投与様式に依存して、製薬学的組成物は０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の有効成分、および１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の製薬学的に許容され得る担体（すべての割合は組成物の総重量に基づく）を含んでなる。

以下の実施例は具体的説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定しない。

実験の部
今後、用語“ＬＣＭＳ”は液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリーを意味し、“ＧＣＭＳ”はガスクロマトグラフィー／マススペクトロメトリーを意味し、“ＨＰＬＣ”は高性能液体クロマトグラフィーを意味し、“ＵＰＬＣ”は超高性能液体クロマトグラフィーを意味し、“トランス−Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（Ｃｙ_２ＮＨ）_２”はトランス−１，１’−ビス（ジシクロヘキシルアミン）パラジウムアセテート（ＩＩ）を意味し、“ｍｉｎ”は分を意味し、“ｈ”は時間を意味し、“Ｒ_ｔ”は保持時間（分で）を意味し、“［Ｍ＋Ｎ］^＋は化合物の遊離塩基状態のプロトン化質量を意味し、“［Ｍ−Ｎ］⁻は化合物の遊離塩基状態の脱プロトン化質量を意味し、“ｍ．ｐ．”は融点を意味する。

マイクロ波が援助する反応は、単一モード反応槽で行った：Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応槽（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ．Ｂ．、現
在はＢｉｏｔａｇｅ）。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬級の溶媒を用いてシリカゲル６０Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル、粒子サイズ６０Å、メッシュ＝２３０−４００（Ｍｅｒｃｋ）で、標準技法にて行った。自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋからの即連結可能なカートリッジを使用して、不規則なシリカゲル、粒子サイズ１５〜４０μｍ（順相の使い捨てフラッシュカラム）で、Ａｒｍｅｎ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＳＰＯＴまたはＦＬＡＳＨシステムで行った。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−５００スペクトロメーターのいずれかで標準的なパルス配列を用い、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで操作して記録した。ケミカルシフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からダウンフィールドした百万分の１（ｐｐｍ）で報告する。

Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン
中間体１の調製

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０００３４ミリモル）を、２−クロロ−４−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン（０．３５０ｇ、０．００１１モル）および４−フルオロフェニルボロン酸（０．１７５ｇ、０．００１３モル）の撹拌溶液（３ｍｌの１，４−ジオキサンおよび３ｍｌの炭酸カリウム飽和水溶液の混合物中）に加えた。混合物を密閉試験管中、マイクロ波照射下で１４０℃にて２０分間加熱し、そして１５０℃でさらに１０分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、綿上で濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ジクロロメタン中のヘプタン２０／８０から５０／５０）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ１（０．２８５ｇ、８５％）を得た。Ｃ_１２Ｈ_６ＣｌＦ_４Ｎ．

実施例Ａ２
４−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体２の調製

２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（０．５ｇ，０．００２３モル）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５２ｇ、０．００２８モル）の撹拌溶液（１０ｍｌのアセトニトリル中）に、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ、０．００５７モル）を加えた。混合物を密閉試験管中、マイクロ波照射下で１４０℃にて２０分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして塩化アンモニウムの飽和水溶液および水で洗浄した。有機層を分離し、綿上で濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ジクロロメタン中のヘプタン３０／７０から０／１００）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ２（０．７２ｇ、８５％）を得た。Ｃ_１５Ｈ_１９ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．４９（ｓ，９Ｈ），３．４８−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ−８．８Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例Ａ３
４−（６−クロロ−４−ヨード−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体３の調製

ヘキサン中、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（３．２１ｍｌ，０．００６４モル）溶液（１０ｍｌのテトラヒドロフラン中）に、０℃で２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．７３ｍｌ，０．００９６モル）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、次いで４−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ２）（１．１７４ｇ、０．００３２モル）の溶液（１０ｍｌのテトラヒドロフラン中）を加えた。混合物を１時間、−７８℃で撹拌した後、ヨウ素（０．９７７ｇ、０．００３９モル）溶液（１０ｍｌのテトラヒドロフラン中）を加えた。混合物を−７８℃でさらに４５分間撹拌し、次いで１Ｍ塩酸水溶液とジエチルエーテルとの間に分配した。混合物を室温とし、次いで有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中の酢酸エチル０／１００から５／９５）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させた。粗生成物をヘプタンから結晶化してＡ３（１．０２５ｇ、６５％）を白色個体として得た。Ｃ_１５Ｈ_１８ＣｌＦ_３ＩＮ_３Ｏ_２．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４８（ｓ，９Ｈ），３．４４−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）．

実施例Ａ４
４−（６−クロロ−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体４の調製

トランス−Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（Ｃｙ_２ＮＨ）_２（０．０１５ｇ、０．００００２６モル）（Ｔａｏ，Ｂ．，；Ｂｏｙｋｉｎ，Ｄ．Ｗ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００３，４４，７９９３−７９９６に記載されている手順に従い調製）（０．０１２ｇ，０．００００２０モル）を、４−（６−クロロ−４−ヨード−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ３）（０．５０ｇ，０．００１０モル）、フェニルボロン酸（０．１３６ｇ，０．００１１モル）およびリン酸カリウム（０．６４７ｇ、０．００３１モル）の撹拌溶液（３ｍｌのエタノール中）に加えた。混合物を密閉試験管中、６０℃で１時間撹拌した。混合物は珪藻土のパッドを通して濾過し、そして濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中の酢酸エチル０／１００から１０／９０）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ４（０．４４５ｇ、９９％）を透明シロップとして得た。Ｃ_２１Ｈ_２３ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_２．

実施例Ａ５
４−（６−シアノ−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体５の調製

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．００００５０モル）を、４−（６−クロロ−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ４）（０．２２ｇ，０．０００５０モル）およびシアン化亜鉛（０．０８２ｇ、０．０００７０モル）の撹拌溶液（５ｍｌのジメチルホルムアミド中）に加えた。混合物を密閉試験管中、マイクロ波照射下で１５０℃で１．５時間加熱した。混合物はヘプタンとジクロロメタンとの混合物および水との間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中の酢酸エチル０／１００から１０／９０）により精製した。所望の画分を集め、そ
して真空下で蒸発させてＡ５（０．１３７ｇ、６４％）を白色固体として得た。Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．４９（ｓ，９Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４９（ｍ，３Ｈ）．

実施例Ａ６
４−（６−メトキシ−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体６の調製

メタノール中２５％のナトリウムメタノレート溶液（２．５３ｍｌ，０．０００６０モル）を、４−（６−クロロ−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ４）（０．２２ｇ，０．０００５０モル）の撹拌溶液（２ｍｌのメタノール中）に加えた。混合物を密閉試験管中、マイクロ波照射下で１２５℃で３０分間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎの塩酸水溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中の酢酸エチル０／１００から５／９５）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ６（０．０８３ｇ、３８％）を白色固体として得た。Ｃ_２２Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．４８（ｓ，９Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，３Ｈ）．

実施例Ａ７
４−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体７の調製

Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５２ｇ，０．００２８モル）を、３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン（１ｇ，０．００５２モル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．２６９ｇ，０．０００２６モル）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３２４ｇ，０
．０００５２モル）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブシキシド（１ｇ、０．０１０モル）の撹拌溶液（２０ｍｌのトルエン中）にＮ_２流下で加えた。混合物を１００℃で１８時間加熱し、そして次いで珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を水で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中の酢酸エチル２５／７５）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ７（１．３ｇ、８８％）を得た。Ｃ_１４Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ_２．

実施例Ａ８
４−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体８の調製

４−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ７）（１．３ｇ，０．００４４モル）、フェニルボロン酸（０．７９８ｇ，０．００６５モル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．４１６ｇ，０．０００８７モル）活性炭担持１０％パラジウム（０．１１６ｇ）および炭酸カリウム（２．４１３ｇ，０．０１７モル）の混合物（２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび２ｍｌの水中）を、Ｎ_２流下で８５℃に１８時間加熱した。混合物は珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、そして水で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中の酢酸エチル１／９９）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ８（１．３ｇ、８８％）を得た。Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２．

実施例Ａ９
４−（６−ヨード−５−フェニル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体９の調製

４−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ８）（１ｇ，０．００２９モル）の撹拌溶液（１０ｍｌのメタノール中）に、トリフルオロ酢酸銀（０．７８４ｇ，０．００３５モル）およびヨウ素（０．８９７ｇ、０．００３５モル）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。この期間の後、さらにトリフルオロ酢酸銀（０．７８４ｇ，０．００３５モル）およびヨウ素（０．８９７ｇ、０．００３５モル）を加え、そして混合物をさらに５時間撹拌した。混合物を濾
過し、そしてチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液を濾液に加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、そしてジクロロメタンで希釈した。混合物を水およびブラインで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ジクロロメタン中の酢酸エチル１０／９０）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ９（０．２８０ｇ、１６％）をシロップとして得た。Ｃ_２０Ｈ_２４ＩＮ_３Ｏ_２．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．４８（ｓ，９Ｈ），３．１２−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例Ａ１０
４−（５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１０の調製

ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６４ｇ、０．０００８６モル）およびメチルフルオロスルホニルジフルオロアセテート（０．１０８ｍｌ、０．０００８６モル）を、４−（６−ヨード−５−フェニル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ９）（０．２ｇ，０．０００４３モル）の撹拌溶液（５ｍｌのジメチルホルムアミド中）にＮ_２下で加えた。混合物を密閉試験管中、９０℃で４時間加熱し、そして冷却後ジエチルエーテルで希釈し、そして１２％アンモニア水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中の酢酸エチル５／９５）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ１０（０．０６ｇ、３４％）をシロップとして得た。Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２．

実施例Ａ１１
３−ヨード−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
中間体１１の調製

６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５ｇ，０．０３１モル）およびヨウ素（１１．６７ｇ、０．０４６モル）を、炭酸カリウム（１２．７１ｇ，０．０９２モル）の撹拌溶液（水中）に加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、そして混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を１Ｎ 塩酸水溶液を加えて酸性とし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中の酢酸エチル２０／８０）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ１１（６．１ｇ、６９％）を得た。Ｃ_６Ｈ_３Ｆ_３ＩＮＯ．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：６．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）．

実施例Ａ１２
５−クロロ−３−ヨード−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
中間体１２の調製

Ｎ−クロロスクシンイミド（８．３２ｇ，０．０６２モル）を、３−ヨード−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６ｇ、０．０２１モル）の撹拌溶液（３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。さらにＮ−クロロスクシンイミド（４．１６ｇ，０．０３１モル）を加え、そして混合物をさらに４８時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、そして水で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中の酢酸エチル２／９８）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ１２（２．９５ｇ、４４％）を得た。Ｃ_６Ｈ_２ＣｌＦ_３ＩＮＯ．

実施例Ａ１３
３−クロロ−５−ヨード−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン
中間体１３の調製

炭酸銀（２．５８ｇ，０．００９３モル）およびヨウ化メチル（１．１６ｍｌ，０．０１９モル）を、５−クロロ−３−ヨード−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ａ１２）（３ｇ、０．００９３モル）の撹拌溶液（１５ｍｌのベンゼン中）に加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。濾液を水で抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中の酢酸エチル２／９８）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ１３（１．２ｇ、３８％）を油として得た。Ｃ_７Ｈ_４ＣｌＦ_３ＩＮＯ．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：４．０１（ｓ，３Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．

実施例Ａ１４
４−（５−クロロ−２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピ
ペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１４の調製

Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．８２８ｇ，０．００４４モル）を、３−クロロ−５−ヨード−６−メトキシシ−２−トリフルオロメチル−ピリジン（Ａ１３）（１ｇ、０．００３０モル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３３ｇ、０．０００１５モル）、（Ｒ）−（＋）−２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０２７７ｇ、０．０００４４モル）および炭酸セシウム（１．９３ｇ，０．００５９モル）の撹拌溶液（１５ｍｌのトルエン中）にＮ_２流下で加えた。混合物を８５℃で１８時間加熱し、次いで珪藻土のパッドを通して濾過し、そして真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中の酢酸エチル１／９９）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ１４（０．９８ｇ、８４％）を得た。Ｃ_１６Ｈ_２１ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_３．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．４９（ｓ，９Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ）．

実施例Ａ１５
４−（２−メトキシ−５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１５の調製

４−（５−クロロ−２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ１４）（０．９８ｇ，０．００２５モル）、フェニルボロン酸（０．９０６ｇ，０．００７４モル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．４７２ｇ，０．０００９９モル）活性炭担持１０％パラジウム（０．１３２ｇ）および炭酸カリウム（１．３６９ｇ，０．０１０モル）の混合物（１２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１．２ｍｌの水中）を、Ｎ_２流下で９０℃にて１８時間加熱した。混合物は珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、そして水で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中の酢酸エチル１／９９）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ１５（０．９５ｇ、８８％）をシロップ
として得た。Ｃ_２２Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３．

実施例Ａ１６
４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１６の調製

中間体１６は、中間体１５の合成に関して使用したプロトコールに準じて中間体１４からシロップとして調製された。Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．４７（ｓ，９Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ）．

実施例Ａ１７
５−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール
中間体１７の調製

４−（２−メトキシ−５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ１５）（０．７０ｇ、０．００１６モル）の混合物（１０ｍｌの４７％の臭化水素酸水溶液）を、密閉試験管中で１００℃にて４時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、そして粗生成物をジエチルエーテルから沈殿させてＡ１７（０．６２ｇ、９６％）から白色固体として得た。Ｃ_１６Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ・ＨＢｒ．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：３．２４（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），３．３９（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），７．０１（ｂｒ，ｓ．，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，３Ｈ），８．７６（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），１２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例Ａ１８
４−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１８の調製

ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４０４ｇ、０．００１９モル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｌ、０．００２５モル）を、５−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール（Ａ１７）（０．５ｇ、０．００１２モル）の撹拌懸濁液（２５ｍｌのジクロロメタン中）に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：酢酸エチル）により精製した。所望の画分を集め、そして真空で蒸発させてＡ１８（０．３８ｇ、７２％）を白色固体として得た。Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：１．４７（ｓ，９Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，３Ｈ），１０．１０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）．

実施例Ａ１９
４−（５−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１９の調製

トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２９７ｍｌ、０．００１８モル）およびピリジン（０．３６２ｍｌ，０．００４５モル）を、４−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ１８）（０．３８ｇ、０．０００９モル）の撹拌懸濁液（２５ｍｌのジクロロメタン中）に０℃で加えた。混合物を室温に温め、１６時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、そして塩化アンモニウムの飽和水溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中の酢酸エチル２／９８）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ１９（０．３９５ｇ、７９％）を得た。Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_５Ｓ．

実施例Ａ２０
４−（２−シアノ−５−フェニル−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体２０の調製

シアン化亜鉛（０．０８５ｇ、０．０００７２モル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６３ｇ、０．００００５４モル）の混合物を、４−（５−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ１９）（０．２０ｇ、０．０００３６モル）の撹拌溶液（５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）にＮ_２流下で加えた。混合物を密閉試験管中、９０℃で５時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ジクロロメタン中の７Ｍアンモニア溶液（メタノール中）０／１００〜１／９９）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ２０（０．１４５ｇ、９３％）をシロップとして得た。Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２．

実施例Ａ２１
４−（２−メチル−５−フェニル−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体２１の調製

ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩酸塩（０．０１３ｇ、０．００００１８モル）および塩化リチウム（０．０７６ｇ、０．００１８モル）、およびテトラメチルスズ（０．１１９ｍｌ、０．０００７２モル）の混合物を、４−（５−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ１９）（０．２０ｇ、０．０００３６モル）の撹拌溶液（５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）にＮ_２流下で加えた。混合物を密閉試験管中、１３０℃で２時間加熱した。この期間の後、混合物は珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液をジクロロメタンで希釈し、そして水で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ジクロロメタン中の酢酸エチル０／１００〜４０／６０）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＡ２１（０．１１５ｇ、７６％）をシロップとして得た。Ｃ_２２Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２．

Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル］−ピペラジン
化合物１の調製

２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン（Ａ１）（０．０９５ｇ、０．０００３５モル）およびピペラジン（０．２３７ｇ、０．００２８モル）の溶液（３ｍｌのアセトニトリル中）を、マイクロ波照射下で１５０℃にて２０分間加熱した。反応混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液と水との混合物に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、綿上で濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ジクロロメタン中の７Ｍアンモニア溶液（メタノール中）０／１００から１／９９）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させてＢ１（０．１０４ｇ、９３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：２．９０−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．６９（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．７１（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．

実施例Ｂ２
４−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
化合物２の調製

トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、４−（６−クロロ−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ５）の撹拌溶液（５ｍｌのジクロロメタン中）に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから結晶化してＢ２（０．０８５ｇ、８５％）を白色固体として得た。Ｃ_１７Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４・ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：３．１４−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．９２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：３．１６−３．２５（ｍ，４
Ｈ），３．８８−３．９７（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，３Ｈ），８．９３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）．

実施例Ｂ３
１−（６−メトキシ−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ピペラジン
化合物３の調製

トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、４−（６−メトキシ−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ６）（０．０８３ｇ，０．０００１９モル）の撹拌溶液（５ｍｌのジクロロメタン中）に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：ジクロロメタン中の７Ｍアンモニア溶液（メタノール中）０／１００〜５／９５）により精製した。所望の画分を集め、そして真空下で蒸発させ、そして残渣をジイソプロピルエーテルに溶解し、そして４Ｍ塩酸溶液（ジエチルエーテル中）を添加することによりその塩酸塩に変換してＢ３（０．０３２ｇ、４５％）を白色固体として得た。Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ・ＨＣｌ．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：３．１０−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．５５（ｍ，３Ｈ），９．１４（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）．

実施例Ｂ４
１−（５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）ピペラジン
化合物４の調製

トリフルオロ酢酸（１．２５ｍｌ）を、４−（５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ１０）（０．０６０ｇ、０．０００１５モル）の撹拌溶液（５ｍｌのジクロロメタン中）に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから沈殿させてＢ４（０．０４０ｇ、６４％）を白色固体として得た。Ｃ_１６Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３・ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：３．２５−３．３４（ｍ，４
Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ，３Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｂｒ，ｓ．，２Ｈ）．

実施例Ｂ５
１−（２−メトキシ−５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）ピペラジン
化合物５の調製

トリフルオロ酢酸（１．２５ｍｌ）を、４−（２−メトキシ−５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ１５）（０．１８０ｇ、０．０００４１モル）の撹拌溶液（５ｍｌのジクロロメタン中）に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから沈殿させてＢ５（０．１７５ｇ、９４％）を白色固体として得た。Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ・ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：３．２２−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，３Ｈ），８．８２（ｂｒ，ｓ．，２Ｈ）．

実施例Ｂ６
１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）ピペラジン
化合物６の調製

化合物６は中間体１６から、化合物５の合成について使用したプロトコールに準じて調製した。Ｃ_１７Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ・ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ．
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：３．２２−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｂｒ，ｓ．，２Ｈ）．

実施例Ｂ７
５−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
化合物７の調製

トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、４−（２−シアノ−５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ２０）（０．１４５ｇ、０．０００３４モル）の撹拌溶液（８ｍｌのジクロロメタン中）に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。この期間の後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから沈殿させてＢ７（０．１３５ｇ、９０％）を白色固体として得た。Ｃ_１７Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４・ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：３．２７−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｒ，ｓ．，２Ｈ）．

実施例Ｂ８
１−（２−メチル−５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン
化合物８の調製

４−（２−メチル−５−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａ２１）（０．１１５ｇ、０．０００２７モル）の溶液（１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液）を、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから沈殿させてＢ８（０．０９ｇ、９２％）を白色固体として得た。Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３・ＨＣｌ．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：２．５６（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，８Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，３Ｈ），９．２０（ｂｒ，ｓ．，２Ｈ）．

Ｃ．分析の部
融点：
値はピーク値であり、そしてこの分析法に一般的に付随する実験的な不確実性をもって得られている。多くの化合物に関して、融点はＭｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６２装置でのオープンキャピラリーチューブで測定された。融点は１０℃／分の温度勾配を用いて測定された。最大温度は３００℃であった。融点はデジタル表示で読んだ。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−５００分光計のいずれかで、標準的なパルス配列用いて、それぞれ４００ＭＨｚおよび５０
０ＭＨｚで操作して記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用されるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からダウンフィールドした百万分の１（ｐｐｍ）で報告される。

ＬＣＭＳ−法：
本発明の化合物のＬＣＭＳ特性決定法には、以下の方法を使用した。

一般手法Ａ
ＨＰＬＣ測定を脱気装置付きポンプ（四式または二式）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定するカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＨＰ １１００を用いて実施した。カラムから出る流れを分割してＭＳ分光計に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が装備されていた。窒素をネブライザーガスとして用いた。源の温度を１４０℃に維持した。データの取得をＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウエアを用いて実施した。

一般手法Ｂ
ＨＰＬＣ測定を脱気装置付き二式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、および以下に示す個々の方法で指定するラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＨＰ １１００を用いて実施した。カラムから出る流れを分割してＭＳ分光計に送った。ＭＳ検出器にはＥＳＣＩ二重イオン化源（エレクトロスプレーと大気圧化学イオン化法が組み合わされている）が装備されていた。窒素をネブライザーガスとして使用した。源の温度は１００℃に維持された。データの取得はＣｈｅｍｓａｔｉｏｎ−Ａｇｉｌｅｎｔ Ｄａｔａ Ｂｒｏｗｓｅｒソフトウェアを用いて行った。

方法１
一般手法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ）を６０℃で１ｍｌ／分の流速で６０℃で実施した。用いた勾配条件は以下の通りである：９０％Ａ（０．５ｇ／リットルの酢酸アンモニウム溶液）、５％Ｂ（アセトニトリル）、５％Ｃ（メタノール）から６．５分で５０％Ｂおよび５０％Ｃに、それから７分で１００％Ｂに、そして初期条件に７．５分から９．０分まで平衡化。注入容量２μｌ。０．１秒のドゥエル時間を用いて０．５秒間に１００から７５０まで走査することで高解像度質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）を正のイオン化モードのみで取得した。毛細管針の電圧は２．５ｋＶとし、そしてコーン電圧は２０Ｖであった。ロックマス較正で用いた基準物質はロイシン−エンケファリンであった。

方法２
一般手法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ）を、０．８ｍｌ／分の流速で６０℃で実施した。用いた勾配条件は次の通りである：９０％Ａ（０．５ｇ／リットルの酢酸アンモニウム溶液）、１０％Ｂ（アセトニトリル／メタノールの混合物、１／１）から６分で１００％Ｂに、６．５分まで維持し、そして初期条件に７．０分から９．０分まで平衡化した。注入容量２μｌ。０．０８秒のインター−チャンネルディレイを用いて、０．１秒間に１００から１０００まで走査することにより正のイオン化モードのみで低解像度質量スペクトル（ＳＱＤ検出器；四重極）を取得した。毛細管針の電圧は３ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。

方法３
一般手法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ）を、０．８ｍｌ／分の流速で６０℃で行った。用いた勾
配条件は次の通りである：９０％Ａ（０．５ｇ／リットルの酢酸アンモニウム溶液）、１０％Ｂ（アセトニトリル／メタノールの混合物、１／１）から６分で１００％Ｂに、６．５分まで維持し、そして初期条件に７．０分から９．０分まで平衡化した。注入容量２μｌ。０．０８秒のインター−チャンネルディレイを用いて０．１秒間に１００から１０００まで走査することにより、低解像度質量スペクトル（ＳＱＤ検出器；四重極）を正イオン化モードで取得した。毛細管針の電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は正のイオン化モードで２０Ｖおよび５０Ｖであり、そして負のイオン化モードでは３０Ｖであった。

方法４
一般手Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓのＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ）を、１．０ｍｌ／分の流速で６０℃で行った。用いた勾配条件は次の通りである：９０％Ａ（０．５ｇ／リットルの酢酸アンモニウム溶液）、１０％Ｂ（アセトニトリル／メタノールの混合物、１／１）を０．２０分維持し、３．５分で１００％Ｂに、３．６５分まで維持し、そして初期条件に３．８分から５．０分まで平衡化した。注入容量２μｌ。０．９９秒で１００から１０００まで走査することにより、０．３０のステップサイズおよび０．１０分のピーク幅で低解像度質量スペクトル（四重極，ＭＳＤ）をエレクトロスプレーモードで取得した。正および負のイオン化モードの両方について、毛細管針の電圧は１．０ｋＶであり、そしてフラグメンター電圧は７０Ｖであった。

方法５
一般手法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ）を、１ｍｌ／分の流速で６０℃で行った。用いた勾配条件は次の通りである：９０％Ａ（０．５ｇ／リットルの酢酸アンモニウム溶液）、５％Ｂ（アセトニトリル）、５％Ｃ（メタノール）から５．２０分で５０％Ｂ、５０％Ｃに、５．６分まで維持し、そして初期条件に５．８分から７．０分まで平衡化した。注入容量２μｌ。０．３秒のドゥエル時間を用いて０．５秒間に１００から７５０まで走査することにより、高解像度質量スペクトル（飛行時間；ＴＯＦ）が得られた。毛細管針の電圧は正のイオン化モードには２．５ｋＶであり、負のイオン化モードには２．９ｋＶであった。コーン電圧は正および負の両方のイオン化モードで２０Ｖであった。ロックマス較正で用いた基準物質はロイシン−エンケファリンであった。

方法６
一般手Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓのＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ）を、１．０ｍｌ／分の流速で６０℃で行った。用いた勾配条件は次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／リットルの酢酸アンモニウム溶液＋５％のアセトニトリル）、２．５％Ｂ（アセトニトリル）、２．５％Ｃ（メタノール）から６．５分で５０％Ｂ、５０％Ｃに、７．０分まで維持し、そして初期条件に７．３分から９．０分まで平衡化した。注入容量２μｌ。０．３秒のドゥエル時間を用いて０．５秒間に１００から７５０まで走査することにより、高解像度質量スペクトル（飛行時間；ＴＯＦ）が得られた。毛細管針の電圧は正のイオン化モードには２．５ｋＶであり、負のイオン化モードには２．９ｋＶであった。コーン電圧は正および負の両方のイオン化モードで２０Ｖであった。ロックマス較正で用いた基準物質はロイシン−エンケファリンであった。

方法７
一般手Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）を、ＭＳ検出器への分割なしで０．８ｍｌ／分の流速にて６０℃で行った。用いた勾配条件は次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／リットルの酢酸アンモニウム溶液＋５％のアセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノールの混合物、１／１）を０．２分維持、それから３．５分で２０％Ａ、８０％Ｂに、３．８分で１００
％Ｂに、４．１５分まで維持、そして初期条件に４．３分から５．０分まで平衡化した。注入容量０．５μｌ。０．０８秒のインター−チャンネルディレイを用いて、０．１秒間に１００から１０００まで走査することにより低解像度質量スペクトル（ＳＱＤ検出器；四重極）を取得した。毛細管針の電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は正のイオン化モードには２０Ｖであり、そして負のイオン化モードには３０Ｖであった。

方法８
一般手Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ）を６０℃で０．８ｍｌ／分の流速で実施した。用いた勾配条件は以下の通りである：９０％Ａ（０．５ｇ／リットルの酢酸アンモニウム溶液）、１０％Ｂ（アセトニトリル／メタノールの混合物、１／１）を０．２分維持、３分で１００Ｂに、３．１５分まで維持し、そして初期条件に３．３分から５．０分まで平衡化した。注入容量２μｌ。０．０８秒のインター−チャンネルディレイを用いて、０．１秒間に１００から１０００まで走査することにより低解像度質量スペクトル（四重極；ＳＱＤ）を取得した。毛細管針の電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は正のイオン化モードには２０Ｖおよび５０Ｖであり、そして負のイオン化モードには３０Ｖであった。

方法９
一般手Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓのＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ）を、１．０ｍｌ／分の流速にて６０℃で行った。用いた勾配条件は次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／リットルの酢酸アンモニウム溶液＋５％のアセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノールの混合物、１／１）を０．２分維持、それから３．０分で１００％Ｂに、３．１５分まで維持し、そして初期条件に３．３分から５．０分まで平衡化した。注入容量２μｌ。０．０９秒間に１００から１０００まで走査することにより、０．３０のステップサイズおよび０．１０分のピーク幅で低解像度質量スペクトル（四重極、ＭＳＤ）を取得した。正および負の両方のイオン化モードについて毛細管針の電圧は１．０ｋＶであり、そしてフラグメンター電圧は７０Ｖであった。

方法１０
一般手Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）を、ＭＳ検出器への分割なしで０．８ｍｌ／分の流速にて６０℃で行った。用いた勾配条件は次の通りである：９５％Ａ（０．５ｇ／リットルの酢酸アンモニウム溶液＋５％のアセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノールの混合物、１／１）から４．９分で２０％Ａ、８０％Ｂに、５．３分で１００％Ｂに、５．８分まで維持、そして初期条件に６．０分から７．０分まで平衡化した。注入容量０．５μｌ。０．０８秒のインター−チャンネルディレイを用いて、０．１秒間に１００から１０００まで走査することにより低解像度質量スペクトル（ＳＱＤ検出器；四重極）を取得した。毛細管針の電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は正のイオン化モードには２０Ｖであり、そして負のイオン化モードには３０Ｖであった。

薬理学
ヒトＤ２ _Ｌ 受容体に対するインビトロ結合親和性
ヒトドーパミンＤ２_Ｌ受容体トランスフェクトＣＨＯ細胞の凍結膜を解凍し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５ホモジナイザーを用いて軽く均一にし、そしてＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイバッファー（ＮａＣｌ、ＣａＣｌ_２、ＭｇＣｌ_２、ＫＣｌをそれぞれ５０、１
２０、２、１および５ｍＭ含有し、ＨＣｌでｐＨ７．７に調整した）で特異的結合および非特異的結合に最適な適切な蛋白質濃度になるように希釈した。放射性リガンドである［^３Ｈ］スピペロン（ＮＥＮ、比活性〜７０Ｃｉ／ミリモル）をアッセイバッファー中で２ナノモル／リットルの濃度になるように希釈した。次いで調製した放射性リガンド（５０μｌ）を、対照である１０％のＤＭＳＯ、Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ（１０^−６モル／リットルの最終濃度）または問題の化合物のいずれか（５０μｌ）と一緒に４００μｌの調製した膜溶液と一緒にインキュベーションした（３０分間、３７℃）。膜に結合した活性をＰａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ回収装置に通してＧＦ／Ｂ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓで濾過し、そして氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ；ｐＨ７．７；６ｘ０．５ｍｌ）で洗浄した。フィルターを乾燥させた後、シンチレーション流体を添加して、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて計数した。特異的結合パーセントおよび競合結合曲線の計算をＳ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて実施した。大部分の化合物が＞５．０のｐＩＣ_５０値を示した。

迅速解離
１０μＭ未満のＩＣ_５０を示す化合物は、Ｊｏｓｅｅ Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒ Ｇｏｍｍｅｒｅｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８４、４（７），８１７−８４５に公開されている方法から適合させた間接的アッセイで試験してそれらの解離速度を評価した。最初に、化合物はそれらのＩＣ_５０の４倍の濃度で２ｍｌ容量のヒトＤ２Ｌ受容体細胞膜と一緒に２５℃で１時間インキュベーションし、次いでガラス繊維フィルターの上で４０ウェルマルチビダー（ｍｕｌｔｉｖｉｄｏｒ）を使用して吸引濾過した。その後直ちに真空を解放した。１ｎＭの［^３Ｈ］スピペロンを含有する予め温めた（２５℃）バッファー０．４ｍｌを、前記フィルターの上に加えて５分間置いた。インキュベーションは、真空を開始して直ちに２ｘ５ｍｌの氷冷バッファーですすぐことにより停止した。フィルターに結合した放射能の測定を液体シンチレーション分光計を用いて実施した。このアッセイの原理は、ある化合物がＤ２受容体から解離する速度が速ければ速いほど［^３Ｈ］スピペロンがＤ２受容体と速く結合するという仮定に基づく。例えばＤ２受容体を１８５０ｎＭ（４ｘＩＣ_５０）の濃度のクロザピンと一緒にインキュベートすると、フィルター上で５分間インキュベートした後の［^３Ｈ］スピペロンの結合はそれの総結合能力（薬剤の不存在で測定）の６０−７０％に相当する。他の抗精神病薬と一緒にインキュベートした場合、［^３Ｈ］スピペロン結合は２０から５０％の範囲で変動する。クロザピンを各濾過実験に含めたので、試験した化合物がクロザピンと同じほどか、またはそれよりも速く解離するならば、それらは迅速解離性Ｄ２拮抗薬であると見なした。試験を受けた大部分の化合物は、クロザピンの解離速度よりも速かった（即ち＞５０％）。

ヒトＤ３受容体に対するインビトロ結合親和性
ヒトドーパミンＤ３受容体トランスフェクトＣＨＯ細胞の凍結膜を解凍し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５ホモジナイザーを用いて軽く均一にし、そして５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイバッファー［ＮａＣｌを１２０ｍＭ、ＣａＣｌ_２を２ｍＭ、ＭｇＣｌ_２を１ｍＭ、ＫＣｌを５ｍＭおよびＢＳＡを０．１％含有（ＨＣｌでｐＨ７．４に調整）］で特異的結合および非特異的結合に最適な適切な蛋白質濃度になるように希釈した。放射性リガンドである［^１２５Ｉ］ヨードスルプリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ、比活性〜２０００Ｃｉ／ミリモル）をアッセイバッファー中で２ｎＭの濃度に希釈した。次いで調製した放射性リガンド（２０μｌ）を対照である１０％のＤＭＳＯ、リスペリドン（１０^−６Ｍの最終濃度）または問題の化合物のいずれか（４０μｌ）と一緒にして７０μｌの調製した膜溶液および７０μｌのＷＧＡ被覆ＰＶＴビーズ（０．２５ｍｇ／ウェルの最終濃度）と一緒にインキュベーションした。室温で２４時間振とうした後、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（商標）シンチレーションカウンターで計数した。特異的結合パーセントおよび競合結合曲線をＳ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて算出した。

ヒト５ＨＴ６受容体に対するインビトロ結合親和性
ヒトセロトニン５ＨＴ６受容体トランスフェクトＨＥＫ細胞の凍結膜を解凍し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５ホモジナイザーを用いて軽く均一にした後、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイバッファー［ＭｇＣｌ_２を１０ｍＭ、ＥＤＴＡを１ｍＭおよびパーギリンを１０μＭ含有（ＨＣｌでｐＨ７．４に調整）］中で特異的結合および非特異的結合に最適な適切な蛋白質濃度になるように希釈した。放射性リガンドである［^３Ｈ］リセルグ酸ジエチルアミド（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、比活性〜８０Ｃｉ／ミリモル）をアッセイバッファー中で２０ｎＭの濃度になるように希釈した。次いで放射性リガンド（２０μｌ）を、対照である１０％のＤＭＳＯ、Ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎｅ（１０^−５Ｍの最終濃度）または問題の化合物のいずれか（４０μｌ）と一緒にして７０μｌの調製した膜溶液および７０μｌのＷＧＡ被覆ＰＶＴビーズ（０．２５ｍｇ／ウェルの最終濃度）と一緒にインキュベーションした。室温で２４時間振とうした後、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（商標）シンチレーションカウンターで計数した。特異的結合パーセントおよび競合結合曲線をＳ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて算出した。

Claims (7)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   −Ａ^１＝Ａ^２−は、−Ｎ＝ＣＲ^１−または−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、
   Ｒ^１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１−３アルキルオキシまたはＣ_１−３アルキルであり、
   Ｒ^２は、フェニル；ハロ、シアノ、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、モノ−およびポリハロ−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキルオキシ、Ｃ_１−３アルキルオキシＣ_１−３アルキル、アミノカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；ピリジニル；ハロ、Ｃ_１−３アルキルオキシ、アリールＣ_１−３アルキルオキシ、モノ−およびジ（Ｃ_１−３アルキル）アミノおよびアリールＣ_１−３アルキルアミノからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ハロおよびＣ_１−３アルキルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたチエニルである］
   の化合物またはそれらの立体異性体、またはそれらの溶媒和物またはそれらの塩。
2. −Ａ^１＝Ａ^２−が、−Ｎ＝ＣＲ^１−であり、
   Ｒ^１が、水素、シアノまたはメトキシであり、
   Ｒ^２が、フェニルまたはハロで置換されたフェニルである、
   請求項１に記載の化合物、またはそれらの溶媒和物またはそれらの塩。
3. −Ａ^１＝Ａ^２−が、−ＣＲ^１＝Ｎ−であり、
   Ｒ^１が、水素、メチル、シアノ、ヒドロキシまたはメトキシであり、
   Ｒ^２が、フェニルまたはハロで置換されたフェニルである、
   請求項１に記載の化合物、またはそれらの溶媒和物またはそれらの塩。
4. 治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
5. 薬剤として使用するための請求項１に記載の化合物。
6. 抗精神病薬として使用するための請求項５に記載の化合物。
7. 統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、特定不能精神病性障害、認知症関連精神病、大鬱病性障害、気分変調性障害、月経前気分不快障害、特定不能鬱病性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、特定不能双極性障害、一般身体疾患による気分障害、物質誘発性気分障害、特定不能気分障害、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、広汎性発達障害、注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障
   害、妄想型人格障害、分裂病型人格障害、統合失調症型人格障害、チック障害、トゥレット・シンドローム、物質依存、物質乱用、薬物離脱、抜毛癖、および認知に障害がある状態、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、健忘障害、軽度認知障害、および加齢関連認知低下、および摂食障害、例えば拒食症および過食症など、および肥満症を処置または防止する薬剤として使用するための請求項１に記載の化合物。