KR102615099B1 - 아릴 헤테로시클릭 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제 - Google Patents
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Abstract
개시내용은 포르밀 펩티드 2 (FPR2) 수용체 효능제 및/또는 포르밀 펩티드 1 (FPR1) 수용체 효능제인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 개시내용은 또한 예를 들면, 아테롬성동맥경화증, 심부전, 및 관련 질환의 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법 및 조성물을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 6월 9일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/517,204의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
본 발명은 포르밀 펩티드 2 (FPR2) 수용체 효능제 및/또는 포르밀 펩티드 1 (FPR1) 수용체 효능제인 신규 피페리디논 화합물, 그를 함유하는 조성물 및 예를 들면, 아테롬성동맥경화증, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 관련 질환의 치료에서의 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.
포르밀 펩티드 수용체 2 (FPR2)는 주로 포유동물 식세포 백혈구에 의해 발현되고 숙주 방어 및 염증에서 중요한 것으로 공지된 7개의 막횡단 도메인, G 단백질-커플링된 수용체의 작은 그룹에 속한다. FPR2는 FPR1 및 FPR3과 상당한 서열 상동성을 공유한다. 총체적으로, 이들 수용체는 화학 유인물질로 작용하고 식세포를 활성화시키는 N-포르밀 및 비포르밀 펩티드를 비롯한 다수의 구조적으로 다양한 군의 효능제에 결합한다. 내인성 항염증 펩티드 아넥신 A1 및 그의 N-말단 단편 또한 인간 FPR1 및 FPR2에 결합한다. 중요하게는, 작은 해소촉진 매개체(pro-resolution mediators) (SPM)의 새로이 발견된 부류에 속하는 항염증 에이코사노이드 리폭신 A4가 FPR2에 대한 특이적 효능제로 확인된 바 있다 (문헌 [Ye RD., et al., Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61]).
내인성 FPR2 해소촉진 리간드, 예컨대 리폭신 A4, 및 아넥신 A1은 수용체에 결합하여 폭넓은 배열의 다양한 세포질 캐스케이드 예컨대 Gi 커플링, Ca2+ 가동화 및 β-아레스틴 동원(β-arrestin recruitment)을 유발한다. 리폭신 A4에 의한 FPR2 활성화는 펩티드성 효능제, 예컨대 혈청 아밀로이드 A (SAA)의 효과를 변경하며, 세포 유형에 따라 인산화 경로에 대한 대안적인 효과를 갖는다. 리폭신은 호중구, 대식세포, T-, 및 B-세포를 포함하는 선천성 및 적응성 면역계 둘 다의 성분을 조절한다. 호중구에서, 리폭신은 그들의 이동성, 세포독성 및 수명을 조정한다. 대식세포에서, 리폭신은 그들의 아폽토시스를 방지하고 에페로시토시스(efferocytosis)를 증진시킨다. 대부분의 염증 세포에서, 리폭신은 또한 몇몇 염증유발 시토카인(pro-inflammatory cytokine) 예컨대 IL-6, IL-1β 및 IL-8의 발현을 하향-조절할 뿐만 아니라, 항염증성 시토카인 IL-10의 발현을 상향-조절한다 (문헌 [Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92]). 호중구 및 대식세포에 대한 리폭신의 1차 효과는 염증의 종결 및 염증 해소의 개시이다. 후자는 주로 항섬유화 상처 치유 및 손상된 조직의 항상성으로의 복귀를 증진시키는데 기여한다 (문헌 [Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63]).
만성 염증은 많은 인간 질환의 발병기전의 경로의 부분이며, FPR2 효능제를 사용한 해소 경로의 자극은 보호 및 수복 효과를 둘 다 가질 수 있다. 허혈-재관류(Ischaemia-reperfusion) (I/R) 손상은 높은 이환율 및 사망률과 연관된 여러 질환 예컨대 심근 경색 및 졸중의 공통적인 특색이다. 허혈-재관류 손상으로 인한 심근세포 사멸 및 병리학적 재형성과 연관된 비-생산적 상처 치유는 반흔 형성, 섬유증, 및 점진적인 심장 기능의 상실로 이어진다. FPR2 조정은 손상 후 심근 상처 치유를 증진시키고 유해 심근 재형성을 감소시키는 것으로 제안된다 (문헌 [Kain V., et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35]). 또한 중추 신경계에서, FPR2 해소촉진 효능제는 다양한 임상적 I/R 상태 예컨대 뇌졸중 (문헌 [Gavins FN., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76]) 및 I/R 유발 척수 손상 (문헌 [Liu ZQ ., et al., Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33])의 치료를 위한 유용한 치료제일 수 있다.
I/R 유발 손상 치료를 위해 신규 해소촉진 효능제를 사용하여 FPR2를 표적화하는 것의 유익한 효과뿐만 아니라, 이들 리간드의 유용성은 다른 질환에 또한 적용될 수 있다. 심혈관계에서 FPR2 수용체 및 그의 해소촉진 효능제는 아테롬발생-플라크 안정화 및 치유를 담당하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Petri MH., et al., Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74; 및 Fredman G., et al., Sci. Trans. Med., 2015, 7(275); 275ra20]). FPR2 효능제는 또한 만성 염증성 인간 질환 예를 들어 감염성 질환, 건선, 피부염, 안구 염증, 패혈증, 통증, 대사성/당뇨병 질환, 암, COPD, 천식 및 알레르기성 질환, 낭성 섬유증, 급성 폐 손상 및 섬유증, 류마티스성 관절염 및 다른 관절 질환, 알츠하이머병, 신장 섬유증, 및 기관 이식의 전임상 모델에서 유익한 것으로 나타났다 (문헌 [Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63, Perrett, M., et al., Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755]).
발명의 설명
본 발명은 포르밀 펩티드 2 (FPR2) 수용체 효능제 및/또는 포르밀 펩티드 1 (FPR1) 수용체 효능제인 화학식 I의 화합물, 그를 함유하는 조성물 및 예를 들면, 아테롬성동맥경화증, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 관련 질환의 치료에서의 그의 사용 방법을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고
여기서,
Ar1은 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 벤조디옥실이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 및 알킬술포닐로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar3은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로방향족 고리계이고;
R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이며, 시아노, 알킬, 플루오로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, ((R2)(R3)N)알킬, 히드록시, 알콕시, (R2)(R3)N, (R2)(R3)NCO, 및 Ar3으로부터 선택된 0-2개의 치환기로 치환되고;
R2는 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 또는 알킬술포닐이고;
R3은 수소 또는 알킬이거나;
또는 NR2R3은 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되고, 플루오로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 플루오로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
X는 수소, 플루오로, 히드록시, 또는 알콕시이다.
본 발명의 또 다른 측면은
Ar1은 페닐, 피라지닐 또는 피리디닐이며 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 알킬티오, 및 알킬술포닐로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 페닐 또는 피리디닐이며 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar3은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로방향족 고리계이고;
R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이며, 시아노, 알킬, 플루오로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, ((R2)(R3)N)알킬, 히드록시, 알콕시, (R2)(R3)N, (R2)(R3)NCO, 및 Ar3으로부터 선택된 0-2개의 치환기로 치환되고;
R2는 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 또는 알킬술포닐이고;
R3은 수소 또는 알킬이거나;
또는 NR2R3은 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되고, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
X는 수소, 플루오로, 히드록시, 또는 알콕시인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar1이 페닐 또는 피리디닐이며 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 및 알킬술포닐로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar2가 페닐 또는 피리디닐이며 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar3이 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 모노시클릭 헤테로방향족 고리계인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar3이 1-3개의 질소 원자를 갖는 6-원 모노시클릭 헤테로방향족 고리계인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이며, 시아노, ((R2)(R3)N)알킬, 및 히드록시로부터 선택된 0-2개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물을 대하여, 가변 치환기 예를 들어 Ar1, Ar2, Ar3, R1, R2, R3, 및 X의 임의의 예의 범주는 가변 치환기의 임의의 다른 예의 범주와 독립적으로 사용될 수 있다. 이에 따라 본 발명은 상이한 측면의 조합을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 모노시클릭 고리계를 의미한다. 탄화수소 모이어티를 갖는 용어 (예를 들어, 알콕시)는 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화 이성질체를 포함한다. "아릴"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 비시클릭 고리계는 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐 기로 이루어질 수 있다. 아릴 기의 대표적인 예는 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 및 테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 결합 부착 위치가 규정되지 않은 경우에, 결합은 관련 기술분야의 기술자에 의해 이해된 바와 같이 임의의 적절한 위치에 부착될 수 있다. 치환기와 결합 패턴의 조합은 단지 관련 기술분야의 기술자에 의해 이해된 바와 같이 안정한 화합물이 되는 것들만이다. 괄호 및 다중괄호 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하고자 하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 예컨대 ((R)알킬)은 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
헤테로아릴은 N-치환된 피리디노닐을 포함한다: 
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 현저하게 기여하지 않고, 그 자체로 약리학적 등가물로서 기능하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부는 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체의 제조 및 분리 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 본 발명은 회전장애이성질체 및 회전 이성질체를 포함한다.
본 발명은 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 이용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서의, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정성 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적, 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
생물학적 방법
N-포르밀 펩티드 수용체 (FPR)는 염증 동안 백혈구 반응을 촉진하는 화학 유인물질 수용체의 패밀리이다. FPR은 7개의 막횡단 도메인 G 단백질-커플링된 수용체 슈퍼패밀리에 속하고, 억제 G-단백질 (Gi)에 연결된다. 패밀리 구성원 3종 (FPR1, FPR2 및 FPR3)은 인간에서 확인되었고, 다양한 분포로 골수 세포에서 우세하게 발견되며, 또한 다수의 기관 및 조직에서 보고된 바 있다. 효능제 결합 후에, FPR은 다수의 생리학적 경로, 예컨대 세포내 신호전달, Ca2+ 가동화 및 전사를 활성화한다. 패밀리는 염증유발 및 해소촉진 하류 반응 둘 다를 활성화하는 단백질, 폴리펩티드 및 지방산 대사물을 포함하는 다양한 세트의 리간드와 상호작용한다.
FPR2 수용체는 다중 리간드에 결합하여 염증성 및 항염증성 반응을 촉발시킨다. FPR2에 의한 염증 매개체 방출은 내인성 단백질 리간드 예컨대 혈청 아밀로이드 A (SAA) 및 아밀로이드 β (1-42)에 의해 촉진되고, 반면에 염증의 해소는 아라키돈산 대사물, 리폭신 A4 (LXA4) 및 Epi-리폭신 (ATL) 및 도코사헥센산 대사물, 레졸빈 D1 (RvD1)을 포함하는 리간드에 의해 유발된다. 해소촉진 지방산 대사물은 FPR2 수용체를 통하여 대식세포에 의한 아폽토시스 호중구의 식세포작용을 자극함으로써 염증의 억제 및 해소를 매개한다. 아폽토시스 호중구의 제거는 해소촉진 경로를 활성화하는 시토카인의 방출을 유발한다.
FPR1 수용체는 본래 N-포르밀메티오닌 함유 펩티드, 예컨대 N-포르밀메티오닌-류실-페닐알라닌 (FMLP)에 대한 고친화도 수용체로서 단리되었다. 상기 단백질은 포유동물 식세포 및 혈액 백혈구를 침입 병원체 또는 염증발생 조직의 부위로 향하게 하고, 병원체를 사멸시키고 세포 파편을 제거하기 위해 이들 세포를 활성화한다.
FPR2 및 FPR1 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 검정. 포르스콜린 (FPR2에 대하여 5 μM 최종 또는 FPR1에 대하여 10 μM 최종) 및 IBMX (200 μM 최종)의 혼합물을 1.7 nM 내지 100 μM의 범위의 최종 농도에서 DMSO (1 % 최종) 중의 시험 화합물로 사전에 점찍은(pre-dotted) 384-웰 프록시플레이트(Proxiplate) (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))에 첨가하였다. 인간 FPR1 또는 인간 FPR2 수용체를 과발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO)를 10 % 검증 FBS, 250 μg/ml 제오신 및 300 μg/ml 히그로마이신 (라이프 테크놀로지(Life Technologies))이 보충된 F-12 (햄스(Ham's)) 배지에서 배양하였다. 0.1 % BSA (퍼킨-엘머)가 보충된 둘베코의 PBS(Dulbecco's PBS) (칼슘 및 마그네슘과 함께) (라이프 테크놀로지)에 웰 당 2,000 개의 인간 FPR2 세포 또는 웰 당 4000 개의 인간 FPR1 세포를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 제조업체의 지침서에 따라 HTRF 하이레인지(HiRange) cAMP 검정 시약 키트 (시스바이오(Cisbio))를 사용하여 세포 내 cAMP 수준을 결정하였다. 크립테이트 접합된 항-cAMP 및 d2 형광단-표지된 cAMP의 용액을 공급된 용해 완충제 중에서 개별적으로 제조하였다. 반응이 완료되면, 동등 부피의 d2-cAMP 용액 및 항-cAMP 용액으로 세포를 용해시켰다. 1시간의 실온 인큐베이션 후, 400 nm 여기(excitation) 및 590 nm 및 665 nm에서의 이중 방출(dual emission)에서 엔비전(Envision) (퍼킨-엘머)을 사용하여 시간-분해 형광 강도를 측정하였다. 보정 곡선은 590 nm 방출로부터의 강도 대비 665 nm 방출로부터의 형광 강도 비를 cAMP 농도에 대해 플로팅함으로써 1 μM 내지 0.1 pM 범위의 농도에서 외부 cAMP 표준물을 사용하여 작성하였다. 그 다음 cAMP 수준 대 화합물 농도의 플롯으로부터 4-파라미터 로지스틱 방정식에 피팅함으로써, cAMP 생성을 억제하는 화합물의 효력 및 활성을 결정하였다.
하기 개시된 실시예를 상기 기재된 FPR2 및 FPR1 cAMP 검정에서 시험하였고, FPR2 및/또는 FPR1 효능제 활성을 갖는 것을 확인하였다. 한 검정에서 ≤ 1.25 μM (1250 nM)의 IC50 값의 범위가 관찰되었다. 하기 표 1은 하기 실시예에 대해 측정된 FPR2 및 FPR1 cAMP 검정의 EC50 값을 열거한다.
표 1.
하기 실시예를 상기 기재된 hFPR2 검정에서 시험하였고 ≤ 0.010 μM (10 nM)의 EC50 값으로 hFPR2 효능제 활성을 갖는 것을 확인하였다: 1, 2, 5, 7, 8, 9, 12, 14, 19, 20, 23, 24, 25, 28, 31, 33, 36, 39, 46, 49, 50, 51, 55.
하기 실시예를 상기 기재된 hFPR2 검정에서 시험하였고 0.010 μM 내지 0.100 μM의 EC50 값으로 hFPR2 효능제 활성을 갖는 것을 확인하였다: 4, 10, 13, 15, 16, 17, 21, 26, 29, 34, 37, 40, 43, 63, 64, 68, 70.
하기 실시예를 상기 기재된 hFPR2 검정에서 시험하였고 0.10 μM 내지 1.25 μM의 EC50 값으로 hFPR2 효능제 활성을 갖는 것을 확인하였다: 3, 11, 22, 30, 32, 35, 38, 45, 47, 48, 54, 56, 59, 60, 61, 65, 66, 67.
제약 조성물 및 사용 방법
본 발명의 화합물은 다양한 상태 및 장애 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 심부전, 폐 질환 예를 들어, 천식, COPD, 낭성 섬유증; 신경염증성 질환 예를 들어 다발성 경화증, 알츠하이머병, 졸중; 및 만성 염증성 질환 예컨대 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 건선, 패혈증, 루푸스 및 신장 섬유증의 치료를 위해 환자에 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 적어도 1종의 다른 치료제 및 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물이다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 명시된 의미를 갖는다. 용어 "환자"는 해당 분야의 진료의가 결정하는 바와 같이 요법에 적합한 대상체를 의미하고, 이 분야의 진료의가 이해하는 바와 같이 FPR2 및/또는 FPR1 효능제를 사용한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 인간을 비롯한 모든 적합한 포유동물 종을 포괄한다. 공통 위험 인자는 연령, 성별, 체중, 가족력, 수면 무호흡, 음주 또는 흡연, 신체적 비활동성 부정맥 또는 인슐린 저항성의 징후, 예컨대 흑색 극세포증, 고혈압, 이상지혈증 또는 다낭성 난소 증후군 (PCOS)을 포함한다. "치료하는" 또는 "치료"는 관련 기술분야의 진료의가 이해하는 바와 같이 환자의 치료를 포괄하고, 질환-상태를 억제하는 것, 즉 질환-상태 발병을 억제하는 것; 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 야기하는 것; 및/또는 환자에서 질환-상태가 발생하는 것을 예방하는 것을 포함한다. "치료 유효량"은 이 분야의 진료의가 이해하는 바와 같이 효과적인 또는 유익한 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
"제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 진료의가 이해하는 바와 같이 생물학적 활성제를 전달하기 위한 매질, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 인자에 따라 제제화된다. 이들은 비제한적으로 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물을 투여할 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적으로 하는 치료 적응증을 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 이들의 선택에 수반되는 인자에 대한 기재는 문헌 [Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)]와 같은 참조문헌에서와 같이 관련 기술분야에 공지되어 있다.
고체 조성물은 일반적으로 투여 단위로 제제화되고, 용량당 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분 형태를 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg이다.
액체 조성물은 통상적으로 투여 단위 범위 내이다. 일반적으로, 액체 조성물은 1-100 mg/mL의 단위 투여량 범위 내일 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL 및 100 mg/mL이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 심장 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 협심증, 불안정형 협심증, 심근경색, 심부전, 급성 관상동맥 질환, 급성 심부전, 만성 심부전 및 심장 의인성 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 심장 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료가 심근경색후인 심장 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 심장 질환이 만성 심부전과 연관된 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료가 심근 상처 치유를 개선하기 위한 것인 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료가 심근 섬유증을 감소시키기 위한 것인 방법이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포괄하고; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 심혈관제와 유사할 것이다. 본 발명의 화합물에 대한 투여 요법 및 투여를 위한 방식은 관련 기술분야의 진료의에 의해 공지된 공지된 인자에 따라 달라질 것이고, 수용자의 연령, 성별, 건강, 의학적 상태, 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로 및 목적하는 효과를 포함한다. 전형적으로, 1 일 투여량은 매일 0.1-100 mg/kg 체중일 것이다. 일반적으로, 보다 많은 화합물이 경구로 요구되고, 보다 적은 화합물이 비경구로 요구된다. 구체적 투여 요법은, 그러나, 의사에 의해 타당한 의학적 판단을 사용하여 결정될 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 적어도 1종의 다른 치료제와 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심장 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 질환 또는 장애의 치료에 유용한 다른 적합한 치료제 예를 들어 항아테롬성동맥경화제, 항이상지혈증제, 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항혈전 작용제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 인지 촉진제, 식욕 억제제, 심부전 치료제, 말초 동맥 질환 치료제, 악성 종양 치료제, 및 항염증제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 루프 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB), 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제 (ARNI), 베타 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 니트록실 공여자, RXFP1 효능제, APJ 효능제 및 강심제로부터 선택된 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 심부전제와 함께 사용될 수 있다. 이들 작용제는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 사쿠비트릴-발사르탄, 티아지드 이뇨제, 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 카르베딜롤, 메토폴롤, 비소프롤롤, 세렐락신, 스피로노락톤, 에플레레논, 이바브라딘, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베스타라인, 로사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 FPR2를 수반하는 시험 또는 검정에서 표준물 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준물 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 FPR2 활성을 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지된 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 수행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 FPR2를 수반하는 진단 검정에 사용될 수 있다.
화학적 방법
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1x"는 1회, "2x"는 2회, "3x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "aq"는 수성, "Col"은 칼럼, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "nM"은 나노몰, "mol"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "ON"은 밤새, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mw" 또는 "μwave"는 마이크로웨이브, "mp"는 융점, "Wt"는 중량, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학 명칭이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 구체적 실시양태 섹션에서의 방법을 비롯한 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성 반응식에 제시된 구조 넘버링 및 가변기 넘버링은 청구범위 또는 명세서의 나머지에서의 구조 또는 가변기 넘버링과 별개이고, 이와 혼동되어서는 안된다. 반응식에서의 가변기는 단지 본 발명의 일부 화합물의 제조 방법만을 예시하는 것으로 한다.
본 개시내용은 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 실시예는 예시로서 모든 측면에서 고려되지만 제한되지는 않아야 하며, 특허청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변형이 그 안에 포괄되는 것으로 의도된다.
또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인지될 것이다. 숙련된 진료의에 대해 많은 대안을 기재하고 있는 권위있는 설명은 문헌 [Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)]이다.
화학식 (IA)을 갖는 화합물: 여기서 고리 A 및 B 및 C는 각각 Ar1 및 Ar2로서 상기 정의된 바와 같고, 하기의 하나 이상의 합성 반응식에 의해 제조될 수 있다.
고리 A 및 B가 치환된 페닐 고리 또는 헤테로아릴 고리인 본 발명의 1-아릴피페리디논 화합물은 적합하게 치환된 아릴 할라이드 예컨대 화합물 1a로부터 출발하여 반응식 1에 나타난 전체적 경로에 의해 제조될 수 있다. 1a의 치환된 적합하게 보호된 3-아미노피페리딘-2-온으로의 팔라듐 또는 구리-촉매된 커플링, 여기서 PG는 보호기 예컨대 Boc 또는 Cbz이다. 이 변환을 위한 방법은 고리 B의 성질에 따라 울만, 골드버그 및 부흐발트 구리-촉매된 아미드화 또는 부흐발트 Pd-촉매된 아미드화의 변형을 포함하며, 이들 유형의 커플링에 대해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용한다 (예를 들어 문헌 [Yin & Buchwald Organic Lett. 2000, 2, 1101; Klapers et al. JACS, 2001, 123, 7727; Klapars et al. JACS, 2002, 124, 7421; Yin & Buchwald JACS. 2002, 124, 6043; Kiyomor, Madoux & Buchwald, Tet. Lett., 1999, 40, 2657, Surry and Buchwald Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 6338, Surry & Buchwald Chem Sci. 2011 ; 2(1): 27-50; Shaughnessy, Ciganek & DeVasher, Organic Reactions. 2014, 85:1:1-668] 참조). 1b로부터의 보호기의 제거에 이어서 생성된 유리 아민과 적합하게 치환된 아릴 이소시아네이트, 1e 또는 페닐카르바메이트 1f의 축합은 우레아 1d를 제공할 수 있다. 적합한 이소시아네이트 또는 페닐카르바메이트는 또한 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 상응하는 아릴아민으로부터 용이하게 수득될 수 있다. 대안적으로, 우레아 1d는 탈보호된 3-아미노피페리디논 중간체를 4-니트로페닐클로로포르메이트로 처리하여 카르바메이트를 형성하고, 이어서 적절하게 치환된 아릴아민 1g를 사용한 축합에 의해 수득될 수 있다. 또한 고리 A 및 B가 헤테로아릴 고리, 예컨대 피리딘, 피리미딘, 티아졸 등인 본 발명의 추가의 화합물은 반응식 1에 요약된 방법을 이용하여 1a 대신 적절한 헤테로아릴 아이오다이드 또는 브로민, 및 헤테로아릴 아민을 사용함으로써 또한 제조될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 헤테로원자 함유 고리로 치환된 다른 아릴 브로마이드는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있고, 본 발명의 다른 화합물에 접근하기 위해 반응식 1에 사용될 수 있다. R에서의 치환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 합성 방법을 사용하여 중간체 1a, 1b, 1c 또는 1d에서 조작될 수 있다.
반응식 1
달리 나타낸 경우를 제외하고는, 하기 방법을 예시된 실시예에 사용하였다. 중간체 및 최종 생성물의 정제를 정상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행하였다. 정상 크로마토그래피를 사전패킹된 SiO2 카트리지를 사용하여, 달리 나타내지 않는 한 헥산 및 EtOAc의 구배 또는 DCM 및 MeOH의 구배를 사용하여 용리시키면서 수행하였다. 역상 정제용 HPLC를 C18 칼럼을 사용하여 용매 A (물 중 10 mM 아세트산암모늄) 및 용매 B (ACN, UV 220 nm)의 구배, 또는 용매 A (물 중 10 mM 아세트산암모늄) 및 용매 B (MeOH, UV 220 nm)의 구배, 또는 용매 A (물 중 0.1% TFA) 및 용매 B (ACN, UV 220 nm)의 구배 (또는) 선파이어 정제용 C18 OBD 5μ 19x150mm, 0-100% B로부터 25분 구배로 용리시키면서 수행하였다. A = 물 중 10 mM 아세트산암모늄. B = ACN/MeOH (또는) 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 1500 mm, 5-μm 입자; A = 물 중 10 mM 아세트산암모늄. B = ACN/MeOH; 구배: 25분에 걸쳐 0-100% B, 이어서, 100% B에서 5-분 유지; 유량: 15 mL/분.
달리 언급되지 않는 한, 최종 생성물의 분석은 역상 분석용 HPLC에 의해 수행되었다.
방법 A: 선파이어 C18 칼럼 (3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm). 12분 동안 10-100% 용매 B 및 이어서 3분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 B: 엑스브리지 페닐 칼럼 (3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm). 12분 동안 10-100% 용매 B 및 이어서 3분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 C: 아센티스 익스프레스 C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 용매 A: 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.1% TFA; 온도: 50℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1분 유지; 유량: 1.1 mL/분.
방법 D: 아센티스 익스프레스 C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 용매 A: 95% 물, 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 5% 아세토니트릴; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 5% 물; 온도: 50℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1분 유지; 유량: 1.1 mL/분.
방법 E: 아센티스 익스프레스 C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 용매 A: 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.1% TFA; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1분 유지; 유량: 1.1 mL/분.
방법 F: 아센티스 익스프레스 C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 용매 A: 95% 물, 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 5% 아세토니트릴; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 5% 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1분 유지; 유량: 1.1 mL/분.
방법 G: 선파이어 C18 칼럼 (3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm). 25분에 걸쳐 10-100% 용매 B, 이어서 5분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 H: 엑스브리지 페닐 칼럼 (3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm). 25분에 걸쳐 10-100% 용매 B, 이어서 5분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 I: 선파이어 C18 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 150 mm). 12분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 3분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 J: 엑스브리지 페닐 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 150 mm). 12분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 3분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 K: 선파이어 C18 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 150 mm). 25분에 걸쳐 10-100% 용매 B, 이어서 5분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 L: 엑스브리지 페닐 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 150 mm). 25분에 걸쳐 10-100% 용매 B, 이어서 5분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA)이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 M: 선파이어 C18 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 150 mm). 18분에 걸쳐 10-100% 용매 B, 이어서 5분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 N: 엑스브리지 페닐 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 150 mm). 18분에 걸쳐 10-100% 용매 B, 이어서 5분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
SFC 및 키랄 순도 방법
방법 I: 키랄팩 AD-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 40% {IPA: ACN(1:1) 중 0.2% DEA}, 총 유량: 4.0g/분, 배압: 100bar, 온도: 25℃, UV: 218 nm.
방법 II: 키랄팩 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 40% {IPA: ACN(1:1) 중 0.2% DEA}, 총 유량: 4.0g/분, 배압: 104bar, 온도: 24.9℃, UV: 287 nm.
방법 III: 키랄팩 OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 30%(메탄올 중 0.3% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 101bar, 온도: 23.6℃, UV: 272 nm.
방법 IV: 키랄팩 AS-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 40%(메탄올 중 0.3% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 102bar, 온도: 25.4℃, UV: 272 nm.
방법 V: 키랄셀 OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 40%(메탄올 중 0.2% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 102bar, 온도: 24.6℃, UV: 272 nm.
방법 VI: 룩스셀룰로스-2, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 35%(메탄올 중 0.2% DEA), 총 유량: 3.0g/분, 배압: 101bar, 온도: 23.6℃, UV: 260 nm.
방법 VII: 키랄셀 AS-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 40%(메탄올 중 0.2% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 101bar, 온도: 24.4℃, UV: 270 nm.
방법 VIII: 키랄팩 IC, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 40%(메탄올 중 0.2% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 101bar, 온도: 24.4℃, UV: 270 nm.
방법 IX: 칼럼: 키랄팩IF (250 X 4.6mm), 5 마이크로미터, 이동상: 에탄올 중 0.2% DEA, 유량: 1.0ml/분.
방법 X: 칼럼: 룩스 아밀로스 2 ( 250 X 4.6mm), 5 마이크로미터, 이동상: n-헥산 : 에탄올 : 5:95 중 0.2% DEA, 유량 : 1.0ml/분.
방법 XI: 칼럼: 키랄셀 OD-H ( 250 X 4.6mm), 5 마이크로미터, 이동상: n-헥산 : 에탄올 : 70:30 중 0.2% DEA, 유량 : 1.0ml/분.
방법 XII: 칼럼: 키랄팩 ID 250 X 4.6mm), 5 마이크로미터, 이동상: 메탄올 중 0.1% DEA, 유량: 1.0ml/분.
실시예의 특징화에 이용되는 NMR.
1H NMR 스펙트럼은 하기와 같은 주파수에서 작동하여 브루커(Bruker) 또는 제올®푸리에(JEOL Fourier) 변환 분광계를 사용하여 수득하였다: 1H NMR: 400 MHz (브루커 또는 제올®) 또는 500 MHz (브루커 또는 제올®). 13C NMR: 100 MHz (브루커 또는 제올®). 스펙트럼 데이터를 하기 포맷으로 보고하였다: 화학적 이동 (다중도, 커플링 상수 및 수소 개수). 화학적 이동은 테트라메틸실란 내부 표준 (δ 단위, 테트라메틸실란 = 0ppm)의 ppm 다운필드로 명시되고/거나 용매 피크를 참조로 하였으며, 1H NMR 스펙트럼에서는 CD2HSOCD3에 대해 2.49ppm, CD2HOD에 대해 3.30ppm, CD3CN에 대해 1.94ppm 및 CHCl3에 대해 7.24ppm에서 나타나고, 13C NMR 스펙트럼에서는 CD3SOCD3에 대해 39.7ppm, CD3OD에 대해 49.0ppm 및 CDCl3에 대해 77.0ppm에서 나타났다. 모든 13C NMR 스펙트럼은 양성자 탈커플링되었다.
실시예 1
(R)-N-((1-(4-(2-옥소-3-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레이도)피페리딘-1-일)페닐)시클로부틸)메틸)메탄술폰아미드
실시예 1A: 1-(4-브로모페닐)시클로부탄-1-카르보니트릴
아르곤 분위기 하에 0℃에서 DMF (5 mL) 중 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴 (5.0 g, 26 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 DMF (45 mL) 중 NaH (2.3 g, 59 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 20분 후, 1,3-디브로모프로판 (2.9 mL, 28 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온이 되도록 하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 50% EtOAc-석유 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5% EtOAc-석유 에테르)에 의해 정제하여 실시예 1A를 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H).
실시예 1B: tert-부틸 (1-(4-(1-시아노시클로부틸)페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
실시예 1A (1.1 g, 4.7 mmol) 및 Cs2CO3 (2.3 g, 7.0 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 (2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트 (1 g, 4.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징한 다음, Xantphos (0.27 g, 0.47 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.21 g, 0.23 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 질소로 3분 동안 다시 퍼징하고, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc-석유 에테르)을 사용하여 정제하여 실시예 1B (1.0 g, 2.7 mmol, 58% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 370.6 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 5.46 (br. s., 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 3.74 - 3,68 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 3H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
실시예 1C: tert-부틸 (1-(4-(1-(아미노메틸)시클로부틸)페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
MeOH (10 mL) 중 실시예 1B (300 mg, 0.812 mmol)의 교반 용액에 라니 니켈 (70 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 하에 밤새 교반하고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 (2 x 10 mL)으로 연화처리하여 실시예 1C (150 mg, 0.40 mmol, 50% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 374.3 (M+H)+.
실시예 1D: tert-부틸 (1-(4-(1-(메틸술폰아미도메틸)시클로부틸)페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
0℃에서 DCM (5 mL) 중 실시예 1C (400 mg, 1.1 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.30 mL, 2.1 mmol) 및 메실클로라이드 (0.10 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 석유 에테르 (20 mL)로 연화처리하여 실시예 1D (440 mg, 0.97 mmol, 91% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 452.2 (M+H)+.
실시예 1E: N-((1-(4-(3-아미노-2-옥소피페리딘-1-일)페닐)시클로부틸)메틸)메탄술폰아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2 mL) 중 실시예 1D (200 mg, 0.44 mmol)의 빙냉 용액에 1,4-디옥산 (2.2 ml, 8.9 mmol) 중 4 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 감압 하에 건조시켜 점착성 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 연화처리하고, 건조시켜 실시예 1E (150 mg, 0.43 mmol, 96% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 352.2 (M+H)+.
실시예 1
(R)-N-((1-(4-(2-옥소-3-(3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레이도)피페리딘-1-일)페닐)시클로부틸)메틸)메탄술폰아미드
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 실시예 1E (75 mg, 0.19 mmol)의 빙냉 현탁액에 DIPEA (0.068 mL, 0.39 mmol) 및 페닐 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트 (55 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 이어서 키랄 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1 (24 mg, 0.044 mmol, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. RT = 1.58분, 99% (방법 F); MS(ESI) m/z: 540.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 8.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.65 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.20 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 5H), 2.03 - 1.91 (m, 3H), 1.86 -1.69 (m, 2H).
하기 표 1에 제시된 본 발명의 화합물의 추가적인 실시예를 실시예 1에 기재된 절차의 조합 또는 유기 합성의 관련 기술분야의 숙련된 기술자에게 공지된 그의 변형을 사용하여 제조하였다.
표 1.
실시예 52A: 1-(4-브로모페닐)시클로부탄-1-카르브알데히드
-10℃에서 디에틸 에테르 (10 mL) 중 1-(4-브로모페닐)시클로부탄-1-카르보니트릴 (500 mg, 2.1 mmol)의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (1.9 mL, 2.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (20 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (12% EtOAc-석유 에테르)에 의해 정제하여 실시예 52A (400 mg, 1.7 mmol, 79% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.52 (s, 1H), 7.55 - 7.23 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.06 - 1. 88 (m, 2H).
실시예 52B: tert-부틸 (1-(4-(1-포르밀시클로부틸)페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
실시예 52A (450 mg, 1.9 mmol), 및 Cs2CO3 (910 mg, 2.8 mmol)을 1,4-디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 (2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트 (400 mg, 1.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, Xantphos (110 mg, 0.19 mmol) 및 Pd2(dba)3 (85 mg, 0.093 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 질소로 3분 동안 다시 퍼징하고, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc-석유 에테르)을 사용하여 정제하여 실시예 52B (240 mg, 0.63 mmol, 34% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.55 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 5.52 (br. s., 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.08 - 1.85 (m, 4H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
실시예 52C: tert-부틸 (1-(4-(1-(모르폴리노메틸)시클로부틸)페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
모르폴린 (0.058 mL, 0.67 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (210 mg, 1.0 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 실시예 52B (250 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 (20 mL) 용액으로 켄칭하고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 실시예 52C (260 mg, 0.59 mmol, 87% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 잔류물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS(ESI) m/z: 444.6 (M+H)+.
실시예 52D: 3-아미노-1-(4-(1-(모르폴리노메틸)시클로부틸)페닐)피페리딘-2-온 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2 mL) 중 실시예 52C (260 mg, 0.586 mmol)의 빙냉 용액에 1,4-디옥산 (2.2 mL, 8.9 mmol) 중 4 N HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 감압 하에 건조시켜 점착성 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 연화처리하고, 건조시켜 실시예 52D (200 mg, 0.53 mmol, 90% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 344.6 (M+H)+.
실시예 52
(R)-1-(1-(4-(1-(모르폴리노메틸)시클로부틸)페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아
DIPEA (0.11 mL, 0.63 mmol) 및 페닐 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카르바메이트 (120 mg, 0.42 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 3-아미노-1-(4-(1-(모르폴리노메틸)시클로부틸)페닐)피페리딘-2-온 히드로클로라이드 (80 mg, 0.21 mmol)의 빙냉 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 역상 크로마토그래피에 이어서 키랄 HPLC에 의해 정제하여 실시예 52 (21 mg, 0.038 mmol, 18% 수율)을 수득하였다. RT = 1.80분, 99% (방법 F); MS(ESI) m/z: 532.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.13 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 4H), 6.81 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 6H), 2.59 (s, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 9H), 1.98 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.86 - 1.64 (m, 2H).
하기 표 2에 제시된 본 발명의 화합물의 추가적인 실시예를 실시예 52에 기재된 절차의 조합 또는 유기 합성의 관련 기술분야의 숙련된 기술자에게 공지된 그의 변형을 사용하여 제조하였다.
표 2
실시예 68
N-((1-(4-((3R,5R)-3-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레이도)-5-히드록시-2-옥소피페리딘-1-일)페닐)시클로프로필)메틸)메탄술폰아미드
실시예 68A: 트랜스-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-옥소피페리딘-3-일 아세테이트
tert-부틸 트랜스-5-히드록시-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트를 문헌 [Gordon, Sandra et al., Farmaco, 52(10), 603-608; 1997]의 절차를 사용하여 합성하였다. 아세트산 무수물 (20 mL, 210 mmol)을 피리딘 (20 mL) 중 tert-부틸 트랜스-(5-히드록시-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트 (8.0 g, 35 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 실시예 68A (8.0 g, 29 mmol, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 68B: 트랜스-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-(4-(1-시아노시클로프로필)페닐)-6-옥소피페리딘-3-일 아세테이트
1,4-디옥산 (4 mL) 중 실시예 68A (500 mg, 1.8 mmol)의 교반 용액에 1-(4-브로모페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴 (410 mg, 1.8 mmol), 및 Cs2CO3 (1200 mg, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, Xantphos (110 mg, 0.18 mmol) 및 Pd2(dba)3 (84 mg, 0.092 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 질소로 3분 동안 다시 퍼징하고, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc-석유 에테르)을 사용하여 정제하여 실시예 68B (250 mg, 0.61 mmol, 33% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/z: 414.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 5.61 (br. s., 1H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 4.29 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=14.4, 3.3 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=14.4, 2.6 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.43 - 1.39 (m, 2H).
실시예 68C: 트랜스-tert-부틸 (1-(4-(1-(아미노메틸)시클로프로필)페닐)-5-히드록시-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
MeOH (5 mL) 중 실시예 68B (250 mg, 0.605 mmol)의 교반 용액에 라니 니켈 (160 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (70 psi) 하에 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 (2 x 10 mL)으로 연화처리하여 실시예 68C (200 mg, 0.53 mmol, 88% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 376.6 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 5.18 (br. s., 1H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.44 (dd, J=12.5, 5.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 0.86 - 0.66 (m, 4H).
실시예 68D: 트랜스-tert-부틸 (1-(4-(1-(아미노메틸)시클로프로필)페닐)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
이미다졸 (45 mg, 0.67 mmol) 및 TBDMS-Cl (100 mg, 0.67 mmol)을 DCM (2 mL) 중 실시예 68C (250 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 증발시켜 실시예 68D (250 mg, 0.510 mmol, 77% 수율)을 수득하였다. MS (ES) m/z: 490.7 [M+H]+.
실시예 68E: 트랜스-tert-부틸 (5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-(1-(메틸술폰아미도메틸)시클로프로필)페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
0℃에서 DCM (2 mL) 중 교반 용액 실시예 68D (230 mg, 0.47 mmol)에 TEA (0.20 mL, 1.4 mmol) 및 메실클로라이드 (0.044 mL, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 석유 에테르 (20 mL)로 연화처리하여 실시예 68E (230 mg, 0.405 mmol, 86% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 568.7 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 5.62 (br. s., 1H), 4.24 (br. s., 2H), 3.80 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=13.6, 3.5 Hz, 1H), 3.29 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.65 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.97 - 0.86 (m, 13H), 0.09 (d, J=9.0 Hz, 6H).
실시예 68F: 트랜스-N-((1-(4-(3-아미노-5-히드록시-2-옥소피페리딘-1-일)페닐)시클로프로필)메틸)메탄술폰아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (2 mL) 중 실시예 68E (230 mg, 0.41 mmol)의 빙냉 용액에 1,4-디옥산 (2 mL, 8 mmol) 중 4 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 감압 하에 건조시켜 점착성 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 (2 x 20 ml)로 연화처리하고, 건조시켜 실시예 68F (140 mg, 0.396 mmol, 98% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 354.6 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.08 (t, J=6.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 3H), 3.79 - 3. 75 (m, 1H), 3.55 - 3. 50 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 1.82 - 1.78 (m, 1H), 0.95 - 0.76 (m, 4H).
실시예 68:
질소 하에 DMSO (2 mL) 중 실시예 68F (80 mg, 0.23 mmol)의 빙냉 용액에 K2CO3 (63 mg, 0.45 mmol) 및 페닐 (3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카르바메이트 (82 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 이어서 키랄 HPLC에 의해 정제하여 실시예 68 (6.0 mg, 11 μmol, 4.7% 수율)을 수득하였다. RT = 1.33분, 99% (방법 F); MS(ESI) m/z: 560.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 9.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.01 (t, J=6.1 Hz, 1H), 5.55 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.17 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 2H), 0.81 - 0.71 (m, 2H).
실시예 69
N-((1-(4-((3S,5S)-3-(3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레이도)-5-히드록시-2-옥소피페리딘-1-일)페닐)시클로프로필)메틸)메탄술폰아미드
실시예 69를 실시예 68의 합성으로부터 단리시켰다. 방법 F, RT = 1.327분, 100%. MS(ESI) m/z: 560.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (br. s., 1H), 9.19 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.05 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.67 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 4.13 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=12.5, 3.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.19 -1.14 (m., 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.83- 0.75 (m, 2H).
하기 표 3에 제시된 본 발명의 화합물의 추가적인 실시예를 실시예 1 및 68에 기재된 절차의 조합 또는 유기 합성의 관련 기술분야의 숙련된 기술자에게 공지된 그의 변형을 사용하여 제조하였다.
표 3. 합성 중에 라세미화가 발생할 수 있고, 이는 최종 단계에서 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분리되어 모든 가능한 입체이성질체를 수득할 수 있다.
하기 표 4에 제시된 본 발명의 화합물의 추가적인 실시예를 이전 실시예에 기재된 절차의 조합 또는 유기 합성의 관련 기술분야의 숙련된 기술자에게 공지된 그의 변형을 사용하여 제조하였다. 합성 중에 라세미화가 발생할 수 있고, 이는 최종 단계에서 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분리되어 모든 가능한 입체이성질체를 수득할 수 있다.
표 4
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로도 구현될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 측면에서 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로 고려되며, 상기 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 이에 따라 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그 안에 포괄되도록 의도되는 것이 바람직하다.
Claims (9)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서,
Ar1은 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 벤조디옥실이며, 시아노, 할로, 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 알킬티오, 및 알킬술포닐로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이며, 시아노, 할로, 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 및 플루오로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이며, 시아노, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, ((R2)(R3)N)알킬, 히드록시, 알콕시, (R2)(R3)N, (R2)(R3)NCO, 및 Ar3으로부터 선택된 0-2개의 치환기로 치환되고;
Ar3은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로방향족 고리계이고;
R2는 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 또는 알킬술포닐이고;
R3은 수소 또는 알킬이거나;
또는 (R2)(R3)N은 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고, 할로, 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 및 플루오로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
X는 수소, 플루오로, 히드록시, 또는 알콕시이다. - 제1항에 있어서,
Ar1은 페닐, 피라지닐 또는 피리디닐이며, 시아노, 할로, 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 알킬티오, 및 알킬술포닐로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 시아노, 할로, 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 및 플루오로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이며, 시아노, 알킬, 플루오로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, ((R2)(R3)N)알킬, 히드록시, 알콕시, (R2)(R3)N, (R2)(R3)NCO, 및 Ar3으로부터 선택된 0-2개의 치환기로 치환되고;
R2는 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 또는 알킬술포닐이고;
R3은 수소 또는 알킬이거나;
또는 (R2)(R3)N은 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고, 플루오로, 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 및 플루오로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
X는 수소, 플루오로, 히드록시, 또는 알콕시인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, Ar1은 페닐, 피라지닐 또는 피리디닐이며, 시아노, 할로, 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 알킬티오, 및 알킬술포닐로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar2는 시아노, 할로, 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 및 플루오로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이며, 시아노, ((R2)(R3)N)알킬, 및 히드록시로부터 선택된 0-2개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
- 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 심장 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제6항에 있어서, 심장 질환이 협심증, 불안정형 협심증, 심근경색, 심부전, 급성 관상동맥 질환, 급성 심부전, 만성 심부전 및 심장 의인성 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 제6항에 있어서, 치료가 심근경색 후인 제약 조성물.
- 삭제
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