JP2007536365A - H3リガンドとして有用な3‐または4‐一置換フェノールおよびチオフェノール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、‐CN、‐CH2OH、‐CH2‐O‐(C1〜C4)アルキル、‐C(O)OH、‐C(O)O(C1〜C4)アルキル、‐CH2‐NR1R2、‐C(O)NR3R4、‐CH2‐O‐het2、‐CH2‐het1およびhet1から選択され、‐CH2‐het1およびhet1の両方における基het1は、ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキル、‐S‐(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され;
R1は、水素または(C3〜C6)シクロアルキルにより任意に置換される(C1〜C4)アルキルであり;
水素、
(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ、‐S‐(C1〜C4)アルキル、‐O‐(C1〜C4)アルキル、‐SO2‐(C1〜C4)アルキル、‐SO‐(C1〜C4)アルキル、ハロ、het1、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、[(C1〜C4)アルキル]2アミノおよびフェニルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換される(C1〜C6)アルキルであって、上記フェニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される、
(C3〜C6)シクロアルキル、
ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキル、NH2および(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるhet2、
‐SO2‐R5(ここで、R5は、(C1〜C4)アルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、[(C1〜C4)アルキル]2アミノ、フェニルおよび‐(C1〜C4)アルキルフェニルからなる群から選択され、上記フェニルは、ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される)、ならびに
‐C(O)‐R6(ここで、R6は、(C1〜C4)アルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、[(C1〜C4)アルキル]2アミノ、フェニルおよび‐(C1〜C4)アルキルフェニルからなる群から選択され、上記フェニルは、ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される);
Yは、CH2、CH(OH)、O、C=OおよびNから選択され、上記NはH、(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルにより置換され;
Zは、O、S、SOおよびSO2から選択され;
の基であるか、あるいは
の基であり;
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲン原子を意味する。
「(C1〜Cx)アルキル」は、1〜x個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、例としては、例えば(x=4である場合)メチル、エチル、プロピル、i‐プロピル、n‐ブチル、i‐ブチル、sec‐ブチルおよびt‐ブチル、ならびにさらに(x=6である場合)ペンチル、i‐ペンチル、n‐ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。これは、アルキル基が置換基を、あるいは例えば‐S‐(C1〜C4)アルキル、‐O‐(C1〜C4)アルキル、‐SO2‐(C1〜C4)アルキル、‐SO‐(C1〜C4)アルキル、‐CH2‐O‐(C1〜C4)アルキル、‐C(O)O(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノ、[(C1〜C4)アルキル]2アミノ、‐(C1〜C4)アルキル‐フェニル、‐(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、‐(C1〜C4)アルコキシ‐(C1〜C4)アルキル、‐C(O)(C1〜C4)アルキルにおける別の基に対する置換基を保有する場合にも当てはまる。
「(C1〜C4)アルコキシ」は、直鎖および分枝鎖アルコキシ基を意味し、例としては、例えばメトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、i‐プロポキシ、n‐ブトキシ、i‐ブトキシ、sec‐ブトキシおよびt‐ブトキシが挙げられる。
R2は、好ましくは以下の:
水素、
‐S‐(C1〜C4)アルキル、‐O‐(C1〜C4)アルキル、‐SO2‐(C1〜C4)アルキルおよびフェニルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換される(C1〜C6)アルキルであって、上記フェニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される、
(C3〜C6)シクロアルキル、
ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるhet2であって、この場合、het2は上記と同様に定義される、
‐SO2‐R5(ここで、R5は、(C1〜C4)アルキル、[(C1〜C4)アルキル]2アミノ、フェニルおよび‐(C1〜C4)アルキルフェニルからなる群から選択され、上記フェニルは、ハロおよびシアノから独立して選択される1つの置換基により任意に置換される)、ならびに
‐C(O)‐R6(ここで、R6は、(C1〜C4)アルキル、[(C1〜C4)アルキル]2アミノ、アミノ、および‐(C1〜C4)アルキルフェニルからなる群から選択され、上記フェニルは、ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される)
からなる群から選択される。
‐O‐(C1〜C3)アルキル、好ましくはメトキシにより任意に置換される(C1〜C3)アルキル、
(C3〜C5)シクロアルキル
1〜2個の窒素原子、または1個の窒素原子および1個の酸素原子、または1個の窒素原子および1個のイオウ原子を含有する5または6員単環式へテロ芳香族基からなる群から選択されるhet2であって、ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシ、好ましくは(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるhet2、
SO2‐R5(ここで、R5は(C1〜C4)アルキル、[(C1〜C4)アルキル]2アミノ、フェニルおよび‐(C1〜C4)アルキルフェニルからなる群から選択され、上記フェニルは、ハロおよびシアノから独立して選択される1つの置換基により任意に置換され、そしてR5は好ましくは(C1〜C4)アルキルである)、
C(O)R6(ここで、R6は(C1〜C4)アルキル、[(C1〜C4)アルキル]2アミノ、アミノ、および‐(C1〜C4)アルキルフェニルからなる群から選択され、上記フェニルは、ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され、そしてR6は好ましくは(C1〜C4)アルキルである)
からなる群から選択される。
het2は好ましくは、1または2個の窒素原子を含有する5または6員単環式へテロ芳香族環から成る群から選択される。
本発明のさらなる好ましい態様によれば、R1およびR2は、それらが結合されるN原子と一緒になって、4‐、5‐、6‐または7員飽和複素環を形成し、この場合、1個のC原子は、N、O、S、SOまたはSO2により置換され得るし、上記飽和複素環は、ヒドロキシ、ハロ、=O、(C1〜C4)アルキル、‐(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、‐SO2(C1〜C4)アルキル、‐C(O)(C1〜C4)アルキル、[(C1〜C4)アルキル]2アミノ、‐C(O)NH2、C(O)O(C1〜C4)アルキルおよびピロリジノンから独立して選択される1または2つの基により任意に置換され、さらに好ましくはR1およびR2は、それらが結合されるN原子と一緒になって、ヒドロキシ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、SO2(C1〜C4)アルキル、‐C(O)(C1〜C4)アルキル、‐CONH2およびピロリジノンから独立して選択される1または2つの基により任意に置換される以下の:
好ましくはR3およびR4は、各々独立して、水素および(C1〜C4)アルキルから選択され、あるいはR3およびR4は、それらが結合されるN原子と一緒になって、4、5または6員飽和複素環を形成し、この場合、1個のC原子は、NまたはOにより置換され得るし、上記飽和複素環は(C1〜C4)アルキルより任意に置換される。
好ましくはYは、CH2、CH(OH)、OおよびC=Oから選択され、さらに好ましくはYはOである。
好ましくはZはOである。
好ましくはmは1または2であり、そしてpは2であり、さらに好ましくはmおよびpはともに2である。
の基である。4‐、5‐、6‐または7員飽和複素環の例を以下に挙げる:
別の好ましい態様では、R7およびR8は、それらが結合されるN原子と一緒になって1または2個の(C1〜C4)アルキル、好ましくはメチルにより任意に置換される4‐、5‐または6員飽和複素環を形成する。
好ましくはLはプロピレンである。
の基である。
好ましくはR9は、イソプロピルまたはシクロブチルである。
本発明の特に好ましい化合物としては、式(1)中の各変数が各変数に関して適切なおよび/または好ましい基から選択されるものが挙げられる。本発明のさらに好ましい化合物としては、式(1)中の各変数が各変数に関してより好ましいまたは最も好ましい基から選択されるものが挙げられる。
YがOであり、ZがOであり、Rが次式:
の基である式(1)の化合物。
3‐(4‐{4‐[(ジメチルアミノ)メチル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}フェノキシ)‐N,N‐ジメチルプロパン‐1‐アミン
1‐イソプロピル‐4‐{4‐[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐2‐イル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}ピペリジン
4‐メチル‐2‐{4‐[4‐(4‐ピロリジン‐1‐イルブトキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}‐1,3‐チアゾール
2‐{4‐[4‐(4‐ピロリジン‐1‐イルブトキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}‐1,3‐チアゾール
4‐(4‐{3‐[エチル(メチル)アミノ]プロポキシ}フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル
4‐[4‐(4‐ピロリジン‐1‐イルブトキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
1‐({4‐[4‐(4‐ピロリジン‐1‐イルブトキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}‐カルボニル)ピロリジン
N‐エチル‐N,N’‐ジメチル‐N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)エタン‐1,2‐ジアミン
N,N‐ジメチル‐4‐[4‐(4‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
N‐メチル‐1‐ピリジン‐2‐イル‐N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)メタンアミン
1‐シクロヘキシル‐N‐メチル‐N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)メタンアミン
N,N,N’‐トリメチル‐N’‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)エタン‐1,2‐ジアミン
N,N‐ジメチル‐1‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)アゼチジン‐3‐アミン
N‐(3‐{4‐[4‐(アミノメチル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}プロピル)シクロブタンアミン
3‐{4‐[4‐(アミノメチル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}‐N‐エチル‐N‐メチルプロパン‐1‐アミン
N‐シクロペンチル‐4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
N‐(シクロプロピルメチル)‐4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
N‐シクロヘキシル‐4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
1‐(4‐{4‐[(2‐ピロリジン‐1‐イルエチル)チオ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メタンアミン
N,N‐ジメチル‐1‐(4‐{4‐[(2‐ピロリジン‐1‐イルエチル)チオ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メタンアミン
1‐[3‐(4‐{4‐[(ジメチルアミノ)メチル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}フェノキシ)プロピル]ピロリジン‐3‐オール
1‐[(4‐{4‐[(3‐ピロリジン‐1‐イルプロピル)チオ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)カルボニル]ピペリジン
1‐[3‐({4‐[4‐(ピロリジン‐1‐イルカルボニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェニル}チオ)プロピル]ピペリジン
(4‐{4‐[(3‐ピロリジン‐1‐イルプロピル)チオ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メタノール
N‐エチル‐N‐({4‐[4‐(3‐チオモルホリン‐4‐イルプロポキシ)]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)アセトアミド
N‐[(4‐{4‐[(3‐ピロリジン‐1‐イルプロピル)チオ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]アセトアミド
N‐[(4‐{4‐[(3‐ピロリジン‐1‐イルプロピル)チオ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]エタンアミン
N‐メチル‐N‐[(4‐{4‐[(3‐ピロリジン‐1‐イルプロピル)チオ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]エタンアミン
N‐エチル‐N‐[(4‐{4‐[(3‐ピロリジン‐1‐イルプロピル)チオ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]アセトアミド
N‐メチル‐N‐({4‐[4‐(3‐チオモルホリン‐4‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)エタンアミン
4‐(3‐{4‐[4‐(ピロリジン‐1‐イルカルボニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}プロピル)チオモルホリン
N‐エチル‐N‐[(4‐{4‐[(3‐ピロリジン‐1‐イルプロピル)チオ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]エタンアミン
N‐({4‐[4‐(3‐チオモルホリン‐4‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)ピリジン‐2‐アミン
4‐[(4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メトキシ]ピリジン
4‐[3‐(4‐{1‐[(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)カルボニル]シクロヘキシル}フェノキシ)プロピル]モルホリン
(4‐{4‐[(1‐イソプロピルアゼチジン‐3‐イル)メトキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メタノール
4‐[3‐(4‐{4‐[(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)カルボニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}フェノキシ)プロピル]モルホリン
4‐(3‐{4‐[4‐(ピペラジン‐1‐イルカルボニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}プロピル)モルホリン
4‐[(4‐{4‐[(1‐イソプロピルアゼチジン‐3‐イル)メトキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メトキシ]ピリジン
4‐[(4‐{4‐[(1‐イソプロピルアゼチジン‐3‐イル)メトキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)カルボニル]モルホリン
4‐{4‐[4‐(1H‐イミダゾール‐1‐イルメチル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}‐1‐イソプロピルピペリジン
4‐(4‐{3‐[(3R)‐3‐ヒドロキシピロリジン‐1‐イル]プロポキシ}フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル
4‐{4‐[(1‐エチルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル
4‐{4‐[(1‐プロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル
(3R)‐N,N‐ジメチル‐1‐[3‐(4‐{4‐[(メチルアミノ)メチル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}フェノキシ)プロピル]ピロリジン‐3‐アミン
(3R)‐1‐{3‐[4‐(4‐{[(2‐メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)フェノキシ]プロピル}‐N,N‐ジメチルピロリジン‐3‐アミン
N‐{[4‐(4‐{3‐[(3R)‐3‐(ジメチルアミノ)ピロリジン‐1‐イル]プロポキシ}フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]メチル}‐N,N’,N’‐トリメチル尿素
(3R)‐N,N‐ジメチル‐1‐(3‐{4‐[4‐(1,3‐チアゾール‐2‐イル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}プロピル)ピロリジン‐3‐アミン
N‐{[4‐(4‐{3‐[(3R)‐3‐(ジメチルアミノ)ピロリジン‐1‐イル]プロポキシ}フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]メチル}‐N‐メチルピリミジン‐2‐アミン
(3R)‐N,N‐ジメチル‐1‐(3‐{4‐[4‐(モルホリン‐4‐イルメチル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}プロピル)ピロリジン‐3‐アミン
1‐イソプロピル‐4‐{4‐[4‐(ピペリジン‐1‐イルカルボニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}ピペリジン
N‐イソプロピル‐4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}‐N‐メチルテトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
N*4*‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)フェニル]‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イルメチル}‐ピリジン‐3,4‐ジアミン
N*2*‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)フェニル]‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イルメチル}‐ピリジン‐2,3‐ジアミン
{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イル}メチルアミン、
{4‐[4‐(3‐ピペリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イル}メチルアミン、および
ジメチル‐{4‐[4‐(3‐ピペリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イルメチル}アミン。
{4‐[4‐(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イルメチル}ジメチル‐アミン
ジメチル‐{4‐[4‐(4‐ピロリジン‐1‐イルブトキシ)フェニル]テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イルメチル}アミン
{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イル}メチルアミン
ジメチル‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イルメチル}アミン
ジメチル‐{4‐[4‐(3‐ピペリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラ‐ヒドロピラン‐4‐イルメチル}アミン
1‐メチル‐4‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イルメチル}‐ピペラジン
(R)‐2‐メトキシメチル‐1‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イルメチル}‐ピロリジン
(S)‐2‐メトキシメチル‐1‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐テトラヒドロピラン‐4‐イルメチル}‐ピロリジン
メチル‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)‐フェニル]‐テトラヒドロピラン‐4‐イルメチル}アミン
イソプロピル‐メチル‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]‐テトラヒドロピラン‐4‐イルメチル}アミン
1‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イルメチル}ピロリジン
4‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イルメチル}‐モルホリン
(2‐メトキシエチル)‐メチル‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)‐フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イルメチル}アミン
4‐[4‐(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐カルボニトリル
4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボン酸アミド
N‐エチル‐N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)エタンアミン
N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)エタンアミン
N‐メチル‐N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)エタンアミン
4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}‐N,N‐ジメチルテトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}‐N,N‐ジエチルテトラ‐ヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]カルボニル}ピロリジン
4‐メチル‐2‐[4‐(4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]‐1,3‐チアゾール
2‐[4‐(4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]‐1,3‐チアゾール
N‐[(4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]‐N‐メチルアミン
N‐[(4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]‐N‐エチルアミン
N‐{[4‐(4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]メチル}ピリミジン‐2‐アミン
1‐(4‐{4‐[(1‐シクロペンチルアゼチジン‐3‐イル)メトキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)‐N,N‐ジメチルメタンアミン
3‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)‐3H‐イミダゾ[4,5‐b]ピリジン
2‐{[メチル({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)アミノ]メチル}フェノール
2‐[メチル({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)アミノ]エタノール
N‐メチル‐N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)シクロプロパンアミン
1‐(3‐{4‐[4‐(アジリジン‐1‐イルメチル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}プロピル)ピロリジン
N‐({4‐[4‐(3‐チオモルホリン‐4‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)エタンアミン
1‐(4‐{4‐[(1‐シクロブチルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)‐N,N‐ジメチルメタンアミン
N,N‐ジメチル‐1‐(4‐{4‐[(3‐ピロリジン‐1‐イルプロピル)チオ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メタンアミン
1‐[3‐({4‐[4‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェニル}チオ)プロピル]ピロリジン
1‐({1‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]シクロヘキシル}メチル)ピペリジン‐4‐オール
1‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)‐1H‐ベンズイミダゾール
4‐{4‐[(1‐シクロブチルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
1‐シクロプロピル‐N‐(シクロプロピルメチル)‐N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)メタンアミン
N‐[2‐(ジメチルアミノ)エチル]‐N‐エチル‐4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
N‐メチル‐N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)ブタン‐1‐アミン
4‐{4‐[4‐(4,5‐ジメチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}‐1‐イソプロピルピペリジン
3‐{[メチル‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)アミノ]メチル}フェノール
4‐[(4‐{4‐[(1‐シクロペンチルアゼチジン‐3‐イル)メトキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]モルホリン
4‐{4‐[(1‐シクロブチルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}‐N,N‐ジメチルテトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
N,N‐ジメチル‐1‐(4‐{4‐[3‐(1,4‐オキサゼパン‐4‐イル)プロポキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メタンアミン
N,3,3‐トリメチル‐N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)ブタン‐1‐アミン
1‐メチル‐4‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)‐1,4‐ジアゼパン
1‐シクロブチル‐4‐{4‐[4‐(1,3‐チアゾール‐2‐イル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}ピペリジン
N‐[(4‐{4‐[(1‐シクロブチルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]ピリジン‐2‐アミン
N‐メチル‐1‐{4‐[4‐(3‐モルホリン‐4‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メタンアミン
1‐[(4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)カルボニル]‐4‐メチルピペラジン
1‐シクロペンチル‐N‐メチル‐N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)メタンアミン
4‐{4‐[(1‐シクロブチルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}‐N‐エチルテトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
N‐[(4‐{4‐[(1‐シクロブチルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]ピリミジン‐2‐アミン
4‐[(4‐{4‐[(1‐シクロブチルアゼチジン‐3‐イル)メトキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]モルホリン
4‐{4‐[(1‐シクロブチルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}‐N‐メチルテトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
1‐シクロブチル‐4‐{4‐[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐2‐イル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}ピペリジン
1‐イソプロピル‐4‐{4‐[4‐(1,3‐チアゾール‐2‐イル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}ピペリジン
1‐(4‐{4‐[(1‐シクロブチルアゼチジン‐3‐イル)メトキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メタンアミン
1‐エチル‐4‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}カルボニル)ピペラジン
N‐エチル‐N‐メチル‐4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
1‐(4‐{4‐[(1‐イソプロピルアゼチジン‐3‐イル)メトキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メタンアミン
1‐[(4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]‐4‐メチルピペラジン
1‐(シクロプロピルメチル)‐4‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)ピペラジン
N,N‐ジメチル‐1‐{4‐[4‐(3‐モルホリン‐4‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メタンアミン
1‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}カルボニル)ピペラジン
4‐[(4‐{4‐[(1‐シクロブチルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)カルボニル]モルホリン
N‐[(4‐{4‐[(1‐シクロブチルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]ピリジン‐3‐アミン
1‐メチル‐4‐({1‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]シクロヘキシル}カルボニル)ピペラジン
1‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)‐1H‐イミダゾール
N‐[(4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]ピリジン‐2‐アミン
1‐イソプロピル‐4‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)ピペラジン
1‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)‐1H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン
N‐({4‐[4‐(3‐ピペリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)ピリジン‐2‐アミン
N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)ピリダジン‐4‐アミン
N‐エチル‐4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}‐N‐メチルテトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
1‐メチル‐4‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}カルボニル)ピペラジン
1‐プロピル‐4‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)ピペラジン
N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)ピリジン‐2‐アミン
1‐(2‐メトキシエチル)‐4‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)ピリダジン
2‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}ピリジン
N‐[(4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]ピリダジン‐4‐アミン
N‐[(4‐{4‐[(1‐イソプロピルアゼチジン‐3‐イル)メトキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]ピリジン‐2‐アミン
4‐[(4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]モルホリン
1‐メチル‐4‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}カルボニル)‐1,4‐ジアゼパン
1‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}カルボニル)ピペリジン
1‐メチル‐4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]ピペリジン‐4‐カルボニトリル
1‐(3‐{4‐[4‐(ピロリジン‐1‐イルカルボニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}プロピル)ピロリジン
2‐(メチルチオ)‐1‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)‐1H‐イミダゾール
N‐[(4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]ピリジン‐3‐アミン
6‐メチル‐N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)ピリジン‐3‐アミン
N‐[(4‐{4‐[(1‐エチルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]ピリジン‐2‐アミン
N,N‐ジメチル‐4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキサミド
4‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)‐4H‐1,2,4‐トリアゾール
1‐({1‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]シクロヘキシル}メチル)ピペラジン
1‐イソプロピル‐4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]ピペリジン‐4‐カルボニトリル
1‐アセチル‐4‐({1‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]シクロヘキシル}メチル)ピペラジン
4‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メトキシ)ピリジン
1‐アセチル‐4‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)ピペラジン
N‐({4‐[4‐(4‐ピロリジン‐1‐イルブトキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)ピリジン‐2‐アミン
1‐(3‐{4‐[4‐(アゼチジン‐1‐イルカルボニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}プロピル)ピロリジン
N‐[(4‐{4‐[(1‐シクロブチルアゼチジン‐3‐イル)メトキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチル]ピリジン‐2‐アミン
N‐{[4‐(4‐{3‐[シクロブチル(メチル)アミノ]プロピル}フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]メチル}ピリジン‐2‐アミン
N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)ピリジン‐3‐アミン
4‐(3‐{4‐[4‐(モルホリン‐4‐イルメチル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}プロピル)モルホリン
N,N‐ジメチル‐1‐(4‐{4‐[3‐(4‐メチル‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル)プロポキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メタンアミン
1‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)‐1H‐イミダゾ[4,5‐b]ピリジン
2‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}‐1H‐イミダゾール
4‐(3‐{4‐[4‐(ピペラジン‐1‐イルカルボニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}プロピル)‐1,4‐オキサゼパン
4‐[3‐(4‐{4‐[(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)カルボニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}フェノキシ)プロピル]‐1,4‐オキサゼパン
4‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}ピリミジン
4‐メチル‐1‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)‐1H‐イミダゾール
4‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}‐1H‐イミダゾール
4‐[4‐(4‐{3‐[エチル(メチル)アミノ]プロポキシ}フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルメチル]‐モルホリン。
式(1)の化合物の製薬上許容可能な塩としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げられる。
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から生成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エシラート、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2‐ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩,パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から生成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、塩素塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
適切な塩に関する再検討のためには、Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)による[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use]を参照されたい。
(i)式(1)の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる;
(ii)式(1)の化合物の適切な前駆体からの酸‐または塩基不安定性保護基を除去することによるか、あるいは所望の酸または塩基を用いて適切な環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる;あるいは
(iii)適切な酸または塩基との反応により、あるいは適切なイオン交換カラムにより式(1)の化合物のある塩を別の塩に転化することによる。
本明細書中では以後、式(1)の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物および錯体への、そしてその塩の溶媒和物および錯体への言及を包含する。
(i)式(1)の化合物が例えばそのエステルであるカルボン酸官能基(‐C(O)OH)を含有する場合、式(1)の化合物のカルボン酸官能基の水素は(C1〜C8)アルキルにより置き換えられる;
(ii)式(1)の化合物がそのエーテルであるアルコール官能基(‐OH)を含有する場合、式(1)の化合物のアルコール官能基の水素は(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルにより置き換えられる;そして
(iii)式(1)の化合物がそのアミドである第一または第二級アミノ官能基(‐NH2または‐NHR(ここで、R≠H))を含有する場合、式(1)の化合物のアミノ官能基の水素の、場合によって、一方または両方が、(C1〜C10)アルカノイルにより置き換えられる。
さらに式(1)のある種の化合物は、それ自体、式(1)の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
(i)式(1)の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(‐CH3→‐CH2OH);
(ii)式(1)の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(‐OR→‐OH);
(iii)式(1)の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体(‐NRaRb→‐NHRaまたは‐NHRb);
(iv)式(1)の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体(‐NHRa→‐NH2);
(v)式(1)の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(‐Ph→‐PhOH);
(vi)式(1)の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(‐CONRcRd→COOH)。
本発明は、1つまたは複数の原子が、同一原子数であるがしかし事実上優勢である原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられる式(1)のすべての製薬上許容可能な同位体標識化合物を包含する。
式(1)のある種の同位体比式化合物、例えば放射性同位体を取り込むものは、薬剤および/または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、即ち3H、および炭素‐14は、それらの取込み易さならびに検出の容易な手段という点を考慮して、この目的のために特に有用である。
式(1)の同位体標識化合物は一般に、あるいは従来用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、当業者に既知の慣用的技法により、あるいは添付の実施例および調製に記載されるものと類似の方法により調製され得る。
本発明の製薬上許容可能な溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えばD2O、d6‐アセトン、d6‐DMSOが挙げられる。
1)室温(約20℃)〜還流温度での、適切な溶媒(例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン)中での、還元剤(例えば蟻酸またはNaHB(OAc)3)とともにアルデヒドまたはケトンを用いた、任意に酢酸の付加を伴う、還元的アルキル化;
2)室温(約20℃)〜還流温度での、適切な溶媒(例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン)中での、アルキルハロゲン化物および塩基(例えば炭酸カリウム、カリウムtert‐ブトキシド)を用いた還元的アルキル化;
3)室温〜還流温度での、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中での、塩化スルホニルおよび塩基(例えばトリエチルアミン、N‐エチルジイソプロピルアミン)を用いたスルホニル化;
4)室温(約20℃)〜還流温度での、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中での、ハロへテロ芳香族またはヘテロ芳香族スルホン酸化合物および塩基(例えば炭酸カリウム)を用いたヘテロアリール化。あるいはこの反応は、マイクロ波照射下で、あるいは塩基としてN‐エチルジイソプロピルアミンを用いて、任意に適切な溶媒(例えばN‐メチルピロリジノン、アセトニトリル)中で実施され得る;
5)室温〜還流温度での、適切な溶媒(例えばジクロロメタンまたは水)中での、ジアルキルカルバモイル塩化物またはシアン酸塩を用いた、任意に塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下での、尿素生成;
6)室温〜還流温度での、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中での、ジアルキルカルバモイル塩化物および塩基(例えばトリエチルアミン)を用いたスルホニル尿素生成;
7)室温〜還流温度での、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中での、活性化酸(例えばアシル塩化物または無水物)および塩基(例えばトリエチルアミン)を用いたアシル化;
8)室温〜還流温度での、溶媒(例えばトルエン)中での、適切なパラジウム源(例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0))を用いた、ハロへテロ芳香族化合物を用いた、任意にキレートリガンド(例えばBINAP)の存在下での、ならびに適切な塩基(例えばナトリウムtert‐ブトキシド)の存在下での、パラジウム触媒クロスカップリングによる。
の化合物に対応する。
ZがOである式(3)の化合物は、室温〜還流温度で、適切な溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中で、塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で、そして任意に添加剤(例えばヨウ化カリウム)の存在下で、式R‐RLGの誘導体(式中、RLGが脱離基、例えばハロ、メシレートまたはトシレートである)を用いて、式(4):
式(4)の化合物は、ZがOである式(5):
の化合物を、市販されているか、あるいは室温〜還流温度で、適切な溶媒(例えばN,N‐ジメチルホルムアミド、N‐メチルピロリジノン)中で、式(7):
式(3)(式中、ZはSを表わす)の化合物は、プメラー転位と、その後の式R‐RLGの誘導体を用いたその結果生じる中間体のアルキル化により、式(5)(式中、ZはSを表わし、そしてRはMeである)の化合物から調製され得る。反応は、0℃で適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で適切な酸化剤(例えばm‐CPBA)を用いて式(5)の化合物を処理して、対応するスルフィドを提供することにより、達成される。約−15℃での適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中での適切な塩基(例えば2,6‐ルチジン)の存在下での無水トリフルオロ酢酸を用いたこの中間体の処理と、その後の、0℃〜室温での、適切な溶媒(例えばN,N‐ジメチルホルムアミド)中での、適切な塩基(例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム)の存在下でのR‐RLGとの反応は、式(3)の化合物を提供する。
の化合物の脱保護化により調製され得る。
代替的なまたはより便利な方法で式(1)の化合物を得るために異なる順序で本節中に記載された個々のプロセス段階を実施するさらなる例は、式(6)の化合物からの式(5)の化合物の調製に関して記載された類似の条件を用いて、上記のように式(7)の化合物で式(11):
ZがOであり、Rが次式:
mおよびpがともに2であり、ZがOであり、そしてYがCH(OH)である式(1)の化合物は、0℃〜還流温度で、適切な溶媒(Et2O)中で、還元剤(例えばLiAlH4)を用いて、mおよびpがともに2であり、YがC=Oである式(1)の化合物の還元により調製され得る。
Xが‐CH2‐O‐het2である式(1)の化合物は、室温〜還流温度で、溶媒(例えばトルエン)中で、任意にキレートリガンド(例えばBINAP)の存在下で、ならびに適切な塩基(例えばナトリウムtert‐ブトキシ)の存在下で、適切なパラジウム源(例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0))を用いて、ハロへテロ芳香族化合物でパラジウム触媒交差カップリングすることにより、Xが‐CH2‐OHである式(1)の化合物をアルキル化することにより調製され得る。
Xが‐CH2‐het1であり、そして前記het1がN結合される式(1)の化合物は、一般複素環テキスト、例えば、Heterocyclic Chemistry, J.A. Joule and K. Mills, 4th Edition, Blackwell publishing, 2000またはComprehensive Heterocyclic chemistry I and II, Pergamon Pressに記載されたもののような当業者に既知の方法を用いて、Xが‐CH2‐NH2である式(1)の化合物から調製され得る。
保護基の導入および除去は、Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973);Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience Publication, (1991)およびProtecting Groups, P.J. Kocienski, Theieme, 1994に詳細に記載されている。
式(1)の化合物、それらの製薬上許容可能な塩および/または誘導形態は、有益な薬学的活性化合物であり、これは、ヒスタミンH3受容体が関与する、あるいはこの受容体のアゴニズムまたはアンタゴニズムが利益を誘導し得る多数の障害の治療および予防に適している。
それらは、単独で、あるいは本発明の1つまたは複数の他の化合物と組合せて、あるいは1つまたは複数の他の薬剤と組合せて(あるいはその任意の組合せとして)投与され得る。一般にそれらは、1つまたは複数の製薬上許容可能な賦形剤と関連した処方物として投与される。「賦形剤」という用語は、本発明の化合物(単数または複数)以外の任意の成分を記載するために、本明細書中で用いられる。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、溶解性および安定性に及ぼす賦形剤の作用、ならびに投薬形態の性質といった因子によっている。
本発明の化合物の送達に適した製剤組成物ならびにそれらの製造方法は、当業者には容易に明らかになる。このような組成物およびそれらの製造方法は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に見出され得る。
例示的錠剤は、約80%までの薬剤、約10重量%〜約90重量%の結合剤、約0重量%〜約85重量%希釈剤、約2重量%〜約10重量%の崩壊剤、および約0.25重量%〜約10重量%の滑剤を含有する。
錠剤の処方物は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)で考察されている。
皮膜形成ポリマーは天然多糖、タンパク質または合成親水コロイドから選択され、そして典型的には0.01〜99重量%の範囲で、さらに典型的には30〜80重量%の範囲で存在する。
非経口溶液の調製に用いられる式(1)の化合物の溶解度は、適切な処方技術、例えば溶解性強化剤の組込みを用いて増大され得る。
直腸/膣投与のための処方物は、即時および/または変形放出であるよう処方され得る。変形放出処方物としては、遅延‐、持続性‐、パルス‐、制御‐、標的化およびプログラム化放出が挙げられる。
・治療を必要とする被験者への式(1)の化合物(単数または複数)および治療薬(単数または複数)のこのような組合せの同時投与。この場合、このような構成成分は、上記の患者に実質的に同時に上記構成成分を放出する単一剤形中に一緒に処方される;
・治療を必要とする被験者への式(1)の化合物(単数または複数)および治療薬(単数または複数)のこのような組合せの実質的同時投与。この場合、このような構成成分は、上記の患者に実質的に同時に摂取される別個の剤形中に互いに時間的に離れて処方され、このとき、上記の構成成分は上記の患者に実質的に同時に放出される;
・治療を必要とする被験者への式(1)の化合物(単数または複数)および治療薬(単数または複数)のこのような組合せの逐次投与。この場合、このような構成成分は、各投与間の有意の時間間隔で、上記の患者に連続時間で摂取される別個の剤形中に互いに時間的に離れて処方され、このとき、上記の構成成分は上記の患者に実質的に異なる時間に放出される;そして
式(1)の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、誘導形態または組成物と組合せて用いられ得る他の治療薬の適切な例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:
・ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、例えばロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジンおよびセチリジン、
・ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、
・ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、
・ロイコトリエン・アンタゴニスト、例えばLTB4、LTC4、LTD4およびLTE4のアンタゴニスト、特にモンテルカスト、
・ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えばPDE4阻害薬またはPDE5阻害薬、
・神経伝達物質再取込み阻害薬、例えばフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、ジプラシドン、
・充血除去用途のためのα1‐およびα2‐アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経様作動薬、
・ムスカリンM3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
・β2‐アドレナリン受容体アゴニスト、
・テオフィリン、
・クロモグリク酸ナトリウム、
・COX‐1阻害薬(NSAID)およびCOX‐2選択的阻害薬、
・内因性炎症性存在に対して活性なモノクローナル抗体
・抗腫瘍壊死因子(抗TNF‐α)薬、
・接着分子阻害薬、例えばVLA‐4アンタゴニスト、
・キニン‐B1‐およびB2受容体アンタゴニスト、
・免疫抑制薬、
・マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の阻害薬、
・タチキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト、
・エラスターゼ阻害薬、
・アデノシンA2a受容体アゴニスト、
・ウロキナーゼの阻害薬、
・ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト、
・NFκβ経路のモジュレーター、例えばIKK阻害薬、
・粘液溶解薬または抗組織薬として分類され得る作用物質、
・抗生物質、
・サイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、例えばp38MAPキナーゼ、sykキナーゼまたはJAKキナーゼ阻害薬、
・HDAC(ヒストンデアセチラーゼ)阻害薬、ならびに
本発明によれば、式(1)の化合物と以下の:
・ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、例えばロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジンおよびセチリジン、
・ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、
・ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、
・ロイコトリエン・アンタゴニスト、例えばLTB4、LTC4、LTD4およびLTE4のアンタゴニスト、特にモンテルカスト、
・ホスホジエステラーゼPDE4阻害薬、
・神経伝達物質再取込み阻害薬、例えばフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、ジプラシドン
との組合せが好ましい。
本発明のさらなる態様は、H3受容体が関与する疾患、障害および症状の治療における使用のための、式(1)の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、誘導形態または組成物に関する。さらに特定的には、本発明は、以下のものからなる群から選択される疾患、障害および症状の治療における使用のための、式(1)の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、誘導形態または組成物にも関する:
・中枢神経系の疾患:睡眠障害、偏頭痛、運動異常症、ストレス誘発性不安、精神病性障害、癲癇、認知欠乏疾患、例えばアルツハイマー病または軽症認知減損、うつ病、気分障害、精神分裂病、不安障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病性障害、肥満症、眩暈、眩暈症、癲癇、運動病、
・呼吸器疾患(成人性呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、喘息、気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎)、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、多年性および季節性鼻炎、鼻閉、アレルギー性鼻閉、
・女性性機能不全、例えば性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性交疼痛障害、
・男性性機能不全、例えば男性性欲障害、男性勃起機能不全、男性オルガスム障害、例えば早漏、
・消化管の疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、
・癌、
・低血圧症、
・疼痛、ならびに
・過敏性膀胱症状。
本発明のさらなる態様は、H3リガンドである薬剤の製造のための、式(1)の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、誘導形態または組成物の使用にも関する。特に本発明は、H3媒介性疾患および/または症状、特に上記の疾患および/または症状の治療のための薬剤の製造のための、式(1)の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、誘導形態または組成物の使用に関する。
以下の実施例は、式(1)のフェノールおよびチオフェノール誘導体の調製を例証する。
用語解説
APCI:大気圧化学イオン化
アーボセル(登録商標):フィルター剤
BINAP:2,2’‐ビス(ジフェニルホスフィノ)‐1,1’‐ビナフチル
BOC:tert‐ブトキシカルボニル
br:広
CDI:カルボニルジイミダゾール
δ:化学シフト
d:二重線
Δ:熱
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DMF:N,N‐ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDCI:WSCDI参照
ESI+:エレクトロスプレーイオン化正スキャン
ESI-:エレクトロスプレーイオン化負スキャン
h:時間
HOAT:1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール
HOBT:1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
ヒューニッヒ塩基:ジイソプロピルエチルアミン
m/z:質量電荷比
min:分
NH3:0.88アンモニア水溶液
NMM:N‐メチルモルホリン
NMR:核磁気共鳴
q:四重線
s:一重線
STAB:トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
t:三重線
TBTU:2‐(1H‐ベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐1,1,3,3‐tert‐メチルウロニウムテトラフルオロボレート
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
TosMIC:トシルメチルイソシアニド
WSCDI:1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミド‐4‐カルボニトリル
DMF(50 ml)中の4‐メトキシフェニルアセトニトリル(10 g, 67.9 mmol)を、N2下で0℃でDMF(50 ml)中のNaH(5.04 g, 150 mmol)の懸濁液に徐々に付加した。反応を室温まで暖めて、30分間撹拌した。反応を0℃に冷却し、DMF(100 ml)中のビス(2‐クロロエチル)エーテル(10.7 g, 74.7 mmol)を80分間に亘って滴下した。反応を室温まで暖めて、1時間撹拌した。反応を水(200 ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×300 ml)で抽出した。併合有機抽出物を水(2×200 ml)、ブライン(200 ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、酢酸エチルで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物(17.2 g, 100%)を得た。
三臭化ホウ素(DCM中1 M、262 ml)を、N2下で0℃でDCM(294 ml)中の4‐(4‐メトキシフェニル)‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル(14.7 g, 67.9 mmol)の溶液に付加して、温度を5℃より低く保持した。反応を室温に暖めて、48時間撹拌した。ドライアイスアセトンを用いて混合物を−10℃〜0℃に冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウム(294 ml)でクエンチした。混合物を室温に暖めて、1時間撹拌した。混合物を分離させて、水性相をDCM(3×250 ml)で抽出した。併合有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過して、DCMで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物(10.8 g, 78%)を得た。
ステップ1:
窒素雰囲気下で0〜5℃でTHF(900 ml)中のLiAlH4(79 g, 2.08 mol, 5当量)の撹拌懸濁液に、温度を5〜10℃に保持しながら25分間に亘ってTHF(900 ml)中の4‐(4‐メトキシフェニル)‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル(90 g, 0.414 mol)に付加した。反応混合物を周囲温度に暖めて、完了まで撹拌した。水酸化ナトリウム(2 N, 850 ml)を滴下し、その結果生じた固体を濾過し、THF(2×800 ml)で洗浄して、有機相を40℃で真空濃縮した。残渣をEtOAc(300 ml)中に溶解し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、40℃で真空濃縮して、{[4‐(4‐メトキシフェニル)‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]メチル}アミンを明黄色油(92 g, 定量的)として得た。
H2O(444 mL)およびAcOH(213 ml)中の{[4‐(4‐メトキシフェニル)‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]メチル}アミン(60 g, 0.271 mol)の溶液に、ホルムアルデヒド(H2O中37%溶液、408 mL)を投入し、混合物を0〜5℃に冷却した。温度を12℃より低く保持しながら、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(345 g, 1.626 mol, 6当量)を一部ずつ付加した。混合物を、完了まで、周囲温度で撹拌した。水酸化ナトリウム(2 M, 1000 ml)を徐々に付加し、混合物をDCM(4×250 ml)で抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、30℃で真空濃縮して、{[4‐(4‐メトキシフェニル)‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]メチル}ジメチルアミンを黄色油(53.5 g, 80%)として得た。
DMF(140 ml)中のナトリウムチオメトキシド(49.2 g, 0.702 mol, 5当量)の懸濁液に、{[4‐(4‐メトキシフェニル)‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]メチル}ジメチルアミン(35 g, 0.140 mol)を付加し、その結果生じた混合物を130℃に加熱した。一旦完了したら、周囲温度に冷却させて、飽和水性NH4Cl(525 ml)を付加した。その結果生じたものをEtOAc(3×500 ml)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、35℃で真空濃縮して、4‐(4‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル)‐フェノール(中間体3)を、残留DMFおよびEtOAcを含有する黄色固体(35.7 g, 108%)として得た。
ステップ1:
DMF(50 ml)中の3‐メトキシフェニルアセトニトリル(10 g, 67.9 mmol)を、N2下で0℃でDMF(50 ml)中のNaH(5.04 g, 150 mmol)の懸濁液に徐々に付加した。反応を0℃に冷却し、DMF(100 ml)中のビス(2‐クロロエチル)エーテル(10.7 g, 74.7 mmol)を80分間に亘って滴下した。反応を室温に暖めて、1時間撹拌した。反応を水(500 ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×100 ml)で抽出した。併合有機抽出物をブライン(3×50 ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、酢酸エチルで洗浄し、真空濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン:酢酸エチル(90:10)に対する極性を増大しながらヘプタンで溶離して、4‐(3‐メトキシフェニル)テトラヒドロ‐ピラン‐4‐カルボニトリル(4.1 g, 28%)を得た。
0℃に冷却したジエチルエーテル(100 mL)中のLiAlH4(3.7 g, 96.7 mmol)の撹拌懸濁液に、ジエチルエーテル(100 mL)中の4‐(3‐メトキシフェニル)テトラヒドロ‐ピラン‐4‐カルボニトリル(4.2 g, 19.3 mmol)の溶液を滴下した。室温で30分間撹拌後、反応混合物をさらに15分間還流した。混合物を10℃に冷却し、水、水酸化ナトリウム(水中15%w/v、0.48 mL)そして再び水を引き続いて滴下した。室温で15分間撹拌後、混合物を珪藻土上で濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH:95/5)により精製して、[4‐(3‐メトキシフェニル)‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル]メチルアミン(4 g, 94%)を得た。
[4‐(3‐メトキシフェニル)‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル]メチルアミン(0.51 g, 2.3 mmol)、酢酸(0.535 mL, 9.2 mmol)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.974 g, 4.6 mmol)、水(0.55 mL)およびDCM(40 mL)中のホルムアルデヒドの37%溶液を、周囲温度で72時間撹拌した。有機相を水で2回洗浄した。濃NaOHを水性相に付加し(pH12)、混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、N‐{[4‐(3‐メトキシフェニル)テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル]メチル}‐N,N‐ジメチルアミンを油(0.35 g, 61%)として得た。
DMF(1.2 mL)中のナトリウムチオメトキシド(0.42 g, 6. mmol)の懸濁液に、N‐{[4‐(3‐メトキシフェニル)‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル]メチル}‐N,N‐ジメチルアミン(0.3 g, 1.2 mmol)を付加し、その結果生じた混合物を65℃に7時間加熱し、周囲温度に冷却させて、飽和水性NH4Cl(6 mL)でクエンチした。混合物をDCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、真空濃縮し、0.25 gの粗生成物を得た。粗製物およびHBr(3 mL)の混合物を1時間加熱還流した。冷却後、水を付加して反応をクエンチし、混合物をNaHCO3で塩基性にして、DCMで抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH(10%NH3))により精製して、3‐{4‐[(ジメチルアミノ)メチル]テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル}フェノール(0.100 g, 35.5%)を得た。
アミン(1当量)を反応フラスコ中に投入し、その後、アセトン(3容積または20容積)、5 MNaOH溶液(1.2当量)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(1.5当量または3当量)を投入した。反応を室温で一晩撹拌した。相を分離して、アセトン層を真空濃縮した。水性相を2 MHCl溶液でpH1に酸性化した(〜10容積)。濃縮物をTBME(30容積)で希釈し、水(15容積)で洗浄した。水性相をTBME(2×15 ml)で抽出した。併合TBMEを2 MHCl溶液(15 ml)で洗浄し、第一酸性相と併合した。併合酸性層をTBME(15容積)で洗浄し、4 MNaOH溶液(〜40 ml)でpH14に塩基性化した。水性相をTBME(3×30 ml)で抽出した。併合有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、TBME(5容積)で洗浄し、真空濃縮して、必要な塩基物を得た。
ピロリジン(10 g, 0.14 mol)、アセトン(28 ml)、5 MNaOH(21 ml)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(24.4 g, 0.15 mol)を、N2下で8時間、一緒に撹拌した。有機層を分離し、真空濃縮した。粗生成物を真空蒸留(沸点90℃/30 mbar)により精製して、表題化合物(11.7 g, 57%)を無色油として得た。
2(R),5(R)‐トランス‐ジメチル‐ピロリジン(0.75 g, 7.56 mmol)、アセトン(15 ml, 20容積)、5 MNaOH(1.8 ml, 1.2当量)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(3.57 g, 22.7 mmol, 3当量)を一般手法Aに従って一緒に反応させて、表題化合物(0.5 g, 38%)を黄色油として得た。
2‐メチルピロリジン(0.9 g, 10.6 mmol)、アセトン(18 ml, 20容積)、5 MNaOH(2.50 ml)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(5 g, 31.8 mmol, 3当量)を一般手法Aに従って一緒に反応させて、表題化合物(1 g, 59%)を淡黄色油として得た。
ステップ1:
2,6‐シス‐ジメチル‐ピペリジン(1.0 g, 8.83 mmol)、K2CO3(1.52 g, 1.25当量)および3‐ブロモプロパノール(6.14 g, 44.2 mmol, 4容積)を、100℃で2時間、一緒に反応させた。反応を室温に冷却させて、DCM(20 ml)で希釈し、2 MHCl溶液(20 ml)でクエンチした。水性相をDCM(2×20 ml)で抽出し、2 MNaOH溶液(〜15 ml)でpH14に塩基性化した。水性相をDCM(3×20 ml)で抽出した。併合DCM層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、DCMで洗浄し、真空濃縮して、1‐(プロパン‐1’‐オール)‐2,6‐シス‐ジメチル‐ピペリジン(1.22 g, 81%)を淡黄色油として得た。
1‐(プロパン‐1’‐オール)‐2,6‐シス‐ジメチル‐ピペリジン(1.22 g, 7.12 mmol)をDCM(24 ml)中に溶解し、N2下で0〜5℃に冷却した。塩化チオニル(1.04 ml, 14.25 mmol)を滴下した。反応を室温に暖め、30分間撹拌した。反応を2 MHCl溶液(25 ml)でクエンチした。水性相をDCM(25 ml)で抽出し、5 MNaOH溶液(〜25 ml)でpH14に塩基性化した。水性相をTBME(3×25 ml)で抽出した。併合有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、TBMEで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物(1.26 g, 93%)を黄色油として得た。
チオモルホリン(5 g, 49 mmol)、アセトン(15 ml, 3容積)、5 MNaOH溶液(11.8 ml)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(11.6 g, 73.5 mmol, 1.5当量)を一般手法Aに従って一緒に反応させて、表題化合物(8.5 g, 96%)を淡黄色油として得た。
4‐ヒドロキシピペリジン(3 g, 30 mmol)、アセトン(60 ml, 20容積)、5 MNaOH溶液(7.2 ml)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(14.2 g, 90 mmol, 3当量)を一般手法Aに従って一緒に反応させて、表題化合物(1.5 g, 28%)を淡黄色油として得た。
4‐メトキシ‐ピペリジン(1.5 g, 13 mmol)、アセトン(30 ml, 20容積)、5 MNaOH溶液(3.13 ml)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(6.14 g, 39 mmol, 3当量)を一般手法Aに従って一緒に反応させて、表題化合物(1.5 g, 60%)を淡黄色油として得た。
4‐ピペリジンエタノール(0.9 g, 7.5 mmol)、アセトン(18 ml, 20容積)、5 MNaOH溶液(1.8 ml)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(3.54 g, 22.5 mmol, 3当量)を一般手法Aに従って一緒に反応させて、表題化合物(0.6 g, 37%)を橙色油として得た。
ステップ1:
THF(25 ml)中のN‐Boc‐4‐(2‐ヒドロキシ‐エチル)‐ピペリジン(5 g, 21.8 mmol)を、N2下で0℃でTHF(75 ml)中のNaH(1.47 g, 43.7 mmol)の懸濁液に付加した。反応を0℃で1時間撹拌し、MeI(2.72 ml, 43.7 mmol)を徐々に付加した。反応を一晩室温に暖めさせた。反応を水(100 ml)でクエンチし、DCM(3×100 ml)で抽出した。併合DCM層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、DCMで洗浄し、真空濃縮した。粗製反応物(7.5 g)をEtOH中の3 MHCl溶液(150 ml)で2時間処理した。反応を真空濃縮し、トルエン(2×150 ml)と共沸させて、塩酸4‐(2‐メトキシ‐エチル)‐ピペリジン(3.5 g, 89%)を淡黄色固体として得た。
塩酸4‐(2‐メトキシ‐エチル)‐ピペリジン(1.5 g, 8.4 mmol)、アセトン(30 ml, 20容積)、5 MNaOH溶液(6.03 ml, 3.6当量)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(3.96 g, 25.1 mmol, 3当量)を一般手法Aに従って一緒に反応させて、表題化合物(1.6 g, 88%)を淡黄色油として得た。
ピペリジン‐4‐カルボン酸アミド(0.5 g, 3.90 mmol)、アセトン(1.5 ml, 3容積)、5 MNaOH溶液(1.20 ml, 1.2当量)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(0.50 g, 5.04 mmol, 1当量)を一般手法Aに従って一緒に反応させて、表題化合物(0.16 g, 20%)を淡黄色油として得た。
ピペラジン‐1‐カルボン酸エチルエステル(3.0 g, 18.9 mmol)、K2CO3(2.8 g, 1.1当量)、DMF(30 ml, 10容積)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(1.8 g, 18.9 mmol, 1当量)を室温で一晩、一緒に反応させた。反応を水(100 ml)でクエンチし、DCM(3×50 ml)で抽出した。併合DCM抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過して、DCMで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物(3.1 g, 70%)を淡黄色油として得た。
ジエチル‐アミン(7.27 g, 70 mmol)、アセトン(15 ml, 3容積)、5 MNaOH溶液(16.8 ml)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(16.5 g, 105 mmol, 1.5当量)を一般手法Aに従って一緒に反応させて、表題化合物(6.2 g, 59%)を無色油として得た。
2‐エチルアミノエタノール(6.2 g, 70 mmol)、アセトン(18 ml, 3容積)、5 MNaOH溶液(16.8 ml, 1.2当量)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(16.5 g, 105 mmol, 1.5当量)を一般手法Aに従って一緒に反応させて、表題化合物(4.5 g, 39%)を無色油として得た。
イソプロピルメチルアミン(4 g, 56 mmol)、アセトン(12 ml, 3容積)、5 MNaOH溶液(13.44 ml, 1.2当量)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(13.22 g, 84 mmol, 1.5当量)を一般手法Aに従って一緒に反応させて、表題化合物(4.8 g, 66%)を無色油として得た。
ピロリジン(10.4 g, 0.15 mol)、アセトン(200 ml)、5 MNaOH溶液(35 ml)および1‐ブロモ‐2‐クロロエタン(62.9 g, 0.44 mol)を一緒に反応させた。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離して、表題化合物(2.0 g, 10%)を淡黄色油として得た。
ピロリジン(3.0 g, 42 mmol)、アセトン(60 ml)、5 MNaOH溶液(10 ml)および1‐ブロモ‐3‐クロロ‐2‐メチルプロパン(21.7 g, 0.13 mol)を一般手法に従って一緒に反応させて、表題化合物(3.9 g, 58%)を淡黄色油として得た。
ステップ1:
4‐ヒドロキシピペリジン(2.13 g, 21.1 mmol)、K2CO3(5.83 g, 2当量)、2‐ブロモプロパン(11.2 g, 91 mmol, 4.3当量)およびMeOH(21.3 ml)を、一晩一緒に還流した。反応を室温に冷却させて、2 MHCl溶液(40 ml)でクエンチし、TBME(40 ml)で抽出した。水性相を2 MNaOH溶液でpH14に塩基性化し、DCM(9×50 ml)で抽出した。併合有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、DCMで洗浄し、真空濃縮して、1‐イソプロピル‐4‐ヒドロキシピペリジン(2.41 g, 80%)を淡黄色油として得た。
1‐プロピル‐4‐ヒドロキシピペリジン(1 g, 6.98 mmol)、DCM(10 ml)およびトリエチルアミン(1.08 ml, 7.68 mmol)を0〜5℃に冷却し、N2下で塩化メチル(0.54 ml, 6.98 mmol)を滴下した。反応を室温に暖めて、1時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3(20 ml)でクエンチし、水性相をDCM(2×5 ml)で抽出した。併合有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、DCMで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物(1.55 g, 100%)を淡黄色油として得た。
ステップ1:
4‐ヒドロキシピペリジン(2.08 g, 21.2 mmol)、K2CO3(5.86 g, 2当量)、シクロペンチルブロミド(11.51 g, 77.6 mmol, 3.7当量)およびMeOH(20.8 ml)を、一晩一緒に還流した。反応を室温に冷却させて、2 MHCl溶液(40 ml)でクエンチし、TBME(40 ml)で抽出した。水性相を2 MNaOH溶液でpH14に塩基性にし、DCM(4×50 ml)で抽出した。併合有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、DCMで洗浄し、真空濃縮して、1‐シクロペンチル‐4‐ヒドロキシピペリジン(2.55 g, 71%)を淡黄色油として得た。
1‐シクロペンチル‐4‐ヒドロキシピペリジン(1 g, 5.91 mmol)、DCM(10 ml)およびトリエチルアミン(0.91 ml, 6.5 mmol)を0〜5℃に冷却し、N2下で塩化メチル(0.46 ml, 5.91 mmol)を滴下した。反応を室温に暖めて、1時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3(20 ml)でクエンチし、水性相をDCM(2×5 ml)で抽出した。併合有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、DCMで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物(1.38 g, 95%)を淡黄色油として得た。
ピロリジン(1.82 g, 25 mmol)、K2CO3(3.0 g, 1.04当量)、3‐ブロモ‐2,2‐ジメチル‐プロパン‐1‐オール(8.45 g, 50 mmol, 2当量)を、一晩90℃で一緒に加熱した。反応を室温に冷却させて、2 MHCl溶液(50 ml)でクエンチし、TBME(3×50 ml)で抽出した。水性相を2 MNaOH溶液でpH14に塩基性にし、DCM(3×50 ml)で抽出した。併合有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、DCMで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物(1.03 g, 26%)を淡黄色油として得た。
ピロリジン(2 ml, 24 mmol)、THF(20 ml)およびメチルビニルケトン(2.5 ml, 31 mmol)を一緒に混合し、一晩撹拌した。NaBH4(1.17 g, 31 mmol)を反応混合物に付加し、3時間撹拌した。反応を水(20 ml)でクエンチし、TBME(2×20 ml)で抽出した。併合有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、TBMEで洗浄し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、DCM:MeOH:NH3(94:5:1)で溶離して、表題化合物を淡黄色油(1.3 g, 38%)として得た。
ピロリジン(28.15 g, 0.4 mol)、トルエン(200 ml)、触媒p‐TsOH(200 mg)およびエチルアセトアセテート(20 g, 0.15 mol)を、N2下で3時間、ディーン・スターク装置中で一緒に還流した。反応を室温に冷却し、真空濃縮した。NaBH4(3.1 g, 82 mmol)をMeOH(50 ml)中に溶解し、0〜5℃に冷却した。MeOH(25 ml)中の前の粗製反応の一部(5 g, 27 mmol)を反応混合物に付加し、72時間撹拌した。反応をNaOHの水溶液(1%w/w, 50 ml)でクエンチし、真空濃縮した。水性相をTBME(3×50 ml)で抽出した。併合有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、TBMEで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物、3‐ピロリジン‐1‐イル‐ブタン酸エチルエステルおよび残留TBME(3.5 g)の混合物を得た。THF(20 ml)中の混合物(3.5 g)を、N3下で0〜5℃でLiALH4の溶液(THF中1 M、33.5 ml, 33.5 mmol)に付加した。反応を室温に暖めて、3時間撹拌した。反応を0〜5℃でNaOHの水溶液(1%w/w, 50 ml)でクエンチし、濾過し、THF(3×20 ml)で洗浄した。併合有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、THFで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物を黄色油(2 g, 73%)として得た。
4‐ヒドロキシベンジルシアニド(20 g, 0.15 mol)をDMF(500 mL)中に溶解し、次にK2CO3(41.4 g, 0.3 mol)およびNaI(7.8 g, 0.052 mol)を付加した後、3‐(1‐ピロリジン)‐プロピルクロリド(26.5 g, 0.18 mol)を60℃で滴下した。加熱を90℃で3時間継続し、次に混合物を60℃で一晩加熱した。反応が完了しない場合は3‐(1‐ピロリジン)‐プロピルクロリド(10 g, 0.067 mol)を再び付加し、加熱をさらに6時間継続した。反応混合物を濃縮し、EtOAc中に取った。有機層を水で、最後にブラインで洗浄した。粗製[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]アセトニトリルを、シリカゲルカラム上でのDCM/MeOH 9.5/0.5により精製した。収量:25.5 g(70%)。
NaH(14.6 g, 0.61 mol)をDMF(100 mL)中に懸濁した。[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]アセトニトリル(25.5 g, 0.10 mol)をDMF(100 mL)中に溶解し、NaHの氷冷懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌後、氷冷条件下でDMF(200 mL)中の2‐ブロモエチルエーテル(36.2 g, 0.16 mol)を滴下した。反応混合物を、氷冷水中に注ぎ入れた。固体を濾過し、水で洗浄して、乾燥し、その結果生じた固体をヘプタン中の5%EtOAcで洗浄して、表題化合物(22 g, 67%)を得た。
分析試料としての塩酸塩を、ジクロロメタン中のエーテル/HCl 2 Mを用いて調製し、エーテル中で結晶化した。
N2下で0℃のDCM(40 mL)中の1‐(4‐メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニトリルの溶液に、BBr3(2.63 mL, 27.87 mmol)を滴下した。反応を室温に暖めて、48時間撹拌した。混合物を0℃で3時間撹拌し、水(30 mL)でクエンチした。混合物を分離し、有機層をNaHCO3の飽和水溶液で、次に水で洗浄した。併合有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM:アセトン(97:3)で溶離して、表題化合物(1.71 g, 91%)を得た。
0℃に冷却したジエチルエーテル(15 mL)中のLiAlH4(0.607 g, 16 mmol)の撹拌懸濁液に、ジエチルエーテル(10 mL)中の1‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボニトリル(1 g, 3.2 mmol)の溶液を滴下した。室温で30分間撹拌後、反応混合物をさらに30分間還流した。混合物を0℃に冷却し、水(1.38 mL)、水酸化ナトリウムの5 N水溶液(1.38 mL)そして再び水(5.52 mL)を引き続いて滴下した。室温で15分間撹拌後、混合物を珪藻土上で濾過し、濃縮した。粗製{1‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]シクロヘキシル}メチルアミン(0.961 g, 95%)を、さらに精製せずに次のステップに用いた。
{1‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]シクロヘキシル}メチルアミン(0.96 g, 3 mmol)に、蟻酸(5 mL)を、その後、ホルムアルデヒド(H2O中37% w/w溶液, 0.915 mL, 33 mmol)を付加した。この混合物を3時間還流し、室温で一晩撹拌した。次にそれをDCMで希釈し、NaOHの水溶液でpH12の塩基性にして、混合物をDCMで抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM:MeOH:NH3(99:0:1から90:10:1に)の勾配を用いて溶離して、表題化合物(0.447 g, 43%)を油として得た。
ステップ1:
濃塩酸(200 ml, 10容積)中の4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル(20 g, 0.0636 mol)の溶液を加熱し、16時間還流、撹拌後、LC/LCMS分析は、反応が転化率85〜90%で止まったことを示した。溶液を蒸発、真空乾燥し、メタノール(200 ml, 20容積)およびトルエン(2×200 ml, 2×20容積)と共沸させて、4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボン酸をベージュ色固体として得て、これを直接用いた(NMRデータ記録なし)。
メタノール(235 ml, 10容積)中の4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボン酸(23.5 g, 0.0636 mol)の懸濁液を撹拌し、窒素下で0〜−5℃に冷却した。温度を−5℃〜+5℃に保持しながら、塩化チオニル(9.3 ml, 0.1272 mol, 0.40容積)を20分間に亘って滴下した。次にその結果生じたスラリーを加熱し、窒素下で16時間撹拌した後、LC分析は1.4面積%の酸が残存することを示した。溶液を40℃で蒸発、真空乾燥して、褐色スラッジを得た。スラッジを酢酸エチル(118 ml, 5容積)および水(235 ml, 10容積)中に溶解し、層を分離させた。水性層を酢酸エチル(118 ml, 5容積)で洗浄し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(118 ml, 5容積)でpH11の塩基性にした。生成物をジクロロメタン(3×118 ml, 3×5容積)中に抽出し、併合抽出物を硫酸マグネシウム(23 g)上で乾燥して、40℃で真空濃縮し、メチル4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキシレート(21.7 g, 98%、ニトリルから)をクリーム色固体として得た。
無水テトラヒドロフラン(141 ml, 10容積)を、窒素下で、撹拌および冷却(0〜5℃)水素化アルミニウムリチウム(6.2 g, 0.1634 mol, 0.44 wt)上に迅速に投入した。その結果生じたスラリーを0〜5℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン(99 ml, 7容積)中のメチル4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキシレート(14.1 g, 0.04058 mol)の溶液を、0〜5℃に保持しながら30分間掛けて滴下した。付加完了時に、反応を30分間掛けて室温に暖めて、18〜25℃で30分間撹拌した。LC分析は、反応が完了したことを示した。混合物を0〜5℃に冷却し、テトラヒドロフランおよび水(18.6 ml, 1.32容積)の1:1混合物を非常にゆっくりと付加した。混合物をさらに20%w/v水酸化ナトリウム溶液(6.2 ml, 0.44容積)および水(18.6 ml, 1.32容積)でクエンチし、その結果生じた白色懸濁液を、18〜25℃で30分間、激しく撹拌した。濾過により塩を除去し、テトラヒドロフラン(3×150 ml)ですすいだ。併合濾液を40℃で蒸発、乾燥して、{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メタノール(12.1 g, 94%)を白色固体として得た。
ピリジニウムクロロクロメート(20.3 g, 0.09415 mol)を、撹拌しながら、ジクロロメタン(120 ml, 10容積)中のセライト(24 g, 2 wt)および{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メタノール(12.03 g, 0.03766 mol)の撹拌懸濁液に投入した。混合物を18〜25℃で3.5時間撹拌後、LC分析は、反応が70%完了したことを示した。硫酸マグネシウム(12 g, 1 wt)を付加し、その結果生じたスラリーを酸化アルミニウムのパッド(活性化塩基性ブロックマン1、標準等級、〜150メッシュ)(481 g, 40 wt)を通して濾過し、1%メタノール/ジクロロメタンで溶離した。清浄分画を併合し、40℃で蒸発、乾燥した。その結果生じた褐色固体をtertブチルメチルエーテル(3×120 ml, 3×10容積)中で撹拌した。併合濾液を40℃で蒸発させて、4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボアルデヒド(6.0 g, 50.2%)をベージュ色蝋質固体として得た。あるいは4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボアルデヒドは、以下のように調製され得る:
−78℃の無水トルエン(2 mL)中の4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル(250 mg, 0.79 mmol)の溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(1.59 mL, 2.38 mmol, 3当量)の1.5 M溶液を滴下した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。次に酢酸エチルを、その後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液およびジクロロメタンを付加した。室温で1時間撹拌後、有機層を分離した。水性層を、ジクロロメタンで3回抽出した。併合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望のアルデヒドおよび出発ニトリルの8:2混合物を橙色油として得た。
4‐ピペラジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(1.0 g, 5.4 mmol)、酢酸(3 ml)および水(5 ml)を一緒に混合した。シアン化カリウム(2.25 g, 27.7 mmol)を水(5 ml)中の溶液として一部ずつ付加し、4時間撹拌し、この間に固体が沈殿した。固体を濾過し、DCM(20 ml)中に再溶解して、MgSO4上で乾燥し、濾過し、フィルターケークをDCM(5容積)で洗浄して、真空濃縮し、白色固体(0.38 g)を得た。白色固体(0.38 g)をメタノール(3.8 ml)および1,4‐ジオキサン(0.7 ml)中に溶解し、1,4‐ジオキサン中の4 MHCl(2.5 ml, 10 mmol)を反応に付加して、一晩撹拌した。反応を真空濃縮して、表題化合物(0.28 g, 31%:2ステップ全体で)を白色固体として得た。
0℃の乾燥ジクロロメタン中の{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イル}メチルアミン(10.83 g, 34.05 mmol)およびトリエチルアミン(10.31 g, 102.16 mmol)の撹拌溶液に、乾燥ジクロロメタン中のジ‐tert‐ブチルジカルボネート(9.65 g, 44.27 mmol)の溶液を滴下した。撹拌を0℃でさらに1時間、次に室温で一晩継続した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(EtOAc‐MeOH‐Et3N)により精製して、メチル‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イルメチル}カルバミン酸tert‐ブチルエステル(9.80 g, 収率69%)を得た。
0℃の乾燥THF中のLiAlH4(2.59 g, 68.18 mmol)の撹拌懸濁液に、メチル‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イルメチル}カルバミン酸tert‐ブチルエステル(9.50 g, 22.72 mmol)の溶液を滴下した。次に反応混合物を室温にして、最後に3時間還流加熱した。反応混合物をNaOH水溶液でクエンチし、セライトの短いパッド上で濾過して、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(7.1 g, 収率94%)を得た。
ステップ1:
三首反応容器に、アセトニトリル(185 mL)中で、[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]アセトニトリル(7 g, 28.6 mmol)、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム(メタノール中40%, 1.3 mL)を投入した。溶液を加熱、還流して、アクリル酸メチル(25 mL, 286 mmol)を滴下した。5時間還流後、混合物を半量に濃縮し、ジエチルエーテルを付加し、有機相を1 NHClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4‐シアノ‐4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐ヘプタンジオン酸ジメチルエステル(8.8 g, 74%)を得た。
1,2‐ジメトキシエタン(176 mL)中の4‐シアノ‐4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐ヘプタンジオン酸ジメチルエステル(8.8 g, 21.1 mmol)の溶液に、NaH(60%分散液, 2.55 g, 63.4 mmol)を一部ずつ投入した。反応混合物を加熱、還流した。4.5時間後、溶媒の3/4を蒸発させて、混合物を氷浴で20℃に冷却し、水(100 mL)、1 NHCl(100 mL)でクエンチした。水性層を、エーテル(100 mL)で抽出した。NaOHで塩基性にした後、水性相をジクロロメタンで抽出した。併合有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、5‐シアノ‐2‐オキソ‐5‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐シクロヘキサン‐カルボン酸メチルエステル(6.6 g, 81%)を油として得た。
5‐シアノ‐2‐オキソ‐5‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐シクロヘキサン‐カルボン酸メチルエステル(6.6 g, 17 mmol)およびジメチルスルホキシド(128 mL)の溶液に、水(8.0 mL)および塩化ナトリウム(6.4 g, 109 mmol)を付加した。反応混合物を142〜146℃に加熱した。5時間後、混合物を濃縮し、残渣をDCM(120 mL)中に溶解し、水(100 mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(70 gシリカゲル、溶離液:DCM/MeOH(95/5〜90/10)の勾配)により精製して、4‐オキソ‐1‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐シクロヘキサンカルボニトリルを結晶化油(2.2 g, 45.5%)として得た。エーテル中で結晶化後、0.2 gの分析試料を得た。
ジエチルエーテル(8 mL)中のLiAlH4(0.59 g, 15 mmol, 10当量)の撹拌懸濁液に、ジエチルエーテル(25 mL)中の4‐オキソ‐1‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐シクロヘキサンカルボニトリル(0.5 g, 1.5 mmol)の溶液を周囲温度で滴下した。反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、水、水酸化ナトリウム(15%w/v、0.68 mL)そして再び水を引き続いて注意深く滴下した。室温で15分間撹拌後、混合物を珪藻土上で濾過して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10 gシリカゲル、DCM/MeOH(10%NH3))により精製して、表題化合物(0.27 g, 54%)を油として得た。
4‐ピペラジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(4.0 g, 21.5 mmol)、アセトン(80 ml, 20容積)、5 MNaOH溶液(5.16 ml, 1.2当量)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(10.15 g, 64.5 mmol, 3当量)を、一般手法Aに従って一緒に反応させて、表題化合物(2.78 g, 66%)を無色油として得た。
2‐(メチルアミノ)‐エタノール(1.0 g, 13.3 mmol)、アセトン(20 ml, 20容積)、5 MNaOH溶液(3.19 ml, 1.2当量)および1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(6.28 g, 39.9 mmol, 3当量)を、一般手法Aに従って一緒に反応させて、表題化合物(1.14 g, 55%)を無色油として得た。
ステップ1:
ピロリジン(28.15 g, 0.4 mol)、トルエン(200 ml)、触媒p‐TsOH(200 mg)およびエチルアセトアセテート(20 g, 0.15 mol)を、N2下で3時間、ディーン・スターク装置中で一緒に還流した。反応を室温に冷却し、真空濃縮した。NaBH4(3.1 g, 82 mmol)をMeOH(50 ml)中に溶解し、0〜5℃に冷却した。MeOH(25 ml)中の前の粗製反応の一部(5 g, 27 mmol)を反応混合物に付加し、72時間撹拌した。反応をNaOHの水溶液(1%w/w, 50 ml)でクエンチし、真空濃縮した。水性相をTBME(3×50 ml)で抽出した。併合有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、TBMEで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物、3‐ピロリジン‐1‐イル‐ブタン酸エチルエステルおよび残留TBME(3.5 g)の混合物を得た。THF(20 ml)中の混合物(3.5 g)を、N3下で0〜5℃でLiALH4の溶液(THF中1 M、33.5 ml, 33.5 mmol)に付加した。反応を室温に暖めて、3時間撹拌した。反応を0〜5℃でNaOHの水溶液(1%w/w, 50 ml)でクエンチし、濾過し、THF(3×20 ml)で洗浄した。併合有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、THFで洗浄し、真空濃縮して、3‐ピロリジン‐1‐イル‐ブタン‐1‐オールを黄色油(2 g, 73%)として得た。
3‐ピロリジン‐1‐イル‐ブタン‐1‐オール(1.0 g, 7 mmol)をDCM(20 ml)中に溶解した。反応を0〜5℃に冷却し、塩化チオニル(1.65 g, 14 mmol)を徐々に付加した。反応を室温に上げさせて、一晩撹拌した。反応を真空濃縮し、DCM(20 ml)と共沸させて、表題化合物(1.4 g, 100%)を褐色油として得た。
4‐(4‐ヒドロキシ‐フェニル)‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐カルボニトリル(3.4 g, 16.73 mmol)をDMF(75 ml)中に取り、次にCs2CO3(4.84 g, 25.095 mmol)を付加した後、1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(2.45 ml)を60℃で滴下した。加熱を60℃で一晩継続した。先ず、反応混合物を濃縮し、水を付加することによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。化合物をカラムクロマトグラフィー(0〜14%、酢酸エチル‐ヘキサン)により精製した。収量:3.3 g(クロロおよびブロモ化合物の10:3混合物の70%)。
収率=57%。
収率=28%。
収率=52%。
収率=60%。
収率=9%。
収率=9%。
1‐(4‐ヒドロキシフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(2.0 g, 10 mmol)をアセトン(150 ml)中に取り、次にCs2CO3(8.1 g, 25 mmol)を付加した後、1,3‐ジブロモプロパン(5.1 ml, 50 mmol)を滴下した。混合物を70℃で3時間加熱した。冷却および濾過後、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50 gシリカゲル、DCM)により精製して、表題化合物(2.8 g, 87%)を得た。注:不純物としてアリル誘導体が存在。
メタノール(235 ml, 10容積)中の4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボン酸(23.5 g, 0.0636 mol)の懸濁液を撹拌し、窒素下で0〜−5℃に冷却した。温度を−5℃〜+5℃に保持しながら、塩化チオニル(9.3 ml, 0.1272 mol, 0.40容積)を20分間に亘って滴下した。次にその結果生じたスラリーを加熱し、窒素下で16時間撹拌した後、LC分析は1.4面積%の酸が残存することを示した。溶液を40℃で蒸発、真空乾燥して、褐色スラッジを得た。スラッジを酢酸エチル(118 ml, 5容積)および水(235 ml, 10容積)中に溶解し、層を分離させた。水性層を酢酸エチル(118 ml, 5容積)で洗浄し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(118 ml, 5容積)でpH11の塩基性にした。生成物をジクロロメタン(3×118 ml, 3×5容積)中に抽出し、併合抽出物を硫酸マグネシウム(23 g, 1wt)上で乾燥して、40℃で真空濃縮し、表題化合物(21.7 g, 98%、ニトリルから)をクリーム色固体として得た。
三首反応容器に、アセトニトリル(185 mL)中で、[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]アセトニトリル(7 g, 28.6 mmol)、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム(メタノール中40%, 1.3 mL)を投入した。溶液を加熱、還流して、アクリル酸メチル(25 mL, 286 mmol)を滴下した。5時間還流後、混合物を半量に濃縮し、ジエチルエーテルを付加し、有機相を1 NHClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4‐シアノ‐4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐ヘプタンジオン酸ジメチルエステル(8.8 g, 74%)を得た。
1,2‐ジメトキシエタン(176 mL)中の4‐シアノ‐4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐ヘプタンジオン酸ジメチルエステル(8.8 g, 21.1 mmol)の溶液に、NaH(60%分散液, 2.55 g, 63.4 mmol)を一部ずつ投入した。反応混合物を加熱、還流した。4.5時間後、溶媒の3/4を蒸発させて、混合物を氷浴で20℃に冷却し、水(100 mL)、1 NHCl(100 mL)でクエンチした。水性層を、エーテル(100 mL)で抽出した。NaOHで塩基性にした後、水性相をジクロロメタンで抽出した。併合有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、5‐シアノ‐2‐オキソ‐5‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐シクロヘキサン‐カルボン酸メチルエステル(6.6 g, 81%)を油として得た。
5‐シアノ‐2‐オキソ‐5‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐シクロヘキサン‐カルボン酸メチルエステル(6.6 g, 17 mmol)およびジメチルスルホキシド(128 mL)の溶液に、水(8.0 mL)および塩化ナトリウム(6.4 g, 109 mmol)を付加した。反応混合物を142〜146℃に加熱した。5時間後、混合物を濃縮し、残渣をDCM(120 mL)中に溶解し、水(100 mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(70 gシリカゲル、溶離液:DCM/MeOH(95/5〜90/10)の勾配)により精製して、4‐オキソ‐1‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐シクロヘキサンカルボニトリルを結晶化油(2.2 g, 45.5%)として得た。エーテル中で結晶化後、0.2 gの分析試料を得た。
Acta. Pharm. Suecica 15, 255-263; 1978に記載されたような+/−酒石酸を用いた分割により、2‐メチルピロリジンの純粋エナンチオマーを生成し得る。
3‐ブロモプロパン‐1‐オール(5.28 mL, 58.4 mmol)を、水(200 mL)中の(R)‐2‐メチルピロリジン(7.1 g, 58.4 mmol)の溶液に付加した。次にKOH(7.53 g, 134 mmol)を付加し、混合物を周囲温度で48時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタン(5×80 mL)および酢酸エチル(5×80 mL)で抽出した。併合有機抽出物をMgSO4を用いて乾燥し、濾過して、真空濃縮した。化合物をBiotage(登録商標)シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(90:10:1)で溶離して、表題化合物を淡褐色油(5.44, 65%)として得た。
LCMS(APCl+)144(M+H)+。
水素化ナトリウム(鉱油中80%分散液、940 mg, 0.024 mmol)を、tert‐ブチル(3S)‐3‐ヒドロキシピロリジン‐1‐カルボキシレート(4.00 g, 0.02 mmol)の溶液に、0℃で2回に分けて付加した。反応混合物を室温に暖めて、1時間撹拌した後、もう一度0℃に冷却した。ヨウ化メチル(2.00 mL, 0.032 mmol)を徐々に付加し、反応混合物を一晩室温に暖めた。混合物を200 mLの氷上に徐々に注いで、氷が十分に解けるまで撹拌した。生成物をジクロロメタン(2×250 mL)を用いて抽出し、乾燥(Na2SO4)して、真空濃縮した。化合物をBiotage(登録商標)シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンで溶離して、生成物を無色油(2.88 g, 67%)として得た。
ジクロロメタン(5 mL)中のトリフルオロ酢酸の溶液(2.5 ml)を、tert‐ブチル(3S)‐3‐メトキシピロリジン‐1‐カルボキシレート(2.88 g, mmol)の溶液に、0℃で徐々に付加し、反応を室温に暖めて、2.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(100 mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×200 mL)で抽出した。有機層を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(30 mL)中に取り、氷浴中で0℃に冷却した。塩化水素ガスを懸濁液中を通して1時間発泡させて、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100 mL)で塩基性にして、ジクロロメタン(2×200 mL)および酢酸エチル(3×150 mL)で抽出した。水性層を真空濃縮し、次に温メタノールで抽出して、表題物質2.00 gを得た。
以下の特許WO 91/08206に記載されたように(3R)‐1‐ベンジル‐3‐メトキシピロリジンを調製し、粗製混合物として次のステップに採用した。
濃HCl(1 mL)を含有するメタノール(50 mL)中の(3R)‐1‐ベンジル‐3‐メトキシピロリジン(2.35 g, 12.3 mmol)の溶液を、触媒量の炭素上10%Pd(OH)2(250 mg, 10%w/w)の存在下で、50 psiで周囲温度で水素添加した。反応混合物をセライト上で濾過し、ジクロロメタン(60 mL)およびメタノール(60 mL)ですすいで、触媒を除去した。有機層をNaOH(2.0 M, 10 mL)で塩基性にして、ジエチルエーテル(3×30 mL)で抽出した。水性層を濃HClを用いてさらに酸性にしてpH3とし、真空濃縮し、トルエンと共沸させて、生成物を黄色固体とし、これを精製せずにさらに用いた。
ステップ1:1‐ベンジル‐2,2‐ジメチルピロリジンを、以下の参考文献:S.M. Denton and A.Wood, Synlett, 1999, 55に記載された手法に従って調製した。
ステップ2:エタノール(80 mL)および濃HCl(0.5 mL)中の1‐ベンジル‐2,2‐ジメチルピロリジン(1.02 g, 5.40 mmol)の溶液を、60 psiで周囲温度で4時間、20%Pd(OH)2(100 mg, 10%w/w)上で水素添加した。反応混合物をアーボセル上で濾過して触媒を除去し、さらに2 mLの濃HClを粗生成物に付加した。次に反応混合物を真空濃縮し、トルエンを用いて共沸的に乾燥して、生成物を褐色固体として得たが、これはわずかに吸湿性であると思われた(732 mg, 100%)。
シス‐2,5‐ジメチルピロリジンの遊離塩基を、C.G. Overberger, L.C. Palmer, B.S. Marks and N.R. Byrd, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 4100により記載されたように調製した。次にこれを、HCl(ジエチルエーテル中の2.0 M溶液)を用いて酸性にし、これにより、濾過とその後のアセトニトリルおよびi‐プロピルアルコールからの再結晶化時に、表題化合物を白色結晶固体(5.29 g, 22%)として、約10:1のシス:トランス比で得た。
K2CO3(3.02 g, 21.9 mmol)を、DMF(50 mL)中の1‐(4‐ヒドロキシフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(4.0 g, 19.9 mmol)の溶液に付加した。次に1‐ブロモ‐3‐クロロプロプラン(1.97 ml, 19.9 mmol)を滴下し、反応を60℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、水(50 mL)を付加することによりクエンチして、ジクロロメタン(2×50 mL)で抽出し、有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。化合物をBiotage(登録商標)シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル:ジクロロメタン(50:50〜0:100)で溶離した。収量5.32 g(96%のクロロおよびブロモ化合物の3:1混合物)。
1H NMR:回転異性体の存在により複雑化。
Et2O(5 mL)中のtert‐ブチル({1‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]シクロヘキシル}メチル)‐カルバメート(600 mg, 1.44 mmol)の溶液を、0℃のLiAlH4(Et2O中0.1 M溶液、4.32 mL, 4.32 mmol)の撹拌懸濁液に滴下した。THF(5 mL)を付加し、反応混合物を還流温度で一晩加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、水(0.5 mL)、水性NaOH(2.0 M, 0.5 mL)および水(0.5 mL)でクエンチした。ジクロロメタンおよび酢酸エチルを付加し、混合物をセライトの短いパッド上で濾過して、真空濃縮した。化合物をBiotage(登録商標)シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(96:4:0.4〜90:10:0.1)で溶離して、表題化合物を透明油(230 mg, 48%)として得た。
1H NMR:回転異性体の存在により複雑化。
トルエン(6 mL)中の4‐(4‐ヒドロキシ‐フェニル)‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐カルボニトリル(203 mg, 1.0 mmol)およびトリ‐n‐ブチルホスフィン(299 μL, 1.20 mmol)の溶液を、トルエン(6 mL)およびテトラヒドロフラン(2 mL)中の3‐[(2R)‐2‐メチルピロリジン‐1‐イル]プロパン‐1‐オール(172 mg, 1.20 mmol)の溶液に周囲温度で付加した。1,1‐アゾビス(N,N‐ジメチルホルムアミド)(206 mg, 1.20 mmol)を付加し、反応を一晩85℃に加熱した。反応混合物を真空濃縮した後、ジクロロメタン(30 mL)を付加した。次に有機溶液をNaOH(2.0 M, 2×20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。化合物をBiotage(登録商標)シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(98:2:0.2〜96:4:0.4)で溶離して、表題化合物を淡黄色油(70 mg, 21%)として得た。HRMS(ESI+)329.2224(M+H)+。
tert‐ブチル4‐[(メチルスルホニル)オキシ]‐1‐ピペリジンカルボキシレート(1.35 g, 4.93 mmol)、4‐(4‐ヒドロキシ‐フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル(1.00 g, 4.93 mmol)および炭酸カリウム(1.36 g, 9.85 mmol)を、10 mlDMF中で、56℃で28時間、撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50 ml)および水(50 ml)間に分配した。酢酸エチルをNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。次に粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル中の2%ジエチルアミンで溶離した。これは不十分な分離しか生じなかったので、不純物質をジイソプロピルエーテル(20 ml)で粉砕して、白色粉末(1.5 g)を得た。この固体をジエチルエーテル(100 ml)中に溶解し、2 MNaOH(50 ml)で、次に水(50 ml)で洗浄した。ジエチルエーテルをNa2SO4上で乾燥し、蒸発させて、tert‐ブチル4‐[4‐(4‐シアノテトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)フェノキシ]‐1‐ピペリジンカルボキシレートを白色結晶(740 mg, 39%)として得た。
tert‐ブチル4‐[4‐(4‐シアノテトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)フェノキシ]‐1‐ピペリジンカルボキシレート(720 mg)を、0℃でジクロロメタン(50 ml)中に溶解した。TFA(10 ml)を付加し、混合物を、2時間に亘って室温に暖めながら、撹拌した。次に反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン(80 ml)および0.5 MNaOH(50 ml)間に分配した。ジクロロメタン溶液をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させて、4‐[4‐(4‐ピペリジニルオキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリルを無色油として得て、これを放置して結晶化した(500 mg, 94%)。
4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐カルボニトリル(2 g, 6.4 mmol)、ジエチルジチオホスフェート(15 mL, 8.9 mmol)および水(1.5 mL)を併合し、周囲温度で5時間、55℃で2時間、次に70℃で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、水中のNaHCO3の飽和溶液および固体NaHCO3を用いて塩基性にしてpH8とした。層を分離させて、さらなるジクロロメタン(100 mL)を用いて生成物を抽出した。併合有機抽出物を50 gのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(96:4:0.4)〜ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(90:10:1)で溶離して、透明油を得た。透明油を酢酸エチル(150 mL)中に溶解し、10%NaCO溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を白色固体(0.61 g, 28%)として得た。
0℃で乾燥ジエチルエーテル(15 ml)中の4‐[4‐(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐カルボニトリル(2.5 g, 7.62 mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(Et2O中0.1 M溶液、22.87 mL, 22.9 mmol)の溶液を滴下した。反応を0℃で30分間撹拌し、次に完了するまで窒素雰囲気下で一晩周囲温度に暖めた。反応を0℃に冷却し、水(0.9 ml)を、その後、水酸化ナトリウム(2.0 M, 0.9 ml)および水(2.7 ml)を滴下した。ジクロロメタン(25 ml)およびメタノール(1 ml)を付加し、混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、ジクロロメタン(200 ml)中の2%メタノールで溶離した。有機洗浄物をNa2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を橙色油(2.59 g, 100%)として得た。
0℃でジクロロメタン(2.5 ml)中の(4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチルアミン(600 mg, 1.81 mmol)およびトリエチルアミン(578 μl, 5.42 mmol)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(2.5 ml)中のジ‐tert‐ブチルジカルボネート(540 μl, 2.35 mmol)の溶液を滴下した。溶液を0℃で2時間撹拌し、次に周囲温度に暖めて、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(10 ml)で希釈し、水(3×10 ml)で、次にブライン(2×10 ml)で洗浄した。有機洗浄物をNa2SO4上で乾燥し、真空濃縮した。化合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(100:0:0〜96:4:0.4)で溶離して、表題化合物を発泡体(532 mg, 68%)として得た。
中間体50に関して用いた手法と同様に4‐[4‐(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イルオキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐カルボニトリルおよびジエチルジチオホスフェートから、表題化合物(320 mg, 74%)を調製した。
LRMS APCI+m/z363[MH]+。
4‐ヒドロキシピペリジン(2.41 g, 23.8 mmol)、シクロブタノン(5 g, 71.4 mmol)および酢酸(1.36 ml, 23.8 mmol)を、0℃で1.5時間、テトラヒドロフラン(35 ml)中で撹拌した。次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(10.1 g, 47.7 mmol)を0℃で付加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を室温に暖めて、1時間撹拌し、次に18時間40℃に加熱した。反応を真空濃縮した。残渣を水(30 ml)中に取った。水性層をアンモニアでpH9の塩基性にして、ジエチルエーテル(3×50 ml)で抽出した。有機抽出物を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(100:0:0〜93:7:0.7(容積))で溶離して、表題化合物(2.47 g, 67%)を油として得た。
LRMS APCI+m/z156[MH]+。
DIAD(9.8 ml, 47.3 mmol)を、0℃でTHF(150 ml)中のエチル‐4‐ヒドロキシフェニルアセテート(7.7 g, 42.7 mmol)、1‐シクロブチルピペリジン‐4‐オール(6.58 g, 42.5 mmol)およびPPh3(12.3 g, 47 mmol)の溶液に10分間に亘って滴下した。次に反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル(150 ml)中に取った。有機層を水(150 ml)および2 N塩酸水溶液(50 ml)で2回洗浄した。酸層を炭酸ナトリウムで塩基性にして、ジクロロメタン(2×80 ml)で抽出した。これらの有機抽出物を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル:ペンタン:ジエチルアミン(70:30:2(容積))で溶離して、表題化合物(2.0 g, 15%)を無色油として得た。
LRMS APCI+m/z318[MH]+。
NaH(油中60%分散液、800 mg, 20 mmol)を、窒素下でTHF(25 ml)およびN‐メチルピロリジノン(2 ml)中のエチル{4‐[(1‐シクロブチルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}アセテート(2 g, 6.3 mmol)の溶液に0℃で付加した。反応を0℃で15分間撹拌した。ビス(2‐ブロモエチル)エーテル(1.2 ml, 9.54 mmol)およびヨウ化カリウム(500 mg, 3 mmol)を付加し、混合物を0℃で45分間撹拌した。次に反応を室温に暖めて、18時間撹拌した。反応を0℃に冷却し、氷および固体二酸化炭素でクエンチした。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(100 mlおよび20 ml)で抽出した。併合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル:ジエチルアミン(99:1(容積))で溶離して、表題化合物(870 mg, 36%)を淡黄色油として得た。
LRMS APCI+m/z388[MH]+。
水酸化ナトリウム(200 mg, 5 mmol)を、ジオキサン(10 ml)および水(2 ml)中のエチル4‐{4‐[(1‐シクロブチルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボキシレート(870 mg, 2.25 mmol)の溶液に付加した。反応混合物を、窒素下で16時間、加熱、還流した。反応は完了しなかった。さらなる水(4 ml)中水酸化ナトリウム(190 mg, 4.75 mmol)を付加し、反応を18時間加熱還流した。2 N塩酸(5 ml, 9.75 mmol)を付加し、混合物を真空濃縮して、表題化合物および塩化ナトリウムを含有する白色粉末(2.0 g)を得た。
LRMS APCI+m/z360[MH]+。
実施例149に関して用いた手法と同様に、4‐{4‐[(1‐シクロブチルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボン酸を用いて、一般式:
中間体50に関して用いた手法と同様に、4‐{4‐[(1‐シクロブチル‐4‐ピペリジニル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリルおよびジエチルジチオホスフェートから、表題化合物(223 mg, 50%)を調製した。
LRMS APCI+m/z375[MH]+。
中間体51に関して用いた手法と同様に、4‐{4‐[(1‐シクロブチル‐4‐ピペリジニル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリルおよび水素化アルミニウムリチウムから、表題化合物(1.05 g, 100%)を調製した。
LRMS APCI+m/z345[MH]+。
実施例54に関して用いた手法と同様に、メチル‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]‐テトラヒドロピラン‐4‐イルメチル}アミンおよび適切なアルデヒドまたはケトンを用いて、一般式:
実施例150に関して用いた手法と同様に、4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボン酸、適切なアミンおよびO‐(1H‐ベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐N,N,N’,N’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O‐(1H‐ベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐N,N,N’,N’‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)または塩酸1‐[3‐(ジメチルアミノ)プロピル]‐3‐エチルカルボジイミド(WSCDI)を用いて、一般式:
塩化メトキシアセチル(55 μl, 0.6 mmol)を、ジクロロメタン(3 ml)中の実施例181の1‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)‐フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}カルボニル)ピペラジン(200 mg, 0.5 mmol)およびN,N‐ジイソプロピルエチルアミン(100 μL, 0.6 mmol)の溶液に、0℃で滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(20 ml)で希釈して、2N水酸化ナトリウム(20 ml)で洗浄した。層を分離して、水性層をジクロロメタン(20 ml)でさらに抽出した。有機抽出物を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(97:3:0.3〜90:10:1(容積))で溶離して、表題化合物(160 mg, 67%)を得た。
HRMS ESI+m/z474.2952[MH]+。
実施例142に関して用いた手法と同様に、水素化アルミニウムリチウム、実施例182、183、184のアミドおよび中間体60を用いて、一般式:
{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イル}メチルアミン(300 mg, 0.94 mmol)、2‐フルオロニトロベンゼン(100 μl, 0.95 mmol)炭酸カリウム(150 mg, 1.08 mmol)を、N,N‐ジメチルホルムアミド(1 ml)中で室温で2時間、一緒に撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水(30 ml)および酢酸エチル(100 ml)間に分配した。層を分離して、有機相を水(2×20 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色ゴム(570 mg, 100%)として得た。
HRMS ESI+m/z440.2537[MH]+。
エタノール(40 mL)中の2‐ニトロ‐N‐({4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)アニリン(570 mg, 1.3 mmol)の溶液を、10%Pd/C(60 mg, 10%w/w)の存在下で、50 psiで室温で5時間、水素添加した。反応混合物をアーボセル(登録商標)上で濾過し、エタノールですすいだ。濾液を真空濃縮して、表題化合物をゴムとして得て、これを、さらに精製せずに用いた(500 mg, 94%)。
HRMS ESI+m/z410.2791[MH]+。
実施例152に関して用いた手法と同様に、{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イル}メチルアミンおよび適切なブロモまたはヨードピリジンを用いて、一般式:
イソプロパノール(1 ml)中の{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イル}メチルアミン(100 mg, 0.31 mmol)、4,6‐ジクロロピリミジン(46.8 mg, 0.31 mmol)およびN,N‐ジイソプロピルエチルアミン(137 μL, 0.78 mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(3×10 ml)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 ml)間に分配した。併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(100:0:0〜92:8:0.8(容積))で溶離して、表題化合物(50 mg, 37%)を得た。
LRMS APCI+m/z431[MH]+。
N,N‐ジメチルホルムアミド(1 ml)中の{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イル}メチルアミン(300 mg, 0.94 mmol)、1,4‐ジクロロフタラジン(188 mg, 0.94 mmol)およびN,N‐ジイソプロピルエチルアミン(410 μL, 2.36 mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌した。さらなる1,4‐ジクロロフタラジン(188 mg, 0.94 mmol)を付加し、反応を室温で36時間撹拌し、次に55℃で18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20 ml)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20 ml)間に分配した。有機層をさらなる重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(100:0:0〜92:8:0.8(容積))で溶離して、表題化合物(183 mg, 61%)を得た。
LRMS APCI+m/z481[M]+。
1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(0.42 ml, 4.25 mmol)を、N,N‐ジメチルホルムアミド(10 ml)中の4‐(4‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル)‐フェノール(1.0 g, 4.25 mmol、および炭酸カリウム(1.5 g, 10.8 mmol)の溶液に付加した。反応混合物を、45℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル(100 ml)および水(50 ml)間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物(800 mg, 60%)を得た。
LRMS APCI+m/z412[MH]+。
実施例208に関して用いた手法と同様に、1‐{4‐[4‐(3‐クロロプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}‐N,N‐ジメチルメタンアミンおよび適切なアミンを用いて、一般式:
(1‐ベンズヒドリル‐アゼチジン‐3‐イル)‐メタノール(3.07 g, 12.1 mmol)を、ジクロロメタン(60 ml)中に溶解した。反応を0〜5℃に冷却し、塩化チオニル(1.07 ml, 14.6 mmol)を徐々に付加した。反応を徐々に室温に暖めて、18時間撹拌した。反応を真空濃縮し、トルエン(3×20 ml)と共沸させて、表題化合物(3.8 g, 100%)を淡褐色固体として得た。
4‐(4‐ジメチルアミノメチル‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル)‐フェノール(1.15 g, 5.65 mmol)、塩酸1‐ベンズヒドリル‐3‐クロロメチル‐アゼチジン(1.58 g, 5.13 mmol)、N,N‐ジメチルホルムアミド(32 ml)および炭酸カリウム(2.84 g, 20.52 mmol)を、一般手法Bに従って一緒に反応させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を2 M水酸化ナトリウム(3×50 ml)、ブライン(3×50 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、1‐[4‐(4‐{[1‐ベンズヒドリルアゼチジン‐3‐イル]メトキシ}フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]‐N,N‐ジメチルメタンアミン(1.82 g, 81%)をオフホワイト色固体として得た。
この中間体を、10%Pd/c(300 mg)の存在下で、大気圧で60℃で4時間、エタノール(20 ml)中で水素添加した。反応混合物をアーボセル(登録商標)を通して濾過し、エタノールおよび水ですすいだ。濾液を真空濃縮した。残渣を2 N塩酸(50 ml)中に取り、tert‐ブチルメチルエーテル(3×50 ml)で抽出した。次に水性層を2 M水酸化ナトリウムでpH14の塩基性にして、ジクロロメタン(3×50 ml)で抽出した。これらの有機層を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、1‐{4‐[4‐(アゼチジン‐3‐イルメトキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]‐N,N‐ジメチルメタンアミン(850 mg, 85%)をオフホワイト色固体として得た。
臭化シクロペンチル(0.17 ml, 1.54 mmol)および5 M水酸化ナトリウム水溶液(0.34 ml, 1.68 mmol)を、アセトン(9 ml)中の1‐{4‐[4‐(アゼチジン‐3‐イルメトキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]‐N,N‐ジメチルメタンアミン(425 mg, 1.4 mmol)の溶液に付加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を2 N塩酸中に取ってpHを1とし、tert‐ブチルメチルエーテル(2×15 ml)で抽出した。次に水性層を4 M水酸化ナトリウム(約40 ml)でpH14の塩基性にして、ジクロロメタン(3×30 ml)で抽出した。これらの有機層を併合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(95:4:1(容積))を用いて溶離して、表題化合物(55 mg, 11%)を黄色固体として得た。
中間体51に関して用いた手法と同様に、4‐[4‐(3‐チオモルホリン‐4‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリルおよび水素化アルミニウムリチウムを用いて、表題化合物(1.58 g, 92%)を調製した。
LRMS APCI+m/z351[MH]+。
4‐(4‐メトキシフェニル)‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル(10 g, 46 mmol)を、濃塩酸(100 mL)中で18時間、加熱、還流した。反応混合物をジクロロメタン(2×100 mL)で抽出した。併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、ゴム状固体を得た。これを2 M水酸化ナトリウム(300 ml)および酢酸エチル(300 ml)間に分配した。次に水性層を濃塩酸で酸性にした(白色沈殿が生じ、これをジクロロメタン(250 ml)の付加により溶解させた)。層を分離し、水性層をジクロロメタン(250 ml)でさらに抽出した。これらのジクロロメタン有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物(3.4 g, 31%)を白色固体として得た。
LRMS APCI-m/z235[M−H]-。
実施例166に関して用いた手法と同様に、4‐(4‐メトキシフェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボン酸、N‐メチル‐ピペラジンおよびO‐(1H‐ベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐N,N,N’,N’‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)を用いて、表題化合物(515 mg, 77%)を調製した。
HRMS ESI+m/z319.2009[MH]+。
実施例142に関して用いた手法と同様に、1‐{[4‐(4‐メトキシフェニル)‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]カルボニル}‐4‐メチルピペラジンおよび水素化アルミニウムリチウムを用いて、表題化合物(428 mg, 93%)を調製した。
HRMS ESI+m/z305.2220[MH]+。
N,N‐ジメチルホルムアミド(2 mL)中のナトリウムチオメトキシド(660 mg, 9.4 mmol)の懸濁液にN,N‐ジメチルホルムアミド(3 mL)中の1‐{[4‐(4‐メトキシフェニル)‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]メチル}‐4‐メチルピペラジン(410 mg, 1.3 mmol)を付加した。反応混合物を、窒素下で18時間、130℃に加熱した。次に混合物を室温に下げて、飽和塩化アンモニウム水溶液を付加した。混合物を酢酸エチル(2×30 mL)で抽出した。併合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、淡褐色油を得た。これをトルエンと共沸させて、高真空下で乾燥し、表題化合物(390 mg, 100%)をオフホワイト色固体として得た。
HRMS ESI+m/z291.2062[MH]+。
実施例166に関して用いた手法と同様に、4‐(4‐メトキシフェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボン酸、モルホリンおよびO‐(1H‐ベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐N,N,N’,N’‐テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)を用いて、表題化合物(3.1 g, 87%)を調製した。
HRMS ESI+m/z306.1696[MH]+。
実施例142に関して用いた手法と同様に、4‐{[4‐(4‐メトキシフェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]カルボニル}モルホリンおよび水素化アルミニウムリチウムを用いて、表題化合物(2.48 g, 87%)を調製した。
HRMS ESI+m/z292.1897[MH]+。
中間体72に関して用いた手法と同様に、4‐{[4‐(4‐メトキシフェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]メチル}‐モルホリンおよびナトリウムチオメトキシドを用いて、表題化合物(1.70 g, 75%)を調製した。
HRMS ESI+m/z278.1740[MH]+。
中間体55に関して用いた手法と同様に、4‐[4‐(モルホリン‐4‐イルメチル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノール、(1‐ベンズヒドリル‐アゼチジン‐3‐イル)‐メタノール、PPh3およびDIADを用いて、表題化合物(1.09 g, 66%)を調製した。
HRMS ESI+m/z513.3103[MH]+。
エタノール(10 mL)中の4‐{[4‐(4‐{[1‐(ベンズヒドリル)アゼチジン‐3‐イル]メトキシ}フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]メチル}‐モルホリン(1.0 g, 1.95 mmol)の溶液を、Pd(OH)2/C(150 mg, 15%w/w)の存在下で、60 psiで室温で16時間、水素添加した。2 N塩酸(2〜3滴)を付加し、反応混合物を60 psiで60℃で16時間、水素添加した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にして、混合物をアーボセル(登録商標)上で濾過し、エタノールですすいだ。濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(96:4:0.4〜90:10:1(容積))で溶離して、表題化合物(210 mg, 31%)を得た。
HRMS ESI+m/z347.2323[MH]+。
実施例54に関して用いた手法と同様に、4‐({4‐[4‐(アゼチジン‐3‐イルメトキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}メチル)‐モルホリン、適切なケトンおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いて、一般式:
中間体56に関して用いた手法と同様に4‐(メチルチオ)フェニルアセトニトリル、ビス(2‐ブロモエチル)エーテル、水素化ナトリウムおよびヨウ化カリウムを用いて、表題化合物(5.5 g, 77%、ペンタン中で粉砕後の固体)を調製した。
顕微分析:実測値:C66.62;H6.46;N5.97%。C13H15NOSはC66.92;H6.48;N6.00%を要する。
ジクロロメタン(30 ml)中のメタ‐クロロ過安息香酸(5.08 g, 22.66 mmol)の溶液を、ジクロロメタン(40 ml)中の4‐[4‐(メチルチオ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル(4.8 g, 20.6 mmol)の溶液に、0℃で15分間掛けて滴下した。反応混合物を4時間掛けて室温に暖めた。次に混合物をジクロロメタン(180 ml)で希釈し、亜硫酸ナトリウム溶液および10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(100:0:0〜95:5:0.5(容積))で溶離して表題化合物(4.55 g, 89%)をオフホワイト色固体として得た。
LRMS APCI+m/z250[MH]+。
中間体51に関して用いた手法と同様に4‐{4‐[(3‐ピロリジン‐1‐イルプロピル)チオ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリルおよび水素化アルミニウムリチウムを用いて、表題化合物(2.42 g, 91%)を調製した。
LRMS APCI+m/z335[MH]+。
顕微分析:実測値:C64.08;H8.79;N7.447%。C19H30N2OS・0.33DCMはC64.04;H8.52;N7.73%を要する。
4‐{4‐[(3‐ピロリジン‐1‐イルプロピル)チオ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル(1 g, 3.03 mmol)を、濃塩酸(10 ml)中で18時間、加熱、還流した。さらなる塩酸(11 ml)を付加し、混合物をさらに18時間、加熱還流した。次に反応混合物を真空濃縮して、固体にした。これをジクロロメタン中に取り、トリエチルアミン(4 ml)を付加した。次に反応混合物を真空濃縮した。これを2回反復して、表題化合物(2.03 g)を塩酸トリエチルアミンを含有する固体として得た。
LRMS APCI+m/z350[MH]+。
実施例149に関して用いた手法と同様に、4‐{4‐[(3‐ピロリジン‐1‐イルプロピル)チオ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボン酸およびピロリジンを用いて、表題化合物(228 mg, 40%)を調製した。
HRMS ESI+m/z403.2403[MH]+。
中間体80に関して用いた手法と同様に、1‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボニトリルおよび濃塩酸を用いて、表題化合物(塩化アンモニウムが夾雑)を調製した。
LRMS ESI+m/z332[MH]+。
実施例149に関して用いた手法と同様に、1‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸および4‐ヒドロキシピペリジンを用いて、表題化合物(200 mg, 16%)を調製した。
HRMS ESI+m/z415.2943[MH]+。
実施例149に関して用いた手法と同様に、1‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸およびピペラジンを用いて、表題化合物(351 mg, 19%)を調製した。
LRMS APCI+m/z400[MH]+。
塩酸ビス‐(2‐クロロエチル)アミン(10 g, 56 mmol)を、ジクロロメタン(150 ml)および10%水酸化ナトリウム水溶液(50 ml)の混合物中で激しく撹拌した。次にジ‐tert‐ブチルジカルボネート(12.2 g, 56 mmol)をジクロロメタン(75 ml)中の溶液として滴下した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。TLCは、反応が完了していないことを示したので、さらなるジ‐tert‐ブチルジカルボネート(4 g, 18.3 mmol)を付加した。混合物を室温で18時間激しく撹拌した。次に層を分離させて、水性層をさらなるジクロロメタン(2×50 ml)で抽出した。併合有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン:酢酸エチル(99:1〜80:20(容積))で溶離して、表題化合物(7.9 g, 58%)を得た。
中間体56に関して用いた手法と同様に、[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]アセトニトリル、tert‐ブチルビス(2‐クロロエチル)カルバメート、水素化ナトリウムおよびヨウ化カリウムを用いて、表題化合物(1.8 g, 53%)を調製した。
LRMS APCI+m/z414[MH]+およびm/z245[SMH]+。
4‐(4‐ヒドロキシ‐フェニル)‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐カルボニトリル(5 g, 25 mmol)、塩化t‐ブチルジメチルシリル(4.46 g, 29 mmol)およびイミダゾール(2.34 g, 34 mmol)の溶液を、DMF(15 ml)中で室温で撹拌した。30分後、黄色懸濁液が観察された。反応をエーテル(75 ml)および水(100 ml)間に分配した。次にエーテルをさらに水(4×50 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。表題化合物を淡橙色蝋質固体(7 g, 90%)として単離した。
0℃でTHF(35 ml)中の4‐(4‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル(3.5 g, 11 mmol)の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(エーテル中1 M溶液、44 ml, 44 mmol)を滴下した。反応を室温に暖めて、完了するまで4時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(1.66 mL)を、その後、NaOH(2.0 M, 1.66 mL)および水(4.97 mL)を付加した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、ジクロロメタン:メタノール(97:3, 150 ml)で溶離し、真空濃縮した。生成した固体を酢酸エチル(50 ml)および重炭酸ナトリウム(50 ml)間に分配した。次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物(2.04 g, 58%)を得た。
LRMS APCI+m/z322[MH]+。
1‐[4‐(4‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]メタンアミン(3.65 g, 11.4 mmol)、2‐ブロモピリジン(910 μL, 9.48 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(471 mg, 0.455 mmol)、2,2’‐ビス(ジフェニルホスフィノ)‐1,1’‐ビナフチル(567 mg, 0.910 mmol)およびナトリウムtert‐ブトキシド(1.29 g, 13.0 mmol)を、窒素下で24時間、トルエン(50 ml)中で70℃で撹拌した。トルエンを真空除去し、残渣をジクロロメタン(50 ml)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50 ml)間に分配した。有機層を分離させて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテル:ペンタン(80:20(容積))で溶離して、表題化合物(2.10 g, 46%)を黄色固体として得た。
LRMS APCI+m/z399[MH]+。
N‐{[4‐(4‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]メチル}ピリジン‐2‐アミン(2.099 g, 5.27 mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1 M溶液、5.80 ml, 5.80 mmol)を、完了するまで、THF(20 ml)中で室温で24時間撹拌した。THFを真空除去し、残渣をジクロロメタン(75 ml)および重炭酸ナトリウム(50 ml)間に分配した。有機層をさらに重炭酸ナトリウム(2×50 ml)を用いて洗浄し、次に分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をBiotage(登録商標)シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニウム(100:0:0〜90:10:1(容積))で溶離して、表題化合物(862 mg, 58%)を固体として得た。
LRMS APCI+m/z285[MH]+。
4‐{4‐[(ピリジン‐2‐イルアミノ)メチル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}フェノール(220 mg, 0.775 mmol)、1‐ブロモ‐4‐クロロブタン(146 mg, 0.852 mmol)および炭酸カリウム(118 mg, 0.852 mmol)を、完了するまで、DMF(1 ml)中で60℃で24時間撹拌した。反応を酢酸エチル(50 ml)および水(75 ml)間に分配した。有機層を分離し、さらに水(2×30 ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニウム(100:0:0〜98:2:0.2(容積))で溶離して、表題化合物(184 mg, 63%)を黄色固体として得た。
LRMS APCI+m/z375[MH]+。
0℃でアセトニトリル(20 ml)中のN‐メチルシクロブタンアミン(1 g, 3.89 mmol)および炭酸カリウム(1.18 g, 8.56 mmol)の溶液に、1‐ブロモ‐3‐クロロプロパン(383 μl, 3.89 mmol)を付加した。反応を室温に暖めて、24時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を真空濃縮して、表題化合物(241 mg, 38%)を油として得た。精製は実施しなかった。
LRMS APCI+m/z162[MH]+。
窒素下で−78℃でジクロロメタン(12 ml)中の4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル(1.16 g, 3.53 mmol)の冷却溶液に、−60℃より低い温度に保持しながら、水素化ジイソブチルアルミニウム(ジクロロメタン中1 M溶液、12.38 ml, 12 mmol)を滴下した。反応を−78℃で40分間、次に−20℃で1時間撹拌した後、室温に暖めた。1時間後、反応を冷却し、2 MHCl(13.2 ml)でクエンチし、炭酸ナトリウムでpH8の塩基性にして、セライトの短いパッドを通して濾過し、ジクロロメタン:メタノール(99:1(容積))で溶離した。次に反応をジクロロメタン(50 ml)および水(50 ml)間に分配し、有機層をさらなる部分の水(50 ml)で洗浄した後、分離させて、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール(99:1〜92:8(容積))で溶離して、表題化合物(318 mg, 27%)を得た。
LRMS APCI+m/z332[MH]+。
アセトニトリル(〜5 mL)中の{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イル}メチルアミン(390 mg, 1.2 mmol)の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(230 μL, 1.35 mmol, 1.1当量)および塩酸4‐エトキシ‐3‐ニトロピリジン(250 mg, 1.2 mmol, 1当量)を付加し、混合物を72時間還流温度で撹拌した。これに塩酸4‐エトキシ‐3‐ニトロピリジンのさらなる部分(50 mg, 0.24 mmol, 0.2当量)を付加し、混合物をさらに24時間、還流温度で撹拌した。次に反応混合物を真空濃縮して、暗黄色油状残渣を得た。これを2 MNaOH(30 ml)およびDCM(2×30 ml)間に分配した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、暗黄色油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニウム(98:2:0.2〜90:10:1(容積))で溶離して、表題化合物(205 mg, 38%)を得た。
HRMS ESI+m/z441.2486[MH]+。
アセトニトリル(〜5 mL)中の{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イル}メチルアミン(320 mg, 1.0 mmol)の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基(190 μL, 1.1 mmol, 1.1当量)および2‐クロロ‐3‐ニトロピリジン(175 mg, 1.1 mmol, 1.1当量)を付加し、混合物を4時間還流温度で撹拌した。次に反応混合物を真空濃縮して、飽和NaHCO3溶液(20 ml)およびDCM(2×20 ml)間に分配した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物(475 mg, 100%)を黄色油として得た。
LRMS APCI+m/z441[MH]+。
エタノール(〜5 mL)中の(3‐ニトロ‐ピリジン‐4‐イル)‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イルメチル}‐アミン(200 mg, 0.45 mmol)の溶液を、10%Pd/C(20 mg, 10%w/w)の存在下で、40 psiで室温で4時間、水素添加した。反応混合物をアーボセル(登録商標)上で濾過し、エタノールですすいだ。濾液を真空濃縮して、褐色油状残渣を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニウム(94:6:0.6(容積))で溶離して、表題化合物(68 mg, 36%)を得た。
HRMS ESI+m/z411.2750[MH]+。
エタノール(〜10 mL)中の(3‐ニトロ‐ピリジン‐2‐イル)‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イルメチル}‐アミン(465 mg, 1.06 mmol)の溶液を、10%Pd/C(45 mg, 10%w/w)の存在下で、40 psiで室温で4時間、水素添加した。反応混合物をアーボセル(登録商標)上で濾過し、エタノール(30 mL)、2 MHCl(20 mL)およびEtOH(30 mL)ですすいだ。濾液を真空濃縮して、表題化合物(365 mg, 84%)を得た。
HRMS ESI+m/z411.2750[MH]+。
トリフルオロ‐メタンスルホン酸2‐ニトロ‐ピリジン‐3‐イルエステル(1.1 g, 4.1 mmol)、{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イル}メチルアミン(1.3 g, 4.1 mmol)およびヒューニッヒ塩基(1.7 mL, 9.8 mmol)を、60℃で72時間撹拌した。混合物をDCM(30 mL)で希釈し、水(10 mL)で洗浄した。DCM層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、暗褐色油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニウム(98:2:0.2〜90:10:1(容積))で溶離して、真空濃縮後に、緑色油状残渣を得た。
メタノール(10 mL)中のこの残渣の溶液に、二塩化メチルビオロゲン・水和物(5 mg, 0.02 mmol)、ならびに水(10 mL)中のナトリウムジチオナイト(1.07 g, 6.13 mmol)およびNaHCO3(940 mg, 11.2 mmol)の溶液を付加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次にDCM(2×30 mL)で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、暗緑色油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニウム(94:6:0.6〜90:10:1(容積))で溶離して、真空濃縮後に暗緑色固体を得た。
この緑色固体、トリメチルオルトホルメート(5 mL)および蟻酸(0.5 mL)を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を飽和2 MNaOH(20 ml)およびDCM(2×20 ml)間に分配した。有機層を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、橙色油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニウム(96:4:0.4〜90:10:1(容積))で溶離して、表題化合物を淡黄色油(95 mg, 6%)として得た。
アセトニトリル(5 mL)中の{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イル}メチルアミン(500 mg, 1.57 mmol)、3,4,5‐トリクロロ‐ピリダジン(403 mg, 2.20 mmol)および炭酸カリウム(240 mg, 1.57 mmol)の混合物を、室温で72時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、水(30 ml)およびDCM(2×30 ml)間に分配した。併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、深赤色油を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニウム(96:4:0.4〜93:7:0.7(容積))で溶離して、真空濃縮後に深赤色油を得た。
エタノール(〜5 mL)中のこの油および水酸化ナトリウム(110 mg, 2.7 mmol)の溶液を、10%Pd/C(60 mg, 10%w/w)の存在下で、50 psiで室温で18時間、水素添加した。反応混合物をアーボセル(登録商標)上で濾過し、エタノールですすいだ。濾液を真空濃縮して、油状残渣を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニウム(94:6:0.6〜90:10:1(容積))で溶離して、表題化合物(230 mg, 37%)を得た。
濃塩酸(30 mL, 10容積)中の4‐[4‐(3‐モルホリン‐4‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐カルボニトリル(2.0 g, 6.05 mmol)の溶液を、16時間加熱還流した。溶液を室温に冷却すると、沈殿を生じた。これを濾過し、水(〜5 mL)およびジエチルエーテル(〜10 mL)で洗浄し、次に乾燥して、表題化合物(1.34 g, 57%)を淡橙色固体として得た。
LRMS(APCI-)348(M+H+)-。
顕微分析:実測値:C58.16;H7.30;N3.45%。C19H28NO5Cl・0.3H2OはC58.32;H7.37;N3.58%を要する。
濃塩酸(15 mL, 10容積)中の4‐[4‐(3‐アゼチジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル(1.1 g, 3.7 mmol)の溶液を、24時間還流温度で加熱、撹拌した。溶液を室温に冷却し、次に真空濃縮すると、褐色油状固体を生じた。ヒューニッヒ塩基(6 mL)を付加し、混合物を真空濃縮して、褐色油状残渣を得た。
O‐(1H‐ベンゾトリアゾール‐1‐イル)‐N,N,N’,N’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.7 g, 4.5 mmol)を、N,N‐ジメチルホルムアミド(5 mL)中のこの残渣、モルホリン(600 μL, 6.9 mmol)およびヒューニッヒ塩基(780 μL, 4.5 mmol)の溶液に付加した。混合物を室温で72時間撹拌し、次に真空濃縮した。残渣を水(50 mL)およびDCM(2×50 mL)間に分配した。有機相を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(95:5:0.5〜90:10:1(容積))で溶離して、ジエチルエーテルで粉砕後に、表題化合物(128 mg, 9%)を淡桃色発泡体として得た。
4‐(4‐ヒドロキシ‐フェニル)‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐カルボニトリル(6.18 g, 30.4 mmol)、(1‐ベンズヒドリル‐アゼチジン‐3‐イル)‐メタノール(7 g, 28 mmol)、PPh3(8 g, 30.4 mmol)およびDIAD(69 mL, 30.4 mmol)を、一般手法Cに従って一緒に反応させた。粗製物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン:酢酸エチル:ジエチルアミン(50:45:5〜0:95:5)で溶離して、表題化合物(5.03 g, 41%)を黄色固体として得た。
LRMS APCI+m/z439[MH]+。
4‐(4‐{[1‐(ジフェニルメチル)アゼチジン‐3‐イル]メトキシ}フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル(0.605 g, 1.38 mmol)、水酸化パラジウム(0.08 g)、濃塩酸(0.115 mL, 1.38 mmol)およびエタノール(8 mL)を、40 psiで40℃で18時間、水素添加した。混合物をアーボセル(登録商標)を通して濾過し、エタノールですすいだ。濾液を真空濃縮した。残渣をDCM(50 mL)中に溶解し、10%炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、緑色油を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニウム(95:5:0.5〜90:10:1)で溶離して、表題化合物(0.145 g, 39%)を黄色油として得た。
LRMS APCI+m/z273[MH]+。
4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボン酸アミド(0.561 g, 1.69 mmol)およびN,N‐ジメチルホルムアミドジメチルアセタル(5 mL)を併合し、4時間、加熱、還流した。反応混合物を真空濃縮し、トルエン(2×10 mL)と共沸させて、表題化合物(0.655 g, 100%)を褐色固体として得た。
ジクロロメタン(10 mL)中の4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボン酸(0.75 g, 0.225 mmol)、蟻酸ヒドラジド(0.162 g, 0.27 mmol)、1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.304 g, 0.225 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.18 mL, 0.68 mmol)、塩酸1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミド(0.431 g, 0.225 mmol)を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、水(2×20 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、クリーム色固体を得た。これを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニウム(95:5:0.5〜90:10:1)で溶離して、表題化合物(0.145 g, 17%)を透明油として得た。
LRMS ESI+m/z376[MH]+、ESI-m/z374[M−H]-。
4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐カルボニトリル(0.5 g, 3.1 mmol)、エチレンジアミン(1.5 mL, 22 mmol)、酢酸銅(II)(0.07 g, 0.3 mmol)およびN‐メチルピロリジノン(1.5 mL)を併合し、220℃で1時間、マイクロ波(Smith Personal Synthesiser)照射に付した。反応混合物を真空濃縮して、褐色油を得た。これを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(94:6:0.6〜85:15:1.5)で溶離して、表題化合物(0.157 g, 31%)を黄色油として得た。
LRMS ESI+m/z358[MH]+。
(4‐{4‐[(1‐イソプロピルピペリジン‐4‐イル)オキシ]フェニル}テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル)メチルアミン(0.5 g, 1.5 mmol)、3,4,5‐トリクロロピリダジン(0.275 g, 1.5 mmol)、炭酸カリウム(0.690 g, 5 mmol)およびアセトニトリル(5 mL)を併合し、室温で20時間撹拌した。反応混合物を水(20 mL)およびジクロロメタン(2×50 mL)間に分配した。併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、橙色油を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニウム(100:0:0〜90:10:1)で溶離して、褐色油を得た。
ステップ1からの生成物(0.162 g, 0.34 mmol)および水酸化ナトリウム(0.033 g, 0.82 mmol)をエタノール(3 mL)中に溶解した。10%パラジウム・炭(0.02 g)を付加した。混合物を、室温で18時間、50 psiで水素添加した。反応混合物をアーボセル(登録商標)を通して濾過し、濾液を真空濃縮して、黄色油を得た。これを、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニウム(94:6:0.6〜90:10:1)で溶離して、表題化合物(0.08 g, 60%)を黄色油として得た。
4‐[4‐(3‐クロロ‐プロピル)フェニル]‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐カルボニトリル(5.3 g, 19 mmol)をアセトニトリル(30 ml)中に取り、これに、ヒューニッヒ塩基(6 g, 47 mmol)およびホモ‐モルホリン塩化水素(2.8 g, 20 mmol)を付加した。この溶液を18時間、加熱、還流した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM:MeOH:NH3(98:2:0.2から94:6:0.6に)の勾配で溶離して、表題化合物を黄色油(3.35 g, 51%)として得た。
HRMS ESI+m/z345.2166[MH]+。
4‐[4‐(3‐[1,4]オキサゼパン‐4‐イルプロポキシ)フェニル]‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐カルボニトリル(900 mg, 26 mmol)をTHF(5 ml)中に溶解し、窒素下で0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム(EtO2中1 M、7.8 ml, 78 mmol)を滴下し、10分間撹拌し続けた後、18時間、加熱還流した。溶液を0℃に冷却後、水(0.78 ml)で、その後水酸化ナトリウム(2 M, 0.78 ml)で、そして最後に水(2.4 ml)でクエンチした。その結果生じたスラリーをアーボセル(登録商標)を通して濾過し、DCM(2×10 ml)で洗浄した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を無色油(650 mg, 72%)として得た。
HRMS ESI+m/z349.2480[MH]+。
4‐[4‐(3‐[1,4]オキサゼパン‐4‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐カルボニトリル(1 g, 29 mmol)を濃塩酸(15 ml)中に溶解し、24時間90℃で加熱し、次に溶媒を真空除去した。次に2‐tert‐ブチル1,1,2,2‐テトラメチルグアニジン(2 ml)および水(1 ml)を残渣に付加し、真空濃縮して、トルエン(2×4 ml)と共沸させて、粗製4‐[4‐(3‐[1,4]オキサゼパン‐4‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐カルボン酸グアニジン塩(3 g)を橙色油として得た。
4‐[4‐(3‐[1,4]オキサゼパン‐4‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐カルボン酸グアニジン(1.2 g, 0.88 mmolの遊離酸)をDMF(5 ml)中に溶解し、これに、N‐BOCピペリジン(200 mg, 1.06 mmol)、HBTU(400 mg, 1.06 mmol)およびヒューニッヒ塩基(129 mg, 1.06 mmol)を付加した。反応を室温で3時間撹拌した後、飽和重炭酸溶液(15 ml)を付加し、生成物をEtOAc(15 ml)中に抽出した。有機層をブライン(15 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM:MeOH:NH3(99:1:0.1から92:8:0.8に)の勾配で溶離した。これにより、4‐[4‐(3‐[1,4]オキサゼパン‐4‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐カルボニル}‐ピペラジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを無色油として得たが、これは、一晩放置すると白色固体(260 mg, 55%)になった。
4‐[4‐(3‐[1,4]オキサゼパン‐4‐イル‐プロポキシ)‐フェニル]‐テトラヒドロ‐ピラン‐4‐カルボニル}‐ピペラジン‐1‐カルボン酸tert‐ブチルエステル(260 mg, 0.48 mmol)を、ジオキサン中の塩化水素の溶液(4 M, 5 ml)中に溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(10 ml)中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(15 ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM:MeOH:NH3(99:1:0.1から92:8:0.8に)の勾配で溶離して、表題化合物を白色固体(80 mg, 37%)として得た。
(1‐ベンズヒドリルアゼチジン‐3‐イル)メタノール(4.0 g, 15.8 mmol)、アセトン(20 ml)、2‐プロパノール(80 ml)、c.HCl(1.5 ml)およびPd(OH)2の混合物を、50 psi/50℃で18時間、水素添加した。反応混合物をアーボセル(登録商標)を通して濾過し、真空濃縮して、残渣をジイソプロピルエーテル(50 ml)で粉砕して、表題化合物を淡緑色吸湿性粉末(2.6 g, 99%)として得た。
LRMS ESI+m/z130[M+H]+。
塩酸(1‐イソプロピルアゼチジン‐3‐イル)メタノール(2.6 g, 15.7 mmol)をジクロロメタン(50 ml)中に溶解し、0℃に冷却した。塩化チオニル(1.4 ml, 19.2 mmol)を5分間掛けて滴下した。次に反応混合物を、周囲温度に暖めながら、撹拌した。周囲温度で48時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、トルエン(40 ml)と共沸させて、表題化合物をベージュ色吸湿性粉末(2.8 g, 99%)として得た。
LRMS ESI+m/z148[M+H]+(Cl同位体)。
ジエチルエーテル(30 ml)およびTHF(5 ml)中の4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)‐フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐カルボニトリル(2.0 g, 6.37 mmol)の溶液に、メチルリチウム/臭化リチウム複合体(ジエチルエーテル中1.5 M溶液、4.5 ml, 6.75 mmol)を付加し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を、水(5 ml)を付加することによりクエンチし、真空濃縮した。残渣をDCM(100 ml)および水(30 ml)間に分配し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニウム(98:2:0.2〜92:8:0.8(容積))で溶離して、無色ゴム(500 mg, 24%)を得た。
LRMS ESI+m/z332[M+H]+。
1‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル}エタノン (500 mg, 1.51 mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタル(3 ml)中に溶解し、密封管マイクロ波反応器(Smith Personal Synthesiser)で1800秒間150℃で、次に170℃で2400秒間加熱した。反応混合物を真空濃縮して、粗生成物(3‐ジメチルアミノ‐1‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イル}プロペノン、500 mg)を得て、これを精製せずに次のステップに用いた。
粗製中間体をエタノール(10 ml)中に溶解し、酢酸ホルムアミジン(320 mg, 3.07 mmol)およびナトリウムエトキシド(エタノール中21%w/v溶液、1.0 ml, 3.09 mmol)を付加し、混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次に70℃で2時間加熱した。酢酸ホルムアミジン(500 mg, 4.80 mmol)を付加し、70℃で18時間撹拌した。酢酸ホルムアミジン(500 mg, 4.80 mmol)および炭酸カリウム(2.0 g, 14.5 mmol)を付加し、5時間、還流温度で撹拌した。酢酸ホルムアミジン(500 mg, 4.80 mmol)を付加し、18時間、還流温度で撹拌した。反応混合物をDCM(80 ml)および10%Na2CO3(50 ml)間に分配し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黒色固体を得た。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニウム(100:0:0〜94:6:0.6(容積))で溶離して、表題化合物を褐色油(45 mg, 8%)として得た。
2‐アミノプロピオンアルデヒドジメチルアセタル(0.2 g, 1.7 mmol)、チオカルボニルジイミダゾール(0.36 g, 2.0 mmol)およびトリエチルアミン(0.23 ml, 1.7 mmol)を、周囲温度で30分間、DMF(2.0 ml)中で撹拌した後、18時間50℃に加熱した。{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロピラン‐4‐イル}メチルアミン(540 mg, 1.7 mmol)を付加し、周囲温度で4時間撹拌した。2 MHCl(6 ml)を付加し、70℃で18時間撹拌し、次にc.HCl(1.0 ml)を付加し、混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(100 ml)および希炭酸ナトリウム水溶液(50 ml)間に分配した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を灰色固体(600 mg, 84%)として得た。
LRMS ESI+m/z416[M+H]+。
4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボアルデヒド(500 mg, 1.6 mmol)およびTosMIC(340 mg, 1.7 mmol)をEtOH(20 ml)中に溶解し、これに、NaCN(12 mg, 0.25 mmol)を付加した。溶液は直ちに淡黄色に変わり、そして室温で2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(10 ml)中に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液(15 ml)で、その後、ブライン(15 ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、5‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル}‐4‐(トルエン‐4‐スルホニル)‐4,5‐ジヒドロ‐オキサゾールを淡褐色発泡体(500 mg)として得た。
LRMS ESI+m/z513[MH]+。
5‐{4‐[4‐(3‐ピロリジン‐1‐イルプロポキシ)フェニル]テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イル}‐4‐(トルエン‐4‐スルホニル)‐4,5‐ジヒドロ‐オキサゾール(500 mg)を、アンモニア(7 ml)を飽和させたEtOH中に溶解した後、110℃で18時間、ボンベ中で加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(10 ml)中に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液(15 ml)で、その後、ブライン(15 ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM:MeOH:NH3(99:1:0.1から90:10:1に)の勾配で溶離したが、しかしこれは密接に走行する不純物から当該生成物を分離できなかった。したがって残渣を2回目のカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、シクロヘキサン:DCM:Et2O:MeOH:NH3(10:5:3:2:0.2)の定組成溶液で溶離して、表題化合物を無色固体(70 mg, 12%)として得た。
アセトニトリル(30 mL)中の4‐[4‐(3‐クロロ‐プロポキシ)‐フェニル]‐テトラヒドロピラン‐4‐カルボニトリル(3.0 g, 10.7 mmol)、ヨウ化カリウム(100 mg, 0.60 mmol)およびエチルメチルアミン(5.0 ml, 58.3 mmol)の混合物を、60℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、真空濃縮して、希Na2CO3溶液(40 ml)および酢酸エチル(80 ml)間に分配した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過して、真空濃縮した。粗製物質の精製を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノール/アンモニア水溶液98:2:0.2〜85:15:1.5)により実行して、4‐(4‐{3‐[エチル(メチル)アミノ]プロポキシ}フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリルを淡黄色油(2.0 g, 6.6 mmol, 62%)として得た。
水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中の1 M溶液9.93 ml, 9.93 mmol)を、N2下で0℃で、テトラヒドロフラン(10 ml)中の4‐(4‐{3‐[エチル(メチル)アミノ]プロポキシ}フェニル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐カルボニトリル(2.0 g, 6.6 mmol)の溶液に付加した。反応混合物を18時間掛けて室温に暖めて、次に水(0.4 ml)、2 MNaOH溶液(0.4 ml)および水(0.4 ml)の連続付加によりクエンチした。混合物をアーボセルを通して濾過し、真空濃縮して、3‐{4‐[4‐(アミノメチル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}‐N‐エチル‐N‐メチルプロパン‐1‐アミンを淡黄色油(1.93 g, 6.3 mmol, 95%)として得た。
無水アセトニトリル(50 mL)中の3‐{4‐[4‐(アミノメチル)テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イル]フェノキシ}‐N‐エチル‐N‐メチルプロパン‐1‐アミン(500 mg, 1.6 mmol)およびビス(2‐ブロモエチル)エーテル(345 mg, 1.5 mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(450 mg, 3.3 mmol)を付加した。混合物を一晩60℃に加熱し、次に真空濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(50 ml)および水(50 ml)間に分配し、水性相をジクロロメタン(25 ml)で抽出し、併合有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。粗製物質の精製を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液100:0:0〜96:4:0.4)により実行して、表題化合物を透明無色油(315 mg, 0.84 mmol, 52%)として得た。
β‐ラクタマーゼレポーター遺伝子活性によりcAMPを測定する細胞ベースの機能性検定を用いて、化合物を評価した。安定細胞株は、CREβ‐ラクタマーゼレポーター遺伝子を発現し、ヒトヒスタミンH3受容体cDNAでトランスフェクトされるHEK‐293細胞から生じた。細胞を、500,000細胞/mlの密度で植え付けて、ポリDリシン被覆384ウエルプレート(BD Biosciences)中で、1%透析FBS(Sigma)、2 mMグルタミン(Sigma)、1 mMピルビン酸ナトリウム(Sigma)、0.1 mM非必須アミノ酸(Invitrogen)および25 mMHEPES(Sigma)を補足したMEM(Invitrogen)中で一晩増殖させた。H3受容体アゴニストimetit(Tocris)用量は、CCF4‐AM染料(Invitrogen)のβ‐ラクタマーゼ切断により4.5時間後に測定されるcAMPの10 μMフォルスコリン(Calbiochem)刺激合成を従属的に抑制した。IC50確定に関しては、0.5%の検定中最終DMSO濃度で、5×10-10〜5×10-5Mの用量応答で、PBS(Sigma)およびDMSO(Sigma)中に試験化合物を調製した。細胞を、+/−化合物で15分間インキュベートして、1 nM imetitの存在下で10 μMフォルスコリン刺激cAMP合成を可能にするそれらの能力を、上記のように測定した。Cheng-Prussoff方程式:Ki=(IC50)/(1+([L]/Kd))に従って、経験的に確定される350 pMというimetitEC50(Kdとして方程式中で表わされる)および1 nMというimetit濃度[L]に基づいてアンタゴニストとして試験した化合物のIC50から、機能性Ki値を算定した。
Claims (35)
- 式(1):
Xは、‐CN、‐CH2OH、‐CH2‐O‐(C1〜C4)アルキル、‐C(O)OH、‐C(O)O(C1〜C4)アルキル、‐CH2‐NR1R2、‐C(O)NR3R4、‐CH2‐O‐het2、‐CH2‐het1およびhet1から選択され、‐CH2‐het1およびhet1の両方における基het1は、ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキル、‐S‐(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換され;
R1は、水素または(C3〜C6)シクロアルキルにより任意に置換される(C1〜C4)アルキルであり;
R2は、以下の基から選択され:
水素、
(C3〜C6)シクロアルキル、ヒドロキシ、‐S‐(C1〜C4)アルキル、‐O‐(C1〜C4)アルキル、‐SO2‐(C1〜C4)アルキル、‐SO‐(C1〜C4)アルキル、ハロ、het1、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、[(C1〜C4)アルキル]2アミノおよびフェニルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換される(C1〜C6)アルキルであって、前記フェニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される、
(C3〜C6)シクロアルキル、
ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキル、NH2および(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるhet2、
‐SO2‐R5(ここで、R5は、(C1〜C4)アルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、[(C1〜C4)アルキル]2アミノ、フェニルおよび‐(C1〜C4)アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される)、ならびに
‐C(O)‐R6(ここで、R6は、(C1〜C4)アルキル、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、[(C1〜C4)アルキル]2アミノ、フェニルおよび‐(C1〜C4)アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される);
あるいはR1およびR2は、それらが結合されるN原子と一緒になって、3‐、4‐、5‐、6‐または7員飽和複素環を形成し、この場合、1個のC原子は、N、O、S、SOまたはSO2により置換され得るし、前記飽和複素環は、ヒドロキシ、ハロ、=O、(C1〜C4)アルキル、‐(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、‐SO2(C1〜C4)アルキル、‐C(O)(C1〜C4)アルキル、[(C1〜C4)アルキル]2アミノ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、‐C(O)NH2、C(O)O(C1〜C4)アルキルおよびピロリジノンから独立して選択される1または2つの基により任意に置換され;
R3およびR4は、各々独立して、水素、(C3〜C6)シクロアルキルおよび(C1〜C4)アルキルから選択され、前記(C3〜C6)シクロアルキルおよび(C1〜C4)アルキルは、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノ、[(C1〜C4)アルキル]2アミノまたは(C3〜C6)シクロアルキルにより任意に置換されるか、あるいはR3およびR4は、それらが結合されるN原子と一緒になって、4‐、5‐、6‐または7員飽和複素環を形成し、この場合、1個のC原子は、NまたはOにより置換され得るし、前記飽和複素環は、(C1〜C4)アルキル、[(C1〜C4)アルキル]2アミノ、アミノ、(C1〜C4)アルキルアミノまたは‐C(O)(C1〜C4)アルキルにより任意に置換され、前記‐C(O)(C1〜C4)アルキルはメトキシまたはエトキシにより任意に置換され、
Yは、CH2、CH(OH)、O、C=OおよびNから選択され、ここで、前記NはH、(C1〜C4)アルキル、C(O)(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキルにより置換され;
Zは、O、S、SOおよびSO2から選択され;
mおよびpはともに、独立して1、2または3である整数であるが、但し、以下の:
Rは、次式:
の基であるか、あるいは
Rは、次式:
の基であり;
het1は、窒素、酸素およびイオウから選択される1、2、3または4個の異種原子(単数または複数)を含有する5〜10個の環成員を有する単環式または二環式へテロ芳香族基から選択され、そしてhet2は、窒素、酸素およびイオウから選択される1、2、3または4個の異種原子(単数または複数)を含有する5〜10個の環成員を有する単環式または二環式へテロ芳香族基から選択される)
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩および/または溶媒和物(水和物を含む)。 - Xが‐CH2‐NR1R2、‐C(O)NR3R4、‐CH2‐het1およびhet1から選択され、het1は(C1〜C4)アルキルにより1回または2回任意に置換され、ここで、R1、R2、R3、R4およびhet1は請求項1に前記されたものと同じである、請求項1記載の式(1)の化合物。
- Xが‐CH2‐het1またはhet1であり、そしてhet1が5または6員単環式へテロ芳香族基、あるいは9員二環式へテロ芳香族基から選択され、各へテロ芳香族基は1〜3個の窒素原子、あるいは1〜2個の窒素原子および1個の酸素原子、あるいは1個の窒素原子および1個のイオウ原子を含有し、そして各へテロ芳香族基が任意に(C1〜C4)アルキルにより1回または2回置換される、請求項2記載の式(1)の化合物。
- Xがチアゾリル、ベンズイミダゾリルメチル‐、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾピリジニルメチル‐、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル‐またはトリアゾリルメチル‐であり、前記チアゾリル、ベンズイミダゾリルメチル‐、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾピリジニルメチル‐、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル‐およびトリアゾリルメチル‐が各々1個のメチル基で任意に置換される、請求項3記載の式(1)の化合物。
- R1が水素、メチルまたはエチルである、請求項1または2記載の式(1)の化合物。
- R2が、以下の:
水素、
‐S‐(C1〜C4)アルキル、‐O‐(C1〜C4)アルキル、‐SO2‐(C1〜C4)アルキルおよびフェニルから独立して選択される1つまたは2つの置換基により任意に置換される(C1〜C6)アルキルであって、前記フェニルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される、
(C3〜C6)シクロアルキル、
ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換されるhet2であって、この場合、het2は請求項1と同じに定義される、
‐SO2‐R5(ここで、R5は、(C1〜C4)アルキル、[(C1〜C4)アルキル]2アミノ、フェニルおよび‐(C1〜C4)アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロおよびシアノから独立して選択される1つの置換基により任意に置換される)、ならびに
‐C(O)‐R6(ここで、R6は、(C1〜C4)アルキル、[(C1〜C4)アルキル]2アミノ、アミノ、および‐(C1〜C4)アルキルフェニルからなる群から選択され、前記フェニルは、ハロ、シアノ、(C1〜C4)アルキルおよび(C1〜C4)アルコキシから独立して選択される1または2つの置換基により任意に置換される)
からなる群から選択される、請求項1または請求項2または請求項5記載の式(1)の化合物。 - R2が、以下の:
‐O‐(C1〜C3)アルキルにより任意に置換される(C1〜C3)アルキル、
(C3〜C5)シクロアルキル
1〜2個の窒素原子、または1個の窒素原子および1個の酸素原子、または1個の窒素原子および1個のイオウ原子を含有する5または6員単環式へテロ芳香族基からなる群から選択されるhet2であって、(C1〜C4)アルキルにより任意に置換されるhet2、
SO2‐R5(ここで、R5は(C1〜C4)アルキルである)、ならびに
C(O)R6(ここで、R6は(C1〜C4)アルキルである)
からなる群から選択される、請求項6記載の式(1)の化合物。 - R2がメトキシにより任意に置換される(C1〜C3)アルキルである、請求項7記載の式(1)の化合物。
- R2がhet2であり、het2が1または2個の窒素原子を含有する5または6員単環式へテロ芳香族基から成る群から選択される、請求項7記載の式(1)の化合物。
- R2がピリダジニル基である、請求項9記載の式(1)の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合されるN原子と一緒になって、4‐、5‐、6‐または7員飽和複素環を形成し、この場合、1個のC原子は、N、O、S、SOまたはSO2により置換され得るし、前記飽和複素環は、ヒドロキシ、ハロ、=O、(C1〜C4)アルキル、‐(C1〜C4)アルキル(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、‐SO2(C1〜C4)アルキル、‐C(O)(C1〜C4)アルキル、[(C1〜C4)アルキル]2アミノ、‐C(O)NH2、C(O)O(C1〜C4)アルキルおよびピロリジノンから独立して選択される1または2つの基により任意に置換される、請求項1または請求項2記載の式(1)の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合されるN原子と一緒になってモルホリニル基を形成する、請求項11記載の式(1)の化合物。
- R3およびR4が、各々独立して、水素および(C1〜C4)アルキルから選択され、あるいはR3およびR4が、それらが結合されるN原子と一緒になって、4‐、5‐または6員飽和複素環を形成し、この場合、1個のC原子は、NまたはOにより置換され得るし、前記飽和複素環が、(C1〜C4)アルキルより任意に置換される、請求項1または請求項2記載の式(1)の化合物。
- R3およびR4が、独立して、水素、メチルおよびエチルから選択され、あるいはR3およびR4が、それらが結合されるN原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニル環を形成し、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびアゼチジニル環が任意にメチル置換される、請求項13記載の式(1)の化合物。
- Yが、CH2、CH(OH)、OおよびC=Oから選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の式(1)の化合物。
- YがOである、請求項15記載の式(1)の化合物。
- ZがOである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(1)の化合物。
- mおよびpがともに2である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の式(1)の化合物。
- Rが、次式:
の基である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の式(1)の化合物。 - R7およびR8が、それらが結合されるN原子と一緒になってモルホリニルまたはオキサゼパニル基を形成する、請求項19記載の式(1)の化合物。
- R7およびR8が、それらが結合されるN原子と一緒になって1または2個の(C1〜C4)アルキル基により任意に置換される4‐、5‐または6員飽和複素環を形成する、請求項19記載の式(1)の化合物。
- 飽和複素環が1または2つのメチル基により任意に置換されるピロリジニル基である、請求項21記載の式(1)の化合物。
- R7およびR8が(C1〜C3)アルキルである、請求項19記載の式(1)の化合物。
- Lがプロピレンである、請求項19〜23のいずれか一項に記載の式(1)の化合物。
- R9がイソプロピルまたはシクロブチルである、請求項25記載の式(1)の化合物。
- 本明細書中の実施例のいずれか1つに記載の式(1)の化合物。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の式(1)の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩および/または溶媒和物を製薬上許容可能な賦形剤と一緒に含む製剤組成物。
- 薬剤として用いるための請求項1〜27のいずれか一項に記載の式(1)の化合物あるいは製薬上許容可能なその塩および/または溶媒和物。
- H3リガンドが暗示される疾患を治療するための薬剤の製造のための請求項1〜27のいずれか一項に記載の式(1)の化合物あるいは製薬上許容可能なその塩および/または溶媒和物の使用。
- 睡眠障害、偏頭痛、運動異常症、ストレス誘発性不安、精神病性障害、癲癇、認知欠乏疾患、例えばアルツハイマー病または軽症認知減損、うつ病、気分障害、精神分裂病、不安障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病性障害、肥満症、眩暈、眩暈症、癲癇、運動病、炎症性疾患、成人性呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、喘息、気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、多年性および季節性鼻炎、鼻閉、アレルギー性鼻閉、男性性機能不全または女性性機能不全の治療のための薬剤の製造のための請求項30記載の式(1)の化合物の使用。
- H3リガンドが暗示される疾患に罹患している哺乳類、例えばヒトの治療方法であって、有効量の請求項1〜27のいずれか一項に記載の式(1)の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩および/または溶媒和物、あるいはその組成物を前記哺乳類に投与することを包含する方法。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の式(1)の化合物および別の薬学的活性作用物質の組合せ。
- 他の薬学的活性作用物質がヒスタミンH1受容体アンタゴニストである、請求項33記載の組合せ。
- 請求項30または31に記載されたような使用のための、請求項1〜27のいずれか一項に記載の式(1)の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩および/または溶媒和物。
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